Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-биохимическая характеристика мигрени у детей, эффективность лечения вальпроатами

На правах рукописи

РАХМАНИНА Ольга Александровна

КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МИГРЕНИ У ДЕТЕЙ, ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ВАЛЬПРОАТАМИ

14 00 13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь -

г ' 00306 1563

003061563

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ГОСУДАРСТВЕННОМ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОМ УЧРЕЖДЕНИИ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ТЮМЕНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, ЛЕВИТИНА Елена Владиславовна

профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, КРАВЦОВ Юрий Иванович

профессор

кандидат медицинских наук ТИМОФЕЕВ Олег Анатольевич

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится _« » 2007 г в _ часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208 067 01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им ак Е А Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 614990, г Пермь, ул Куйбышева, д 39

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «ПГМА им ак Е А Вагнера Росздрава» по адресу г. Пермь, ул Коммунистическая, д 26

Автореферат разослан «_ » Сиб^С'/О-2007 г

¡7

Ученый секретарь

Диссертационного Совета МУДРОВА Ольга Александровна

доктор медицинских наук, профессор

ВВЕДЕНИЕ

Актуал ьность темы

За прошедшее десятилетие представления о патофизиологии мигрени претерпели существенные изменения, что обусловлено внедрением новых технологий в изучение эпидемиологии, генетики, патогенеза и лечения заболевания [Амелин AB и соавт ,2001] В связи с этим, особенно актуальным становится комплексный подход к диагностике и лечению мигрени с учетом клинических, психологических, нейрофизиологических и биохимических показателей [Гаврилов Э J1,2004]

Согласно эпидемиологическим данным мигрень наблюдается у 3-5% детей и у 1012% подростков Несмотря на бурное изучение возрастных аспектов головных болей данные о частоте и клинико-психологических особенностях мигрени у детей часто противоречивы [Кваскова И В, Шварков С Б, 1999, Вшивкина Г А, 2002, Silanpaa М L et al, 1991, Abu-Arefeh 1, Russell G, 1994, Barca LM et al, 1996] Тем не менее, признается, что головная боль тяжело переносится детьми, сказывается на их настроении, поведении, работоспособности, учебе и дальнейшей профессиональной ориентации [Маневич Т М и соавт, 2004], а своевременная и адекватная коррекция факторов риска персистирующего течения мигрени предотвращает ее перерастание в хроническую форму [Измайлова Е Г и соавт, 2002]

Необходимость создания обобщающей картины мигрени выдвинула на первый план нейрохимический аспект этой проблемы, но до настоящего времени не предложен диагностический алгор!ггм исследования биохимических маркеров при мигренозной цефалгии [Амелин AB и соавт, 2001, Гаврилов ЭЛ, 2004] Кроме того, анализ механизмов действия препаратов, используемых для межприступного лечения, часто проводится односторонне, исходя из представлений о ключевом значении серотонина, без учета роли других нейромедиаторов Накопленные экспериментальные и клинические данные, позволяют считан., что монооксид азота играет важную роль в патогенезе мигренозной головной боли [Olesen J et al, 1994, 1995, 1996] Однако, исследования уровня оксида азота у детей, страдающих мигренью немногочисленны и противоречивы [Corrado G etal, 1999, Tozzi Е et al, 1999] В литературе мы не встретили данных относительно изменений продукции N0 на фоне профилактического лечения мигрени у детей Существуют предположения о дефектах норадренергической системы у

бальных мигренью, недостаточно щученными остаются и мембранные механизмы патологии [Старикова НЛ, 1997, Котов С А, 2000, Талицкая О Е с соавт 2001, Вейн А М и соавт, 2003]

Многие лекарственные средства, применяемые как для купирования острых мигренозных приступов, так и с целью профилактики, по разным причинам не применяются в детской практике Исключением являются антияонвульсанты, широко назначаемые при лечении эпилепсии у детей 1:ще в 1988 г было опубликовано первое сообщение об использовании вальпроатов в профилактическом лечении мигрени Однако исследования их эффективности у детей единичны и начали проводиться в последние годы [Сагиьо Ш й а1, 2000, Рака1пв А й а1, 2001, Бегскго^и в е! а!, 2002] Исследованга юрослых пациентов, страдающих мигренью перешли на уровень поиска нейрофизиологических коррелятов эффективности лечения вальпроатами [Кременчугская М Р, и соавт, 2006] Нами не обнаружено работ, учитывающих комплексную клинико-нейрофизиологичекую или клинико-биохимическую эффективность вальпроатов у детей

Таким образом, изучение мигрени в детском возрасте, направленное на поиск клинических, психологических, нейрофизиологических и биохимических особенностей с комплексной оценкой эффективности лечения данного заболевания является актуальным и перспективным

Цель исследования: Установить распространенность, факторы риска, особенности течения, роль оксида азота, нарушений кальциевого гомеостаза и норадренергических процессов в клинико-патогенетических проявлениях мигрени у детей с оценкой эффективности профилактического лечения вальпроатами Задачи исследования:

1 Изучить распространенность, возрасгно-половую структуру, наследственные и наиболее вероятные провоцирующие факторы формирования мигрени у детей г Тюмени

2 Проанализировать клинико-нейрофизиологические и психовегетативные особенности мигрени в детском возрасте:

3 Установить роль нитроксидных и норадренергических процессов в патогенезе и клинических проявлениях мигрени.

4 Исследовать активность ферментов трансмембранного тралспорта (Са2 -АТФазы), а также уровень изменении внутриклеточного кальция в тромбоцитах крови у пациентов с мигренью

5 Обосновать терапевтическую эффективность и показания для применения вальпроата натрия (депакин) в профилактической терапии мигрени у детей

Научная новизна работы.

В настоящей работе на большом клиническом материале получены данные о распространенности, полово-возрастной и нозологической структуре мигрени у детей г Тюмени На всех этапах исследования проведен детальный анализ провоцирующих факторов при мигрени

Проведено комплексное клинико-психологическое, нейрофизиологическое и биохимическое исследование мигрени в детском возрасте Изучена частота приступов мигрени у детей и возрастные особенности про- и постдромальнош периодов Впервые клинические особенности мигрени проанализированы с позиции влияния на психологическое состояние и качество жизни детей

Впервые установлена взаимосвязь клинических проявлений патологии с повышением уровня оксида азота, активности ферментов трансмембранного транспорта (Са2-АТФазы), уровнем изменений внутриклеточного кальция и норадренергических процессов в межприступный период мигрени у детей

Также впервые проведено сравнительное исследование эффективности бл о кагора кальциевых каналов (циннаризина) и вальпроата натрия (депакина хроно) в профилактической терапии мигрени у детей с учетом клинико-психсшогическич, нейрофизиологических (ЭЭГ, ВРС) и биохимических показателей Практическая значимость.

