Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-биохимическая характеристика заболеваний желчевыводящих путей у больных сахарным диабетом

На правахрукописи

СЕЛИВЕРСТОВА Елена Валерьевна

КЛИНИКО- БИОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ У

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Красноярск - 2004

Работа выполнена в ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН (г. Красноярск).

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Цуканов Владислав Владимирович; доктор медицинских наук, профессор Догадин Сергей Анатольевич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гринштейн Юрий Исаевич; кандидат медицинских наук Шуст Григорий Михайлович.

Ведущая организация: Сибирский Государственный Медицинский Университет (г. Томск).

2004 года в /Р ■

Защита диссертации состоится 2004 года в часов на

заседании диссертационного совета Д 208.037.01. при ГОУ ВПО «Красноярской государственной медицинской академии МЗ РФ» по адресу: 660022, г. Красноярск, ул. ПартизанаЖелезняка, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Красноярской государственной медицинской академии МЗ РФ».

2004

Автореферат разослан 2004 года.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы: Заболевания желчевыводящих путей относятся к числу наиболее серьезных проблем современной гастроэнтерологии (Sherlok S., 2000). Высокая распространенность патологии желчевыводящих путей (Григорьев П.Я., 2002) стала основанием для изучения патогенеза, клиники, лечения и диагностики билиарных заболеваний. На протяжении последних десятилетий представления о механизмах формирования этих заболеваний прошли большой путь. Доказана основная роль нарушений метаболизма липидов в возникновении холестериновых желчных камней. Сейчас внимание исследователей привлекает проблема нарушения взаимосвязи липидов крови и желчи в качестве одной из основных причин холелитиаза (Trautwein EA, 1999). Актуальным является изучение компонентов желчи и их соотношения при камнеобразовании в желчном пузыре и протоках (Вахрушев Я.М., 2000).

В связи с увеличением числа больных сахарным диабетом, интерес к изучению данной проблемы значительно возрос (Дедов И.И., 2002). В последние годы установлено, что сахарный диабет проявляется не только нарушениями углеводного обмена, но, также, ведет к изменениям метаболизма липидов и белков (Кондарьева Е.И. и соавт., 2000). Показано, что патогенез и клинические проявления сахарного диабета типа 1 и типа 2 имеют свои отличия (De Luis D.A., 2000). Продемонстрирована ассоциация сахарного диабета с ишемической болезнью сердца (Laarko M., 2001). Учитывая большое значение нарушения обмена веществ при сахарном диабете и холелитиазе, представляет большой интерес исследование взаимосвязи этой патологии. Вместе с тем, несмотря на анатомическую и функциональную близость поджелудочной железы и желчного пузыря, работы, направленные на решение этого вопроса немногочисленны. С нашей точки зрения, использование сахарного диабета в качестве модели исследования билиарной патологии

пррСЯЯЦЯОНЛЛЬНЛЯ ЁИБЛМОТЕКА

S^SZJoU

г-- ■ ■ —

Цель исследования:

Изучить клинико - биохимическую характеристику заболеваний желчсвыводящих путей у больных сахарным диабетом для повышения эффективности лечебно - профилактических мероприятий.

Задачи:

1. Изучить клинические проявления при заболеваниях желчевыводящих путей у больных сахарным диабетом.

2. Исследовать содержание липидов в сыворотке крови при заболеваниях желчевыводящих путей у больных сахарным диабетом.

3. Изучить содержание и соотношение липидов пузырной и печеночной желчи при заболеваниях желчевыводящих путей у больных сахарным диабетом.

4. Исследовать взаимосвязь между липидами сыворотки крови и желчи у обследованных пациентов.

Научная новизна исследования.

Впервые проведено комплексное исследование частоты билиарной патологии с учетом типа сахарного диабета с использованием современных методов исследования липидов желчи и сыворотки крови. Установлены особенности липидного спектра сыворотки крови, пузырной и печеночной желчи у больных с сахарным диабетом типа 1 и типа 2. Продемонстрировано наличие перенасыщенной холестерином желчи при заболеваниях желчевыводящих путей у пациентов с сахарным диабетом. Выявлено наличие взаимосвязей между содержанием липидов сыворотки крови и желчи у лиц с сахарным диабетом.

Практическая значимость.

1. Обоснована целесообразность гастроэнтерологического обследования у больных сахарным диабетом.

2. Содержит конкретное описание клинической симптоматики и биохимических проявлений патологии билиарной системы у больных сахарным диабетом типа 1 и типа 2, что способствует усовершенствованию диагностики заболеваний.

3. Демонстрирует необходимость медикаментозной коррекции функционального состояния желчного пузыря и липидного состава желчи у больных с сахарным диабетом для профилактики холелитиаза.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на: 2-й Восточно - Сибирской гастроэнтерологической конференции (Абакан, 2002), 9-й Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2003), 2-й Сибирской конференции эндокринологов (Красноярск, 2003), на

межлабораторном совещании Государственного учреждения НИИ Медицинских проблем Севера СО РАМН (Красноярск, 2004), Краевом обществе эндокринологов (Красноярск, 2003).

Положения, выносимые на защиту:

1. Заболевания желчевыводящих путей встречаются у пациентов с сахарным диабетом с высокой частотой.

2. У пациентов с заболеваниями желчевыводящих путей и сахарным диабетом установлены нарушения содержания липидов в сыворотке крови и прямая корреляционная связь между содержанием липидов в сыворотке крови и желчи.

3. Повышение литогенности желчи ассоциируется с заболеваниями желчевыводящих путей у пациентов с сахарным диабетом.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 7 рисунков и 45 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, четырех глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает 203 источника, в том числе 89 отечественной и 114 зарубежной.

Материалы и методы исследования.

