Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинические особенности гепатита A при водных вспышках и спорадических случаях заболевания и эффективность метаболической терапии

На правах рукописи

□03057680

ЗЫКОВА Ольга Алексеевна

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГЕПАТИТА А ПРИ ВОДНЫХ ВСПЫШКАХ И СПОРАДИЧЕСКИХ СЛУЧАЯХ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Саратов - 2007

003057680

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор БАРАНОВА Ирина Петровна.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ШУЛЬДЯКОВ Андрей Анатольевич; доктор медицинских наук, профессор МАМЫКИНА Вельмира Михайловна.

Ведущая организация: ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «2»мая 2007 г. в13 ч. на заседании диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Автореферат разослан_2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ЕЛИСЕЕВ Ю.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Вирусные гепатиты широко распространены по всему миру и являются важнейшей проблемой здравоохранения многих стран, в том числе и России. В этиологической структуре острых вирусных гепатитов в последние годы доминирующее положение занимает гепатит А: от 58,7% в 2001 г. до 63,8% в 2004 г. (Онищенко Г.Г., 2003; Шахгильдян И.В. с соавт. 2005; Alves J.D., Ames P.R., 2003).

На территории Российской Федерации заболеваемость вирусным гепатитом А характеризуется выраженной цикличностью с периодичностью эпидемических подъемов в 5-6 лет, частотой эпидемических вспышек и групповых очагов. В настоящее время считают главным путем передачи вируса гепатита А водный. Действием преимущественного водного фактора передачи возбудителя были обусловлены в последние годы вспышки этой инфекции во многих регионах России (Шульпекова Ю.О., 2005; Шахгильдян И.В. с соавт., 2006; Franco Е. et al., 2003). Спорадические случаи болезни гораздо реже попадают в поле зрения здравоохранения (Рябикова Т.Ф. с соавт.,2005; Миндлина А.Я., Полибин Р.В., 2006). На фоне снижения заболеваемости, влекущей уменьшение иммунной прослойки населения, изменяется возрастной состав больных: увеличивается доля лиц молодого и среднего возраста, а детей - уменьшается (Бондаренко А.Л. с соавт., 2003; Малышев В.В. с соавт., 2005; Мефодьев В.В. с соавт., 2005; Катанахова Л.Л., 2006; Корочкина О., Соболевская О., 2006).

Усугубление тяжести течения болезни у лиц, страдающих хроническими заболеваниями печени и желчевыводящих путей, смещение заболеваемости на более старшие возрастные группы, значительные экономические потери обусловливают высокую социальную и медицинскую значимость гепатита А (Онищенко Г.Г., 2005; Mourani S. et al., 1994).

При лечении больных гепатитом А в настоящее время в основном применяют патогенетическую терапию. Однако при этом не учитывается один из ведущих механизмов патогенеза гепатита А - инициация перекисного окисления липидов биомембран клеток. Чрезмерное возрастание уровня свободных радикалов, развивающееся при окислительном стрессе, вызывает подавление ферментативного звена защиты клеток (Чеснокова Н.П. с соавт., 2001; Marchioli R. et al., 2001). Повреждение мембранных структур в этом случае предотвращается благодаря наличию в клетке системы антиперекисной защиты (Величковский Б.Т., 2001; Anzulovich A.C. et al., 2000; Bartfay Wally S. et al., 2000), поэтому особый интерес представляет изучение процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при гепатите А. Выявление изменений в этих системах является особо актуальным при решении вопроса о назначении антиоксидантов - препаратов с определенной химической природой и точкой приложения (Dagenais G.R. et

al., 2000; Estevens P.C., Wegener Klaus, 2000; Зарубина И.В., 2002). Одним из таких препаратов, обладающих антиоксидантными и антигипоксическими свойствами, является цитофлавин (НТФФ «Полисан»), который в настоящее время применяется при заболеваниях нервной системы, сердца и почек (Новикова Т.М. с соавт., 2002; Исаков В.А. с соавт., 2004; Румянцева C.B. с соавт., 2004; Гордюшина И.В. с соавт., 2004). Изучение антиоксидантной эффективности цитофлавина при гепатите А не проводилось.

Вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящих исследований.

Цель исследования: на основании сравнительного анализа клинических и лабораторных проявлений желтушных форм гепатита А при водной вспышке, возникшей в связи с использованием источника децентрализованного водоснабжения, и спорадических случаях заболевания выявить их клинико-лабораторные различия; оценить состояние компонентов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы; повысить эффективность метаболической терапии с помощью цитофлавина.

Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинико-лабораторные особенности желтушных форм гепатита А при водной вспышке, возникшей в связи с использованием источника децентрализованного водоснабжения, и спорадических случаях заболевания в зависимости от степени тяжести заболевания и возраста пациентов.

2. Установить различия клинико-лабораторных проявлений желтушных форм гепатита А при спорадических случаях и водной вспышке в зависимости от степени тяжести болезни и возраста пациентов в сравнении.

3. Изучить состояние показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в сыворотке крови и эритроцитах больных с желтушными формами гепатита А.

4. Оценить терапевтическую эффективность цитофлавина в комплексном лечении больных с желтушными формами гепатита А.

Научная новизна: впервые проведено сравнительное изучение и определены различия клинических проявлений желтушных форм гепатита А при водной вспышке, связанной с использованием источника децентрализованного водоснабжения, и спорадических случаях заболевания (в зависимости от степени тяжести заболевания и возраста пациентов) на современном этапе. Впервые изучена динамика активности в сыворотке крови и эригроцитах фермента антиоксидантной защиты - каталазы и промежуточного продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида (МДА) у больных с желтушными формами гепатита А в зависимости от степени тяжести болезни и периода заболевания на фоне базисного лечения и в условиях включения в терапию цитофлавина. Впервые изучены терапевтическая эффективность цитофлавина и его влияние на

метаболические нарушения в системе свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты у больных с желтушными формами гепатита А.

Практическое значение: определены клинические критерии различий желтушных форм гепатита А при водной вспышке, связанной с использованием источника децентрализованного водоснабжения, и спорадических случаях заболевания в различных возрастных группах пациентов и в зависимости от степени тяжести заболевания на современном этапе. Показан характер изменений перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в зависимости от периода болезни, степени тяжести и характера проводимой терапии. Доказана патогенетическая обоснованность использования цитофлавина в составе комплексной терапии желтушных форм гепатита А, что позволяет снизить уровень эндотоксикоза, корригировать реакции липопероксидации и восстановить антиоксидантную защиту организма. Доказана клиническая целесообразность включения цитофлавина в комплексную терапию больных с желтушными формами гепатита А с целью повышения эффективности лечения, раннего купирования симптомов заболевания и сокращения сроков лечения.

Внедрение результатов исследования в практику: результаты исследования используются в клинической практике гепатологического отделения государственного учреждения здравоохранения «Областная инфекционная больница» г. Пензы (с 2006 г. ГУЗ «Пензенский областной центр специализированных видов медицинской помощи»); в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава. Среди внедрений: «Прогностическое значение сравнительного анализа в клинике вспышечных и спорадических форм вирусного гепатита А» (практическое предложение); «Информационная и диагностическая значимость определения ТБК-активного продукта (малонового диальдегида) и каталазы в сыворотке и эритроцитах как показателей интенсивности процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при вирусном гепатите А» (практическое предложение); «Способ метаболической терапии гепатита А таблетированными формами цитофлавина» (практическое предложение); «Вирусный гепатит А: метаболическая терапия цитофлавином» (пособие для врачей). Всего 8 актов внедрения.

