Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клиническое значение нарушений гемореологии у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии

На правах рукописи

РОССОШАНСКАЯ СВЕТЛАНА ИГОРЕВНА

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ ГЕМОРЕОЛОГИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ИШЕМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ

14.00.06. - Кардиология 03.00.13.- Физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов - 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО "Саратовский государственный медицинский университет" МЗ и СР РФ.

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Ребров Андрей Петрович; заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук профессор Киричук Вячеслав Федорович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Лямина Надежда Павловна; доктор медицинских наук профессор Пучиньян Даниил Миронович

Ведущая организация - Самарский государственный медицинский университет

Защита состоится " 9_"_¡ЛСА^^йу _2005г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д. 208.094.03 при Саратовском государственном медицинском университете (410012, Саратов, Б.Казачья, 112).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

ГОУ ВПО "Саратовский государственный медицинский университет" МЗ и СР РФ

Автореферат разослан "_"_2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Бабиченко Н.Е.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Актуальность работы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из актуальных проблем здравоохранения в развитых странах мира, учитывая ее распространенность и связанную с ней высокую смертность (Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шатунова М.А., Александрова А.Ю., 2001). A. Dan et al. (2001) выявили, что на ухудшение прогноза сердечной недостаточности значительное влияние оказывали тромбоэмболические осложнения Тромбоэмболии развиваются в среднем у 6-15% больных ХСН различной тяжести, а их доля в структуре смертности достигает 15-30% (Cioffi G., 1996). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью причинами высокого риска развития тромбоэмболических осложнений являются нарушения гемодинамики, эндокардиальная и эндотелиальная дисфункция, обусловленная нейрогуморальными сдвигами, изменения реологических свойств крови, возрастание тромбоцитарной активности и свертывания крови (Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Кочетов А.Г., 2003).

У больных с ХСН наблюдаются нарушения гемореологии, что подтверждается наличием сладжа эритроцитов в микроциркуляторном русле (Панченко Е.П., 1981) Однако до настоящего времени у больных с ХСН не изучались особенности реологических свойств крови, функциональной активности тромбоцитов в зависимости от функционального класса, не оценивались реологические свойства крови с учетом изменений функционального класса при динамическом наблюдении за больными.

Реологические свойства крови зависят от функционального состояния эритроцитарной мембраны (Кокарев А.Н., Кардаков Ю.И., Касьянов Л.С. и соавт., 1991). На сегодняшний день в литературе отсутствуют сведения об отличиях у больных с различными функциональными классами ХСН качественного и количественного состава углеводных компонентов гликопротеиновых рецепторов мембран эритроцитов.

В последние годы получены неопровержимые доказательства наличия системной дисфункции эндотелия у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью (Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Ушакова А.В., 2001). В то же время отсутствуют работы, посвященные изучению особенностей антиагрегационной активности стенки сосудов у больных ХСН в зависимости от функционального класса, не исследовались взаимосвязи между функциональной активностью эндотелия и функциональной активностью эритроцитов и тромбоцитов у данной категории больных.

В настоящее время активно обсуждается вопрос о целесообразности и эффективности антитромботической терапии больных с ХСН По данным многоцентровых исследований -WASH, WATCH (Massie B.M., 2004), назначение аспирина, клопидогреля, варфарина больным с сердечной недостаточностью не приводит к снижению смертности, риска развития инфаркта миокарда, инсульта. Таким образом, вопрос об антитромботической терапии сердечной недостаточности остается открытым и требует дальнейшего изучения.

Цель работы

Оценка клинического значения нарушений гемореологии у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии за 90 дней клинического мониторинга.

Задачи исследования

1. Изучить особенности реологических свойств крови у больных с различными функциональными классами ХСН за 90 дней клинического мониторинга

2. Определить особенности углеводной специфичности рецепторов мембран эритроцитов и тромбоцитов у больных с различными функциональными классами ХСН за 90 дней клинического мониторинга.

3. Изучить антиагрегационную активность стенки сосудов у больных с различными функциональными классами ХСН за 90 дней клинического мониторинга.

4. Выявить взаимосвязи функциональной активности эритроцитов, тромбоцитов и антиагрегационной активности стенки сосудов у больных с различными функциональными классами ХСН.

Научная новизна

Установлено, что нарушения реологических свойств крови у больных с ХСН различных функциональных классов носят стойкий характер и существенно не изменяются за 90 дней клинического мониторинга.

Впервые показано, что на нарушения функциональной активности эритроцитов, в частности, на их способность к агрегации у больных с ХСН влияют изменения состава углеводных компонентов гликопротеиновых рецепторов мембран эритроцитов - повышение bD-галактозы, ^ацетил^-глюкозамина, ^ацетил-нейраминовой (сиаловой) кислоты, маннозы У больных с ХСН I, II, III, IV функциональных классов количество bD-галактозы, а у больных с ХСН II, III, IV ФК и N-ацетил-D-глюкозамина, ^ацетил-нейраминовой (сиаловой) кислоты, маннозы в составе гликопротеиновых рецепторов мембран эритроцитов достоверно больше, чем у лиц группы контроля. Наибольшее количество углеводных детерминант в составе гликопротеиновых рецепторов мембран эритроцитов выявлено у больных с ХСН IV ФК по сравнению с больными ХСН 1, II и III ФК.

У больных с ХСН I, II, III ФК и лиц группы контроля происходит достоверное изменение деформируемости эритроцитов под влиянием лектинов Для лиц группы контроля характерно статистически наиболее значимое снижение деформируемости эритроцитов под влиянием всех лектинов (PHA-P, WGA, СопА) Для больных с ХСН I ФК характерно достоверное снижение деформируемости эритроцитов под влиянием РНА-Р и WGA, для больных с ХСН II и III ФК - только под влиянием РНА-Р. У больных с ХСН IV ФК не происходит достоверного изменения деформируемости эритроцитов под влиянием лектинов.

Впервые установлено, что на активацию тромбоцитов у больных с ХСН влияют структурные изменения гликопротеиновых рецепторов их мембран - увеличение в их составе таких углеводных детерминант, как ^ацетил^-глюкозамин, ^ацетил-

нейраминовая (сиаловая) кислота, манноза. Выявлены различия в составе углеводных компонентов гликопротеиновых рецепторов мембран тромбоцитов у больных с различными функциональными классами ХСН. У больных с ХСН I, II, III, IV функциональных классов количество bD-галактозы, ^ацетил^-глюкозамина, ^ацетил-нейраминовой (сиаловой) кислоты, а у больных с ХСН II, III ФК и маннозы в составе гликопротеиновых рецепторов мембран тромбоцитов достоверно больше, чем у лиц группы контроля. Наибольшее количество углеводных детерминант в составе рецепторов мембран тромбоцитов характерно для больных с ХСН III функционального класса по сравнению с больными ХСН I, II и IV ФК

Установлено, что выраженность нарушений антиагрегационной активности сосудистой стенки прогрессирует при нарастании функционального класса ХСН. Продемонстрированы взаимосвязи между структурными и функциональными изменениями эритроцитов, тромбоцитов и антиагрегационной активностью эндотелия стенки сосудов у больных с ХСН.

Выявлено снижение функциональной активности эритроцитов и тромбоцитов у больных с ХСН II и III ФК с благоприятным течением заболевания (уменьшение функционального класса на один). У больных с неблагоприятными клиническими исходами ХСН (развитие ОИМ, ОНМК, ТЭЛА, летального исхода) имеются более высокие показатели вязкости крови, агрегации эритроцитов, индуцированной лектинами (PHA-P, WGA, СопА).

Практическая значимость

Обнаруженные повышения вязкости крови при скорости сдвига индекса

агрегации эритроцитов; агрегации эритроцитов, индуцированной лектинами (PHA-P, WGA, СопА), являются прогностическими факторами неблагоприятного течения ХСН.

Изменения в составе углеводных детерминант гликопротеиновых рецепторов мембран эритроцитов и тромбоцитов могут стать основой для разработки новых поколений блокаторов ГП рецепторов мембран эритроцитов и тромбоцитов, препятствующих тромбообразованию.

Мониторинг показателей реологических свойств крови, функциональной активности эритроцитов и тромбоцитов, антиагрегационной активности эндотелия стенки сосудов на протяжении 90 дней позволяет более надежно оценить тяжесть течения хронической сердечной недостаточности и эффективность проводимой терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1 У больных с различными функциональными классами ХСН нарушения реологических свойств крови (повышение вязкости крови, агрегации эритроцитов, снижение их деформируемости) являются одним из факторов, определяющих нарушения микроциркуляции. Наиболее выраженные изменения реологических свойств крови выявлены у больных с ХСН IV ФК. Вязкость крови, индекс агрегации эритроцитов являются

прогностическими факторами неблагоприятного течения ХСН (развитие ОИМ, ОНМК, ТЭЛА, летального исхода)

2. Для больных с ХСН III ФК характерна наиболее высокая функциональная активность тромбоцитов при использовании в качестве индукторов агрегации АДФ, лектинов по сравнению с больными ХСН I, II, IV ФК.

