Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клиническое значение степени эндогенной интоксикации при лечении больных раком молочной железы и метод ее коррекции

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

на правах рукописи УДК 618. 19-006. 6-08-06

СУХОТЕРИН Игорь Владимирович

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СТЕПЕНИ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И МЕТОД ЕЕ КОРРЕКЦИИ

Онкология - 14.00.14

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1992

< *

/

; V л

Работа выполнена в отд - исшш опухолей молочных желез (ру ководитель - доктор медицинских паук, профессор ЕП-Летягин) : лаборатории коррекции метаболизма и парентерального питания (ру ководитель - доктор медицинских наук, профессор А. В. Судкян) Он (•»логического научного центра АМН России (директор - акадеыи АМН России Е Е Трапезников).

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор В. II Летягин, доктор медицинских наук, профессор Э. I'. Горожанская

Официальные оппоненты:

1. доктор медицинских наук, профессор А. А. Вишневский

2. доктор биологических наук Г. И. Потапова

Ведущее учреждение: Московский научно-исследовательский институт онкологии им. II А. Герцена МЗ России.

Зашита состоится " " 1992 г. в 14-00 на заседаш

специализированного совета (К001.17.01) при Онкологическом ш учном центре АМН России (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ АМН Росси Автореферат разослан " " 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медици ских наук, профессор

Е А. Турусов

РОССИЙСКАЯ1 f Зт/:гл ! 5yrqAPCVc=r:i;.- ■••.. : "КЗтгП'чГ.

("НЕЛ^ПТ:; г ---------

"" ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы: В структуре онкологической заболеваемос я женского населения в СССР рак молочной железы занимает I мео-э, составляя при этом 36,5 на 100000 населения в 1990 голу. По-лпение эффективности лечения больных раком молочной железы ?Ш) - одна из основных проблем современной клинической онколо-т. Несомненные успехи в этой области связаны с применением эмплексных методов лечения. Если мероприятия, направленные на ¡посредственное устранение первичной опухоли сравнительно широ-> разработаны, то проблемы воздействия на организм с целью ношения его антибластических возможностей, а также устранения 'рицателыюго действия некоторых лечебных факторов еще далеко » решены. В связи с этим вопрос о восстановлении и усилении шенсаторных механизмов клетки, отдельных органов и систем, а гав защитно-приспособительных реакций всего организма является '.ним из важнейших в современной клинической онкологии.

Проблема эндогенной интоксикации привлекает в последние го! все большее внимание, постольку развитие данного синдрома яв-ется ванным фактором в патогенезе различных осложнений, неред-предопределякгда течение и развитие заболевания, его исход, зиоякости применения тех, или иных методов лечения. К развитию мптомов ЭИ организма приводит как избыточное накопление токси-в. появляющихся в результате метаболических нарушений, так и менение фунгапюнального состояния систем их инактивации и видения (Белокуров К1Н., 1986; Уманский М. А. с соавт. , 1979).

Развитие злокачественного новообразования сопровождается убокими метаболическими нарушения»®, связанными с изменения»™ углеводном, лияидном, белковом обменах организма опухоленоси-ля (Шапот R С., 1975; Woods М. V., Vlahakis G. , 1973). Уетанов-и односторонний транспорт в растущую опухоль не только глктозн эро.-знскяя Э. Г., 1977), азота (Le Page G. А. , Potter V. А. , 198;!; jer G.B. , 1981), но и аскорбиновой кислоты (Anthonv Н. М. . •raran С. J., 1982), а-токоферола (Нейфах Е. А. , Буробина С. А. . ГО), обладающих свойствами мощных Оиоантиоксидаптпв. Накопле ? мчтаболичпски активных веществ а опухоли происходит в основ

ном за счет обеднения ими нормальных тканей организма, что cor роЕождаотся расстройством функционирования регуляторных систем ответственных за поддержание нормального метаболизма клеток жие ненно важных органов.

В последние годы установлено, что интенсификация окисл! тельных процессов в липидах биологических мембран приводит к нг коплению цитотоксических свободных радикалов, различных альдеп дов, вызывает нарушение клеточного деления и в конечном сче-гибель и лизис клеток (Владимиров id А., Арчаков А. И., 1972), результате чего увеличивается в крови содержание цитогенных toi сических пептидов (Белокуров Kl Е , 1986). По данным зкспереме; такьных исследований известно, что изменения струкгурно-функци нальных свойств клеточных мембрам при воздействии на органи; токсических, инфекционных, иммунопатологических, гипоксических других факторов обусловлены, прежде всего, повышением активное перекисного окисления липидов (ПОЛ), входящих в мембранный ком леке (Владимиров Ю. А., 1989; Flamm Е. S. et al., 1978; Leibovi В. Е., Siegel В. V., 1980; Moucada S. et al., 1976).

В настоящее время многие компоненты промежуточных метабол тов с токсическим действием не идентифицированы. Неспецифическ маркером эндогеннной интоксикации организма любого происхожден является повышенное содержание олигопептидов со средней молек лярной массой от 500 до 5000 дальтон (Badd A. L. et al. , 197 Schribner В. Н. , Badd A. L., 1975), обладающих высокой фунгау нальной активностью и проявляющих при определенных условиях тс сическое действие на организм. Пэ данным ряда авторов (Габриэл НИ. с соавтор., 1981; Гудим Е И. с соавт. , 1983; Рябов Г. А. соавтор., 1985) повышенное содержание молекул средних масс (MC имеет решающее значение в патогенезе почечно-печеночной недост точности, при развитии перитонита, острого панкреатита, гне но-воспадительных процессах (Карманов И А. с соавт., 1983; ] бов Г. А. с соавт., 1985). Раннее распознование этих ослож! ний, правильный выбор тактики коррекции метаболических наруше! в комлексной терапии, направленной на снижение эндогенной интс сикации, имеют большое значение в целях предотвращения даннс синдрома,и в конечном итоге успешного исхода радикальных one] ций, химио-лучевой терапии, особенно у больных страдающих соп;

- з -

явущэй патологией.

