Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинические особенности, механизмы развития и диагностические критерии патологии гастродуоденальной зоны при хронических диффузных заболеваниях печени

На правах рукописи

САФОНОВА Маргарита Викторовна

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПАТОЛОГИИ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

ПЕЧЕНИ

14.00.05. — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САРАТОВ 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ирина Вадимовна Козлова Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Болеслав Наумович Левитан; доктор медицинских наук, профессор Андрей Петрович Ребров,

Ведущее учреждение - ГОУ ВПО «Волгоградский ГМУ Росздрава».

Защита состоится « »_ 2007 года в _час. на заседании

диссертационного совета Д.208.094.02 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: 410012, Саратов, Б. Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Автореферат разослан «_»__2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Елисеев Ю.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Высокая частота хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП) в структуре общей заболеваемости, их осложнения, фатальные для больного, рефрактерность многих видов хронических вирусных заболеваний печени к терапии, высокая частота инвалидизации, а также экономический ущерб, наносимый ХДЗП, определяют актуальность изучаемой проблемы [Шульпекова Ю О., 2006, Хазанов А.И, 2004]

В настоящее время в мире 370-400 млн человек являются хроническими носителями вируса гепатита В и более 180 млн - носителями вируса гепатита С [Hoeje UH. et al., 2006, Chen С J. et al., 2006] Среди больных с хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) 78-80% составляют лица в возрасте 20-29 лет [Seeff L , 2005]

В последние годы большое внимание уделяется алкогольным и алкогольно-вирусным болезням печени, т.к смешанная этиология определяет быстрое прогрессирование хронических гепатитов (ХГ) с исходом в цирроз печени (ЦП) [Танащук Е JI, Апросина 3 Г и соавт, 2001, Сидоров ПИ и соавт, 2003, Tolal А Н, Shata М Т et al, 2004, Gish R., Nelson D et al, 2005] Особое значение алкогольная болезнь печени приобретает в России, которая по потреблению спиртных напитков на человека в год находится в лидирующей группе государств [Сидоров ПИ и соавт, 2003, Хазанов АИ, 2002, Алимова С В , 2005]

ХДЗП являются системной патологией, при которой с высокой частотой поражаются желудок и двенадцатиперстная кишка (ДПК) [Щербаков И Т, 2002, Лобзин Ю В , 2002, Обуховский Б И, 2006]

С момента введения термина «печеночная, портальная гастропатия» изучаются механизмы развития патологии гастродуоденальной зоны (ГДЗ), ее клинические и морфологические проявления [Непомнящих ДЛ, 1993, Логинов А С, 1998, Архий Е Й, 2006, Буткевич Е И ,2003] Вместе с тем, частота встречаемости разных клинико-морфологических вариантов патологии ГДЗ, механизмы возникновения и особенности ее течения при ХДЗП изучены недостаточно

Многие клиницисты отмечают латентное течение патологии ГДЗ, резистентность к традиционным методам терапии и склонность к частому развитию желудочно-кишечных кровотечений, которые, в свою очередь, ухудшают функциональное состояние печени, потенцируют развитие печеночной энцефалопатии и комы [Lamarque D, Duroux С et al, 2006г, Tarnawski A., Malla А, 2005г] Остается недостаточно изученной роль Helicobacter pylon (Н р ) в развитии патологии ГДЗ при ХДЗП

Обсуждается роль биогенных аминов и пептидных гормонов, вырабатываемых диффузной эндокринной системой (ДЭС) в регуляции функций пищеварительной системы Внимание исследователей в последние годы привлекает изучение эпителиоцитов слизистой оболочки желудка (СОЖ), продуцирующих соматостатин, эндотелии-1, синтазу оксида азота \

(NO-синтазу) [Volante M., Bozzalla-Cassione F et al., 2004, Tomita R., Tanjoh K. et al., 2005, Barton M, 2005, Boyd С A, Chan W.Y., 2006] Сведения об участии соматостатина, эндотелина-1, NO-синтазы в развитии патологии ГДЗ немногочисленны, а результаты их противоречивы Данные о количественной плотности эпителиоцитов СОЖ, продуцирующих соматостатин, эндотелии-1, NO-синтазу, об их связи с клинико-морфологическими вариантами патологии ГДЗ при ХДЗП отсутствуют. Не определена пролиферативная активность и показатели апоптоза эпителиоцитов СОЖ при патологии ГДЗ на фоне ХДЗП Отсутствуют сведения о роли эндокринного дисбаланса в нарушении пролиферативной активности и апоптоза эпителиоцитов СОЖ при патологии ГДЗ у пациентов с ХГ и ЦП Значительное число случаев бессимптомного течения эрозивно-язвенных поражений ГДЗ при ХДЗП определяют необходимость поиска новых диагностических тестов, позволяющих выявить группу пациентов, имеющих высокий риск развития острых эрозий и пептических язв с учетом анализируемых показателей

Все изложенное диктует необходимость изучения особенностей клиники, механизмов развития и поиска новых критериев патологии ГДЗ на фоне ХДЗП

Цель исследования

Анализ клинических особенностей патологии гастродуоденальной зоны при хронических диффузных заболеваниях печени, разработка новых диагностических и прогностических критериев с учетом морфометрических характеристик эндокринных клеток, продуцирующих соматостатин, эндотелии-1 и синтазу оксида азота, а также показателей пролиферативной активности и апоптоза эпителиоцитов желудка.

Задачи исследования

У пациентов с хроническими гепатитами и циррозами печени

1 определить частоту встречаемости и клинические проявления патологии гастродуоденальной зоны при хронических гепатитах и циррозах в зависимости от этиологии, активности и стадии патологического процесса,

2 изучить эндоскопические, морфологические и гистобактериоскопические особенности слизистой оболочки гастродуоденальной зоны с определением обсемененности Helicobacter pylori,

3 исследовать морфометрические характеристики эпителиоцитов слизистой оболочки желудка, иммунопозитивных к соматостатину, эндотелину-1 и NO-синтазе;

4 определить пролиферативную активность и апоптоз эпителиоцитов слизистой оболочки желудка при патологии гастродуоденальной зоны;

5 сопоставить результаты клинико-эндоскопических,

морфологических, иммуногистохимических, морфометрических, гистобактериоскопических данных с этиологией, активностью и стадией патологического процесса при хронических гепатитах и циррозах печени;

6. на основе статистического анализа выявить новые значимые диагностические критерии развития патологии гастродуоденальной зоны при хронических диффузных заболеваниях печени

