Клиническое значение жидкостной цитологии в диагностике заболеваний шейки матки

Чепурная, Юлия Юрьевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клиническое значение жидкостной цитологии в диагностике заболеваний шейки матки

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Чепурная, Юлия Юрьевна Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническое значение жидкостной цитологии в диагностике заболеваний шейки матки

На правах рукописи

Чепурная Юлия Юрьевна

Клиническое значение жидкостной цитологии в диагностике заболеваний шейки матки

14.00.01 - «Акушерство и гинекология»

14.00.46 - «Клиническая лабораторная диагностика»

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ РФ

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

Минкина Галина Николаевна Шабалова Ирина Петровна

Зуев Владимир Михайлович

Доктор медицинских наук Грачева Марина Петровна

Ведущее учреждение:

Российский университет дружбы народов

Л о* 2005 года в/^3 ч

Защита состоится tfv » Is S 2005 года в/ 9 часов

на заседании диссертационного совета К 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ РФ по адресу: 127066, Москва, ул. Долгоруковская, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГМСУ по адресу: 125206, Москва, ул. Вучетича, 10а.

Автореферат разослать » _2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

М.М. Умаханова

wot-*/ i9f3HL

21957 SO

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность

Цитологическое исследование цервикальных мазков уже более 50-ти лет является наиболее распространенным и экономически эффективным методом диагностики заболеваний шейки матки. Цитологический скрининг с целью профилактики и ранней диагностики злокачественных новообразований данной локализации остается «золотым стандартом» в онкологии (Петрова A.C., 1994; Урманчеева А.Ф. и соавт., 2001; Новик В.И., 2001; Davison J.M., 1994).

В странах с четко налаженными цитологическими скрининговыми программами произошло снижение заболеваемости и смертности от рака шейки матки (РШМ) на 50-70% (Herbert А., 2001; Ball С., 2003). Однако, несмотря на все усилия, это теоретически полностью предотвратимое заболевание продолжает занимать второе место в структуре онкологической заболеваемости женщин, в том числе в экономически развитых странах, а также остается одной из основных причин смерти и инвалидности женщин во всем мире (Кулаков В Л., Тохман A.A., 2000; Franco E.L. et al., 1997). За последние 10 лет заболеваемость и смертность от РШМ имеет тенденцию к росту, особенно у женщин молодого возраста. (Урманчеева А.Ф. и соавт., 2001; Woodman С.В. et al., 2001; Frega A. et al., 2003).

Анализ современного состояния эффективности цервгасальной цитологической диагностики по зарубежным литературным источникам демонстрирует ограниченную чувствительность метода, которая по данным разных авторов колеблется от 30 до 80% (Krane J.F. et al., 2001; Martin-Hirsch P.L., Paraskevaidis E., 2002). Доля ложнонегативных результатов составляет 1370% (Fahey М.Т., 1995).

Чувствительность цитологического метода в выявлении поражений шейки матки по данным о^чсстгошшх' И^^Д^арелей выше и варьирует от

е "ША I

МЯб *' 1

50% до 83% (Кулаков В.И. и соавт., 1999; Волков В. Г., 2002). В то же время, заболеваемость раком шейки матки в России остается высокой и составляет, по опубликованным официальным данным на 2000 год, 15,99 на 100000 женщин. Анализ показателей диагностики РШМ выявил рост запущенности (III - IV стадия) и одногодичной летальности при снижении активной выявляемое™ и выявляемое™ в I - П стадии опухолевого процесса (Петрова Г.В., 2003).

В настоящее время традиционное цитологическое исследование ассоциируется с высоким уровнем ложноотрицательных и ложноположительных результатов (Петрова Г.В., 2003; Grace А. et al., 2002). Известно, что значительная часть больных инвазивным цервикальным раком имеет в анамнезе «негативные по клеточной атипии» цервикальные мазки (Baldauf J J., 1997; Allen S.M. et al., 1998). Вместе с тем, если болезнь диагностируется в стадии инвазивного рака, только у половины женщин имеется шанс прожить 5 лет (Урманчеева А.Ф., 2001; Parker S.L. et al., 1998).

Необходимыми условиями для точной оценки морфологии клеток при цитологическом исследовании является высокое качество и адекватность мазка. Неадекватный отбор проб из эндоцервикса, недостаточный захват зоны трансформации, неинформативный мазок, содержащий артефакты и скопления клеток, а также некомпетентность цитолога в выявлении патологических клеток в микропрепаратах обусловливают недостаточную чувствительность цитологического метода в выявлении предопухолевых заболеваний шейки матки на клеточном уровне - плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (ПИП). Треть своевременно нераспознанных случаев цервикаль-ного рака - это результат ошибок в отборе и приготовлении образцов и их интерпретации в процессе цитологического скринингового исследования (Sawaya G.F., 1999; Nuovo J. et al., 2001).

Попытки избежать пропущенных случаев РШМ из-за подобных ошибок привели к разработке новых диагностических технологий.

Так, по данным зарубежной литературы, жидкостная методика приготовления стандартизированных цитологических микропрепаратов (жидкостная цитология) является наиболее перспективной для диагностики патологии шейки матки, в том числе и как скрининговая, хотя мнение различных исследователей о целесообразности использования данного метода неоднозначно (Bergeron С. et al., 2001; Bernstein S.J., 2001; Boss A.B. et al., 2001; Montz F.J. et al., 2001; Kim J. J., 2002; Andy С., 2004). Считается, что внедрение в клиническую практику жидкостной технологии приготовления микропрепаратов позволит преодолеть большинство проблем, имеющих отношение к качеству цервикальных мазков, что повысит эффективность цитологической диагностики цервикальной патологии (Broadstock M., 2000; Krane J.F. et al., 2001; Schneider V. et al., 2001). Большая часть исследователей указывает на равные или превышающие возможности жидкостного теста в диагностике ПИП по сравнению с традиционным методом (Belinson J.L. et al., 2002; Chhieng D.C. et al., 2002; Selvaggi S.M., 2002; Wang N., Emancipator S.N., Rose P., 2002; Li-maye A. et al., 2003; Maria de Gloria Mattosinho de Castro Ferraz. et al., 2004; Sass MA., 2004). Немногочисленная группа авторов констатирует полное отсутствие преимуществ, а, зачастую, и снижение эффективности жидкостного метода в диагностике ПИП (Broadstock M., 2000; Bergeron С. et al., 2001; Ob-wegeser J.H., Brack S., 2001; Moseley R.P., Paget S., 2002; Sawaya G. F. et al., 2003). Преимущества нового жидкостного теста в диагностике заболеваний шейки матки недостаточно подтверждены для замещения традиционной цитологии, что требует проведения рандомизированных исследований, основанных на сопоставлениях результатов традиционного и жидкостного методов с гистологическими данными (Sawaya G.F., Grimes D.A., 1999; Hartman К.Е. et al., 2001; Quddus M.R. et al., 2001; Malle D. et al., 2003).

Цель исследования

Совершенствование диагностики предраковых и доброкачественных заболеваний шейки матки с помощью метода жидкостной цитологии.

Задачи

1. Изучить эффективность нового жидкостного цитологического метода исследования с учетом степени тяжести плоскоклеточных интраэпи-телиальных поражений при различных порогах чувствительности.

2. Сопоставить эффективность традиционной и жидкостной цитологии в диагностике плоскоклеточных итраэпителиальных поражений при организации исследования по разным протоколам.

3. Изучить влияние метода окраски микропрепаратов на показатели эффективности жидкостной цитологии.

4. Оценить возможности жидкостной цитологии в диагностике вагинального биотопа.

Научная новизна

Исследование организовано по двум принципиально разным протоколам, в разных группах пациенток популяции с относительно высоким прева-ленсом интраэпителиальных поражений шейки матки. Оценены дополнительные диагностические возможности жидкостной цитологии в идентификации вагинальной микрофлоры, а также изучено влияние метода окраски микропрепаратов на показатели эффективности жидкостного цитологического метода.

Практическая значимость

В клиническую практику внедрен высокоэффективный диагностический тест - жидкостной цитологический метод исследования цервикальных мазков, что позволило повысить эффективность цитологической диагностики доброкачественных и предраковых заболеваний шейки матки. Замещение традиционного цитологического метода новым жидкостным тестом в программе цервикального скрининга позволит снизить заболеваемость и смертность от рака шейки матки.

Положения, выносимые на защиту

1. Жидкостная технология производства цервикальных мазков позволяет получить стандартные цитологические препараты высокого качества, значительно снизить количество неудовлетворительных для оценки мазков и наиболее точно диагностировать ПИП.

2. Наибольшую информативность в диагностике ПИП жидкостной метод демонстрирует при микроскопии тонкослойных мазков, окрашенных по Папаниколау.

3. Жидкостная технология производства цервикальных мазков повышает точность микроскопической диагностики морфотипов бактерий, влагалищного дисбиоза, степени выраженности воспалительной реакции.

Внедрение результатов в практику

Жидкостная технология производства цервикальных мазков внедрена в клиническую практику женской консультации № 5 и ПСБ № 68 г. Москвы.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации апробированы на межклинической конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ (30 сентября 2004 г.). Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях: «Роль здравоохранения в охране общественного здоровья» (Национальный НИИ общественного здоровья, апрель 2004 г., Москва), «Концепция развития лабораторной службы» (1-2 апреля 2004 г., Москва); на VI Российском форуме «Мать и дитя» (12-15 октября 2004 г., Москва); на 30 Европейском конгрессе по цитологии (12-15 октября 2004 г., Афины, Греция).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ в периодических медицинских изданиях России и 1 - в зарубежной медицинской печати.

Структура работы

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 208 листах компью-

тертого текста, содержит 72 рисунка, 28 таблиц. Указатель литературы состоит из 233 источников (31 - на русском языке, 202 - на иностранном языке).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект, протоколы н методы исследования

Исследование организовано по двум протоколам, в трех группах пациенток с предполагаемой патологией шейки матки, направленных в специализированный кабинет с целью верификации диагноза и лечения.

Согласно первому протоколу сопоставлялись показатели эффективности традиционного теста, использовавшегося в программе обследования 676 пациенток I группы с аналогичными показателями жидкостного теста, апробированного во П группе, состоявшей из 647 пациенток. Протокол предусматривал раздельный отбор проб для традиционных и тонкослойных мазков у пациенток из несвязанных выборок, при помощи наилучших для каждого из цитологических методов приспособлений, что позволило нивелировать возможные систематические ошибки на этапе взятия мазков с шейки матки, которые возникают даже при проведении рандомизации последовательности отбора проб.

Для изучения возможного влияния метода окраски микропрепаратов на информативность тонкослойных мазков в рамках первого протокола исследования у 97 пациенток П группы с гистологически верифицированными диагнозами были стандартно приготовлены повторные мазки из оставшегося жидкостного материала и окрашены по методу Папаниколау.

При организации исследования по второму протоколу, у каждой из пациенток Ш группы (200 человек), материал из шейки матки для традиционного и жидкостного методов забирался в рандомизированной последовательности, что предотвращало неизбежно возникающие систематические ошибки, обусловленные отбором.