Без относительной нормализации витаминного баланса нельзя >асчитывать на ликвидацию энергетического дефицита и восстанов-¡ение систем клеточной детоксикации у онкологических больных. В •том отношении наиболее перспективными представляются методы уп->авления процессами ПОЛ клеточных мембран через антиоксидантные :истемы, регулирующие биологический уровень перекисей в организ-!е (Бурлакова Е. К , Храпова КГ., 1985; Донченко Г.К , 1988; Ях-:ина Д.Е, 1980). Заслуживает внимание антиоксидантное действие итаминов - А, Е, 0 (Громова Е. Г., 1988; Яданов Г. Г. с соавт. , 989; Морозкина Т. С., 1989; СоплгеП Б. й вЬ а1., 1979; 1таЬша1а С. В. , Регти^ег А. 0., 1982).

Следовательно, изучение степени ЭИ, особенностей окисли-ельно-восстановительных процессов у больных раком молочной ке-езы до лечения и в ходе его (оперативное, химио-лучевое), необ-одимо для понимания возможных причин возникновения осложнений и ля разработки патогенетически обоснованных методов профилактики лечения последних.

Цель исследования.

Изучить степень эндогенной интоксикации у больных с добро-ачественными и злокачественными опухолями молочной иэлезы в за-исимости от различных клинических факторов и ' возможность ее НИИ8Н1Ш в процессе комплексного лечения рака молочной галезы.

Основные задачи исследования.

1. Изучить степень эндогенной интоксикации по содержанию 2М в плазме крови у больных раком молочной железы в зависимости г степени распространенности опухолевого процесса , сопутствую-;й патологии, гистологической формы.

2. Сравнить показатели эндогенной интоксикации, процессов >Л, окислительно-восстановительных реакций и концентрации вита-1Нов "С","Е" в крови больных доброкачественными и злокачественен опухолями молочных ж?лез.

3. Выявить зависимость между концентрацией МСМ в плазме

крови, нарушением окислительно-восстановительных процессов и с держанием аскорбиновой кислоты, а-токоферола.

4. Изучить динамику концентрации УСМ и окислительно-восст новительных процессов в ходе лечения больных раком молочной з левы.

5. Определить возможность снижения концентрации МСМ и не мализации окислительно-восстановительных процессов в ходе ле< ния при применении комплекса витаминов Е, С.

Научная новизна работы.

Впервые проведено изучение эндогенной интоксикации по < держанию в плазме крови молекул средних масс у больных добро! чественными и злокачественными новообразованиями молочных же. в зависимости от степени распространенности опухолевого проц са, сопутствующей патологии, гистологической формы новообразо ний и методов лечения. Установлена зависимость между степе эндогенной интоксикации, глубиной нарушений окислительно-восс новительных реакций, процессов ПОЛ и концентрацией витами "С", "Е" в организме больных раком молочной железы в ходе про димого лечения. Изучена динамика изменений исследуемых факто в процессе комплексного лечения больных раком молочной зкеле Показана возможность снижения степени эндогенной интоксикаи коррекции окислительно-восстановительных реакций и процессов при применении повышенных доз аскорбиновой кислоты, токоферол индометацина.

Практическая значимость работа

Наличие эндогенной интоксикации, усиление окислительно-I становительных реакций и значительное снизкение концентрации таминов С и Е в сыворотке крови больных опухолями молочных ж дает возможность предполагать необходимость коррекции этих нг шений. Динамическое определение уровня молекул средних масс, качестве дополнительного и более информативного теста, в про1 се лечения больных раком молочных желез, наряду с клинически!

гструментальными данными, может служить критерием в оценке об-¡ro состояния пациентов и эффективности проводимого лечения, жменение комплекса витаминов в i качестве дополнительной меры ш коррегирования отрицательных воздействий химио-лучевой тера-ш, оперативного вмешательства является необходимой частью ком-[ексного лечения. Применение индометацина в лечении больных РШ ¡лесообразно не только в качестве иммуномодулятора, но и как >епарата позволяющего значительно снизить степень энд9генной [токсикации и благоприятно влияющего на окислительно-восстано-ггельные реакции в организме.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста ютоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и указателя ли-Фатуры, который включает 187 источников, из которых 82 отечес-¡енных. Иллюстрирована 12 таблицами и 12 графиками.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ

Клиническая характеристика больных.

Материалом для настоящего исследования послужило изучение «азателей уровня МСМ , окислительно-восстановительных процес-1В ( малоновый диальдегид, пируват, лактат ), витаминов. С и Е I их содержанию в сыворотке крови и клиническое наблюдение над 14 первичными больными раком молочной железы Т1-4 N0-2 МО; 16 »льными с наличием отдаленных метастазов рака молочной железы, •торым ранее, в различные сроки было проведено радикальное лс-:нке по различным программам. Все больные прослежены в динами-показатели определялись до начала лечения, в ходе его и по шершении.

Уровень протекающих биохимических процессов исследован т.ак-! у 10 больных доброкачественными новообразованиями молочных ■лез ( фиброаденомы, узловые мастопатии ).