Исследование популяционного среза, проведенное среди школьников г Тюмени позволило определить место мигрени среди других цефалгий, полово-возрастную, нозологическую структуру, факторы, способствующие раннему проявлению и хронизации заболевания, что необходимо практическим неврологам в проведении дифференциальной диагностики и разработке мероприятий по ранней профилактике данного вида патологии Подтверждена обоснованность комплексного клшико-нейропсихологического и неГфофизиологического подхода к диагностике мигрени С

целью повышения уровня диагностики разработаны и внедрены в практику адаптированные опросники д ля родителей, тестирование детей д ля выявления головных болей С целью оптимизации 1шдивидуальноориеншровапной терапии доказана необходимость проведения исследования уровня тревожности, состояния вегетативной нервной системы, электроэнцефалографии Проведенное исследование позволило на клиническом и клеточно-молекулярном уровне обосновать показания для дифференцированного применения при мигрени вальпроата натрия (депакин хроно) и дать конкретные рекомендации по применению препарата.

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Изучение распространенности, наследственных и провоцирующих факторов формирования мигрени в детском возрасте определяют объем мероприятий по диагностике и лечению данной категории пациентов

2 Комплексный подход к диагностике мигрени у детей включает оценку клинических, психовегетативных, нейрофизиологических, биохимических показателей и позволяет оптимизировать выбор методов лечения и профилактики патологии

3 Клинические проявления мигрени взаимосвязаны с показателями уровня оксида азота, норадренергических процессов, внутриклеточного кальция и активности ферментов трансмембранного транспорта (Са2+-АТФазы)

4 Профилактическое лечение мигрени у детей валъпроатами натрия патогенетически обосновано и способствует снижению частоты, длительности и интенсивности приступов головной боли, уменьшает выраженность сопутствующих racipo и нтести нал ы ил х симптомов

Личный вклад в выполнение работы.

Автором проведено анкетирование 1254 школьников города Тюмени для выявления распространенности мигрени с клинической верификацией диагноза и последующим сравшггельным изучением факторов, способствующих развитию заболевания На базе детского неврологического отделения ОКБ№2 г Тюмени автор наблюдал и проводил лечение 102 детей с мигренью заполнялись анкеты бального мигренью, контролировалось психологическое тестирование (тест тревожности Спилберга-Ханши, депрессии Балашовой, тест Люшера), определялась тяжесть мигрени по шкале MIDAS,

вегетативный статус больного Лично автором осуществлялся анализ и статистическая обработка клинических, неГфофизиолошческих и биохимических данных

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Пароксизмальные состояния у детей», Пермь, 2005, городской научно-практической конференции «Поведенческая неврология», Тюмень, 2006; на IX Российском съезде неврологов, Ярославль, 2006

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, 2 методические рекомендации, в отделе регистрации программ ЭВМ, баз данных и топологии Федерального института промышленной собственности РОСПАТЕНТА получено свидетельство №2006620030 от 13 012006 о регистрации компьютерной базы данных «Первичная головная боль»

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 1 главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций Список литературы включает 102 отечественных и 169 иностранных авторов Работа иллюстрирована 15 рисунками, 64 таблицами, содержит 2 приложения

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В настоящей работе за период с 2004 по 2006 гг проведены клинические наблюдения и специальные функционально-биохимические исследования 102 детей с мигренью (64 мальчика и 38 девочек) в возрасте от 6-17 лет (средний возраст 12,1±2,97 лет)

Отбору больных предшествовало выявление распространенности мигрени у детей в г Тюмени. Исследование проводилось на основании безвыборочного анкетирования 1254 учащихся (614 мальчиков, 640 девочек) 1-11 классов школ города, за исключением вспомогательных Для изучения факторов риска методом «случай-контроль» отобрана контрольная группа в количестве 65 детей, имеющих сходство с основной группой по возрасту и полу и отличия по основному заболеванию Основную группу составили 83 школьника с клинически верифицированным диагнозом мигрени После предварительного согласия проводилось анамнестическое анкетирование

родителей с изучением медико-биологических, генетических, психосоциальных и бытовых факторов, способствующих развитию первичных головных болей и мигрени Также среди родителей обеих групп исследовался уровень тревожности по тесту Спилберга-Хани на.

Диагноз мигрени устанавливался согласно критериям Международной классификации головной боли, второй пересмотр (МГКБ-lf, 2003 г) В зависимости от частоты приступов больные распределялись по трем группам редкие (< 2 приступов в месяц), средние (2-4 приступа в месяц), частые (> 4 приступов в месяц) [Осипова В В, 2003] При сравнительном анализе на всех этапах исследования однородность основной и контрольной группы статистически подтверждалась по биологическим и клиническим параметрам

Комплексное обследование 102 детей с мигренью включало

1 Заполнение специальной анкеты исследования больного мигренью [Колосова О А, Осипова В В, 1991]

2 Общий и неврологический осмотр с оценкой степени вегетативной дисфункции по вопроснику для выявления признаков вегетативных изменений [Вейн А М и соавт, 2003]

3 Оценка интенсивности боли проводилась по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) и методу описательных определений

4 Психологическое обследование

• исследование эмоциональной сферы при помощи второго субтеста Люшера

• исследование реактивной и личностной тревожности по тесту Спилберга-Ханина

• исследование уровня депрессии по шкале Т В Балашовой

5 Для оценки тяжести мигрени и ее влияния на повседневную активность пациентов использовался специальный опросник MIDAS

6 Нейрофизиологическое обследование включало

• Электроэнцефалографическое исследование (ЭЭГ) с визуальным анализом и компьютерной обработкой данных с определением абсолютных показателей спектральной мощности ритмов головного мозга. Исследование проводилось на 21-

канальном электроэнцефалографе с обработкой данных «Энцефалан-131-03» фирмы «Медиком МТД»

• Вариабельность ритма сердиа (ВРС) исследовалась посредством компьютерной программы «Поли-Спектр» компании «Нейрософт» ВРС измерялась по короткой (5 мин) записи ЭКГ в покое и на фоне активной ортосгатической пробы (АОП) с определением вегетативного тонуса, реактивности и обеспечения деятельности

7 Материалом биохимических исследований послужили периферическая кровь (плазма, тромбоциты) и моча Контрольную группу составили 20 детей аналогичного возраста и паза. Специальные биохимические методы включали

• исследование состояния трансмембранного транспорта электролитов по определению активности Са2'- АТФаз (Казеннов AM с соавт, 1984, Rernila М et al, 1982)