В работу включены результаты обследования больных с сахарным диабетом, находившихся на стационарном лечении в эндокринологическом терапевтическом отделении краевого эндокринологического центра при Красноярской Краевой клинической больнице, пациенты

эндокринологического терапевтического отделения Городской больницы скорой медицинской помощи г. Красноярска и лица, обследовавшиеся в городском диабетологическом центре при Красноярской городской больнице № 7.

Всего обследовано 212 человек (103 мужчины и 109 женщин) в возрасте 20 - 59 лет, средний возраст - 41,4±1,7 лет. Из них 125 больных сахарным диабетом (60 мужчин и 65 женщин), средний возраст составил 43,5±1,8 лет и 87 человек из контрольной группы (43 мужчины и 44 женщины), средний возраст — 40,4±1,6 лет. С учетом того, что средний возраст пациентов с сахарным диабетом типа 1 составлял 35,6±1,6 лет, а при сахарном диабете типа 2 - 47,2±1,8 лет, контрольная группа состояла из двух подгрупп, первая из которых включала 44 человека (23 мужчины и 21 женщина), средний возраст 36,0± 1,7 лет. В группу контроля 2 входили 43 человека (20 мужчин и 23 женщины), средний возраст - 46,9±1,6 лет. Группа контроля была представлена лицами, не страдающими сахарным диабетом (отсутствие клинических проявлений, гликемия натощак < 5,5

ммоль/л) и не имеющими заболеваний желчевыводящих путей (не было выявлено клинических и ультрасонографических проявлений). То есть, в контрольную группу были включены клинически здоровые люди, проходящие ежегодный медицинский осмотр.

Всем 212 лицам было выполнено одинаковое гастроэнтерологическое и эндокринологическое обследование, включавшее: клинический осмотр в соответствии со стандартной анкетй, определение гликемии капиллярной крови, липидов сыворотки крови и желчи, забор мочи для определения ацетонурии, ультрасонографию органов брюшной полости, дуоденальное зондирование.

В работе использована общепринятая классификация ВОЗ, одобренная IV Всероссийским съездом эндокринологов (1999), согласно которой сахарный диабет - клинический синдром хронической гипергликемии и глюкозурии, обусловленный относительной или абсолютной недостаточностью инсулина, приводящей к нарушению обмена веществ, поражению сосудов, нейропатии и патологическим изменениям в органах и тканях. Больные с диабетом типа 1 и типа 2 не имели достоверных отличий по уровню среднесуточной гликемии, гликозилированного гемоглобина и частоте осложнений.

Определение глюкозы крови осуществлялось унифицированным глюкозооксидантным методом на глюкозоанализаторе «Эксан-9» (Литва) с вычислением среднесуточной гликемии. Ацетон мочи исследовали методом, в основе которого лежит проба Лестраде (1974). Гликозилированный гемоглобин определяли методом аффинной хроматографии гликозилированной и негликозилированной фракций гемоглобина в гемолизате крови набором «Диабет-тест» («Фосфосорб», Россия).

Концентрацию липидов сыворотки крови определяли, после ее забора из кубитальной вены (с предшествующим 12 часовым голоданием), с использованием реактивов фирмы «Hofmann la Roche» на биохимическом

анализаторе Hitachi-2000 (Япония). Содержание общего холестерина определяли по методу Abel L.L. et al., (1963), концентрацию триглицеридов сыворотки крови по методу Yang D. et al., (1975), содержание холестерина липопротеидов высокой плотности методом Wieland H. et al., (1983), концентрацию липопротеидов низкой плотности методом Fridvald W.T. et al., (1972). Содержание липопротеидов очень низкой плотности расчитывали с помощью формулы Фридвальда: ХС ЛПОНП=ТГ:5 Fridvald W.T. etal., (1972).

При обследовании больных сахарным диабетом, для диагностики заболеваний желчевыводящих путей (хронического холецистита, желчнокаменной болезни, гипомоторной дискинезии, гипермоторной дискинезии) использовались следующие методы.

Был выделен синдром правого подреберья, под которым понимали боль или дискомфорт в, правом подреберье, систематически беспокоящие пациента и связанные с приемом пищи (Скуя НА, 1983). Проводили изучение диспепсии, под которой согласно Римским критериям 11 (Holtmann G., Talley NJ., 2000) понимали боль или дискомфорт в эпигастральной области, систематически беспокоящие больного.

Ультрасонография печени, желчного пузыря, поджелудочной железы была выполнена на аппарате «Aloka» SSD 630 (Япония) с использованием датчиков 3,5 МГц в В-модальном режиме в стандартных эхографических позициях (Митьков В.В., 1996) и была проведена у всех обследованных.

Хронический холецистит диагностировался при наличии у пациента клинических проявлений (положительный синдром правого подреберья, наличие анамнестических сведений о воспалении желчного пузыря, положительные симптомы Кера, Мерфи, Ортнера, Мюсси - Георгиевского), признаков воспаления желчного пузыря (ультрасонографически: утолщение стенки желчного пузыря до 4 мм и более, перетяжки, спайки, неоднородная структура, двойной контур стенки), снижения двигательной функции, снижения концентрационной функции желчного пузыря.

Диагноз желчнокаменной болезни выставлялся при визуализации в протоках или желчном пузыре акустических теней конкрементов, дающих типичную эхогенную дорожку.

Гипермоторная дискинезия желчевыводяших путей определялась при отсутствии признаков воспаления, по сокращению объема желчного пузыря на 2/3 и более от первоначального объема после применения стандартного стимулятора. Гипомоторная дискинезия диагностировалась при отсутствии признаков воспаления, сокращении объема после применения стандартного стимулятора менее 1/3 от первоначального размера и повышенной концентрационной функции желчного пузыря (Цуканов В.В., Жестовская СИ., 1996).

