Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клиническое применение магнитно-резонансной спектроскопии по фосфору для изучения энергетического метаболизма в скелетной мускулатуре ног у больных с нарушением периферической гемодинамики

на правах рукописи

Ч

1 ВЕСЕЛОВА ТАТЬЯНА НИКОЛАЕВНА

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ СПЕКТРОСКОПИИ ПО ФОСФОРУ ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО МЕТАБОЛИЗМА В СКЕЛЕТНОЙ МУСКУЛАТУРЕ НОГ У БОЛЬНЫХ С НАРУШЕНИЕМ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ГЕМОДИНАМИКИ

14.00.06 - Кардиология

14.00.19 - Лучевая диагностика и лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1997

Работа выполнена и НИИ кардиологии имени А.Л. Мясппкова Кардиологического Научно—Производственного комплекса МЗ Российской Федерации

Научные руководители:

академик, д.м.н., профессор доктор медицинских наук

Чазов Евгении Иванович

Сшшцын Валентин Евгеньевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор

Лупанов Владимир Павлович Габуния Ричард Ипполитович

Ведущая организация —

Учебно-научный центр Медицинского центра Правительства РФ

Защита_ диссертации состоится ' "

/У 1997г. в 13.30 на заседании

диссертационного Совета К 074.22.01. по присуждению ученой степепи кандидата медицинских паук в Институте Кардиологии имени АЛ. Мясникова Кардиологического Научно — Производствешюго комплекса МЗ Российской Федерации (121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РКНПК МЗ РФ

Автореферат разослан "_"_1997г.

Ученый секретарь диссертационного Совета,

кандидат медицинских наук

Т.Ю. Полевая

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Снижение толерантности к физической нагрузке вследствие повышенной утомляемости скелетных мышц является одним из ведущих факторов, определяющих качество жизни большинства пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. У больных с выраженными нарушениями периферической гемодинамики вследствие сосудистой патологии или хронической сердечной недостаточности (ХСН) на фоне хронической ишемии нижних конечностей происходят структурные и биохимические изменения мышечной ткани. При этом нарушаются процессы энергетического обмена, снижается ферментативная и функциональная активность митохондрий, что во многом и обуславливает повышенную мышечную утомляемость и ограничение двигательной активности у больных с нарушением периферического кровообращения. Поэтому состояние энергетического обмена у этой категории пациентов несомненно требует всестороннего изучения.

Интерес к изучению биохимической основы мышечного утомления возрос в середине 80-х годов, когда стало возможным неинвазивное изучение энергетического метаболизма in vivo с помощью новой аналитической методики - магнитно-резонансной спектроскопии по фосфору (Р-31 MPC) (Radda G.K. 1983, Taylor D.G. 1983, Chance В. 1980).

Методика P-31 MPC основана на изучении содержания махроэргических фосфатов ( АТФ, фосфохреатинина (ФК), неорганического фосфата (НФ)), играющих большую'роль в энергетическом обмене клетки, и дает возможность неинвазнвного, безопасного изучения метаболизма скелетной мускулатуры человека в норме и при различных заболеваниях

В кардиологической прздп-ихе с помощью Р-31 MPC исследователи изучали энергетические процессы в скелетной мускулатуре у больных с обл итерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей (ОАСНК) (Gross G.M. 1987, Keiler U. 1985) и ХСН (Wilson J R. 1985, Mancini D.M. 1983).

В ряде исследований было показано, что при выполнении нагрузки у больных с нарушенной периферической гемодинамикой ( как вследствие ОАСНК, так и на фоне ХСН) повышенная мышечная утомляемость сопровождаете: выраженными сдвигами метаболических процессов в сторону

активации анаэробных путей энергетического синтеза (Denis G. 1994 .Mancini D.1990, Као W.1991, Alnorda L.1990, Keller U. 1985). Однако, малое количество обследованных пациентов, а также отсутствие единого стандарпгизованого протокола нагрузочного теста при проведении Р-31 MPC не позволяет однозначно судить о степени нарушений энергетических процессов в скелетной мускулатуре у'больных с ОАСНК и ХСН. Кроме этого, остается невыясненным зависит ли выраженность метаболических нарушений от этиологии основного заболевания и степени декомпенсации периферического кровообращения.

В настоящее время остается малоизученным состояние энергетического обмена у больных варикозным заболеванием вен нижних конечностей ( ВЗВ). При этом в ряде исследований было показано, что при хронических нарушениях венозного оттока наступают значительные биохимические изменения как в самой сосудистой стенке, так и в коже пораженной конечности, что приводит в конечном счете к выраженным, трофическим изменениям ( Мазаев ПН. 1987).

Также в современной литературе встречаются лишь единичные работы по изучению возможностей воздействия различных фармакологических агентов на энергетический метаболизм. При этом необходимость использования новых неинвазивных методов для оценки эффективности терапевтических вмешательств на энергетический метаболизм не вызывает сомнения, так ках позволяет расширить наши представления о механизмах действия лекарственных препаратов.

Целы исслсдо€<ишя: Изучить особенности течения энергетического обмена в скелетной мускулатуре нижних конечностей у больных с ОАСНК, ХСН и ВЗВ, а также оценить эффективность действия простатландина El (вазапростана) н пектокснфиллина (трентала) на метаболические процессы в мышечной ткани ног и клинику перемежающейся хромоты у больных с ОАСНК.

Задачи исследоыния:

1. Разработать методику проведения Р-31 MPC скелетных мышц в клинических условиях.