• определение общего интрацеллюлярного кальция в тромбоцитах (Mayer et al, 1966, 1971, в модифик Журавлевой ТД с соавт (рац. предложение № 117, БРИЗ ТГМИ, 15 06 1989)

• определение нитритов в плазме крови по методике В Б Карпкж с соавт

(2000)

• определение катехоламинов мочи методом Бара с использованием стандартных растворов адреналина бигартрата и норздреналши битартрата фирмы «Sigma», флуориметр «Квант-9»

Результаты исследований обработаны с помощью статистического пакета программы Microsoft Exel/XP (2003) и программы «Biostai» (Version 403, перевод на русский язык «Практика», 1998) О достоверности различий количественного признака судили по t-критерию Стьюдента для независимых групп и парному критерию Стьюдента для зависимых групп В случае широкого диапазона показателей с неправильным распределением признака использовались критерий Манна-Уитни и критерий Уилкоксона При сравнении количественного признака более чем в двух группах использовался однофакгорный дисперсионный анализ Для описания качественных признаков велся подсчет абсолютных и относительных частот каждого признака. Сравнение по качественному бинарному признаку для независимых групп проводилось с построением таблиц сопряженности по критериюдля зависимых групп

- по критерию МакНимара Суждение о наличии существенных различий между полученными результатами выносилось при вероятности ошибки первого рода р < 0,05 Наряду с этим, в настоящей работе проведен математический анализ парных корреляционных взаимосвязей между количественными признаками

Результаты исследования и их обсуждение

Проведенное в настоящей работе исследование популяционного среза детей в возрасте от 7 до 16 лет, выявило распространенность мигрени 7,9% (100 детей из 1254) Анализ возрастных групп выявил достаточно высокую распространенность мигрени в первые годы обучения 7-8 лет - 7,6% и 9-10 лет - 8,9% Далее к наступлению пубертатного периода (11-12 лет) показатели снижались до 6,5%, а к 13-14 годам частота заболевания вновь возрастала до 8,7% В целом распространенность мигрени у девочек была выше, чем у мальчиков -10% и 5,9% соответственно (р=0,009) При этом преобладание девочек отмечалось во всех возрастных группах Однако, если до 12 лет у мальчиков и девочек возрастные изменения распространенности мигрени сохраняли общие тенденции, то с течением пубертатного периода частота мигрени у девочек нарастала и достигала к моменту окончания школы 12,3%, тогда как у мальчиков, наоборот, снижалась и к 15-16 годам составляла всего 2,7%

При исследовании факторов риска подтвердилась важная роль наследственности в происхождении мигрени В целом отягощенная по головным болям наследственность была выявлена у 83% детей, страдающих мигренью При этом в 31% случаев имелось два и более родственника с головной болью Наследственная предрасположенность к мигрени среди школьников г Тюмени выявлена в 36% случаев. Сравнивая полученные данные с показателями контрольной группы было выявлено достоверное (р<0,00]) превышение распространенности заболевания среди родственников основной группы

В анамнезе детей с мигренью и их здоровых сверстников не выявлено достоверных различий в таких медико-биологических факторах как отягощенный акушерский анамнез, патологш беременности и родов Однако, склонность к невротическим и пароксизмальным расстройствам прослеживалась у них во все возрастные периоды до года у 21% детей диагностировано перинатальное поражение

ЦНС с синдромом нервно-рефлееторной возбудимости (р=0,008), в дальнейшем у 25% встречался синдром гипервозбудимости (р=0,013), у 19% - ночной энурез (р=0,009), у 27% - нарушения сна (р<0,001) Имелась тенденция (р=0,055) к более частому проявлению таких пароксизмальных состояний как судороги, обмороки, тики В гр\ ппе больных мшренью чаще выявлялись сопутствующие заболевания - у 79% детей при 49% в контрольной группе (р<0,001) При этом у 51% детей с мигренью родители в анкетах отмечали 3 и более заболевания В нашем исследовании подтвердилась коморбидность мигрени с дискинезией желчевыводящих путей (встречалась достоверно чаще как у родственников при изучении наследственности, так и у самих детей с мигренью)

У 41% детей с мигренью отмечено воздействие двух и более неблагоприятных психосоциальных факторов (развод родителей, воспитание в неполной семье, отчимом/мачехой, смерть близкого человека, алкоголизм родителей, частые ссоры родителей в присутствии ребенка, физические методы наказания), что в два раза выше чем в котпральной группе (р=0,02) Родители детей с мигренью проявляли более высокий уровень как реактивной (р=0,019), так и личностной (р<0,001) тревоги, они достоверно чаще отмечали у своих детей эмоциональную лабильность, плаксивость -58%, слабую спрессоустойчивость - 25%, малую физическую выносливость - 29%, быструю утомляемость при умственных нагрузках - 56%

Среди социально-бытовых факторов наиболее значимыми были продолжительность работы за компьютером у детей с мигренью - 1,8±1,1 часа при 1,3±0,7 часа в контроле (р=0,021), дети с мигренью в полтора раза реже посещали спортивные секции - всего 28%(р=0,016)

При обследовании 102 детей на базе детского неврологического отделения ОКБ№2 общее соотношение мигрени без ауры (МбА) и мигрени с аурой (МсА) составило 69,6% к 30,3% соответственно Распределение детей по формам мигрени согласно МГКБ-11 (2003 г) представлено в таблице 1

Изучение возрастной динамики форм мигрени выявило, что в возрасте 6-8 лет достоверно реже, чем у более старших детей (р=0,039) встречалась мигрень с аурой, что связано с достоверно более поздним дебютом мигрени с аурой - в 9,7±3,1 года. Мигрень

без ауры дебютировала в 8,1±2,7 (р=0,008) В целом средний возраст дебюта заболевания составип 8,6±2,9 лет

Таблица 1

Распределение детей по формам мигрени согласно МГКБ-Н (п=102)

Формы мигрени Абс % Подтипы мигрени Абс %

МбА 62 60,8

МсА 23 22,5 Типичная аура с мигренозной ГБ 20 19,6

Типичная аура без ГБ 2,9

Возможная М 12 11,8 Возможная МбА 9 8,8

Возможная МсА 3 2,9

Сочетание МбА и МсА 5 4,9

Клиническая картина приступа мигрени состоит из нескольких фаз, развивающихся друг за другом У 21% детей развитию приступа мигрени предшествовало появление продромальных симптомов Чаще всего дети отмечали общую слабость и чувство усталости -11%, различные изменения настроения - 7,8%