3. В основе тромбогенных состояний (ОИМ, ОНМК, ТЭЛА) у больных с ХСН лежат нарушения структурно-функциональной активности эритроцитов и тромбоцитов, изменения качественного и количественного состава углеводных детерминант гликопротеиновых рецепторов их мембран. Лектин-индуцированная агрегация эритроцитов является прогностическим фактором неблагоприятного течения ХСН.

4. Для больных с ХСН характерно снижение антиагрегационной активности эндотелия сосудистой стенки, которое прогрессирует при нарастании функционального класса хронической сердечной недостаточности

Внедрение

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии лечебного факультета, кафедры нормальной физиологии СГМУ. Результаты исследований внедрены в практику диагностической и лечебной работы Саратовской Областной клинической больницы. Оформлено 2 рационализаторских предложения.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на VII Сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам кардиологии (Красноярск, 2002); на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003); на 64-й, 65-й научно-практических конференциях студентов и молодых ученых СГМУ (Саратов, 2003, 2004); на Саратовской областной научно-практической конференции специалистов по клинической лабораторной диагностике (Саратов, 2004), на V ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2004» (Москва, 2004) По материалам диссертации опубликовано 10 работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего ПО отечественных и 162 зарубежных источников. Текст диссертации изложен на 203 страницах, содержит 62 таблицы, 4 рисунка.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных

Обследованы 173 человека, из которых 143 составили основную группу - больных с хронической сердечной недостаточностью; 30 человек - практически здоровые лица, вошедшие в контрольную группу.

Все больные находились на лечении в кардиологическом и терапевтическом отделениях 1-й городской клинической больницы г. Саратова. Диагноз ишемической болезни сердца (ИБС), осложненной хронической сердечной недостаточностью, устанавливался на основании опроса больных, физикального обследования, данных ЭКГ в 12 общепринятых отведениях, ЭХО-КГ, результатов пробы с 6-минутной ходьбой.

Критериями включения больных в исследование были: 1) наличие хронической сердечной недостаточности различных функциональных классов, осложнившей течение ИБС; 2) согласие больного на участие в исследовании, подтвержденное его подписью в протоколе наблюдения. Критериями исключения являлись: 1) обострение ИБС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда); 2) сахарный диабет; 3) тяжелая сопутствующая патология (онкологические заболевания, хроническая почечная недостаточность и др.); 4) обострения хронических процессов в момент исследования (пиелонефрита, холецистита и др.); 5) ХОБЛ; 6) возраст пациентов старше 80 лет.

Все пациенты с хронической сердечной недостаточностью были разделены по группам: 1-я - ХСН I ФК - 30 человек, 2-я - ХСН II ФК - 40 человек, 3-я - ХСН III ФК - 32 человека, 4-я - ХСН IV ФК - 41 человек. Средний возраст пациентов составил 63,1±0,7 лет, из них 98 мужчин (68,5 %) и 45 женщин (31,5 %). В группе больных ХСН I ФК обследовали 16 мужчин (53,3 %) и 14 женщин (46,7 %), средний возраст пациентов - 64,7±0,8 лет. В группе больных с ХСН II ФК - 30 мужчин (75,0 %) и 10 женщин (25,0 %), средний возраст больных составил 55,3±1,1 лет. В группе больных с ХСН III ФК средний возраст составил 68,1± 1,4 лет, мужчин в группе - 21 (65,6 %), женщин - 11 человек (34,4 %). В группе больных с ХСН IV ФК - 30 мужчин (75,6 %) и 10 женщин (24,4 %), средний возраст больных - 65,4±1,2лет.

В группу контроля вошли 30 практически здоровых добровольцев, средний возраст которых составил 52,3±1,6 года, с нормальным артериальным давлением, не страдающих сахарным диабетом, не имеющих сосудистых заболеваний в анамнезе, без отягощенной наследственности по ИБС, с концентрацией общего холестерина плазмы менее 5,5 ммоль/л.

Все больные получали следующую терапию: ингибиторы АПФ - 131 больной (91,6%), [5 - адреноблокаторы - 92 пациента (64,3%), мочегонные препараты - 115 (80,4%), сердечные гликозиды - 46 (32,2%), антагонисты альдостерона - 29 (20,3%), нитраты - 118 (82,5%), аспирин- 122 (85,3%).

Обследование больных проводили в 1-е сутки поступления в стационар, а также на 14-е и 90-е сутки клинического мониторинга.

Наличие конечных точек устанавливали на 14-й день наблюдения и лечения во время пребывания больных в стационаре, на 90-й день терапии - на амбулаторном приеме.

Конечными точками наблюдения считали функциональный класс ХСН с учетом его изменений за время наблюдения, повторную госпитализацию больных в стационар по поводу прогрессирования ХСН, развитие неблагоприятных исходов: тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), острого инфаркта миокарда (ОИМ), острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), летального исхода.

Методы исследования

1.Общеклиническое обследование больных включало в себя: общий анализ крови с определением количества тромбоцитов; биохимическое исследование крови с определением содержания мочевины, креатинина, билирубина, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, фибриногена, протромбинового индекса, общего белка, глюкозы, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности, индекса атерогенности; ЭКГ; эхокардиографию.

2. Исследование функциональной активности эритроцитов. Исследование реологических свойств крови выполнено в соответствии с «Ярославским соглашением 2003» с использованием анализатора крови реологического (АКР-2, Россия). Вязкость крови (в мПа-с) определяли при трех скоростях сдвига: 200,100 и 20 С '. Индекс агрегации эритроцитов (ИАЭ) (в усл. ед.) получали при делении величины вязкости крови, измеренной при 20 на величину вязкости крови, измеренной при 100 Индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ) (в уел ед.) получали, разделив величину вязкости крови, измеренной при 100 , на величину вязкости крови при 200 В качестве индукторов агрегации эритроцитов использовали лектины: фитогемагглютинин-Р (РНА-Р), лектин зародыша пшеницы (WGA); конканавалин А (Соп А) в конечной концентрации 32 мкг/мл.

3. Исследование функциональной активности тромбоцитов. Обогащенную тромбоцитами плазму (ОТП) получали из крови, взятой у больных и здоровых добровольцев, используя в качестве антикоагулянта 3,8%-ный раствор цитрата натрия в соотношении кровь:антикоагулянт 9:1. Суспензию отмытых тромбоцитов получали по методу Н. Patscheke (1981) с небольшими изменениями (Виноградов Д.В. и соавт., 1991). В суспензии отмытых тромбоцитов концентрация тромбоцитов составляла 4 х 10'/ мл. Агрегацию тромбоцитов исследовали с помощью стандартного турбидометрического метода (Габбасов З.А. и соавт., 1989) с использованием двухканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов 230 LA «BIOLA» (НПФ «Биола», Россия). В ОТП в качестве индуктора агрегации тромбоцитов использовался АДФ в конечной концентрации 2,5 мкМ. В суспензии отмытых тромбоцитов в качестве индукторов агрегации использовались следующие растительные лектины: РНА-Р, WGA, Con А в конечной концентрации 32 мкг/мл (Лахтин В.М., 1995; Самаль А Б. и соавт., 1998, Смирнова И.В. и соавт., 1998).

4. Определение антиагрегационной активности стенки сосудов. Принцип определения антиагрегационной активности эндотелия сосудистой стенки основан на

создании кратковременной (5 мин) локальной ишемии, вызванной накладыванием манжеты сфигмоманометра на плечо испытуемого и созданием в ней давления, превышающего систолическое давление на 10 мм рт.ст., что ведет к высвобождению из эндотелия здоровых людей в кровь простациклина и других антиагрегантов. Определение содержания или активности этих факторов в крови, взятой до и после кратковременной исскуственной окклюзии сосудов (манжеточная проба), позволяет судить о состоянии антиагрегационной активности стенки сосудов (Балуда В.П., Лукоянова Т.И., БалудаМ.В., 1983).