Комплекс диагностических мероприятий, кроме клинического обследования, включал обязательную кольпоскопию, а, затем, по показаниям, прицельную биопсию шейки матки или электроконизацию с последующим гистологическим исследованиям материала шейки матки.

Клиническое обследование начинали со сбора анамнеза и объективного исследования. Подробно изучали становление менструальной функции, перенесенные заболеваниям в детском и юношеском возрасте, экстрагени-тальные и инфекционные заболевания. При изучении менструального и репродуктивного анамнеза отмечали время появления менархе, регулярность цикла, исходы беременностей. Особое внимание было уделено факторам риска, способствующим возникновению и прогрессированию ПВИ: возрасту начала половой жизни, количеству половых партнеров, контрацептивному поведению и используемым методам контрацепции, курению.

Цитологические методы исследования

В каждом случае материал из шейки матки для цитологических тестов собирался при помощи наилучших для изучаемых методов приспособлений. Для традиционного метода использовались С^ЬгивЬ и шпатель Эйра, для жидкостного - стандартная пластиковая щетка «Су^оргер» из набора, съемная головка которой после отбора проб погружалась во флакон со стабилизирующим раствором.

Традиционные мазки, вне зависимости от протокола исследования, окрашивались по методу Романовского (модификация Паппенгейма) и просматривались согласно стандартной цитологической практике, слепо по отношению к кольпоскопическому и гистологическому диагнозу.

Флаконы с жидким материалом отправлялись в лабораторию, где с помощью системы «СуЬзсгееп» производились тонкослойные микропрепараты.

Технологически на первом этапе при перемешивании на шейкере клетки «стряхиваются» с цервикальной щетки, образуя гомогенную суспензию. Затем при помощи нефелометра происходит определение плотности клеточной взвеси, которая пропорциональна количеству клеток в образце. Для

дальнейшего приготовления тонкослойного препарата указанное количество клеточной суспензии и клеящего раствора переносится в цитокамеру соответственно классу клеточности. На этапе центрифугирования цитокамеры происходит распределение клеток в виде монослоя на предметном стекле на стандартном участке, предназначенном для микроскопирования, диаметром 17 мм. Мазок после обычного просушивания на воздухе окрашивался в зависимости от поставленной задачи по Романовскому (модификация Паппен-гейма), по Папаниколау или по Граму. Цитологическое исследование препаратов производилось с помощью светового микроскопа ЛОМО ЕС БИМАМ Р 11 (окуляры 10, объективы 10 и 100).

Кольпоскопическое исследование обязательно проводилось всем пациенткам после забора материала для цитологического исследования с помощью стандартного кольпоскопа фирмы «Ье1зе§ап§» (Германия) при рабочем 15-ти кратном увеличении и, при необходимости, с использованием зеленого фильтра. Обязательными компонентами исследования являлись тесты с 3% раствором уксусной кислоты и водным раствором Люголя.

Оценивая кольпоскопическую картину, мы придерживались Международной кольпоскопической классификации, принятой на 7 Всемирном Конгрессе по цервикальной патологии и кольпоскопии в Риме (1990г.). Документацию кольпоскопических картин осуществляли у всех пациенток графически. У пациенток с атипичным эпителием шейки матки под контролем кольпоскопа производилась прицельная биопсия шейки матки с помощью био-псийных щипцов фирмы «Аезси1ар». В случаях перехода атипичного эпителия в цервикальный канал или при невозможности визуализировать переходную зону дополнительно производили выскабливание цервикального канала или, в качестве лечебно-диагностической процедуры, выполняли электроко-низацию шейки матки.

Гистологическое исследование материала шейки матки, полученного путем прицельной биопсии и электроконизации, было принято референтным методом диагностики и проведено всем пациенткам. Полученный материал

обрабатывался и изучался согласно стандартной гистопатологической практике. Морфологические диагнозы (цитологический и гистопатологический) устанавливались вслепую, во избежание ошибок типа «смещения к предполагаемому диагнозу». Трактовка морфологических диагнозов осуществлялась согласно Бетесда системе. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени тяжести включали признаки папилломовирусной инфекции и ЦИНI; плоскоклеточные интраэпителиальные поражения высокой степени тяжести - ЦИН II и ЦИН Ш. Пациентки с инвазивным раком были условно включены нами в группу плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени. На базе этой классификации разработан протокол цитологического заключения, который, помимо терминологии Бетесда содержал описательный диагноз и диагноз по Д/СК классификации (ВОЗ, 1973).

Методы статистического анализа.

Окончательные цитологические диагнозы сводились в статистические таблицы и сопоставлялись с гистопатологическими диагнозами. Чувствительность, специфичность, точность традиционного и жидкостного методов в диагностике ПИП различных степеней тяжести при разных порогах чувствительности, а также прогностическая ценность положительных и отрицательных результатов теста и показатели отношения правдоподобия для положительных и отрицательных результатов теста определялись, исходя из данных составленных нами четырехпольных таблиц («латинский квадрат», статистическая таблица «2 * 2»). Важнейшие характеристики традиционного и жидкостного цитологических тестов, приведены в таблице 1.

Достоверность различий показателей традиционного и жидкостного тестов определялось с помощью критерия Стьюдента (»:). Статистическая обработка данных проводилась непосредственно автором на персональном компьютере с помощью программ «Ехсе1-5.0». Различия между сравнивав-

мыми величинами считались статистически достоверными при уровне значимости р<0,05.

Таблица 1

Важнейшие показатели диагностического теста

Показатель теста Альтернативное значение

Чувствительность Вероятность положительного результата теста при Sensitivity (Se) наличии болезни.

Специфичность Вероятность отрицательного результата теста в от-Specificity (Sp) сутствие болезни. Прогностичность положительного ре- _ -

Посттестовая вероятность наличия заболевания по-зультата г

„ . ' ,. . еле получения положительного результата. Positive predictive r J

value (PPV) Прогностичность отрицательного результата Посттестовая вероятность отсутствия заболевания после получения отрицательного результата.

Negative predictive value (NPV)

Точность Доля правильных результатов теста в общем коли-

л честве результатов, как положительных, такиот-

Accuracy r J

рицательных.

Отношение правдоподобия для положи- тт

Насколько выше вероятность положительного ре-тельного результата _ v

зультата теста у больного, чем у здорового.

Т6СТ& Likelihood ratio positive (LR+) Отношение правдоподобия для отрица- Насколько выше вероятность отрицательного ре-тельного результата зультата теста у здорового, чем у больного. Likelihood ratio negative (LR-)

Результаты исследования и их обсуждение

В соответствии с поставленными задачами эффективность традиционного и жидкостного цитологического методов изучалась и сравнивалась в трех группах пациенток, обследовавшихся и лечившихся в специализированном кабинете патологии шейки матки в 2002 - 2004 годах. Возраст женщин во всех изучаемых группах колебался от 17 до 65 лет. Средний возраст пациенток I группы составил 31,9±9,7, пациенток П группы - 31,5±9,4, женщин Ш группы - 32,0±9,8. Распространенность плоскоклеточных интраэпителиаль-ных поражений шейки матки (верифицированы гистологически) во всех группах пациенток оказалась различной: в I группе (ретроспективной) составила 64,7%, во П группе - 48,3%,. в Ш группе - 57,9%. Среди больных с Н-ПИП преобладали женщины в возрасте 20-39 лет. Наибольшее количество тяжелых интраэпителиальных поражений шейки матки (В-ПИП) выявлено у пациенток позднего репродуктивного периода. Данная закономерность наблюдалась у женщин всех трех групп.

Все группы пациенток были сопоставимы по характеру клинических и анамнестических данных.

34,6% обследованных женщин не предъявляли жалоб. У 57,3% больных клинические симптомы и жалобы были связаны с сопутствующими вагинальными инфекциями и хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза, у 8% - с нарушениями менструальной и генеративной функции. Высокая частота урогенитальных инфекций (31,2%), воспалительных заболеваний экстрагенитальной локализации (14,9%), редкое использование барьерных методов контрацепции (24,4%) и высокий процент курящих женщин (35%) характеризовали пациенток каждой группы исследования. При изучении гинекологического анамнеза обследованных женщин наиболее часто пациентки всех трех групп указывали на рецидивирующие вульвоваги-нальные кандидозы и неспецифические вагиниты с короткими периодами ремиссии. Дисбиотические нарушения вагинальной микрофлоры часто выяв-

ляются у пациенток с ПИП шейки матки, свидетельствуя о глубоких микробиологических и иммунных нарушениях, что способствует персистенции па-пилломавирусной инфекции шейки матки (Агикова Л.А., 1996; Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А., 2001).

При изучении анамнеза особое внимание уделялось ранее проведенному лечению патологии шейки матки. Длительность заболевания шейки матки оценить крайне сложно ввиду его бессимптомного течения, отсутствия регулярного кольпоскопического и цитологического обследования у большинства пациенток, а также отсутствия достаточно специфичных и воспроизводимых кольпоскопических признаков предраковых поражений и ВПЧ-инфекции шейки матки и разногласий среди клиницистов в трактовке цитологических и морфологических картин (Минкина Г.Н., 1999). Тем не менее, практически каждая вторая пациентка (в I группе - 50,8% , во П группе - 49,9%, в Ш группе - 49,7%) имели довольно длительный анамнез, поскольку ранее подвергались инвазивному лечению шейки матки, причем около 12% из них не менее двух раз.

Показатели эффективности традиционного и жидкостного цитологических методов определялись с учетом степени тяжести плоскоклеточных ин-траэпителиальных поражений и при различных порогах чувствительности методов. Референтным методом исследования было принято гистологическое исследование материала шейки матки, являющееся «золотым стандартом» верификации диагноза в онкологии (Grace A., McBrearty P., Troost S. et al., 2002; Hecht J.L., Sheets E.E., Lee K.R., 2002; Malle D., Pateinakis P., Chakka E., 2003). Выбор метода получения материала для гистологического исследования зависел от локализации атипичного эпителия, его площади и наличия сопутствующей деформации шейки матки. Приблизительно у 80% пациенток вне зависимости от группы исследования произведена прицельная биопсия шейки матки (под контролем кольпоскопа), у 6% - петлевое иссечение зоны трансформации (LEEP). У 10% женщин проведена электроконизация шейки матки. Электроконизация выполнялась при сочетании атипичного эпителия с

эктропионом и/или деформацией шейки матки, как одномоментное лечебно-диагностическое мероприятие, а также как повторное лечение вследствие неэффективности предшествующих деструктивных методов лечения.

Наиболее важным порогом чувствительности цитологического метода для диагностики как плоскоклеточных интраэпителиальных поражений в целом, так и поражений высокой степени, принято считать наличие в мазках признаков любой плоскоклеточной атипии, т.к. под «маской» цитологического диагноза «атипичные плоские клетки неопределенного значения» скрываются как легкие, так и, что особенно важно, тяжелые интраэпителиальные поражения. (Quddus M.R., Sung С.J., Steinhoff М.М. et al., 2001; Solomon D., Schiffinan M., Tarone R., 2002).

