Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Клинико-диагностические и организационные подходы к ведению беременных женщин, страдающих бронхиальной астмой, как основа первичной профилактики аллергических заболеваний их детей

На правах рукописи 003466173

ЛАВРОВА ОЛЬГА ВОЛЬДЕМАРОВНА

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ ПОДХОДЫ К ВЕДЕНИЮ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН, СТРАДАЮЩИХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ, КАК ОСНОВА ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ИХ ДЕТЕЙ

14.00.43 - Пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

П 2 АПР 2009

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2009

003466173

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова» Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию и НИИ Акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН

Научный консультант: доктор медицинских наук

профессор Петрова Мария Анатольевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Яковлев Валерий Андреевич Коростовцев Дмитрий Сергеевич Коровина Оксана Всеволодовна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Санитарно-гигиеническая медицинская академия им. И.И.Мечникова» Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится «21» апреля 2009 года в 1315 часов на заседании диссертационного совета Д 208.090.02 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова» в НИИ пульмонологии (197089, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова по адресу. 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6/8

Автореферат разослан «_»_2009г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Альберт Леонидович Александров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Начало XXI века характеризуется вызывающим тревогу ростом числа больных с различными аллергическими заболеваниями, среди которых первое место занимает бронхиальная астма (А.Г.Чучалин, 2003). В качестве основной причины роста числа больных аллергическими заболеваниями рассматривается усиление антигенной нагрузки на организм в эпоху экологической агрессии и вестернизации жизни.

В Санкт-Петербурге около 20% населения страдает аллергическими заболеваниями, в том числе 7,3% - бронхиальной астмой (Емельянов A.B. и др., 2002). Необходимо также отметить, что повсеместно наблюдается и нарастание тяжести течения аллергических заболеваний (Beuther D.A. et al., 2006), что связано с поздней диагностикой, ведущей к позднему началу лечения. Представленные факты приводят к выводу о необходимости поиска новых путей предотвращения развития аллергических заболеваний, и в частности, бронхиальной астмы.

Бронхиальная астма является серьезным хроническим заболеванием, представляющим значительную проблему для здоровья населения. Это заболевание с наследственной предрасположенностью. В реализации генетически обусловленных дефектов играют роль неблагоприятные экологические и профессиональные воздействия на организм матери и плод, нерациональное питание и высокий уровень антигенной нагрузки на организм ребенка, респираторные инфекции, и другие причины.

Бронхиальная астма не является противопоказанием к беременности, но плохо контролируемое течение заболевания в этот период оказывает отрицательное влияние на здоровье как матери, так и будущего ребенка. По данным различных авторов от 1% до 13,8% беременных страдает бронхиальной астмой (Купаев В.И. и соавт., 2004; Tata L.J. et al., 2007). Исследования, проводившиеся в прошлые годы, свидетельствовали о равном числе больных, отмечавших улучшение, ухудшение и стабильное течение бронхиальной астмы во время беременности (Schatz М. et al., 1995). Однако в настоящее время отмечена тенденция к преобладанию числа больных с утяжелением течения заболевания (Распопина H.A., Шугинин И.О., 2003; Купаев В.И., Игнатьев A.B., 2006).

Проведенные в последние годы исследования (Tan K.S., Thomson N.C., 2000; Murphy V.E. et al., 2002) показали, что плацентарная недостаточность, отставание плода в развитии чаще отмечались у женщин, не проводивших лечения бронхиальной астмы. И в то же время больные с контролируемым течением заболевания благополучно

вынашивали и рожали здоровых детей при своевременном назначении базисной терапии.

В настоящее время не существует разработанной системы, позволяющей проводить первичную профилактику аллергических заболеваний, и в частности бронхиальной астмы, у детей, рожденных матерями, страдающими этим заболеванием. Нет обоснованных рекомендаций врачам различных специальностей (терапевтам, пульмонологам, акушерам-гинекологам, неонатологам, педиатрам) по контролю бронхиальной астмы в период беременности, а также курации детей с отягощенной по аллергической патологии наследственностью, что и обусловливает необходимость исследований в этом направлении.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ:

Разработка преемственной лечебно-диагностической и организационной системы помощи женщинам детородного возраста, страдающим бронхиальной астмой, и подходов к первичной профилактике аллергических заболеваний, в частности бронхиальной астмы, у рожденных ими детей.

Задачи исследования:

1. Сформировать организационную систему медицинской помощи женщинам детородного возраста, страдающим бронхиальной астмой и их детям, основанную на преемственном наблюдении специалистами различного профиля (пульмонолог, акушер-гинеколог, неонатолог, педиатр).

2. Проанализировать особенности течения бронхиальной астмы и беременности у женщин, страдающих этим заболеванием.

3. Обосновать необходимость комплексного исследования функционального состояния системы внешнего дыхания как основы для подбора базисной терапии у беременных, страдающих бронхиальной астмой.

4. Провести исследование цитокинового статуса для оценки вклада иммунных механизмов в развитие осложнений беременности у больных бронхиальной астмой.

5. Создать банк ДНК и провести молекулярно-генетические исследования (гены С£ТЛ//, С57Т/, 114, 114Я, ТМГА) у беременных, страдающих бронхиальной астмой и их детей.

6. Осуществить оценку состояния здоровья детей, родившихся от матерей, страдающих бронхиальной астмой, с учетом их генетических особенностей, течения бронхиальной астмы и беременности у матери,

полноценности выполнения ею комплекса лечебных и профилактических мероприятий.

7. Разработать и обосновать комплекс мер по первичной профилактике аллергических заболеваний у детей с отягощенной по бронхиальной астме наследственностью.

8. Провести анкетное скрининговое исследование с целью оценки распространенности бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний среди беременных г. Санкт-Петербурга.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

1. Впервые при анкетно-скрининговом исследовании 1000 беременных изучена распространенность бронхиальной астмы среди этого контингента населения Санкт-Петербурга, составившая 11,8%.

2. При изучении влияния беременности на течение бронхиальной астмы отмечена ее отягощающая роль более чем у 40% женщин. Впервые при динамическом наблюдении доказана возможность достижения полного контроля бронхиальной астмы на фоне адекватной терапии почти у 90% беременных. У 11,6% пациенток отмечено непрерывно рецидивирующее течение заболевания (трудно контролируемая БА).

3. Впервые обоснована необходимость включения общей плетизмографии в комплекс обследования беременной, страдающей БА для подбора базисной терапии.

4. Впервые при исследовании цитокинового статуса у беременных, страдающих бронхиальной астмой, при обострении заболевания и непрерывно рецидивирующем его течении выявлено одновременное повышение 1Ь4 и 1Гу, что предполагает синхронную активизацию ТЫ и ТЪ2 путей дифференцировки лимфоцитов при двух взаимодействующих состояниях: бронхиальной астме и беременности.

5. Впервые доказана роль аллергического воспаления и его контролируемости в формировании осложнений беременности (в первую очередь - плацентарной недостаточности) у женщин, страдающих бронхиальной астмой, и состоянии здоровья рожденных ими детей: их антропометрических показателей, формирования «атопической конституции», склонности к ОРВИ, обструктивной патологии. Отмечена большая значимость перечисленных закономерностей для детей мужского пола.

6. Впервые получены данные, позволяющие сделать вывод о несомненном значении курения в формировании патологических изменений в сосудистом русле фетоплацентарного комплекса у беременных, страдающих бронхиальной астмой.

7. Впервые у женщин, страдающих бронхиальной астмой, показано повышение частоты встречаемости «функционально ослабленного» генотипа СЭТТЮ/О / СгБТМЮ/О, доказана его значимость при осложнениях беременности (угроза прерывания, токсикоз, гестоз). У детей, рожденных матерями, страдающими бронхиальной астмой, этот генотип также встречался чаще, чем в контрольной группе. У его носителей отмечена тенденция к снижению антропометрических показателей, склонность к ОРВИ, аллергическим реакциям, эпизодам обструкции.

8. Впервые доказана прогностически неблагоприятная в отношении формирования обструкции у матерей и их детей роль носительства аллеля Т гена 1Ь4 (относительный риск развития заболевания у носителей Т аллеля гена Л-4 повышен почти в 2 раза (Ж=1,88), аллеля в гена 114Я, аллеля А гена ТИРА (относительный риск развития заболевания у носителей А аллеля гена ТИРА повышен почти в 5 раз ОЯ=4,83).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

1. Впервые разработана и внедрена в работу медицинских учреждений С-Петербурга преемственная поэтапная система помощи беременным, страдающим бронхиальной астмой и их детям, дающая возможность:

- оптимизировать базисную терапию бронхиальной астмы у женщин в состоянии гестации и обеспечить контролируемое течение заболевания, что в свою очередь позволяет снизить частоту развития осложнений беременности (угрозы прерывания беременности, гестозов, плацентарной недостаточности)

- обеспечить нормальное функционирование системы внешнего дыхания в процессе родов

- добиться полноценного внутриутробного развития ребенка

- снизить заболеваемость детей раннего возраста путем повышения толерантности к аллергенам

2. Выявлена клиническая особенность, характерная для беременных, страдающих БА - диссимуляция тяжести течения болезни: отсутствие жалоб при наличии объективных симптомов бронхиальной обструкции у 40% больных.

3. Продемонстрирована значимость углубленного функционального обследования для оценки тяжести обструктивных нарушений и контролируемости бронхиальной астмы в течение беременности. Получены объективные данные, позволяющие исключить влияние развивающейся беременности на показатели функции внешнего дыхания.

4. Сформированы схемы лечения бронхиальной астмы во время беременности в соответствия со ступенчатым подходом и критериями риска для препаратов, установленными FDA.

5. Показано, что средняя доза пульмикорта в составе симбикорта, требуемая для адекватного лечения, достоверно ниже, чем в комбинации пульмикорта с короткодействующими р2-агонистами.

6. Рекомендовано использование допплерографического исследования фетоплацентаркого комплекса у беременных, страдающих бронхиальной астмой как метода, позволяющего проводить профилактику акушерских и перинатальных осложнений.

7. Сформированы рекомендации по грудному вскармливанию и гипоаллергенной диете у матерей, страдающих бронхиальной астмой, выполнение которых привело к снижению частоты встречаемости острых кожных аллергических реакций, хронического атопического дерматита и ОРВИ у детей, чьи матери эти рекомендации соблюдали.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Бронхиальная астма и беременность должны рассматриваться как взаимовлияющие состояния, при неблагоприятном течении которых наблюдается синдром взаимного отягощения.

2. Недостаточный контроль над бронхиальной астмой во время беременности способствует возникновению осложнений последней, ведущих к нарушениям гомеостатических функций плода различной степени выраженности, что в последующем увеличивает риск формирования у ребенка болезней атопического круга и острых респираторных инфекций. Адекватная терапия заболевания матери позволяет снизить частоту их встречаемости.

3. Предрасположенность к бронхиальной астме и другим болезням аллергического круга у матерей и их детей определяется наследственными факторами, в частности, повышенной частотой встречаемости «функционально ослабленного генотипа» GSTT10/0 / GSTM10/0, носительства аллеля Т гена IL4, аллеля G гена IL4R, аллеля А гена TNFA. Эти же генетические особенности выявляются у больных, перенесших обострение бронхиальной астмы во время беременности, при наличии осложнений беременности. Существенным фактором риска формирования аллергической конституции у ребенка и осложнений беременности у матери является принадлежность плода к мужскому полу.

4. Высокая эффективность адекватных профилактических и лечебных мероприятий у беременных, страдающих бронхиальной астмой, для состояния их здоровья и здоровья их детей, а также значительная распространенность БА среди беременных (11,8% опрошенных по Санкт-Петербургу) диктует необходимость активного внедрения в практическое здравоохранение разработанной и апробированной новой модели диспансеризации и лечения этого контингента больных.