Статистическая обработка материала

Статистическую обработку полученного материала проводили с помощью пакета программ «MED STAT». Использовали как параметрические, так и непараметрические методы статистики: вариационный и корреляционный анализы с вычислением t-критерия по

Стьюденту, критерий Манни-Уитни, ранговые корреляции по Кенделу и Спирману,

~ 2

критерий х для анализа нормальности распределения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Реологические свойства крови, функциональная активность эритроцитов и тромбоцитов, антиагрегационная активность стенки сосудов у больных с различными (функциональными классами хронической сердечной недостаточности

У больных с ХСН выявлены нарушения реологических свойств крови - повышение вязкости крови, агрегации эритроцитов и снижение деформируемости эритроцитов (таблица1). У больных с ХСН I и II ФК отмечено повышение агрегации эритроцитов по сравнению с группой контроля, при этом деформируемость эритроцитов достоверно не отличалась от аналогичного показателя у практически здоровых людей. У больных с ХСН III ФК выявлена более высокая вязкость крови при малой скорости сдвига по сравнению с лицами группы контроля, больными с ХСН I и II ФК, что обусловлено высокой агрегационной активностью эритроцитов у этой группы больных. Повышение вязкости крови при больших скоростях сдвига у больных с ХСН III ФК, более низкий ИДЭ по сравнению с группой контроля и больными с ХСН I и II ФК связано со снижением деформируемости эритроцитов, что может способствовать нарушению нормального кровотока в микроциркуляторном русле. Наибольшая вязкость крови отмечалась у больных с ХСН IV ФК по сравнению с группой контроля, больными с ХСН I, II и III ФК. У этой же категории больных отмечена наиболее высокая агрегационная активность эритроцитов. Увеличение вязкости крови при больших скоростях сдвига у больных с ХСН IV ФК по сравнению с группой контроля и больными с ХСН I и II ФК обусловлено снижением способности эритроцитов к деформации. Следовательно, у больных с ХСН III - IV ФК нарушения реологических свойств крови (повышение вязкости крови, агрегации

эритроцитов, снижение их деформируемотси) являются одним из факторов, определяющих нарушение микроциркуляции.

Таблица 1

Показатели реологических свойств крови у больных с различными функциональными классами ХСН (М±т)

Показатели ХСН I ФК ХСНИФК ХСН 111 ФК ХСН IV ФК Контроль

(п=30) (п=40) (п=32) (п=41) (п=30)

Вязкость крови 5,68±0,11 5,77±0,12 6,49±0,15 ' 6,97±0,14 5,37±0,07

(мПа-с) ♦*♦### ***т&

при 20 с-1

р контроль р<0,05 р<0,01 р<0,001 р<0,001 -

Вязкость крови 4,19±0,09 4,18±0,12 4,29±0,11 4,39±0,08 4,03±0,05

(мПа-с) при 100 с"1

р контроль нд нд р<0,03 р<0,001 -

Вязкость крови 3,73±0,07 3,74±0,11 4,09±0,04 4,29±0,08 3,50±0,11

(мПа с) ***т ***т&

при 200 с-1

р контроль нд нд р<0,001 р<0,001 -

ИАЭ (уел ед) 1,32±0,01 1,38±0,02** 1,51±0,01 ***т 1,59±0,01 »** ftfäf &&& 1,33±0,01

р контроль нд р<0,05 р<0,001 р<0,001 -

ИДЭ (уел ед) 1,13±0,01 1,11 ±0,02 1,05±0,01 1,03±0,01 ж 1,15±0,01

р контроль нд нд р<0,001 р<0,001 -

Примечание: р контроль - достоверность отличий от контрольной группы; * -достоверность отличий от больных с ХСН I ФК, *- р<0,05, **- р<0,01, *•*- р<0,001; # -достоверность отличий от больных с ХСН II ФК, #• р<0,05, ##■• р<0,01, р<0,001; &-достоверность отличий между группой больных с ХСН III ФК и группой больных с ХСН IV ФК,&-р<0,05, &&-р<0,01, &&&-р<0,001.

У больных с ХСН выявлены различия в составе углеводных детерминант рецепторов мембран эритроцитов (таблица 2). У больных с ХСН I ФК отмечено увеличение агрегации эритроцитов при действии РНА-Р по сравнению с лицами группы контроля и ИАЭ без ицдуктора У лиц группы контроля под действием РНА-Р также происходит увеличение агрегации эритроцитов. У больных с ХСН I ФК и лиц группы контроля не выявлено достоверного увеличения ИАЭ при использовании ^ОА, СопА. Следовательно, у больных с ХСН I ФК и группы контроля в составе рецепторов мембран эритроцитов имеются углеводные детерминанты: ЪЭ-галактоза, количество ее больше у больных с ХСН I ФК, определенное количество М-ацетил-Э-глюкозамина, М-ацетил-нейраминовой (сиаловой) кислоты, манном

У больных с ХСН II ФК отмечено повышение агрегации эритроцитов при использовании в качестве индуктора РНА-Р по сравнению с группой контроля Более высокие ИАЭ выявлены у данной категории больных под действием WGA и СопА по сравнению с группой контроля и больными с ХСН I ФК. Это может быть обусловлено тем, что у больных с ХСН II ФК в составе рецепторов мембран эритроцитов имеется большее количество bD-галактозы, чем у лиц группы контроля, N-ацетил-Б-глюкозамина, N-ацетил-нейраминовой (сиаловой) кислоты, маннозы как по сравнению с лицами группы контроля, так и больными с ХСН I ФК.

У больных с ХСН III и IV ФК при использовании лектинов РНА-Р, WGA, СопА происходит увеличение агрегации эритроцитов и по сравнению с группой контроля, и больными с ХСН I и II ФК. При этом у больных с ХСН IV ФК ИАЭ под действием лектинов были выше, чем у больных с ХСН III ФК. Следовательно, у больных с ХСН III и IV ФК в составе рецепторов мембран эритроцитов имеется наибольшее количество bD-галактозы, ^ацетил^-глюкозамина, N-ацетил-нейраминовой (сиаловой) кислоты, маннозы как по сравнению с группой контроля, так и больными с ХСН I и II ФК. При этом количество указанных углеводных детерминант преобладает у больных с ХСН IV ФК.

Таблица 2

Изменение агрегации эритроцитов у больных с различными функциональными классами ХСН, индуцированной лектинами (М±т)

Индекс ХСН I ФК ХСН И ФК ХСН Ш ФК ХСН IV ФК Контроль

агрегации (п=30) (п=40) (п=32) (п=41) (п=30)

эритроцитов

ИАЭРНА 1.50±0.01 1.52±0.01 1.70±0.02 1.76±0.01 1.36±0.01

ИАЭ без 1,32±0,01 1,38±0,02 1,51±0,01 1,59±0,01 1,33±0,01

лектина

рИАЭ р<0,001 р<0,001 р<0,001 р<0,001 р<0,05

ИАЭ WGA 1,34±0.01 1,43±0.01 1.59±0.02 1.67±0.01 1.33±0.01

ИАЭ без 1,32±0,0! 1,38±0,02 1,51±0,01 1,59±0,01 1,33±0,01

лектина

рИАЭ нд р<0,05 р<0,001 р<0,001 нд

ИАЭ СопА 1.31 ±0.02 1,37±0.01 1.55±0.02 1.61±0.01 1.28±0.01

ИАЭ без 1,32±0,01 1,38*0,02 1,51±0,01 1,59±0,01 1,33±0,01

лектина

р ИАЭ нд нд нд нд НД

Примечание: р ИАЭ - достоверность отличий от ИАЭ, индуцированной лектинами; в числителе указаны ИАЭ на фоне добавления лектинов, в знаменателе - ИАЭ без добавления лектинов.

У больных с различными функциональными классами ХСН и группы контроля выявлены изменения деформируемости эритроцитов под влиянием лектинов (таблица 3).

Таблица3

Изменения деформируемости эритроцитов у больных с различными функциональными классами ХСН, индуцированной лектинами (М±ш)

Индекс 1ФК II ФК III ФК IV ФК Контроль

деформируемости (п=30) (п=40) (ч=32) (п=41) (п=30)

эритроцитов

ИЛЭ-РНА-Р 1.07±0.01 1.0б±0.01 1.02±0.01 1.02±0,01 1.09±0.01

ИДЭ без лектина 1,13±0,01 1,11±0,01 1,05А0,01 1,03±0,01 1,15*0,01

рИАЭ р<0,001 р<0,001 р<0,05 нд р<0,001

ИДЭ-WGA 1.10±0.01 1,09±0.01 1.03±0.01 1.02±0.01 1.10±0.01

ИДЭ без лектина 1,13±0,01 1,П±0,01 1,05±0,01 1,03±0,01 1,15±0,01

рИАЭ р<0,05 нд нд нд р<0,001

ИДЭ-СопА 1.1Ш.01 1.09±0.01 1.04±0.01 1.03±0.01 1.11±0.01

ИДЭ без лектина 1,13±0,01 1,П±0,01 1,05±0,01 1,03±0,01 1,15±0,01

рИАЭ нд нд нд нд р<0,01

Примечание то же, что и к таблице 2

Наиболее выраженные изменения деформируемости эритроцитов отмечены у лиц группы контроля, так как именно в этой группе было статистически наиболее значимое снижение деформируемости эритроцитов под влиянием всех лектинов - РНА-Р, ^СА, СопА У больных ХСН выявлены различия в изменении деформируемости эритроцитов под влиянием лектинов в зависимости от функционального класса У больных с ХСН I ФК деформируемость эритроцитов уменьшается под влиянием РНА-Р и ^СА, а у больных с ХСН 11 и III ФК - только под влиянием РНА-Р, причем снижение индекса деформируемости эритроцитов на фоне РНА-Р у больных с ХСН III ФК статистически менее значимо, чем у больных с ХСН II ФК У больных с ХСН IV ФК добавление лектинов не приводит к достоверному изменению их деформируемости Таким образом, уменьшение способности эритроцитов к деформации под влиянием лектинов прогрессирует при нарастании функционального класса ХСН