Интерпретация цитологических картин начиналась с обязательной оценки качества и адекватности мазков. В рамках первого протокола «неудовлетворительных для оценки» тонкослойных мазков получено в 5 раз меньше, чем традиционных (1,5% и 7,3% соответственно, р<0,01), а по второму количество неудовлетворительных для оценки мазков сократилось 8 раз (1% и 8,5% соответственно, р<0,01). Полученные результаты не противоречат данным других исследователей, согласно которым, при использовании жидкостной цитологии значительно снижается количество «неудовлетворительных для оценки мазков», вследствие чего повышается эффективность цитологической диагностики цервикальной патологии (Herbert A., Johnson J., 2001; Schneider V., Henry M.R., Jimenez-Ayala M. et al., 2001). Причинами неинформативности традиционных мазков являлись в основном загрязнение элементами воспаления, кровью и перегруженность препаратов клетками. Единственной причиной неудовлетворительного качества тонкослойных мазков было недостаточное для анализа количество клеток в препарате. Доля традиционных и тонкослойных неадекватных мазков (т.е. отсутствие в мазках маркеров зоны трансформации - эндоцервикальных и метаплазированных клеток) была одинакова и составляла 5-7% в зависимости от протокола исследования.

Объектом дальнейшего изучения были пациентки с удовлетворительными для оценки цервикальными мазками и верифицированным гистологически диагнозом: первая группа составила 627 человек, вторая группа - 323 пациентки, третья группа -183 пациентки.

Основными показателями, характеризующими эффективность цитологической диагностики доброкачественных, а главное, предраковых процессов шейки матки, являются чувствительность и специфичность метода (Vassila-kos P., Schwartz D., De Marval F. et al., 2000; Bernstein S.J., Sanchez-Ramos L., Ndubisi В., 2001; Staler M.N., Schiffinan M., 2001; Abulafia O., Pezzullo J.C., Shere D.V., 2003). Чувствительность определяется, как доля лиц с положительным результатом теста с изучаемым заболеванием, или, другими словами, вероятность положительного результата диагностического теста при наличии болезни. Специфичность - это доля лиц с отрицательным результатом теста в популяции без изучаемого заболевания, или вероятность отрицательного результата теста в отсутствие болезни.

Традиционный цитологический метод демонстрирует недостаточную чувствительность как в диагностике всех ПИП (37,0%), так и в диагностике В-ПИП (41,0%). Специфичность традиционного цитологического метода высокая как в выявлении ПИП в целом - 85%, так и В-ПИП - 99,6%.

На основании сравнительного анализа показателей эффективности цитологических методов в разных группах пациенток по первому протоколу, чувствительность жидкостного теста в два раза превышает аналогичный показатель традиционного, как в диагностике плоскоклеточных интраэпители-альных поражений в целом (74,4% и 37,0% соответственно, р<0,01), так и ин-траэпителиальных поражений высокой степени (89,0% и 41,0% соответственно, р<0,01).

По второму протоколу жидкостной тест оказался в 2,3 раза чувствительнее традиционного в идентификации всех интраэпителиальных поражений (72,6% и 31,0%, р<0,01), а в диагностике тяжелых поражений в 1,5 раза (88,5% и 57,0%, р<0,01).

Специфичность жидкостного теста в диагностике всех интраэпители-альных поражений по первому протоколу (65,0%) была на 20% ниже, чем при использовании традиционной цитологической методики, а в диагностике тяжелых поражений осталась высокой и составила 86,0%.

По второму протоколу специфичность жидкостного цитологического метода в выявлении интраэпителиальных поражений в целом на 13% ниже, чем у традиционного теста (70,0% и 83,0% соответственно, р<0,05), а в диагностике тяжелых поражений данные показатели идентичны (97,7%). Некоторое снижение специфичности жидкостной цитологии было закономерно при резко возросшей чувствительности теста, кроме того, касалось только интраэпителиальных поражений низкой степени. Снижение специфичности жидкостной цитологии произошло, в основном, за счет увеличения ложнополо-жительных диагнозов Н-ПИП. Это может быть связано с тем, что, во-первых, «ЦИН 1» является одним из наименее воспроизводимых цитологических диагнозов. Изменения, сходные с ЦИН 1, могут быть при воспалительных, ре-паративных, дегенеративных и других поражениях (Шабанова ИЛ. 2001). Во-вторых, возможно жидкостной цитологический метод исследования обладает большей чувствительностью относительно гистологического метода в обнаружении признаков доброкачественной ВПЧ-инфекции. Эпителиальные клетки собираются со всей поверхности зоны трансформации, а также нижней трети цервикального канала и переходной зоны, а биопсия шейки матки проводится только на очень небольшом, самом «подозрительном» на атипию участке. Кроме того, необходимо учитывать тот факт, что субъективизм в оценке влияет на результаты любого морфологического метода. Данные литературы свидетельствуют о том, что и в гистологической диагностике, которая считается «золотым стандартом» морфологического исследования, существует проблема «воспроизводимости» диагноза. Чаще всего данная проблема возникает в отношении установления степени дифференцировки опухолей. Нередко мнения патологов различаются относительно дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных процессов, особен-

но, когда речь идет о пограничных состояниях или инвазивном раке (Краев-ский H.A., Смольянников A.B., Саркисов Д.С., 1993; Шабалова И.П., 2002; Dalton L.W., Page D.L., Dupont W.D., 2002).

При использовании «фаски по Папаниколау повторно приготовленных из резидуального материала микропрепаратов у 97 из 323 пациенток П группы, чувствительность жидкостного теста в диагностике всех ПИП достоверно повысилась на 8% (с 74,4% до 82,4%, р<0,05) а в диагностике тяжелых ин-траэпителиальных поражений - на 16% (с 54% до 70%, р<0,05). Таким образом, использование более совершенной для выявления цервикальной патологии окраски мазков по Папаниколау может быть резервом в повышении чувствительности жидкостного цитологического теста.

В исследовании изучены возможности жидкостной цитологии в идентификации вагинальной микрофлоры у 183 пациенток ЕП группы

При бактериоскопии тонкослойных препаратов более точно определялось наличие и степень выраженности воспаления, имелись преимущества в идентификации микробных агентов, благодаря монослойности цервикальных мазков. При сопоставлении результатов бактериоскопии тонкослойных мазков с данными клинического обследования и бактериоскопии повторных тонкослойных мазков, окрашенных по Граму, все случаи идентификации «ключевых» клеток» были подтверждены.

Резюмируя результаты проведенного исследования, следует отметить, что жидкостная технология подготовки мазков позволила получать тонкослойные цитологические препараты высокого качества, с репрезентативным клеточным составом, универсальные для стандартных лабораторных методов окраски, что привело к значительному снижению количество неудовлетворительных для оценки микропрепаратов. Использование жидкостной цитологии способствовало повышению эффективности цитологической диагностики заболеваний шейки матки, что позволит совершенствовать цитологический цервикальный скрининг и снизить заболеваемость и смертность от рака шейки матки.

ВЫВОДЫ

1. Чувствительность жидкостного цитологического метода в диагностике всех плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (ПИП) составляет 74,4%, а в идентификации плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени (В-ПИП) - 89,0%. Специфичность жидкостного теста в выявлении ПИП в целом - 65,0%, В-ПИП - 86,0% (порог чувствительности - «атипичные плоские клетки неопределенного значения» - АПКНЗ).

2. На основании сравнительного анализа показателей эффективности цитологических методов в разных группах пациенток (протокол №1) чувствительность жидкостного теста в два раза превышает аналогичный показатель традиционного как в диагностике ПИП в целом, так и В-ПИП.

Специфичность жидкостного теста в выявлении всех ПИП (65,0%) на 20% ниже, чем при использовании традиционной цитологической методики, а в диагностике В-ПИП остается высокой - 86,0% (порог чувствительности АПКНЗ).

3. При сопоставлении показателей эффективности обоих тестов, одномоментно проведенных у одной пациентки (протокол №2), чувствительность жидкостной цитологии в выявлении ПИП (72,6%) в 2,3 раза превышает чувствительность традиционного цитологического метода (31,0%), а в диагностике В-ПИП (88,5%) в 1,5 раза превышает аналогичный показатель традиционного теста (57,0%) (порог чувствительности АПКНЗ).

Специфичность жидкостного цитологического метода в выявлении ПИП в целом (70,0%) на 13% ниже, чем у традиционного теста (83,0%), а в диагностике В-ПИП данные показатели идентичны (97,7%).

4. Жидкостная технология производства цервикальных мазков позволяет получить стандартные цитологические препараты высокого качества, в 5-8 раз снизить количество неудовлетворительных для оценки мазков и наиболее точно диагностировать ПИП.

5. Использование метода окраски цервикальных мазков по Папанико-лау в сравнении с методом Романовского повышает эффективность цитологического исследования: чувствительность жидкостного теста в диагностике всех ПИП повысилась на 8%, а в диагностике тяжелых интраэпителиальных поражений (порог чувствительности метода В-ПИП) - на 16%.

6. Жидкостная технология производства цервикальных мазков повышает точность микроскопической диагностики морфотипов бактерий, влагалищного дисбиоза, степени выраженности воспалительной реакции.

Практические рекомендации

1. Жидкостная цитология может быть рекомендована для использования как эффективный метод диагностики заболеваний шейки матки, в том числе и в программе скрининга цервикального рака.

2. Жидкостная технология подготовки мазка является универсальной для стандартных лабораторных методов окрашивания микропрепаратов. Для наиболее достоверного выявления признаков папилломавирусной инфекции и степени выраженности дискариоза следует использовать окраску тонкослойных мазков по Папаниколау.

3. Для улучшения качества цитологической диагностики, как ПИП в целом, так и В-ПИП, считать порогом чувствительности цитологического метода наличие в мазках признаков любой плоскоклеточной атипии (АПКНЗ). Пациентки с цитологическими заключениями «АПКНЗ» должны быть направлены на дальнейшее обследование (кольпоскопия и/или ВПЧ-типирование).

4. При необходимости уточнения характера вагинальной микрофлоры возможно повторное производство цитологического мазка из оставшегося жидкостного материала и окрашивание его по Граму.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Минкина Г.Н., Шабалова И.П., Миикииа О.В., Чепурная Ю.Ю. Жидкостная и традиционная цитология в диагностике плоскоклеточных ин-траэпителиалышх поражений шейки матки // Материалы Российского конгресса генитальной инфекции и патологии шейки матки. - Москва, 2004.-С. 30-32.

2. Скрипкин А.К., Шабалова И.П., Минкина О.В., Чепурная Ю.Ю., Касо-ян К.Т. Жидкостная цитология в диагностике папилломовирусной инфекции шейки матки // Материалы Российского съезда дерматовенерологов. - Нижний Новгород, 2004. - С 40-42.