РЕАЛИЗАЦИЯ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Результаты исследования внедрены в практическую работу женских консультаций, родильных домов и районных поликлиник Санкт-Петербурга, лаборатории бронхиальной астмы НИИ пульмонологии СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова, отделения патологии беременности НИИАиГ РАМН им. Д.О.Отта, клиники госпитальной терапии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. По результатам работы оформлено пособие для врачей «Некоторые особенности ведения больных бронхиальной астмой на фоне беременности и профилактика этого заболевания у родившихся детей».

Материалы диссертации докладывались на 13 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (СПб., 2003); на 16 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (СПб., 2006); на 18 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008); на заседании Санкт-Петербургского общества терапевтов имени С.П. Боткина (СПб, 2005); на обществе пульмонологов Санкт-Петербурга (СПб, 2006); на научно-практической конференции для врачей Санкт-Петербурга «Бронхиальная астма вчера, сегодня, завтра» (СПб, 2007); на конгрессе для врачей Санкт-Петербурга «От научных исследований к практической пульмонологии» (СПб, 2008); на World Allergology Congress (Munich, Germany, 2006); на 15 ERS congress (Copenhagen, Denmark, 2005), на 17 ERS congress (Stokcholm, Sweden, 2007), на 18 ERS congress (Berlin, Germany, 2008).

По материалам диссертации опубликовано 44 печатных работы. Из них 3 главы в монографиях, 20 статей, из них 10 - в рецензируемых изданиях, 6 работ в зарубежной литературе.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИ Диссертация написана на русском языке, изложена на 300 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6-ти глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Диссертация иллюстрирована 214 таблицами, 35

диаграммами. Указатель литературы содержит 377 источников, (126 на русском и 251 на иностранных языках).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Нами была разработана преемственная система помощи беременным женщинам, страдающим бронхиальной астмой, первым этапом которой была организация направления их в НИИ пульмонологии терапевтами женских консультаций. С 1.01.2002 до 1.01.2008 года на консультацию пульмонолога было направлено 724 больных, диагноз заболевания подтвержден у 608 больных, все они взяты под наблюдение. С 2002 по 2007 год на базе НИИ пульмонологии и клиники госпитальной терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова проведено клинико-функциональное обследование 500 беременных женщин, страдающих БА. Наблюдение больных бронхиальной астмой велось на протяжении всего периода беременности с момента обращения и после родов до 1.01.2008 года.

Возраст пациенток с Б А колебался от 17 до 43 лет и в среднем составил 27,73±5,2 года. Диагностика формы и тяжести течения БА осуществлялась на основании международных согласительных документов (США, 2002), а также классификации клинико-патогенетических вариантов А. Д. Адо и П.К. Булатова (1969), дополненной Г.Б. Федосеевым (1984). Распределение больных по формам и тяжести течения БА представлено в таблице 1.

Группу сравнения составили 100 беременных, родоразрешившихся в эти же годы в родильном отделении клиники акушерства и гинекологии СПбГМУ. Средний возраст в группе сравнения составил 27,74±0,24 года. Длительность заболевания в исследуемой группе колебалась от 1 года до 32 лет. Средняя длительность заболевания была 10,43±0,37 года.

На фоне беременности 208 больных (41,6%) отметили ухудшение самочувствия, 24 (4,8%) - улучшение, изменений в самочувствии не было в 34% случаев (170 человек), дебют Б А произошел у 40 женщин (8%). Из общего числа больных была выделена группа пациенток, отличавшихся своеобразным течением заболевания на фоне беременности. В этой группе ухудшение состояния отмечалось практически с самого начала беременности, обострение носило достаточно выраженный характер, для проведения базисной терапии назначались максимальные дозы ИГКС, попытки снизить дозу препаратов приводили к ухудшению состояния. Течение заболевания было определено как непрерывно рецидивирующее, по критериям С1ЫА-2006 эти пациентки могут быть отнесены к категории

трудно контролируемой астмы. Пациенток с непрерывно рецидивирующим течением БА было 58 (11,6%).

В первом триместре беременности ухудшение состояния отметило 55,3% больных (115 человек), с 13 до 26 недели беременности - 79 (38%), в последнем триместре - 14 (6,7%). Более 60% (331) больных обратились к пульмонологу в фазе обострения заболевания, причем в 27,2% случаев (136 больных) выраженность обострения была расценена как средней тяжести и тяжелая.

Таблица 1.

Распределение больных по формам и тяжести течения бронхиальной астмы

БА Аллергическая Смешанная Неаллергическая Всего

Дебют БА 38 8,12 1 4,55 1 11,11 40 8,00

БАЛТ(и) 190 40,60 2 9,09 2 22,22 194 38,80

БАЛТ(п) 157 33,55 6 27,27 2 22,22 165 33,00

БАСТ (п) 77 16,45 9 40,91 4 44,44 90 18,00

БАТТ (п) 6 1,28 4 18,18 1 11,11 11 2,20

Всего 468 93,40 22 4,40 10 2,2 500 100

В течение беременности отмечали симптомы атопического дерматита (АД) 54 (10,8%) пациентки. Явления ринита беспокоили 82% больных, при уточнении его генеза преимущественно аллергический характер процесса выявлен у 292 (58,4%) женщин. По критериям ARIA (2001) в 27% случаев (79 больных) диагностирован интермиттирующий ринит, у 69 (23,6%) пациенток - легкая персистирующая форма, 109 беременных (37,3%) страдали ринитом средней степени тяжести, в 11 случаях (3,8%) течение ринита было тяжелым.

При анализе анамнестических данных сенсибилизация к различным аллергенам была выявлена у 487 больных (97,4%).

Наиболее часто обнаруживалась сенсибилизация к нескольким типам аллергенов (различные сочетания бытовой, пыльцевой, эпидермальной сенсибилизации) - у 369 (73,8%) пациенток.

Часть наблюдавшихся больных курила до беременности - 174 женщины (34,8%). Причем 49 из них (9,8%) продолжали курить в период беременности.

До наступления беременности ингаляционную терапию изолированно р2-агонистами по требованию получали 210 (42,0%) больных, в течение беременности - 29 (5,8%), группой кромонов (интал, тайлед) до начала беременности - 18 (3,6%), на фоне беременности - 81 (16,2%). Базисную терапию ИГКС получали до беременности 70 пациенток (14%), в течение всего периода беременности - 109 (21,8%), в течение двух последних триместров - 213 (42,6%), в течение одного последнего триместра - 226 (45,2%). Лишь 18 (10,81%) больных с легким персистирующим течением БА до беременности получали терапию ИГКС. В течение беременности ИГКС были назначены всем больным этой группы, однако назначения были выполнены лишь половиной пациенток. Больные со среднетяжелым течением БА получали ИГКС до беременности в 46,67% случаев (42 больных), всем им данная группа препаратов была рекомендована при беременности, получали ИГКС, начиная со второго триместра, около 80% пациенток.

Анализ частоты встречаемости осложнений беременности у больных исследованной группы показал, что токсикозом разной степени выраженности страдало 233 пациентки (46,6%), легкого течения - 28,4%, средней тяжести - 17,2%, тяжелого течения - 1%. Угроза прерывания беременности в первом триместре отмечалась у 160 женщин (32,0%), во втором - у 109 (21,8%), угроза преждевременных родов - у 95 (19,0%). Гестоз отмечался у 220 пациенток (44,0%). Преждевременные роды произошли у 40 женщин (8,0%), запоздалые - в 5,8% случаев (29 человек). Родоразрешение путем кесарева сечения произошло у 96 женщин, что составило 19,2% наблюдаемых.

С 1.01.2002 года по 31.12.2007 года было взято под наблюдение 534 ребенка, родившихся от матерей, страдающих БА. Из них было 277 (51,68%) мальчиков, 257 (48,32%) - девочек. К 1.01.08 достигло пятилетнего возраста 47 (8,8%), четырехлетнего 62 (11,61%), трехлетнего -61 (11,42%), двухлетнего - 112 (20,97%), годовалого - 135 (25,28%). В семьях, находившихся под нашим наблюдением, имелись старшие дети -всего 174 человека. Среди них было 97 (55,75%) мальчиков и 77 (44,25%) девочек, средний возраст которых составлял 2,95±0,48 года.

Средний вес новорожденных составлял 3363,94±44,06г рост -51,15±0,2см, что не отличалось от значений в сравнительной группе (3373,8±92,03 г и 51,08±0,44 см соответственно). Число детей с весом менее 2900 г составило 69 (12,87%), в группе сравнения - 11 (11%). Число детей с весом более 3500 г составило 204 (38,06%). Оценка по шкале Апгар у 6 (1,12%) составляла 10 баллов, у 182 (33,96%) - 9 баллов, у 206 (38,43%) - 8 баллов, у 41 (7,65%) - 7баллов, у 4 (0,75%) - 6 баллов. После родов неонатологом проводилась оценка состояния ребенка, давались рекомендации, направленные на предотвращение сенсибилизации организма, включавшие две основных группы мероприятий.

1.Меры по развитию толерантности к аллергенам: сохранение полностью грудного вскармливания ребенка до 6 месяца жизни, максимальное пролонгирование смешанного вскармливания; из рациона матерей на период лактации исключалось коровье молоко, так как антигены его могут присутствовать и в грудном молоке; при развитии гипогалактии в качестве альтернативы грудному молоку рекомендовались высокогидролизованные смеси, введение соков и прикормов рекомендовалось только после 6-го месяца жизни ребенка.

Н.Элиминационные мероприятия: рекомендовалось максимальное ограждение ребенка от действия различных групп аллергенов (подчеркивалась необходимость создания гипоаллергенного быта; назначалась гипоаллергенная диета в соответствии с национальными рекомендациями).

В дальнейшем с месячного возраста дети находились под наблюдением педиатра-аллерголога. В годовалом возрасте состояние их здоровья было оценено по специальной анкете.

Всем беременным основной группы было проведено комплексное клинико-функциональное обследование в клинике госпитальной терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова и в НИИ акушерства и гинекологии РАМН им. Д.О.Отта. На основании данных обследования разрабатывался индивидуальный план профилактических и лечебных мероприятий. Лечение проводилось в соответствии с тяжестью течения, и фазой бронхиальной астмы, с учетом категории безопасности FDA применяемых препаратов. Состояние всех пациенток мониторировалось пульмонологом вплоть до родоразрешения, наблюдение проводилось в послеродовом периоде. Акушером-гинекологом НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта проводились лечебно - профилактические мероприятия,

направленные на коррекцию акушерско-гинекологической патологии. I триместр: уточнение необходимости поддерживающей гормональной терапии; II триместр: лечение угрозы прерывания беременности, урогенитальных инфекций, профилактика плацентарной недостаточности; III триместр: улучшение маточного кровотока, профилактика и лечение фетоплацентарной недостаточности, профилактика и лечение гестозов, индивидуальная подготовка к родам. Комплекс обследования включал:

- физикальное обследование

- функциональное исследование системы внешнего дыхания методами спирометрии, общей плетизмографии, включавшее проведение пробы с ß2- адреномиметиком, проводилось в межклинической лаборатории физиологии внешнего дыхания СПбГМУ имени академика И.ГШавлова (заведующая - к.м.н. Т. М. Синицина).

- допплерометрию фетоплацентарного комплекса (проводилась на аппарате HITACHI EUB - 8500 (Япония). Качественный анализ допплерограмм включал определение систолодиастолического соотношения (СД - отношение максимальной систолической и конечной диастолической скоростей). Оценка кровотока осуществлялась в маточных артериях, артерии пуповины и средней мозговой артерии плода.