Всем обследованным было проведено дуоденальное зондирование, которое осуществлялось по общепринятой методике, в модификации, предложенной Пуртокасом А.И. и соавт., (1982).

Анализ биохимического состава желчи включал в себя определение концентрации общего холестерина и общих желчных кислот (Мирошниченко В.П., 1978) и общих фосфолипидов (методом и реактивами фирмы «Lachema»).

Оценка насыщения желчи холестерином осуществлялась при помощи индекса литогенности по Thomas - Hofmann (1973), который позволяет оценить соотношение трех основных липидов желчи при помощи математического расчета. Критическим уровнем, показывающим перенасыщение желчи холестерином, является величина индекса Томаса -Хофманна, равная единице.

Математическая обработка результатов биохимического исследования пузырной и печеночной желчи, сыворотки крови производилась при помощи пакета прикладных программ «Statistica 6,0 for Windows». Данные в тексте и в таблицах приведены в виде среднего значения ± стандартной ошибки среднего значения (М±т). Достоверность различий анализировали с помощью t-критерия Стьюдента - Фишера в доверительном интервале более

95% при нормальном распределении вариационного ряда. В случае ненормального распределения вариационного ряда достоверность различий оценивали с помощью непараметрических критериев Вилкоксона, Манна-Уитни. Для сравнения относительных показателей использовали критерий Для оценки тесноты связи признаков применяли корреляционный анализ с расчетом коэффициентов корреляции Пирсона при нормальном распределении вариационного ряда и коэффициентов корреляции рангов Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Хронический холецистит отмечался у 35,2 % больных сахарным диабетом (у женщин - 44,6 %, у мужчин - 25 %). Желчнокаменная болезнь была диагностирована у 17,6 % пациентов (у 21,5 % женщин и у 13,3 % мужчин). Структура заболеваний желчевыводящих путей не имела принципиальных отличий у лиц с сахарным диабетом 1 и 2 типа (рис.1).

Рис.1 Структура заболеваний желчевыводящих путей у больных сахарным диабетом (***р<0,001).

Результаты наших исследований показывают, что частота

хронического холецистита и желчнокаменной болезни в 2 - 4 раза выше у лиц с сахарным диабетом, чем в популяционных исследованиях. Так,

например, в результате эпидемиологических исследований, выполненных в пяти регионах Восточной Сибири, распространенность ЖКБ у европеоидов составила 8,9%, а хронического холецистита - 9,3% (Цуканов В.В. и соавт., 2004).

Синдром правого подреберья, который является патогномоничным клиническим проявлением билиарной патологии, отмечался у всех больных с хроническим холециститом, в 1,3 раза реже у пациентов с желчнокаменной болезнью, в 3,4 раза реже у лиц с гипомоторной дискинезией и в 3,5 раза реже у обследованных с гипермоторной дискинезией (рис. 2). Достоверных закономерностей распределения синдрома желудочной диспепсии при билиарной патологии у лиц с сахарным диабетом нами не отмечено. Частота клинических синдромов, характерных для заболеваний желчевыводящих путей не имела значительных отличий у пациентов с сахарным диабетом различного типа.

XX ЖКБ ГипомД ГипермД

Рис.2 Частота синдрома правого подреберья при заболеваниях желчевыводящих путей у больных сахарным диабетом (***р<0,001).

Холелитиаз у значительной части пациентов не сопровождается воспалением желчного пузыря. Появление камней, в этих случаях, связано с асептическим метаболическим процессом изменения соотношения основных компонентов желчи. В этой связи, у такой группы пациентов, не должно быть проявлений болевого синдрома в правом подреберье. У пациентов с дискинезиями критерием диагностики является отсутствие воспаления стенки желчного пузыря, поэтому частота синдрома правого подреберья в этой группе лиц является минимальной.

При изучении липидного спектра сыворотки крови у лиц с желчнокаменной болезнью и хроническим холециститом содержание общего холестерина и триглицеридов было повышено, а концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности снижена, в сравнении с группой контроля (таблица 1). Таблица 1.

Содержание липидов сыворотки крови при заболеваниях желчевыводящих

путей у больных сахарным диабетом и группы контроля.

Липиды Диагноз ЛПВП ЛПНП ЛПОНП ХС ТГ

1.ХХ п=44 0,91 ±0,08 2,87+0,26 0,2910,03 5,31Ю,49 1,4310,16

2.ЖКБ п=22 0,95+0,08 2,71+0,47 0,35Ю,04 5,5910,60 1.91Ю.20

З.Гипом.Д п=34 0,90±0,08 2,88±0,24 0,23Ю,03 4,67Ю,36 1.17Ю.16

4.Гиперм.Д п=25 0,92±0,07 2,87+0,24 0,2110,03 4.6610,37 1.19Ю.15

5.К п=87 1,16+0,06 2,4010,15 0,26Ю,03 4,15Ю,14 1.44Ю.10

Р 1-2 >0,7 >0,7 >0,2 >0,7 <0,05

Р 1-3 >0,9 >0.9 >0,1 >0,3 >0,3

Р 1-4 >0,9 >0,9 >0,1 >0,3 >0,2

Р 1-5 <0,05 >0,1 >0,5 <0,001 >0,9

Р 2-3 >0,6 >0,7 <0,01 >0,1 <0,01

Р 2-4 >0,7 >0,7 <0,05 >0,1 <0,01

Р 2-5 <0,05 >0,4 >0,1 <0,001 <0,05

Р 3-5 <0,05 >0,1 >0,5 >0,1 >0,4

Р 4-5 >0,1 >0,1 >0,3 >0,1 >0,5

Нам не известны сообщения в доступной литературе о результатах исследования содержания лииидов в сыворотке крови при билиарной патологии у лиц с сахарным диабетом. В этой связи наши данные, несомненно, являются новыми.