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ (5 - в центральных изданиях), 3 из которых в ведущих рецензируемых научных журналах.

Апробация работы: материалы диссертации доложены на заседаниях Областного общества эпидемиологов, инфекционистов, микробиологов и паразитологов (Пенза, 2002, 2005 гг.); научно-практических конференциях ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава («Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных», 2003, 2004, 2006 гг.); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения» (Пенза, 2003г.); 14-х научных чтениях памяти

академика H.H. Бурденко «Актуальные вопросы современной клинической медицины» (Пенза, 2004г.); XI межрегиональной научно-практической конференции для молодых ученых и соискателей ПИУВ МЗ РФ 18 октября 2004 г. (Пенза, 2004г.); межкафедральная конференция ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (Пенза, 2006г.).

Положения, выносимые на защиту:

1. Степень тяжести болезни, особенности развития клинических проявлений, возраст пациентов, наличие сопутствующей патологии относятся к основным отличительным признакам желтушных форм гепатита А при спорадических случаях заболевания и при водных вспышках, связанных с использованием источника децентрализованного водоснабжения.

2. Выраженность активации процессов липопероксидации и компонентов антиоксидантной защиты - по уровню ТБК-активного продукта и каталазы в эритроцитах и сыворотке крови - зависит от периода заболевания, степени тяжести желтушных форм гепатита А и эффективности терапии.

3. Цитофлавин - отечественное метаболическое средство, обладает высоким терапевтическим эффектом при лечении больных желтушными формами гепатита А, положительно влияет на динамику клинических проявлений болезни, восстанавливает метаболические нарушения перекисного окисления липидов и показателей антиоксидантной системы.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы и 5 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 127 отечественных и 49 иностранных источников. Работа изложена на 190 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 85 таблицами и 12 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В введении обоснована актуальность настоящего исследования, указаны цели и задачи, научная новизна и практическая значимость, сформулированы положения, выносимые на защиту.

В первой главе представлен аналитический обзор литературы, включающий современные данные об эпидемиологии и клинических проявлениях вирусного гепатита А, особенности клинического течения болезни в различных возрастных группах, вопросы свободнорадикального окисления в патогенезе заболевания и терапии вирусного гепатита А.

Материал и методики исследования изложены во второй главе. Для выполнения поставленной цели и решения задач в течение 2001-2004 гг. на кафедре инфекционных болезней ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (зав. кафедрой -д.м.н., профессор И.П. Баранова) и на базе ГУЗ «Областная инфекционная больница» г. Пензы (гл. врач - О.Б. Зейгер); с 2006г. - ГУЗ «Пензенский областной центр специализированных видов медицинской помощи» (гл. врач -к.м.н. С.Б. Рыбалкин) методом сплошной выборки среди госпитализированных в стационар обследованы 269 больных с желтушной формой гепатита А. Из них

146 - со спорадическими случаями заболевания (1-я группа), обследование которых проведено в 2002-2004гг. (городское население составило 47% обследованных; сельское - 53%). 2-ю группу (61 человек) составили пациенты с желтушной формой гепатита А, лечившиеся в инфекционном стационаре во время водной вспышки заболевания, зарегистрированной в июле - августе 2001г. в г.Пенза и возникшей в результате употребления населением контаминированной воды из локального децентрализованного источника водоснабжения («родник»), 3-я группа больных (62 пациента) сформирована с целью изучения показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, а также исследования эффективности препарата цитофлавин при лечении желтушных форм гепатита А. Для определения средних значений показателей перекисного окисления липидов (ТБК-активного продукта) и антиоксидантной системы (каталазы) в норме обследованы 30 здоровых лиц в возрасте 18-50 лет, проживающих в данной местности.

Для изучения клинико-лабораторных особенностей желтушных форм гепатита А при спорадических случаях заболевания (1-я группа) и водной вспышке (2-я группа) были определены следующие критерии исключения: в исследование не включались пациенты с безжелтушными, инаппарантными и атипичными формами ГА, пациенты с микст-гепатитами (гепатит А в сочетании с гемоконтактными вирусными гепатитами, гепатитами другой, невирусной этиологии, циррозами печени), а также беременные женщины, ВИЧ-инфицированные пациенты, лица, страдающие психическими заболеваниями, алкоголизмом и наркотической зависимостью, больные, имеющие на момент госпитализации тяжелые сопутствующие заболевания, сопровождающиеся полиорганной недостаточностью. Кроме того, из протокола исследования больных 2-й группы были исключены 8 человек с безжелтушной формой ГА и 7 пациентов с легкой степенью тяжести заболевания в возрасте до 14 лет, выписанных из инфекционного стационара значительно раньше окончания курса лечения (на 3-5-й день госпитализации). При формировании 3-й группы больных нами использованы те же критерии исключения, которые применялись в отношении I и 2-й групп пациентов, но, кроме того, в исследование не включены лица моложе 18 и старше 50 лет.

В соответствии с целями и задачами исследование проводилось в несколько этапов: 1 - проведен анализ особенностей клинических проявлений желтушных форм гепатита А при спорадических случаях и водной вспышке заболевания в зависимости от степени тяжести и возраста пациентов; 2 -проведено сравнение клинической характеристики желтушных форм гепатита А при спорадических случаях и водной вспышке заболевания; 3 - проведено изучение показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы; 4 - изучен терапевтический эффект цитофлавина в комплексном лечении больных желтушными формами гепатита А.

В 1 и 2-й группах больных были выделены подгруппы пациентов по возрастному признаку: дети до 14 лет (1.1. и 2.1. подгруппы), 15-19 лет (1.2. и

2.2. подгруппы), 20-29 лет (1.3. и 2.3. подгруппы), 30-50 лет (1.4. и 2.4. подгруппы). Больные 3-й группы разделены на подгруппы: у 31 пациента в схему терапии, наряду с базисной, включен отечественный антиоксидантный препарат цитофлавин (ЦФ) (3.1. группа) и 31 больной получал только базисную терапию (3.2. группа), включающую в себя режим, диету, обильное питье; по показаниям (в основном при тяжелой степени болезни) применялась детоксикационная терапия. У всех больных было получено информированное согласие пациента; дизайн исследования - открытое контролируемое рандомизированное.

Диагноз гепатита А устанавливали на основании стандартных клинико-лабораторных критериев. Диагноз подтверждали биохимическими исследованиями крови с определением маркеров цитолитического (активность АлАТ методом Райтмана - Френкеля), холестатического (определение общего билирубина и его фракций методом Ендрашика, определение холестерина энзиматическим колориметрическим методом), мезенхимально воспалительного синдромов (определение тимоловой пробы методом Маклаган) и признаков гепато-целлюлярной недостаточности (определение общего белка сыворотки биуретовым методом и белковых фракций с бромкрезоловым зеленым, протромбинового индекса). Обследование проводили трижды: в остром периоде (при поступлении больного), на 12-14-й день стационарного лечения и в период ранней реконвалесценции. Степень тяжести заболевания оценивали по выраженности клинико-биохимических показателей. Вирусный гепатит А верифицировали иммунологическим методом (ИФА), определяли антиНАУ-^М. С целью исключения парентеральных гепатитов в протокол обследования включено иммунологическое обследование на гепатит В и С. В ранних сроках госпитализации всем больным проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости. Диагноз заболевания верифицировали в соответствии с клинической классификацией вирусных гепатитов С.Н. Соринсона (1998). Пациенты 1 и 2-й групп получали базисное лечение (режим, диета, обильное питьё), метаболические средства (поливитамины и рибоксин) и по показаниям (преимущественно при тяжелой степени тяжести болезни) -детоксикационную терапию; 1 и 2-й группы больных по характеру терапии не отличались.