Все обследованные пациенты были женщины, диагноз у всех С подтвержден морфологически. Возраст их колебался от 26 до 72 j у больных РМЖ и от 19 до 68 лет у больных доброкачественными i вообразованиями. В качестве контрольной группы обследовано здоровых женщин в возрасте от 24 до 65 лет, не страдающих ни i толоГией молочных желез, ни соматическими заболеваниями.

У всех обследованных больных уровень содержания в сыворо^ крови МСМ, малонового диалдегида, прирувата, лактата, витами) С и Е определены до начала лечения. Из них у 120 пациентов < держание перечисленных ингредиентов изучено в динамике при р; личных методах лечения (хирургическом, предоперационной химио. чевой терапии, химиотерапии применяемой при метастазах в кост:

Из 69 больных, с узловой формой рака молочной железы, распространенности процесса ТI-2N0-1МЭ у 20 произведена ра кальная реззкция молочной железы (28,7%), у 26 (38,1%) пациен радикальная мастэктомия с сохранением большой грудной мышцы т Patey и у 23 (33,2%) радикальная мастэктомия с сохранением об грудных мышц типа Madden.

Уровень МСМ, МДА, ПК, МК, витаминов С и Е у оперирован больных определяли перед операцией, на 1-2-е и 14-е сутки по операции.

35 больным местнораспространенным РМЖ проведена предопе ционная химиолучевая терапия:

1) Химиотерапия по модифицированной схеме Купера: 1, 8, 15 дн винкристин 1 мг/м2, метотрексат 30 мг/м2, 5-фторурацил мг/м2, циклофосфан 600 мг/м2, преднизолон 30 мг с 1 по 15 сут + дистанционная гамма-терапия в режиме обычного фракционирова с разовой очаговой дозой 2 Гр. В зону облучения были вклют молочная железа и регионарные зоны метастазирования: подмыи ная, над- и подключичные области и парастернальная зона. Луче терапия прекращалась при достижении суммарной очаговой дозы А 44 Гр. 10 больных - 28,6% .

2) Аналогичная схема химиолучевой терапии + индометацин 150 к сутки, длительно, в течение 1 года. 16 больных - 45,7% .

3) Химиотерапия по схеме FAC : 1, 8, 15 дни - 5-фггорурацил мг/м2, адриамицин 30 мг/м2, циклофосфан 600 мг/м2, + лучевая рапия в описанном ранее режиме. 9 больных - 25,7%.

После завершения предоперационной химиолучевой терапии и 3-4 недельного перерыва, больным производилась радикальная мастэкто-ям с сохранением большой грудной мышцы типа РаЬеу, с тоследующим назначением соответствующего курса химиотерапии СКР Ш1 ГАС.

Уровень исследуемых показателей определялся до начала лече-шя , после окончания курса химиотерапии , завершения лучевой герапии, при поступлении больных на оперативное лечение, на .-2-е и 14 сутки после операции.

Больным с метастазами в кости проводилась химиотерапия' пр ;хеме АУС№: 1 день - адриамицин 40 мг/м2 и винкристин 1 мг/м2 8 день - адриамицин 40 мг/м2 и метотрексат 30 мг/м2 15 день - адриамицин 40 мг/м2 и 5-фгорурацил 500 мг/м?, 22 день - адриамицин 40 мг/м2 и циклофосфан 400 мг/м2. йятие крови производилось до начала лечения и после окончания :урса химиотерапии.

В целях определения показателей эндогенной интоксикации ШМ), окислительно-восстановительных реакций ( по содержанию в :рови МДА, ПК, МК) и уровня Еитаминов С и Е в зависимости от роводиыого лечения и возможности влияния витаминов на протека-:ие перечисленных процессов, пациенты первых двух групп разделены а две подгруппы: 1) больные,, которые получали медицинское посо-ие без дополнительного назначения витаминов С и Е, 2) группа ольных, которым после определения исходных показателей, назна-ались витамины в дозах - аскорбиновая кислота по 1 г 2 раза в ень, токоферол 600 мг в день, до окончания лечения.

1йтоды исследования

1). Определение содержания молекул средних масс в крови.

Содержание МСМ определял:! з плазме крови по скрининг-методу редложенной Габриэлян ЕЕ с соавт. (1981).

К 1 мл плазмы добавляли 0,5 мл 10% ТХУ. После перемешивания отстаивания в течении 15-20 минут центрифугировали 10 мин при ЭОО об/мин. Из полученной надосадочной жидкости отбирали 0,5 мл добавляли 4,5 мл дистиллированной воды. После тщательного пере-

мешивания измеряли оптическую плотность раствора при длине boj 254 нм на СФ-26, установив щель прибора по воде. Результаты i ражали в условных единицах (усл. ед.), соответствующих показан! спектрофотометра.

2). Определение содержания молочной кислоты в крови.

МК определяли фекментативно при помощи лактатдегидрогеи по Vieland 0. (1974). Ферментативный метод опеределения МК помощи дрожжевой лактатдегидрогеназы (цитохрома Ь2), основа! на восстановлении гексацианоферрата, имеет значительные npe¡ щества перед методом Hohorst М. (1983), которые состоят в b¡ кой чувствительности и специфичности, хорошей воспроизводимо! Этот метод прост в исполнении, менее трудоемок и требует мен затраты времени (измерение в течении 3 минут вместо 30 минут Hohorst'у).

3). Определение пировиноградной кислоты в крови.

ПК определяли колориметрически по реакции с динитрофе гидразтном (Бабаскин П.М., 1976). ПК определяли в безбел! фильтрате. В щелочной среде с 2,4-динитрофанилгидразином ПК окрашивание гидразоны.

4). Определение малонового диальдегида в крови.