2. Изучить состояние энергетического метаболизма » покое и при выполнении динамической изотонической нагрузки у больных с ОАСНК, ХСН и ВЗВ.

3. Изучить особенности течения энергетического обмена у больных с ОАСНК при выполнении статической изометрической нагрузки.

4. Оценить эффективность действия простагландина El (вазапростана) на метаболические процессы в мышечной ткани ног и клинику перемещающейся хромоты у больных с ОАСНК,

5. Оценить влияние пентоксифиллина (трещала) на метаболические процессы в мышечной ткани ног и клинику перемежающейся хромоты у больных с ОАСНК.

Научная ногизна: В настоящей работе впервые в нашей стране в клинических условиях разработана новая аналитическая методика для изучения in vivo энергетического метаболизма скелетной мускулатуры ног-Р-31 MPC.

Проведен сравнительный анализ особенностей течения энергетического обмена у больных с нарушенной периферической гемодинамикой вследствие различной этиологии - ОАСНК, ХСН и ВЗВ.

Определены значения основных параметров Р-31 MPC скелетных мышц, характеризующих состояние энергетического обмена ( индекс фосфокреатинина, рН, время полувосстановления индекса креатинина) в норме по данным Р-31 MPC в контрольной группе здоровых добровольцев.

Выявлены основные маркеры ишемии нижних конечностей по данным Р-31 MPC при выполнении дозированной динамической изотонической нагрузки.

Проведена оценка действия простагландина El вазапростана на энергетические процессы в мышечной ткани ног и клинику перемещающейся хромоты у больных с ОАСНК ОБ-Ш стадии по Фснтену. Показано, что применение вазапростана у больных с ОАСНК ведет к достоверному улучшению клинического состояния пациентов и показателей энергетического метаболизма.

Выявлено, что терапия тректалом оказывает положительное действие на клиническое состояние пациентов с ОАСНК ПБ-Ш стадии по Фонтену, не влияя при этом, по данным Р-31 MPC на процессы ресинтеза ФК в мышечной ткани ног.

Практическая значимость: Разработана неимвазивная аналитическая методика для клинической оценки состояния энергетического метаболизма скелетной мускулатуры в динамике при проведении нагрузочных тестов с изометрической и изотонической нагрузкой. Выявлены критерии ишемии и состояния энергетического потенциала скелетной мускулатуры ( индекс фосфокреатинина, рН и время полувосстановления индекса фосфокреатинина), которые могут использоваться в научных и клинических исследования для оценки действия различных фармакологических агентов на эти процессы.

Показана возможность и целесообразность коррекции метаболических нарушений у больных с ОАСНК с помощью терапии простагландином El вазапростаиом. Показано, что улучшение метаболических параметров на фоне лечения вазалросганом коррелирует с клинической эффективностью терапии.

Внедрение ш практику: Полученные теоретические и практические данные внедрены а практику лечебной и научной деятельности отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РНПК МЗ РФ.

Апробация диссертации состоялась 2S июня на межотделенческой конференции Института клинической кардиологии им. АЛ. Мясникова РНПК МЗ РФ. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. Основные положения работы были доложены на Научно-практической конференции * Магнитно-резонансная томография в медицинской практике" , Москва 1995; XIII Международном симпозиуме Европейского общества по магнитному резонансу в медицине и биологии, Прага, Чехия, 1996; Конференции молодых ученых Московского Городского Кардиологического Научного

общества, Москва 1996; Конференции молодых ученых I Съезда кардиологов стран СНГ; ' XIX Конгрессе Европейского Кардиологического Общества, Стокгольм, Швеция, 1997; XIV Международный симпозиуме Европейского общества по магнитному резонансу в медицине и биологии, Брюссель, Бельгия, 1997. По теме диссертации опубликовано 7 работ. Объем и структура работы. Диссертация изложена на _страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы собственных результатов, состоящей из 2 разделов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который содержит источников. Работа содержит

таблиц и рисунка.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В работе представлены результаты обследования 52 больных, из которых 32 пациента страдали облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей с клиникой перемежающейся хромоты ПБ-Ш стадии по Фоктену; 10 пациентов - хронической сердечной недостаточностью Н-1П функционального класса по Нью-Йоркской ассоциации сердца, вследствие постинфарктного кардиосклероза; 10 -варикозным заболеванием вен нижних конечностей. Все больные были мужчинами в возрасте от 40 до 60 лег. В исследование также было включено 10 здоровых добровольцев (мужчин) в возрасте от 40 до 58 лет, не имевших, по данным клинико-инструментального обследования, признаков сердечно-сосудистого заболевания. Все больные находились на стационарном лечении в отделе ангиологии Института клинической кардиологии им. АЛ.Мясникова НПК МЗМП РФ. В период госпитализации 'каждый больной дня установления диагноза прошел цикл обязательных исслеаогч'ий, включавший физикальные обследования, ЭКГ в 12-™ стандартных отведениях, рентгенографию грудной клетки, эхокардиографню, ультразвуковую доплерограф иго сосудов нижних конечностей, общепринятые лабораторные и биохимические анализы.

МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ

1. Мягяктяо-рооижнсная спектроскопия по фосфору (Р-31 MPC)

Р-31 MPC икроножной мышцы выполнялась всем пациентам, включенным в исследование с помощью 1,5 Т МР-томографа "Магнегом 63 СГГ ( фирма " Сименс АГ", Германия). Для регистрации сигнала с икроножных мышц использовалась принимающая/передающая поверхностная катушка TLR-50 диаметром S см. Время повторения TR 660 мс, число накоплений 30 за 20 сек, амплитуда передатчика 7В. Спектры с икроножной мышцы регистрировались в покое (60 сек-3 спектра); во время выполнения физической нагрузки, а также в периоде восстановления после прекращения нагрузки ( 400 сек-20 спектров ). Для проведения нагрузочного теста использовались два вида нагрузки: а) динамическая изотоническая (ДИТ) нагрузка - свободное ci-ибание/разгибание стопы с частотой 1 движение в секунду (рис. 1а); б) статическая изометрическая (СИМ) нагрузка - нажатие стопой на педаль специально сконструированного эргометра, подключенную к дисплею, на котором высвечивается сила, приложенная стопой к лежали в ньютонах (Н) (рис. 16).

Дня анализа полученных спектрограмм вычислялись :

1.Интегральные площади ( ИП ) под пиками Ф и ФК, которые соответствуют концентрациям этих соединений ( [Ф] и [ФК] ) в исследуемом объеме мышечной ткани (рис.2).

2.Хнмический сдвиг (о) - расстояние между пиками Ф и ФК по оси абсцисс в миллионных долях ( рис.2).

Для определение основных показателей энергетического метаболизма вычислялись:

•индекс ФК (инд ФК=[ФК]/([ФК]+{Ф]), где [Ф] и [ФК]- концентрации Ф

и ФК);

• период полувосстановления индекса ФК после прекращения нагрузки (Т1/2). Т1/2 описывался экспоненциальной функцией и рассчитывался по формуле: А1= А2-ДА х exp(t/x), где А1- индФК в каждые 20 сек в периоде восстановления, А2- индФК в покое, ДА- разница между индФК в покое и индФК на пике нагрузки, t- период времени соответствующий каждому значению индФК в периоде восстановления (с тперв&лом 20 сек),т- Т1/2.

• значение внутриклеточного рН вычислялось по формуле: pH=6,75-t4og[(o-3,27y(5,69-o)], где о - химический сдвиг в миллионных долях.

Рис.1 СХЕМА ПР0ВЕД1

ДИНАМИЧЕСКАЯ НАГРУЗКА

а

I • 1

ШИЯ Р-31 MPC

СТАТИЧЕСКАЯ НАГРУЗКА

б

\

Рис.2 Магнитно-резонансные спектры фосфоросодержащих соединений

♦

ФК - пик фосфокреатинина НФ - пик неорганического фосфора 5 - химический сдвиг в миллионных долях ( ррп!)

2. Функциональный нагрузочный тест на тредмиле Нагрузочный тест на тредмиле проводился по стандартной методике (Carter S.A. 1972) на аппарате Спринт D (модель 5400 фирмы Del Маг Avionics, США) со скоростью дорожки 2,7 км/ч, углом наклона-14%. Определялись следующие показатели: безболевая дистанция ходьбы в метрах ( БДХ; м ) до появления болей ишемического характера в нижних конечностях и максимальная дистанция ходьбы в ме?рах ( МДХ; м) до развития боли в нижних конечностях, вынуждавшей больного остановиться.

Во время выполнения теста проводилось мониторирование ЭКГ в 12 отведениях и уровня АД.

Методика проведения исследования Основную группу исследования составили пациенты с ОАСНК, из' которых 20 пациентам (группа I) проводилось MPC с выполнением ДИТ нагрузки (МРС1), 12 пациентам (группа 2) - MPC с выполнением СИМ нагрузки (МРС2). Пациенты с ХСН и ВЗВ составляли группы сравнения по методике МРС1. Здоровым лицам, составившим группу контроля, проводилась МРС1 и МРС2.

На следующем этапе исследования 15 больным с ОАСНК из группы 1 после проведения МРС1 и. тредмил-теста был назначен внутривенный курс терапнн простагландином El (вазапростаном) в дозе 40 мкг ( 2 ампулы препарата на 100 мл физиологического раствора) 1 раз в сутки в течение 10 дней, после окончания курса терапии проводилась контрольная МРС1, тредмил-тест и субъективная оценка эффективности терапии. Терапия вазапростаном не проводилась 5 больным, имеющим клинику стенокардии и ИМ в анамнезе, из-за высокого риска учащения приступов стенокардии на фоне нерегулярного приема нитратов.

Всем пациентам с ОАСНК из группы 2 (12 человек) после проведения МРС2 и тредмил-теста бы .з назначена терапия пентсксифиллином (тренталом) в дозе 1200мг в сутки в течение 3 месяцев с проведением контрольного тредмил-теста и МРС-2 после 2-го и 3-го месяца лечения.

СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Данные MPC скелетных мыта в состоятся покоя в группе больных с ОАСНК ■ группе контроля.

Анализ параметров MPC в покое проводился для всей группы больных ОАСНК (32 пациента). В ходе анализа было выявлено, что индекс ФК в группе больных ОАСНК достоверно ниже, чем в группе контроля ( 0,85Ю,01 и 0,88±0,00 соответственно, р-0,02). При этом значения индекса ФК в группе ОАСНК колебались в пределах от 0,62 до 0,90, в группе контроля вариабельность значений индекса ФК была незначительной ( от 0,88 до 0,9). Средние значения рН также различались в группах ОАСНК и контроля, однако эти различия небыли достоверными (7,08 и 7,11, соответственно).

Таким образом, учитывая вариабельность показателей Р-31 MPC в группе ОАСНК, был проведен корреляционно-регрессионный анализ для выявления взаимосвязей между состояние* периферического кровообращения и показателями индекса ФК и рН в покое. (Схема 1).