Для определения перекисного окисления липидов -ТБК-активного продукта в эритроцитах и сыворотке крови - использована методика М. исЫуата, М. МШага; уровень каталазы (индикатор антиоксидантной системы) в эритроцитах и сыворотке крови определяли колориметрическим методом по М.А. Королюку.

Эффективность лечения цитофлавином (ЦФ) пациентов 3.1. группы оценивали сопоставлением (до и после лечения) клинических данных, биохимических тестов, показателей перекисного окисления липидов - ПОЛ

(ТБК - активного продукта) и антиоксидантной системы -АОС (каталазы) с 3.2 группой больных, находившихся на базисной терапии.

Цитофлавин применялся по схеме: 2 таблетки (760 мг) два раза в сутки с интервалом 12 часов до еды. Курс лечения до 3 недель.

Полученные цифровые данные обработаны методами математического анализа согласно законам вариационной статистики с вычислением критерия Стьюдента (t) и показателя достоверности (р), средней арифметической выборочной совокупности (М), ошибки средних величин (т). При вычислении достоверности результатов в группах с малым числом случаев (п) пользовались таблицами B.C. Генеса. Использован персональный компьютер типа IBM PC/Pentium 4 с прикладными программами.

Результаты исследования и их обсуждение.

Материалы собственных исследований нашли отражение в главе 3 «Клинические особенности и лабораторная характеристика желтушных форм гепатита А у больных с спорадическими случаями заболевания», в главе 4 «Особенности клинико-лабораторных показателей желтушных форм гепатита А у больных при водной вспышке заболевания», в главе 5 «Сравнительный анализ клинико-лабораторных показателей желтушных форм гепатита А у больных с спорадическими случаями заболевания и при водной вспышке в зависимости от степени тяжести болезни и возраста пациентов» и главе 6 «Состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС) у больных желтушными формами гепатита А и терапевтическая эффективность антиоксидантного препарата цитофлавина».

Проведенные исследования позволили выявить клинико-лабораторные особенности желтушных форм гепатита А при спорадических случаях заболевания и водной вспышке в зависимости от степени тяжести заболевания и возраста пациентов.

Обнаружено, что при спорадических случаях заболевания среди госпитализированных больных достоверно преобладали среднетяжелая (56,8%) и легкая степени тяжести (37,7%) заболевания. При тяжелой степени болезни сопутствующие хронические заболевания обнаружены у всех больных (100%), в том числе патология желудочно-кишечного тракта и билиарной системы регистрировалась у 75% пациентов, при среднетяжелой - у 29%, а при легкой - не встречалась (р<0,05). Продолжительность продромального периода у пациентов с легкой степенью тяжести заболевания была достоверно короче (4,25±0,17 дня), чем у больных с среднетяжелой (5,39±0,29 дня) и тяжелой (5,37±0,75 дня) степенями тяжести болезни. В преджелгушном периоде при легкой (43,6%) и средней (38,5%) степенями тяжести заболевания преобладал диспепсический вариант (р<0,05), а у пациентов с тяжелыми проявлениями болезни клинические варианты продромы (диспепсический, гриппоподобный, астеновегетативный и смешанный) представлены в равных долях - 25% (рисунок 1).

□ диспепсическим

□ г ри лп оп одобн ы и

СЭ асте новегетати вн ый С смешанный

Рис, I, Варианты пред желтушного периода у больных со спорадическими случаями заболевания в зависимости от степени тяжести

Таблица 1

Частота встречаемости симптомов преджелтушного периода в зависимости от степени тяжести у больных со спорадическими случаями

заболевания

Симптом Степень тяжести

Легкая Средняя Тяжелая Р

п=55 (%, М±П1) п=83 (%, М1:го) в=8 (%, Мял) Р1 р2 рЗ

I 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Слабость 52 94,5 *3,07 72 86.7± 3,7 8 100 >0,05 >0,05 <0,05

Лихорадка 12 21.8 ±5,56 19 22,8± 4.6 2 25,0 1О.Ю >0,05 >0,05 >0,05

Тошнота и анорексия 29 52,7 =6,73 57 68,6=5,04 6 75 ДЬ 4,75 >0,05 <0,05 >0,05

Рвота 21 38.1 ±6,5 31 36.1± 5,27 6 75,0=4,75 >0,05 <0,05 <0,05

Воль в правом подреберье 27 49,0± 2Я 53 63.8 =5.27 6 75,0=4,75 ----0.05 <0.05 >0,05

Головная боль 36 64,5± 6,45 64 77,1 ±4,6 8 100 =■0,05 <0,05 <0,05

Примечание: р1 - достоверность различий частоты встречаемости симптомов продромы между легкой и средней степенями тяжести заболевания; р2 - достоверность различий частоты встречаемости симптомов продромы между легкой и тяжелой степенями: рЗ-достоверность различий частоты встречаемости симптомов продромы между средней и тяжелой степенями

По мере усугубления тяжести заболевания возрастала частота таких клинических проявлений продромального периода, как слабость, головная боль, тошнота, рвота, анорексия и боль в правом подреберье (р<0.05; таблица I).

Продолжительность желтушного периода также была достоверно зависима от тяжести заболевания: с легкой степенью тяжести болезни -12,49±0,53 дня. с среднетяжелой - 15,67±0,47 дня, с тяжелой формой -23,25±2.3 дня. Волнообразный характер желтушного синдрома у 6.02%

больных с среднетяжелой степенью тяжести заболевания объяснялся рецидивирующим холестазом на фоне сопутствующей патологии билиарной системы. Продолжительность интоксикационного синдрома достоверно возрастала с тяжестью заболевания с 6,98±0,3 дня (при легкой степени тяжести) до 20,12±2,2 дня (при тяжелой степени). В разгаре болезни степень выраженности синдрома мезенхимального воспаления (по уровню тимоловой пробы) была минимальной при легкой степени тяжести болезни (7,92±0,39 Ед) против 9,79±0,31 Ед при среднетяжелой (р<0,05) и 11,24±1,4 Ед при тяжелой степени гепатита А (р<0,05). Продолжительность пребывания пациентов в стационаре была достоверно зависима от тяжести заболевания: 18,98±0,7 дня (легкая степень), 21,02±0,5 дня (средняя степень) и 26,37±3,7 дней (тяжелая степень).