Проведено исследование функциональной активности тромбоцитов у больных с различными функциональными классами ХСН (таблица 4) У больных с ХСН все показатели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, характеризующие общую агрегационную активность тромбоцитов, выше, чем у здоровых добровольцев Исследования показателей активности тромбоцитов позволили зарегистрировать существенные различия этих параметров между больными с ХСН I, II, III, IV ФК, между больными с ХСН и здоровыми добровольцами и выявить высокую функциональную активность тромбоцитов у больных с ХСН Н! ФК на действие АДФ в качестве индуктора агрегации

Таблица 4

Показатели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных с различными функциональными классами ХСН (М±ш)

Показатели ХСН I ФК (п=30) ХСН II ФК (п=40) ХСН III ФК (п=32) ХСН IV ФК (п=41) Контроль (п=30)

Максимальная степень агрегации, % 30,74±1,0 37,15±0,70 *** 61,34±1,44 ***### 44,87±2,0 ***1Ш&&& 25,79±1,00

р контроль р<0,01 р<0,001 р<0,001 р<0,001 -

Время достижения максимальной степени агрегации, с 133,7±12,8 138,1±10,4 158,4±7,2 145,7±10,1 84,3±3,9

р контроль р<0,01 р<0,01 р<0,001 р<0,001 -

Максимальная скорость агрегации, %/мин 24,99±1,19 25,62±0,87 47,71±1,59 ***№» 32,05±1,73 14,58±1,01

р контроль р<0,001 р<0,001 р<0,001 р<0,001

Время достижения максимальной скорости агрегации, с 64,2±3,1 68,4±6,1 72,4±6,4 59,6*4,2 52,8±3,6

р контроль р<0,05 р<0,05 р<0,01 ВД -

Примечание то же, что и к таблице 1.

У больных с ХСН выявлены различия в выраженности агрегации тромбоцитов под действием различных лектинов (таблица 5). Достоверное повышение агрегации тромбоцитов, индуцированной лектинами, у больных с ХСН по сравнению со здоровыми людьми свидетельствует о повышении в составе ГП рецепторов мембран тромбоцитов bD-галактозы, N-ацетил-Б-глюкозамина, N-ацетил-нейраминовой (сиаловой) кислоты, содержащих маннозу N-гликанов. Установлены различия в составе углеводных компонентов ГП рецепторов мембран тромбоцитов у больных с ХСН различных ФК. У больных с ХСН III ФК имеются наибольшие изменения углеводного состава ГП рецепторов мембран тромбоцитов - большее количество bD-галактозы, ^ацетил^-глюкозамина, N-ацетил-нейраминовой (сиаловой) кислоты и содержащих маннозу N-гликанов по сравнению с больными с ХСН I, II, IV ФК, что может приводить к повышению функциональной активности тромбоцитов и усилению процессов тромбообразования у данной категории больных.

Таблица 5

Показатели лектин-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных с различными функциональными классами ХСН (М±т)

Показатели ХСН I ФК ХСН II ФК ХСН III ФК ХСН IV ФК Контроль

(п=30) (п=40) (п=32) (п-41) (п=30)

Максимальная 38,8б±1,10 42,79±1,38 64,28±1,49 55,19±1,85 33,5± 1,22

степень РНА-Р- * ***Ш *** tfftf

агрегации, %

р контроль р<0,001 р<0,001 р<0,001 р<0,001 -

Максимальная 35,52±1,57 39,15±1,33 59,43±1,45 50,64±1,76 28,20±1,19

скорость РНА-Р- ***Ш ***т

агрегации, %/мин &&&

р контроль р<0,001 р<0,001 р<0,001 р<0,001 -

Максимальная 16,90±0,92 19,09±0,64 21,24±1,29 17,19±0,96 12,26*1,15

степень \VGA- #

агрегации, %

р контроль р<0,01 р<0,001 р<0,001 р<0,01 -

Максимальная 9,21±0,64 9,73±0,24 11,03±0,79 8,56±0,48 7,02±0,65

скорость \VGA-агрегации, %/мин

р контроль р<0,05 р<0,001 р<0,001 нд -

Максимальная 6,70±0,12 7,82±0,10 8,47±0,16 7,30±0,16 7,2±0,23

степень СопА- *** *♦* ### ***М

агрегации, % &&&

р контроль нд р<0,05 р<0,001 нд -

Максимальная 4,18±0,15 4,30±0,12 4,73±0,19 3,66±0,11 4,22±0,14

скорость СопА агрегации, %/мин * ***т &&

р контроль нд нд р<0,05 р<0,001 -

Примечание то же, что и к таблице 1

У больных с ХСН II, III, IV ФК выявлено снижение антиагрегационной активности сосудистой стенки по сравнению с больными с ХСН I ФК и здоровыми добровольцами, что может свидетельствовать о нарушении способности эндотелия к синтезу естественных антиагрегантов - простациклина, оксида азота При этом наименьшая антиагрегационная активность стенки сосудов установлена у больных с ХСН IV ФК Следовательно, при нарастании тяжести ХСН прогрессирует выраженность нарушений АААСС

Для больных с ХСН характерны средней силы отрицательная взаимосвязь между агрегацией эритроцитов и способностью эритроцитов к деформации (г=-0,58, p<0,01), a также сильная положительная взаимосвязь между агрегационной активностью эритроцитов и тромбоцитов (г=0,72, р<0,001)

Для больных ХСН, начиная со II ФК, характерны взаимосвязи между антиагрегационной активностью эндотелия сосудистой стенки и функциональной активностью эритроцитов и тромбоцитов, отличающие больных с ХСН II, III, IV ФК от больных с ХСН I ФК и практически здоровых людей Для больных с ХСН I ФК и здоровых лиц характерна положительная средней силы взаимосвязь между агрегацией тромбоцитов и АААСС (г=0,60, р<0,01) В отличие от больных с I ФК и здоровых людей, у больных с II, III, IV ФК выявлена отрицательная обратная взаимосвязь между АААСС и функциональной активностью тромбоцитов (г=-0,54, р<0,01)

2. Реологические свойства крови, функциональная активность эритроцитов и тромбоцитов, антиагрегационная активность стенки сосудов у больных с различными (функциональными классами хронической сердечной недостаточности за 90 дней клинического мониторинга

Нами изучены исследуемые показатели у больных с различными функциональными классами ХСН за 90 дней наблюдения и лечения (аспирин 125 мг/сут) У больных с ХСН I ФК не происходит достоверного уменьшения вязкости крови при скоростях сдвига 20, 100 и 200 С ',, агрегации и деформируемости эритроцитов как на 14-й, так и на 90-й дни мониторинга У больных с ХСН II ФК только на 14-й день мониторинга отмечено достоверное уменьшение вязкости крови при скорости сдвига 20 С ' по сравнению с исходными данными 1-го дня исследования, что может свидетельствовать об отсутствии изменений реологических свойств крови у данной категории больных на фоне проводимой антиагрегантной терапии

У больных с III ФК ХСН на фоне проводимой терапии на 14-й и 90-й дни клинического мониторинга происходит достоверное снижение вязкости крови при скоростях сдвига 20 и 200 С ' по сравнению с исходными данными 1-го дня, при этом способность эритроцитов к агрегации и деформируемости не изменяется

В отличие от больных с ХСН III ФК у больных с ХСН IV ФК не происходит достоверных изменений вязкости крови при скоростях сдвига 20, 100 и 200 С агрегации деформируемости эритроцитов на протяжении 90 дней клинического мониторинга, что, вероятно, можно объяснить более выраженными нарушениями реологических свойств крови у больных с ХСН IV ФК

Проанализированы показатели лектин-индуцированной агрегации эритроцитов у больных с ХСН различных функциональных классов за 90 дней наблюдения Только у больных с ХСН I ФК на 14-й день исследования и лечения происходит снижение РНА-Р-индуцированной агрегации эритроцитов В группе больных с ХСН II ФК на протяжении 90 дней мониторинга функциональная активность эритроцитов остается прежней У больных с ХСН III и IV ФК лектин-индуцированная агрегация эритроцитов сохраняется высокой как на 14-й, так и на 90-й дни наблюдения и лечения, что может

свидетельствовать о высокой функциональной активности эритроцитов, выраженных расстройствах реологических свойств крови у данной категории больных

Изучены изменения АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных с различными функциональными классами ХСН на фоне антиагрегантной терапии (аспирин 125 мг/сут) на протяжении 90 дней исследования (рисунок 1) Так, у больных с ХСН I, II, III и IV ФК на фоне терапии аспирином происходит достоверное снижение максимальной

степени АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов %

70 ■(-

60 50 40 30 20 10 0

■ 1-й день 014-й день И90-Й день И контроль

Рис.1. Максимальная степень АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных с различными функциональными классами ХСН на фоне терапии аспирином

Примечание* *-р<0,05, **-р<0,01, ***-р<0,001 -достоверность отличий по сравнению с исходными данными

У больных с ХСН I и II ФК уже к 14-му дню терапии аспирином отмечено снижение РНА-Р- и ^ОЛ-индуцированной агрегации тромбоцитов, а 90-му дню лечения уменьшение РНА-Р- и ^ОЛ-агрегации тромбоцитов становится статистически более значимым (рисунки 2,3)

Скорее всего, у больных с ХСН I и II ФК тромбоксан А2, высвобождающийся из тромбоцитарных гранул, активирует те участки ГП № и IV рецепторов тромбоцитов, в составе которых содержится большее количество галактозы, М-ацетил-Э-глюкозамина, М-ацетил-Э-нейраминовой (сиаловой) кислоты.