В результате анализа были обнаружены высоко достоверные корреляции между индексом ФК и НИ (г-0,52, р<0.01) (рис.3), индексом <Х>К и болями покоя (г--0,51, р<0,01). Значения рН также имели высоко достоверные корреляции с ИД и болями в покое. С МДХ и БДХ корреляция была не достоверной (р>0,05).

Схема1. Корреляционно-регрессионный аналю показателей MPC в покое и состояния периферического кровообращения

РнсЗ Корреляционная связь между индексом ФК и ИД у больных с ОАСНК

ИД

0,8 у . 0,6 ■ • 0.40,2 ■■ о ■!—

р-0,002 R"0,S2 у-0,72+О,27х

-t-

H

0,6 0,65 0,7 0,76

0,8

—+035 0,9 0,95

«каске ФК

Таким образом, с помощью корреляционного анализа у больных с декомпенсацией периферического-кровообращения "были еыянлены более низкие значения индекса ФК и рН в покое. В связи с этим, для анализа показателей MPC в покое больные с ОАСНК были разделены на 2 группы: первую группу составили больные с ПХ ОБ ст (п=24) ( с ИД в пределах 0,62 -0,4 ), вторую - больные с ПХ Ш ст (п-8) ( с ИД< 0,4 ). Значения индекса ФК и

рН в покое у больных с ПХ ПБ ст были выше, чем у больных с ПХ III ст (р<0,05).

При сравнительном анализе данных MPC покоя в группе контроля и группе больных с ПХ ПБ ст было выявлено отсутствие достоверных различий между индексами ФК, значения рН также достоверно не различались. В группе больных с ПХ Ш ст показатели индекса ФК и рН были ниже, чем в группе контроля ( таблица 3).

Таблица 3. Данные MPC покоя в группах больных ПХ ЦБ ст, ПХ Ш ст и

группе контроля.

ПХ ПБ ПХШ хонтроль

п=24 п=8 п=10

индекс ФК в покое 0,87 ±0,01 0,80 ±0,04» 0,88 г 0,00

рН в покое 7,09 х 0,00 7,04 ±0,02** 7,11 ±0,01

Примечание: * р < 0,05, •• р < 0,01 ( по сравнению с группой контроля).

Таким образом, с помощью Р-31 MPC было выявлено, что у больных с декомпенсацией периферического кровообращения на фоне ОЛСНК имеются нарушения энергетического метаболизма даже в состоянии покоя, а при умеренной ишемии нижних конечностей ( ИД > 0,4) энергетические процессы в мышечной ткани ног в состоянии покоя не нарушены.

Сравнительная оценка показателей MPC скелетных мышц у больных с ОЛСНК, ХСН, ВЗВ и здоровых добровольцев во время проведения изотонической нагрузки.

MPC во время выполнения изотонической нагрузки ( МРС1) проводилась 20 пациентам из группы ОАСНК (подгруппа 1), всем пациентам из групп ХСН и ВЗВ и здоровым лицам из группы контроля.

При проведении МРС1 спектры с икроножных мышц регистрировались во время выполнения упражнения сгибания/разгибания стопы.

В контрольной группе динамики индекса ФК и рН при выполнении физической нагрузки не происходило, в группе больных с ОАСНК индекс ФК снижался с 0,88±0,01 до 0,65±0,04 (р<0,001), также наблюдалось изменение рН (7,11±0,00 в покое и 6,92±0,00 на пике нагрузки (р<0,001) ( рис.3,4). Время

выполнения упражнений (I упр.) составляло 140 ± 10 сек против 480 сек в группе контроля.

Рис. 4. Динамика индекса ФК в группах ОЛСНК и контроля

1

0,8

6 0,6

0 *

1 0.4

~ 0.2

0

□ индекс ФК покой В индекс ФК пик нагрузки

* р<0,001 ( по сравнению с индексом ФК в покое)

Рис.5. Динамика рН в группах ОЛСНК и контроля

7,2 7.1 _ 7 -6,9 6,8 -! 6,7 т

ОАСНК контроль

О рН покой 0 рН пик нафузки

* р<0,001 (по сравнению с рН в покое)

Значение Т1/2 после прекращения упражнения в группе больных с ОАСНК составляло 94,4±24,4 сек. Причем, у 3 пациентов этот показатель был значительно длиннее среднего значения Т1/2 по группе. У одного из них была клиника ПХ III ст с ИД 0,37, у двух других кровообращение нижних конечностей было субкомпенсированно (ИД>0,4). Примечательным оказался тот факт, что у всех трех пациентов имелись признаки венозной недостаточности н/к. Таким образом, чтобы подтвердить предположение о том, что нарушения микроциркуляции вследствие патологии венозного русла могут усугублять метаболические сдвиги в мышечной ткани ног, нами была

ОАСНК контроль

сформирована груши больных с ВЗВ, клиническая характеристика конторой была описана > прыыдуцей главе.

Анализ результатов MPC икроножной мышцы в покое у больных с ВЗВ показа* более низкое значение рН, чем в группе контроля ( 7,04 ± 0,01 к 7,11 ± 0,01 соответственно. р < 0,01) и группе больных с ОЛСНК (р <0,05). Значение индекса ФК 'не имело существенных различий и составляло, в среднем 0,86±0,00.

При проведении МРС-1 у больных с ВЗВ спектры НФ и ФК на пике нагрузки претерпевали те же юмежмпы, что и у больных с ОЛСНК. Следовательно, напике нагрузки происходило достоверное снижение индекса ФК (с 0,86±0,00 » покое до 0,64±0,04,p<ô,001Xi»»c.6). Значение рН существенно не менялось ( 7,О4±Л,01 в покоен 7,02 ±¡0,01 tu пике нагрузки) ( рис.7).