Выявлены возрастные особенности желтушных форм гепатита А при спорадических случаях заболевания. Обнаружено преимущественное поражение детей в возрасте до 14 лет (32,2±3,8%) и лиц молодого возраста (20-29 лет) - 28,0±3,7% (р<0,05). С возрастом больных достоверно увеличивалась частота встречаемости сопутствующей патологии (с 8,5% до 51,4%), особенно желудочно-кишечного тракта и билиарной системы (с 8,5% до 36,3%). Степень тяжести болезни зависела от возраста больных и наличия сопутствующей хронической патологии, особенно желудочно-кишечного тракта: легкие формы развивались в основном у детей до 14 лет (57,3±7,2%), а в возрасте 15-19 лет, 20-29 лет, 30-50 лет — преобладала средняя степень тяжести болезни (72,0±8,9%; 65,8±7,4%; 60,6±8,5%). Удельный вес тяжелой степени заболевания увеличивался с возрастом пациентов с 2,1% (1.1 группа) до 9,1% (1.4 группа). Продромальный период характеризовался достоверным преобладанием диспепсического варианта, но у больных в возрасте 20-29 лет в равной мере были выражены гриппоподобный - 29,2% и смешанный - 29,2% варианты. С возрастом больных возрастала частота встречаемости смешанного варианта преджелтушного периода с 8,5% (дети до 14 лет) до 33,3% (30-50 лет). Длительность интоксикационного синдрома была достоверно короче у детей (8,29*0,46 дня), чем у больных других возрастных групп и увеличивалась с возрастом пациентов с 8,29 до 12 дней (таблица 2). Было доказано, что продолжительность желтушного периода, выраженность синдромов цитолиза и мезенхимального воспаления при одинаковой степени тяжести заболевания не зависят от возраста пациентов (р>0,05).

Установлено, что при водной вспышке заболевания гепатит А (желтушные формы) преимущественно (р<0,05) протекал в среднетяжелой форме (72%). Обнаружено, что встречаемость сопутствующей патологии (14,3%-33,3%), в том числе желудочно-кишечного тракта и билиарной системы, не зависела от степени тяжести заболевания (р>0,05). Преджелтушный период независимо от степени тяжести в основном представлен диспепсическим вариантом: 57,1%-66,7% (рисунок 2).

Таблица 2

Длительность интоксикационного синдрома у больных со

Возраст Группа Дни Р

Р! р2 рЗ р4 р5 рб

I г 3 4 5 6 7 8 9

До 14 лет 1.1. 8,29±0,46 р<0,05 рг-0,05 р<0.05

15-19 лет 1.2. 11,56=1.17 р-:0,05 р>0,05 р>0,05

20-29 лет 1.1 10,95з=0,68 р>0,05 р>0.05 р>0,05

30-50 лет 1.4. 12,0*0,8 р<0,05 р>0.05 р=-0,05

Примечание: р1 - достоверность различий между 1.1. и 1.2. группами; р2 - достоверность различий между 1.1. и 1.3. группами; рЗ - достоверность различий между 1.1. и 1.4. группами; р4 - достоверность различий между 1.2. и 1.З.; р5 - достоверность различий между 1.2. и 1.4.; рб - достоверность различий между 1.3. и 1.4.

□диспепсический П гриппоподобный

□ астеновегетативный

□ смешанный

Рис. 2. Варианты преджелтушного периода у больных при водной вспышке в зависимости от степени тяжести заболевания

Таблица 3

Частота встречаемости симптомов преджелтушного периода у

Симптом Степень тяжести

Легкая Средняя Тяжелая р

11=14 (%, Мг|1|) и=44 (%, Мгт) п=3 (%, МгТП) р1 Р2 рЗ

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Слабость 10 71,4 ±12,0 31 70,4= 6,8 3 100 >0,05 <0,05 <0.05

Лихорадка 2 14,2 5 11.3 1 33,6 =■0,05 >0,05 >0,05

Тошнота и аяорйкеия 13 92,8 ±6,9 37 84,0 ± 5,5 3 юо >0,05 >0,05 >0,05

Рвота 8 57,1 ±13.2 27 61,3=7,3 2 66,6 >0,05 >0,05 М),05

Боль в правом полреоерьс 4 28.5 10 22,7 3 100 >0,05 <0,05 <0,05

Головная боль 4 28,5 7 15,9= 5,5 - - >0,05 - -

Примечание: р1 - достоверность различий частоты встречаемости симптомов продромы между легкой и средней степенями тяжести заболевания; р2 - достоверность различий частоты встречаемости симптомов продромы между легкой и тяжелой степенями; рЗ - достоверность различий частоты встречаемости симптомов продромы между среднетяжелой и тяжелой степенями

Частота встречаемости таких симптомов продромы, как слабость, боль в правом подреберье достоверно возрастала по мере увеличения тяжести заболевания (таблица 3). Продолжительность продромального периода недостоверно увеличивалась с тяжестью болезни от 3,42 дня (легкая степень тяжести) до 5,6 дня (тяжелая степень тяжести). Желтушный период у больных с легкой степенью болезни был достоверно короче (10,0±0,7 дня), чем при среднетяжелой (16,29±0,59 дня) и тяжелой (19,0±2,0 дня) формах заболевания.

Продолжительность интоксикационного синдрома достоверно увеличивалась соответственно тяжести заболевания: при легкой степени тяжести - 5,5±0,2 дня, при средней - 10,31 ±0,3 дня и при тяжелой форме НАУ-инфекции - 14,3±1,0 дня. У 4,9% пациентов отмечено развитие остаточной гепатомегалии в периоде ранней реконвалесценции. Продолжительность пребывания больных в стационаре колебалась в пределах 17,57±1,15 дня (легкая степень) - 20,6±2,3 дня (тяжелая степень), при р>0,05.

Выявлены возрастные особенности желтушных форм гепатита А при водной вспышке заболевания. В частности, обнаружено развитие болезни преимущественно у трудоспособного населения молодого и зрелого возраста от 20 лет и старше(67,3%). Легкие формы гепатита А развивались в основном у детей до 14 лет (100%) и в возрасте 20-29 лет (30%), при р<0,05. Удельный вес тяжелых форм увеличивался с возрастом больных от 5,5% (2.2 группа) до 10,0% (2.3 группа). Встречаемость сопутствующей патологии (особенно желудочно-кишечного тракта и билиарной системы) достоверно увеличивалась и достигала 47,6% в возрасте 30-50 лет. Оказалось, что развитие клинического варианта преджелтл'шного периода не имело достоверной зависимости от возраста (кроме детей до 14 лет) и преобладал диспепсический вариант продромы (55,5%-66,7%). Не обнаружено достоверной зависимости между частотой развития клинических симптомов периода разгара и возрастом больных.

Биохимические изменения (по данным сывороточной гепатограммы) даже при одинаковой степени тяжести у больных в возрасте 15-19 лет и у взрослых пациентов (30-50 лет) были выражены больше, чем у больных других возрастных групп, при р<0,05 (таблица 4).

При проведении сравнительного анализа обнаружено, что желтушные формы гепатита А как при спорадических случаях, так и во время водной вспышки характеризуется преимущественным развитием средней степени тяжести болезни (таблица 5). Легкая степень чаще регистрировалась у

пациентов со спорадическими случаями (37,7±4,01% и 23,0±5,3%; р<0,05), а средняя степень тяжести - при водной вспышке (56,8±4,09% и 72,0±5,7%; р<0,05).

Таблица 4

Биохимические показатели в различных возрастных группах у больных при

водной вспышке

Показатель Группы больных Р

2.1. 2.2. 2.3. 2.4.