3. Шабалова И.П., Минкина Г.Н., Касоян К.Т., Чепурная Ю.Ю., Амелюш-кина В.А. Опыт применения жидкостной цитологии в диагностике поражений шейки матки // Лаборатория. - 2003. - № 4. - С. 6-7.

4. Чепурная Ю.Ю. Организационные и методические аспекты в диагностике некоторых гинекологических заболеваний // Бюллетень Национального НИИ общественного здоровья. - Москва. - 2004. - Выпуск 1. -С. 98-100.

5. Минкина Г.Н., Чепурная Ю.Ю., Минкина О.В. Эпидемиология, стандартизация и скрининг-диагностика некоторых гинекологических заболеваний // Роль здравоохранения в охране общественного здоровья: Материалы научно-практической конференции в Национальном НИИ общественного здоровья РАМН, 23-24 апреля Москва, 2004. - С. 105 -106.

6. Минкина Г.Н., Минкина О.В., Чепурная Ю.Ю., Поросова-Е.Н. Сравнительная эффективность традиционной цитологии и кольпоскошга в скрининге заболеваний шейки матки // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя», 12-15 октября 2004. - Москва, 2004. - С. 420.

7. I.P. Shabalova, K.T. Kasojan, O.V. Minkina, JJ. Chepurnaja, V.A. Amel-jushkina & G.N. Minkina. Liquid-based and traditional gynecological cytology: a comparative study (Жидкостная и традиционная гинекологическая цитология: сравнительное исследование) // Cytopathology. - 2004. - Vol. 15 (suppl. 2).-P. 37.

РНБ Русский фонд

2006-4 19132

Заказ № 341. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ra

2 2 «АР 2355

Оглавление диссертации Чепурная, Юлия Юрьевна :: 2005 :: Москва

Список сокращений.

Введение.

Глава 1 Литературный обзор.

1.1. Заболеваемость раком шейки матки.

1.2. Методы диагностики (скрининга) заболеваний шейки матки.

1.3. Классификация и терминология, используемые в диагностике заболеваний шейки матки.

1.4. Роль цитологического скрининга в выявлении предрака и рака шейки матки.

1.5. Жидкостная цитология - новая перспективная технология цитологической диагностики заболеваний шейки матки.

Глава 2 Объект, протоколы и методы исследования.

2.1. Объект исследования.

2.2. Протоколы исследования.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Клиническое обследование.

2.3.2. Цитологические методы.

2.3.3. Кольпоскопическое исследование.

2.3.4. Гистологическое исследование.

2.3.5. Методы статистического анализа.

Глава 3 Киническая характеристика пациенток.

Глава 4 Результаты собственных исследований.

4.1. Анализ эффективности традиционного цитологического метода исследования в диагностике заболеваний шейки матки.

4.2. Анализ эффективности жидкостной цитологии в диагностике заболеваний шейки матки.

4.3. Сравнительный анализ эффективности традиционной и жидкостной цитологии в диагностике заболеваний шейки матки (протокол №1).

4.4. Сравнительный анализ эффективности традиционной и жидкостной цитологии в диагностике заболеваний шейки матки (протокол №2).

4.5. Возможности жидкостной цитологии в диагностике вагинальных инфекций.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Чепурная, Юлия Юрьевна, автореферат

Актуальность проблемы

Цитологическое исследование цервикальных мазков уже более 50-ти лет является наиболее распространенным, успешным и экономически эффективным методом диагностики заболеваний шейки матки. Цитологический скрининг с целью профилактики и ранней диагностики злокачественных новообразований данной локализации остается «золотым стандартом» в онкологии (16, 68).

В странах с четко налаженными цитологическими скрининговыми программами произошло триумфальное снижение заболеваемости и смертности от рака шейки матки (РШМ) на 50-70% (41, 94). Однако, несмотря на все усилия по профилактике и раннему обнаружению цервикального рака, это теоретически полностью предотвратимое заболевание продолжает занимать второе место в структуре онкологической заболеваемости женщин, в том числе в экономически развитых странах, а также остается одной из основных причин смерти и инвалидности женщин во всем мире (10, 63, 81). За последние 10 лет заболеваемость и смертность от РШМ имеет тенденцию к росту, особенно у женщин молодого возраста. (24, 82, 228).

Анализ современного состояния эффективности цитологической диагностики по зарубежным литературным источникам демонстрирует ограниченную чувствительность метода, которая по данным разных авторов колеблется от 30 до 80% (116, 134). Доля ложнонегативных результатов составляет 13-70% (77, 225).

Чувствительность цитологического метода в выявлении поражений шейки матки по данным отечественных исследователей выше и варьирует от 50% до 83% (3, 9, 24). В то же время заболеваемость раком шейки матки в

России остается высокой и составляет по опубликованным официальным данным на 2000 год 15,99 на 100000 женщин (17). Анализ показателей диагностики РШМ выявил рост запущенности (III - IV стадия) и одногодичной летальности при снижении активной выявляемое™ и выявляемости в I - II стадии опухолевого процесса (17). I

В настоящее время традиционное цитологическое исследование ассоциируется с высоким уровнем ложноотрицательных и 1 ложноположительных результатов (17, 87). Известно, что значительная часть больных инвазивным цервикальным раком имеет в анамнезе «негативные по клеточной атипии» цервикальные мазки (33, 40, 68). Вместе с тем, если болезнь диагностируется в стадии инвазивного рака, только у половины женщин имеется шанс прожить 5 лет (24, 161).

Необходимым условием для точной оценки морфологии клеток при цитологическом исследовании является высокое качество и адекватность мазка. Качество цитологической диагностики зависит от многих причин: получения материала, фиксации и окрашивания, методики просмотра препаратов, опыта цитолога и правильности интерпретации, правильной формулировки диагноза, использования дополнительных, современных методов исследования (30). Неадекватный отбор проб из эндоцервикса, недостаточный захват зоны трансформации, плохо приготовленный неинформативный мазок, содержащий артефакты и скопления клеток, а также некомпетентность цитолога в выявлении патологических клеток в мазках обусловливают недостаточную чувствительность цитологического метода в выявлении предопухолевых заболеваний шейки матки на клеточном уровне — плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (ПИП). Треть своевременно нераспознанных случаев цервикального рака — это результат ошибок в отборе и приготовлении образцов и их интерпретации в процессе цитологического скринингового исследования (113, 152, 186).

Попытки избежать пропущенных случаев РШМ из-за подобных ошибок привели к разработке современных диагностических технологий, которые нацелены на улучшение качества и адекватности цитологических мазков, на повышение чувствительности цервикального скрининга и потенциальное улучшение продуктивности лабораторий.

Так, по данным зарубежной литературы, новая методика приготовления стандартизированных цитологических микропрепаратов — жидкостная цитология - является наиболее перспективной для диагностики патологии шейки матки, в том числе и как скрининговая, хотя мнение различных исследователей о целесообразности использования нового метода неоднозначно (35, 43, 45, 52, 108, 145, 149). Считается, что внедрение в клиническую практику жидкостной технологии приготовления микропрепаратов позволит преодолеть большинство проблем, имеющих отношение к качеству цервикальных мазков, что повысит эффективность цитологической диагностики цервикальной патологии, в том числе истинного предрака и рака шейки матки на ранних стадиях развития (952, 116, 190). Большая часть исследователей указывает на равные или превышающие возможности жидкостного теста в диагностике плоскоклеточных интраэпителиальных поражений по сравнению с традиционным методом (42, 45, 57, 63, 124, 133, 183, 194, 221). Немногочисленная группа авторов констатирует полное отсутствие преимуществ, а, зачастую, и снижение эффективности жидкостного метода в диагностике ПИП (43, 52, 146, 154, 184). Преимущества нового жидкостного теста в диагностике заболеваний шейки матки недостаточно подтверждены для замещения традиционного цитологического метода, что требует проведения рандомизированных исследований, основанных на сопоставлениях результатов традиционного жидкостного метода с гистологическими данными (91, 166, 130, 186).

Цель исследования

Задачи

1. Изучить эффективность нового жидкостного цитологического метода исследования с учетом степени тяжести гоюскоклеточных интраэпителиальных поражений при различных порогах чувствительности.

2. Сопоставить эффективность традиционной и жидкостной цитологии в диагностике плоскоклеточных интраэпителиальных поражений при организации исследования по разным протоколам.

3. Изучить влияние метода окраски микропрепаратов на показатели эффективности жидкостной цитологии.

4. Оценить возможности жидкостной цитологии в диагностике вагинального биотопа.

Научная новизна

На основании проведенных исследований впервые определены и сопоставлены показатели эффективности (чувствительность, специфичность, точность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов теста, отношения правдоподобия, доля ложнонегативных заключений) традиционного и жидкостного цитологических методов в диагностике доброкачественных и предраковых заболеваний шейки матки различной степени тяжести при разных порогах чувствительности методов. Исследование организовано по двум принципиально разным протоколам, в разных группах пациенток популяции с относительно высоким преваленсом интраэпителиальных поражений шейки матки. Оценены дополнительные диагностические возможности жидкостной цитологии в идентификации вагинальной микрофлоры, а также изучено влияние метода окраски микропрепаратов на показатели эффективности жидкостного цитологического метода.

Практическая значимость

Положения, выносимые на защиту

1. Жидкостная технология производства цервикальных мазков позволяет получить стандартные цитологические препараты высокого качества, в 8 раз снизить количество неудовлетворительных для оценки мазков и наиболее точно диагностировать ПИП.

Апробация диссертации

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ в периодических медицинских изданиях России и 1- в зарубежной медицинской печати.

Структура работы

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 208 листах компьютерного текста, содержит 72 рисунка, 28 таблиц. Указатель литературы состоит из 233 источников (31 - на русском языке, 202 - на иностранном языке).

Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническое значение жидкостной цитологии в диагностике заболеваний шейки матки"

Выводы

1. Чувствительность жидкостного цитологического метода в диагностике всех гаюскоклеточных интраэпителиальных поражений (ПИП) составляет 74,4%, а в идентификации плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени (В-ПИП) - 89,0%. Специфичность жидкостного теста в выявлении ПИП в целом - 65,0%, В-ПИП - 86,0% (порог чувствительности - «атипичные плоские клетки неопределенного значения» - АПКНЗ).

Специфичность жидкостного теста в выявлении всех ПИП (65,0%) на 20% ниже, чем при использовании традиционной цитологической методики, а в диагностике В-ПИП остается высокой — 86,0% (порог чувствительности АПКНЗ).

3. При сопоставлении показателей эффективности обоих тестов, одномоментно проведенных у одной пациентки (протокол №2), чувствительность жидкостной цитологии в выявлении ПИП (72,6%) в 2,3 раза превышает чувствительность традиционного цитологического метода (31,0%), а в диагностике.В-ПИП (88,5%) в 1,5 раза превышает аналогичный показатель традиционного теста (57,0%) (порог чувствительности АПКНЗ).