Научная новизна работы исследования

Впервые в гастроэнтерологии определены частота встречаемости, клинические особенности патологии желудка и ДПК при ХДЗП, клинико-диагностическое и прогностическое значение количественной плотности эпителиоцитов СОЖ, иммунореактивных к соматостатину, эндотелину-1 и ЫО-синтазе, Н р -статуса в развитии различных клинико-морфологических вариантов патологии ГДЗ

Впервые выявленные особенности количественной плотности эпителиоцитов СОЖ, иммунореактивных к соматостатину, эндотелину-1 и Ж)-синтазе, и пролиферативной способности эпителиоцитов СОЖ позволили раскрыть новые механизмы формирования и прогрессировала«! патологии ГДЗ при ХДЗП

Впервые установлена роль показателей пролиферативной активности эпителиоцитов в развитии и прогрессировании патологии СО ГДЗ

Впервые выявлены взаимосвязи и взаимовлияния компонентов ДЭС и пролиферативной способности эпителиоцитов СОЖ с этиологией и активностью ХГ, с классом ЦП, стадией ПГ

Практическая значимость работы

Практическому врачу предложены новые критерии диагностики патологии ГДЗ при ХДЗП на основе характеристики ее клинических, эндоскопических, морфологических, гистобактериоскопических особенностей, морфометрических показателей эпителиоцитов СОЖ, продуцирующих соматостатин, эндотелин-1 и Ж)-синтазу, а также пролиферативной активности и показателей апоптоза эпителиоцитов, что дает возможность наиболее полно оценить степень активности патологического процесса и прогнозировать его течение

Полученные результаты позволяют выделить группу пациентов с высоким риском развития эрозивно-язвенных изменений СО ГДЗ для ранней диагностики и профилактики осложнений

Выявленные изменения количественной плотности компонентов ДЭС могут быть использованы в дифференциальной диагностике различных форм ХДЗП, как дополнительные диагностические критерии

Впервые показана прогностическая значимость количественной плотности эпителиоцитов желудка, продуцирующих >Ю-синтазу, в формировании портальной гипертензии (ПГ) и количественной плотности

клеток, иммунореактивных к эндотелину-1, как дополнительного критерия дифференциальной диагностики ХГ и ЦП.

Положения, выносимые на защиту

1 На фоне ХДЗП отмечены различные клинико-морфологические вариашы патологии гастродуоденальной зоны, характеризующиеся комплексом клинических, эндоскопических, морфологических, гистобактериоскопических, морфометрических признаков При хронических гепатитах в 73,7% случаев выявляется хронический гастрит, который у 11,8% пациентов сочетается с эзофагитом, у 23,7% - с дуоденитом, у 22,4% больных обнаруживаются эрозии и пептические дефекты, у 21,1% — дуоденогастральный рефлюкс. При циррозах печени патология эзофагогастродуоденальной зоны выявляется чаще - в 93,2% случаев: хронический гастрит - в 93,2%, эзофагит — в 12,2%, дуоденит — 29,7%, эрозии и пептические язвы — 41,9%, дуоденогастральный рефлюкс - 44,4%

2 Воспалительные, деструктивные и атрофические процессы в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны ассоциированы с этиологией ХДЗП, активностью цитолитического синдрома и стадией патологического процесса в печени, а также с эндокринным дисбалансом в компонентах диффузной эндокринной системы и нарушением пролиферативной способности эпителиоцитов слизистой оболочки желудка. Для хронических гепатитов НВ У-этиоло гии типичны воспалительно-деструктивные изменения слизистой оболочки желудка (активный гастрит, эрозии, пептические язвы), для НСУ- хронических гепатитов - распространенная атрофия слизистой, для хронических стеатогепатитов - очаговый или диффузный атрофический гастрит Независимо от этиологии циррозов печени в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны преобладают атрофические процессы, на фоне которых возникают эрозивно-язвенные дефекты у 41,9% пациентов.

3. Патология гастродуоденальной зоны у пациентов с хроническими гепатитами и циррозами печени развивается на фоне разнонаправленных изменений количественной плотности эпителиоцитов слизистой оболочки желудка, иммунореактивных к соматостатину, эндотелину-1 и Ж)-синтазе" количественная плотность эпителиоцитов, иммунореактивных к соматостатину, снижается, клеток, иммунопозитивных к ИО-синтазе, повышается Количественная плотность эпителиоцитов желудка, иммунореактивных к эндотелину-1, при хронических гепатитах повышается, а при циррозах печени - снижается Нарушения компонентов диффузной эндокринной системы в слизистой оболочке желудка при хронических гепатитах ассоциированы с этиологией и активностью цитолитического синдрома При циррозах печени

влияние этиологии на изменения компонентов диффузной эндокринной системы утрачивается.

4 Патология гастродуоденальной зоны при хронических гепатитах и циррозах печени возникает в связи со снижением пролиферативной активности и ростом апоптоза эпителиоцитов слизистой оболочки желудка, которые нарастают с повышением активности цитолиза, при трансформации хронического гепатита в цирроз, при переходе цирроза в более высокий класс по шкале Чайльда-Пью При хронических гепатитах изменение пролиферативной способности эпителиоцитов слизистой оболочки желудка ассоциировано с этиологией патологического процесса в печени, а при циррозах подобная закономерность не выявлена

Внедрение' результатов исследования в практику

Некоторые результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику гастроэнтерологического отделения Городской больницы №5, гастроэнтерологического и терапевтического отделений Клинической больницы №3 Саратовского государственного медицинского университета, гастроэнтерологического отделения клиники Военно-медицинского института, гастроэнтерологического отделения Дорожной клинической больницы, инфекционного отделения Клиничской больницы №2 г. Саратова Отдельные фрагменты исследования используются в учебном процессе на кафедре терапии педиатрического и стоматологического факультетов Саратовского государственного медицинского университета в ходе преподавания гастроэнтерологии студентам и слушателям факультета постдипломной подготовки специалистов, на кафедре факультетской терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета, на кафедре инфекционных болезней Саратовского государственного медицинского университета, на кафедре военно-полевой терапии Саратовского Военно-медицинского института

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции СГМУ «Молодежь и наука итоги и перспективы» (Саратов, 2005), научно-практической конференции СГМУ «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2006), научно-практической конференции СГМУ «Молодые ученые — здравоохранению региона» (Саратов, 2006), 8-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург — Гастро-2006» (Санкт-Петербург, 2006), 12-ой Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2007), 9-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург -Гастро-2007» (Санкт-Петербург, 2007), 7-ом съезде Научного Общества Гастроэнтерологов России (Москва, 2007), 13-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2007)