При разделении пациентов с заболеваниями желчевыводящих путей на группы, в зависимости от типа сахарного диабета, выяснилось, что содержание общего холестерина в сыворотке крови у пациентов с желчнокаменной болезнью и сахарным диабетом типа 2 составило 6,58+0,06 ммоль/л, а у лиц с холелитиазом и сахарным диабетом типа 1 - 4,60+0,53 ммоль/л (р<0,001), содержание триглицеридов, соответственно, - 2,47+0,31 ммоль/л и 1,36+0,20 ммоль/л (р<0,01).

С учетом того, что некоторое влияние на эту ситуацию могло оказать различие возрастной структуры пациентов с сахарным диабетом типа 1 и типа 2, мы специально создали две группы контроля, которые имели различный средний возраст. Одна из групп контроля соответствовала по возрастным параметрам сахарному диабету типа 1, другая — сахарному диабету типа 2. В итоге, такой подход дал следующие результаты. Содержание общего холестерина у пациентов с желчнокаменной болезнью и сахарным диабетом типа 2 превышало аналогичный показатель у лиц с холелитиазом и сахарным диабетом типа 1 на 43% (р<0,001), содержание триглицеридов, соответственно, - на 82% (р<0,01). Концентрация общего холестерина и триглицеридов в сыворотке у пациентов в контрольной группе 2 в сравнении с контрольной группой 1 была выше, соответственно, - на 8% (р>0,3) и на 14% (р>0,5). Это дает основание полагать, что существенные отличия содержания липидов, при заболеваниях желчевыводящих путей у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и типа 2, обусловлены не влиянием возраста, а значительными отличиями патогенетических механизмов сахарного диабета типа 1 и типа 2.

Ведущим звеном патогенеза холестеринового холелитиаза является перенасыщение желчи холестерином (ЕгИщег 8., 1996). В этой связи мы

изучили содержание и соотношение липидов в дуоденальной желчи при билиарной патологии у больных сахарным диабетом. Мы выявили, что в печеночной порции у пациентов с желчнокаменной болезнью содержание желчных кислот составило 27,32+2,85 ммоль/л при хроническом холецистите и 19,53+2,90 ммоль/л при желчнокаменной болезни, что выше, чем в группе контроля - 14,27+1,41 ммоль/л (р<0,001) и (р<0,05). Концентрация холестерина составила 2,06+0,32 ммоль/л при хроническом холецистите и 2,35+0,27ммоль/л при желчнокаменной болезни и была выше, чем в группе контроля - 1,49+0,28 ммоль/л (р<0,05) и (р<0,05), соответственно. В этой связи, все индексы насыщения печеночной порции холестерином: коэффициент фосфолипиды/холестерин - в 1,2 раза, холато-холестериновый коэффициент - в 1,5 раза, индекс насыщения желчи холестерином - в 1,2 раза, были повышены у пациентов с холелитиазом в сравнении с аналогичными показателями в группе контроля (таблица 2).

Таблица 2.

Соотношение биохимических показателей насыщения желчи холестерином при заболеваниях желчевыводящих путей у больных сахарным диабетом и

гр Липиды уймы контроля к мече ФЛ/ХСн ночной порции. ХХКн 1н

Диагноз

1.ХХ п=44 2,11 ±0,03 10,95±0,76 0,7310,04

2. ЖКБ п=22 1,96±0,03 8,11±0,34 0,89±0,06

З.Гипом.Д 2,15+0,03 12,83+0,89 0,78+0,03

п=34

4.Гиперм.Д 2,12±0,02 12,74±0,85 0,7610,02

п=25

5. К п=87 2,26±0,03 12,14±1,15 0,73Ю,04

Р 1-2 <0,01 >0,2 <0,05

Р 1-3 >0,3 <0,01 >0,3

Р 1-4 >0,8 <0,01 >0,5

Р 1-5 >0,4 <0,01 >0,9

Р 2-3 <0,001 <0,01 >0,8

Р 2-4 <0,001 <0,01 <0,05

Р 2-5 >0,2 >0,3 <0,05

Р 3-5 >0,6 >0,7 >0,4

Р 4-5 >0,5 >0,8 >0,6

В пузырной порции эти закономерности сохранялись. В итоге, индекс Томаса - Хофманна у пациентов с желчнокаменной болезнью был выше в 1,3 раза, чем в группе контроля и во всех сравниваемых группах. То есть, желчь становилась перенасыщенной холестерином и создавалась реальная угроза инициации литогенеза (таблица 3).

Таблица 3.

Соотношение биохимических показателей насыщения желчи холестерином при заболеваниях желчевыводящих путей у больных сахарным диабетом и группы контроля в пузырной порции.

Липиды Диагноз ФЛ/ХСв ХХКв 1в

1.ХХ п=44 1,84 ±0,02 10,7 0± 1,49 0,83±0,04

2. ЖКБ п=22 1,66±0,03 7,58±1,15 1,03+0,04

З.Гипом.Д п=34 1,80±0,01 11,68±1,01 0,85±0,02

4.Гиперм.Д п=25 1,78±0,01 11,43±0,86 0,8310,02

5. К п=87 2,10±0,14 10,63±1,21 0,7610,03

Р 1-2 <0,001 >0,1 <0,001

Р 1-3 >0,1 >0,6 >0,6

Р 1-4 <0,05 >0,7 >0,9

Р 1-5 >0,1 >0,9 >0,1

Р 2-3 <0,001 <0,01 <0,001

Р 2-4 <0,001 <0,01 <0,001

Р 2-5 >0,1 >0,2 <0,001

Р 3-5 >0,1 >0,6 <0,01

Р 4-5 >0,2 >0,7 <0,05

Следует заметить, что мы впервые исследовали биохимический состав

желчи при билиарной патологии у лиц с сахарным диабетом в соответствии с современными требованиями.