Уровень МДА определяли по методом спектрофотометрии, фицированным Л. И. Андреевой с соавт. (1988). Метод основан и акции КЩА с тиобарбитуровой кислотой с последующей экстре комплекса ТБК - МДА бутанолом. МДА определяли в свежей сывс крови или плазме без гемолиза.

5). Определение аскорбиновой кислоты в крови.

Содержание АК в крови определяли по модифицированному ду Рыжовой А. П. (1960), принцип которого заключается в оки аскорбиновой кислоты 2,6-дихлорфенолиндофенолом и превраще

дегидроаскорбиновую кислоту, образующую при кипячении с 4-динитрофенилгидразином озазоны.

6). Определение а-токоферола в крови.

Содержание а-токоферола в плазме крови определяли флуорит-чески (Р. Ч. Черняускене с соавт., 1984). Принцип метода заклга-ется в сравнении флуоресценции стандартной и опытной проб, при ине волны возбуждения 295 нм и флуоресценции 320 нм.

Статистическая обработка материала проведена методом Сть-ента-Змшера, различия между сравниваемыми величинами считали атистически достоверными при уровне значимости Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение содержания исследуемых компонентов' в сыворотке ови практически здоровых лиц (контрольная группа), больных брокачественными и злокачественными опухолями молочной железы, зволило установить, что при наличии любой опухоли молочной левы наблюдалось: 1). Значительное увеличение концентрации МСМ, ставив соответственно 0,230 ± 0,011 и 0,325 ± 0,023; 0,330 ± 021 усл.ед. ; р<0,05, по отношению к контрольной группе. 2). иление окислительно-восстановительных реакций, по показателям (0,031 ± 0,0015 и 0,063 ± 0,0055; 0,058 i 0,0015 мкмоль/л) и (1,56 ± 0,07 и 2,68 ± 0,31; 1,01 + 0,07 мкмоль/л), р<0,05, по ношению к контрольной группе. 3). Снижение значений АК (41,3 ± 89 и 26,5 t 1,73; 25,2 t 1,46 мкмоль/л) и а-токоферола (31,4 ± 56 и 24,3 ± 1,86; 23,9 ± 1,47 мкмоль/л), р<0,05, по отношению контрольной группе. 4).Процессы ПОЛ, по уровню МДА, радикально отличались г о всех сравниваемых группах и протекали в преде-х нормы. Исходя из изложенного следует, что снижение концент-

радии витаминов "С" и "Е", обладающих антиоксидантными свойств ми, ведет к усилению окислительно-восстановительных реакций, следовательно к накоплению в крови токсинов, приводящих в по ледствии к эндогенной интоксикации организма. Судить опервопр чинности наличия эндогенной интоксикации от опухолевого рос или снижения концентраций витаминов, не представляется возможн

Таблица 1. Средние уровни МСМ, ЦДА, МК, ПК, АК и токоферо в сыворотке крови у здоровых лиц и у больных доброкачественны и злокачественными опухолями молочных желез.

Здоровые лица (п - 60) Доброкачественные образован, (п - 10) Стадия I TIN0MD (п - И) Стадия II TI-2N0-IM0 (п - 58) Стадия III T2-3N2MD T4NI-2M0 (п - 35) Больные < метастаз ми в кос (п = 16

МСМ 0,230 ± 0,011 усл. ед. 0,325 ± 0,023* 0,318 +0,021* 0,330 ± 0,011* 0,333 ± 0,017* 0,380 + 0,01'

ЦДА 7,0+ 0,32 мкмоль/л 6,8 ± 0,78 9.6 ± 1,3 - ж 9,1 ± 0,53 7,8 ± 0,53 7,3 ± 0,1

ПК 0,031 ± 0,0015 мкмоль/л - * 0,063 ± 0,0055 - а& 0,064 t 0,0026 - * S 0,056 + 0,0019 - * 0,059 + 0,0032 - * 0,059 ± 0,0032

МК 1,56±0,07 мкмоль/л - * 2,68+ 0,31 - # 1,88+0,18 - * # 1,80+ 0,09 - *& 2,12+ 0,13 - * 2,23+ 0,;

АК 41,3+1,89 мкмоль/л - а 26,5+ 1,73 - а 27,4+1,33 - а 26,4± 0,63 - *$& 23.3+ 0,84 - а 24,1+ 1,!

вит. Е 31,4+0,56 мкмоль/л - а 24,3+ 1,86 - а 25,0+1,28 - а 23,4+ 0,65 - а 25,3+ 1,01 - * 23,8± 0.'

- 11 -

* - р < 0,01, по сравнению со здоровыми лицами » - р < 0,05, по сравнению с больными доброкачественными новообразованиями молочных желез 8 - р < 0,05, по сравнению с пациентами с первой стадией заболевания РЫЖ

& - р < 0,05, по сравнению с больными со второй стадией заболевания PMS

фи оценке значений от степени распространенности процесса [таблица 1) РМЖ установлено, что уровни МСЫ при I, II, III статях заболевания повышаются с ростом опухолевой массы, но статистически достоверного отличия средних показателей не получено. Статистически достоверный результат (Р<0,05) получен, при срав-гении средних значений у больных I и II (0,318 ± 0,021 и 0,330 ± 3,011 усл.ед.) стадиями РМЖ с пациентами, у которых выявлены костные метастазы (0,380 + 0,019 усл.ед.). Также установлены достоверные различия (р<0,05) в показателях ПК у больных с пато-йогией РМЯ I и II стадий, соответственно 0,064 ± 0,0026 и 0,056 t 0,019 мкмоль/л; МК у пациентов II и III стадиями РМЖ, соответ-гтвенно 1,80 ± 0,09 и 2,12 ± 0,13 мкмоль/л; аскорбиновой кислоты, у больных I, II и III стадиями РМЖ, соответственно-.27,4 + Ii 33; 26,4 t 0,63 и 23,3 ± 0,84 мкмоль/л. Достоверной зависимое- , ги концентрации МДА и токоферола от распространенности опухолевого процесса не выявлено, хотя отмечена тенденция снижения процессов ШЛ по мере нарастания опухолевой масса Следовательно, увеличение степени эндогенной интоксикации в зависимости от рас-просраненности опухолевого процесса прямо пропорционально усилению окислительно-восстановительных реакций и дефициту витаминов.