По теме диссертации опубликованы 13 работ, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя Работа изложена на 168 страницах машинописи, иллюстрирована 42 таблицами, 37 рисунками В библиографическом указателе 297 источников, в том числе 152 — отечественных, 145 — зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Собственные исследования охватывают период с 2004 по 2007 годы Обследование и лечение больных ХДЗП проводилось на базе гастроэнтерологических отделений Клинической больницы №5, Медико-санитарной части Саратовского Подшипникового завода, клиники факультетской терапии Клинической больницы №3 Саратовского государственного медицинского университета, клиники терапии Саратовского военно-медицинского института и инфекционного отделения Городской клинической больницы №2 г. Саратова. Всего под наблюдением находились 150 пациентов с ХДЗП, из них 76 пациента с ХГ и 74 пациента с ЦП Среди обследованных пациентов 40 женщин и 110 мужчины Контрольную группу составили 25 практически здоровых лиц 18 мужчин и 7 женщин

Средний возраст пациентов с ХГ составил 42,08±1,44 года, пациентов с ЦП-48,68 ± 1,29 лет, лиц контрольной группы-38,64±2,33 лет

Диагноз ХДЗП был верифицирован с учетом клинических особенностей, результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, консультаций невролога, хирурга, инфекциониста При постановке диагноза ХГ и ЦП использованы общепринятые в настоящий момент критерии [Хазанов А И, 2006, Шерлок Щ, 2002]

Критериями исключения пациентов из исследования служили тяжелые соматические заболевания, опухоли любой локализации, очаговые поражение печени, хронические инфекции, анамнестические сведения о заболеваниях желудочно-кишечного тракта и отказ больного от обследования

Всем пациентам выполняли общеклинические исследования, изучение общих анализов крови и мочи, электрокардиографии, биохимических показателей крови, характеризующих функциональное состояние печени Инструментальные методы включали ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), части пациентов проведена по показаниям ректороманоскопия Для уточнения этиологии заболевания всем пациентам проводилось определение маркеров репликации и интеграции гепатотропных вирусов В, С и Б методом ИФА,

РНК и ДНК вирусов — методом ПНР. Вирусная этиология ХДЗП устанавливалась при получении положительных результатов исследования крови на маркеры вирусных гепатитов. 2% пациентов с вирусной этиологией ХДЗП выполнена биопсия печени Гепатобиоптаты оценивали по индексу гистологической активности по Knodell (1981), METAVIR (1981), индексу фиброза по Desmet (1995).

В диагностике алкогольной болезни печени ключевым являлся сбор анамнеза, результаты тестирования с использованием опросников и выявление характерных соматоневрологических и лабораторных стигм хронической алкогольной интоксикации [Маевская MB., 2001, Сидоров ПИ и соавт., 2006] Диагноз неалкогольного стеатогепатита выставлялся на основании клинико-лабораторных признаков поражения печени при отсутствии факта злоупотребления алкоголем, наличии гиперлшщдемии, по данным УЗИ органов брюшной полости, выявляющих стеатоз печени, при наличии проявлений метаболического синдрома (ожирение, сахарный диабет 2 типа, ИБС, артериальная гипертония, желчнокаменная болезнь) [Буеверов А О., Маевская M В , Широкова Е H, 2005, Подымова С Д, 2005].

Для изучения частоты встречаемости синдрома желудочной диспепсии у пациентов с ХДЗП проведено анкетирование всех обследованных

Для верификации изучаемых клеток СОЖ в качестве первичных антител применяли моноклональные мышиные антитела к эндотелину-1 (Sigma, St Louis, USA ,титр 1 200), соматостатину (Dako, Glostrup, Denmark, титр 1 100) Для изучения активности синтеза оксида азота в эпителии желудка использовали иммуноцитохимический метод определения активности оксида азота по маркированию NO-синтазы и применяли моноклональные мышиные антитела к NO-синтазе (ICN, Costa Mesa, USA, титр Г2000) Для определения пролиферативной активности клеток использовали мышиные моноклональные антитела к пролиферирующему клеточному ядерному антигену [proliferating cell nuclear antigen - PCNA] (клон РС10, Sigma, St Louis, USA, титр 1 1000)

Наряду со стандартным комплексом клинико-лабораторных и инструментальных методов обследование пациентов с хроническими заболеваниями печени включало морфологический анализ биоптатов из антрального отдела желудка, иммуногистохимический метод для идентификации клеток диффузной эндокринной системы, продуцирующих соматостатин, эндотелин-1, синтазу оксида азота, для изучения пролиферативной активности клеток слизистой оболочки желудка Для выявления апоптозных ядер в эпителиоцитах использовали метод импрегнации по Мозеру Наличие Н.р определяли гистобактериоскопически и быстрым уреазным тестом.

Морфологические исследования выполнены в Отделе клеточной биологии и патологии Санкт-Петербургского Института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН при консультации заведующего отделом доктора медицинских наук, профессора И М. Кветного

Математическую обработку результатов исследования проводили с помощью статистического пакета программ «ЕХСЕЬ» и «БТАТКПСА».

Автор выражает искреннюю благодарность за помощь в освоении методов лабораторных и инструментальных исследований: заведующему отделом клеточной биологии и патологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, дмн, профессору Игорю Моисеевичу Кветному, врачу-инфекционисту высшей категории ОАО «Центр ДНК-исследований» г. Саратова Лидии Михайловне Пичугиной, заведующей 14-м инфекционным отделением МУЗ «Городская клиническая больница №2 им В.И. Разумовского» г. Саратова, к.м н., Наталье Ивановне Мироновой, заведующему отделением реанимации и интенсивной терапии инфекционных больных МУЗ «Городская клиническая больница №2 им В И Разумовского» г Саратова, Антону Анатольевичу Решетникову

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Распределение пациентов с ХГ по этиологии было следующим 29 (38,2%) с неалкогольным стеатогепататом (НСГ), 13(17,1%) — с алкогольным стеатогепатитом, 14 (18,4%) - с хроническим вирусным гепатитом В (ХВГ В), 18 (23,7%) - с хроническим вирусным гепатитом С (ХВГ С), 2 (2,6%) с ХГ микст-вирусной этиологии (В+Б)

Анализ клинической симптоматики поражения ГДЗ у больных ХГ различной этиологии показал, что отрыжка, изжога, рвота и тошнота, в совокупности составляющие синдром желудочной диспепсии, одинаково часто встречались при разных этиологических вариантах ХГ Гастралгия достоверно реже (р<0,05) регистрировалась среди пациентов с вирусной природой заболевания, особенно при НВУ-этиологии У 18% пациентов с ХГ симптомы желудочной диспепсии отсутствовали

По данным эндоскопии, частота поражения СО эзофагогастродуоденальной области при ХГ составила 73,7% При этом в 73,7% случаев выявлен гастрит, из них в 13,1% случаев гастрйт сочетался с эзофагитом, в 23,7% - с дуоденитом Эрозии и язвы СО ГДЗ обнаружены в 22,4% случаев, те практически у каждого 5-го пациента Патологически измененная СОЖ и ДПК при эндоскопии отсутствовала у 26,3% пациентов с ХГ.