При изучении липидного состава желчи при билиарной патологии, в зависимости от типа диабета, мы выявили, что полученные ранее взаимосвязи полностью сохранялись. Содержание общих желчных кислот в печеночной порции при хроническом холецистите и сахарном диабете типа 1 составило 28,54+3,54 ммоль/л, при желчнокаменной болезни - 20,86+2,86 ммоль/л, а в группе контроля - 18,21+1,82 (р<0,001 и р>0,4). При

аналогичной патологии при сахарном диабете типа. 2, соответственно, -26,П±2,17ммоль/л и 18,21+2,95 ммоль/л, в группе контроля -10,34+1,01ммоль/л (р<0,001 и р<0.001). Насыщение печеночной порции холестерином у пациентов с желчнокаменной болезнью и сахарным диабетом типа 1 также было по всем параметрам значительно более высоким, чем у лиц с другими нозологическими единицами и в группе контроля, при этом, индекс Томаса - Хофманна был равен О,86+О,О6, а в контрольной группе - 0,67+0,01 (р<0,001). В порции «В» эти закономерности сохранялись. Но, при этом, индекс Томаса - Хофманна у больных с хроническим холециститом составил 0,83+0,04, а при желчнокаменной болезни -1,01+0,05, превышая аналогичный показатель в контрольной группе 0,70+0,01 (р<0,01) и (р<0,001). У лиц с желчнокаменной болезнью и сахарным диабетом типа 2 также регистрировался достоверно более высокий уровень насыщения желчи холестерином, чем в других сравниваемых группах. В пузырной порции индекс Томаса - Хофманна был равен 1,05+0,03, а в группе контроля 0,82+0,02 (р<0,05).

То есть, были выявлены одинаковые закономерности при сопоставлении показателей у пациентов с заболеваниями желчевыводящих путей, не зависящие от типа диабета. По всей видимости, это логично объясняет одинаковую частоту холелитиаза при различных вариантах сахарного диабета.

Как у мужчин, так и у женщин наиболее высокое насыщение желчи холестерином фиксировалось у пациентов с желчнокаменной болезнью. При этом, показатели насыщения пузырной порции желчи у женщин с холелитиазом составили 1,12+0,05,а в группе контроля 0,80+0,02(р<0,001) и были выше, чем в аналогичной группе у мужчин 0,94+0,04 и в группе контроля 0,70+ 0,03 (р<0,001). Необходимо также отметить, что у женщин с холециститом и дискинезиями насыщение пузырной порции желчи было достоверно выше, чем в контрольной группе и составило 0,90+0,03 (р<0,01).

При дискинезиях достоверных отличий выявлено не было. У мужчин с хроническим холециститом в пузырной порции желчи показатель насыщения желчи холестерином был равен 0,76+0,04, при гипомоторной дискинезии 0,74+0,03, при гипермоторной дискинезии 0,72+0,02, что было выше, чем в группе контроля 0,70+0,03. Достоверных отличий при этом выявлено не было.

Таким образом, у мужчин с холелитиазом в пузырной порции желчи индекс Томаса -Хофманна приближается к единице. Принципиальных отличий в насыщении желчи холестерином у мужчин и женщин выявлено не было. Следовательно, нарушение метаболизма липидов у больных с сахарным диабетом является значительными и однонаправленными у мужчин и женщин, что объясняет отсутствие различий в частоте холелитиаза в зависимости от пола.

Исследование корреляции содержания липидов в сыворотке крови с концентрацией компонентов в желчи, при заболеваниях желчевыводящих путей у пациентов с сахарным диабетом позволило обнаружить, прежде всего, отличие таких связей при сравнении больных холециститом, желчнокаменной болезнью и обследованных из группы контроля. Так, например, у пациентов с желчнокаменной болезнью содержание холестерина в печеночной порции имело отчетливую прямую корреляцию с концентрацией общего холестерина (г=0,39; р<0,01), триглицеридов (г=0,39; р<0,05), холестерином липопротеидов низкой (г=О,35; р<0,05) и очень низкой плотности в сыворотке (г=О,38; р<0,05). Тогда как, у здоровых лиц отчетливая прямая корреляция общего холестерина в печеночной порции отмечалась с содержанием триглицеридов в сыворотке (п=0,42; р<0,01).

При исследовании взаимосвязи соотношения 1 липидов печеночной порции и содержанием липидов в сыворотке, прежде всего, следует отметить достоверную прямую корреляцию концентрации < общего холестерина в сыворотке и индекса Томаса - Хофманна у пациентов с желчнокаменной болезнью (г=0,45; р<0,01). Эта прямая корреляция достигалась за счет

достоверной обратной связи содержания общего холестерина в крови с величиной холато-холестеринового коэффициента в печеночной порции (г = -0,42;р<0,01).

Полученные результаты позволяют считать, что повышение содержания общего холестерина в сыворотке у больных сахарным диабетом является следствием нарушения механизма обратной связи между биосинтезом холестерина и желчных кислот в печени.

В пузырной порции прослеживалась те же закономерности, что и в печеночной. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 прямые достоверные корреляции были между общим холестерином, холестерином липопротеидов низкой плотности и индексом Томаса - Хофманна (г = 0,61; р<0,01) и (г = 0,75; р<0,01). В то же время, у пациентов с сахарным диабетом типа 1 выраженных корреляционных взаимосвязей между липидами сыворотки крови и показателем насыщения пузырной порции холестерином выявлено не было. Это, опять - таки, свидетельствует о более значительном нарушении метаболизма липидов у больных сахарным диабетом типа 2.

