Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинические и патофизиологические детерминанты течения ишемической болезни сердца

На правах рукописи

Малинова Лидия Игоревна

КЛИНИЧЕСКИЕ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14 00 06 - кардиология 14 00 16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

□□3168651

Саратов 2008

003168651

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» и Государственном образовательном учревдении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты

доктор медицинских наук, профессор Довгалевский Павел Яковлевич; доктор медицинских наук, профессор Свистунов Андрей Алексеевич.

Официальные оппоненты:

чл -кор РАМН, доктор медицинских наук, профессор Кухарчук Валерий Владимирович; доктор медицинских наук, профессор Гриценгер Виктор Романович; доктор медицинских наук, профессор Моррисон Виталий Викторович

Ведущая организация

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «_»_2008 г в_часов на заседании диссертационного

совета Д 208 094 03 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу 410012, г Саратов, ул Б Казачья, 112

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

Автореферат разослан «_»_2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Кодочигова А И

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Ишемическая болезнь сердца (ИБС) на протяжении десятилетий остается ведущей причиной инвалидизации и смертности населения многих стран мира и Российской Федерации в том числе [Чазов Е И , 2001, 2002, 2004, Оганов РГ, Масленникова Г Я, 2003, Госкомстат РФ, 2006, 2007, Braunwald Е, 1998] По данным ВОЗ, в настоящее время от сердечно-сосудистой патологии ежегодно умирают 17 млн человек, при этом на допю ИБС приходится более 54% [WHO Mortality Database, 2002, 2005] Согласно прогнозу ведущих кардиологов мира, к 2010 году ИБС станет главной причиной общей смертности во всех странах земного шара [Чазов Е И и соавт, 2004, Беленков Ю Н и соавт, 2003, 2006] Смертность от ИБС в большинстве случаев связана с развитием острых коронарных событий (ОКС), включающих в себя, согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества, внезапную сердечную смерть, инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию [Van de Werf F et al, 2002, 2006] Нелетальное ОКС модифицирует течение ишемической болезни сердца, ускоряя формирование и прогрессирование хронической сердечной недостаточности, сокращая продолжительность жизни и ухудшая ее качество [Довгалевский П Я и соавт, 2005, Беленков Ю Н и соавт, 2006]

В многочисленных исследованиях [Muller JE et al, 1994, Jousilahti P et al, 1999, Taylor A J et al, 2000, Virmam R et al, 2001, Aronow HD et al, 2001, Franklin SS et al,

2001, Stone PH et al, 2003, Brook R D et al, 2003, Mora S , 2005, Grundy S M, 2007] изучались наиболее значимые клинические предикторы острого коронарного события К настоящему моменту предложено достаточно много маркеров дестабилизации атеросклеротической бляшки [Шевченко А 0 , 2006, Marcu L et al, 2001, Kim L J et al,

2002, Anand D V et al, 2003, Schwartz RS et al, 2003, Collinson P et al, 2007, Christenson RH et al, 2008] Однако прогнозирование острого коронарного события -несовершенно [Ebell М Н et al, 1996, Almeida R et al, 2006], и ОКС по большей части развивается непредсказуемо и неожиданно [Шевченко О П и соавт, 2005, MILIS, 1990, Glickman S W et al, 2007] Продолжающийся рост распространенности хронической сердечной недостаточности [Беленков Ю Н и соавт, 2003, 2006] свидетельствует о неполной реализации резервов коррекции состояния сердечно-сосудистой системы у кардиологических больных Углубление знаний о патогенетических закономерностях формирования и течения ИБС позволит оптимизировать методы патогенетической коррекции, построения прогноза и принятия научно обоснованных решений, как в лечебной практике, так и в системе управления здравоохранения

Возникновение ИБС и ее прогноз во многом определяются характером и степенью атеросклеротического поражения коронарных артерий [Gladov S et al, 1987, Falk E et al, 1995, Fuster V et al, 1999, Virmam R et al, 2002] Параметры коронарного кровотока зависят от гемодинамических, метаболических, генетических, инволюционных факторов и внешних воздействий [Bern R М et al. 2004, Malota Z et al, 2004, Nobili M et al, 2008]

Наименее изученным в клиническом отношении остается состояние коронарного кровотока, его геометрия и структура, особенности межклеточных взаимодействий в потоке, вклад перечисленных параметров в патогенез ишемической болезни сердца и их прогностическая значимость В условиях современного роста инновационных технологических возможностей коррекции патологических процессов в человеческом организме особенно актуальным становится формирование фундаментальной базы