При ХГ отмечены некоторые различия в частоте встречаемости эндоскопических признаков хронического гастрита в зависимости от этиологии Так, при хронических стеатогепатитах (ХСГ) преобладали атрофические процессы в СОЖ, при хронических вирусных гепатитах (ХВГ) доминировал воспалительный компонент с нейтрофильной инфильтрацией СО Эрозии и язвы слизистой ГДЗ обнаружены у 12% пациентов с ХСГ и достоверно чаще (р<0,05) у больных с ХВГ - в 35%

Дуоденогастральный рефлюкс одинаково часто обнаруживался у пациентов с ХГ вирусной (в 14,7% случаев) и невирусной этиологии (в 14,3% случаев), что позволяет предположить не зависящее от этиологии участие этого фактора в формировании патологии СО ГДЗ

При клинико-эндоскопических составлениях выявлено, что эрозивно-язвенные изменения протекают бессимптомно у 7,9% пациентов, хронический гастрит - у 21% пациентов, при этом латентное течение регистрируется у больных с вирусными поражениями печени Диспепсия без морфологических признаков патологии ГДЗ была характерной только для пациентов с НСГ

По результатам общеморфологического исследования гастробиоптатов атрофические процессы в слизистой желудка преобладали среди пациентов с ХСГ, воспалительные - среди больных с вирусными гепатитами Особенно типична очаговая атрофия для неалкогольного стеатогепатита, несколько меньше она выражена при алкогольном поражении печени.

По данным гистобактериоскопического исследования, Helicobacter pylori в СОЖ регистрировался в 50% случаев при ХСГ и несколько чаще при вирусных гепатитах - в 85% При этом частота встречаемости Helicobacter pylori была выше у пациентов с гепатитами HCV-этиологии (66,7%), чем при гепатитах HBV- или HBV+HDV-этиологии (56,3%)

При анализе частоты встречаемости Нр-инфекции в СОЖ в зависимости от активности патологического процесса в печени установлено, что обсемененность Н р СОЖ не зависела от выраженности цитолитического синдрома у пациентов с неактивным гепатитом Нр. выявлялся в 64% случаев, у пациентов с I ст активности гепатита - в 67,5% и при высокой активности - в 68% случаев Полученные данные свидетельствуют о том, что инфицированность СОЖ Н р является фактором формирования и поддержания патологического процесса, ассоциированным с этиологией и не связанным с активностью процесса в печени

При гистобактериоскопическом исследовании гастробиоптатов практически здоровых лиц Н.р -инфекция без клинико-эндоскопических проявлений обнаружена у 7 (28%) обследованных, при этом I ст контаминации СОЖ Н р регистрировалась у 5 (20%) обследованных, а П ст. — у 2 (8%)

Результаты иммуногистохимического исследования показали, что при ХГ имеется снижение количественной плотности эпителиоцитов СОЖ, продуцирующих соматостатин, и повышение количественной плотности клеток, иммунопозитивных к эндотелину-1 и NO-синтазе Наиболее выраженные изменения количественной плотности изучаемых компонентов ДЭС наблюдались при ХВГ

Таким образом, результаты исследования показали, что образование пептических дефектов, воспалительных и атрофических изменений СО ГДЗ при ХГ ассоциированы с нарушением выработки изучаемых биогенных аминов и пептидных гормонов Так, соматостатин является универсальным гастропротекгором [Volante М., 2005, Пальцев М.А, Кветной ИМ, 2006]. Эндотелии-1 и оксид азота, изменяя сосудистый тонус или непосредственно повышая выработку соляной кислоты, становятся факторами агрессии [Шелест А Н, 2002, Eliseeva E.V et al ,2002, Щеголев А А., 2003, Пальцев М А., Кветной И М., 2006, Barker J М ,2005] В работе выявлены

корреляционные связи между количественной плотностью эпителиоцитов СОЖ, иммунореактивных к соматостатину, эндотелину-1 и ТМО-синтазе, й атрофией в СОЖ: соответственно Г[= - 0,536, г2= 0,538, г3= 0,537.

Изменения количественной плотности эпителиоцитов СОЖ, иммунореактивных к соматостатину, эндотелину-1 и ТГО-синтазе, при ХГ представлено на рис. 1.

□ Практически здоровые лица ЕИ Пациенты с хроническим стеатогепатитом ■ Пациенты с хроническим вирусным гепатитом

]

/

/

/ -1

-- -1

------

ОЬ-клетки Еш1-1 -клетки >Ю-сннтаза-клетки

Рис. 1. Количественная плотность эпителиоцитов желудка, иммунопозитивных к соматостатину, эндотелину-1 и МО-синтазе, у пациентов с хроническим гепатитом вирусной и невирусной этиологии (на 0,1 кв. мм слизистой оболочки антрального отдела желудка).

Нами выявлена корреляция между дуоденогастральным рефлюксом и количественной плотностью эпителиоцитов, иммунореактивных к N0-синтазе (г= 0,537). Очевидно, наряду с соляной кислотой и пепсином, фактором, предрасполагающим к формированию воспалительных изменений и пептических дефектов, является повышенная выработка оксида азота, который снижает тонус гладкой мускулатуры ГДЗ и способствует формированию рефлкжса дуоденального содержимого в желудок, что дополнительно повреждает СО.