гистологическое исследование тканей плаценты в перинатальном периоде проводилось в патогистологической лаборатории НИИАГ им. Д.О.Отта РАМН стандартизированным методом (Цинзерлинг В.А. 1998)

исследование содержания в сыворотке крови цитокинов IL-4, IL-8, TNF, IFNy и общего IgE осуществлялось с помощью двух-сайтового твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов фирмы ТОО «Цитокин» (Россия, Санкт-Петербург) в 2002-2004 гг. в лаборатории иммунологии НИИ пульмонологии СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова (заведующая лабораторией - профессор Т.П.Сесь).

- исследование генов GSTT1, GSTMI, IL-4, IL-4R, TNFA выполнялось в лаборатории пренатальной диагностики НИИАГ им. Д.О.Отта РАМН (руководитель чл.-корр. В.С.Баранов) мл. научн. сотр. Н.А.Келембет под руководством д.б.н. Т.Э.Иващенко. Методом ПЦР и ПЦР-ПДРФ анализа исследованы частоты полиморфных вариантов генов GSTT1, GSTMI, IL-4, IL-4R, TNFA у 76 больных бронхиальной астмой и 94 новорожденных. Контрольную группу составили 90 здоровых доноров Северо-Западного региона России.

Результаты анкетного скрининга 1000 беременных в 10 женских консультациях г. Санкт-Петербурга показали, что симптомы бронхиальной астмы отмечали у себя 11,8% беременных, в то время как бронхиальная астма диагностирована до беременности лишь у 10 (1%) больных. Еще 11 больным ( 1,1 %) на догестационном этапе был поставлен диагноз «хронический бронхит».

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общеупотребительных методов параметрической и непараметрической статистики. Статистический анализ проводился на персональном компьютере "Pentium-Ill" с использованием пакета программ "SPSS 12.0 for Windows" (русская версия).

При сравнении частот генотипов использовали стандартный критерий X2. Относительный риск (OR) развития заболевания при определенном генотипе рассчитывали по стандартной формуле. OR указан с 95% доверительным интервалом. Границы доверительного интервала вычисляли по формулам ORmill= 0r(w-96/V*2) и ORmax= ог(|+1-96/^2).

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ клинических данных у 500 беременных (основная группа) показал, что наиболее часто при первичном осмотре больные предъявляли жалобы на затруднение дыхания (37,60% - 188 пациенток), приступы удушья отмечали в среднем по всем триместрам 18,60% (93 пациентки). Кашель беспокоил 22% (110) больных, дистантные хрипы в грудной клетке - 11,80% (59) женщин.

Дебют бронхиальной астмы достоверно чаще (р<0,01) был отмечен больными обследованной группы беременных в возрастном промежутке между 21 и 25 годами по сравнению со всеми другими возрастными группами. Возраст дебюта заболевания был ниже при нарастании тяжести течения заболевания (до 5-летнего возраста БА дебютировала у 16,4% всех больных и существенно чаще - в 25% случаев - у больных БАСТ); при наличии у больной двух кровных родственников, страдавших БА; при развитии в возрасте после года атопического дерматита; при наличии в детстве острых заболеваний дыхательных путей (повторные простудные заболевания, рецидивирующие бронхиты).

Тяжесть течения бронхиальной астмы была прямо пропорциональна длительности заболевания и наличию в анамнезе у пациенток хронического атопического дерматита, имелась достоверная связь с числом родственников различной степени родства, страдавших БА (р<0,01).

При сравнении субъективных ощущений больных и данных аускультации было выявлено их частичное несоответствие. Около 16% больных, предъявлявших разнообразные жалобы, не имело аускультативных признаков обструктивных нарушений. И напротив, почти у 40% больных, не предъявлявших жалоб, были выявлены объективные признаки бронхиальной обструкции различной степени выраженности. Наиболее выраженным несоответствие активно предъявлявшихся жалоб и объективных признаков обструктивных нарушений было у больных БАЛТ(п). Более 60% больных этой группы при наличии аускультативных признаков обструкции бронхов не предъявляло жалоб. Среди 402 больных, которым было проведено исследование ФВД, 147 (36,57%) пациенток активно не предъявляло никаких жалоб. При аускультативном исследовании признаки обструктивных нарушений были обнаружены у 74 больных (50,34%). При исследовании ФВД у этих больных выявлено значительное снижение ОФВь MOC50i Sgaw и повышение Raw (для всех показателей р<0,01 по сравнению с группой без аускультативных признаков обструкции).

Таким образом, снижение ОФВ1 иМОС50 четко подтверждает наличие обструктивных нарушений, выявленных при аускультации, даже при полном отсутствии активно предъявляемых больными жалоб. Однако более, чем у трети больных с нормальными результатами спирографического исследования имелось повышение Raw и снижение Sgaw разной степени выраженности, что делает безусловной значимость общей плетизмографии в диагностике ранних проявлений бронхиальной обструкции. Нами не обнаружено отличий показателей ФВД у беременных с БА, находящихся в фазе ремиссии заболевания, от данных, полученных при исследовании сравнительной группы беременных, не страдающих БА, даже в третьем триместре беременности. Газовый состав крови в группах больных с различной тяжестью течения БА, при обострении заболевания также достоверно не отличался от такового в сравнительной группе.

С целью уточнения роли курения в формировании обструктивных нарушений у беременных с БА (среди которых у 34,80% в анамнезе отмечена никотиновая интоксикация) был проведен анализ показателей ФВД пациенток с различным стажем курения. Полученные данные свидетельствуют о несомненном влиянии фактора курения на тяжесть течения заболевания и формирование обструктивных нарушений у больных бронхиальной астмой. Число пациенток с нормальными величинами ОФВь ОФВ1/ЖЕЛ, МОС50, Sgaw было достоверно меньше

(таблица 2) в группе больных со стажем курения более 10 лет по сравнению с курившими менее 5 лет (р<0,01).

Таблица 2.

Число больных с нормальными показателями ОФВь ОФВ,/ЖЕЛ, МОС50, Raw, Sgaw среди пациенток с различным стажем курения

Стаж курения <5 лет п=61 Стаж курения >10 лет п=71

п % п %

ОФВ, 48 78,69 38 53,52**

ОФВ,/ЖЕЛ 42 68,85 36 50,7**

МОС50 38 62,30 28 39,44**

Raw 26 41,94 24 33,80

Sgaw 30 49,18 20 30,99**

**р<0,01

Выявлено достоверно (р<0,05) большее число больных с дебютом БА, среди продолжавших курить на фоне беременности пациенток (8 -16,33%), по сравнению с не курившими больными (20 - 6,13%) и прекратившими курение на ранних сроках гестации (12 - 9,6%). Среди куривших более 10 лет было достоверно (р<0,01) больше пациенток с обострением заболевания на фоне беременности (45 - 63,38%) по сравнению с группой больных со стажем курения менее 5 лет (23 -37,70%).

Наиболее часто встречавшимся осложнением первой половины беременности у обследованных больных был ранний токсикоз, которым страдало около половины больных БА. Общее число пациенток, страдавших токсикозом, достоверно не различалось в группе больных БА и группе сравнения. Было выявлено достоверное влияние степени тяжести бронхиальной астмы на частоту встречаемости и выраженность симптомов токсикоза (р<0,01). У беременных с обострением Б А в первом триместре вдвое чаще отмечались явления токсикоза, чем у больных, находившихся в этот период в фазе ремиссии заболевания (32 - 66,67% и 16 - 33,33% соответственно). Токсикоз в последние годы расценивается как реакция адаптации материнского организма к развитию плода, при котором происходит активация ТЫ пути дифференцировки

Т-лимфоцитов, имеющего цитотоксическую направленность на отторжение плодного яйца. Компенсаторно активизируется путь выработки ТЬ2-лимфоцитов, благодаря чему обеспечивается процесс вынашивания беременности. Обострение бронхиальной астмы также сопровождается активацией ТЪ2 пути, что заставляет предполагать взаимное потенцирование патогенетических механизмов этих состояний.

Еще одним осложнением беременности, отмечавшимся в течение всего ее срока, была угроза прерывания. Различий в частоте встречаемости угрозы прерывания беременности по триместрам между группами больных БА и пациентками сравнительной группы выявлено не было. Частота встречаемости этого осложнения была пропорциональна тяжести течения БА (в первом триместре), выраженности обострения заболевания (в первом и третьем триместрах). Результаты, свидетельствующие о значимости адекватной терапии БА как меры предупреждения угрозы прерывания беременности, представлены в таблице 3. Как следует из приведенных данных, назначение ИГКС позволило достоверно уменьшить частоту этого осложнения в течение всей беременности.

Таблица 3.

Наличие угрозы прерывания беременности и характер лечения.

Терапия 1 триместр 2 триместр 3 триместр

п % п % п %

Не проводилась п=346 1 122 35,26 83 23,99 70 20,23

Не ИГКС п=45 2 9 20,0 11 24,44 9 20,0

ИГКС п=109 3 29 26,61 15 13,76 16 14,68

1-2 р<0,01 1-3 р<0,05 1-3 р<0,05 2-3 р<0,05 1-3 р<0,05 2-3 р<0,05

Наиболее серьезным осложнением второй половины беременности был гестоз, явления которого отмечены у 220 больных БА (44,0%), практически такое же число больных с гестозом было и в группе сравнения (42,0%).

Число пациенток с явлениями гестоза было максимальным при дебюте БА на фоне беременности (50%), и прогрессивно уменьшалось при нарастании степени тяжести течения бронхиальной астмы (рис. 1). Достоверные отличия отмечены в частоте встречаемости гестоза между группами больных с дебютом заболевания и БАСТ (*р<0,05).

Частота встречаемости гестоза была выше у больных с обострением заболевания во втором триместре (р<0,05), причем в большей степени сроки обострения влияли на развитие гестоза средней и тяжелой степени. Наиболее часто диагностирован гестоз у больных с непрерывно рецидивирующим течением БА (в 53,45% случаев), причем в этой группе больных преобладали среднетяжелые и тяжелые формы гестоза (27,59%). Почти так же часто (в 50% случаев) гестоз отмечали больные с дебютом заболевания на фоне беременности, но в данной группе пациенток были представлены преимущественно легкие формы гестоза.

Рисунок 1. Частота встречаемости гестоза у пациенток с различной степенью тяжести течения БА.

Частота развития гестоза была достоверно выше (р<0,01) в группе больных, которым не проводилось лечение БА (164 - 47,40%) по сравнению с группой, получавшей терапию ИГКС (29-26,61%).

Допплерометрическое исследование фетоплацентарного комплекса у больных БА показало, что средние величины СД в маточной, пупочной артерии и среднемозговой артерии плода достоверно не отличались от таковых в контрольной группе (таблица 4).

55

Дебют БАЛТ(и) БАЛТ(п) ВАСТ БАТТ Всего

Однако при среднетяжелом течении заболевания, при наличии гестоза, у больных со стажем курения более 5 лет отмечались более высокие цифры СД в маточной артерии.

Величина СД в среднемозговой артерии плода была повышена у больных, находившихся в фазе обострения БА, при наличии признаков гестоза, при большем стаже курения. Повышение резистентности сосудов в системе мать-плацента-плод характерно для выраженного гестоза (Айламазян Э.К., 2002), развитие же гестоза у беременных с БА, по нашим данным, во многом определяется интенсивностью воздействия факторов аллергического воспаления при обострении заболевания, непрерывно рецидивирующем течении БА, отсутствии адекватной базисной терапии. Ряд взаимосвязанных явлений: активный аллергический процесс -эндотелиальная дисфункция - гестоз приводят к нарушению кровообращения в сосудах фетоплацентарного комплекса.