5. Использование метода окраски цервикальных мазков по Папаниколау в сравнении с методом Романовского повышает эффективность цитологического исследования: чувствительность жидкостного теста в диагностике всех ПИП повысилась на 8%, а в диагностике тяжелых интраэпителиальных поражений (порог чувствительности метода В-ПИП) -на 16%.

Практические рекомендации

2. Жидкостная технология подготовки мазка является универсальной для стандартных лабораторных методов окрашивания микропрепаратов. Для наиболее достоверного выявления признаков папшшомавирусной инфекции и степени выраженности дискариоза следует использовать окраску тонкослойных мазков по Папаниколау.

185

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Чепурная, Юлия Юрьевна

1. Агикова JI.A. Рациональная иммунокорригирующая терапия гликопином у больных с папилломавирусной инфекцией шейки матки // Дис.к.м.н.- Москва, 1996. 162 с.

2. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломовирусная инфекция и патология шейки матки (обзор литературы) // Гинекология. 2001. - № 3. - С. 77-81.

3. Волков В. Г. Система профилактики и ранней диагностики предраковых заболеваний / Дис. д.м.н. — Москва, 2002. 215 с.

4. Казаченко В.П. Рак шейки матки // Современная онкология. 2000. - т. 2. - № 2.

5. Колеман Д. Контроль качества в скрининге рака шейки матки // Клиническая лабораторная диагностика. 1995. - № 5. - С. 99-101.

6. Коновалов О.Е., Баев М.В. Состояние и проблемы активного выявления больных заболеваниями, передаваемыми половым путем // Здравоохранение Российской Федерации. Медицина. - 1999. - № 2. - С. 47 - 49.

7. Королев B.C., Горбунов В .Я., Слюсарь Н.Н. Особенности заболеваемости и смертности женщин трудоспособного возраста от рака шейки матки // Здравоохранение Российской Федерации. -1999. № 1. - С. 29-30.

8. Краевский Н.А., Смольянников А.В., Саркисов Д.С. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Руководство для врачей. В двух томах. Москва: Медицина, 1993.

9. Кулаков В.И., Аполихина И.А., Прилепская В.И. и соавтор. Современные подходы к диагностике папилломовирусной инфекции гениталий у женщин и их значение для скрининга рака шейки матки (обзор литературы) // Практическая гинекология. 1999. -Том 1. -№ 2.

10. Кулаков В.И., Тохман А.А. Проблемы злокачественных образований репродуктивной системы в практике гинеколога // Онкологический скрининг,канцерогенез и ранние стадии рака в практике гинеколога: Сб. науч. трудов. -Ижевск, 2000.-С 8-11.

11. Минкина Г.Н. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения // Дис. д. м. н. Москва, 1999. - с. 39.

12. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. -Москва: Аэрограф-медиа, 2001. 112 с.

13. Новик В.И. Проблемы цитологического скрининга рака шейки матки // Новости клинической цитологии России. 2001. — т. 5. - № 1 - 2. - С. 93.

14. Олийниченко П.И., Собко Н.П. Цитологический скрининг рака шейки матки в Киеве и вопросы его совершенствования // Лабораторная диагностика. 2000. - № 2. - С. 48-52.

15. Петрова А.С., Агамова К. А., Ермолаева А.Г. Роль и место цитологической диагностики в клинической практике // Клиническая лабораторная диагностика. 1994. - № 4. - С. 4-7.

16. Петрова Г.В. Показатели онкологической помощи больным раком шейки матки в России // Российский онкологический журнал. 2003. - № 5. — С. 36-38.

17. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. -Москва: «МЕДпресс», 2000. 432 с.

18. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н. Значение вирусов папилломы человека в развитии диспластических процессов шейки матки // Гинекология. 2000. — т. 2. - № 3.

19. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н. Патология шейки матки. Диагностические возможности цитологического метода исследования // Акушерство и гинекология. 1999. -№ 6. - С. 45-49.

20. Русакевич П.С. Заболевания шейки матки. Минск: Вышэйшая школа, 2000.-368 с.

21. Соловьев В.И., Новикова Р.И., Большакова Г.А. Цитологический скрининг женского населения Смоленской области по данным проведения профилактических осмотров за 5 лет // Клиническая лабораторная диагностика. М. - 1998. - № 9. - С 48.

22. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Онкологическая заболеваемость и смертность населения России и стран СНГ в 1998 г. — Москва, 2000.

23. Урманчеева А.Ф., Мерабишвили В.М., Сельков С.А. и соавтор. Эпидемиология и диагностика рака шейки матки // Журн. акушерства и женских болезней. 2001. - № 1. - С. 80-86.

24. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Москва: Медиа Сфера, 1998. - 352 с.

25. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. Санкт-Петербург: Сотис, 2000. — 333 с.

26. Черенков В.Г., Локтионова М.А., Иванченко О.Г., Субботина О.Ю. Готовы ли мы к угрозе онкогенной папилломовирусной инфекции и эффективному цитологическому скринингу // Новости клинической цитологии России. -2001. т. 5. - № 1 - 2. - С. 110-112.

27. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. и соавтор. Основные показатели онкологической помощи населению в 2000 г. // Российский окологический журнал. 2002. - № 1. - С. 35-39.

28. Чиссов В.И., Старинский В.И., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2001 году. — Москва, 2002.

29. Шабалова И.П. Интерактивные программы и молекулярные исследования для оптимизации цитологической диагностики // Дис.д.м.н. — Москва, 2002.-227 с.

30. Шабалова И.П. Цитологический атлас. Критерии диагностики заболеваний шейки матки. — Москва, 2001. С. 5-9.

31. Abulafia О., Pezzullo J.C., Shere D.V. Performance of ThinPrep liquid-based cervical cytology in comparison with conventionally prepared Papanicolaou smears: a quantitative survey // Gynecologic Oncology. 2003. - Vol. 90. - № 1. — P. 137-144.

32. Allen S.M. Cervical intraepithelial neoplasia: false negative smears // Brit. J. Biomedical Science. 1998. - Vol. 53. - № 2. - P. 152-156

33. Anagnostopoulou I., Rammou-Kinia R. Human papilloma virus DNA screening and typing on cervical smears by non-isotopic in situ Hybridization // Cytopathology. 1998. - Vol. 9. - № 1. - P. 35.

34. Andy C., Turner L.F., Neher J.O. Is the ThinPrep better than conventional Pap smear at detecting cervical cancer? // J. Fam. Pract. 2004. - Vol. 53. - № 4. -P. 313-315.

35. Anttila A., Ronco G., Clifford G. et al. Cervical cancer screening programmers and policies in 18 European countries // Br J Cancer 2004. - Vol. -91. - № 5. - P. 935-941.

36. Autillo-Teuati A., Joannes M., d" Ercole C. et al. HPV-typing by in situ hybridization on cervical cytologic smears with ASCUS // Acta Cytologica. -1998. Vol. 42. - № 3. - P. 631-639.

37. Baer A., Kiviat N.B., Kulasingam S et al. Liquid-based Papanicolaou smears without a transformation zone component: should clinicians worry // Obstetrics and Gynecology. 2002. - Vol. 99. - № 6. - P. 1053-1059.

38. Baker JJ. Conventional and liquid-based cervicovaginal cytology: a comparison study with clinical and histologic follow-up // Diagn. Cytopathol. -2002.-Vol. 27.-№3.-P. 185-188.

39. Baldauf J.J., Dreyfus M., Ritter J. et al. Screening histories of incidence cases of cervical cancer and high grade SIL. A comparison // Acta Cytol. 1997. -Vol. 41. -№5. -p. 1431-1438

40. Ball C., Madden J.E. Update cervical cancer screening // Postgraduate Medicine. 2003. - Vol. 113. - № 2. - P. 59-70.

41. Belinson J.L., Pan Q.J., Biscotti C. Primary screening with liquid-based cytology in an unscreened population in rural China, with an emphasis on reprocessing unsatisfactory samples // Acta Cytol. 2002. - Vol 46. - № 3. - P 470474.

42. Bergeron C., Bishop J., Lemarie A. et al. Accuracy of thin-layer cytology in patients undergoing cervical cone biopsy // Acta Cytol. 2001. - Vol 45. - P 519524.

43. Bergeron C., Jeannel D., Poveda J. et al. Human papillomavirus testing in women with mild cytologic atypia // Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 95. - P. 821827.

44. Bibbo M., Klump W.J., DeCecco J. Procedure for immunocytochemical detection of P16INK4A antigen in thin-layer, liquid-based specimens // Acta Cytol. 2002. - Vol 46. - № 1. - P 25-29.

45. Bishop J.W., Bigner S.H., Colgan T.J. et al. Multicenter masked evaluation of AutoCyte prep, thin-layers with matched conventional smears — including initial biopsy results // Acta Cytol. 1998. - Vol 42. - P 189-197.

46. Blumenthal P.D. Adjunctive testing for cervical cancer in low resource setting with visual inspection, HPV and Pap smear // Am. J. Obstet. Gynecol. -2001.-Vol. 72.-P. 47-53.

47. Boss A.B., van Ballegooijen M., van den Аккег-van Marie M.E. et al. Endocervical status is not predictive of the incidence of cervical cancer in the years after negative smears // Am. J. Clin. Pathol. 2001 - Vol 115. - P. 851-855.

48. Broadstock M. Effectiveness and cost-effectiveness of automated and semi-automated cervical screening devices: a systematic review // NZHTA Report. -2000.-Vol.3.-P. 1-130.

49. Buntinx F., Arbyn M. Conventional cervical smears were better than monolayer cytology or human papillomavirus testing for detecting cervical cancer // Evid. Based Med. 2003. - Vol 8. - P. 187.

50. Carozzi F., Noferini D., Confortini M. et al. The value of HPV testing in predicting the development of high grade lesions: a case control study, 27-th European Congress of Cytology // Cytopathology. 2000. - Vol. 11. - № 5. - P. 367-368.

51. Chacho M.S., Mattie M.E., Schwartz P.E. Cytohistologic correlation rates between conventional Papanicolaou smears and ThinPrep cervical cytology: a comparison // Cancer 2003. - Vol. 99. - № 3. - P. 135-140.

52. Chhieng D.C., Talley L.I., Roberson J. Interobserver variability: comparison between liquid-based and conventional preparations in gynecologic cytology // Cancer 2002. - Vol. 96. - № 2. - P. 67-73.

53. Clavel C., Masure M., Bory J. et al. Human papillomavirus testing for primary screening for the detection of high-grade cervical lesions: a study of 7932 women // Br. J. Cancer. 2001. - Vol 84. - P.l 616-1623.

54. Cochand-Priollet В., Le Gales C., de Cremoux P. et al. Cost-effectiveness of monolayers and human papillomavirus testing compared to that of conventional

55. Papanicolaou smears for cervical cancer screening: protocol of the study of the French Society of Clinical Cytology // Diagn. Cytopathol. 2001. - Vol. 24. - P 412-420.

56. Corkhill M., Knapp D., Hutchinson M.L. Imrpoved accuracy of cervical cytology with the thin-prep method and the endocervical brush-spatula collection procedure // J. Lower Genital Tract Dis. 1998. - Vol. 2. - P. 12-16.