При применении аспирина и блокировании арахидонового каскада активация этих гликопротеиновых рецепторов мембраны тромбоцитов снижается Уменьшение СопЛ-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных с ХСН I и II ФК отмечено только к 90-му дню мониторинга и было статистически менее значимым по сравнению с РНА-Р и ^ОЛ-агрегацией Вероятно, у больных с ХСН I и II ФК тромбоксан А2 в меньшей степени активирует маннозоспецифические углеводные остатки, содержащиеся преимущественно в составе ГП Ша-рецепторов тромбоцитов

Рис.2. Максимальная степень лектин-ицзуцированной агрегации тромбоцитов у больных с ХСН I ФК на фоне терапии аспирином

Рис.3. Максимальная степень лектин-ицзуцированной агрегации тромбоцитов у больных с ХСН II ФК на фоне терапии аспирином

Применение аспирина у больных с ХСН III ФК приводит к уменьшению РНА-Р-индуцированной агрегации тромбоцитов как на 14-й, так и на 90-й дни лечения, и менее достоверному снижению WGA-агрегации тромбоцитов только к 90-му дню (рисунок 4) Следовательно, у больных с ХСН III ФК тромбоксан А2 в большей степени активирует гликопротеиновые рецепторы мембраны тромбоцитов, содержащих галактозу, в меньшей степени - N-ацетил-Б-глюкозамин, N-ацетил-Б-нейраминовую (сиаловую) кислоту и не активирует маннозоспецифичные углеводные остатки

У больных с ХСН IV ФК только на 14-й день лечения аспирином происходит снижение лектин-индуцированной агрегации тромбоцитов (рисунок 5) Статистически более значимым было снижение агрегации тромбоцитов, индуцированной РНА-Р и WGA, и не достоверным - СопА Таким образом, блокирование арахидонового пути активации тромбоцитов приводит к уменьшению активности гликопротеиновых рецепторов, содержащих галактозу, ^ацетил-Б-глюкозамин, ^ацетил-Б-нейраминовую (сиаловую)

кислоту и в меньшей степени маннозу. Следовательно, у больных с ХСН аспирин не блокирует все механизмы, способные привести в активное состояние гликопротеиновые рецепторы мембраны тромбоцитов, которое связано с изменением углеводных остатков в составе их рецепторов.

РНА-Р_WGA_СопА

И 1-й день □ 14-й день И 90-й день И контроль

Рис.4. Максимальная степень . к'кт ии-шиуцироваиной агрегации тромбоцитов у больных с ХСН III ФК на фоне терапии аспирином

РНА-Р WGA СопА

■ 1-й день □ 14-й день В90-Й день И контроль

Рис.5. Максимальная степень лектин-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных с ХСН IV ФК на фоне терапии аспирином

Исследовано влияние аспирина на антиагрегационную аткивность стенки сосудов у больных с различными функциональными классами ХСН. У больных с ХСН I и II ФК применение аспирина не приводит к ухудшению антиагрегационной активности эндотелия сосудистой стенки, происходит некоторое ее восстановление к 90-му дню терапии. В группах больных с ХСН III и IV ФК, получающих антиагрегантную терапию, антиагрегационная активность сосудистой стенки достоверно не отличается от исходного уровня.

У больных с ХСН отмечены изменения функциональной активности эритроцитов и тромбоцитов в зависимости от клинических исходов заболевания. 18

У больных с ХСН отмечены изменения функциональной активности эритроцитов и тромбоцитов в зависимости от клинических исходов заболевания

На 14-й день клинического мониторинга у 2,5% больных с ХСН II ФК, у 21,8% больных с ХСН III ФК и у 80% больных с ХСН IV ФК произошло уменьшение функционального класса на один На 90-й день клинического мониторинга уменьшение функционального класса на один отмечено у 33% больных с ХСН II ФК, у 26% больных с ХСН III ФК. Нами было проведено сравнение показателей функциональной активности эритроцитов и тромбоцитов у больных, у которых наблюдался переход в более легкий функциональный класс ХСН, и больных с прежним ФК хронической сердечной недостаточности.

У больных с благоприятным течением ХСН, при переходе в более легкий функциональный класс ХСН, происходит достоверное снижение функциональной активности эритроцитов и тромбоцитов по сравнению с больными с прежним функциональным классом сердечной недостаточности Выявлены отличия в изменении активности клеток крови у больных в зависимости от функционального класса ХСН. Так, у больных с ХСН II ФК при переходе в I функциональный класс ХСН уменьшались агрегационная способность тромбоцитов при использовании в качестве индуктора АДФ и агрегация эритроцитов, индуцированная WGA У больных с ХСН III ФК снижается только агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ и WGA. У больных с ХСН IV ФК, несмотря на переход в более легкий функциональный класс, не происходит изменений функциональной активности клеток крови

Таким образом, клиническое улучшение у больных с ХСН II и III ФК сопровождается уменьшением функциональной активности тромбоцитов, а у больных с ХСН II ФК - и эритроцитов У больных с IV функциональным классом ХСН, несмотря на изменения в клинической картине заболевания (увеличение толерантности к физической нагрузке), сохраняется высокая активность эритроцитов и тромбоцитов, что свидетельствует о выраженных расстройствах реологических свойств крови у данной категории больных.

Все больные с ХСН были разделены на две группы в зависимости от исхода заболевания. Первую группу составили больные, имеющие неблагоприятные клинические исходы ХСН, вторую группу - больные, у которых не наблюдалось развития неблагоприятных исходов, сохранялся прежний функциональный класс ХСН. Неблагоприятными клиническими исходами ХСН считали развитие ОИМ, ОНМК, ТЭЛА, летальный исход

По данным нашего исследования, случаи повторной госпитализации отмечены у больных с тяжелой ХСН - у 3,1% больных с ХСН III ФК и у 9,8% больных с IV функциональным классом ХСН. Тромбоэмболия легочной артерии зафиксирована у 4,8% больных с ХСН IV ФК; у 2,4% больных она являлась причиной летального исхода Среди всех неблагоприятных исходов сердечной недостаточности у обследуемых нами больных самым частым явлением было развитие острого инфаркта миокарда - у 9,8% больных с ХСН IV ФК, у 7,5% - с ХСН II ФК, у 6,7% пациентов с ХСН I ФК, у 3,1% - с ХСН III ФК.

Острое нарушение мозгового кровообращения выявлено у 3,3% больных с ХСН I ФК и у 3,3% - с ХСН III ФК. Летальные исходы зафиксированы только у больных с ХСН IV ФК (14,6%). При этом в 9,8% случаев причиной смерти явилась недостаточность кровообращения, в 2,4% - острый инфаркт миокарда, в 2,4% - ТЭЛА

У больных с неблагоприятными клиническими исходами установлены более высокие показатели вязкости крови (удостоверение №2607 от 27.06.2004г. на рац. предложение Прогнозирование течения хронической сердечной недостаточности по уровню вязкости крови / С.И. Россошанская, В.Ф. Киричук, А.П. Ребров, РФ; СГМУ); агрегации эритроцитов, индуцированной лектинами (удостоверение №2608 от 27.06.2004г. на рац. предложение Способ оценки функциональной активности эритроцитов у больных с хронической сердечной недостаточностью / С.И. Россошанская, В.Ф. Киричук, А.П. Ребров, РФ; СГМУ). Следовательно, высокая функциональная активность эритроцитов у больных с хронической сердечной недостаточностью позволяет прогнозировать неблагоприятное ее течение

Выводы

1. Для больных с ХСН характерны нарушения реологических свойств крови, которые обусловлены повышением вязкости крови, агрегации эритроцитов и снижением деформируемости эритроцитов. Изменения реологических свойств крови были наиболее выражены у больных с ХСН Ш-IV ФК. Нарушения реологических свойств крови у больных с ХСН носят стойкий характер и существенно не изменяются за 90 дней клинического мониторинга.