1 2 3 4 5 6

Билирубин обший (ммоль\л) 46,1±12,5 151,3±20,0 128,6±13,1 151,4±8,8 р1<0,05 р2<0,05 рЗ<0,05 р4>0,05 р5Х),05 р6>0,05

АлАТ, мккат л 0,58±0,27 1,01±0,04 0,79±0,05 0,96±0,03 р 1 <0,05 р2>0,05 рЗ>0,05 р4<0,05 р5>0,05 р6>0,05

Тимоловая проба, Ед 6,0±0,01 9,45±0,77 9,06±0,53 11,8±0,59 р1<0,05 р2<0,05 рЗ<0,05 р4>0,05 р5>0,05 р6>0,05

Примечание: р1 - достоверность различий биохимических показателей между 2.1. и 2.2. группами; р2 - достоверность различий биохимических показателей между 2.1. и 2.3. группами; рЗ - достоверность различий биохимических показателей между 2.1. и 2.4. группами; р4 - достоверность различий биохимических показателей между 2.2. и 2.3. группами; р5 -достоверность различий биохимических показателей между 2.2. и 2.4. группами; рб - достоверность различий биохимических показателей между 2.3. и 2.4. группами

Установлено, что по мере усугубления тяжести гепатита в обеих группах возрастала частота встречаемое! и хронических сопутствующих заболеваний, но их удельный вес был выше при спорадических случаях, чем при водной вспышке заболевания. Так, болезни желудочно-кишечного тракта при тяжелой степени тяжести болезни встречались в 2 раза чаще у пациентов 1 -й группы (75,0±15,3%), чем у больных 2-й группы (33,3±7,1%), при р<0,05. Обнаружены достоверные различия в возрастной структуре больных: при спорадических случаях дети до 14 лет составили 33,2±3,8%, а при водной вспышке пациентов этой возрастной группы было лишь 3,2% (р<0,05); во 2 группе было 67,3% пациентов в возрасте от 20 до 50 лет (против 50,6% в 1 группе), при р<0,05.

Такие критерии, как продолжительность интоксикационного синдрома, длительность желтушного периода, волнообразный характер желтухи были выражены у больных 1-й группы, а гипербилирубинемия, синдром цитолиза и

остаточная гепатомегалия - у пациентов 2-й группы (р<0,05). Так, продолжительность интоксикационного синдрома при спорадических случаях гепатита А составила для легкой степени тяжести - 6,98±0,3 дня, для средней степени - 11,84±0,49 дня, для тяжелой степени - 20,12±2,2 дня, а при водной вспышке - 5,5±0,2; 10,31±0,3 дня и 14,3±1,0 дня соответственно (р<0,05). Длительность желтушного периода у пациентов 1-й группы (легкая степень тяжести) также была больше (12,49±0,53 дней), чем у пациентов 2-й группы (10,0±0,7; р<0,05). Волнообразный характер холестатического синдрома отмечен только у больных 1-й группы(6,02%; р<0,05), а остаточная гепатомегалия - у пациентов 2-й группы (4,9%; р<0,05). В то же время у пациентов 2-й группы (водная вспышка) с средней степенью тяжести гепатита А выраженность гипербилирубинемии (165,5±8,2 ммоль/л) и синдрома цитолиза по АлАТ (0,97±0,03 мккат/л) была достоверно выше, чем у больных 1-й группы (спорадические случаи заболевания: 136,3±4,5 ммоль/л и 0,89±0,02 мккат/л).

Обнаружены дополнительные различия в клинических проявлениях желтушных форм гепатита А при спорадических случаях и при водных вспышках заболевания даже при одинаковой тяжести болезни. Так, диспепсический вариант продромы достоверно чаще встречался (при средней степени тяжести) во 2-й группе больных (61,4±7,3%), чем во 1-й группе (38,5±5,3%), а смешанный вариант - достоверно чаще в 1 группе (25,3±4,5%), чем во 2 группе (таблица 5).

Таблица 5

Клинические критерии различий желтушных форм гепатита А при спорадических случаях и водной вспышке заболевания_

№ Показатели Спорадичес- Водная

п/п кие случаи вспышка

(1-я группа) (2-я группа) Р

1 2 3 4 5

1 Степень тяжести заболевания

(%):

- легкая степень 37,7±4,01 23,0±5,3 <0,05

- средняя степень 56,8±4,09 72,0±5,7 <0,05

2 Сопутствующая патология

(тяжелая степень; %): 100 33,3±7,1

-в т.ч желудочно-кишечного

тракта и билиарной системы; 75,0±15,3 33,3±7,1 <0,05

-в т.ч. бронхолегочной 25,0 - <0,05

системы

3 Возраст пациентов до 14 лет 32,2±3,8 3,2 <0,05

(включительно)

4 Вариант преджелтушного

периода (%):

4.1 средняя степень тяжести:

- диспепсический вариант 38,5±5,3 61,4±7,3 <0,05

- смешанный вариант 25,3±4,5 11,3±4,7 <0,05

4.2 в зависимости от возраста

пациентов:

- смешанный вариант в

возрасте до 14 лет; 8,5 100 <0,05

- смешанный вариант в

возрасте 15-19 лет; 24,0±8,5 5,6 <0,05

- смешанный вариант в

возрасте 20-29 лет; 29,2±7,1 10,0 <0,05

- гриппоподобный вариант в

возрасте 20-29 лет; 29,2±7,1 10,0 <0,05

- диспепсический вариант в

возрасте 20-29 лет; 22,0 65,0±10,6 <0,05

- диспепсический вариант в

возрасте 30-50 лет; 39,3±8,5 66,7±10,2 <0,05

смешанный вариант в возрасте

30-50 лет 33,3±8,2 9,5 <0,05

5 Продолжительность

интоксикационного синдрома

(дни), в т.ч.:

-легкая степень тяжести; 6,98±0,3 5,5±0,2 <0,05

- средняя степень тяжести; 11,84±0,49 10,31±0,3 <0,05

- тяжелая степень тяжести 20,12±2,2 14,3±1,0 <0,05

6 Продолжительность

желтушного периода (легкая 12,49±0,53 10,0±0,7 <0,05

степень тяжести) дни;

7 Волнообразный характер

желтухи (средняя степень 6,02 - <0,05

тяжести)

8 Уровень гипербилирубинемии

(ммоль/л):

- средняя степень тяжести 136,3±4,5 165,5±8,2 <0,05

9 уровень АлАТ (мккат/л) при 0,89±0,02 0,97±0,03 <0,05

средней степени тяжести;

10 Остаточная гепатомегалия - 4,9 <0,05

Примечание: р<0,05 - показатель достоверности различий

При спорадических случаях заболевания в преджелтушном периоде достоверно чаще отмечались головная боль, слабость, боль в правом подреберье, чем при водной вспышке. Такие клинические симптомы как рвота, тошнота и анорексия (при средней и тяжелой степенях тяжести), чаще регистрировались у больных 2-й группы (р<0,05). В то же время частота встречаемости ведущих симптомов характеризовалась зависимостью от клинических вариантов продромы. Симптомы желтушного периода (слабость, лихорадка, тошнота, анорексия, рвота, боль в правом подреберье) достоверно чаще встречались у пациентов 1 группы (чем 2-й группы) как при легкой, так и при средней степени тяжести гепатита; лихорадка и слабость также чаще регистрировалась при тяжелой степени спорадического гепатита А (р<0,05).

Вышеизложенные различия могут быть объяснены неблагоприятным преморбидным фоном, возможной предрасположенностью к заболеванию (при спорадических случаях) и, вероятно, высокой дозой инфект-агента (при водной вспышке заболевания).