Таким образом, у пациентов с холелитиазом и сахарным диабетом имелась достоверная прямая корреляция содержания общего холестерина в сыворотке крови с насыщением желчи холестерином. По всей видимости, концентрация холестерина в сыворотке может рассматриваться в качестве маркера уровня соотношения липидов в желчи.

В заключении необходимо отметить, что выполненные нами исследования доказывают тесную взаимосвязь заболеваний желчевыводящих путей и сахарного диабета. Частота холецистита и холелитиаза повышена у лиц с сахарным диабетом в 2 - 4 раза с сравнении с популяционными исследованиями. Это объясняется значительными нарушениями липидного метаболизма, характерными для< эндокринной патологии и составляющими патогенетическую сущность желчнокаменной болезни. Полученные результаты создают перспективы для дальнейших

исследований и должны быть полезны для совершенствования профилактики и лечения сахарного диабета.

ВЫВОДЫ

1. Заболевания желчевы водящих путей регистрируются у пациентов с сахарным диабетом с высокой частотой. Хронический холецистит диагностируется у 35,2% больных сахарным диабетом (у женщин - 44,6%, у мужчин - 25%), желчнокаменная болезнь - у 17,6 % пациентов (у 21,5 % женщин и 13,3 % мужчин). Синдром правого подреберья отмечается у больных с хроническим холециститом в 1,3 раза чаще, чем у пациентов с желчнокаменной болезнью и в 3,5 раза чаще, чем у лиц с дискинезиями желчевыводящих путей.

2. У больных хроническим холециститом и желчнокаменной болезнью, страдающих сахарным диабетом, на 28 - 34 % повышено содержание общего холестерина, на 63 % -концентрация триглицеридов и на 18 - 22 % снижено содержание холестерина липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови в сравнении со здоровыми лицами.

3. У пациентов с желчнокаменной болезнью и сахарным диабетом типа 2 содержание общего холестерина было повышено на 43%, содержание триглицеридов на- 82% в сравнении с лицами, страдающими холелитиазом и сахарным диабетом типа 1. Эти отличия были необъяснимы влиянием возраста, так как содержание общего холестерина и триглицеридов в сыворотке у пациентов в контрольной группе 2, в сравнении с контрольной группой 1, было выше, соответственно, - только на 8% (р>0,3) и на 14% (р>0,5).

4. Индекс Томаса - Хофманна, характеризующий насыщение желчи холестерином, у пациентов с желчнокаменной болезнью и

сахарным диабетом был на 22% - 35 % выше в сравнении со здоровыми лицами. Эта закономерность не зависела от типа сахарного диабета, что объясняет одинаковую частоту холелитиаза при различных вариантах диабета.

5. Взаимосвязи между содержанием лииидов в сыворотке крови и в желчи имели отличия при заболеваниях жслчевыводящих путей, сочетающихся с сахарным диабетом, в сравнении со здоровыми лицами. У пациентов с холелитиазом и сахарным диабетом типа 2 коэффициент корреляции между содержанием общего холестерина в сыворотке и индексом Томаса —Хофманна в пузырной порции достигал - 0,61, а для холестерина липопротеидов низкой плотности - 0,75. Подобных закономерностей не отмечалось у пациентов с дискинезиями желчевыводящих путей и здоровых лиц.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с сахарным диабетом целесообразно проводить гастроэнтерологическое обследование, включающее ультразвуковое сканирование органов гепатобилиарной зоны, дуоденальное зондирование, определение содержания липидов в сыворотке крови и желчи с вычислением индексов насыщения желчи холестерином.

2. Повышение содержания общего холестерина в сыворотке крови у больных сахарным диабетом может использоваться в качестве маркера, указывающего на образование перенасыщенной холестерином желчи. Такие пациенты нуждаются в гастроэнтерологическом обследовании и коррекции липидного состава желчи для профилактики холелитиаза.

3. У пациентов с заболеваниями желчевыводящих путей и сахарным диабетом целесообразно применять препараты, улучшающие

функциональное состояние желчного пузыря и соотношение липидов в желчи для профилактики холелитогенеза: тюбажи, холекинетики, препараты желчных кислот.

Слисок работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Селиверстова, Е.В. Частота встречаемости клинических проявлений гастроэнтерологической патологии у больных сахарным диабетом / Е.В. Селиверстова, В.В. Цуканов, С.А Догадин // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения: Материалы второй Восточно - Сибирской гастроэнтерологической конференции. - Абакан, 2002. - С. 188.

2. Селиверстова, Е.В. Содержание липидов в сыворотке крови у больных сахарным диабетом / Е.В. Селиверстова, В.В. Цуканов, С.А. Догадин, Д.А. Грищенко, У.Л. Ляхевич // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения: Материалы Второй Восточно — Сибирской гастроэнтерологической конференции. - Абакан, 2002. - С.186 -187.

3. Селиверстова, Е.В. Метаболические и физиологические аспекты взаимодействия сахарного диабета и заболеваний желчевыводящих путей / Е.В. Селиверстова, В.В. Цуканов, С.А. Догадин // Этно -экологические особенности ассоциации инфекционных факторов и патологии органов пищеварения у взрослого и детского населения: Тез. докл. - Красноярск, 2002. - С.146 - 147.

4. Селиверстова, Е.В. Липидный состав дуоденальной желчи у больных сахарным диабетом / Е.В. Селиверстова, В.В. Цуканов, С.А. Догадин // Клинико - эпидемиологические и этно - экологические проблемы заболеваний органов пищеварения : Материалы Третьей Восточно -Сибирской гастроэнтерологической конференции. - Красноярск, 2003. -С. 48.