При анализе симптомов ауры позитивные зрительные симптомы (фотопсии) отмечались у 41,9% из этих детей, негативные зрительные симптомы (гемианопсия/скотомы) - у 25,8%, с развитием сенсорных симптомов - у 29% и нарушениями речи у 3,2%

К трем основным характеристикам приступа мигрени относят частоту, продолжительность и интенсивность атаки У большинства детей (56%) отмечалась частота приступов мигрени от 2 до 4 в месяц, редкие приступы (< 2 в месяц) выявлены у 32% и частые (> 4 в месяц) - у 12% детей У 2/3 (66%) детей д лительность приступов не превышала 12 часов При этом с возрастом продолжительность приступов нарастала уменьшалось количество детей с приступами менее 4 часов, очень длительные приступы (48-72 часа) наблюдались только у детей после 9 лет При использовании метода описательных определений большинство детей - 76% характеризовало свои боли как сильные и очень сильные, 18% детей - как умеренные и 7% - как минимальные/слабые Средняя интенсивность ГБ по ВАШ составила 6,7± 1,9 балла.

Касаясь качественных характеристик приступа мигрени, гемикранию отмечали большинство наших пациентов (74,5%) При этом несколько чаще встречались правосторонние головные боли - 36,3% Локализация головной боли у большинства

обследованных детей была лобная (38,2%) и лобно-височная (31,3%) Пульсирующий характер боли отмечался у 40,2% Достаточно часто у детей наблюдалась давящая и давяще-пульсируюшэя головная боль (в сумме - 41,2%) Наиболее типичными сопровождающими симптомами для детей являлись тошнота и/или рвота (88,2%) Также достаточно часто встречалась фотофобия - 29,4%, фонофобия - 13,7% и их сочетание -24,5% При этом сочетание гастроинтестинальных симптомов с повышенной чувствительностью к свету и/или звукам было характерно более чем для половины обследуемых (59,8%) Приступ мигрени у детей сопровождали и другие проявления, такие как сонливость - 20,6%, головокружение - 10,8%, выраженные вегетативные симптомы -13,7%

Постдромальный период был диагностирован в 28% случаев При этом у большинства детей, отмечающих наличие постдромальных симптомов, он длился час или менее (54%), в отличие от продромального периода, чаще длящегося несколько часов (р=0,086)

Анализ провоцирующих и облегчающих приступ мигрени факторов показал, что подааляющее большинство детей (79,4%) указывало на наличие нескольких (>2) факторов провокации приступа мигрени, 13 (12,7%) детей - на 1 фактор и 8 детей (7,9%) не смогли указать провоцирующий фактор Наиболее частым провокатором приступа была физическая нагрузка - в 45,1% случаев Второе место по частоте поделили погодные изменения и эмоциональный фактор (39,2% и 37,3% соответственно) Третье место занимало умственное переутомление - 30,4% Достаточно большой процент отводился таким специфическим провоцирующим факторам, как шум - 26,5%, запахи и зрительные стимулы - по 19,6% У 76,5% детей приступы облегчались или полностью проходили после сна, 64,5% детей отмечали положительный эффект от приема простых или комбинированных анальгетиков

При неврологическом осмотре в межприступном периоде (МПП) у подавляющего большинства детей - 82% никаких объективных нарушений обнаружено не было У 18% отмечались рассеянные органические неврологические симптомы (двусторонняя недостаточности VI пары ЧМН, косоглазие, нистагм, односторонняя слабость лицевого нерва, дизартрия, оживление рефлексов орального автоматизма, анизорефлексия) Функционально-неврологические симптомы (гипестезия по средней

линии, «мозаичные» нарушениях чувствительности, пошатывание в позе Ромберга) были диагностированы у 5 подростков после 14 лет У 27% наблюдались симптомы нервно-мышечной возбудимости (симптом Хвостека, мышечные спазмы, крампи) Около 8% пациентов имели признаки гипоталямической дисфункции (ожирение, стрий на коже, нарушения menses у девушек)

Прицельное изучение вегетативных нарушений в МПП по специализированному опроснику [Вейн А М и соавт, 2003] выявило у подавляющего большинства детей с мигренью (94,5%) ту или иную степень вегетативной дисфункции При этом выраженные вегетативные нарушения (>30 баллов) наблюдались у 40% пациентов, что существенно превышало показатели здоровых сверстников (р<0,001)

Объективным подтверждением нарушений вегетативного обеспечения явилось исследование вариабельности pimvia сердца (ВРС) Анализировались следующие показатели, общая мощность cneicipa (TP), абсолютные (мощность в мс2/Гц) и относительные (% в общей структуре спектра) значения быстрых парасимпатических колебаний (HF), медленных симпатических колебаний (LF) и очень медленных колебаний (VLF), отражающих деятельность эрготропных церебральных структур По соотношению LF/HF определялся баланс симпатических и парасимпатических влияний, по коэффициенту К30 15 - реактивность парасимпатического отдела ВНС при активной ортостатической пробе В результате у детей с мигренью в покое выявлено достоверное (практически в 2 раза по сравнению с контролем) снижение общей мощности спектра (TP), которая отражает функциональное состояние организма (р=0,005) Это снижение происходило преимущественно за счет уменьшения (р=0,007) парасимпатических влияний (абсолютные и % значения HF), что приводило к относительной (повышение %LF и соотношения LF/HF) избыточной активации симпатоадреналовой системы Однако, активная ортостатическая проба у детей с мигренью, наоборот, сопровождалась сниженной симпатической активацией, что свидетельствует о ригидности вегетативной регуляции при нагрузке (р=0,033) Помимо этого уже в покое у 42% детей с мигренью отмечается переход вегетативной регуляции на менее эффективный гуморально-метаболический уровень (доминирование %VLF) В контроле %VLF преобладал у 7% детей (р=0,025)

Проведенное психологическое исследование при помощи вербальных тестов у детей 11-17 лет показало, что средний балл реактивной тревожности у подростков с мигренью не отличался от контрольной группы Однако, при изучении распределения детей по уровням тревога выявлено, что все 100% детей контрольной группы имели низкую (<30 баллов) реактивную тревожность, в то время как 22% детей с мигренью имели умеренную реактивную тревогу (р=0,05) При распределении детей по уровню личностной тревожности выявлено, что 28% детей с мигренью имели высокую (>46 баллов) личностную тревожность, что значительно больше, чем в контрольной группе -4% (р=0,033) Средний балл личностной тревоги у детей с мигренью также был достоверно (р=0,009) выше контрольной группы, как у детей с редкими, так и у детей со средними и частыми приступами