Таблица 4

Результаты допплерометрического исследования ФПК у больных БА

Маточная артерия Пупочная артерия Среднемозговая артерия плода

п сд п СД п сд

Контроль 1 64 1,95±0,13 64 2,63±0,16 64 4,72±0,16

Больные БА 2 73 2,13±0,25 70 2,67±0,Ш 30 4,93±0,88

Обострение 3 15 2,15±0,33 16 2,69±0,12 13 6,32±1,04

Ремиссия 4 26 1,49±0,55 54 2,66±0,25 17 4,06±0,64

БАСТ 5 9 2,51±0,27 9 2,62±0,21 7 5,40±1,22

Гестоз 6 14 2,51±0,59 34 2,74±0,14 9 5,98±1,28

Без гестоза 7 24 1,91±0,15 39 2,70±0,15 13 4,39±0,83

Курила<5 лет 8 5 ] ,92±0,19 7 2,96±0,62 5 4,29±0,46

Курила >5 лет 9 9 2,69±0,84 9 2,56±0,23 7 6,21±1,58

5-1 р<0,01 6-7 р<0,05 3-1 р<0,01 3-4 р<0,01

При анализе факта госпитализации матери на фоне беременности в приложении к заболеваниям детей оказалось, что дети больных, проходивших стационарное лечение, чаще страдали острыми аллергическими реакциями (47 - 57,32%), чем дети матерей, не госпитализированных в период гестации (78 - 43,33%) - р<0,05. Наиболее часто страдали аллергическими реакциями дети матерей, госпитализированных по поводу обострения БА (5 из 7 - 71,43%).

Больные бронхиальной астмой женщины в 86,2% случаев родоразрешились в срок, у 40 человек (8,0%) роды произошли преждевременно, у 29 (5,8%) на сроке более 40 недель, что незначительно отличалось от аналогичных показателей группы сравнения. Кесарево сечение было проведено 96 больным (19,2%), частота и характер показаний к кесареву сечению не отличались от таковых в сравнительной группе. На повышение частоты преждевременных родов оказывало достоверное влияние (р<0,05) наличие у больных обострения БА в третьем триместре беременности (в подгруппах с обострением БА в 1 и 2 триместрах частота преждевременных родов составляла 7,73%, при обострении в 3 триместре - 21,43%) и гестоза (при наличии гестоза число больных, родоразрешившихся преждевременно составило 26 - 11,82%, при отсутствии гестоза 14 - 5,0%).

Анализ данных, полученных при гистологическом исследовании плаценты у больных Б А, показал, что на нарушение ее формирования оказывает достоверное (р<0,05) влияние тяжесть течения БА. В группе больных с БАЛТ(и) развитие плаценты соответствовало сроку беременности в 75% случаев (24 человека), в группах больных с БАЛТ(п) и БАСТ - в 57,14% (40 человек). В развитии хронической плацентарной недостаточности основную роль играло неблагоприятное течение бронхиальной астмы в период беременности. Так, при ухудшении течения БА на фоне беременности у 24 больных (47,06%), непрерывно рецидивирующем ее течении у 14 человек (65,78%) имелись признаки декомпенсированной плацентарной недостаточности (у пациенток с дебютом или улучшением течения БА на фоне беременности изменения плаценты носили компенсированный характер). Известно, что основной отличительной особенностью персистирующего течения заболевания является наличие хронического воспалительного процесса аллергической природы, в который, по-видимому, вовлекается микрососудистое русло плаценты, результатом чего является нарушение сроков ее формирования. При этом нами отмечено достоверное (р<0,01) преобладание числа больных с соответствием развития плаценты сроку беременности в

группе пациенток, проводивших адекватную базисную терапию (70,81% -39 человек), по сравнению с группой больных, не получавших по показаниям ИГКС (45,83% - 11 человек). В группе больных, принимавших по показаниям ИГКС, циркуляторные нарушения значительной степени выраженности были отмечены в 21,82% случаев (12 больных), в отличие от группы больных, отказавшихся от проведения базисной терапии (37,5% - 9 человек, р<0,05).

Был проведен анализ антропометрических показателей 500 детей, из них мальчиков - 258 (51,6%), девочек - 242 (48,4%), средний вес новорожденных составил 3366,61±45,11, средний рост - 51,18±0,22. Новорожденные мужского пола весили в среднем 3417,46±60,36 граммов, женского пола - 3312,39±66,86 граммов (различие достоверно при р<0,05), рост был соответственно 5!,46±0,30 см и 50,89±0,32 см (р<0,01). Детей с весом больше 3500 граммов было 195 (39,0%), мальчиков - 114 (44,19%), девочек - 81 (33,47%). Детей с весом менее 2900 граммов оказалось всего 64 (12,80%), из них мальчиков - 29 (11,24%), девочек - 35 (14,46%). Различий в сроках родоразрешения матерей новорожденных мужского и женского пола обнаружено не было. Вес и рост новорожденных достоверно снижались при нарастании у матерей тяжести течения заболевания от 3549,47± 154,50 г в группе детей, матери которых перенесли дебют заболевания на фоне беременности, до 2981,0±175,71 г в группе детей от матерей с БАТТ (р<0,01). При непрерывно рецидивирующем течении заболевания у матери средний вес в группе детей (3271,89±96,05 г) был достоверно ниже (р<0,01) такового в группе новорожденных, матери которых отметили дебют на фоне беременности (3549,47±154,50 г). Имелась тенденция к снижению среднего веса в группе детей, у матерей которых зарегистрировано значительное снижение ОФВ1 в третьем триместре беременности Отмечены прямые корреляции между уровнем ОФВ1 в третьем триместре, весом (0,16) и ростом (0,13) новорожденных. При сравнении среднего веса новорожденных (3135,0±321,11 г), у матерей которых отмечалось значительное повышение бронхиального сопротивления, с группой детей, матери которых имели нормальный уровень Raw (3405,48±86,39 г), были выявлены достоверные различия (р<0,05). Однако следует подчеркнуть, что даже при бронхиальной астме тяжелого течения у матери средний вес новорожденных (2981,0± 175,71) был в пределах границ нормального, принятого в России (2900 г) и существенно выше границы нормы, принятой в зарубежных странах (2500 г). Тяжесть течения заболевания матери прямо коррелировала с числом новорожденных мужского пола, в

особенности при формировании среднетяжелого течения БА во время беременности. У матерей новорожденных женского пола достоверно чаще отмечались нормальные показатели ОФВь Sgaw, и Raw в первом триместре беременности, значительные и резкие нарушения у них встречались почти в три раза реже, чем у матерей мальчиков.

Был проведен анализ состояния здоровья группы из 262 детей, родившихся в период с 01.01.2002 по 31.12.2005. К моменту начала математической обработки полученных данных всем детям этой группы исполнилось минимум 2 года. Показатели заболеваемости проанализированы во всей группе детей до двухлетнего возраста, развитие бронхиальной астмы регистрировалось независимо от возраста на момент дебюта заболевания. В этой группе мальчиков было 139 (53,05%), девочек - 123 (46,95%). Число детей, получавших грудное молоко, было достаточно велико и составляло 85,5% (по данным Госкомстат в С-Петербурге это число составляет 42%), средняя длительность грудного вскармливания (4,46±0,31 месяца) также значительно превышала среднюю цифру по городу (2,5 месяца). Половина детей получала чисто грудное вскармливание более 4 месяцев, треть - более 6 месяцев. К 12-месячному возрасту получало грудное молоко около половины детей.

При анализе заболеваемости детей раннего возраста наиболее часто встречающимися видами патологии были острые кожные аллергические реакции (отмечены у 124 детей - 47,33%), хронический атопический дерматит (диагностирован у 60 человек - 22,9%), острые респираторные вирусные заболевания (наблюдались у 63 детей - 24,05%). Было установлено наличие влияния перенесенного матерью токсикоза на частоту развития острых кожных аллергических реакций и хронического атопического дерматита у детей (таблица 5). При анализе факта госпитализации матери на фоне беременности в приложении к заболеваниям детей оказалось, что дети больных, проходивших стационарное лечение, чаще страдали острыми аллергическими реакциями (47 - 57,32%), чем дети матерей, не госпитализированных в период гестации (78 - 43,33%) - р<0,05. Наиболее часто страдали аллергическими реакциями дети матерей, госпитализированных по поводу обострения Б А (5 из 7 - 71,43%).

Анализ полученных данных показал, что повторными ОРВИ дети страдали достоверно (р<0,05) чаще после года (100 - 38,17%), чем до года (63 - 24,05%), чаще мальчики (40 - 28,78%), чем девочки (23 - 18,70%). У матерей, отмечавших ухудшение самочувствия во время беременности, сыновья были более подвержены повторным ОРВИ (19-32,76%), чем

дочери (10 - 17,54%) - р<0,05. Дети матерей, перенесших гестоз, достоверно (р<0,01) чаще переносили ОРВИ до (50 - 40,65%) и после (59 -52,03%) годовалого возраста, чем дети, матери которых не страдали гестозом (23 - 16,55% и 41 - 25,90% соответственно). Чисто грудное вскармливание более 4 месяцев приводило к достоверному (р<0,05) снижению числа часто болеющих ОРВИ до (21 - 14,38%) и после года (38 - 26,03%) детей, по сравнению с грудным вскармливанием до 4 месяцев (60 - 26,79% и 85 - 38,39%), а также искусственным вскармливанием (1128,95% и 15 -36,84%).

Таблица 5.

Частота встречаемости острых кожных аллергических реакций и хронического атопического дерматита у детей, чьи матери перенесли токсикоз беременных

Токсикоз у матери Мальчики Девочки Группа детей

п % п % п %

Острые кожные аллергические реакции

Отмечен 1 72 42 58,33 71 42 59,15 143 84 58,74

Не отмечен 2 67 27 40,30 52 14 26,92 119 41 34,45

Хронический атопический дерматит

Отмечен 3 72 20 27,78 71 18 25,35 143 38 26,57

Не отмечен 4 67 15 22,39 52 7 13,46 119 22 18,49

1-2 р<0,01 1-2 р<0,01 3-4 р<0,05 1-2 р<0,01

Соблюдение матерью гипоаллергенной диеты в период грудного вскармливания приводило к снижению заболеваемости ОРВИ после годовалого возраста (таблица 6).

Таблица 6

ОРВИ после года у детей и соблюдение диеты матерями во время грудного вскармливания

Мальчики Девочки Группа детей

п % п % п %

Диета 1 76 30 39,47 77 21 27,27 153 51 33,33

Без диеты 2 63 28 44,44 46 21 45,65 109 49 44,95

1-2 р<0,01 1 -2р<0,05

Бронхиальная астма была диагностирована у 18 (6,87%) детей, из них 15 (10,79%) мальчиков и 3 (2,44%) девочек (р<0,01). Средний возраст постановки диагноза был 2,15±0,63 года у мальчиков и 2,8±0,31 года у девочек. Существенно чаще заболевание дебютировало у детей, матери которых отказались от приема ИГКС в пользу других препаратов (44,44% - 8 человек), по сравнению с группой детей, чьи матери получали адекватную базисную терапию (22,22% - 4 человека). При длительности чисто грудного вскармливания более 4 месяцев заболело БА всего 4,79% (7) детей, а при искусственном вскармливании - 10,53% (4) детей. У матерей, соблюдавших гипоаллергенную диету во время кормления грудью, число детей, заболевших БА, было меньшим (8 — 5,23%), по сравнению с числом детей с дебютом БА, матери которых не соблюдали диету (10 - 9,17%). У 13 (72,22%) из 18 заболевших БА детей имелись признаки аллергии к коровьему молоку. Лишь у 22,22% детей с БА не отмечалось острых или хронических аллергических кожных заболеваний. Бронхиальная астма дебютировала у детей, переносивших острые бронхиты более трех раз в год, в 26,32% случаев (10 детей), а у переносивших один раз в год - в 11,76% (2 детей).