57. Coste J., Cochand-Priollet В., de Cremoux P. et al. Cross sectional study of conventional cervical smear, monolayer cytology and human papillomavirus DNA testing for cervical cancer screening // BMJ. 2003. — Vol. 326. — P. 733-736.

58. Cox J.T. Management atypical squamous cells of undetermined significance and low-grade squamous intraepithelial lesion by human papillomavirus testing // Clin. Obstetr. Gynaecol. 2001. - Vol 15. - P. 715-741.

59. Critchlow C.W., Koutsky L.A. Epidemiology of human papillomavirus infection. In: Mindel A., editor. Genital warts. Human papillomavirus infection. London. Edward Arnold. 1995. -P. 53-81.

60. Cuzick J. Human papillomavirus testing for primary cervical cancer screening Editorial. // JAMA. 2000. - Vol. 283. - P. 108 - 109.

61. Cuzick J., Beverley E. Ho L., Terry G. et al. HPV testing in primary screening of older women // B. J. Cancer. 1999. - Vol 81. - P. 554 - 558.

62. Dalton L.W., Page D.L., Dupont W.D. Histologic grading of breast carcinoma. A reproducibility study // Cancer 2002. - Vol. 73. - P. 2726-2770.

63. Davey D.D. Cervical cytology classification and the Bethesda System // Cancer J. 2003. - Vol. 9. - № 5. - P. 327-334.

64. Davison J.M., Marty J.J. Detecting premalignant cervical lesions. Contributions of screening colposcopy to cytology // J. Reprod. Med. 1994. - № 39.-P. 388-392.

65. Denny L., Kuhn L., Risi L. et al. Two-stage cervical cancer screening: an alternative for resource-poor settings // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2000. — Vol. 183.-P. 383-388.

66. Detweiler R., Castilleja R., Sneige N. Endocervical columnar cells and adequacy of cervical sampling: analysis of 43 discordant smears and cervical biopsies //Acta Cytol. 1989. - Vol. 33. - P. 730-731.

67. Dhurandahar N.R., Sullivan D., Rai J., Degefu S. Utility of HPV-DNA detection in the management of women with cytologic abnormalities on Papanicolaou smears // Acta Cytologica. 1994. - Vol. 38. - № 5. - P. 809.

68. Dillner J. Trends over time in the incidence of cervical neoplasia in comparison to trends over time in human papillomavirus infection // Clin. Virol. -2000.-Vol. 19.-P. 7-23.

69. Dupree W.B., Suprun H.Z., Beckwith D.G. et al. The promise and risk of new technology. The Lehing Valley Hospitals experience with liquid-based cytology // Cancer. 1998. - № 84. - P. 202-207.

70. Ellerbrock T.V., Chiasson M.A., Bush T.J. et al. Incidence of cervical squamous intraepithelial lesions in HPV-infected women // JAMA. 2000. - Vol. 283. - P.1031-1037.

71. Enomoto Т., Haba Т., Fujita M. et al. Clonal analysis of high-grade squamous intraepithelial lesions of the uterine cervix // Inter. J. Cancer. — 1997. -Vol.-73.-P. 339-344.

72. EUROGIN and the WHO, 1996 Cervical cancer control: general statements and guidelines // Genital infections and neoplasia. 1998. — Vol. — 1. - № 6. — P. 20-22.

73. Fahey M.T., Irwig I., Macascill P. Meta-analysis of PAP-test accuracy // Am. J. Epidemiol. 1995. - Vol. 142. - P. 680-689.

74. Ferenczy A. Cervical intraepithelial neoplasia in women infected with human immunodeficiency virus: prevalence, risk factors, and validity of PAP smears // Genital infections and Neoplasia. 1998. - Vol. 1. - P. 24-25.

75. Ferenczy A., Franco E. Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia // Lancet Oncol. 2002. - Vol. 1. - P. 11-16.

76. Franco E.L., Villa L.L., Richardson H. et al. Epidemiology of cervical human papillomavirus infection. In: Franco E. & Mosonego J., editors. New Developments in Cervical Cancer Screening and prevention. Oxford: Blackwell Science. -1997.-P. 14-22.

77. Frega A., Stentella P., De Ioris A. et al. Young women, cervical intraepithelial neoplasia and human papillomavirus: risk factors for persistence and recurrence // Cancer Lett. 2003. - Vol. 196. - № 2. - P. 127-134.

78. Freitas C., Milanezi F., Dias A.J. et al. Use of cell block preparation for morphological, immunocytochemistry and ploidy analysis in ThinPrep monolayer preparations // Diagn. Cytopathol. 2001. - Vol. 24. - № 2. - P. 142-144.

79. Ghaemmaghami F., Behtash N., Modares Gilani M. et al. Visual inspection with acetic acid as a feasible screening test for cervical neoplasia in Iran // Int. J. Gynecol. Cancer. 2004. - Vol. 14. - № 3. - P. 465-469.

80. Goldie S.J., Kim J.J.,, Wright T.C. Cost-effectiveness of human papillomavirus DNA testing for cervical cancer screening in women aged 30 years or more // Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 103. - P. 619-631.

81. Goodman A. Role of human papillomavirus subtyping in cervical screening // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 12. - P. 11-14.

82. Grace A., McBrearty P., Troost S. et al. Comparative study: conventional cervical and ThinPrep Pap tests in a routine clinical setting // Cytopathology. — 2002. Vol. 13. - № 4. - P. 200-205.

83. Grace A., McBrearty P., Troost S. Performance of monolayered cervical smears in a gynecology outpatient setting in Kuwait // Acta Cytol. 2002. - Vol 46.-№ 2.-P 303-310.

84. Guidos В J., Selvaggi S.M. Use of the Thin Prep Pap Test in clinical practice // Diagn. Cytopathol. 1999. - Vol. 20. - P. 70-73.

85. Harkness C.B., Theofrastous J.P., Ibrahim S.N. et al. Papanicolaou and thin-layer cervical cytology with colposcopic biopsy control. A comparison // J. Reprod. Med. 2003. - Vol. 48. - № 9. -P. 681 - 686.

86. Hartman K.E., Nanda K., Hall S. et al. Technologic advances for evaluation of cervical cytology: is newer better? // Obstet. Gynecol. Surv. 2001. — Vol 56. -№ 12. - P 756-774.

87. Hecht J.L., Sheets E.E., Lee K.R. Atypical glandular cells of undetermined significance in conventional cervical/vaginal smears and thin-layer preparations // Cancer 2002. - Vol. 96. - № 1. - P. 1-4.

88. Herbert A. Cervical screening: how often should women be screened? // Cytopathology. 2000. - № 11. - P. 75 - 81.

89. Herbert A., Johnson J. Personal view. Is it reality or an illusion that liquid-based cytology is better than conventional cervical smears? // Cytopathology. -2001.-Vol. 12.-№ 6.-P. 383-389.

90. Herzog T.J. New approaches for the management of cervical cancer // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol. 90. - P. 22-27.

91. Hesling J.J., Raso D.S., Schiffer B. Effectiveness of Thin-layer preparation vs. conventional Pap smears in a blinded split-sample study, extended cytological evaluation // J. Reprod. Med. 2001. - Vol. 46. - P. 880-886.

92. Ho G.V., Bierman R., Beadsley L. et al. Natural history of cervico-vaginal papillomavirus infection in young women // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. -№7.-P. 423-428.

93. Hoerl H.D., Roth-Cline M.D., Shalkham J.E. et al. Rare atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS): a clinically significant diagnosis? // Diagn. Cytopathol. 2002. - Vol. 27. - № 1. - P. 5-9.

94. Hutchinson M.L., Isenstein L.M., Goodman A. et al. Homogeneous sampling account for increased diagnostic accuracy using the Thin-Prep processor //Am. J. Pathol. 1994.-Vol. 101.-P. 215-219.

95. Inhorn S.L., Wand P.J., Wright T.C. Chlamydia trachomatis and Pap testing from a single, fluid-based sample. A multicenter study // J. Reprod. Med. 2001. -Vol. 46. - № 3. - P. 237-242.

96. Josefsson A. M. Viral load of human papilloma virus 16 as a determinant for development of cervical carcinoma in situ: a nested case-control study // Lancet. -2000.-Vol. 355. P. 2189-2193.

97. Karwinski В., Tomic-Cica A., Lisaeth T. et al. Retrospective evaluation of the 5 year review of benign and LSIL cervical smears in women with HSIL, 27th European Congress of Cytology // Cytopathology. - 2000. - Vol. 11. - № 5. - P. 407 - 408.

98. Kaufman R.H. Atypical squamous cells of undetermined significance and low-grade squamous intraepithelial lesion: diagnostic criteria and management // Am. J. Obstet Gynecol. 1996. - Vol. 175. - P. 1120-1128.

99. Kaufmann R.H., Adam E. Is human papillomavirus testing of value in clinical practice? // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 180. - P. 1049-1053.

100. Kim J.J., Wright T.C., Goldie S.J. Cost-effectiveness of alternative triage strategies for atypical squamous cells of undetermined significance // JAMA. -2002. Vol. 287. - P. 2382-2390.

101. Kjaer S. К. Type specific persistence of high risk human papillomavirus (HPV) as indicator of high grade cervical squamous intraepithelial lesions in young women: population based prospective follow up study // BMJ. 2002. - Vol. 325. -P. 572.

102. Klinkhamer P.J., Meerding W.J., Rosier P.F. et al. Liquid-based cervical cytology // Cancer 2003. - Vol. 99. - № 5. - P. 259-262.

103. Knutsen E., Jenkin A., Majak В., Kristiansen B.E. Cytopathology of the cervix in relation to HPV typing by PCR // Cytopathology. 1998. - Vol. 9. - Ad. 1.-P.35.

104. Kock K.F., Ejersbo D., Holund B. Follow-up of HPV changes in cervical smears // Cytopathology. 1998. - № 9 - Ad. 1. - P. 35.

105. Koss L.G. Cervical (PAP) smear. New direction // Cancer. 1993. - Vol. 71 (Supple 4).-P. 1406-1412.

106. Koss L.G. The Papanicolaou test for cervical cancer detection: triumph and tragedy JAMA. 1989. - Vol. 291. - P. 737-743.

107. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection // Am. J. Med. 1997. - Vol. 102. - № 5A. - P. 3-8.

108. Krane J.F., Granter S.R., Trask C.E. et al. Papanicolaou smear sensitivity for the detection of adenocarcinoma of the cervix: a study of 49 cases // Cancer. -2001. Vol. 93. - № 1. - P. 8-15.

109. Kristensen G., Skyggebjerg K.D., Holund B. et al. Analysis of cervical smears obtained within three years of the diagnosis of invasive cervical cancer // Acta Cytol. 1991. - Vol. 41. - P. 37-50.

110. Kuhn L., Denney L., Pollack et al. Human papillomavirus DNA testing for cervical cancer screening in low-resource setting // J. Natl. Cancer Inst. — 2000. — Vol. 92.-P. 818-825.