У всех подростков контрольной группы и большинства (97,3%) подростков с мигренью было зафиксировано состояние без депрессии Однако, у детей с мигренью средний балл по шкале депрессии был достоверно выше, чем в контрольной группе (р=0,016) 2,7% детей с мигренью набрали по тесту ТВ Балашовой 50-59 баллов, что соответствует легкой депрессии ситуативного или невротического характера При этом уровень депрессии коррелировал с частотой приступов мигрени (г=+0,314, р<0,05), и действительно, наиболее высокий балл депрессии отмечался у детей со средними и частыми приступами (р<0,001) Достоверные корреляционные связи результатов психологического тестирования с продолжительностью приступов мигрени отсутствовали

Для изучения тревожности у детей до 11 лет использовался проективный метод - восьмицветовой тест Люшера Уровень тревоги определялся во втором выборе цветового ряда, по сумме восклицательных знаков, которые присваивались основным цветам (красньгй, желтый, зеленый и синий) при перемещении ич на 3 последние позиции цветового ряда и «ахроматическим» цветам (черный, серый, коричневый) на первых трех позициях ряда Максимально возможное количество восклицательных знаков составляет 12 Согласно этой методике у 83% детей с мигренью 6-10 лет отмечено повышение тревоги, при этом количество восклицательных знаков колебалось от 1-3 - у 59% до 7-9 у 17% детей.

Большинство обследованных детей (76%) в анамнезе отмечали неизменное или ухудшающееся печение мигрени. На момент оемшра практически половина обследуемых детей 50,6% имели умеренное (11-20 баллов) или выраженное (21 и более баллов) ограничение повседневной активности по шкале MIDAS. Количество дней головной бати по шкале MIDAS, безусловно, нарастало с увеличением частоты приступов мигрени (рис, 1), Не обнаружено достоверных корреляции показателей шкалы MIDAS с длительностью и интенсивностью приступов мигрени у детей. С другой стороны, на повседневную активность детей с мигренью оказывали влияние уровень депрессии (г—К),332, р<0,05) и слепень вегетативных нарушений (г—HU31, p<Ü,05).

40

2 30

с 20

(D

10 10 0

Редкие Средние Частые частота приступов

Рис. I Изменении Гш.нов пи шкале MIDAS в зависимости от часш)ы присг>гюв мигрени (р<0,001)

В межприступ ном периоде у 42 (41,2%) из обследованных детей выявлялись сопутствующие головные боли напряжения (ГБН). Наличие сопутствующей, особенно хронической головной боли напряжения также приводило к повышению уровня вегетативных нарушений, реактивной, личностной тревожности, депрессии и выраженному ограничению повседневной активности (рис. 2).

!

и 43 -

39,3 ,, Q 39"* □ мигрень П=61

31,4*** -Ш 35,9

ц3*- г—■■ 23,8 24'5 Н Н Имигрень+ГБН

Щ I И '¡Ж

Уровень Реастивнан Личностная Уровень MJDAS

вегетативных тревожность тревожность депресии нарушении

Достоверность различий ме>к0у группами: 'р<0,001. *"р0,05

Рис. 2. Сравнительный анализ пенховегегапнвного синдрома и качества жизни у детей с мигренью иприсочеглнии мшрени с i шовной болью напряжении

Редкие Средние Частые частота приступов

Анализ спектральных мощностей ЭЭГ выявил ряд характерных для детей с мигренью электрофизиологических особенностей повышение медленноволновой тета-активности в затылочных отведениях (р=0,049), снижение альфа-активности в затылочных отведениях (р<0,01), что в свою очередь повлияло и на снижение общей спектральной мощности альфа-диапазона, повышение спектра мощности бета-активности по всем отведениям, преимущественно за счет ¡31-диапазона (р<0,01), сглаженность межполушарной асимметрии, в большей степени у детей после 10 лет (р=0,014) Таким образом, у детей с мигренью по данным визуального и математического анализа ЭЭГ выявляются признаки относ тельной функциональной незрелости мозга с избыточным возбуждением активирующих и синхронизирующих систем

Результаты биохимического исследования показали, что у детей с мигренью уровень внутриклеточного кальция в 2 раза превышал показатели здоровых сверстников Эти изменения сопровождались компенсаторным повышением активности Са2+АТФазы По состоянию нитроксидных процессов обнаружено достоверное повышение уровня нитритов плазмы при мигрени у детей (таблица 2)

Таблица 2

Результаты биохимических исследований у детей с мигренью и у здоровых сверстников (Mim)

Анализируемые показатели Контрольная группа, п=20 Дети с мигренью, п=83

Са" АТФаза, мкмол^час/мгбелка 0,33±0,07 0,38±0,09***

Са"', мкмоль/мл 0,022±0,01 0,046±0,009*

N0, нмалы'мл 2,2±0,9 3,2±0,8*

Адреналин, нмоль/л 32,4±9,5 40,1±9,5**

Норадреналин, нмоль/л 103,1±68,6 136,2±69,9

Доаповериость painwim между группами *р<0,001, **р<0,01, ***р<0,05

Для установления взаимосвязей клинических проявлений мигрени с показателями уровня оксида азота, норадренергических процессов, активности Са2+-АТФазы и уровнем внутриклеточного кальция проводился сравнительный (в группах с различной частотой приступов мигрени, различной сопутствующей симптоматикой и форм мигрени) и корреляционный анализ (с длительностью и интенсивностью приступов)

Не выявлено корреляции уровня внутриклеточного кальция с частотой приступов мигрени, однако имеющиеся при частых приступах высокие показатели

активности Са2+АТФазы свидетельствуют о компенсаторной напряженности АТФазного механизма по удалению избыточного кальция из клетки Уровень нитритов плазмы положительно коррелировал с частотой приступов и особенно повышался при 2 и более приступах в месяц (рис 3) Также уровень нитритов плазмы повышался при сопутствующих гастроинтестинальных (тошнота/рвота) симптомах, а наиболее высокие показатели внутриклеточного Са2+ и активности Са2"АТФазы отмечались при мигрени с аурой При наличии ауры уровень Саъ коррелировал с длительностью приступов (г=+0,537, р<0,05)

1

0806 0,4 0,2 о£>

0 39 0 043'

1 07ф /

0 046*

редкие средние частые (<2 в мес ) (2-4 в мес ) (> 4 в мес )

редкие средние частые (< 2 в мес ) (2-4 в мес ) (>4 в мес )

-Са2+

Са2+АТФаза

•N0

Достоверность разлший с контрольной группой 'рО,СЮ1, "р<0,01

Рис 3 Характеристика активности Са2+-АТФа$ы, внутриклеточного кальция и нитритов плазмы с учетом частоты приступов мигрени у детей

Мембранно-дестабилизирующие процессы, как правило, усугубляются при

хроническом, затяжном течении процесса В нашем исследовании мигрени в пользу

этого тезиса свидетельствовала прямая корреляционная связь активности Са2ьАТФазы и

стажа заболевания (г=+0,323, р<0,05)

У детей с мигренью уровень адреналина, выделяемого с мочой в утренние часы,

был достоверно выше, чем в контрольной группе, при этом наиболее высокие показатели

адреналина мочи получены у детей с частотой приступов 2 и более в месяц. Повышение

уровня норадреналина достигало достоверного уровня только при высокой частоте

приступов (>4 в месяц) Выявлены корреляции уровня адреналина с длительностью атак

(г=Ю,307, р<0,05) и выраженностью сопутствующей симптоматики (повышался при

сочетании гастроинтестинальных симптомов с фото-/фонофобией), а также с некоторыми

показателями (%УЬР) вариабельности ритма сердца.