. РнсА. Д инамика шимксаФК» группах ВЗВ м контроля

1

ВЗВ контроль

□ индекс ФК покой Шиндекс ФК пик нагрузки * р < 0,001 ( по сравнению с индексом ФК в покое) Рис 7. Динамита рН • группах ВЗВ и контроля

7,15 -г 7.1 -7.05 •■ рН 7 --6,95-■ 6.9 6.85

ВЗВ □рН покой

контроль ■рНпмс нагрузки

В группе ВЗВ I упр. существенно не отличалось от I упр. в группе ОАСНК и составляло 118 сек. Однако, после прекращения упражнения индекс ФК достигал своего исходного значения за более короткий' промежуток времени, чем в группе ОАСНК, Т1/2 составлял 42,1 ± 8,8 сек против 94,4 ± 15,4 сех в группе ОАСНК, р<0.01).

При сравнительном анализе спектрограмм икроножных мышц в состоянии покоя больных с ХСН и здоровых добровольцев было выявлено отсутствие достоверных различий между индексами ФК (0,87±0,00 и 0,8810,00 соответственно) и рН (7,1<Ш),01 к 7,1110,01). Утомляемость скелетных мыши у больных ХСН при выполнении упражнения развивалась гораздо медленнее, чем а группах ОАСНК и ВЗВ, I упр. составляло 204 £ 15 сек. ПрА этом на пике нагрузки происходило менее выраженное снижение индекса ФК ( до 0,80±0,07), чем в группах ОАСНК и ВРВ. Значение рН оставалось на прежнем уровне. Значение Т1/2 составляло 45,6 ± 9,6 сек.

Динамика показателей МРС-1 икроножных мышц у больных с ОАСНК, ХСН, ВЗВ и в группе контроля представлена в таблице 4.

Таблиц» 4. Освоение параметры МРС-1 у (олыпа ОАСНК, ХСНД$ЗВ и в группе котгтрога

ОАСНК ХСН ВЗВ контроль

п-20 п-10 п-10 п-10

инд ФК покой 0,88 ±0,01 0,87 ±0,00 0,86 ±0,00 0,88 ±0,00

ина ФК натр. 0,65± 0,04** 0,80± 0,07* 0,6410,04** 0,871 0,00

рН покой 7,0910,02 7,10*0,01 7,04 ±0,01* 7,И±0,01

рНяатр. 6,94 ±0,02*« 7,09±0,00 7,02±0,01* 7.1110,01

t упражнения, сек 140110*« 204115** И8±10** 480

Т1/2.сек 94,4±15,4** 45,619,6** 42,11?,?** 0

Прммечшок: *р<0.01, **р0.001 < шерааиоооо с группой контроля). Таким образом, иа оснсе*-<-ш данных P-3I MPC было выявлено, что у

больных с ОАСНК, ХСН в ВЗВ имвегсея нарушения энергетического

метаболизма в мышечной ткани ног, однако в большей степени эти нарушения

выражены у бодькж с артериальной и венозной недостаточностью к/к. Пуч

этом у болытых с СЛСНК и ВЗВ при одинаковой степени снижения кпгзхса

ФК на пике нагрузки критерием es гргкращения у пациентов с ВЗВ было

утомление мышц голени, котерэз ке сопровождалось болями и снижением рН (

в отличие от больных ОАСНК). Основываясь на этих данных, можно

предположить, что в основе патогенеза утомления скелетных мышц при выполнении динамической нагрузки лежит накопление в мышечкой ткани НФ, а возникновение болей в ишемизированной мышечной ткани, может быть в большей степени, обусловлено внутриклеточным молочнокислым ацидозом.

Эффект терапии вазапростаном у пациентов с ОАСНК.

Все больные ОАСНК, которым был проведен курс терапии вазапростаном (15 человек из подгруппы 1), отметили четкий положительный эффект, у всех больных увеличилась скорость и дистанция ходьбы, у 3 больных исчезли периодически возникавшие до лечения боли в покое. Переносимость лечения была хорошая во всех случаях.

Данные МРС-1 и тредмил-теста до и после лечения вазапростаном представлены в таблице 5. После курса терапии индекс ФК на пике нагрузки увеличился, в среднем, на 14,8% (р<0,05), значение рН снизилось, в среднем, на 1% (р<0,05), Т1/2 уменьшилось, в среднем, на 40% (р<0,05). Время выполнения упражнения существенно не изменилось.

Таблица 5. Сравнительная оценка основных показателей МРС-1 н тредмкл -геста у больных ОАСНК до н после терапии □г Е1 (вазапростаном)

до лечения после лечения Р

индекс ФК в покое 0,88±0,01 0,88+0,01 нд

индекс ФК на пике нагрузки 0,61±0,05 0,70+0,05 <0,05

рН в покое 7,09+0,00 7,08+0,01 нд

рН на пике нагрузки 6.94+0,02 7,0+0,02 <0,05

1 упражнения, сек 139,8±9,8 141+9 нд

Т1/2. сек 87,7±29,6 48,1+13,8 <0,05

БДХ, м 62,8±8,6 141,6+35,6 <0,05

МДХм 165,3±33,5 300,1 ±67,4 <0,05

По данным тредмил- теста после курса вазапростана наблюдалось достоверное увеличение БД и МД ходьбы на 111,4 ± 28,6% и 80,1± 23,2%, соответственно. При этом прирост БДХ и МДХ был > 50% у 11 больных, < 50% - у 3 больных, без изменений - у одного больного.