С целью анализа вклада генетических факторов в формирование аллергических заболеваний у женщин, страдающих БА и их детей, нами было проведено исследование генов GSTM1, GSTT1, IL4, IL4R, TNFA. Устойчивость организма к воздействию неблагоприятных факторов внешней среды зависит от состояния системы детоксикации ксенобиотиков, поэтому особое значение приобретает изучение комплекса генов, контролирующих процессы их детоксикации. Гены, контролирующие синтез этих ферментов, относятся к типичным представителям генов «внешней среды». Полиморфизм ферментов семейства глютатион - S - трансфераз (GSTs) определяет индивидуальную чувствительность организма к воздействию факторов внешней среды (Board Р., 1988).

Методом полимеразной цепной реакции определены частоты «нулевых аллелей» генов GSTMI, GSTT1 в группе у 92 беременных женщин, страдавших БА и в контрольной группе женщин (76 человек). При анализе делеции гена глютатион-Б-трансферазы Т1, выявлено статистически достоверное повышение частоты гомозигот по нулевому аллелю у пациенток с БА - 41,3% (р<0,01), тогда как в контрольной группе генотип GSTT10/0 встречался с частотой 18,4%. Согласно коэффициенту соотношения шансов, относительный риск развития заболевания (OR) у гомозиготных носителей нулевого аллеля GSTT1 гена повышен в 2,7 раза

(СЖ=2,7). При анализе делеции гена глютатион-Б-трансферазы М1 таюке выявлены статистически значимые отличия между группами. Частота гомозигот по нулевому аллелю С5ТМ1 гена была повышена в группе пациенток с БА по сравнению с таковой в группе контроля (57,6% и 42,1% соответственно р<0,05, 011=2,1).

Для больных БА характерна гомозиготность по нулевым аллелям двух изученных генов. Частота ОБТТ1 0/0+С5ТМ1 0/0 среди больных составила 30,4 %, тогда как в контрольной группе делеции в двух генах встречались сравнительно редко - 6,6% (р=0.0006). Согласно коэффициенту соотношения шансов, относительный риск развития заболевания у гомозиготных носителей нулевых аллелей генов СБТМ! и (75777 повышен в 5,1 раза (СЖ=5,1).

08ТТ10/0+С8ТМ10/0

□ С осложнениями □ Без осложнений

Рисунок 2. Сочетания генотипов у больных БА при наличии и отсутствии осложнений беременности.

Сочетанный генотип ОБТТЮ/О+СБТМЮ/О отмечен чаще у женщин, перенесших угрозу прерывания беременности, токсикоз в первом триместре и у пациенток, имевших явления гестоза по сравнению с группой больных со стабильным течением беременности в эти сроки (рис. 2).

У пациенток, имевших угрозу прерывания беременности, ген ОБТТЮ/О определялся в 57,2% случаев, ОБТМЮ/О в 73,9%. При отсутствии угрозы прерывания ген вЭТТЮ/О встречался в 35,5% случаев, СБТМЮ/О - в 53,3%.

Частота гомозигот по нулевому аллелю С5777 гена у детей была достоверно ниже (р=0,01), чем у их матерей, но выше, чем в контрольной группе (23,3%; 41,3% и 18,4%, соответственно). Частоты гомозигот по нулевому аллелю йБТМ 1 гена у детей также ниже, чем у их матерей, но существенно выше, чем в контрольной группе (49,3%; 57,6% и 42,1%, соответственно). У 15,07% детей была зарегистрирована гомозиготность по «нулевым» аллелям для генов С5ТМ1 и С57Т/, что достоверно (р<0,05) выше, чем в контрольной группе. Выявлено также повышение частоты встречаемости сочетанного генотипа СБТТ10/О+вБТМ10/0 и гомозигот по СБТМЮ/О у детей с явлениями атопического дерматита, острыми аллергическими реакциями по сравнению с группой детей без атопии (рис. 3).

С 8ТТ10/О+СЭТхМ 10/0

Ген Т№А, аллель А

Ген ИуШ, аллель в

вБТТЮ/О

СБТМЮ/О

Ген 11Л, аллель Т

Ш С "атопическим маршем'

Iй

□ Без "атопического марша"

Рисунок 3. Сочетания генотипов у детей при наличии и отсутствии «атопического марша».

У детей с атопией, повторными ОРВИ, бронхитами, с эпизодами бронхиальной обструкции также было отмечено увеличение частоты встречаемости сочетанного генотипа GSTT0/0+GSTM0/0. Частота встречаемости GSTM10/0 в группе детей с БА составила 60%, что даже несколько превышает частоту гомозигот по этому гену в группе женщин, страдающих этим заболеванием.

При анализе гена 1L-4 носительство аллели Т зарегистрировано у матерей с БА в 48,9% случаев, у детей - в 32,3%, в контрольной группе - у 31,8% пациенток. С использованием модифицированного варианта идентификации Q576R полиморфизма гена IL-4Ra определены частоты генотипов в группе больных с БА, их детей и в контрольной группе женщин. Согласно полученным данным, отмечено повышение частоты носительства аллели G у больных с Б А (43,5%), их детей (43,9%), а в особенности мальчиков (50%) по сравнению с контролем (32,9%). Был проведен анализ сочетания полиморфных вариантов генов IL-4 и IL-4R.. Выявлено, что сочетанные генотипы IL-4 TÎT+IL-4R G /G и IL-4 С/Т+IL-4R G/G полностью отсутствуют в контрольной группе, тогда как в группе женщин с БА они зарегистрированы с частотой 2,6% и 3,9% соответственно. Соответственно, именно эти генотипы являются «функционально ослабленными». У детей, рожденных матерями, страдающими бронхиальной астмой, сочетанные генотипы IL-4 TIT-IL-4R G/G зарегистрированы с частотой 3,4%, причем у мальчиков 6,7%, а у девочек - 2,3%. Сочетание IL-4 С/Т-IL-4R G/G не встречалось у девочек и было отмечено у 4,5% мальчиков. Таким образом, нами выявлено повышение частоты носительства «мутантного» аллеля G гена IL-4R и «функционально ослабленных сочетанных генотипов» генов IL-4 и IL-4R у сыновей больных, страдающих бронхиальной астмой. Генотипы IL-4 Т/Т-IL-4R G/G и IL-4 CJT-1L-4R G/G зарегистрированы у мальчиков почти в пять раз чаще, чем у девочек.

Было выявлено увеличение частоты встречаемости аллеля G гена IL4R у больных, перенесших токсикоз, а также увеличение частоты встречаемости гомозиготного носительства аллеля Т гена IL4 у женщин, страдавших гестозом и у пациенток, имевших угрозу прерывания беременности (Рис. 2).

При анализе распределения генотипов по генам 1L4 и IL4R у детей, рожденных матерями, страдающими БА, выявлено повышение частоты встречаемости аллеля Т гена IL4 у детей с острыми аллергическими реакциями, и частоты встречаемости аллеля G гена IL4R у детей с повторными ОРВИ. В подгруппе детей, у которых отмечались эпизоды

обструкции бронхов, частота носительства аллеля Т гена IL4 и аллеля G гена IL4R была выше по сравнению с подгруппой детей с отсутствием признаков обструкции бронхов (Рис. 3).

Были определены частоты генотипов G-308A полиморфизма гена TNFA в группе беременных больных БА, их детей и в контрольной группе. Частота носительства -308А аллеля гена TNFA в группе детей составила 33,3%, в группе матерей с БА (35,3%). В контрольной группе частота носительства этого гена не превышала 9% (р<0,01). Согласно коэффициенту соотношения шансов, относительный риск развития заболевания у носителей А аллеля гена TNFA повышен почти в 5 раз (OR=4,83). Частота встречаемости генотипа A/G в группах матерей (29,4%), их детей (33,3%) и контрольной группе (5,6%) достоверно различались с высокой степенью значимости (р<0,01). Анализ распределения генотипов у больных с различной тяжестью течения БА показал, что гомозиготное носительство аллеля А отмечалось у 15,8% больных с БАСТ, и было отмечено лишь у одной больной (2,3%) при легком течении заболевания. У женщин с «функционально неполноценным генотипом» А/А первый эпизод бронхиальной обструкции отмечен в более юном возрасте (6,0±4,5) по сравнению с носителями генотипа G/G - 13,21±2,25 (р<0,05). Повышение гомозиготного носительства аллеля А до 11,4% отмечено у больных, имевших угрозу прерывания беременности, при отсутствии данного осложнения генотипа А/А у больных выявлено не было. Носительство аллеля А гена TNFA достоверно чаще (р<0,05) отмечено в группе детей, у которых дебютировала бронхиальная астма.

ВЫВОДЫ

1. Анкетно-скрининговое выявление бронхиальной астмы среди беременных в Санкт-Петербурге показало ее высокую распространенность (11,8%), что требует расширения объема медицинского обслуживания этого контингента населения.

2. Внедрение в ряде лечебных учреждений новой модели диспансеризации и лечения беременных, больных бронхиальной астмой, родившихся у них детей, показало ее высокую эффективность, выражавшуюся в достижении контролируемого течения бронхиальной астмы у 88,4% беременных, достоверном снижении частоты осложнений беременности (угроза прерывания беременности, гестозы, плацентарная недостаточность) и меньшей встречаемости ОРВИ и аллергических заболеваний у детей, чьи матери соблюдали врачебные рекомендации.

3. При анализе взаимного влияния беременности и бронхиальной астмы у большей части больных (41,6% по материалам данного исследования) отмечено утяжеление течения болезни, преимущественно в 1 триместре, что потребовало коррекции терапии. У 11,6% пациенток в течение всей беременности имела место трудно контролируемая бронхиальная астма. У 8% женщин астма дебютировала во время беременности. Частота возникновения осложнений беременности определяется тяжестью течения бронхиальной астмы (токсикоз, угроза прерывания беременности), степенью контролируемости бронхиальной астмы в период гестации, стажем и интенсивностью курения.

4. У больных бронхиальной астмой во время беременности в высоком проценте случаев имелось несоответствие жалоб (субъективных ощущений) и объективного статуса, что требует проведения комплексного исследования функционального состояния системы внешнего дыхания, последнее также позволяет уточнить объем назначаемой терапии.

5. При исследовании цитокинового статуса беременных, страдающих бронхиальной астмой, имело место повышение уровня 1Ь4, находившееся в прямой зависимости от фазы и степени тяжести течения заболевания. У больных с обострением заболевания и при непрерывно рецидивирующем его течении отмечено одновременное повышение уровней 1Ь4 и 1Гу.

6. Для беременных, страдающих бронхиальной астмой и их детей характерно носительство «функционально ослабленного генотипа СБТТЮ/О / СБТМЮ/О, значимого в формировании осложнений беременности (угроза прерывания, токсикоз, гестоз) и склонности детей к ОРВИ, аллергическим реакциям и обструктивньш нарушениям дыхательных путей. Прогностически неблагоприятными в' отношении

обструкции у матерей и их детей являются также аллель Т гена IL4, аллель G гена IL4R, аллель А гена TNF А.

7. Подверженность детей, родившихся у матерей, страдающих бронхиальной астмой, ОРВИ, аллергическим заболеваниям и обструктивной патологии определяется характером течения БА у матери во время беременности, степенью контроля над заболеванием, наличием осложнений беременности, полом ребенка, присутствием «функционально ослабленных» аллелей в генотипе ребенка, полноценностью выполнения мер первичной профилактики.

8. Сохранение чисто грудного вскармливания более 6 месяцев и соблюдение гипоаллергенной диеты матерью в период лактации способствуют снижению частоты ОРВИ и острых аллергических реакций у детей, рожденных матерями, страдающими бронхиальной астмой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщины, страдающие бронхиальной астмой, должны быть поставлены на учет в женские консультации и направлены на консультацию к пульмонологу в максимально ранние сроки беременности.