При сравнении показателей в зависимости от гистологической формы новообразований (доброкачественные - фиброаденомы, узловые формы мастопатии; инфильтраткгный протоковый рак; инфильтратив-ный дольковый рак.) отмечено, что значения МСМ, ПК, АК, токоферола не отличались между собой во всех группах. Различия обнаружены при оценке уровней КЩА (соответственно; 6,8 t 0,78; 10,7 ± 0,98; 9,3 ± 0,63 мкмоль/л) и МК (2,68 ± 0,31; 1,68 ± 0,14; 1,77 i 0,19 мкмоль/л), р<0,05, по отношению к показателям полученным в группе с доброкачественными опухолями. Следовательно у больных

РМЖ усилены процессы ПОЛ, а у пациентов с доброкачествен опухолями окислительно-восстановительные реакции образования и МК

Выявлена зависимость между содержанием молекул средних в зависимости от возраста, так в группе.пациентов старше 60 повышенные показатели МСМ наблюдались в 100Х случаев, а в г пах 40-49 и 50-59 лет 77,8% и 85,2% (р<0,05), следует замет что показатели средних величин МСМ статистически не различим

Таблица 2. Содержание МСМ, МДА, ПК, МК, АК и токоферол зависимости от сопутствующей патологии у больных с опухолями лочных желез.

Здоровые лица (п - 60) Больные с патологией С. С. С. (П - 28) Больные с изменениями на ЭКГ (п - 31) Больные с патологией печени, почек (п = 40) Больны без со ствуюи патоло (п -

МСМ( усл. ед.) 0,230+0,011 - А 0,383+0,015 - * 0,375+0,021 - *# 0,332+0,013 0,295+0

МДА(мкмоль/л 7,0 ± 0,32 8,1 + 0,63 - л 10,1 + 1,01 - А 9,3 + 0,69 8,5 +

ПК(мкмоль/л) 0,031+0,0015 - * 0,060+0,0039 - * 0,065+0,0036 - А 0,058+0,0023 0,058+С

МК( мкмоль/л) 1,56 ± 0,07 - * 1,93 ± 0,13 - А 2,13 + 0,16 1,81 + 0,12 2,17 ±

АК( мкмоль/л) 41,3 + 1,89 - а8 26,0 + 0,92 - * 29,2 + 1,33 - А$ 25,0 + 0,86 25,9 +

Токоферол 31,4 + 0,56 - *$ 23,3 ± 1,06 - 27,2 ± 1,13 - А$ 24,0 + 0,76 25,2 ±

* - р<0,01 , по сравненное контрольной группой здоровых

женщин

# - р<0,05 , по сравнению с больными с сердечно-сосудистой

патологией

3 - р<0,05 , по сравнению с больными, у которых выявлены метаболические нарушения в миокарде

& - р<0,05 , по сравнению с больными с патологией печени, почек, легких

Рассматривая исследуемые показатели в зависимости от сопутствующей патологии (таблица 2) установлено, что наибольшие изменения произошли в показателях МСМ, АК и токоферола, а содержание МДА, ПК и МК не отражали процессы, происходящие в организме больных РМЖ, связанных с наличием соматических заболеваний. Так у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и у больных с выявленными на ЭКГ метаболическими нарушениями в миокарде уровень МСМ (соответственно; 0,383 ± 0,015 и 0,375 ± 0,021 усл. ед.) намного превышал значения полученные у больных страдающих патологией печени, почек и у пациентов без соматических заболеваний (соответственно; 0,332 ± 0,013 и 0,295 + 0,013 мкмоль/л), р<0,05. Набольшая концентрация витаминов "С" и "Е" отмечена у больных с метаболическими нарушениями миокарда (29,2 + 1,33 и 27,2 + 1,13 мкмоль/л), р<0,05 по отношению к другим группам больных. Следовательно, патология сердечно-сосудистой системы сильнее отражается на степени эндогенной интоксикации и не влияет на окислительно-восстановительные процессы, концентрацию витаминов в крови больных РМЖ.

Изучение содержания МСМ, МДА, ПК, МК, АК, токоферола было проведено в однородных по методам лечения группах больных РМЖ, разделенных на подгруппы: а), получавшие комплекс витаминов "С", по 1 г 2 раза в день, per os и "Е" по 600 мг внутримышечно, ежедневно, в ходе проводимого лечения и б), не получавшие витамины.