В ходе анализа морфометрических показателей эндокринных клеток СОЖ в зависимости от активности ХГ выявлено, что количественная плотность эпителиоцитов, иммунореактивных к ИО-синтазе, коррелировала с активностью патологического процесса в печени. Так, при ХГ I степени активности коэффицент корреляции составил 0,546, при ХГ П-1П степени активности г= 0,556. Установлена корреляционная связь количественной плотности клеток, иммунореактивных к эндотелину-1, с активностью патологического процесса в печени: соответственно Т\= 0,535 и г2= 0,556 при ХГ I и П-Ш степеней активности, соответственно. Очевидно, что изменения

количественной плотности изучаемых компонентов ДЭС является важным фактором регуляции функции гепатоцитов [Пальцев МА, Кветной ИМ., 2006]. Выявленные нами корреляционные связи между активностью цитолитического синдрома при ХГ и количественной плотностью эпителиоцитов, продуцирующих NO-синтазу и эндотелии-1, свидетельствуют о возможных системных влияниях этих компонентов ДЭС.

В ходе исследования получены данные о тесной корреляционной зависимости количественной характеристики компонентов ДЭС, продуцирующих соматостатин, эндотелин-1 и NO-синтазу, с наличием гастрита (п= - 0,536, г2= 0,535, г3= 0,564, соответственно), его активностью и наличием пептических дефектов (гг= -0,546, г2= 0,556, г3= 0,546, соответственно) Полученные данные свидетельствуют о том, что нарушения количественной плотности и функциональной активности эпителиоцитов, продуцирующих соматостатин, эндотелин-1 и NO-синтазу, становятся важными факторами формирования воспалительных и пептических дефектов СОЖ при ХГ.

Анализ пролиферативной активности и апоптоза эпителиоцитов показал, что при ХГ снижается пролиферативная способность и повышается апоптоз эпителиоцитов СОЖ По мере нарастания апоптоза снижается пролиферация эпителиоцитов и прогрессирует атрофия в СОЖ При анализе взаимосвязи пролиферации и апоптоза эпителиоцитов желудка и этиологии ХГ выявлено, что более выраженные изменения с увеличением апоптоза наблюдаются при ХГ HCV-этиологии, чем при ХГ HBV- или HBV+HDV-этиологии и ХСГ, что возможно связано с особенностями HCV-инфекции [Fabris Р , Biasin М R, Giordani М Т et al, 2005; Glue Р, Fang J W, Rouzier-PanisR et al, 2000]

Нами обнаружена связь между тяжестью цитолиза гепатоцитов и способностью клеток эпителия СОЖ к пролиферации При ХГ минимальной активности цитолиза обнаружено незначительное снижение способности клеток эпителия к регенерации и повышение их апоптоза, что объясняется высокими компенсаторными возможностями эпителия желудка на данной стадии заболевания. При ХГ высокой активности цитолиза репаративные процессы в СОЖ угнетены значительно и активен апоптоз В основе обнаруженных изменений пролиферативной активности и апоптоза эпителиоцитов СОЖ при ХГ может лежать нарушение местных регуляторных механизмов, обусловленное изменением количественной плотности эпителиоцитов СОЖ, иммунопозитивных к соматостатину, эндотелину-1 и NO-синтазе Так, соматостатин, опосредованно влияя на клеточный цикл через подавление секреции гастрина и ряда биологически активных веществ, усиливает пролиферативную активность в СО ГДЗ [Ткаченко ЕВ., 2004, Пальцев МА, 2006] Эндотелин-1 активирует клеточное обновление, стимулируя митоз и угнетая апоптоз, а влияние оксида азота на пролиферативную способность эпителия ГДЗ обусловлено его способностью инициировать апоптоз [Журбенко АН, 2002, Опарин А А, 2002, Лазебник, Л.Б, 2005]. Нами вьмвлена прямая корреляционная

связь между Н р.-обсемененностью и апоптозом эпителиоцитов СОЖ (г=0,523). Одним из факторов, стимулирующих апоптоз при патологии ГДЗ у больных ХГ является Н.р.-инфекция [Аруин JI И., 2002; Бондаренко О Ю., Коган Е А., 2002; Прохорова Е.А., 2004; Ливзан М А., 2006, Нургалиева Б К., Хамидуллина Г А и соавт, 2005].

На следующем этапе исследования нами проведен анализ механизмов развития и клинических особенностей патологии ГДЗ при ЦП. Обследованы 20 (27,0%) пациентов с алкогольными ЦП, 10 (13,5%) - с ЦП HBV-этиологии, 10 (13,5%) - с ЦП HCV-этиологии, 6 (8,1%) - с ЦП микст-вирусной этиологии (HBV+HDV), 10 (13,5%) - с ЦП смешанной этиологии (алкогольный+вирусный), 18 (24,4%) - с криптогенными ЦП

У пациентов с ЦП гастралгия и диспепсический синдром регистрировались реже, чем при ХГ. Гастралгия выявлена при ЦП в 21,6% случаев Гастралгию и синдром желудочной диспепсии наиболее редко регистрировали пациенты с ЦП класса С по Шкале Чайльда-Пью Рвота кровью или кофейной гущей в анамнезе встречалась только при ЦП Синдром желудочной диспепсии отсутствовал у 37,8% пациентов с ЦП

Частота встречаемости эндоскопически значимой патологии ЭГДЗ при ЦП составила 93,2% При этом в 93,2% случаев регистрировался гастрит, из них в 12,2% случаев гастрит сочетался с эзофагитом, в 29,7% — с дуоденитом Эрозии и язвы СО ГДЗ обнаружены у 41,9% пациентов, т е. в 2 раза чаще, чем при ХГ. Неизмененная СО регистрировалась у 7% пациентов

При сопоставлении клинических проявлений поражения ЭГДЗ с эндоскопической картиной обнаружено, что эрозивно-язвенные дефекты имели бессимптомное течение в 27%, и лишь в 7,9% при ХГ У пациентов с ЦП достоверно чаще (р<0,05), чем у больных ХГ регистрировалось бессимптомное течение гастрита — в 44,6% случаев Синдром желудочной диспепсии без эндоскопических проявлений отмечен лишь у 2,7% пациентов

По данным морфологического исследования СОЖ установлено, что при ЦП чаще, чем при ХГ, обнаруживался хронический гастрит с поражением желез с атрофией (в 47,3% случаев), а воспалительный компонент в виде нейтрофильной и плазматической инфильтрации СОЖ регистрировался реже (в 9,4% случаев)

При анализе морфологической картины СОЖ в зависимости от класса ЦП по Чайльд-Пью выявлено, что признаки хронического гастрита при ЦП класса А встречались в 93,8% случаев, при ЦП класса В - в 90,0% и при ЦП класса С - в 100,0% Атрофические процессы чаще регистрировались при классах В и С (р<0,05). Проявления ПГ коррелировали с морфологическими признаками атрофического гастрита Атрофия преобладала у пациентов с Ш стадией ПГ Метаплазия и дисплазия СО ГДЗ была характерна только для ЦП

Helicobacter pylori практически одинаково часто обнаруживался при ЦП и ХГ- в 70,2% и 65,8% случаях соответственно. При вирусной природе ЦП частота контаминации Н.р СОЖ была несколько выше- 77,8%

Очевидно, вирусно-бактериальная ассоциация является независимым фактором, способствующими формированию патологии ГДЗ при ЦП.