5. Селиверстова, Е.В. Клиническая картина гастроэнтерологических заболеваний у больных сахарным диабетом / Е.В. Селиверстова, С.А. Догадин, В.В. Цуканов // Клиническая эндокринология - достижения и перспективы : Тез. докл. Российской конференции эндокринологов. - Санкт - Петербург, 2003. - С. 96 - 97.

6. Селиверстова, Е.В. Частота, структура и клинические проявления заболеваний желчевыводящих путей у больных сахарным диабетом / Е.В. Селиверстова // Эндокринология Сибири : Материалы Второй Сибирской конференции эндокринологов. - Красноярск, 2003. — С. 163 -164.

7. Селиверстова, Е.В. Изменения липидного состава желчи и гормонов сыворотки крови у больных сахарным диабетом типа 1 и типа 2 в сочетании с заболеваниями желчевыводящих путей / Е.В. Селиверстова, С.А. Догадин, В.В. Цуканов // Эндокринология Сибири: Материалы Второй Сибирской конференции эндокринологов. -Красноярск, 2003. - С. 164 - 165.

8. Селиверстова, Е.В. Показатели гормонов и липидов сыворотки крови у больных сахарным диабетом типа 1 и типа 2 в сочетании с заболеваниями желчевыводящих путей / Е.В. Селиверстова, С.А. Догадин, В.В. Цуканов // Эндокринология Сибири : Материалы Второй Сибирской конференции эндокринологов. - Красноярск, 2003. -С. 165-166.

9. Селиверстова, Е.В. Липидный состав сыворотки крови и дуоденальной желчи у больных с желчнокаменной болезнью и сахарным диабетом / Е.В. Селиверстова, В.В. Цуканов, С.А. Догадин // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 2003. № 16-17. - С.234.

Ю.Селиверстова, Е.В. Липидный состав сыворотки крови и дуоденальной желчи у больных с сахарным диабетом / Е.В. Селиверстова, В.В. Цуканов, С.А. Догадин // Рос. Журнал гастроэнт., гепатол., колопроктол. - 2003. - №5. - Т.13. - Прил. №21. - С. 129.

П.Селиверстова, Е.В. Патология гепатобилиарной системы при сахарном диабете / Е.В. Селиверстова, В.В. Цуканов, С.А Догадин //Актуальные вопросы здравоохранения и медицинской науки: Сборник научных трудов, Выпуск 2.-Красноярск, 2001. - С. 279 - 286.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ: XX — хронический холецистит ЖКБ - желчнокаменная болезнь Гипом. Д - гипомоторная дискинезия Гиперм. Д - гипермоторная дискинезия К - группа контроля СПП - синдром правого подреберья

ХХКв - холато-холестериновый коэффициент пузырной порции ХХКн - холато-холестериновый коэффициент печеночной порции ФЛ/ХСв - коэффициент, равный соотношению Свфл/Свхс ФЛ/ХСн - коэффициент, равный соотношению Снфл/Снхс 1в — индекс Томаса-Хофманна пузырной порции 1п - индекс Томаса-Хофманна печеночной порции ОХС - содержание общего холестерина в сыворотке крови ХС ЛПВП - содержание холестерина липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - содержание холестерина липопротеидов низкой плотности

ХС ЛПОНП - содержание холестерина липопротеидов очень низкой плотности

ТГ - содержание триглицеридов в сыворотке крови СД 1 - сахарный диабет типа 1 СД 2 - сахарный диабет типа 2

Заказ№

¡"'Р®^/ тираж 100 экз

Отпечатано ООО «Новые компьютерные технологии», г Красноярск, \л К Маркса 62-120, тел 26-34-92, Лицензия ПЛД №48-49 от 16 04 97 г

* -5ПЗ»

Актуальность темы:

Заболевания желчевыводящих путей относятся к числу наиболее серьезных проблем современной гастроэнтерологии [65]. Высокая распространенность патологии желчевыводящих путей [52, 106] стала основанием для изучения патогенеза, клиники, лечения и диагностики билиарной патологии. На протяжении последних десятилетий представления о механизмах формирования этих заболеваний прошли большой путь. Доказана основная роль нарушений метаболизма липидов в возникновении холестериновых желчных камней. Сейчас внимание исследователей привлекает проблема нарушений взаимосвязи липидов крови и желчи в качестве одной из основных причин холелитиаза [102]. Актуальным является изучение компонентов желчи и их соотношения при камнеобразовании в желчном пузыре и протоках [101].

В связи с увеличением числа больных сахарным диабетом, интерес к изучению данной проблемы значительно возрос [24,152]. В последние годы установлено, что сахарный диабет проявляется не только нарушениями углеводного обмена, но также ведет к изменениям метаболизма липидов и белков [47]. Показано, что патогенез и клинические проявления сахарного диабета типа 1 и типа 2 имеют свои отличия [112]. Продемонстрирована ассоциация сахарного диабета с ишемической болезнью сердца [98]. Учитывая большое значение нарушения обмена веществ при сахарном диабете и холелитиазе, представляет большой интерес исследование взаимосвязи этой патологии. Вместе с тем, несмотря на анатомическую и функциональную близость поджелудочной железы и желчного пузыря, работы, направленные на решение этого вопроса немногочисленны. С нашей точки зрения, использование сахарного диабета в качестве модели исследования билиарной патологии весьма перспективно.

Цель исследования: изучить клинико-биохимическую характеристику заболеваний желчевыводящих путей у больных сахарным диабетом для повышения эффективности лечебно - диагностических мероприятий.

Задачи:

1. Изучить клинические проявления при заболеваниях желчевыводящих путей у больных сахарным диабетом.

2. Исследовать содержание липидов в сыворотке крови при заболеваниях желчевыводящих путей у больных сахарным диабетом.