2. Помимо больных с ранее установленным диагнозом бронхиальной астмы, направлению к пульмонологу подлежат все беременные, страдающие такими аллергическими заболеваниями как атопический дерматит, экзема, аллергический ринит, рецидивирующая крапивница и отеки Квинке, так как эти заболевания часто сочетаются с начальными проявлениями бронхиальной астмы. К пульмонологу также необходимо направлять беременных, у которых в анамнезе имеются указания на повторные периоды приступообразного кашля по ночам, дистантных хрипов в грудной клетке, затруднения дыхания по ночам, стеснения в груди при пробуждении.

3. Наблюдение за беременными должно осуществляться совместно пульмонологом и акушером-гинекологом с целью взаимной коррекции ведения больных.

4. Комплекс обследования больной бронхиальной астмой беременной женщины должен включать: объективное исследование (особое значение придается данным аускультации); клинический анализ крови (исследование лейкоцитарной формулы обязательно); исследование функционального состояния системы внешнего дыхания (спирография, общая плетизмография) до и после введения 200 мкг сальбутамола; исследование общего иммуноглобулина Е и специфических иммуноглобулинов Е; допплерографическое исследование сосудов фетоплацентарного комплекса.

5. По результатам обследования для каждой больной индивидуально должны быть сформулированы рекомендации по элиминации причинно-значимых аллергенов, формированию здорового образа жизни, отказу от курения, должна быть назначена гипоаллергенная диета. Необходимо проведение обучения основам самонаблюдения.

6. Лечение беременных, страдающих бронхиальной астмой, должно осуществляться при обязательном участии пульмонолога в соответствии с современными рекомендациями по ступенчатому подходу к лечению и назначением лекарственных средств с доказанной безопасностью по классификации FDA. Наиболее адекватными препаратами для лечения беременных являются ИГКС (будесонид).

7. После родов педиатром должны быть даны рекомендации матери, направленные на предотвращение сенсибилизации организма ребенка, включающие две основных группы мероприятий: а) меры по развитию толерантности (невосприимчивости) к аллергенам, в первую очередь -максимальное пролонгирование грудного вскармливания, в условиях соблюдения гипоаллергенной диеты; при развитии гипогалактии в качестве альтернативы грудному молоку должны быть введены высокогидролизованные смеси; б) элиминационные мероприятия (разобщение с аллергеном).

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Петрова М.А., Гулева Л.И., Кудреватых И.П., Лаврова О.В., Лобанова Ю.В., Магидов М.Я. Особенности формирования, течения и лечения бронхиальной астмы, сочетанной с язвенной болезнью // Новые С-Петерб. врачеб. ведомости - 2000.- №3. -С.70-73.

2. Минеев В.Н., Нестерович И.И, Иванова В.В., Тафеев А.Л., Лаврова О.В., Возможности выявления активности рибосомных цистронов в лимфоцитах периферической крови у кровных родственников больных бронхиальной астмой // Сб. тез .докл. VI Булатовских чтений- СПб., 2001.-С.6.

3. Петрова М.А., Гулева Л.И., Лаврова О.В. Особенности течения и лечения аллергических заболеваний при сочетании с другими заболеваниями внутренних органов // Аллергология: Руководство для врачей,- СПб., 2001,- Т.2.- С.444-459.

4. Минеев В.Н., Нестерович И.И., Иванова В.В., Тафеев А.Л., Оранская Е.С., Лаврова О.В. Определение активности рибосомных цистронов лимфоцитов периферической крови как метод оценки повышенного риска развития атопической бронхиальной астмы // Аллергология. - 2001.-№4,- С. 14-16.

5. Петрова М.А., Лаврова О.В., Монахов К.Н., Волкова Е.В., Гулева Л.И., Синицина Т.М., Алешина Л.А. Возможности доклинической диагностики бронхиальной астмы // Аллергология: Руководство для врачей. - СПб., 2001.- Т.2, разд.4.1С Л 39-144.

6. Федосеев Г.Б., Петрова М.А., Лаврова О.В., Гулева Л.И., Алешина Л.А., Емельянов A.B., Синицына Т.М., Разумовская Т.С. Семья больного бронхиальной астмой как объект врачебного внимания // Мед. академ. журн. - 2003. - Т. 3, № 1. - С. 50-54.

7. Федосеев Г.Б., Петрова М.А., Лаврова О.В., Киприянова М.А., Шаповалова Е.А. Бронхиальная астма и беременность // 13 Нац. конгр. по болезням органов дыхания. - С Пб., 2003. - С. 59.

8. Емельянов A.B., Краснощекова О.И., Абулимити А., Рудинский К.А., Синицына Т.М., Лаврова О.В. Использование пероксида водорода выдыхаемого воздуха для оценки эффективности терапии бронхиальной астмы // Пульмонология. - 2003. - № 2. - С. 73-76.

9. Лаврова О.В., Шаповалова Е.А., Аржанова О.М. Особенности течения беременности и родов у женщин с бронхиальной астмой // 1 st Euro-Asian Congr., Thailand. - 2003. - Abstr. № 116.

10. Федосеев Г.Б., Петрова M.А., Лаврова O.B., Гембицкая Т.Е., Иващенко Т.Э., Сесь Т.П., Черменский А.Г. Доклиническая диагностика

риска возникновения и первичная профилактика бронхиальной астмы // Сб. тез. докл. 14-го Нац. конгр. по болезням органов дыхания и 3-го Конгр. Европ. региона по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями. - М., 2004. - С. 331. - № 1259.

11. Лаврова О.В., Аржанова О.Н., Шаповалова Е.А., Петрова М.А., Киприянова М.А. Особенности течения беременности и родов у больных с бронхиальной астмой // Сб. тез. докл. 14-го Нац. конгр. по болезням органов дыхания и 3-го конгр. Европ. региона по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями. -М., 2004.-С.319. 1210.

12. Минеев В.Н., Нестерович И.И., Тафеев А.Л., Оранская Е.С., Лаврова О.В. Активность рибосомных цистронов у больных бронхиальной астмой // Сб. тез. докл. 14-го Нац. конгр. по болезням органов дыхания и 3-го Конгр. Европ. региона по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями. - М., 2004. - С.325. - № 1234.

13. Минеев В.Н., Лаврова О.В., Яблонская В.Н., Лукашевская Н.Н. Содержание холестерина в мембранах эритроцитов у больных атопической бронхиальной астмой и их кровных родственников // Сб. тез. докл. 14-го Нац. конгр. по болезням органов дыхания и 3-го Конгр.Европ. региона по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями. - М., 2004.-С. 325.-№ 1235.

14. Федосеев Г.Б., Петрова М.А., Иващенко Т.Э., Лаврова О.В., Келембет Н.А., Черменский А.Г. Доклиническая диагностика и первичная профилактика аллергических заболеваний у женщин // Здоровье женщины. Вопр. профилактики и оздоровления. - СПб., 2005. - С. 10-12.

15. Трофимов В.И., Федосеев Г.Б., Лаврова О.В. Особенности течения и лечения бронхиальной астмы у женщин в период беременности // Здоровье женщины. Вопр. профилактики и оздоровления,- СПб., 2005.-С. 36-37.

16. Petrova М.А., Gembitskaya T.N., Ivashchenko T.N., Lavrova O.V., Shapovalova E.A. Genetic markers of bronchial asthma (BA) study as a route to BA primary prophylactics // The XlXth World Allergy Organization Congr. -Poster №.1653.

17. Petrova M.A., Gembitskaya T.N., Lavrova O.V., Ivashchenko Т.Е., Kelembet N.A. Genetic markers of bronchial asthma (BA) in BA females and their kids // Eur. Resp. Soc. Annu. Congr.- Copenhagen, 2005 - Poster №4322

18. Petrova M.A., Lavrova O.V., Shapovalova E.A., Arzhanova O.N. Specific features of the pregnancy in bronchial asthma patients // Eur. Respiratory Soc. Annu. Congr. - Copenhagen, 2005. - Poster № 1361.

19. Trofimov V.l., Lavrova O.V., Andreeva O.S., Katisheva N.S. Peculiarities of the hormonal status with bronchial asthma during the period of gestation // Eur. Respiratory Soc. Annu. Congr. - Copenhagen, 2005. - Poster № 1359.

20. Gembitskaya T.S., Lavrova O.V., Kelembet N.A., Ivashchenko Т.Е. Polymorphisms of the IL-4 and IL-4 receptor chain genes and bronchial asthma // Eur. Respiratory Soc. Annu. Congr. - Copenhagen, 2005. - Poster № 1359.

21. Трофимов В.И., Лаврова О.В., Андреева О.С., Катишева Н.С. Исследование гормонального статуса при БА в период гестации // Сб. тез. Булатовских чтений. - СПб., 2005. - С. 7-9.

22. Федосеев Г.Б., Петрова М.А., Лаврова О.В., Иващенко Т.Э., Келембет H.A. Бронхиальная астма и беременность. Подходы к ведению беременных женщин и система профилактики формирования аллергических заболеваний у их детей // Новые С.-Петерб. врачеб. ведомости. - 2005. - Спец. вып. - С. 25-32.

23. Федосеев Г.Б., Петрова М.А., Иващенко Т.Э., Лаврова О.В., Келембет H.A. К вопросу о доклинической диагностике и первичной профилактике аллергических заболеваний // Сб. тез. 15 Нац. конгр. по болезням органов дыхания. - М., 2005. - № 112.

24. Федосеев Г.Б., Петрова MA., Лаврова О.В., Иващенко Т.Э., Келембет H.A., Шаповалова Е.А., Черменский А.Г. Клинико-диагностические и организационные подходы к ведению беременных, страдающих бронхиальной астмой, как основа первичной профилактики аллергических заболеваний у их детей // Рос. аллергол. журн. - 2006.- №1. -С.21-28.

25. Федосеев Г.Б., Петрова М.А., Лаврова О.В., Шаповалова Е.А., Иващенко Т.Э., Келембет H.A., Черменский А.Г. Оценка роли некоторых генов детоксикации в формировании бронхиальной астмы // Мед. академ. журн. - 2006. - Т. 6, № 1. - С. 68-72.

26. Андреева О.С., Лаврова О.В., Трофимов В.И., Петрова М.А., Шаповалова Е.А., Чистякова Д.С. Допплерографическое исследование кровотока в маточных артериях и сосудах плода у беременных, больных бронхиальной астмой // Аллергология. - 2006. - № 1. - С. 21-24.

27. Лаврова О.В., Петрова О.В., Черменский А.Г., Захарова М.Н. Как предупредить бронхиальную астму у ребенка // Новые С.-Петерб. врачеб. ведомости: Прил. - 2006. - 12 с.

28. Петрова М.А., Гулева Л.И., Лаврова О.В. Особенности течения и лечения аллергических заболеваний при сочетании с некоторыми другими заболеваниями внутренних органов // Новые С.-Петерб. врачеб. ведомости. - 2006. - № 2. - С. 64-73.

29. Федосеев Г.Б., Петрова М.А., Лаврова О.В. Клинико-диагностические и организационные подходы к доклинической диагностике и первичной профилактике заболеваний внутренних органов на примере аллергической патологии // Материалы I Нац. конгр. терапевтов. - М.,

2006. - С. 224.

30. Петрова М.А., Гулева Л.И., Лаврова О.В. Особенности течения и лечения бронхиальной астмы при сочетании с некоторыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы // Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Бронхиальная астма. - СПб., 2006. - Гл. 18. - С. 156-162.

31. Лаврова О.В. Бронхиальная астма и беременность // Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Бронхиальная астма. - СПб., 2006. - Гл. 19. - С. 162-173.

32. Петрова М.А., Гулева Л.И., Лаврова О.В. Особенности течения и лечения аллергических заболеваний в сочетании с некоторыми другими заболеваниями внутренних органов // Новые С.-Петерб. врачеб. ведомости. - 2006. - № 2. - С. 64-73.