При анализе гистобактериоскопических данных в зависимости от класса ЦП и стадии ПГ установлено, что с увеличением баллов по шкале Чайльда-Пью растет степень контаминации Н.р. слизистой желудка, а стадия ПГ не влияет на частоту обнаружения Н.р.

Морфометрические и иммуногистохимические исследования показали, что у пациентов с ЦП и ХГ наблюдаются однонаправленные изменения количественной плотности эпителиоцитов, иммунопозитивных к соматостатину и NO-синтазе, достигающие максимальных отклонений от нормы при ЦП класса СиПГГО стадии. В то же время при ЦП, в отличие от ХГ, отмечается гипоплазия эндотелии-1-продуцирующих клеток (рис. 2).

DI^ клетки End-1-клетки NO-синтаза-клетки

□ Практически здоровые лица ■ Пациенты с хроническим гепатитом

□ Пациенты с циррозом печени класс А В Пациенты с циррозом печени класс В ■ Пациенты с циррозом печени класс С

Рис. 2. Количественная плотность эпителиоцитов желудка, иммунопозитивных к соматостатину, эндотелину-1 и МО-синтазе, у пациентов с хроническим гепатитом и циррозом печени (на 0,1 кв.мм слизистой оболочки антрального отдела желудка).

Очевидно, при трансформации ХГ в ЦП происходит истощение исследуемых элементов диффузной эндокринной системы, что может лежать в основе более выраженных структурных изменений СО ГДЗ с явлениями диффузной атрофии, а также частой регистрации пептических дефектов.

Нами получены данные о тесной корреляционной зависимости между стадией ПГ и количественной характеристикой эпителиоцитов, продуцирующих ИО-синтазу (г= 0,775) и соматостатин (г= — 0,544), что дает возможность предположить роль этих компонентов ДЭС в формировании и прогрессировании варикозного расширения вен пищевода и ПГ, учитывая их сосудистые эффекты.

В процессе трансформации ХГ в ЦП, при увеличении баллов по шкале Чайльда-Пью и прогрессировании ПГ уменьшается способность эпителиоцитов слизистой желудка к пролиферации и растет их апоптоз (табл.

Таблица 1

Показатели клеточного обновления эпителиоцитов желудка у пациентов с хроническим гепатитом и циррозом печени_

Группы больных 1рсна (%) 1арор1 (%)

Практически здоровые лица, п=25 74,5+1,7 0,30±0,04

Пациенты с хроническим гепатитом, п= 76 70,5 + 1,7 0,63+0,02*

Пациенты с циррозом печени класс А, п= 16 46,4+2,1* Р1<0,05 0,94^0,06* Р1<0,05

Пациенты с циррозом печени класс В, п= 40 39,211,5* Р1.2<0,05 1,16+0,04* Р12<0,05

Пациенты с циррозом печени класс С, п= 18 32,5±1,2* Риз <0,05 1,33+0,05* Риг.з<0,05

Примечание расчеты приведены на 0,1 квмм слизистой оболочки желудка, * -показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05), р; - различия показателей со значениями в группе больных хроническим гепатитом, рг — различия показателей со значениями в группе больных циррозом печени класса А, р3 - различия показателей со значениями в группе больных циррозом печени класса В

Нами не отмечено достоверных различий в показателях апоптоза и пролиферативной активности при различных этиологических вариантах ЦП Очевидно, этиология патологического процесса в печени при циррозах утрачивает значение для пролиферативной способности желудочного эпителия

Результаты исследования позволяют предположить, что истощение компонентов ДЭС, обнаруженное при ЦП, приводит к срыву пролиферативных процессов и нарастанию апоптоза эпителиоцитов СОЖ, что во многом определяет развитие различных клинико-морфологических вариантов патологии ГДЗ

Учитывая высокую частоту бессимптомных пептических дефектов ГДЗ при ХДЗП, с высоким риском кровотечений, нами была создана математическая модель, которая позволила определить значимые диагностические критерии риска эрозирования и язвообразования. Полученные коэффициенты регрессии диагностической модели и значимость факторов по ^критерию представлены в табл 2

Таблица 2

Математическая модель риска развития пептических дефектов гастродуоденальной зоны

у больных X роническими диффузными заболеваниями печени

Показатель Коэффициент регрессии Ошибка коэф регрессии ^критерий Стьюдента Р значение

Х( - мужской пол -0,118049693 0,096356956 -0,225128912 0,224947694

Х2 - возраст, старше 45 лет 0,009573326 0,003549548 2,697055195 0,008900183

Х3 - НВУ-этиология ХДЗП 0,05764479 0,043054399 1„338882693 0,185272643

Х4 - степень цитолиза -0,066450651 0,053886692 -0,733155133 0,221958991

Х5 -Н.ру1оп в СОЖ 0,116342337 0,041515591 2,802376973 0,006677675

Х6- атрофия СО ГДЗ 0,00140794 0,15000974 0,009385659 0,992540185

Х7 - дуоденогастральный рефлюкс -0,018086795 0,071681885 -0,252320309 0,801589664

Х8 - количественная плотность эпителиоцитов СОЖ, иммунопозитивных к Ж)-синтазе 0,020497956 0,005856545 3,500008508 0,000845691

Х9 - количественная плотность эпителиоцитов СОЖ, иммунопозитивных к соматостатину -0,000618611 0,014052349 -1,440219181 0,965021892

Х]0 - количественная плотность эпителиоцитов СОЖ, иммунопозитивных к эндотелину-1 0,010232005 0,004792821 2,134860664 0,036547356

Наиболее значимыми факторами риска развития гастропатии у пациентов с ХДЗП являются- возраст старше 45 лет, НВУ-этиология поражения печени, наличие Н р в СО антрального отдела желудка, количественная плотность эпителиоцитов СОЖ, иммунопозитивных к соматостатину, эндотелину-1 и Ж)-синтазе.