Результаты изучения кальциевого гомеостаза и ншроксвдных процессов свидетельствуют о необходимости избирательного подхода к лечению детей с мигренью

С этой целью нами было проведено сравнительное изучение эффективности препарата вальпроевой кислоты - депакин хроно и блокатора кальциевых каналов - циннаризина Профилактическое лечение мигрени назначалось при наличии 2 и более приступов в месяц, у 16% детей это показание сочеталось со слабой эффективностью препаратов для купирования приступов Депакин хроно был назначен 36 пациентам с мигренью (основная группа), в группу сравнения вошло 28 детей Курс лечения продолжался 3 месяца. Катамнестическое наблюдение составило 6 месяцев Доза депакина хроно составляла 15-25 мг/кг в сутки (средняя доза 17±2,2 мг/кг/сут), перорально, 2-3 раза в день, доза циннаризина - 37,5-75 мг/сутки (средняя доза 53±11,8 мг/сут)

К окончанию 3-х месяцев группу детей, получавших в лечении депакин хроно, составили 25 пациентов (приверженность терапии - 69%), циннаризином - 20 пациентов (75%) Положительный эффект от лечения (урежение частоты приступов на 50% и более) отмечен у 68% детей получавших депакин, что на 8% выше группы циннаризина (р=0,807) При этом на фоне депакина хроно приступы мигрени отсутствовали к концу лечения в 3 раза чаще, чем при приеме циннаризина (рис 4)

100% 80% 60% 40°о ■

20° о -0°/

16

12

40

15

А*

□ отсутсвие приступов

□ 75%-эффект

□ 50%-эффект

□ нет 50%-эффекта

депакин хроно цинпаринш

Рис. 4 Сравнительная эффективность лечения депакином хроно и циннаризином у детей с мигренью

Оба вида лечения приводили к достоверному снижению частоты приступов мигрени и интенсивности боли по ВАШ В группе депакина хроно, в отличие от циннаризина, достоверно уменьшалась длительность приступов мигрени, выраженность сопутствующих, в особенности гастроинтестинальных симптомов (таблица 3) Дети, получавшие депакин, отказывались от приема анальгетиков для купирования приступа в 24% случаев У детей, получавших цинцаризин, от приема анальгетиков отказались 15%

Таблица 3

Динамика основных проявлений приступа мигрени на фоне лечения

Анализируемые показатели Циннаризин, п=20 Депакин хроно, п=25

ДО ПОСЛЕ ДО ПОСЛЕ

Частота приступов, в месяц 3,5±1,9 1,9 ±1,2* 4,1 ±1,8 2,0±1,9*

Длительность приступов, часы 8,3 ±3,7 6,2 ±4,9 8,9 ±6,4 4,5 ±4,2***

Интенсивность боли по ВАШ, см 6,2 ±1,1 4,0 ±2,1* 6,9 ±1,7 3,7 ±2,1*

Рвота 16(0,80) 9(0,36) 19(0,76) 6(0,24)***

Фого-/фонофобия 13(0,65) 10(0,50) 17(0,68) 8(0,32)

Достоверность различии до и после лечения *р<0,001, ***р<0,05

Все это в конечном more, отразилось на качестве жизни пациентов В группе детей принимающих депакин хроно значительно сократилось количество дней головной боли по шкале MIDAS - с 21,4 до 8,9 дней (р=0,016), что также в два раза ниже (р=0,01), чем в группе циннаризина( 19,9 дней) Нужно отметить, что шкала MIDAS учитывает все виды головной боли, полностью или на половину ограничивающие работоспособность пациента. Косвенно столь драматичное снижение баллов по шкале MIDAS в группе депакииа хроно может свидетельствовать и об уменьшении сопутствующей головной боли напряжения Кроме того, сравнение групп с положительными результатами терапии и отсутствием 50%-урежения приступов показало, что большое количество дней головной боли по шкале MIDAS до лечения может служить достоверным неблагоприятным прогностическим фактором эффективности терапии (р=0,026) В группе депакина хроно дополнительным неблагоприятным прогностическим фактором служил поздний дебют заболевания (р=0,036), а в группе циннаризина. наличие длительных приступов мигрени (р=0,012)и высокая интенсивность боли по ВАШ (р=0,037)

Анализ психовегетативного синдрома в основной группе показал достоверное снижение баллов по шкале депрессии (р=0,028) и опроснику вегетативных нарушений (р=0,031) Однако, уровень вегетативных нарушений после лечения в обеих группах по-прежнему значительно превышал показатели контрольной группы Также на фоне лечения мигрени депакином хроно отмечалась тенденция к снижению реактивной тревожности с достоверной динамикой при урежении частоты приступов на 50% и более (р=0,033) При этом у детей с положительным эффектом от лечения депакином уровень реактивной тревоги стал в полтора раза ниже, чем у детей с отсутствием эффекта от

терапии (р=0,003) В группе циннаргаина достоверных сдвигов по шкале депрессии Т В Балашовой, тесту Спилберга-Ханина, опроснику вегетативных нарушений не получено Снижение уровня тревожности у детей основной группы подтверждено и при повторном тестировании по Люшеру уменьшение числа восклицательных знаков отмечено у 48% пациентов В группе циннаризина этот показатель составил 28%

Побочные эффекты от лечения депакином хроно испытывали 14% нацистов Они отмечали тошноту, диарею, сонливость, головокружение, увеличение массы тела Диспепсические проявления носили транзиторный характер и нивелировались через неделю от начала лечения Однако, 1 пациент отказался от приема препарата в связи с возникшей в начале приема тошнотой, которая по мнению врачей отмены не требовала Уменьшение сонливости отмечалось при снижении дозы На фоне лечения циннаризином побочные эффекты выявлены у 12% пациешов в виде сонливости, зуда щек 1 пациентке препарат был отменен по медицинским показаниям в связи с явлениями красного плоского лишая на лице, зуд щек нивелировался на фоне снижения дозы