2. У больных с ХСН установлено повышение bD-галактозы, М-ацетил-О-глюкозамина, N-ацетил-нейраминовой (сиаловой) кислоты, маннозы в составе гликопротеиновых рецепторов мембран эритроцитов по сравнению с практически здоровыми добровольцами. У больных с ХСН при нарастании функционального класса происходит увеличение количества углеводных детерминант в составе гликопротеиновых рецепторов мембран эритроцитов с их преобладанием у больных с ХСН IV ФК. У больных с ХСН на фоне терапии аспирином (125 мг/сут) за 90 дней клинического мониторинга не происходит уменьшения активности гликопротеиновых рецепторов мембран эритроцитов.

3. Для больных с ХСН характерно повышение функциональной активности тромбоцитов по сравнению с группой контроля, о чем свидетельствует усиление их АДФ-индуцированной агрегации. Наиболее высокая агрегация тромбоцитов установлена у больных с ХСН III ФК. У больных с ХСН повышено количество bD-галактозы, М-ацетил-О-глюкозамина, N-ацетил-нейраминовой (сиаловой) кислоты, маннозы в составе гликопротеиновых рецепторов мембран тромбоцитов по сравнению с практически здоровыми добровольцами. У больных с ХСН при нарастании функционального класса установлено увеличение количества углеводных детерминант в составе гликопротеиновых рецепторов мембран тромбоцитов с их преобладанием у больных с ХСН Ш ФК. У больных с ХСН на фоне терапии аспирином (125мг/сут)

за 90 дней клинического мониторинга происходит уменьшение активности гликопротеиновых рецепторов мембран тромбоцитов, содержащих ЪБ-галактозу, М-ацетил-Б-глюкозамин, М-ацетил-нейраминовую (сиаловую) кислоту и в меньшей степени - маннозу.

4 У больных с ХСН снижена функциональная активность эндотелия сосудов по выработке и секреции антиагрегантов. Выраженность нарушений антиагрегационной активности эндотелия сосудистой стенки прогрессирует с нарастанием функционального класса ХСН. Наибольшее понижение антиагрегационной активности сосудистой стенки характерно для больных с ХСН IV ФК. У больных с ХСН на фоне терапии аспирином за 90 дней клинического мониторинга не установлено снижения антиагрегационной активности стенки сосудов У больных с ХСН имеются прямые взаимосвязи между функциональной активностью эритроцитов и тромбоцитов, проявляющиеся в повышении агрегационной способности этих клеток Выявлена корреляционная зависимость между антиагрегационной активностью стенки сосудов и функциональной активностью тромбоцитов и эритроцитов.

5. У больных с ХСН II и III ФК клиническое улучшение на фоне лечения (уменьшение функционального класса на один) сопровождается уменьшением функциональной активности тромбоцитов, а у больных с ХСН II ФК - и эритроцитов. У больных с IV функциональным классом ХСН, несмотря на уменьшение тяжести заболевания (уменьшение функционального класса на один), сохраняется высокая функциональная активность эритроцитов и тромбоцитов, что свидетельствует о выраженных расстройствах гемореологии у данной категории больных. У больных с неблагоприятными клиническими исходами ХСН (развитие ОИМ, ОНМК, ТЭЛА, летального исхода) выявлены достоверно более высокие показатели вязкости крови, агрегации эритроцитов, индуцированной лектинами, чем у пациентов с благоприятным течением заболевания.

Практические рекомендации

1. Исследование вязкости крови при скорости сдвига 20 с', индекса агрегации эритроцитов, агрегации эритроцитов, индуцированной лектинами (РНА-Р, ^'ОЛ, СопА) рекомендуется использовать в качестве возможного критерия оценки прогноза хронической сердечной недостаточности.

2. Исследование углеводных детерминант гликопротеиновых рецепторов мембран эритроцитов и тромбоцитов может стать основой для разработки новых поколений блокаторов гликопротеиновых рецепторов мембран эритроцитов и тромбоцитов, препятствующих тромбообразованию.

3. В клинической практике мониторинг показателей реологических свойств крови, функциональной активности эритроцитов и тромбоцитов, антиагрегационной активности эндотелия стенки сосудов на протяжении 90 дней позволит более надежно оценить

тяжесть течения хронической сердечной недостаточности и эффективность проводимой терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Россошанская С.И. Нарушение антитромбогенной активности стенки сосудов и реологических свойств крови у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью / С.И. Россошанская, В.Ф. Киричук, А.П. Ребров // VII Сибирская науч.-практ. конф. по актуальным вопросам кардиологии: Тез. докл.-Красноярск, 2002.-С.156-158.

2. Особенности АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных нестабильной стенокардией с хронической сердечной недостаточностью / М.В. Македонская, А.П. Ребров, И.В. Воскобой, СИ Россошанская // X Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл.-М., 2003.-С.258.

3. Особенности агрегации тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца / И. В. Воскобой, М В. Македонская, С.И. Россошанская, Е.В. Логвин // Современные проблемы развития регионального здравоохранения: Сб. науч. тр. -Казань, 2003.-С.175-176.

4. Россошанская С.И. Изучение агрегации тромбоцитов и антиагрегационной активности стенки сосудов у здоровых людей / С.И. Россошанская, Е.В. Чеснокова // Молодые ученые - здравоохранению региона: Материалы науч.-практ. конф СГМУ.-Саратов,

2003.-С.38-39.

5. Россошанская С.И. Изучение влияния лектинов на агрегационную способность тромбоцитов и нейтрофилов у здоровых людей / Е.В. Чеснокова, НА. Кошелева, С.И. Россошанская // Молодые ученые - здравоохранению региона: Материалы науч -практ. конф. СГМУ.-Саратов, 2003.-С43-44.

6. Россошанская С.И. Изучение реологических свойств крови у больных с хронической сердечной недостаточностью / С.И. Россошанская, А.П. Ребров // Гемореология и микроциркуляция: Материалы международной конф.-Ярославль, 2003.-С78.

7. Россошанская С.И. Реологические свойства крови у больных с хронической сердечной недостаточностью / С.И. Россошанская // Молодые ученые - здравоохранению региона: Материалы науч.-практ. конф. СГМУ.-Саратов, 2004.-С.51.

8. Россошанская С.И. Нарушения реологии крови, функциональной активности эритроцитов и тромбоцитов как прогностические факторы неблагоприятного исхода хронической сердечной недостаточности / С.И. Россошанская, А.П. Ребров // Актуальные вопросы клинической лабораторной диагностики: Материалы Саратовской областной науч.-практ. конф. специалистов по клинической лабораторной диагностике.-Саратов,

2004.-С.87-91.

9. Россошанская С.И. Лектин-индуцированная агрегация тромбоцитов у больных с ХСН II ФК / А.П. Ребров, В.Ф. Киричук, С.И. Россошанская // Сердечная недостаточность,

2004: Тез. докл. I Общерос. съезда, V ежегодной конф. общества специалистов по сердечной недостаточности.-М., 2004.-С.92.

10. Россошанская С.И. Лектин-индуцированная агрегация тромбоцитов у больных с ХСН III ФК / А.П. Ребров, В Ф. Киричук, С.И. Россошанская // Сердечная недостаточность, 2004: Тез. докл. I Общерос. съезда, V ежегодной конф. общества специалистов по сердечной недостаточности.-М., 2004.-С.92.

Список принятых сокращений АААСС - антиагрегационная активность стенки сосудов АДФ - аденозиндифосфат ГП - гликопротеин

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИАЭ - индекс агрегации эритроцитов

ИДЭ - индекс деформируемости эритроцитов

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ОИМ- острый инфаркт миокарда

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОТП - обогащенная тромбоцитами плазма

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ФК - функциональный класс

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЭКГ - электрокардиография ЭХО-КГ - эхокардиография СопА - конканавалин А

РНА-Р - лектин семян фасоли обыкновенной (фитогемагглютинин-Р) %СгЛ - лектин зародыша пшеницы

Подписано в печать 26 01 2005 Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная Гарнитура Times Печать RISO Объем 1,0 печ.л. Тираж 100 экз Заказ № 005

Отпечатано с готового оригинал макета Центр полиграфических и копировальных услуг Предприниматель Серман Ю Б Свидетельство № 304645506500043 410600, Саратов ул Московская д 152, офис 19

2 2 f'lb

Актуальность проблемы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из актуальных проблем здравоохранения в развитых странах мира, учитывая ее распространенность и связанную с ней высокую смертность. Несмотря на значительные достижения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, распространенность ХСН не только не снижается, но и неуклонно возрастает (Преображенский Д.В. и соавт., 2001).

Рост числа больных с сердечной недостаточностью в последние десятилетия связан с постарением населения, увеличением числа больных, перенесших инфаркт миокарда, пациентов с другими формами ИБС, появлением новых методов лечения, обеспечивающих выживание после сердечно-сосудистых катастроф (Гуревич М.А., 1997).