Так рассматривая результаты, полученные при сравнении исследуемых показателей в подгруппах больных 111 стадией РМЖ следует отметить, что средние значения МСМ после завершения курса ПХТ и окончания лучевой терапии, а так же на 14-е сутки после операции у больных подгруппы "а" превышали соответствующие значении в

подгруппе "б" на 4,4%, 25,0% и 13,9Х, но при поступлении на one ративное лечение и 1-е сутки после операции показатели ниже н 12,5Х и 21,9%. Следовательно применение комплекса витаминов н оказывает ожидаемого эффекта при проведении химио-лучевой тера пии, а только улучшает течение ближайшего послеоперационного пе риода Лучшие результаты подучены в подгруппе "б", в сравнении подгруппой "а", по завершению каждого из этапов лечения, соот ветственно: после ГОСТ - 0,364 ± 0,028 и 0,380 + 0,057 у. е., пос ле окончания ЛГ - 0,240 + 0,025 и 0,300 ± 0,030 у.е., на 14-сутки после операции - 0,288 + 0,026 и 0,328 + 0,049 у. е. (рис5

п/опер. п/опе

Рисунок 1. Содержание МСМ в динамике комплексного лечен больных РМЖ III стадией, с коррекцией витаминами С, Е и без не

- с коррекцией витаминами "С" и "Е"

-//- без коррекции

Характеры кривых, отображающих процессы ПОЛ в ходе комплексного лечения больных III стадией РМЖ, идентичны. На этапе хи-мио-лучевой терапии каких либо радикальных сдвигов в концентрации МДА не произошло. Значительный рост МДА произошел в обеих подгруппах после 3-4-х недельного перерыва в лечении, причем в подгруппе "а", значительно, соответственно; 12,5 ± 1,18 и 9,1 1 0,89 мкмоль/л, р<0,05. На 1-е сутки после операции значения МДА резко снизились до нижней границы нормы и мало, на 8,3%, отличались друг от друга (7,2 ± 1,22 и 7,8 ± 1,25 мкмоль/л). Тенденция уменьшения показателей МДА сохранилась и на 14-е сутки после операции, была более выраженной у больных получавших комплекс витаминов. Применение сочетания витаминов "С" и "Е" мало и в некоторых случаях отрицательно влияет на процессы ПОЛ, возможно, что произошедший скачок уровня МДА после 3-4-х недельного перерыва связан с отменой антиоксидантов.

Окислительно-восстановительные реакции, по уровням в крови 5ольных ПК и МК (рисунок 2), по мере нарастания концентрации витаминов "С" и "Е" в подгруппе "а" усилились и намного превышали соответствующие значения в подгруппе "б", после ПХГ на 42,9% (р<0,05) и 2,3%, по окончании ЛТ на 13,6% и 24,9%, через 3-4-х недельный перерыв на 34,5% и 73,2% (р<0,05), на 1-е сутки после операции на 15,6% и 44,8%. Снижение значений ПК и МК в подгруппе "а", по отношению к уровню полученному в подгруппе "б", произошло лишь на 14-е сутки после операции, соответственно: ПК (и,060 ь 0,0034 и 0,063 ± 0,0075 мкмольл) и МК (2,20 0,29 и 2,10 ± Э,31 мкмоль/л). Значительное усиление окислительно-воестанови-гельных реакций не отразилось на степени эндогенной интоксикации / больных получавших комплекс витаминов и свидетельствует о том, -¡то тканевая гипоксия не имеет решающего значения в механизме образования МСМ.

Как и ожидалось концентрация АК (рисунок 3) в крови больных юдгруппы "а" значительно превышала, на 22,8 53,3%, аналогич-1ые значения в подгруппе "б". Различия в показателях средних значений АК, на протяжении всего комплексного лечения, статисти 4ески достоверны (р<0,05). Единственными отличиями в ходе кри

вых. отражающих динамику АК. были: 1) после завершения курса

п/опер. п/опер.

Рисунок 2. Содержание ЫК в динамике комплексного лечения больных III стадией РМК, с коррекцией витаминами С, Е и без нее.

- с коррекцией витаминами "С" и "Б"

-//- без коррекции, * - р<0,05

ПХТ, на фоне проводимой ЛГ, в подгруппе "а" - стабилизация, в "б" - рост значений АК. 2) на 1-е сутки после операции, в подгруппе "а" - значительный рост, а в "б" - резкое снижение концентрации АК. Следовательно при дозе аскорбиновой кислоты 2 г/сутки, применяемые методы лечения РМЖ, не оказывают влияния на ее концентрацию в крови больных.

Содержание а-токоферола, в крови больных после проведения курса ПХТ, радикально отличалось в исследуемых подгруппах. Так в подгруппе "а" концентрация витамина Е резко упала (23,8 ± 1,30

мкмоль/л), что говорит о влиянии химиопрепаратов на вводимый

мкмоль/л

п/опер. п/опер. Рисунок 3. Содержание АК в динамике комплексного лечения Сольных III стадией РМЖ, с коррекцией витаминами С, Е и без нее.

---- с коррекцией витаминами "С" и "Е"

-//- без коррекции, * - р<0,05

а-токоферол, либо его депонировании, в подгруппе "б", наоборот отмечался его рост (27,4 + 0,93 ксюль/л), различие достоверно (р<0,05). Нэ по мере завершения ЛТ эти процессы стали обратно пропорционал! .ш друг другу. Дальнейший ход кривых, отражающих динамику а-токоферола, совпадал. Хотя уровень его в подгруппе "а" превышал значения витамина Е в подгруппе "б", статистической

достоверности в различии средних значений не получено. Анализируя этот материал мокко предположить, что гиповитаминоз Е : больных III стадией РМЖ труднее поддается коррекции, возможш это связано с повышенной его утилизацией в ходе комплексного лечения, либо с недостаточностью вводимой дозы.

Дальнейший поиск причины того, что несмотря на применен» комплекса витаминов все процессы в подгруппе "б" протекали зна чительно менее выраженно, а во многих случаях и лучше, привело тому, что единственным объяснением может служить применение, качестве иммуномодулятора, индометацина в рхеме комплексного ле чения больных III стадией' РШ, который назначался пациента только этой п^лгруппы.