111. Kuhn L., Denny L., Pollack A. et al. HPV DNA testing for cervical cancer screening in low resource settings // J. Natl. Cancer Inst 2000. - Vol. 92. - P. 818-825.

112. Kurtycz D.F., Hoerl D.H. Thin-layer technology: tempered enthusiasm // Diagn. Cytopathol. 2000. - Vol. 23. - P. 1-5.

113. Laimins L.A. The biology of human papillomaviruses: from warts to cancer // Infect. Agents. Dis. 1993. - Vol 2. - P. 74 - 86.

114. Landis S.M., Murray Т., Bolden S., Wingo P.A. Cancer statistics // CA Cancer J. Clin. 1998. - Vol 48. - P. 6-29.

115. Lehman U., Poche-de Vos F., Poche-Blohm I. Detection of HPV DNA in Archival, Papanicolaou-Staind Cervical Smears Using PCR // Acta Cytologica. -1998. Vol. 42. - № 4. - P. 1051-1053.

116. Limaye A., Connor A.J., Huang X., Luff R. Comparative analysis of conventional Papanicolaou test and fluid-based thin-layer method // Arch. Pathol. Lab. Med. 2003. - Vol. 127. - P. 200- 04.

117. Linder J., Zahniser D. ThinPrep Papanicolaou testing to reduce false-negative cervical cytology // Arch Pathol Lab Med. 1998. - Vol 122. - № 2. - P. 139-144.

118. Little J. Human papillomavirus testing. Effectiveness of testing for high risk HPV for triage of low grade abnormal smears is being assessed in TOMBOLA trial // BMJ. 2001. - Vol. 323. - P. 109.

119. Lorincz A. T. Viral load of human papillomavirus and risk of CIN3 or cervical cancer // Lancet. 2002. - Vol. 360. - P. 228-229.

120. Lorincz A.T., Reid R., Jenson A.B., Kurman R.T. Human papillomavirus infection of the cervix: relative risk associations of 15 common anogenital types // Obstet Gynecol. 1992. - Vol. 79. - P. 328 - 390.

121. Maissi E., Marteau T.M., Hankins M. et al. Psychological impact of human papillomavirus testing in women with borderline or mildly dyskaryotic cervical smear test results: cross sectional questionnaire study // BMJ. 2004. - Vol. 29. -№ 328. - P. 1293.

122. Malle D., Pateinakis P., Chakka E., Destouni C. Experience with a thin-layer, liquid-based cervical cytologic screening method // Acta. Cytol. 2003. -Vol. 47. - №. 2. - P. 129-134.

123. Mandelblatt J.S. Costs and benefits of different strategies to screen in less-developed countries // J. Natl. Cancer Inst. 2002. - Vol. 94. - P. 1469-1483.

124. Manos M.M., Kinney W.K., Hurley L.B. et al. Identifying women with cervical neoplasia. Using human papillomavirus DNA testing for equivocal Papanicolaou results // JAMA. 1999. - Vol. 281. - P. 1605-1610.

125. Martin-Hirsch P.L., Koliopoulos G., Paraskevaidis E. Is it now time to evaluate the true accuracy of cervical cytology screening? // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2002. - Vol. 23. - № 4. - P. 363-365.

126. Martin-Hirsch P.L., Lilford R., Jarvis G. et al. Efficacy of cervical-smear collection devices: a systematic review and meta-analysis // Lancet. — 1999. — Vol. 354.-P. 1763-1369.

127. Massad L.S., Collins Y.C., Meyer P.M. Biopsy correlates of abnormal cervical cytology classified using The Bethesda System // Gynecol. Oncol. 2001. -Vol. 82.-P. 516-522.

128. Matsuura Y., Kawagoe Т., Toki N et al. Low grade cervical intraepithelial neoplasia associated with human papillomavirus infection. Low-term follow-up // Acta Cytol. 1998. - Vol. 4. - P. 625-630.

129. Mayney M., Eide D., Sotham J. Rates of condyloma and dysplasia in Papanicolaou smears with and without endocervical cells // Diagn. Cytopathology. -1990.- №6. -P. 18-21.

130. Michael C.W., Hunter B. Interpretation of five-needle aspirates processed by the ThinPrep technique: cytologic artifacts and diagnostic pitfalls // Diagn. Cytopathol. 2000. - Vol. 23. - P. 6-13.

131. Milde-Langosch K., Riethdorf S., Loning T. Association of human papillomavirus infections with carcinoma of cervix uteri and its precursor lesions:theoretical and practical implications // Virchows Arch. 2000. - Vol. 437. - P. 227-233.

132. Mitchell H., Medley G. Longitudinal study of women with negative cervical smears according to endocervical status // Lancet. 1991. - № 337. - P. 265-267.

133. Monsonego J. Colposcopy: the value of HPV testing in clinical practice // Gynecol. Obstet. Fertil. 2004. - Vol. 32. - № 1. - P. 62-74.

134. Monsonego J. Human papillomavirus screening realities and perspectives // Genital infections and Neoplasia. 1998. - Vol. 1. - № 6. - P. 7-10.

135. Monsonego J., Autillo-Touati A., Bergeron C. et al. Liquid-based cytology for primary cervical cancer screening: a multi-centre study // Br. J. Cancer. 2001. - Vol. 84. - № 3. - P. 360-366.

136. Montz F.J., Farber F.L., Bristow R.E. et al. Impact of increasing Papanicolaou test sensitivity and compliance: a modeled cost and outcomes analysis // Obstet Gynecol. 2001. - Vol. 97. - P. 781-788.

137. Moseley R.P., Paget S. Liquid-based cytology: is this the way forward for cervical screening? // Cytopathology. 2002. - Vol. 13. - P. 71-82.

138. Moss T.R. Cervical cytology and colposcopy in young patients attending genitourinary medicine clinics: invalid intrusion of preventive opportunity and definitive audit? // Cytopathology. 1999. - Vol. 10. - № 1. - P. 2-7.

139. Nanda K., McCrory D.C., Myers E.R. et al. Accuracy of the Papanicolaou test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic review It Ann. Intern. Med. 2000. - Vol. 132. - P. 810-819.

140. Nobbenhius M.A., Walboomers J.M., Helmerhost T.J. et al. Relation of human papillomavirus status to cervical lesions and consequences for cervical cancer screening: progressive study // Lancet. — 1999. Vol. 354. - P. 20-25.

141. Nold J.L. Cervical neoplasia. History screening - diagnosis - treatment // SD. J. Med. - 1998. - Vol. 51. - P. 113-119.

142. Nuovo J., Melnikov J., Howell L. New tests for cervical cancer screening. // American Family Physician. 2001. - Vol. 64. - № 5. - P. 780-786.

143. Nygard J.F., Sauer Т., Scare G.B., Thoresen S.Q. Follow-up of unsatisfactory and ASCUS/LSIL pap smears, 27-th European Congress of Cytology // Cytopathology. 2000. - Vol. 11. - № 5. - P. 426.

144. Ozkan F., Ramzy I., Mody D.R. Glandular lesions of the cervix on thin-layer Pap tests. Validity of cytologic criteria used in identifying significant lesions // Acta Cytol. 2004. - Vol 48. - № 3. - P 372-379.

145. Pan Q., Belinson J.L., Li L. et al. A thin-layer, liquid-based Pap test for mass screening in an area of China with a high incidence of cervical carcinoma. A cross-sectional, comparative study // Acta Cytol. 2003. - Vol 47. - № 1. . p 45-50.

146. Paraskeviadis E., Malamou-Mitsi V., Koliopousol G. et al. Expanded Cytological referral criteria for colposcopy in cervical screening: comparison with human papillomavirus testing // Gynecologic Oncology. 2001. - Vol. 82. - P. 355-359.

147. Park T.J., Richart R.M., Sun X-W. et al. Association between HPV type and clonal status of cervical squamous intraepithelial lesions (SIL) // J. Natl. Cancer Instit. 1996. - Vol. 88. - P 355-358.

148. Parker E.M., Foti J.A., Wilbur D.C. FocalPoint slide classification algorithms show robust performance in classification of high-grade lesions on

149. SurePath liquid-based cervical cytology slides // Diagn. Cvtopathol. 2004. - Vol. 30.-№2.- P. 107-110.

150. Parker S.L., Davis K.J., Wingo P.A. et al. Cancer statistic by race and ethnicity // Ca Cancer J. Clin. 1998. - Vol. 48. - P. 31-48.

151. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J. Estimates of worldwide incidence of eighteen major cancers in 1985 // Intern. J. Cancer. 1993. - Vol. 54. - P. 594606.

152. Peto J,. Gilham C., Deacon J. et al. Cervical HPV infection and neoplasia in a large population-based prospective study: the Manchester cohort // Br J Cancer. -2004. Vol. 91. - № 5. - P. 942-953.

153. Ponten J., Adami H-O., Bergstrom R. et al. Strategies for global control of cervical cancer // Int. J. Cancer. 1995. — Vol. 60. - P. 1-26.

154. Pragasam P.J., Rice D.K., Pierotti K. ASCUS Papanicolaou smears with HSIL biopsies: can they be predicated? // Acta Cytologica. — 1994. — Vol. 38. № 5.-P. 811.

155. Quddus M.R., Sung С .J., Steinhoff M.M. et al. Atypical squamous jimetaplastic cells: reproducibility, outcome, and diagnostic features on ThinPrep Pap . test // Cancer. 2001. - Vol. 93. - № 1. - P. 16-22.

156. Ratnam S., Franco E.L., Ferenczy A. Human papillomavirus testing for primary screening of cervical cancer precursors // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000. - Vol. 9. - P. 945-951.

157. Reagan J.W., Fu Y.S. The uterine cervix // In: Silverberg S.G., editor. Principles and practice of surgical pathology. New York: Wiley, 1983. - Vol 2. -P. 1633 -1689.

158. Reagan J.W., Seidemand I.L., Saracusa Y. The cellular morphology of carcinoma in situ and dysplasia or typical hyperplasia of the uterine cervix // Cancer. 1953. - Vol. 6. - P. 224 - 235.

159. Report of Working Party set up by RCPath., BSCC and NHSCSP. Achievable standards, benchmarks for reporting and criteria for evaluating cervical // Cytopathology, 1995.

160. Richart R.M. A sea change in diagnosing and managing HPV and cervical disease-part 1 // Am J. Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 5. - P. 42-56.

161. Richart R.M. Cervical intraepithelial neoplasia // Pathol. Ann. 1973. - Vol. 8.-P. 301 -328.

162. Richart R.M. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia // Clin. Obstet Gynecol. 1968. - Vol. 10. - P. 748 - 784.

163. Richart R.M., Robles S., Wright T.C., Sankaranarayanan R. Cervical cancer screening strategies for developing countries // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. -Vol. 1.-P. 71-79; 100-117.