Для проведения корреляционного анализа между динамикой показателей МРС-1 и тредмил-теста ( до и после лечения) рассчитывались следующие показатели:

• Л индекс ФК% - относительное увеличение индекса ФК на пике нагрузки после лечения (Л индекс ФК% "(индекс ФК пик после лечения -индекс ФК пик исходно) х 100% / индекс ФК лик исходно);

• Д Tl/2% - относительное "снижение Т1/2 после лечения (Л Т1/2% ■ (Т1 /2исходио - Т1/2 после лечения) х 100% / Т112 исходно);

• Л БДХ( МДХ) % - относительный прирост БДХ и МДХ на фоне проводившейся терапии ( Д БДХ ( МДХ) % » ( БДХ (МДХ) после терапии -БДХ (МДХ) исходно ) х 100 •/«./ БДХ (МДХ) исходно

В результате корреляционного анализа была выявлена единственная достоверная зависимость между Д Т1/2% и Д БДХ% (г=0,67, р<0,05).

Таким образом, была выявлена корреляция между улучшением метаболического показателя (Д Т1/2%) и клинической эффективностью проводимой терапии (Д БДХ%).

Как свидетельствуют данные ряда зарубежных работ, а также результаты нашего исследования, такой показатель как время ресиктеза ФК ( или Т1/2) не зависит от величины периферического ИД и отражает преимущественно функциональное состояние митохондрий. Поэтому положительная динамика этого показателя на фоне лечения вазапростаном может свидетельствовать на наш взгляд о прямой метаболической эффективности препарата.

Дня оценки действия вазалростана на метаболизм скелетных мышц в зависимости от его исходного состояния был проведен корреляционный анализ между исходными показателями МРС-1 (индексом ФК на пике нагрузки и Т1/2) к их динамикой на фоне лечения. В ходе анализа были выявлены обратная корреляция между индексом ФК на пике нагрузки исх. и Д индекса ФК% ( г - -0,69, р < 0,01) и прямая корреляция между Т1/2 исх. и Д Т1/2(г-0,79, р<0,001).

Таким образом, MPC позволяет не только диагностировать метаболические нарушения в мышечной ткани, происходящие при выполнении физических нагрузок, но также давать объективную оценку влияния терапии на состояние энергетического метаболизма у больных с ОАСНК, при этом наиболее- эффективное действие терапии PgEl (вазапростаном) на

энергетический метаболизм наблюдался у пациенте* с более выраженными метаболическими нарушениями исходно.

Сравнительная оценка показателей энергетического метаболизма скелетных мыши по данным MFC у больных с ОАСНК и здоровых добровольце» во время выполнения статической изометрической нагрумсн.

При проведении МРС-2 спектры с икроножных мышц в группах больных с ОАСНК ( группа 2) и здоровых добровольцев регистрировались во время статического нажгли стопой на педаль до появления болей или развития выраженного утомления в мышцах голени. У больных с ОАСНК величина мышечной силы, измеряемой в иьюгонах (Н) была значительно меньше, чем в группе контроля (389 ± 15Н против 546,2 ± 3.4Н соответственно, р< 0,001). Время выполнения нагрузки (t, сек) не различалось в исследуемых группах ( 159.S сек - в группе контроля, 142 сек - в группе ОАСНК) (таблица б).

Значения индекса ФК и рН, зарегистрированные на 1 мин и на пике нагрузки, не различались в исследуемых группах. Значение Т1/2 после окончания нагрузки было достоверно длиннее в группе ОАСНК (220 ± 38 против 53,9 ± 2,5 а группе контроля, р<0,01) (таблица 6).

Таблица 6. Показатели МРС-2 в группе ОАСНК и группе контроля.

ОАСНК п-12 контроль п-10 Р

СИМ, н 389±15 546,2±3,4 <0,001

с нагрузки, сек 142±13 159,5±1,3 нд

индекс ФК (1мин нагрузки) 0,57±0,04 0,59±0,02 нд

индекс ФК на пике нагрузки 0,37±0,05 0,41 ±0,02 нд

рН (1мин нагрузки) 7,06±0,02 7,06±0,01 нд

рН на пике нагрузки 6,90±0,02 6,90±0,02 нд

Т1/2 220138 53,9±2,5 <0,01

Таким образом, было показано, что выполнение субмаксимальной статической нагрузки сопровождается активацией анаэробных процессов ресинте» энергии как у больных с периферической артериальной недостаточностью, так и у здоровых лиц, о чем свидетельствует одинаковая степень снижения индекса ФК и рН на пике нагрузки в исследуемых группах. При эггом период ресинтеза ФК (Т1/2) оказался достоверно длиннее в группе

ОАСНК, что свидетельствует о сниженной ферментативной активности митохондрий на фоне хронической ишемии нижних конечностей.

Для выявления взаимосвязей между показателями энергетического метаболизма ( индексом ФК, рН, Т1/2), данными тредмил-теста (БДХ и МДХ), показателями изометрической нагрузки ( сила СИМ и t нагрузки), и состоянием периферического кровообращения (ИД) в данной группе ОАСНК был проведен корреляционно- регрессионный анализ. В результате анализа было выявлено отсутствие взаимосвязей между данными тредмил -теста и другими анализируемыми показателями. Единственная корреляция была обнаружены между ИД и t нагрузки (г-0,8 рЧ>,004).