В целях проверки нашего предположения было решено провеет контрольную группу ("в"> больных при хирургическом лечении I-I РМЖ (ТI-2N0-1MD), в которой индометацин назначался по 15 мг/сутки с момента первого взятия крови. В подгруппе "а" коми леке витаминов назначался в том же режиме, что и при комплексно лечении PMS, в подгруппе "б" коррекции не проводилось.

Цри сравнении значений МСМ в исследуемых подгруппах (рису* 4) отмечено, что уровень МСМ на 1-е сутки после операции энач* тельно увеличивался, наибольшие его показатели - 0,464 ± 0.0J усл. ед. были у больных, коррекция которым не проводила« р<0,05, по отношению к уровню полученному в подгруппе "а" (0,3$ + 0,017 у.е.). Хотя среднее значение МСМ в подгруппе "в" npeei шало соответствующий показатель в подгруппе "а" на 4,5%, статис тически достоверных отличий не выявлено. На 14-е сутки пос. операции наилучшие значения получены в подгруппе "в" (0,268 0,025 у.е.), р<0,05, по отношению к показателям в подгруппе "< (0,352 + 0,026 у.е.). Различия между подгруппами "а" и "в" cti тистически не достоверны. Следовательно при применении комплею витаминов и индометацина, явления эндогенной интоксикации мен< выражены, причем в подгруппе в" средние значения МСМ на 15,' меньше, чем в подгруппе "а", что говорит о значительном влиян индометацина либо на процесс образования МСМ, либо на процес связанные с детоксикацией.

Процессы ПОЛ, по уровню в крови МЦА, уменьшались на 1 сутки после операции в подгруппах "а" и "в" (8,8% и 28,6%), а

5" нарастали на 17,6% (соответственно: 8,3 + 0,61; 6,5 ± 0,91; усл. ед. 0,464±0,027#

исход 1 сутки 14 сутки

Рисунок 4. Динамика МСМ у больных I- 11 стадиями РМЖ в ходе хирургического лечения с коррекцией и без нее. — подгруппа "а", с коррекцией витаминами "С" и "К",

« - р<0,05 -//- подгруппа "б", без коррекции

-.•- подгруппа "в", с применением индометацина, * - р<0,05

10,7 ± 0,99 мкмоль/л), различия статистич.«** досгоберны ;р<0,05). На 14-е сутки значения МДА падали во ьеех подгуипах, соответственно на 18,1%; 3,1%; 5,6%; причем показатели в подгруппах "а" и "в" значительно ниже, чем в "б" (р<0,05). Полученные нами данные свидетельствуют о том, что влияние индометацина на процессы ПОЛ более выражено, чем комплекса витаминов С и Е.

Характеризуя окислительно-восстановителыше реакции, происходящие у больных 1-П стадиями РМЖ при хирургическом лечении, в зависимости от проводимой коррекции следует отметить, что средние значения ПК и МК значительно превышали норму. Причем при;..е-

, некие комплекса витаминов лишь увеличивало содержание ПК (рисунок 5), а индометацина, стабилизировало уровень этого значения (со-

мкмоль/л

Рисунок 5. Содержание ПК у больных I-11 стадиями PMI при хирургическом лечении, с коррекцией витаминами и без нее.

— подгруппа "а", с коррекцией витаминами,., - # - р<0,05 -//- подгруппа "б", без коррекции

подгруппа "в", с применением индометацина, * - р<0,05

ответственно: на 1-е сутки после операции - 0,073 ± 0,0050 0,059 ± 0,0051; на 14-е сутки - 0,070 + 0,0037 и 0,057 ± 0,002 мкмоль/л), различия статистически достоверны (р<0,05). Знамени МК, на 1-е сутки после операции, воэростали во всех подгруппах соответственно на 61,12. 24,4% и 28,9%. Наибольшее среднее зне чение МК получено в подгруппе "а", с коррекцией витаминам 2,90 ± 0,23 мкмоль/л, р<0,05 по отношению к показателям получе! ных в подгруппах "б" и "в" (соответственно: 2,24 + 0,20 и 2,32 0,25 мкмоль/л). На 14-е сутки после операции произошло снижеш уровня МК в подгруппах "а" и "б" (2,10 ± 0,25 и 1,97 ± О/ мкмоль/л) и увеличение в "в" до 2,56 ± 0,25 мкмоль/л. Р<0,05 ni сравнении значений МК в подгруппах "б" и "в". Следователь применение аскорбиновой кислоты и токоферола благоприятно влия на содержание МК в крови больных РМЖ в послеоперационном пери де, а индометацин усиливает образование МК.

Как и ожидалось, применение комплекса витаминов олагоприят-о сказалось на концентрации последних в крови больных РМЖ (рису-эк 6), так в подгруппе "а" даже на 1-е сутки после операции от-

мкмоль/л АК

20-

41.1+3,11*

исход 1 сутки 14 сутки

Рисунок 6. Содержание АК у больных 1-П стадиями РЫЖ при хирургическом лечении, с коррекцией витаминачи и без нее.