прогноза, моделирования и новых терапевтических технологий, что составляет значимый компонент приоритетного научного направления РФ «Технология живых систем» Все вышесказанное и обусловило цель настоящего исследования

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить значимые клинические и патофизиологические характеристики течения ишемической болезни сердца в условиях коморбидности и на их основе показать возможность применения новых терапевтических технологий

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Провести ретроспективный анализ течения ишемической болезни сердца ассоциированной с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2-го типа и без ассоциированных состояний

2 Изучить агрегатно-суспензионные свойства крови больных ишемической болезнью сердца в период стабильного течения заболевания и при его дестабилизации, сопоставить их с аналогичными параметрами пациентов с ишемической болезнью сердца в условиях коморбидности и без нее

3 Изучить функциональное состояние эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца в период стабильного течения заболевания и при его дестабилизации, сопоставить их с аналогичными параметрами больных ишемической болезнью сердца, имеющих ассоциированные состояния, без них и у практически здоровых лиц

4 Изучить состояние системы провоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца в период стабильного течения заболевания и при его дестабилизации, сопоставить их с таковыми у больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа, артериальной гипертензией, без ассоциированных состояний и у практически здоровых лиц

5 Изучить морфофункциональные и кинетические параметры кровотока у пациентов с ишемической болезнью сердца в период стабильного течения заболевания и при его дестабилизации в сопоставлении с таковыми у пациентов с ишемической болезнью сердца, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа, артериальной гипертензией, без ассоциированных состояний и у практически здоровых лиц (in vitro)

6 На основании комплексной оценки маркеров агрегатно-суспензионного состояния крови, морфофункциональных параметров эритроцитов и характеристик структуры кровотока, выбранных групп пациентов построить аналитическую модель течения ишемической болезни сердца

7 Разработать ранговую систему клинических и патофизиологических детерминант течения ишемической болезни сердца для мониторинга коронарного риска, оптимизации индивидуального прогноза у пациентов с ишемической болезнью сердца

8 Разработать научно обоснованную концепцию роли нарушений агрегатно-суспензионного состояния крови в патогенезе ишемической болезни сердца и оценить возможность их биотехнологической коррекции

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

• Определены и представлены в аналитической форме закономерности течения ИБС в условиях коморбидности (артериальная гипертензия и сахарный диабет 2-го типа) Установлена тенденция к снижению частоты ОКС сопряженная во времени с нарастанием степени нарушения сократительной способности миокарда Динамика ОКС и снижения сократительной способности миокарда различалась в зависимости от наличия коморбидного состояния

• Установлена высокая значимость скоростей изменения биохимических, инструментальных параметров и маркеров агрегатно-суспензионного состояния крови для определения времени наступления острого коронарного события

• Изменение динамической структуры кровотока, выявляемое у больных ИБС, зависело от клинических характеристик больного возраста, наличия коморбидных состояний, наступления острого коронарного события

• Определены дополнительные параметры, характеризующие формирование структуры кровотока при стабильном течении ишемической болезни сердца и при развитии острого коронарного события морфофункциональные кластеры кровотока при ИБС, ее ассоциации с сахарным диабетом 2-го типа или с артериальной гипертензией

• Уточнена роль гипергликемии в патогенезе дестабилизации коронарного кровотока, реализующаяся через модификацию агрегатно-суспензионного состояния крови у больных ишемической болезнью сердца и изменение динамической кластеризации кровотока

• Показан эндотелий независимый компонент влияния уровня эндотелинов, прововоспалительных цитокинов, глюкозы крови, инсулина и гепарина на динамическую структуру кровотока больных ишемической болезнью сердца

• Доказана функциональная взаимосвязь уровня экспрессии маркеров эндотелиальной дисфункции (эндотелин-1, ДЭК), провоспалительных цитокинов (И-1(5, И-6, И-8, ТЫИа) и формирования прогностически неблагоприятных морфофункциональных кластеров структуры кровотока у больных ишемической болезнью сердца

• Разработана концепция роли нарушений агрегатно-суспензионного состояния крови при ишемической болезни сердца, основанная на последовательности формирования и количественной взаимосвязи нарушений агрегатно-суспензионного состоянии крови, эндотелиальной дисфункции, состояния системы провоспалительных цитокинов, уровня постпрандиальной гликемии и динамических характеристик структуры кровотока