По результатам регрессионного анализа была выведена формула. У= 0,937632+а1Х2+а2хз+азХ5+а4Х8+а5Х9+абХю, где У — целевая функция, а - коэффициент регрессии, х — определяемые факторы.

Если У^ 0,699, можно предполагать у больного с ХДЗП наличие пептических дефектов (эрозий, язв).

Если У<0,699, развитие у больного с ХДЗП пептических дефектов маловероятно

Использование метода регрессионного анализа дает возможность ранней диагностики гастропатии у пациентов с ХДЗП Это достигается на основании клинических данных, морфометрического анализа соматостатин-, эндотелии-1- и Ж)-синтаза- продуцирующих клеток желудка

При групповой проверке на независимой выборке 60 пациентов с ХДЗП, по критерию «есть пептический дефект ГДЗ - нет пептического дефекта ГДЗ» результативность предложенной диагностической модели обеспечивала 73,3% правильного прогноза.

При ХДЗП хронический гастрит, пептические дефекты ассоциированы с НВУ-инфекцией, чаще возникают у лиц старше 45 лет на фоне снижения пролиферативной активности и роста апоптоза клеток желудочного эпителия. Независимыми факторами риска формирования патологии ГДЗ являются дуоденогастральный рефлюкс, при котором заброс агрессивного содержимого ДПК снижает резистентность СО, Н р -инфекция, оказывающая как прямое, так и опосредованное, через активацию апоптоза, повреждающее действие Патология ГДЗ возникает на фоне снижения продукции соматостатина, универсального гастропротектора, повышения выработки Ж)-синтазы и при разнонаправленных изменениях продукции эндотелина-1, оказывающих как непосредственное повреждающее действие на слизистую ГДЗ, так и опосредованно при изменении сосудистого тонуса и трофики СО.

Проведенная работа позволила дополнить представления о клинических особенностях патологии ГДЗ, механизмах ее развития, о роли Н р.-инфекции, о значении компонентов ДЭС, продуцирующих соматостатин, эндотелии-1 и ИО-синтазу, и пролиферативной активности эпителиоцитов СОЖ в формировании и прогрессировании гастродуоденальной патологии при ХДЗП.

Результаты исследования могут быть использованы для формирования среди пациентов с ХДЗП группы риска, предрасположенной к развитию воспалительно-деструктивных изменений в ГДЗ.

ВЫВОДЫ

1 Клинические признаки патологии гастродуоденальной зоны (синдром желудочной диспепсии и гастралгия) регистрировались в 81,6% случаев при хронических гепатитах и в 62,2% - при циррозах печени Частота встречаемости гастралгии у пациентов с хроническими гепатитами составила 28,9%, у пациентов с циррозами печени - 21,6% Синдром желудочной диспепсии отсутствовал у 18,4% пациентов с хроническими гепатитами и у 37,8% — с циррозами печени

2. У 73,7% пациентов с хроническими гепатитами при эндоскопическом и общеморфологическом исследовании выявлены перечисленные ниже изменения слизистой оболочки эзофагогастродуоденальной зоны хронический гастрит (73,7%), эзофагит (11,8%), дуоденит (23,7%), эрозии и пептические язвы (22,4%), дуоденогастральный рефлюкс (21,1%) При циррозах печени патология эзофагогастродуоденальной зоны зарегистрирована в 93,2% случаев хронический гастрит (93,2%), эзофагит (12,2%), дуоденит (29,7%), эрозии и пептические язвы (41,9%), дуоденогастральный рефлюкс (44,4%)

При клинико-морфологическом сопоставлении установлено, что эрозивно-язвенные дефекты слизистой оболочки желудка при хронических гепатитах имеют бессимптомное течение в 7,9% случаев, при циррозах печени — в 27,0%, эндоскопические признаки гастрита без клинических проявлений зарегистрированы у 21,1% пациентов с хроническими гепатитами и у 44,6% больных циррозами печени

3 У пациентов с хроническими гепатитами обнаружены взаимосвязи клинико-морфологических особенностей поражения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны и этиологических вариантов хронического гепатита для НВУ-гепатитов типичны воспалительно-деструктивные изменения слизистой оболочки желудка (активный гастрит, эрозии, пептические язвы), для НСУ-гепатитов - распространенная атрофия слизистой, для хронических стеатогепатитов - очаговый (14,3%) и диффузный (28,6%) атрофический гастрит Дуоденогастральный рефлюкс одинаково часто регистрируется при хронических гепатитах невирусной этиологии (14,3%) и при хронических вирусных гепатитах (14,7%)

4. При циррозах печени вьивлена связь патологии эзофагогастродуоденальной зоны с классом по Чайльд-Пью и стадией портальной гипертензии Независимо от этиологии при циррозах печени в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки преобладают атрофические процессы (в 47,3% случаев), на фоне которых у 41,9% пациентов возникают эрозивно-язвенные дефекты. У 35,1% пациентов с циррозами печени зарегистрированы признаки дисплазии и у 36,5% пациентов — очаговая тонкокишечная метаплазия слизистой оболочки желудка.

5 В целом частота встречаемости Н р -инфекции в слизистой оболочке желудка у пациентов с хроническими гепатитами составила 65,8%, у больных циррозами печени - 70,2% Более часто Н р.-инфекция

регистрировалась при вирусной этиологии при хронических вирусных гепатитах - 85,3%, при вирусных циррозах печени - 77,8%, при хронических стеатогепатитах - 50,0%, при циррозах печени невирусной этиологии -63,1%

6 Формирование патологических изменений гастродуоденальной зоны при хронических гепатитах и циррозах печени сопровождается разнонаправленными изменениями количественной плотности эпителиоцитов желудка, иммунореактивных к эндотелину-1 при хронических гепатитах отмечается повышение их количественной плотности, при циррозах - снижение. Развитие эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки гастродуоденальной зоны при хронических диффузных заболеваний печени ассоциировано со снижением морфометрических показателей эпителиоцитов слизистой оболочки желудка, иммунопозитивных к соматостатину, и повышением морфометрических показателей эпителиоцитов, продуцирующих Ж)-синтазу Изменения количественной плотности изучаемых эпителиоцитов прогрессирует по мере трансформации хронических гепатитов в циррозы

7. Одним из механизмов формирования атрофических процессов и пептических дефектов слизистой оболочки гастродуоденальной зоны является снижение пролиферативной способности эпителиоцитов на фоне возрастания индекса алоптоза эпителиоцитов Индекс апоптоза эпителиоцитов желудка максимален при циррозах печени