Сравнительный анализ клинических проявлений желтушных форм гепатита А в зависимости от возраста больных показал, что основные различия во всех возрастных группах проявлялись в особенностях продромы (таблица 5). Так, преджелтушный период у пациентов в возрасте до 14 лет при спорадических случаях характеризовался высоким удельным весом диспепсического варианта (46,8±7,2%), а при водной вспышке - смешанного (100%). Среди пациентов в возрасте 15-19 лет смешанный вариант преджелтушного периода чаще был обнаружен в 1-й группе больных, чем во 2-й группе (24,0±8,5% и 5,6%; р<0,05). Среди больных в возрасте 20-29 лет период продромы характеризовался достоверным преобладанием диспепсического варианта (65,0±10,6 и 22,0±9,9%) во 2-й группе больных, а гриппоподобный и смешанный - в группе с спорадическими случаями болезни (29,2±7,1% и 10,0; р<0,05). У пациентов в возрасте 30-50 лет, выявлено, что диспепсический вариант преджелтушного периода доминировал (р<0,05) во 2-й группе (водная вспышка), а смешанный чаще встречался в 1-й группе (таблица 5).

Развитие желтушных форм гепатита А при водной вспышке у детей зарегистрировано в единичных случаях и все пациенты перенесли легкую степень тяжести заболевания. При этом у больных 2-й группы в желтушном периоде самочувствие было удовлетворительным (р<0,05), а в 1-й группе был достоверно продолжительнее период разгара (13,36±1,11 и 7,0±2,5 дня).

Обнаружены дополнительные различия в клинических проявлениях желтушных форм гепатита А при спорадических случаях и при водной вспышке заболевания в зависимости от возраста пациентов. Так, у больных 1-й группы в возрасте 15-19 лет в продромальном периоде достоверно чаще встречались боль в правом подреберье и головная боль, а желтушный период характеризовался преобладанием таких клинических симптомов как слабость, тошнота, анорексия, рвота, боль в правом подреберье, лихорадка (р<0,05). Во

время водной вспышки у пациентов 15-19 лет отмечен более высокий цитолиз (по АлАТ), при р<0,05. Такие же различия в клинических проявлениях преджелтушного и желтушного периодов обнаружены у больных в возрасте 2029 лет (р<0,05). Кроме того, в этой же возрастной группе продолжительность интоксикационного синдрома и периода разгара была больше при спорадических случаях гепатита А, чем при водной вспышке. В возрасте 30-50 лет у пациентов 2-й группы (водная вспышка) в продромальном периоде достоверно чаще встречались такие симптомы как рвота, тошнота и анорексия, а в желтушном периоде были выше гипербилирубинемия, уровни АлАТ и тимоловой пробы (р<0,05). При спорадических случаях заболевания у пациентов 30-50 лет, также как и в других возрастных группах, чаще встречались слабость, боль в правом подреберье, головная боль, лихорадка и был более продолжительным интоксикационный синдром (р<0,05).

Возрастной патоморфоз желтушных форм гепатита А был более выражен (р<0,05) при спорадических случаях заболевания (по степени тяжести, разнообразию вариантов продромального периода, частоте жалоб и особенностям клинических проявлений, продолжительности

интоксикационного и желтушного синдромов). Но при водной вспышке возрастной фактор (в сравнении со спорадическими случаями заболевания) больше проявлялся в выраженности гипербилирубинемии, синдромов цитолиза и мезенхимального воспаления (р<0,05).

При изучении показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы обнаружено, что средний уровень ТБК-активного продукта (малонового диальдегида) в период разгара болезни у больных 3-й группы (62 человека) составил в эритроцитах 1,352±0,055 мкмоль/л, в сыворотке - 3,949±0,255 мкмоль/л (норма - 0,787±0,067 мкмоль/л и 1,306±0,117 мкмоль/л соответственно), при р<0,05. Но, достоверных различий в уровне ТБК-активного продукта в зависимости от степени тяжести болезни не выявлено: при легкой степени тяжести желтушных форм гепатита А уровень малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах составил 1,125±0,175 мкмольУл, в сыворотке - 2,261±0,33 мкмоль\л; со средней степенью тяжести заболевания - 1,35±0,08 мкмоль\л и 3,735±0,5 мкмоль\л соответственно; с тяжелой формой болезни - 1,45±0,05 мкмоль\л и 5,09±1,8 мкмольУл .

При изучении активности антиоксидантной системы обнаружено, что уровень каталазы, исследуемый в периоде разгара болезни, в эритроцитах возрастал до 60,8±2,22 мккат/л, в сыворотке - 32,78±2,75 мккат/л (при норме 50,538±2,25 мккат/л и 25,076±3,176 мккат/л соответственно; р<0,05). Обнаружено, что при тяжелой степени заболевания уровень каталазы в сыворотке крови был достоверно выше (67,5±3,5 мккат/л), чем у пациентов с легкой (38,21±4,7 мккат/л) и средней степенями тяжести заболевания (42,36±3,4 мккат/л). Следовательно, результаты исследований процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы свидетельствуют о том, что для периода разгара желтушных форм гепатита А характерна параллельная

активация обеих метаболических систем, а уровень каталазы в сыворотке крови может служить одним из критериев тяжести заболевания (таблица 6).

Таблица 6

Уровень каталазы Легкая степень тяжести Средняя степень тяжести Тяжелая степень тяжести Pl Р2 рз

1 2 3 45 6 7 8

КАТэр, мккат\л 56,73±3,34 58,345 ±3,14 60,9±6,0 р>0,05 р>0,05 р>0,05

КАТсыв, мккат\л 38,21±4,7 42,36±3,4 67,5±3,5 р>0,05 р<0,05 р<0,05

Примечание: pl — достоверность различий между легкой и средней степенью тяжести болезни; р2 - достоверность различий между легкой и тяжелой степенью; рЗ - достоверность различий между средней и тяжелой степенью

Назначение цитофлавина оказывало положительное влияние на клиническую динамику желтушных форм гепатита А (3.1. группа), по сравнению с базисной терапией (3.2. группа). Так, на фоне терапии цитофлавином (наряду с базисной) достоверно уменьшалась продолжительность желтушного периода до 13,8±0,85 дня (18,4±0,89 дня в 3.2. группе больных), сокращалась длительность синдрома интоксикации до 10,53±0,04 дня в 3.1. группе (15,06±0,67 дня в 3.2. группе). Причем оказалось, что в 3.1. группе пациентов продолжительность желтушного периода при легкой степени тяжести составила 7,75±1,35 дня, при средней - до 13,7±0,47 дня, при тяжелой - до 20,0±0,73 дня (в 3.2. группе: 14,5±1,05 дня, 15,76±0,9 дня, 25,0±0,72 дня соответственно; р<0,05). Длительность синдрома интоксикации в 3.1. группе составила: при легкой степени тяжести - 5,94±0,6 дня, при средней - 9,65±0,4 дня, при тяжелой - 16,0±0,92 дня (в 3.2. группе: при легкой степени тяжести болезни - 9,6±0,5 дня, при средней - 13,5±0,6 дня, при тяжелой -22,0±0,91 дня; р<0,о5).

У пациентов 3.1. группы отмечено достоверное уменьшение длительности пребывания больных в стационаре до 18,13±0,4 дня (легкая степень тяжести - до 16,0±0,2 дня, средняя - 17,8±0,4 дня, тяжелая - 20,5±0,6 дня) против 22,06±0,4 дня у больных 3.2. группы, в том числе при легкой степени заболевания до 19,0±0;3 дня, при средней - до 21,8±0,4 дня, при тяжелой - до 25,5±0,5 дня. Цитофлавин не вызывал побочных эффектов и обладал хорошей переносимостью при приеме внутрь.