• На принципиально новом аналитическом уровне построена феноменологическая модель течения ишемической болезни сердца, положенная в основу ранговой системы детерминант течения ишемической болезни сердца для индивидуального мониторирования коронарного риска

• Клинико-зкспериментапьно обоснован новый субъект терапевтической технологии для коррекции состояния сердечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца - морфофункциональные кластеры кровотока

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования дополняют фундаментальные представления о формировании и течении ишемической болезни сердца, роли нарушений агрегатно-суслензионного состоянии крови в механизме дестабилизации коронарного кровотока как основы наступления острого коронарного события Полученные данные формируют новое научное направление в клинической кардиологии - терапевтическая технология сердечно-сосудистой системы Разработанная аналитическая модель и ранговая система детерминант течения ишемической болезни сердца позволяют решить актуальную проблему кардиологии индивидуальный мониторинг коронарного риска и прогноз у больных ишемической болезнью сердца

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

• Ассоциированные с ишемической болезнью сердца состояния (артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа) характеризуются специфичными нарушениями агрегатно-суспензионного состояния крови и морфофункциональных кластеров кровотока, существенно влияющими на клинический вариант течения основной патологии стабильное или осложненное течение, количество острых коронарных событий, скорость формирования хронической сердечной недостаточности

• Наступление острого коронарного события ассоциировано с формированием прогностически неблагоприятного типа нарушений жидкостного состояния крови и его динамики повышение глюкозочувствительности эритроцитарной системы крови, переход ее в неустойчивое состояние, появление смешанных эритроцитарно-лейкоцитарных агрегатов резистентных к физиологическим значениям напряжения сдвига, формирование зхиноцитарного кластера красной крови, увеличение ширины периферической зоны кровотока и снижение линейной скорости в ней

• Значимыми предикторами осложненного течения ишемической болезни сердца являются скоростные характеристики биохимических, гемореологических и инструментальных параметров скорость изменения уровней общего холестерина, триглицеридов, глюкозы крови, гематокрита, вязкости цельной крови на низких скоростях сдвига и фракции выброса левого желудочка

• Установлено эндотелий независимое влияние возрастающих концентраций глюкозы, эндотелина-1 и провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1(3, интерлейкин-6, интерлейкин-8 и фактор некроза опухоли а) на формирование прогностически неблагоприятного типа нарушений структуры кровотока и агрегатно-суспензионного состояния крови

• Нарушение динамической морфофункциональной кластеризации кровотока, ассоциированное с прогрессированием атерогенеза и повышением риска интрашронарного тромбоза, является потенциально обратимым и может рассматриваться как новый субстрат для коррекции состояния сердечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца

ВНЕДРЕНИЕ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования используются в образовательной деятельности ФГУ Саратовский НИИ кардиологии Росмедтехнологий и в учебном процессе на кафедре геронтологии и гериатрии ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава Практические рекомендации, полученные в результате проведения исследования, используются в лечебной работе ФГУ Саратовский НИИ кардиологии и ММУ «Поликлиника Na 14» г Саратова

Основные результаты диссертационного исследования доложены на областных, всероссийских и международных конференциях I Международная научно-практическая конференция «Пожилой больной Качество жизни» (Москва, 1996), I Всероссийская национальная ассамблея кардиологов (Саратов, 1998), International School for Junior Scientists and Students on Optics, Laser Physics & Biophysics, Workshop on Optical Technologies in Biophysics and Medicine (Saratov, 2002,2004, 2005, 2006), международная конференция «Проблемы и перспективы прецизионной механики и управления в машиностроении» (Саратов, 2002), I Общероссийский съезд, V ежегодная конференция Общероссийской общественной организации общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2004» (Москва, 2004), Ii и III научно-практическая конференция «Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов» (Москва, 2004, 2006), Российский научный форум «Мир людей с ограниченными возможностями» (Москва, 2005), VI ежегодная конференция Общероссийской общественной организации общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2005» (Москва, 2005), Всероссийская научно-практическая конференция «Гемореология в макро- и микроциркуляции» (Ярославль, 2005), VIII Всероссийский научный форум «КАРДИОЛОГИЯ 2006» (Москва, 2006), II Всероссийская научно-практическая конференция «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» (Москва, 2006), Всероссийская научно-практическая конференция "Неотложные состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях" (Москва, 2006), 9 Международная научная школа по оптике, лазерной физике и биофизике (Саратов, 2006), Российский национальный конгресс кардиологов (Москва, 2006), II конгресс (VIII конференция) Общероссийской общественной организации общества специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ-2007»