- подгруппа "а", о коррекцией витаминами, ж - р<0,05

-//- подгруппа "б", без коррекции

-.— подгруппа "в", при применении индометацина, * - р<0,05

jeu рост уровеня аскорбиновой кислоты на 6,12, а в подгруппах ' и "в" снижение на 8,3 и 3,03% по сравнению с исходными дан-«1. На 14-е сутки после операции во всех подгруппах наблюдался :т средних значений аскорбиновой кислоты и составил соответст-шо: 41,1 i 3,11; 28,9 t 0,91; 30,0 ± 1,15 мкмоль/л. Статисти-:ки достоверное отличие (р<0,05) в показателях средних значе-I полую но при сравнении уровней АК в подгруппе "а" с уровнями

полученными в подгруппах "б" и "в". Динамика содержания токоферола в крови больных I-II стадиями РМЖ при хирургическом лечении была обратно пропорциональна содержанию аскорбиновой кислоты, то есть на 1-е сутки после операции в подгруппе "а" произошло незначительное снижение его концентрации, а в подгруппах "б" и "в" рост, соответственно: 23,2 ±1,06; 23,7 ± 0,92; 27,0 ± 0,60 мкмоль/д, причен разница между показателями в подгруппах "а","б" и "в" статистически достоверна (р<0,05). На 14-е сутки после операции произошел рост концентрации токоферола в подгруппах "а" и "б" на 22,0 и 8,4%, а в подгруппе "в" снижение на 2.9Z, различия в показателях не достоверны. Даже при назначении токофероле в дозе 600 мг/сутки, у больных РМЖ, не происходит увеличения егс концентрации до значений нормы, что говорит либо о недостаточности вводимой дозы препарата, либо о более сложных процесса} влияющих на гиповитаминоз Е.

Таким образом, применение комплекса витаминов С и Е в ход< лечения больных РМЖ снижает степень эндогенной интоксикации, w зто происходит не за счет влияния на окислительно-восстановительные процессы связанные с образованием ПК и ЫК, а связано i их воздействием на ПОЛ Включение индометацина в схему лечени больных с различной патологией РМЖ велет к значительному умень тению степени эндогенной интоксикации, нормализации окислитель но-восстановительных реакций, а следовательно и к нормализаци концентрации витаминов С и Е.

Наши исследования показали, что определение содержания МС должно стать обязательным компонентом и служить'объективным кри терием в оценке состояния больных в ходе лечения, а так же вое можно использование данного показателя в диагностике новообразс ваний молочных жел^з. Применение индометацина и витаминов С, при лечении больных РМЖ считать целесообразным и желательным.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что уровень молекул средних масс повышен 84,6% больных опухолями молочной железы , зависит от степе: распространенности процесса и не зависит от гистологической фо; мы новообразований, возраста. Влияние на значения МСМ оказыва

етоды проводимого лечения и сопутствующая патология, так наи-ольпше показатели получены у больных после операции, проведения урса полихимиотерапии и у страдавших сердечно-сосудистыми завоеваниями.

2: Не выявлено прямой зависимости между содержанием молекул редних масс и нарушением окислительно-восстановительных процес-ов у больных опухолями молочных желез, хотя показатели ПК и МК амного превышали верхнюю границу нормы. Установлена обратная ависимость между значениями МСМ и концентрацией аскорбиновой ислоты в крови по мере нарастания опухолевой массы.

3. Применение комплекса витаминов С и Е, в ходе лечения эльных РМЖ, не дало ожидаемого снижения уровня молекул средних асс, способствовало усугублению окислительно-восстановительных эакций, несмотря на значительное увеличение концентрации вита-анов в крови, возможно это связано с дозами вводимых препара-эв.

4. Включение в комплекс лечения больных раком молочной же-ззы индометацина в дозе 150 мг/сутки способствовал;} снижению ровня молекул средних масс, нормализации окислительно-восстано-тгельных процессов.

5. Определение в крови содержания молекул средних масс, как злее чувствительного теста характеризующего степень эндогенной 1токсикации, должно быть обязательным в ходе лечения больных «^качественными новообразованиями, в частности больных раком злочной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления степени эндогенной интоксикации у больных 1Ком молочных желез необходимо включать в план комплексного об-юдования определение содержания молекул средних масс.

2. Всвязи с выраженным дефицитом аскорбиновой кислоты и •токоферола у больных раком молочной железы, рекомендуется при- • мнение этих витаминов в дозах: аскорбиновая кислота 2 г в сут-

[, а-токоферол 600 мг в сутки, на всем протяжении нахождения щиентов в стационаре.

3. Применение индометацина ( 150 мг в.сутки ) в комплексе

лечения больных раком молочной железы ведет к снижению и норма лизации уровней молекул средних масс, окислительно-восстанови тельных реакций.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Молекулы средней массы в оценке эффективности лечени больных раком желудка и молочной иелевы. Тезисы длкладов. Всесо юзный симпозиум "Биохимия опухолевой клетки". Тезисы докладов кйшск, 1990 г., с. 67-68. (соавт. Мелконян Г. А.)

2. Кюшическое значение степени эндогенной интоксикации пр лечении больных раком молочной железа - В кн. Современные метод диагностики и лечения злокачественных опухолей молочных лселез желудочно-кишечного тракта. Тезисы докладов. Рига, 1900 г., с 40-41.

3. Возможности антиоксидалтной терапии в снижении эндоток сикоза у онкологических больных. Материалы Всесоюзной конферен ции "Метаболические нарушения и их коррекция." М. 1991, с 35-38. (соавт. Кузнецова Л. С., Ларионова Е К )

4. Влияние витаминов на степень эндогенной "интоксикации онкологических больных. Тезисы докладов. Всесоюзная конференци "Клиническая витаминология", М. 1991, с. 127. (соавт. Цухил Э. С. , Мелконян Г. А.)

УЧАСТОК МНОЖИТЕЛЬНОЙ ТЕХНИКИ ОНЦ РАМН

поди

к печати О 24

заказ "тираж 100 зка