Таким образом, выявленная корреляция .между ИД и t нагрузки показывает, что продолжительность статической изометрической нагрузки имеет прямую зависимость от состояния периферического'кровообращения, в то время как данные тредмил-теста ( БДХ и МДХ) не имеют достоверных корреляций с ИД

Эффект терапии треяталом на метаболизм скелетных мыщ при выполнении изометрической нагрузки ( по данным MFC ) я клинику ИХ ( по данным трепмил-тесп ) у больных с ОАСНК. Терапия тренталом в суточной дозе 1200 мг была назначена всем пациентам с ОАСНК из группы 2 ( 12 человек) , из которых 5 больных предъявляли жалобы на боли в ногах в покое ( ПХ Ш степени ), у 7 больных была клиника ПХ ПБ степени. Курс терапии тренталом составлял 3 месяца. МРС-2 н тредмил -тест проводились исходно, после 2 месяца терапии и после окончания курса терапии. В ходе лечения 2 больных с ПХ Ш стадии были исключены из протокола исследования из-за вынужденной отмены терапии тренгалом. У одного пациента на 10 день приема препарата развилась аллергическая реакция по типу крапивницы, у второго на 14 день терапии возникло обострение хронического панкреатита, требующее госпитализации в гастроэнтерологическую клинику. В результате полный курс терапии закончили 10 человек. На фоне терапии у 2 пациентов с ПХ Ш стадией реже возникали боли в покое, у одного пациента характер и продолжительность болей не изменились. После окончания курса терапии 90% больных (9 человек)

отметили увеличение дистанции и скорости ходьбы, и только один пациент с ПХ Ш стадии отмечал отсутствие клинической эффективности терапии тренталом.

Данные сравнительного анализа показателей МРС-2 исходно, на 2-м и 3-м месяце лечения тренталом (1, 2 и 3 точки соответственно) показали отсутствие положительной динамики в состоянии энергетического метаболизма скелетных мышц у больных с ОАСНК( таблица 7).

По данным тедмил-теста на 2-м месяце лечения тренталом БДХ увеличилась в целом по группе с 87,9 ± 11,9 до 142,3± 15,9 , р < 0,001 ( ДБДХ% = 61,9%). при этом у 70% больных (2 больных с ПХ Ш ст и 5 больных с ПХ 11 ст.) прирост БДХ составил более 50%, у 2-х больных с ПХ II ст.- менее 50%, у

1-го больного с ПХ Ш ст - величина БДХ не изменилась. Величина МДХ увеличилась с 161,2 ± 18.9 ( до лечения ) до 227,4 ± 25,4. р<0.01 (ДМДХ% =..41,1% ), при этом у 50% больных ( 3 больных с ПХ II ст, 2 больных с ПХ III ст ) прирост МДХ составил более 50%, у 4-х больных с ПХ II ст- менее 50%, у

2-х больных с ПХ П и Ш ст- МДХ существенно не изменилась ( табл. 7).

При проведении контрольного тредмил - теста после окончания курса терапии тренталом ( на 3-м месяце ) средние значения БДХ и МДХ составили 156.6 + 15,8м и 254,8 ± 29,9м соответственно, прирост БДХ и МДХ по сравнению со 2-м месяцем лечения был недостоверным ( 10% и 12% соответственно) (табл. 7.).

Таблица 7. Динамика показателей МРС-2 и тредмил-тестя у больных ОАСНК иа фоне терапии тренталом

Показатели 1 точка 2 точка 3 точка Р 2-1/3-1

СИМ.Н 389±15 404,2+19,1 410±20 нд/нд

1 нагрузки, сек 141+13 146+12 144+12 нд/нд

инд.ФК (на 1-ой мин) 0,56+0,04 0,61 ±0,04 0,57+0,04 нд/нд

инд. ФК (пик нагрузки) 0,36±0,05 0,40±0,04 0,38±0,04 нд/кл

рН ( на 1-ой мин) 7,06±0,02 7,07±0,02 7,07+0,02 нд/нд

рН (пик нагрузки) 6,90+0,02 6,94±0,02 6,94±0,02 нд/нд

Т1/2 218±38 212138 213±33 нд/нд

БДХ, м 87,9+11,9 142,3±15,9 156,6±15,8 <0,001/< 0,001

МДХ. м 161Д±18.9 227,4±25,4 254,8±29,9 <0.01/ <0,01

Таким образом, при лечении трекгалом в дозе 1200 мг в сутки больных с ПХ И и III стадии максимальный терапевтический эффект достигается ко 2 месяцу лечения, на 3-м месяце достигнутый эффект стабилизируется, однако дальнейшего прироста дистанции ходьбы не отмечается. На показатель TI/2, отражающий ферментативную активность митохондрий, по данным нашего »следования пентокеифиллин не оказывает влияния. При этом, положительное действие препарата на клинику ПХ может быть объяснено тем, что трентал, улучшая транскапиллярный транспорт кислорода ( о чем свидетельствуют многочисленные и следования) способствует более эффективной утилизации кислорода работающей мышцей в аэробных условиях. При этом, тест со СИМ нагрузкой, оценивающий анаэробно протекающие энергетические процессы, не позволяет определить действие трентала на аэробные пути синтеза энергии.

ВЫВОДЫ.

1 Магнитно-резонансная спектроскопия по фосфору (Р-31 MPC) является информативным методом для выявления метаболических нарушений в скелетной мускулатуре нижних конечностей у больных с обл итерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей (ОАСНК), хронической сердечной недостаточностью (ХСН )и варикозным заболеванием вен (ВЗВ).