По результатам исследования опубликовано 70 печатных работ, из них 11 в реферируемых журналах, 10 - в рекомендованных ВАК РФ, 17 - в зарубежных реферируемых изданиях, 4 - монографии

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 385 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 99 отечественных и 457 зарубежных источников Диссертация иллюстрирована 35 таблицами, 87 рисунками и 3 схемами

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось поэтапно I - ретроспективный анализ клинического течения ишемической болезни сердца, II - клинико-экспериментальный и III -аналитический этапы

Ретроспективное исследование течения ишемической болезни сердца Проводился анализ семилетнего периода течения ИБС (2000-2007 гг) в группах больных, выбранных в качестве конкурентных моделей нарушения коронарного кровообращения

•больные стенокардией напряжения с фиксированным порогом ишемии II и III функциональных классов по классификации Канадского общества кардиологов [Selzer А, Cohn К, 1972] (группа I),

•больные стенокардией напряжения с фиксированным порогом ишемии II и III функциональных классов по классификации Канадского общества кардиологов ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа (группа II),

•больные стенокардией напряжения с фиксированным порогом ишемии II и III функциональных классов по классификации Канадского общества кардиологов ассоциированной с артериальной гипертензией I степени по классификация ВОЗ и МОАГ (1999) (группа III)

Использовались данные повторных госпитализаций пациентов, которые к моменту начала исследования находились на стационарном лечении в плановом отделении ФГУ «Саратовский НИИ кардиологии Росмедтехнологии» (г Саратов) Больной включался в исследование при наличии у него основных критериев включения и отсутствии критериев исключения и невключения (табл 1) Анализ клинического течения ИБС в указанных группах больных производился путем выделения ряда параметров количество повторных госпитализаций за исследуемый период и повод к ним, клиническое состояние пациента (формализованные жалобы, толерантность к физической нагрузке), результаты физикального обследования, характер проводимой терапии, данные лабораторных (общий анализ мочи и крови, уровни общего холестерина, триглицеридов, Гл крови, креатинина, фибриногена) и инструментальных исследований (ЭКГ в 12 стандартных отведениях, Допплер ЭхоКГ, результаты проведения прямой селекгавной ангиокоронарографии) на момент нахождения больного в стационаре В исходной точке у всех больных проводилось вискозиметрическое исследование

Всего в исследование был включен 421 больной К концу периода наблюдения выбыли 106 пациентов, из них 21 - в связи с летальным исходом, 85 - в связи с выявлением критериев исключения, переменой места жительства, сменой телефонного номера, или отказом от проведения итогового анкетирования (для получения конечной точки исследования) Анкетирование включало опрос с целью унификации следующих характеристик самочувствие, факт стационарного лечения и повод к нему, выполнение лечебных рекомендаций, проведение диагностических процедур, их результаты Пациенты находились на стандартной антиангинальной и антигипертензивной терапии

Таблица 1

Критерии включения в исследование пациентов

Группы_Критерии включения

1 Мужской пол

2 Возраст старше 40 лет, ко моложе 90 лет (включительно)

3 Наличие типичных ангинозных приступов со стереотипным порогом г I ;мкп физической нагрузки

п -132 * Анамнез заболевания не менее 3 лет

5 Типичный стенокардитический ответ при проведении стресс тестов (на момент обследования или по данным медицинской документации)

6 Атеросклеротическое поражение коронарных артерий по данным

1 Мужской пол

2 Возраст старше 40 лет, но моложе 90 лет (включительно)

3 Наличие типичных ангинозных приступов со стереотипным порогом

физической нагрузки

Группа И (ИБС 4 Анамнез заболевания не менее 3 лет

АГ) 5 Типичный стенокардитический ответ при проведении стресс тестов (на

п= 100 момент обследования или по данным медицинской документации)

6 САД более 139, но менее 159 мм рт ст

7 ДАД более 89, но менее 99 мм рт ст

8 Атеросклеротическое поражение коронарных артерий по данным

селективной ангиокоронарографии*

1 Мужской пол

2 Возраст старше 40 пет, но моложе 90 лет (включительно)

3 Наличие типичных ангинозных приступов со стереотипным порогом физической нагрузки

4 Анамнез заболевания не менее 3 лет

5 Типичный стенокардитический ответ при проведении стресс тестов (на п1НдЗ момент обследования или по данным медицинской документации)