8 Математическая модель, основанная на клинических, морфологических, морфометрических критериях состояния слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, может быть использована для оценки риска развития эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной зоны на фоне хронических диффузных заболеваниях печени

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс обследования больных хроническими диффузными заболеваниями печени и для выделения группы риска по формированию пептических дефектов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки необходимо включать эндоскопическое исследование гастродуоденальной зоны с прицельной биопсией и иммуногистохимическим, морфометрическим исследованиями

эпителиоцитов, иммунореактивных к соматостатину, эндотелину-1 и N0-синтазе

2 Закономерности изменений количественной плотности эпителиоцитов слизистой оболочки желудка, иммунореактивных к соматостатину, эндотелину-1 и Ж)-синтазе, а также пролиферативной активности и апоптозной гибели эпителиоцитов желудка при хронических гепатитах и циррозах печени могут быть использованы в качестве факторов риска развития патологии гастродуоденальной зоны при хронических диффузных заболеваниях печени

3. Дополнительным дифференциально-диагностическим критерием хронических гепатитов и циррозов печени является активность эндотелина-1, определяемая количественной плотностью эндотелии-1-продуцирующих эпителиоцитов, учитывая разнонаправленное изменение этих клеток при хронических гепатитах и циррозах печени.

4. Факторы риска развития пептических дефектов слизистой гастродуоденальной зоны при хронических диффузных заболеваниях печени (возраст пациентов старше 45 лет, Нр-инфекция, НВУ-этиология патологического процесса в печени при хронических гепатитах, изменение количественной плотности эпителиоцитов, иммунореактивных к соматостатину, эндотелину-1 и Ж)-синтазе) позволяют выделить группы пациентов, которые должны стать объектами диспансерного наблюдения и направленного терапевтического воздействия

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Сафонова, М В Частота встречаемости и клинико-диагностические критерии гастропатий при хронических диффузных заболеваниях печени / М В. Сафонова // Сб науч работ. «Естествознание и гуманизм» - Томск -2005 -Т 2 №5 -С 90-91

2 Сафонова, М В Гастропатии при хронических диффузных заболеваниях печени клиника, диагностика / М.В Сафонова // Сб. науч трудов осенней научно-практической конференции «Молодежь и наука-итоги и перспективы». - Саратов -2005.-С 116-117

3 Сафонова, М В Показатели клеточного обновления и апоптоза при гастропатиях у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени / МВ Сафонова /У Сб науч трудов Межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука итоги и перспективы» — Саратов — 2006 - С 205-206.

4 Сафонова, М В Особенности поражения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны при хронических диффузных заболеваниях печени эпидемиология, клиника, диагностика / М В Сафонова // Сб. науч. трудов научно-практической конференции студентов и молодых специалистов Саратовского государственного медицинского университета «Молодые ученые - здравоохранению региона» - Саратов, 2006 - С 55.

5. Сафонова, МВ Гастропатии при хронических диффузных заболеваниях печени, эпидемиология, клиника, диагностика / М В. Сафонова, ИВ Козлова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга - 2006 - №1-2 Материалы 8-го международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2006». - М 137

6. Сафонова, М В Роль компонентов диффузной эндокринной системы в возникновении гастропатии при хронических вирусных гепатитах / М В Сафонова, И В. Козлова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга - 2007 -

№1-2 Материалы 9-го международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2007». - M 98-99

7 Сафонова, MB Показатели апоптоза эпителиоцитов слизистой оболочки желудка при портальной гастропатии у пациентов с циррозом печени / M В Сафонова // Рос. журнал гастроэнтерол, гепатол., колопроктол -2007. -Т 17 №1. Приложение №29 Материалы 12-й Рос конференции «Гепатология сегодня». - С 11

8 Сафонова, MB Пролиферативная активность эпителия слизистой оболочки желудка у больных с портальной гастропатией на фоне цирроза печени / M В Сафонова // Рос журнал гастроэнтерол., гепатол, колопроктол - 2007. - Т 17. № 1. Приложение №29 Материалы 12-й Рос конференции «Гепатология сегодня» - M, 2007 - С 12.

9 Алкогольная болезнь печени в общеврачебной практике методические рекомендации / Саратовский гос мед ун-т, Сост И В Козлова, M В Сафонова - Саратов -2006.-35с

10 Хронические диффузные заболевания печени в общеврачебной практике учебное пособие / Саратовский гос мед ун-т., Сост ИВ Козлова, MB Сафонова - Саратов -2006.-111с

11 Особенности желудка и пародонта при хронических гепатитах Клинико-морфологические сопоставления / ИВ Козлова, MB Сафонова, И M Кветной, О В Кузьмина // Медицинская наука и образование Урала. -2007 -№5 -С 98-104

12 Сафонова, М.В Эпителиоциты желудка, иммунопозитивные к соматостатину и зндотелину-2, при вирусных циррозах печени / MB Сафонова, ИВ Козлова, НИ Миронова, ЭВ Абрамова // Рос журнал гастроэнтерол, гепатол, колопроктол —2007 — Т 18 №5 Приложение №30 Материалы 13-й Рос гастроэнтерологической недели. - М, 2007. - С 173

13 Козлова, ИВ. Морфометрические показатели компонентов диффузной эндокринной системы, продуцирующих соматостатин, эндотелии-1, NO-синтазу при портальной гастропатии у больных с циррозами печени / И.В Козлова, M В Сафонова, И M Кветной // Эксперимен и клинич гастроэнтерология - 2007. - №5 Приложение №1 Тезисы докладов 7-го съезда Научного общества гастроэнтерологов России

С 174-175.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ГДЗ — гасгродуоденальная зона

ДПК - двенадцацитиперстная кишка

ДЭС - диффузная эндокринная система

НСГ - неалхогольный стеатогепатит

ПГ - портальная гипертензия

СО — слизистая оболочка

СОЖ - слизистая оболочка желудка

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ХГ — хронический гепатит

ХСГ - хронический стеатогепатит

ХДЗП - хронические диффузные

заболевания печени

HDV ~ вирус гепатита D

НСV - вирус гепатита С

Н р -Helicobacterpylon

NO-синтаза - синтаза оксида азота

ЦП — цирроз печени

ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия

НВ V - вирус гепатита В

Подписано в печать 28.09.2007. Формат 60x84 V^. Бумага офсетная. Гарнитура Times. Печ. л. 1,0. Тираж. 50 Заказ 582/2007

Типография ОСЮп «Орион» 410031, г. Саратов, ул. Московская, 62. Тел. (845-2) 23-60-18