Изучение показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы на фоне терапии цитофлавином (в сравнении с группой пациентов, находившихся на базисной терапии) показало, что у больных 3.1. группы достоверно снизилась концентрация ТБК-активного продукта в эритроцитах с 1,4±0,05 мкмоль/л (до лечения) до 0,62±0,08 мкмоль/л

(после лечения), что соответствует нормальным величинам. Напротив, в 3.2. группе наблюдалось менее интенсивное снижение концентрации малонового диальдегида (с 1,3±0,06 мкмоль/л до 0,98±0,06 мкмоль/л), и уровень его не достигал нормы. Концентрация ТБК-активного продукта в сыворотке крови у пациентов в 3.1. группе достоверно снижалась с 3,85±0,27 мкмоль/л до 2,07±0,14 мкмоль/л. У больных 3.2. группы (базисная терапия) в сыворотке крови также наблюдалось снижение концентрации малонового диальдегида с 3,91±0,24 мкмоль/л до 2,94±0,25 мкмоль/л, при отсутствии нормализации показателя (таблицы 7,8).

Однако по степени интенсивности снижения МДА в эритроцитах и сыворотке крови у пациентов 3.1. группы наблюдалась более выраженная тенденция к нормализации ПОЛ. Так, на фоне приема цитофлавина уровень ТБК-активного продукта в эритроцитах после лечения снизился в 2,25 раза (по сравнению с показателем до лечения), в сыворотке - в 1,8 раза, а в 3.2. группе концентрация ТБК-активного продукта как в эритроцитах, так и в сыворотке снизилась в 1,3 раза (по сравнению с показателями до лечения). В то же время, нормализация уровня ТБК-активного продукта в сыворотке крови запаздывает от нормализации показателя в эритроцитах, что может свидетельствовать о сохраняющейся активности патологического процесса.

Таблица 7

Показатели ПОЛ и АОС у больных основной и контрольной групп _до лечения ЦФ_

Показатели До лечения Здоровые Р

Группы больных

3.1. п=31 3.2. п=31 Р1 Р2 рЗ

1 2 3 4 5 6 7

ТБКэр, мкмоль/л 1,4±0,05 1,3±0,06 р>0,05 0,78±0,06 р<0,05 р<0,05

ТБКсыв, мкмоль/л 3,85±0,27 3,91±0,24 г>0,05 1,3 АО, 11 р<0,05 р<0,05

КАТэр, мккат/л 61,73±2,47 59,87±1,97 р>0,05 50,53±2,25 р<0,05 р<0,05

КАТсыв, мккат/л 48,6±2,71 46,97±2,8 р>0,05 25,07±3,1 р<0,05 р<0,05

Примечание: р1 - достоверность различий показателей ПОЛ и АОС между 3.1. и 3.2. группами; р2 - достоверность различий показателей ПОЛ и АОС между 3.1. группой и группой здоровых лиц; рЗ - достоверность различий показателей ПОЛ и АОС между 3.2. группой и группой здоровых лиц

Таблица 8

Показатели ПОЛ и АОС у больных основной и контрольной групп после лечения ЦФ

Показатели После лечения Здоровые Р

Группы больных

3.1. п=31 3.2. п=31 Р1 р2 рЗ

1 2 3 4 5 6 7

ТБКэр, мкмоль/л 0,62±0,08 0,98±0,06 р<0,05 0,78±0,06 р>0,05 р<0,05

ТБКсыв, мкмоль/л 2,07±0,14 2,94±0,25 р<0,05 1,3±0,11 р<0,05 р<0,05

КАТэр, мккат/л 52,47±2,5 57,66±2,1 р>0,05 50,53±2,25 р>0,05 р<0,05

КАТсыв, мккат/л 32,8±2,1 36,97±2,9 р>0,05 25,07±3,1 р<0,05 р<0,05

Примечание: р1 - достоверность различий показателей ПОЛ и АОС между 3.1. и 3.2. группами; р2 - достоверность различий показателей ПОЛ и АОС между 3.1. группой и группой здоровых лиц; рЗ - достоверность различий показателей ПОЛ и АОС между 3.2. группой и группой здоровых лиц

Изучено воздействие цитофлавина на динамику показателей антиоксидантной системы. Выявлено, что концентрация каталазы в эритроцитах и сыворотке крови у больных 3.1. группы достоверно снижалась (при сравнении уровней показателя до и после лечения) в эритроцитах с 61,73±2,47 мккат/л до 52,47±2,5 мккат/л (верхняя граница нормы), а в сыворотке - с 48,6±2,7 мккат/л до 32,8±2,1 мккат/л (не достигая нормальных величин). В 3.2. группе уровень каталазы в эритроцитах снижался незначительно и недостовер"о - с 59,87±1,97 мккат/л до 57,66±2,1 мккат/л (до ч после лечения) и не приближался к норме; в сыворотке крови с 46,97±2,8 мккат/л до 36,97±2,9 мккат/л (не доходя до нормальных величин). Степень снижения уровня каталазы характеризовалась более интенсивными процессами восстановления АОС у больных 3.1. группы: в эритроцитах - в 1,17 раза, в сыворотке - в 1,4 раза (у пациентов 3.2. группы: в эритроцитах - в 1,03 раза, в сыворотке - в 1,2 раза).

Исходя из вышеизложенного, можно сделать заключение о том, что при желтушных формах гепатита А возникают изменения показателей ПОЛ, являющиеся отражением повышения липопероксидации в клеточных структурах крови и печени. Повышение активности АОС (каталазы) говорит о компенсаторной реакции организма, направленной на восстановление нарушенных метаболических процессов. Отсутствие нормализации уровня

ТБК-активного продукта в сыворотке крови (при нормализации показателя в эритроцитах) свидетельствует о сохраняющейся активности метаболической системы, несмотря на обратное развитие болезни и нормализацию биохимических показателей. В 3.2. группе (только базисная терапия) ни один из показателей ПОЛ и АОС не достигает нормы, сохраняясь на высоких цифрах.

Таким образом, установлено, что цитофлавин оказывает положительный терапевтический эффект, тормозит свободнорадикальные реакции ПОЛ, обладает антиоксидантными свойствами и хорошо переносится при приеме внутрь. Полученные результаты свидетельствует о целесообразности включения цитофлавина в комплексное лечение желтушных форм гепатита А.

Выводы:

1. При спорадических случаях заболевания клинические проявления желтушных форм гепатита А достоверно зависят от степени тяжести НАУ-инфекции и возраста пациентов, но возрастной фактор не отражается на выраженности синдромов цитолиза и мезенхимального воспаления при идентичной степени тяжести гепатита А. Среди госпитализированных больных преобладают дети до 14 лет (32,2%) и пациенты в возрасте 20-29 лет (28,0%) с легкой (37,7%) и средней (50,8%) степенями тяжести болезни (р<0,05). Частота встречаемости сопутствующей хронической патологии (особенно желудочно-кишечного тракта и билиарной системы) достоверно увеличивается с тяжестью гепатита и возрастом пациентов.

2. При водной вспышке, возникшей в связи с использованием источника децентрализованного водоснабжения, желтушные формы гепатита А среди госпитализированных больных характеризуются достоверным развитием средней степени тяжести заболевания (72,0%) и преобладанием пациентов в возрасте от 20 лет и старше. Клиническая структура продромального периода (в основном диспепсический вариант) и его продолжительность не зависят от степени тяжести болезни или возраста пациентов, а частота встоечаемости сопутствующих хронических заболеваний, особенно желудочно - кишечного тракта и билиарной системы, не связана с тяжестью гепатита. У пациентов в возрасте 15-19 лет и 30-50 лет при одинаковой степени тяжести заболевания отмечается большая выраженность изменений в сывороточной гепатограмме, чем у лиц других возрастных групп (р<0,05).