3. Изучить содержание и соотношение липидов пузырной и печеночной желчи при заболеваниях желчевыводящих путей у больных сахарным диабетом.

4. Исследовать взаимосвязь между липидами сыворотки крови и желчи у обследованных пациентов.

Научная новизна:

Впервые проведено комплексное исследование частоты билиарной патологии с учетом типа сахарного диабета, с использованием современных методов исследования липидов желчи и сыворотки крови. Установлены особенности липидного спектра сыворотки крови, пузырной и печеночной желчи у больных с сахарным диабетом типа 1 и типа 2. Продемонстрировано наличие перенасыщенной холестерином желчи при заболеваниях желчевыводящих путей у пациентов с сахарным диабетом. Выявлено наличие взаимосвязей между содержанием липидов сыворотки крови и желчи у лиц с сахарным диабетом.

Практическая значимость:

1. Обоснована целесообразность гастроэнтерологического обследования у больных сахарным диабетом.

2. Содержит конкретное описание клинической симптоматики и биохимических проявлений патологии гепатобилиарной системы у больных с сахарным диабетом типа 1 и типа 2, что способствует усовершенствованию диагностики заболеваний.

3. Демонстрирует необходимость медикаментозной коррекции функционального состояния желчного пузыря и липидного состава желчи у больных с сахарным диабетом для профилактики холелитиаза.

Внедрение в практику.

Материалы исследования внедрены в работу эндокринного отделения ККБ г.Красноярска и используются в учебном процессе на курсе эндокринологии при кафедре внутренних болезней № 2 в красноярской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Заболевания желчевыводящих путей встречаются у пациентов с сахарным диабетом с высокой частотой.

2. У пациентов с заболеваниями желчевыводящих путей и сахарным диабетом установлены нарушения содержания липидов в сыворотке крови и прямая корреляционная связь между содержанием липидов в сыворотке крови и желчи.

3. Повышение литогенности желчи ассоциируется с заболеваниями желчевыводящих путей у пациентов с сахарным диабетом.

Апробация работы:

Материалы диссертации доложены на: 2-й Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции (Абакан, 2002), 9-й Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2003), 2-й Сибирской конференции эндокринологов (Красноярск, 2003), на межлабораторном совещании Государственного учреждения НИИ Медицинских проблем Севера СО РАМН (Красноярск, 2004), краевом обществе эндокринологов (Красноярск,2003). Публикации: по теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 7 рисунков и 45 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, четырех глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает 203 источника, в том числе 89 отечественной и 114 зарубежной.

ВЫВОДЫ

Заболевания желчевыводящих путей регистрируются у пациентов с сахарным диабетом с высокой частотой. Хронический холецистит диагностируется у 35,2% больных сахарным диабетом (у женщин - 44,6%, у мужчин - 25%), желчнокаменная болезнь - у 17,6 % пациентов (у 21,5 % женщин и 13,3 % мужчин).Синдром правого подреберья отмечается у больных с хроническим холециститом в 1,3 раза чаще, чем у пациентов с желчнокаменной болезнью и в 3,5 раза чаще, чем у лиц с дискинезиями желчевыводящих путей.

У больных хроническим холециститом и желчнокаменной болезнью, страдающих сахарным диабетом, на 28 - 34 % повышено содержание общего холестерина, на 63 % - концентрация триглицеридов и на 18 - 22 % снижено содержание холестерина липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови в сравнении со здоровыми лицами.

У пациентов с желчнокаменной болезнью и сахарным диабетом типа 2 содержание общего холестерина было повышено на 43%, содержание триглицеридов на 82% в сравнении с лицами, страдающими холелитиазом и сахарным диабетом типа 1. Эти отличия были необъяснимы влиянием возраста, так как содержание общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови у пациентов в контрольной группе 2, в сравнении с контрольной группой 1, было выше, соответственно, - только на 8% (р>0,3) и на 14% (р>0,5).

Индекс Томаса - Хофманна, характеризующий насыщение желчи холестерином, у пациентов с желчнокаменной болезнью и сахарным диабетом был на 22% — 35 % выше в сравнении со здоровыми лицами. Эта закономерность не зависела от типа сахарного диабета, что объясняет одинаковую частоту холелитиаза при различных вариантах диабета.

5. Взаимосвязи между содержанием липидов в сыворотке крови и в желчи имели отличия при заболеваниях желчевыводящих путей, сочетающихся с сахарным диабетом, в сравнении со здоровыми лицами. У пациентов с холелитиазом и сахарным диабетом типа 2 коэффициент корреляции между содержанием общего холестерина в сыворотке и индексом Томаса -Хофманна в пузырной порции достигал - 0,61, а для холестерина липопротеидов низкой плотности - 0,75. Подобных закономерностей не отмечалось у пациентов с дискинезиями желчевыводящих путей и здоровых лиц.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Больным с сахарным диабетом целесообразно проводить гастроэнтерологическое обследование, включающее ультразвуковое сканирование органов гепатобилиарной зоны, дуоденальное зондирование, определение содержание липидов в сыворотке крови и желчи с вычислением индексов насыщения желчи холестерином.

Повышение содержания общего холестерина в сыворотке крови у больных сахарным диабетом может использоваться в качестве маркера, указывающего на образование перенасыщенной холестерином желчи. Такие пациенты нуждаются в гастроэнтерологическом обследовании и коррекции липидного состава желчи для профилактики холелитиаза.

У пациентов с заболеваниями желчевыводящих путей и сахарным диабетом целесообразно применять препараты, улучшающие функциональное состояние желчного пузыря и соотношение липидов в желчи для профилактики холелитогенеза, - тюбажи, холекинетики, препараты желчных кислот.