164. Rinas A.S. The gynecological PAP test // Clin. Lab. Science. 1999. - Vol. 12.-P. 239-245.

165. Ring M., Bolger N., OT)onnell M. et al. Evaluation of liquid-based cytology in cervical screening of high-risk populations: a split study of colposcopy and genito-urinary medicine populations // Cytopathology. 2002. - Vol. 13. - № 3. -P. 152-159.

166. Roberson J., Connolly K., John K.S. Accuracy of reporting endocervical component adequacy a continuous quality improvement project // Diagn. Cytopathol. - 2002. - Vol. 27. - № 3. - P. 181-184.

167. Sankaranarayanan R, Shyamalakumary B, Wesley R. et al. Visual inspection with acetic acid in the early detection of cervical cancer and precursors // Int. J. Cancer. 1999. - Vol. 80. - P. 161-163.

168. Sankaranarayanan R., Black R.J., Parkin D.M. Cancer survival in developing countries // IARC. Scientific publication. - Lyon, 1998. - No. 145.

169. Sankaranarayanan R., Wesley R., Somanathan T. et al. Performance of visual inspection after acetic acid application (VIA) in the detection of cervical cancer precursors // Cancer. 1998. - Vol. 83. - P. 2150-2156.

170. Saslow D., Runowicz C., Solomon D. et al. American Cancer Society guideline for early detection of cervical neoplasia and cancer // CA Cancer J. Clinic. 2002. - Vol. 52. - № 6. - P. 342-362.

171. Sass M.A. Use of a liquid-based, thin-layer Pap test in a community hospital. Impact on cytology performance and productivity // Acta Cytol. 2004. -Vol 48. - № L-P 17-22.

172. Sawaya G. F., McConnell K. J., Kulasingam S. L. et al. Risk of cervical cancer associated with extending the interval between cervical-cancer screenings // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol 349. - № 16. - P 1501-1509.

173. Sawaya G., Brown A., Washington A. Clinical practice: current approaches to cervical cancer screening // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 344. - № 21. - P. 1603-1607.

174. Sawaya G.F., Grimes D.A. New technologies in cervical cytology screening; a word of caution // Obstet Gynecol. 1999. - Vol. 94. - P. 307-310.

175. Schiffman M., Herrero R., Hildeschein A. et al. HPV DNA testing in cervical cancer screening: results from a high-risk province in Costa Rica // JAMA. 2000. - Vol. 283. - P. 87-93.

176. Schlecht N. F. Persistent human papillomavirus infection as a predictor of cervical intraepithelial neoplasia // JAMA. 2001. - Vol. 286. P. 3106-3114.

177. Schneider A., Hoyer H., Lotz B. et al. Screening for high-grade cervical intra-epithelial neoplasia and cancer by testing for high-risk HPV, routine cytology or colposcopy // Int. .J Cancer. -2000. Vol. 89. - P. 529-534.

178. Schneider V., Henry M.R., Jimenez-Ayala M. et al. Cervical cancer screening, screening errors and reporting // Acta Cytol. 2001. - Vol 45. - № 4. - P 493-498.

179. Schoell W.M., Janicek M.F., Mirhashemi R. Epidemiology and biology of cervical cancer // Semin. Surg. Oncol. 1999. - Vol. 16. - P. 203 - 211.

180. Scully R., Bonfiglio T. WHO classification of tumors of female genital tract // New York. Springer — Verlag. - 1994.

181. Sedlacek T.V. Advances in the diagnoses and treatment of human papillomavirus infections // Clin. Obstetr. Gynaec. 1999. - Vol. 42. - № 2. - P. 206-220.

182. Selvaggi S.M. Cytologic features of high-grade squamous intraepithelial lesions involving endocervical glands on ThinPrep cytology // Diagn. Cytopathol. 2002. - Vol. 26. - № 3. - P. 181-185.

183. Sherlaw-Jonson C., Philips Z. An evaluation of liquid-based cytology and human papillomavirus testing within the UK cervical cancer screening programme // Br J Cancer. 2004. - Vol. 91. - № 1. - P. 84-91.

184. Sherman M.E. Baseline cytology, human papillomavirus testing and risk for cervical neoplasia: a 10-year cohort analysis // J. Natl. Cancer Inst. 2003. - Vol. 95.-P. 46-52.

185. Sherman M.E., Solomon D., Schiffman M. Qualification of ASCUS: a comparison of equivocal LSIL and equivocal HSIL cervical cytology in ASCUS LSIL. Triage study // Am. J. Clin. Pathol. 2001. - Vol. 116. - P. 386-394.

186. Shlay J.C., Dunn Т., Byers T et al. Prediction of cervical intraepithelial neoplasia grade 2-3 using risk assessment and human papillomavirus testing in women with atypia on Papanicolaou smears // Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 96. -P. 410-416.

187. Sidawy M., Tabbara S., Silverberg S. Should we report cervical smears lacking endocervical component as unsatisfactory? // Diagn. Cytopathology. -1992.-№8.-P. 567-570.

188. Smith J.H.F. Bethesda 2001 // Cytopathology. 2002. -№ 13. - P. 4- 10.

189. Smith R.A., Cokkinides V., Eyre H. American Cancer Society Guidelines for the early detection of cancer // CA Cancer J. Clinic. 2004. - Vol. 54. - № 1. -P. 41-52.

190. Solomon D., Davey D., Kurman R. et al. The 2001 Bethesda system: terminology for reporting results of cervical cytology // JAMA. 2002. - Vol 287. -P. 2114-2119.

191. Solomon D., Schiffman M., Tarone R. Comparison of three management strategies for patients with atypical squamous cells of undetermined significance: baseline results from randomized trial // J. Nat. Cancer Inst. 2001. — Vol 93. - № 4-P. 293-299.

192. Solomon D., Schiffman M., Tarone R. ASCUS LSIL Triage Study (ALTS) conclusions reaffirmed: response to a November 2001 commentary. 2002. - Vol. 99.-№4-P. 671-674.

193. Stoler M.H. Human papillomavirus biology and cervical neoplasia: implications for diagnostic criteria and testing // Arch. Pathol. Lab. Med. 2003. -Vol. 127.-P. 935-939.

194. Stoler M.H. New Bethesda terminology and evidence-based management guidelines for cervical cytology findings // JAMA. 2002. - Vol. 287. - P. 21402141.

195. Stoler M.N., Schiffman M. Interobserver reproducibility cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS LSIL. Triage study // JAMA. - 2001. - № 285. - P. 1500-1505.

196. Survival of Cancer Patients in Europe: Eurocare 2 Study // IARC Science Publ. Lyon. 1999. - № 151.

197. Syijanen K.J. Current means to predict disease progression in cervical Carcinogenesis // Cytopathology. 1998. - № 9 - Ad. 1. - P. 5-6.

198. Teleman S., Minailovici M.S., Dauciu M., Ferariu D. Cytopathological cervical changes, associated with HPV infection, 27-th European Congress of Cytology // Cytopathology. 2000. - Vol. 11. - № 5. - P. 454.

199. Unger E.R., Duarte-Franco E. Human papillomaviruses: into the new millennium // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 2001. - Vol. 28. - № 4. - P. 653-666.

200. US Preventive Services Task Force. Screening for cervical cancer: recommendations and rationale // Am. J. Nurs. 2003. - Vol. 103. - P. 101-109.

201. Van Muyden R.C., ter Harmsel B.W., Smedts F.M. et al. Detection and typing of human papillomavirus in cervical carcinomas in Russian women: a prognostic study // Cancer. 1999. - Vol 85. - P. 2011 - 2016.

202. Vassilakos P., Carrel S., Petignat P. et al. Use of automated primary screening on liquid-based, thin-layer preparations // Acta Cytol. 2002. - Vol 46. -№ 2. - P 291-295.

203. Vassilakos P., Schwartz D., De Marval F. et al. Biopsy-baised comparison of liquid-based thin-layer preparations to conventional Pap smears // J. Reprod. Med. -2000.-Vol. 45.-P. 11-16.

204. Visual inspection with acetic acid for cervical cancer screening: test qualities in a primary-care setting. University of Zimbabwe/JHPIEGO Cervical Cancer Project // Lancet. 1999. - Vol. 353. - P. 869-873.

205. Walboomers J.M., Jacobs M.V., Manos M.M. et al. Human papillomavirus is necessary cause of invasive cervical cancer worldwide // J. Pathol. 1999. - Vol. 189.-P. 12-19.

206. Wang N., Emancipator S.N., Rose P. Histologic follow-up of atypical endocervical cells. Liquid-based, thin-layer preparation vs. conventional Pap smear // Acta Cytol. 2002. - Vol 46. - № 3. - P 453-457.

207. Wang-Johanning F., Lu D.W., Wang Y. et al. Quantization of human papillomavirus 16 E6 and E7 DNA and RNA in residual material from ThinPrep

208. Papanicolaou tests using real-time polymerase chain reaction analysis // Cancer. -2002. Vol. 94. - № 8. - P. 2199-2210.

209. Weiiitraub J., Morabia A. Efficacy of a liquid-based thin layer method for cervical cancer screening in a population with a low incidence of cervical cancer // Diagn. Cytopathol. 2000. - Vol. 22. - № 1 - P. 52-59.

210. Wheeler C.E., Yamada Т., Hildesheim A., Jenison S.A. Human papillomavirus type 16 sequence variants: Indication by E6 and LI lineage-specific hybridization // J. Clin. Microbiol.-1997. Vol. 35. - P. 11-19.

211. Wilkinson E.J. PAP smears and screening for cervical neoplasia // Clin. Obstet. Gynaecol. 1990. - № 33. - P. 817-825

212. Williamson S.L.H., Hair Т., Wadehra V. The effects of different sampling techniques on smear quality and diagnosis of cervical abnormalities in cervical screening // Cytopathology. 1997. - Vol. 8. - P. 188-195.

213. Woodman C., Yates M., Ward K. et al. Indicators of effective cytological sampling of the uterine cervix // Lancet. 1989. - № 2. - P. 88-90.

214. Woodman C.B., Collin S., Winter H. et al. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal study // Lancet. — 2001. -Vol. 357.-P. 1831-1836.

215. Wright T.C. Cervical cancer screening using visualization techniques. // Journal of the National Cancer Institute Monographs. 2003. - Vol. 31. - P. 66-71.

216. Wright T.C., Cox J.T., Massad L.S. 2001 Consensus guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities // JAMA. — 2002. -Vol. 287.-P. 2120-2129.

217. Zielinski G.D., Bais A.G., Helmerhorst T.J. et al. HPV testing and monitoring of women after treatment of CIN 3: review of the literature and metaanalysis // Obstet. Gynecol. Surv. 2004. - Vol 59. -№7.-P 543-553.

218. Zuna R.E., Moore W., Dunn S.T. HPV DNA testing of the residual sample of liquid-based Pap test: utility as a quality assurance monitor // Mod Pathol. — 2001.-Vol. 14. №3. -P.147-151.

219. Zur Hausen H. Papillomaviru^Jai£ctions a major cause of human cancer // Biochim. Biophys. Acta. - 1996. - Vol. 1288. - P. 55-78.