33. Федосеев Г.Б., Баранов B.C., Лаврова О.В., Петрова М.А., Трофимов В.И., Углева Е.М., Иващенко Т.Э., Келембет H.A., Шаповалова Е.А., Черменский А.Г. Первые итоги и перспективы донозологической диагностики и первичной профилактики бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний // Новые С.-Петерб. врачеб. ведомости. -

2007.- № 2. - С. 54-60.

34. Федосеев Г.Б., Баранов B.C., Лаврова О.В., Петрова М.А., Трофимов В.И., Углева Е.М., Иващенко Т.Э., Келембет H.A., Шаповалова Е.А., Захарова М.Н., Черменский А.Г. Донозологическая диагностика и первичная профилактика бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний: возможности и перспективы // Болезни органов дыхания. -2007.-№ 1.-С. 28-37.

35. Lavrova O.V., Andreeva O.S., Trofimov V.l. Pathogenic mechanisms of the fetoplacental blood flow disturbances in pregnants with bronchial asthma // Abstr. of the 17th ERS Annu. Congr. - Stockholm, 2007. - P. 268.

36. Андреева O.C., Трофимов В.И., Лаврова О.В. Влияние препаратов прогестерона на выраженность симптомов бронхиальной астмы в период беременности // 17 Нац. конгр.по болезням органов дыхания. - Казань, 2007.-С. 112.-№267.

37. Черменский А.Г., Вахарловская М.В., Лаврова О.В., Петрова М.А., Гембицкая Т.Е., Федосеев Г.Б. Первые результаты наблюдения детей, рожденных матерями, больными бронхиальной астмой // 17 Нац. конгр.по болезням органов дыхания. - Казань, 2007. - С. 45. - № 115.

38. Лаврова O.B. Особенности течения и лечения бронхиальной астмы в период беременности // Рос. аллергол. журн. - 2007. - № 6. - С. 36-42.

39. Лаврова О.В., Андреева О.С. Оценка течения бронхиальной астмы на фоне беременности у курящих женщин // Учен. зап. СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. - 2008. - Прил.. - С. 153-154.

40. Келембет H.A., Гембицкая Т.Е., Иващенко Т.Э., Лаврова О.В. Ассоциация полиморфизма генов IL-4 и IL-4R альфа с развитием аллергической бронхиальной астмы // Болезни органов дыхания. - 2008. -№1.-С. 36-41.

41. Лаврова О.В., Петрова М.А., Федосеев Г.Б., Иващенко Т.Э., Шаповалова Е.А., Келембет H.A., Черменский А.Г., Захарова М.Н., Вахарловская М.В. Факторы риска формирования бронхиальной астмы у детей младшего возраста // Мед. академ. журн.- 2008 - Т.8, №3. - С.69-75.

42. Останкова Ю.В., Иващенко Т.Э., Келембет H.A., Лаврова О.В., Гембицкая Т.Е., Баранов B.C. Комплексный анализ полиморфизма генов Nos 1, Nos 3, TNF А у больных бронхиальной астмой // Молекуляр. медицина. - 2008. - № 5. - С. 24-29.

43. Баранов B.C., Иващенко Т.Э., Лаврова О.В., Федосеев Г.Б. Некоторые молекулярно-генетические аспекты этиопатогенеза атопической бронхиальной астмы // Мед. генетика. - 2008. - Т. 76, № 10. - С. 3-13.

44. Андреева О.С., Лаврова О.В., Трофимов В.И. Оценка течения бронхиальной астмы на протяжении первого года после родов. // Каз. мед. журнал. - 2008. - Т. 89 № 5. - С.605-610.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД атопический (аллергический) дерматит

АР аллергический ринит

БА бронхиальная астма

БО бронхиальная обструкция

БАЛТ(и) бронхиальная астма легкого течения интермитгирующая

БАЛТ(п) бронхиальная астма легкого течения персистирующая

БАСТ бронхиальная астма средней степени тяжести

БАТТ бронхиальная астма тяжелого течения

ДО дыхательный объем

ЖЕЛ жизненная емкость легких

ИГКС ингаляционные глюкокортикостероиды

ИФА иммуноферментный анализ

МА маточная артерия

МОС50 максимальная объемная скорость при выдохе 50% ФЖЕЛ

ООЛ остаточный объем легких

17-ОПК 17-оксипрогестерона капронат

ОРВИ острая респираторная вирусная инфекция

ОФВ, объем форсированного выдоха за первую секунду

ПА пупочная артерия

СД систоло-диастолическое отношение

СМА средняя мозговая артерия

С02 углекислый газ

ФВД функция внешнего дыхания

ФПК фетоплацентарный комплекс

хнзл хронические неспецифические заболевания легких

хпн хроническая плацентарная недостаточность

СБТМ! глутатион- Б- трансфераза - М1

GSTT1 глутатион - S - трансфераза T1

IFNy интерферон гамма

IgE иммуноглобулин E IL-1, 2, 3... интерлейкин-1,2,3...

NOS1 синтетаза оксида азота

Raw бронхиальное сопротивление

Sgaw удельная проводимость бронхов

ТЫ Т-хелперы первого типа

Th2 Т-хелперы второго типа

TNFa фактор некроза опухолей альфа

Лицензия от ИД № 00597 от 15.12.99 Подписано в печать 26.02.2009 Усл. печ. л. 2.5 Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Тираж 100 экз. Заказ 703/09 197089, Санкт - Петербург, ул. Л. Толстого 6/8 Издательство СПбГМУ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Начало XXI века характеризуется вызывающим тревогу ростом числа больных с различными аллергическими заболеваниями, среди которых первое место занимает бронхиальная астма (А.Г.Чучалин, 2003). В качестве основной причины роста числа больных аллергическими заболеваниями рассматривается усиление антигенной нагрузки на организм в эпоху экологической агрессии и вестернизации жизни.

В Санкт-Петербурге около 20% населения страдает аллергическими заболеваниями, в частности 7,3% - бронхиальной астмой (Емельянов А.В. и др., 2002). Необходимо также отметить, что повсеместно наблюдается и нарастание тяжести течения аллергических заболеваний, в частности бронхиальной астмы (Beuther D.A. et al., 2006), что связано с поздней диагностикой ведущей к- позднему началу лечения. Представленные факты приводят к выводу о необходимости поиска новых путей предотвращения развития аллергических заболеваний, и<в частности, бронхиальной астмы.

Бронхиальная астма- является серьезным хроническим заболеванием, представляющим значительную проблему для здоровья населения. Это заболевание с наследственной предрасположенностью. В реализации генетически обусловленных дефектов играют роль неблагоприятные экологические и профессиональные воздействия на организм матери и плод, нерациональное питание и высокий уровень аллергенной нагрузки на организм ребенка, респираторные инфекции, и другие причины. Чем выше степень предрасположенности к аллергии, тем меньшее внешнее воздействие требуется для проявления болезни. При мощном действии комплекса аллергенных факторов дети даже с малой предрасположенностью могут заболеть аллергическими болезнями.

В последние десятилетия отмечается значительное увеличение распространенности бронхиальной астмы среди детей в большинстве стран мира, в том числе и в России (Лютина Е.И., 2003). о — 8

Бронхиальная астма не является противопоказанием к беременности, но плохо- контролируемое течение заболевания в этот период оказывает отрицательное влияние на здоровье как матери, так и будущего ребенка (Купаев В.И. и соавт., 2004; Tata L.J. et al., 2007). Эпидемиологические исследования, проведенные среди беременных женщин, показали, что бронхиальная астма является достаточно распространенным в этой группе заболеванием. По данным различных авторов от 1% до 13,8% беременных страдает этим заболеванием. Структура тяжести течения заболевания у г * беременных приблизительно соответствует таковой для бронхиальной астмы вообще, т.е. преобладают больные с легким течением заболевания (65-70%). Исследования, проводившиеся, в прошлые годы, свидетельствовали о равном числе больных, отмечавших улучшение, ухудшение и стабильное течение бронхиальной астмы во. время беременности (Schatz Ml et al., 1995). Однако в настоящее время отмечена тенденция к преобладанию числа больных с утяжелением течения заболевания (Распопина Н.А., Шугинин И:©:, 2003; Купаев В.И., Игнатьев А.В1., 2006).

Проведенные в последние годы исследованиям (Tan K.S., Thomson N.C., 2000; Murphy V.E. et al., 2002) показали, что плацентарная недостаточность, отставание плода в развитии чаще отмечались у женщин, не проводивших лечения бронхиальной астмы. И в то же время больные с контролируемым течением заболевания благополучно вынашивали и рожали здоровых детей при своевременном назначении базисной терапии.

В настоящее время не существует разработанной системы, позволяющей проводить первичную профилактику аллергических заболеваний-, и в частности бронхиальной астмы, у детей, рожденных матерями, страдающими этим заболеванием. Нет обоснованных рекомендаций врачам различных специальностей (терапевтам, пульмонологам, акушерам-гинекологам, неонатологам, педиатрам) по контролю бронхиальной астмы в период беременности, а также курации детей с отягощенной по аллергической патологии наследственностью, что и обусловливает необходимость исследований в этом направлении.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ:

Разработка преемственной лечебно-диагностической и организационной системы помощи женщинам детородного возраста, страдающим бронхиальной астмой, и подходов к первичной профилактике аллергических заболеваний, в частности бронхиальной астмы, у рожденных ими детей.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Сформировать организационную систему медицинской помощи женщинам детородного возраста, страдающим бронхиальной астмой и их детям, основанную на преемственном наблюдении специалистами различного профиля (пульмонолог, акушер-гинеколог, неонатолог, педиатр).

2. Проанализировать особенности течения бронхиальной астмы и беременности у женщин, страдающих этим заболеванием.

3. Обосновать необходимость комплексного исследования функционального состояния системы внешнего дыхания как основы > для подбора базисной терапии у беременных, страдающих бронхиальной астмой.

4. Провести исследование цитокинового статуса для оценки вклада иммунных механизмов в развитие осложнений беременности у больных бронхиальной астмой.

5. Создать банк ДНК и провести молекулярно-генетические исследования (гены GSTM1, GSTT1, IL4, IL4R, TNFA) у беременных, страдающих бронхиальной астмой и их детей.

6. Осуществить оценку состояния здоровья детей, родившихся от матерей, страдающих бронхиальной астмой, с учетом их генетических особенностей, течения бронхиальной астмы и беременности у матери, полноценности выполнения ею комплекса лечебных и профилактических мероприятий.

7. Разработать и обосновать комплекс мер по первичной профилактике аллергических заболеваний у детей с отягощенной по бронхиальной астме наследственностью.

8. Провести анкетное скрининговое исследование с целью оценки распространенности бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний среди беременных г. Санкт-Петербурга.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

1. Впервые при анкетно-скрининговом исследовании 1000 беременных изучена распространенность бронхиальной астмы среди этого контингента населения Санкт-Петербурга, составившая 11,8%.

2. При изучении влияния беременности на течение бронхиальной астмы отмечена ее отягощающая роль более чем у 40% женщин. Впервые при динамическом наблюдении доказана возможность достижения полного контроля бронхиальной астмы на фоне адекватной терапии почти у 90% беременных. У 11,6% пациенток отмечено* непрерывно рецидивирующее течение заболевания (трудно контролируемая БА).

3. Впервые обоснована необходимость включения общей плетизмографии в комплекс обследования беременной, страдающей Б А для подбора базисной терапии.

4. Впервые при исследовании цитокинового статуса у беременных, страдающих бронхиальной астмой, при обострении заболевания и непрерывно рецидивирующем его течении выявлено одновременное повышение IL4 и Ify, что предполагает синхронную активизацию Thl и Th2 путей дифференцировки лимфоцитов при двух взаимодействующих состояниях: бронхиальной астме и беременности.