Распространенность ХСН в общей популяции составляет 1,5-2,0%, среди лиц старше 65 лет она достигает 6-17% (Gheorhiade М., Bonow R.O., 1998). Согласно данным исследования ЭПОХА-ХСН, распространенность клинически выраженной ХСН в российской популяции - 5,5% (Мареев В.Ю., 2003). Среди всех больных с ХСН около 30% составляют больные III - IV функционального класса (ФК) NYHA (Abraham W.T., Bristow M.R., 1997). По данным исследования CONSENSUS, несмотря на прогресс в медикаментозном лечении, летальность в течение 1 года среди пациентов с выраженной ХСН достигает 40-50%, а среди больных с менее тяжелой ХСН она составляет 15-27% (Cohn J.N. et al., 1991). 5-летняя выживаемость наблюдается менее, чем у 50% больных ХСН (Kannel W.B., Belanger A.J., 1991). Частота повторных госпитализаций среди пациентов с ХСН в течение 3-х месяцев после выписки может достигать 47% (Vinson J.M. et al., 1990), а в течение 6 месяцев - 54% (Burns R.B. et al., 1997). A. Dan et al. (2001) выявили, что на ухудшение прогноза сердечной недостаточности значительное влияние оказывали тромбоэмболические осложнения.

Тромбоэмболии развиваются в среднем у 6-15% больных ХСН различной тяжести, а их доля в структуре смертности достигает 15-30% (Cioffi G., 1996). У больных ХСН, не получающих антикоагулянты, частота развития тромбоэмболических осложнений составляет в среднем 1,9% в год (от 0,9 до 5,3%) (Baker D., Wright R., 1994). По данным исследований SOLVD и V-HeFT (Cohn J. et al., 1992; Dunkman W. et al., 1993), тромбоэмболии ежегодно развиваются в среднем у 1,6-2,5% больных легкой и среднетяжелой и у 5% больных тяжелой ХСН. При наличии инфаркта миокарда в анамнезе, мерцательной аритмии и внутрисердечного тромбоза ежегодный риск тромбоэмболических осложнений у больных ХСН составил 1,5, 0,2 и 0,3% соответственно (Cabin Н., Roberts W., 1980).

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью причинами высокого риска развития тромбоэмболических осложнений являются: нарушения гемодинамики, эндокардиальная и эндотелиальная дисфункция, обусловленная нейрогуморальными сдвигами, изменения реологических свойств крови, возрастание тромбоцитарной активности и свертывания крови (Терещенко С.Н. и соавт., 2003).

В настоящее время доказано, что важную роль в патогенезе ишемической болезни сердца играют нарушения реологических свойств крови (Соколов Е.И. и соавт., 1996). Показано, что при остром инфаркте миокарда повышается вязкость крови, усиливается агрегационная способность эритроцитов на фоне снижения их деформируемости (Киричук В.Ф. и соавт., 1998; Катюхин JI.H. и соавт., 1999; Shapira I. et al., 2001). У больных с застойной недостаточностью кровообращения наблюдаются нарушения гемореологии, что подтверждается наличием сладжа эритроцитов в микроциркуляторном русле (Панченко Е.П., 1981). Однако до настоящего времени у больных с ХСН не изучались особенности реологических свойств крови в зависимости от функционального класса с учетом его изменений при динамическом наблюдении за больными.

Реологические свойства крови зависят от функционального состояния эритроцитарной мембраны (Кокарев А.Н. и соавт., 1991). У больных острым коронарным синдромом исследованы структурно-функциональные изменения мембран эритроцитов (Киричук В.Ф., Воскобой И.В., 2002). На сегодняшний день в литературе отсутствуют сведения об отличиях у больных с различными функциональными классами ХСН состава углеводных компонентов гликопротеиновых рецепторов мембран эритроцитов. У больных ИБС повышение активности тромбоцитов не вызывает сомнений (Мазуров A.B., Васильев С.А., 1994; Jenkins C.S.P. et al., 1983). Активно изучаются изменения рецепторов мембран тромбоцитов в патогенезе острого коронарного синдрома (Киричук В.Ф., Воскобой И.В., 2002; Gurbel P.A. et al., 1998). Однако у больных с различными функциональными классами ХСН не изучались особенности углеводной специфичности мембран тромбоцитов, не исследовалась функциональная активность тромбоцитов при изменении функционального класса сердечной недостаточности за 90 дней клинического мониторинга.

В последние годы получены неопровержимые доказательства наличия системной дисфункции эндотелия у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью (Ольбинская Л.И. и соавт., 2001; Мазур H.A., 2003). У больных постинфарктным и атеросклеротическим кардиосклерозом антиагрегационная, антикоагулянтная и фибринолитическая активность стенки сосудов снижена (Соколов Е.И., Балуда В.П., Балуда М.В., 1986). У больных ХСН отмечается нарушение эндотелийзависимой вазодилатации в виде снижения реакции эндотелия на увеличение "напряжения сдвига" во время пробы с реактивной гиперемией (Ольбинская Л.И. и соавт., 2001). В то же время отсутствуют работы, посвященные изучению особенностей антиагрегационной активности стенки сосудов у больных ХСН в зависимости от функционального класса.

У больных с острым коронарным синдромом структурные и функциональные изменения клеток крови взаимосвязаны между собой, имеется зависимость между антитромбогенной активностью стенки сосудов и способностью эритроцитов к агрегации и деформации (Киричук В.Ф., Ребров А.П., Воскобой И.В., 2002). В то же время у больных с хронической сердечной недостаточностью не исследовались взаимосвязи между функциональной активностью эндотелия и функциональной активностью эритроцитов и тромбоцитов.

В настоящее время активно обсуждается вопрос о целесообразности и эффективности антитромботической терапии ХСН. По результатам исследования CONSENSUS II (Мареев В.Ю., 2002), назначение аспирина больным после острого инфаркта миокарда полностью нивелировало положительный эффект ингибиторов АПФ и сопровождалось возрастанием риска общей смертности на 23%. По данным других многоцентровых исследований — WASH, WATCH (Massie В.М., 2004), назначение аспирина, клопидогреля, варфарина больным с сердечной недостаточностью не приводило к снижению смертности, риска развития инфаркта миокарда, инсульта. Таким образом, вопрос об антитромботической терапии сердечной недостаточности остается открытым и требует дальнейшего изучения.

Цель работы

Оценка клинического значения нарушений гемореологии у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии за 90 дней клинического мониторинга.

Задачи исследования

1. Изучить особенности реологических свойств крови у больных с различными функциональными классами ХСН за 90 дней клинического мониторинга.

2. Определить особенности углеводной специфичности рецепторов мембран эритроцитов и тромбоцитов у больных с различными функциональными классами ХСН за 90 дней клинического мониторинга.

3. Изучить антиагрегационную активность стенки сосудов у больных с различными функциональными классами ХСН за 90 дней клинического мониторинга.

4. Выявить взаимосвязи функциональной активности эритроцитов, тромбоцитов и антиагрегационной активности стенки сосудов у больных с различными функциональными классами ХСН.

Научная новизна

Установлено, что нарушения реологических свойств крови у больных с ХСН различных функциональных классов носят стойкий характер и существенно не изменяются за 90 дней клинического мониторинга.

Впервые показано, что на нарушения функциональной активности эритроцитов, в частности, на их способность к агрегации, у больных с ХСН влияют изменения состава углеводных компонентов гликопротеиновых рецепторов мембран эритроцитов - повышение ЬБ-галактозы, 1\Г-ацетил-В-глюкозамина, 1Ч-ацетил-нейраминовой (сиаловой) кислоты, маннозы. У больных с ХСН I, II, III, IV функциональных классов количество ЬБ-галактозы, а у больных с ХСН II, III, IV ФК и Ы-ацетил-Б-глюкозамина, М-ацетил-нейраминовой (сиаловой) кислоты, маннозы в составе гликопротеиновых рецепторов мембран эритроцитов достоверно больше, чем у лиц группы контроля. Наибольшее количество углеводных детерминант в составе гликопротеиновых рецепторов мембран эритроцитов выявлено у больных с ХСН IV ФК по сравнению с больными ХСН I, II и III ФК.

У больных с ХСН I, II, III ФК и лиц группы контроля происходит достоверное изменение деформируемости эритроцитов под влиянием лектинов. Для лиц группы контроля характерно статистически наиболее значимое снижение деформируемости эритроцитов под влиянием всех лектинов (РНА-Р, WGA, СопА). Для больных с ХСН I ФК характерно достоверное снижение деформируемости эритроцитов под влиянием РНА-Р и "^^СгА, для больных с ХСН II и III ФК - только под влиянием РНА-Р. У больных с ХСН IV ФК не происходит достоверного изменения деформируемости эритроцитов под влиянием лектинов.