Наряду с клинико-психалогическими показателями, в нашей работе проведен поиск нейрофизиологических и биохимических коррелятов эффективности лечения Исследование вариабельности ритма сердца после 3-х месяцев лечения выявило повышение общей мощности спектра (ТР), однако она по-прежнему оставалась ниже показателей контрольной группы С другой стороны отмечена нормализация структуры спектра - снижался пропет очень медленных колебаний (%УЬР) и нарастал процент быстрых парасимпатических колебаний (%НР) Во время АОП улучшалась активация симпатоадреналовой системы, особенно при положительном эффекте от лечения депакином (р=0,033)

Также у детей, получавших депакин хроно, изменялось функциональное состояние мозга. Повторное ЭЭГ исследование сопровождалось увеличением общей спектральной мощности альфа-акпшности - она сравнялась с показателями контрольной группы и достоверно превышала показатели группы циннаризина (р<0,05) Нормализация мощности тета-активности в затылочных отведениях отмечена в обеих группах

Из биохимических показателей наиболее достоверные изменения происходили с уровнем нитритов плазмы крови (таблица 4) - он снижался в группе депакина как при

внугригрупповом сравнении (до/после лечения), так и в сравнении с группой циннаризина (р=0,031) Однако неблагоприятным биохимическим прогностическим фактором можно считать повышение активности Са2тАТФазы - до лечения ее уровень достоверно (р=0,003) отличался при сравнении детей с положительным эффектом и детей с отсутствием 50%урежения приступов

Таблица 4

Динамика биохимических показателей на фоне профилактического лечения мигрени (М±ш)

Анализируемые показатели Циннаризин, п=20 Депакин х роно, п=25

ДО ПОСЛЕ до ПОСЛЕ

Са2'АТФаза, мкмапь/час/мгбелка 0,36±0,09 0,33±0,1 0,38±0,09* 0,35±0,07

Са2*, мкмоль/мл 0,041±0,008* 0,038+0,009* 0,041±0,009* 0,033±0,009*

N0, нмольУмл 2,9±0,9* 2,6±0,9 3,3±0,9* 2,1±0,6***

Адреналин, нмоль/п 38,9±8,2* 31,8±7,8 42,4±7,4* 35,8±8,8

Норадреналин, нмоль/л 135.6±76,4 106,1±17,5 135Д±55,6 114,5±35 2

* - достоверность различий между поксашпажми в группах детей с мигренью и здоровых сверстников

*** - достоверностьразличий между показателями группы депакинахроно и щннарипша

Катамнестическое наблюдение больных показало, что после лечения депакином хроно большинство клинических показателей (частота приступов в месяц, длительность приступов, отсутствие сопутствующей рвоты, использование анальгетиков, удержание эффекта, за исключением интенсивности боли) достоверно или с тенденцией к достоверности были лучше, чем в группе циннаризина Особенно это касалось дтпельности приступов (р=0,031) и удержания эффекта или так называемого «светлого» промежутка (р=0,05)

Таким образом, приведенные данные позволяют выделить дополнительные факторы, провоцирующие формирование мигрени, расширить представление об особенностях клинической картины и влияния мигрени на качество жизни детей, а также демонстрируют положительное влияние вальпроата натрия в лечении мигрени на патогенетическом (нейрофизиологическом и биохимическом) уровне

23

ВЫВОДЫ

1 Распространенность мигрени у детей г Тюмени от 7 до 16 лет составляет 7,9% Достаточно высокая (7,6%) частота мигрени в первые годы обучения (7-8 лет) сменяется снижением до 6,5% к 11-12 годам и дальнейшим подъемом до 8,7% к 13-14 годам В целом заболевание чаще (10%) выявлялось у девочек, при 5,9% у мальчиков Факторами риска формирования мигрени в изученной популяции являются наследственная предрасположенность (36%), перинатальное повреждение ЦНС с синдром нервно-рефлекторной возбудимости (21%), множественные неблагоприятные семейные психологические воздействия (41%)

2 У большей части (76%) детей с мигренью отмечались отсутствие динамики или тенденция к ухудшению в течение заболевания, 50,6% имели умеренное и выраженное ограничение повседневной активности по шкале MIDAS Наибольшее влияние на повседневную активность детей оказывали частота и интенсивность приступов мигрени, сопутствующие головггые боли напряжения, степень вегетативных нарушений и уровень депрессии Эти тенденции сопровождались повышением личностной тревожности даже у детей с редкими приступами мигрени

3 Клинические нарушения в вегетативном статусе детей с мигренью подтверждаются исследованием вариабельности pimía сердца (ВРС), где наиболее значимыми нарушениями были снижение парасимпатических влияний, характеризующем систему «быстрого реагирования» и избыточность активации симпатоадреналовой системы Уже в покое у 42% детей с мигренью отмечался переход вегетативной регуляции на менее эффективный гуморалыю-метаболический уровень, а при воздействии нагрузки диагностировалась ригидность регуляторных механизмов

4 Спектральный анализ ЭЭГ выявил сшгжение общей спектральной мощности альфа-ритма преимущественно в затылочных отведениях, повышение спектральной мощности бета-активности по всем отведениям, повышение спектральной мощности тета-активности в задних отделах полушарий, что свидетельствует о повышенной возбудимости коры и ретикулярной формации головного мозга с избыточной активацией синхронизирующих систем На функциональную незрелость ЦНС указывало отсутствие снижения мощности медленных ритмов дельта-диапазона в лобных отведениях и сглаженность межпалушарной асимметрии.