2. При нормальном состоянии энергетического метаболизма мышечной ткани нижних конечностей основные параметры Р-31 MPC, измеренные в покое, колеблются s пределах: индекс ФК: 0,87-0,90, рН: 7,09-7,11.

3. В состоянии покоя у больных с декомпенсацией периферического кровообращения на фоне ОАСНК (ИД<0,4) имеются нарушения энергетического метаболизма в мышечной ткани нижних конечностей (индекс ФК < 0,86. рН < 7.05) .

4. У больных с нарушением периферической гемодинамики, независимо от этиологии основного заболевания ( ОАСНК, ХСН, ВЗВ), повышенная утомляемость скелетных мышц при выполнении динамической нагрузки сопровождается схожими нарушениями энергетического метаболизма в мышечной ткани ног.

5. Низкие значения индекса ФК (<0.84) и рН (<7,04) могут служить маркерами ишемии нижних конечностей, а замедление процессов ресинтеза

фосфокреатинина в большей степени свидетельствует о структурных изменениях в мышечной ткани ног.

6. У больных с перемежающейся хромотой Ш>-Ш стадии ка 'фоне лечения простагландином El ( в дозе 40 мкг в сутки в течение 10 дней) происходит достоверное улучшение основных параметров энергетического обмена и клиники перемежающейся хромоты, причем наибольшая метаболическая эффективность препарата наблюдается у пациентов с более выраженными изменениями метаболизма исходно.

7, На фоне терапии пентоксифиллином в дозе 1200мг в сутки у больных с ПХ 1Ш-1П стадии происходит достоверное увеличение дистанции ходьбы (максимальная клиническая эффективность препарата достигается ко 2-му месяцу лечения). При зтомпектоксифкллин не оказывает прямого действия на показатель TU2. отражающий ферментативную активность митохондрий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Методика Р-31 MPC может быть использована в научно-клинических исследованиях для оценки биоэнергетического состояния мышечной ткани и действия различных .фармакологических агентов на метаболические процессы, при этом наиболее информативными показателями Р-31 MPC являются: индекс ФК, рН и Т 1/2.

2. Р-21 MPC целесообразно проводить во время выполнения нагрузочного теста, что позволяет выявлять нарушения метаболизма мышечной ткани ног у больных с умеренной ишемией нижних конечностей. При декомпенсации периферического кровообращения (наличие трофических расстройств, болей в ногах в покое) Р-31 MPC может выполнятся и без проведения нагрузочного теста, однако, информативность методики при этом снижается.

3. При выборе вида нагрузки во время проведения Р-31 MPC рекомендуется выполнение динамической изотонической нагрузки, так как она наиболк физиологична для больного, проста в исполнении и при этом не уступает в информативности Р-31 MPC с выполнением изотонической нагрузки.

4. Применение простагландина El (в/в в суточной дозе 40 мкг) оказывает положительное действие на метаболизм ишемизированной ткани ног у

больных с ОАСНК, что сопровождается высокой клинической эффективностью препарата. Таким образом, просгагландин Е1 может быть рекомендован в качестве вазоактивного средства с выраженной метаболической эффективностью.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Веселова Т.Н., Синицын В.Е., Бахарев А.О., Карпов Ю.А. Р-31 Использование Р-31 Магнитно-резонансная спектроскопии для изучения метаболизма макроэргических фосфатов в скелетной мускулатуре in vivo у больных с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей Материалы научно-практической конференции по магнитному резонансу. Москва, ноябрь ,1995, стр.76.

2. Синицын В.Н, Веселова Т.Н., Бахарев А.О, Карпов Ю.А. Р-31 Магнитно-резонансная спектроскопия: неинвазнвный метод изучения метаболизма скелетных мыщц у больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей н оценки эффективности терапии вазапросганом. Терапевтический архив: 1996; N12: 69-72.

3. Vesselova T.N., Sinisyn V.E., Bacharev А.О., Karpov Yu.A. Measurements of muscle metabolism by P-31 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy in occlusive arterial disease of legs. The Materials of XIII Annual Meeting European Society for Magnetic Resonance in Medicine and Biology. Prague, 1996, P. 105.

4. Chazov E.I., Vesselova T.N., Sinisyn V.E., Karpov Yu.A., Temovoy S.K. Phosphocreatine content and intracellular pH of calf muscle measured by magnetic resonance spectroscopy in patients with vascular diseases. The Materials of XIX Congress of the European Society of Cardiology. Stockholm, Sweden, 1997.P The Materials of XIX Congress of the European Society of Cardiology. Stockholm, Sweden, 1997.

5. Vesselova T.N., Sinisyn V.E., Karpov Yu.A., Chazov E.I. Using phosphorus nuclear magnetic resonance spectroscopy of the calf muscle for the study occlusive arterial disease and effect of Pg EI therapy on muscle metabolism. The Materials of XIX Congress of the European Society of Cardiology. Stockholm, Sweden, 1997.

6. Vesselova Т.,Sinisyn V., Bakharev A., Zange J., Muller K. P-31 magnetic resonance spectroscopy of the calf muscle in patients with vascular diseases and

chronic heart failure: comparative study. The Materials of XIII Annual Meeting European Society for Magnetic in Medicine andBioIogy. Brussels, Belgium, 1997. 7. Веселом Т.Н.. Сииицын B.E., Бахарев A.O., Карпов Ю.А., Чазов Е. И. Использование Р-31 магнитно-резонансной спектроскопии скелетных мышц в клинической кардиологии: возможности и перспективы. Ангиология и сосудистая хирургия. 1997;N 2: 3-8.