3. Желтушные формы гепатита А при спорадических случаях и водной вспышке, связанной с использованием источника децентрализованного водоснабжения, имеют достоверные различия в возрастной структуре госпитализированных больных, степени тяжести заболевания, частоте встречаемости сопутствующей патологии, закономерностях развития клинических вариантов продромального периода и выраженности

основных проявлений периода разгара (клинических особенностей, показателей гипербилирубинемии, синдромов цитолиза и мезенхимального воспаления) в зависимости от возраста пациентов, а при одинаковой степени тяжести заболевания достоверны различия в продолжительности интоксикационного синдрома желтушного периода.

4. Развитие эндогенной интоксикации в желтушном периоде гепатита А сопровождается параллельной активацией процессов липопероксидации и компонентов антиоксидантной защиты в эритроцитах и сыворотке крови, что проявляется достоверным повышением, по сравнению с нормой, уровней ТБК-активного продукта (малонового диальдегида) в эритроцитах в 1,8 раза, в сыворотке крови - в 3 раза, каталазы в эритроцитах - в 1,2 раза, в сыворотке крови - в 2 раза. С нарастанием степени тяжести достоверно увеличивается концентрация каталазы в сыворотке крови, превышая показатели нормы в 2,7 раза. Нормализация концентрации ТБК-активного продукта (ПОЛ) в сыворотке крови запаздывает от восстановления показателя в эритроцитах, что может свидетельствовать о сохраняющейся активности патологического процесса.

5. Положительный терапевтический эффект цитофлавина при желтушных формах гепатита А по сравнению с базисной терапией характеризуется достоверным сокращением продолжительности основных клинико-лабораторных синдромов и сокращением сроков стационарного лечения.

6. Цитофлавин в составе комплексной терапии желтушных форм гепатита А способствует восстановлению метаболических нарушений, положительно влияет на динамику показателей перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты, достоверно и более интенсивно, чем на фоне базисной терапии, снижает уровни ТБК-активного продукта и каталазы в эритроцитах и сыворотке крови.

Практические рекомендации

1. Различия в клинических проявлениях желтушных форм гепатита А при водных вспышках, связанных с источником децентоализованного водоснабжения, и спорадических случаях заболевания можно использовать для прогнозирования особенностей клинического развития болезни.

2. Для контроля за степенью выраженности эндогенной интоксикации, состоянием системы антиоксидантной защиты и липоперекисной активности у больных с желтушными формами гепатита А рекомендуется использовать определение уровней каталазы и ТБК-активного продукта в эритроцитах и сыворотке крови.

3. Одним из критериев степени тяжести желтушных форм гепатита А может служить уровень каталазы (АОС) в сыворотке крови. Превышение нормальных значений ТБК-активного продукта (ПОЛ) в сыворотке крови в периоде ранней реконвалесценции может служить критерием сохраняющейся активности заболевания.

4. С целью повышения эффективности лечения, коррекции процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты дополнительно к базисной терапии больным с желтушными формами гепатита А рекомендуется применять цитофлавин (перорально по 2 таблетки 2 раза в день до еды на протяжении 3 недель).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Особенности клинического течения вирусного гепатита А при развитии водной вспышки в крупном промышленном городе/ И.П. Баранова, O.A. Зыкова, М.В. Никольская и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения: Материалы 5-й Российской конференции.- Пенза, 2001.- С.13-15.

2. Сравнительная характеристика клинического течения вирусного гепатита А при водных вспышках и спорадических случаях заболевания / И.П. Баранова, O.A. Зыкова, М.В. Никольская и др. // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных: Материалы 9-й научно-практической конференции ПИУВ МЗ РФ с участием регионов России.- Пенза, 2002,- С. 13-14.

3. К вопросу о заболеваемости вирусными гепатитами на территории Пензенской области / И.П. Баранова, М.И. Березина, М.В. Никольская, O.A. Зыкова // Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения: Материалы 6-й Всероссийской научно-практической конференции.- Пенза, 2003,- С. 14-15.

4. Зыкова, O.A. Клиническое течение гепатита А: анализ заболеваний при водных вспышках и спорадических случаях / O.A. Зыкова // Региональные проблемы охраны и пути укрепления общественного здоровья в современных условиях: Материалы межрегиональной научно-практической конференции.-Пенза,2003 - С. 144-146.

5. Сравнительная характеристика клинических проявлений вирусного гепатита А при водных вспышках и спорадических случаях заболевания / И.П. Баранова, O.A. Зыкова, O.A. Коннова, Е.А. Конченкова // Материалы 6-ого Российского съезда врачей-инфекционистов,- СПб., 2003.- С. 26-27.

6. Зыкова, O.A. Антиоксидантная активность цитофлавина в комплексной патогенетической терапии больных вирусным гепатитом А / O.A. Зыкова, К.В. Черевань // Актуальные вопросы современной клинической медицины: 14-е научные чтения памяти академика Н.Н.Бурденко.-Пенза,2004,-С.108.

7. Зыкова, O.A. Динамика перекисного окисления липидов (МДА) и антиоксидантная терапия у больных вирусным гепатитом А / O.A. Зыкова // Актуальные проблемы эпидемиологии и профилактики инфекционных болезней на региональном уровне: Материалы межрегиональной научно-практической конференции. - Пенза, 2004,- С. 69-71.

8. Зыкова, O.A. Клинико-лабораторный анализ антиоксидантной активности цитофлавина в комплексной патогенетической терапии больных гепатитом А / O.A. Зыкова // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных: Материалы XI межрегиональной научно-практической конференции для молодых ученых и соискателей ПИУВ МЗ РФ.- Пенза, 2004,-С.84-85.

9. Зыкова, O.A. Характеристика гепатита А при водных вспышках и спорадических случаях заболевания / И.П. Баранова, O.A. Зыкова, O.A. Коннова // Инфекционные болезни,- 2004,- №1,- том 2.-С. 90-91.

10. Зыкова, O.A. Влияние цитофлавина на клиническое течение гепатита А и динамика показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС) / И.П. Баранова, O.A. Зыкова, М.В. Никольская // Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики: Материалы VI Всероссийской научно-практической конференции. -М„ 2005. - С. 26-28.

11. Зыкова, O.A. Возрастные особенности клинических проявлений гепатита А при водной вспышке заболевания / O.A. Зыкова // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных: Материалы XII межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». - Пенза, 2006. - С. 101-103.

12. Зыкова, O.A. Состояние системы антиоксидантной защиты и эффективность метаболической терапии у больных HAV-инфекцией / И.П. Баранова, O.A. Зыкова // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова.- 2006.- №1(7).- С.209-210.

13. Коррекция цитофлавином процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных вирусным гепатитом А / И.П. Баранова, O.A. Зыкова, O.A. Коннова, О.Н. Лесина // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных больных: Материалы VII Российского съезда инфекционистов.- Нижний Новгород, 2006,- С. 141.

14. Вирусный гепатит А: метаболическая терапия цитофлавином: Пособие для врачей / И.П. Баранова, O.A. Зыкова, O.A. Коннова и др. - Пенза, 2006,- 18 с.

Подписано в печать_. Объем - 1 печ. л.

Ризография. Тираж 100. Заказ №_

Отпечатано в типографии ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава г. Пенза, ул. Стасова,8