Впервые установлено, что на активацию тромбоцитов у больных с ХСН влияют структурные изменения гликопротеиновых рецепторов их мембран — увеличение в их составе таких углеводных детерминант, как М-ацетил-Б-глюкозамин, N-ацетил-нейраминовая (сиаловая) кислота, манноза. Выявлены различия в составе углеводных компонентов гликопротеиновых рецепторов мембран тромбоцитов у больных с различными функциональными классами ХСН. У больных с ХСН I, II, III, IV функциональных классов количество bD-галактозы, Ы-ацетил-О-глюкозамина, N-ацетил-нейраминовой (сиаловой) кислоты, а у больных с ХСН II, III ФК и маннозы в составе гликопротеиновых рецепторов мембран тромбоцитов достоверно больше, чем у лиц группы контроля. Наибольшее количество углеводных детерминант в составе рецепторов мембран тромбоцитов характерно для больных с ХСН III функционального класса по сравнению с больными ХСН I, II и IV ФК.

Установлено, что выраженность нарушений антиагрегационной активности сосудистой стенки прогрессирует при нарастании функционального класса ХСН. Продемонстрированы взаимосвязи между структурными и функциональными изменениями эритроцитов, тромбоцитов и антиагрегационной активностью эндотелия стенки сосудов у больных с ХСН.

Выявлено снижение функциональной активности эритроцитов и тромбоцитов у больных с ХСН II и III ФК с благоприятным течением заболевания (уменьшение функционального класса на один). У больных с неблагоприятными клиническими исходами ХСН (развитие ОИМ, ОНМК, ТЭЛА, летального исхода) имеются более высокие показатели вязкости крови, агрегации эритроцитов, индуцированной лектинами (РНА-Р, WGA, СопА).

Практическая значимость

Обнаруженные повышение вязкости крови при скорости сдвига 20 с"1, индекса агрегации эритроцитов; агрегации эритроцитов, индуцированной лектинами (РНА-Р, WGA, СопА), являются прогностическими факторами неблагоприятного течения ХСН.

Изменения в составе углеводных детерминант гликопротеиновых рецепторов мембран эритроцитов и тромбоцитов могут стать основой для разработки новых поколений блокаторов гликопротеиновых рецепторов мембран эритроцитов и тромбоцитов, препятствующих тромбообразованию.

Мониторинг показателей реологических свойств крови, функциональной активности эритроцитов и тромбоцитов, антиагрегационной активности эндотелия стенки сосудов на протяжении 90 дней позволяет более надежно оценить тяжесть течения хронической сердечной недостаточности и эффективность проводимой терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с различными функциональными классами ХСН нарушения реологических свойств крови (повышение вязкости крови, агрегации эритроцитов, снижение их деформируемости) являются одним из факторов, определяющих нарушения микроциркуляции. Наиболее выраженные изменения реологических свойств крови выявлены у больных с ХСН IV ФК. Высокие значения вязкости крови, индекса агрегации эритроцитов являются прогностическими факторами неблагоприятного течения ХСН (развитие ОИМ, ОНМК, ТЭЛА, летального исхода).

2. Для больных с ХСН III ФК характерна наиболее высокая агрегационная активность тромбоцитов при использовании в качестве индукторов агрегации АДФ, лектинов (РНА-Р, WGA, СопА) по сравнению с больными ХСН I, П,1УФК.

3. В основе тромбогенных состояний (ОИМ, ОНМК, ТЭЛА) у больных с ХСН лежат нарушения структурно-функциональной активности эритроцитов и тромбоцитов, изменения качественного и количественного состава углеводных детерминант гликопротеиновых рецепторов их мембран. Усиление лектин-индуцированной агрегации эритроцитов является прогностическим фактором неблагоприятного течения ХСН.

4. Для больных с ХСН характерно снижение антиагрегационной активности эндотелия сосудистой стенки, которое прогрессирует при нарастании функционального класса хронической сердечной недостаточности.

Внедрение

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии лечебного факультета, кафедры нормальной физиологии СГМУ. Результаты исследований внедрены в практику диагностической и лечебной работы Саратовской Областной клинической больницы. Оформлено 2 рационализаторских предложения.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на VII Сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам кардиологии (Красноярск, 2002); на X Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2003); на 64-й, 65-й научно-практических конференциях студентов и молодых ученых СГМУ (Саратов, 2003, 2004); на Саратовской областной научно-практической конференции специалистов по клинической лабораторной диагностике (Саратов, 2004); на V ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности "Сердечная недостаточность, 2004" (Москва, 2004). По материалам диссертации опубликовано 10 работ, оформлено 2 рационализаторских предложения.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 110 отечественных и 162 зарубежных источников. Текст диссертации изложен на 203 страницах, содержит 62 таблицы, 4 рисунка.

ВЫВОДЫ

1. Для больных с ХСН характерны нарушения реологических свойств крови, которые обусловлены повышением вязкости крови, агрегации эритроцитов и снижением деформируемости эритроцитов. Изменения реологических свойств крови были наиболее выражены у больных с ХСН III-IV ФК. Нарушения реологических свойств крови у больных с ХСН носят стойкий характер и существенно не изменяются за 90 дней клинического мониторинга.

2. У больных с ХСН установлено повышение bD-галактозы, И-ацетил-О-глюкозамина, N-ацетил-нейраминовой (сиаловой) кислоты, маннозы в составе гликопротеиновых рецепторов мембран эритроцитов по сравнению с практически здоровыми добровольцами. У больных с ХСН при нарастании функционального класса происходит увеличение количества углеводных детерминант в составе гликопротеиновых рецепторов мембран эритроцитов с их преобладанием у больных с ХСН IV ФК. У больных с ХСН на фоне терапии аспирином (125 мг/сут) за 90 дней клинического мониторинга не происходит уменьшения активности гликопротеиновых рецепторов мембран эритроцитов.

3. Для больных с ХСН характерно повышение функциональной активности тромбоцитов по сравнению с группой контроля, о чем свидетельствует усиление их АДФ-индуцированной агрегации. Наиболее высокая агрегация тромбоцитов установлена у больных с ХСН III ФК. У больных с ХСН повышено количество bD-галактозы, Ы-ацетил-О-глюкозамина, N-ацетил-нейраминовой (сиаловой) кислоты, маннозы в составе гликопротеиновых рецепторов мембран тромбоцитов по сравнению с практически здоровыми добровольцами. У больных с ХСН при нарастании функционального класса установлено увеличение количества углеводных детерминант в составе гликопротеиновых рецепторов мембран тромбоцитов с их преобладанием у больных с ХСН III ФК. У больных с ХСН на фоне терапии аспирином (125мг/сут) за 90 дней клинического мониторинга происходит уменьшение активности гликопротеиновых рецепторов мембран тромбоцитов, содержащих ЬБ-галактозу, И-ацетил-О-глюкозамин, И-ацетил-нейраминовую (сиаловую) кислоту и в меньшей степени — маннозу.

4. У больных с ХСН снижена функциональная активность эндотелия сосудов по выработке и секреции антиагрегантов. Выраженность нарушений антиагрегационной активности эндотелия сосудистой стенки прогрессирует с нарастанием функционального класса ХСН. Наибольшее понижение антиагрегационной активности сосудистой стенки характерно для больных с ХСН IV ФК. У больных с ХСН на фоне терапии аспирином за 90 дней клинического мониторинга не установлено снижения антиагрегационной активности стенки сосудов. У больных с ХСН имеются прямые взаимосвязи между функциональной активностью эритроцитов и тромбоцитов, проявляющиеся в повышении агрегационной способности этих клеток. Выявлена корреляционная зависимость между антиагрегационной активностью стенки сосудов и функциональной активностью тромбоцитов и эритроцитов.

5. У больных с ХСН II и III ФК клиническое улучшение на фоне лечения (уменьшение функционального класса на один) сопровождается уменьшением функциональной активности тромбоцитов, а у больных с ХСН II ФК - и эритроцитов. У больных с IV функциональным классом ХСН, несмотря на уменьшение тяжести заболевания (уменьшение функционального класса на один), сохраняется высокая функциональная активность эритроцитов и тромбоцитов, что свидетельствует о выраженных расстройствах гемореологии у данной категории больных. У больных с неблагоприятными клиническими исходами ХСН (развитие ОИМ, ОНМК, ТЭЛА, летального исхода) выявлены достоверно более высокие показатели вязкости крови, агрегации эритроцитов, индуцированной лектинами, чем у пациентов с благоприятным течением заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование вязкости крови при скорости сдвига 20 с"1, индекса агрегации эритроцитов, агрегации эритроцитов, индуцированной лектинами (РНА-Р,

СопА) рекомендуется использовать в качестве возможного критерия оценки прогноза хронической сердечной недостаточности.

2. Исследование углеводных детерминант гликопротеиновых рецепторов мембран эритроцитов и тромбоцитов может стать основой для разработки новых поколений блокаторов гликопротеиновых рецепторов мембран эритроцитов и тромбоцитов, препятствующих тромбообразованию.

3. В клинической практике мониторинг показателей реологических свойств крови, функциональной активности эритроцитов и тромбоцитов, антиагрегационной активности эндотелия стенки сосудов на протяжении 90 дней позволит более надежно оценить тяжесть течения хронической сердечной недостаточности и эффективность проводимой терапии.