5. Впервые доказана роль аллергического воспаления и его контролируемости в формировании осложнений беременности (в первую очередь - плацентарной недостаточности) у женщин, страдающих бронхиальной астмой, и состоянии здоровья рожденных ими детей: их антропометрических показателей, формирования «атопической конституции», склонности к ОРВИ, обструктивной патологии. Отмечена большая значимость перечисленных закономерностей для детей мужского пола.

6. Впервые получены данные, позволяющие сделать вывод о несомненном значении курения в формировании патологических изменений в сосудистом русле фетоплацентарного комплекса у беременных, страдающих бронхиальной астмой.

7. Впервые у женщин, страдающих бронхиальной астмой, показано повышение частоты встречаемости «функционально ослабленного» генотипа GSTT10/0 / GSTM10/0, доказана его значимость при осложнениях беременности (угроза прерывания, токсикоз, гестоз). У детей, рожденных матерями, страдающими бронхиальной астмой, этот генотип также встречался чаще, чем в контрольной группе. У его носителей- отмечена тенденция к снижению антропометрических показателей, склонность к ОРВИ, аллергическим реакциям, эпизодам обструкции.

8. Впервые доказана прогностически неблагоприятная в отношении формирования обструкции у матерей и их детей роль носительства аллеля Т гена IL4 (относительный риск развития заболевания у носителей Т аллеля гена IL-4 повышен почти в 2 раза OR=l,88), аллеля G гена IL4R, аллеля А гена TNFA (относительный риск развития заболевания у носителей А аллеля гена TNFA повышен почти в 5 раз OR=4,83).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

1. Впервые разработана и внедрена в работу медицинских учреждений С-Петербурга преемственная поэтапная система помощи беременным, страдающим бронхиальной астмой и их детям, дающая возможность:

- оптимизировать базисную терапию бронхиальной астмы у женщин в состоянии гестации и обеспечить контролируемое течение заболевания, что в свою очередь позволяет снизить частоту развития осложнений беременности (угрозы прерывания беременности, гестозов, плацентарной недостаточности)

- обеспечить нормальное функционирование системы внешнего дыхания в процессе родов

- добиться полноценного внутриутробного развития ребенка

- снизить заболеваемость детей раннего возраста путем повышения толерантности к аллергенам

2. Выявлена клиническая особенность, характерная для беременных, страдающих БА - диссимуляция тяжести течения болезни: отсутствие жалоб при наличии объективных симптомов бронхиальной обструкции у 40% больных.

3. Продемонстрирована значимость углубленного функционального обследования для оценки тяжести обструктивных нарушений и контролируемости бронхиальной астмы в течение беременности. Получены объективные данные, позволяющие исключить влияние развивающейся беременности на показатели функции внешнего дыхания.

4. Сформированы схемы лечения бронхиальной астмы во время беременности в соответствии со ступенчатым подходом и критериями риска для препаратов, установленными FDA.

5. Показано, что средняя доза пульмикорта в составе симбикорта, требуемая для адекватного лечения, была достоверно ниже, чем в комбинации пульмикорта с короткодействующими р2-агонистами.

6. Рекомендовано использование допплерографического исследования фетоплацентарного комплекса у беременных, страдающих бронхиальной астмой как метода, позволяющего проводить профилактику акушерских и перинатальных осложнений.

7. Сформированы рекомендации по грудному вскармливанию и гипоаллергенной диете у матерей, страдающих бронхиальной астмой, выполнение которых привело к снижению частоты встречаемости острых кожных аллергических реакций, хронического атопического дерматита и ОРВИ у детей, чьи матери эти рекомендации соблюдали.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Бронхиальная астма и беременность должны рассматриваться как взаимовлияющие состояния, при неблагоприятном течении которых наблюдается синдром взаимного отягощения.

2. Недостаточный контроль над бронхиальной астмой во время беременности способствует возникновению осложнений последней, ведущих к нарушениям гомеостатических функций плода различной степени выраженности, что в последующем увеличивает риск формирования у ребенка болезней атопического круга и острых респираторных инфекций. Адекватная терапия заболевания матери позволяет снизить частоту их встречаемости.

3. Предрасположенность к бронхиальной астме и другим болезням аллергического круга у матерей и их детей определяется наследственными факторами, в< частности, повышенной частотой встречаемости «функционально ослабленного генотипа» GSTT10/0 / GSTM10/0, носительства аллеля Т гена IL4, аллеля G гена IL4R, аллеля А гена TNFA. Эти же генетические особенности выявляются у больных, перенесших обострение бронхиальной астмы во время беременности, при наличии осложнений беременности. Существенным фактором риска формирования аллергической конституции у ребенка и осложнений беременности у матери является принадлежность плода-к мужскому полу.

4. Высокая эффективность адекватных профилактических и лечебных мероприятий у беременных, страдающих бронхиальной астмой, для состояния их здоровья и здоровья их детей, а также значительная распространенность БА среди беременных (11,8% опрошенных по Санкт-Петербургу) диктует необходимость активного внедрения в практическое здравоохранение разработанной и апробированной новой модели диспансеризации и лечения этого контингента больных

РЕАЛИЗАЦИЯ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты исследования внедрены в практическую работу всех женских консультаций, родильных домов и районных поликлиник .Санкт-Петербурга, лаборатории бронхиальной астмы, НИИ пульмонологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, отделения патологии беременности НИИ АиГ РАМН им. Д.О.Отта, клиники госпитальной терапии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.

Материалы диссертации докладывались на 13 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (СПб., 2003); на 16 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (СПб., 2006); на 18 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008);на заседании Санкт-Петербургского общества терапевтов имени С.П. Боткина (СПб, 2005); на обществе пульмонологов Санкт-Петербурга (СПб, 2006); на научно-практической конференции для врачей Санкт-Петербурга «Бронхиальная астма вчера, сегодня, завтра» (СПб, 2008); на конгрессе для врачей Санкт-Петербурга «От научных исследований к практической пульмонологии» (СПб, 2008); на World Allergology Congress (Munich, Germany, 2006); на 15 ERS congress (Copenhagen, Denmark, 2005), на 17 ERS congress (Stokcholm, Sweden, 2007), на 18 ERS congress (Berlin, Germany, 2008).

По материалам диссертации опубликовано 44 печатные работы. Из них 3 главы в монографиях, 20 статей, из них 10 - в рецензируемых изданиях, 6 работ в зарубежной литературе.

выводы

1. Анкетно-скрининговое выявление бронхиальной астмы среди беременных в Санкт-Петербурге показало ее высокую распространенность (11,9%), что требует расширения объема медицинского обслуживания этого контингента населения.

2. Внедрение в ряде лечебных учреждений новой модели диспансеризации и лечения беременных, больных бронхиальной астмой, родившихся у них детей, показало ее высокую эффективность, выражавшуюся в достижении контролируемого течения бронхиальной астмы у 88,4% беременных, достоверном снижении частоты осложнений беременности (угроза прерывания беременности,, гестозы, плацентарная недостаточность) и-меньшей встречаемости ОРВИ и аллергических заболеваний у детей, чьи матери соблюдали врачебные рекомендации.

3. При анализе'взаимного влияния беременности и бронхиальной астмы у большей части больных (41,6% по материалам данного исследования) отмечено утяжеление течения болезни, преимущественно в 1 триместре, что потребовало коррекции терапии. У 11,6% пациенток в течение всей беременности имела место трудно контролируемая бронхиальная астма. У 8%> женщин астма дебютировала во время беременности. Частота возникновения осложнений беременности определяется тяжестью течения бронхиальной астмы (токсикоз, угроза прерывания беременности), степенью контролируемости бронхиальной астмы в период гестации, стажем и интенсивностью курения.

4. У больных бронхиальной астмой во время беременности в высоком проценте случаев имелось несоответствие жалоб (субъективных ощущений) и объективного статуса, что требует проведения комплексного исследования функционального состояния системы внешнего дыхания, последнее также позволяет уточнить объем назначаемой терапии.

5. При исследовании цитокинового статуса беременных, страдающих бронхиальной астмой, имело место повышение уровня IL4, находившееся в прямой зависимости от фазы и степени тяжести течения заболевания. У больных с обострением заболевания и при непрерывно рецидивирующем его течении отмечено одновременное повышение уровней IL4 и Ify.

6. Для беременных, страдающих бронхиальной астмой и их детей характерно носительство «функционально ослабленного генотипа GSTT10/0 / GSTM10/0, значимого в формировании осложнений беременности (угроза прерывания, токсикоз, гестоз) и склонности детей к ОРВИ, аллергическим реакциям и обструктивным нарушениям дыхательных путей. Прогностически неблагоприятными в отношении обструкции у матерей и их детей являются также аллель Т гена IL4, аллель G гена IL4R, аллель А гена TNFA.

7. Подверженность детей, родившихся у матерей, страдающих бронхиальной астмой, ОРВИ, аллергическим заболеваниям и обструктивной патологии определяется характером течения, БА у матери во время беременности, степенью контроля над заболеванием, наличием осложнений беременности, полом ребенка, присутствием «функционально ослабленных» аллелей в генотипе ребенка, полноценностью выполнения мер первичной профилактики.

8. Сохранение чисто грудного вскармливания более 6 месяцев и соблюдение гипоаллергенной диеты матерью в период лактации способствуют снижению частоты ОРВИ и острых аллергических реакций у детей, рожденных матерями, страдающими бронхиальной астмой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщины, страдающие бронхиальной астмой, должны быть поставлены на учет в женские консультации и направлены на консультацию к пульмонологу в максимально ранние сроки беременности.

2. Помимо больных с ранее установленным диагнозом бронхиальной астмы, направлению к пульмонологу подлежат все беременные, страдающие такими аллергическими заболеваниями как атопический дерматит, экзема, аллергический ринит, рецидивирующая крапивница и отеки Квинке, так как эти заболевания часто сочетаются с начальными проявлениями бронхиальной астмы. К пульмонологу также необходимо направлять беременных, у которых в анамнезе имеются указания на повторные периоды приступообразного кашля по ночам, дистантных хрипов в грудной'клетке, затруднения дыхания по ночам, стеснения в груди при пробуждении.

3. Наблюдение за беременными должно осуществляться совместно пульмонологом и акушером-гинекологом с целью взаимной коррекции ведения больных.

4. Комплекс обследования больной бронхиальной астмой беременной женщины должен включать: объективное исследование (особое значение придается данным аускультации); клинический анализ крови (исследование лейкоцитарной формулы обязательно); исследование функционального состояния системы внешнего дыхания (спирография, общая плетизмография) до и после введения 200 мкг сальбутамола; исследование общего иммуноглобулина Е и специфических иммуноглобулинов Е; допплерографическое исследование сосудов фетоплацентарного комплекса.

5. По результатам обследования для каждой больной индивидуально должны быть сформулированы рекомендации по элиминации причинно-значимых аллергенов, формированию здорового образа жизни, отказу от курения, должна быть назначена гипоаллергенная диета. Необходимо проведение обучения основам самонаблюдения.

6. Лечение беременных, страдающих бронхиальной астмой, должно осуществляться при обязательном участии пульмонолога в соответствии с современными рекомендациями по ступенчатому подходу к лечению и назначением лекарственных средств с доказанной безопасностью по классификации FDA. Наиболее адекватными препаратами для лечения беременных являются ИГКС (будесонид).

7. После родов педиатром должны быть даны рекомендации матери, направленные на предотвращение сенсибилизации организма ребенка, включающие две основных группы мероприятий: а) меры по развитию толерантности (невосприимчивости) к аллергенам, в первую очередь -максимальное пролонгирование грудного вскармливания, в условиях соблюдения гипоаллергенной диеты; при развитии гипогалактии в качестве альтернативы грудному молоку должны быть введены высокогидролизованные смеси б) элиминационные мероприятия (разобщение с аллергеном).