5 Уровни нитритов плазмы, внутриклеточного кальция и Са^АТФазы в межприступном периоде мигрени определяются комплексом клинических проявлений Повышение уровня интрацешполярного кальция сопровождалось компенсаторной напряженностью АТФазного механизма. Наиболее высокие показатели активности Са2"АТФазы и внутриклеточного Са2+ отмечались при мигрени с аурой и положительно коррелировали (г=+0,537, р<0,05) с длительностью приступов Достоверное (р<0,001) повышение уровня нитритов плазмы, в свою очередь, взаимосвязано с частотой приступов и сопутствующими гастроинтестинальными симптомами

6 У детей с мигренью уровень адреналина, был достоверно (р<0,01) выше, чем в контрольной группе и положительно коррелировал (г=+0,307, р<0,05) с длительностью атак, выраженностью сопутствующей симптоматики (р<0,001) и клинико-нейрофизиологическими показателями межприступного периода Уровень норалреналина достоверно повышался у детей с частыми приступами (р<0,01)

7 Применение в профилактическом лечении мигрени у детей депакина хроно способствует достоверному снижению частоты, продолжительности и интенсивности приступов мигрени, уменьшает сопутствующую рвоту и количество дней головной боли по шкале MIDAS Приступы мигрени на третьем месяце лечения отсутствовали в 16%, количество респондеров составляло 68% Положительная динамика на клинико-нейрофизиологическом и биохимическом уровне выражалась достоверным (р0,01) повышением суммарной спектральной мощности альфа-активности, нормализацией уровня нитритов плазмы В катамнезе 6 месяцев отмечено достоверно более стойкое удержание эффекта и меньшая прололж!ггельность атак (р<0,05)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Полученные эпидемиологические данные могут быть использованы в практическом здравоохранении при планировании медико-соилальной помощи детям больным мигренью

2 В диагностике мигрени без ауры специфичными для детей, особенно до 10-11 лет, являются сочетание интенсивной головной боли (7-10 баллов), феномена усиления беши при обычной физической активности и выраженность сопутствующих симптомов (тошноты, рвоты, фото- и/дли фонофобии) При определении групп риска необходимо

проводить ретроспективный анализ времени формирования и хронизации головных болей с поиском объективных причин, способствующих этому

3 Выявление специфических особенностей в параметрах вариабельности pimía сердщ позволяет рекомендовать метод в качестве дополнительного критерия оценки течения, прогноза и выбора методов лечения при мигрени у детей

4 Данные визуального и математического анализа ЭЭГ у детей с мигренью (нарастание общей спектральной мощности альфа-активности, преимущественно в затылочных отведениях) могут использоваться в качестве электроэнцефалографического коррелята успешности лечения

5 Определение уровня нитритов плазмы может быть использовано как объективный критерий тяжести заболевания и биохимического маркера в дополнительной оценке эффективности лечения

6 Применение депакина хроно с целью профилактического лечения мигрени в дозах 15-25 мг/кг не менее 3 месяцев показано всем детям, нуждающимся в этом лечении, но особенно целесообразно пациентам с выраженными сопутствующими симптомами (тошнота, рвота, фото-/фонофобия), длительными приступами, тревожтюстью и депрессивным фоном настроения с большим количеством дней головной боли по шкале MIDAS

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации

1 Вегетативный гомеоетаз и вариабельность ритма сердца у детей с первичными головными ботами' Рахманиш О А, Крымская О С. Левитина С В , БоиченкоС ВУ/ Медицинская шута и образование Урала-2005 -№5 -с 56-57

2 Организация кабинета головной боли у детей и подростков Рахмшшна О А, Левштшл Е В Л Материалы IV терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профталтики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» -Тюмень, 2005 -с 61-62

3 Исследование вариабельности ритма сердца у детей с мигренью/ Рахманина О А, Левитина Е В// Материалы четвертого Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» -Москва,25-27октября2005 -Москва,2005 -с 116

4 Частота встречаемости и динамика клинической картины мигрени у детей школьного возраста/ Рахманина О АЛ Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной юбилею кафедры и клиники нервных болезней педиатрического факультета ГП^МА «Пароксизмальные состояния у детей» - Пермь, 25 ноября 2005 — Пермь, 2005 -с 106-111

5 Состояние мемфагшодестабилширующих процессов при мигрени у детей/ Рахманина О АЛ Материалы Российской научной конференции «Педиатрия из XIX в XXI век» - Санкт-Петербург, 30июня -1 ию"1я2005 -Санкт-Петербург,2005 -с 167

6 Исследование уровня внутриклеточного кальция и оксида аюта у подрост-ков с мигренью/ РахманииаО Л Журавлева Т Д'/ Материалы40-и юбилейной научной конференции студентов и молодых учены\ «Актуатьные проб темы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» -Тюмень,2006-с 120

7 Организация медико-психологической помощи детям с первичными головными ботами/ Крымская О С РахманииаО АЛ Медицинская тука и образование Урала — 2006 -№4 - с 64-66

8 Опыт комплексной диагностики первичных ш ювньгч боки у детей школьного возраста г Тюмени' Крымская О С, Рахманина О АЛ Материалы пятого Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и дстской хирургии» - Москва, 24-26 октября 2006 -Москва, 2006 -с 208

9 Исследование нитритов плазмы при мигрени у подростков/ Рахманина О А, Журавлева Т Д// Материны IX Российского ст>еш неврологоа - Ярославль, 29 мая-2 июня 2006 - Ярославль, 2006 -с 21

10 Синдром вегетативной дисфункции дегей с первичными головными болями' Рахманина О А, Крымская О С.ЛевигинлЕ ВУ/Медицш1скмнаукаиобразовшшеУршта-2006-№3 -с 63-64

11 Мигрень у детей, терапия ш ггико! ту тьсашами/ЛсшпииаЕ В,РахманшгаО АЛ Методические рекомендации -Тюмень.2006 - 40с

12 Сравнительная эффективность вальпроата натрия (депакин хроно) и циннаризина при профилактическом лечении мигрени у детей' Рахманина О А., Левтша Е В'/ Медицинская наука и образование Урала-2007 -№ 1 -с 29-32

13 [1уюятиыефакюрь1рискар,имп1я\1трсниудсте{1/ РахманинаО Л, Левишна 1 В/7 Сборник научных трудов межрегиональной научно-практической конференции неврологов. детских невро югов и нейрохирургов «К 150-тептю со дня рождения В М Бехтерева. Развитие научных идеи вXXI веке» Кировская государственная медицинская академия - Киров, 2007 —с 78-80

14 Первичные головные бота у шкал,пикон' Чилиров В М Левитина Е В, Рахманина О А Крымская О СУ/ Методические рекомендации - Тюмень. 2007 - 60 с

15 Изучение клинической эффекл явности депакина хроно в профилактическом лечении мигрени у детей/ Рахманина О А, Левитина Е В У/ Сборник материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» -Москва, 16-20алреля 2007 -Москва, 2007 -с 734-735

Список сокращений

АОП - активная ортостатическая проба ВАШ - визуально-аналоговая шкала ВРС - вариабельность ритма сердца ГБ - головная боль ГБН - головная боль напряжения М - мигрень

МбА - мигрень без ауры

МКГБ - международная классификация головной боли

МПП - межприступный период

МсА - мигрень с аурой

Ц11С - центральная нервная система

ЧМН - черепно-мозговой нерв

ЭЭГ - электроэнцефалография

MIDAS - опросник для количественной оценки степени тяжести мигрени NO-оксид азота