6 Сахарный диабет 2-го типа в стадии компенсации или субкомпенсации обменных процессов

7 Давность диабетического анамнеза не менее 3 пет

8 Атеросклеротическое поражение коронарных артерий по данным _ селективной ангиокоронарографии*__

Группа III (ИБС СД)

Примечание * - желательный, но не обязательный критерий

Критерии исключения из исследования клинические и инструментальные признаки застоя по большому или малому кругам кровообращения, ФВ ЛЖ менее 45%, ИМТ более 30 кг/м2, тощаковая гликемия более 6,1 ммоль/л (для I и II групп), сахарный диабет (для 1 и II групп), клинически выраженная патология почек и печени, патология бронхолегочного аппарата с формированием хронического легочного сердца и компенсационного эритроцитоза, перенесенное острое коронарное событие менее чем за 1 год до момента включения в исследование, перенесенные гемотрансфузии, массивная инфузионная терапия, оперативные вмешательства менее чем за 6 месяцев до момента включения пациента в исследование, онко- и гематологическая патология, персистирующие и пароксизмальные нарушения сердечного ритма (кроме нечастой экстрасистолии), инсулинотерапия в суточной дозе более 40 ед, частые гипогликемические состояния

Для проведения клинико-экспериментального этапа проводилась рандомизация пациентов из числа включенных в ретроспективный анализ течения ИБС, методом последовательных номеров [Сергиенко В И , Бондарева И Б, 2001] Включение пациента в клинико-экслериментальный этап исследования осуществлялось на добровольной основе с соблюдением всех требований к клиническим исследованиям, изложенным в Хельсинкской декларации Для получения репрезентативных выборок осуществлялось дополнительное введение больных из числа госпитализированных в ФГУ «Саратовский НИИ кардиологии росмедтехнологии» согласно критериям включения, исключения (табл 2) и невключения Учитывая вариабельность вариантов течения ишемической болезни сердца в выбранных группах (стабильное течение и осложненное наступлением острых коронарных событий течение) для получения клинико-зкслериментального материала дополнительно проводилось обследование больных следующих групп •больные с острым коронарным синдромом с/без подъема сегмента ST без артериальной гипертензии и сахарного диабета 2-го типа (группа IЬ), •больные с острым коронарным синдромом с/без подъема сегмента ST с артериальной гипертензией, без сахарного диабета 2-го типа (группа IIЬ), •больные с острым коронарным синдромом с/без подъема сегмента ST без артериальной гипертензии, на фоне сахарного диабета 2-го типа (группа III b) Критерии включения пациентов в описанные группы приведены в таблице 2

Таблица 2

_Критерии включения и исключения пациентов lb, IIb и lllb групп

I Ангинозный приступ длительностью не менее 15 минут на момент поступления или не позднее 12 часов до поступления

Критерии 2 Ишемические изменения на ЭКГ*

включения 3 Типичная «инфарктная» динамика ЭКГ изменений*

4 Признаки гипо- акинезии на ЭхоКГ* _5 Биохимические маркеры повреждения миокарда*____

6 Дефицит ОЦК при поступлении

7 Тромбоэмболия легочной артерии

8 Механические осложнения ИМ (разрыв свободной стенки левого желудочка, Критерии разрыв межжелудочковой перегородки, отрыв сосочковых мышц и т п) исключения 9 Персистирующие нарушения сердечного ритма

10 Инфаркт миокарда правого желудочка

II САД более 179 мм рт ст

_12 Температура тела в подмышечной впадине более 37°С_

Примечание * - желательный, но не обязательный критерий

Контрольную группу составили лица молодого и сопоставимого с основными группами возраста без признаков сердечно-сосудистой патологии К критериям невключения относились женский пол и возраст менее 18 пет и более 89 лет

Всем пациентам на клинико-зкспериментальном этапе проводилось полное клиническое обследование, включавшее общий анализ крови (с лейкоцитарной формулой, количеством тромбоцитов, СОЭ) на гематологическом счетчике форменных элементов ABS Micros (Франция), общий анализ мочи, определение уровней общего холестерина (ХЛ), триглицеридов (ТГ) глюкозы крови (Гл) и креатинина (Кр) фотоколориметрическим методом (Clima, Испания, с использованием тестовых наборов

«ООО Диакон ДС»), электрокардиографию в 12 стандартных отведениях (с использованием компьютерной системы хранения и анализа данных «КАРДИНЕТ»), м-модальное, двумерное, импульсное допплеровское, постоянно-волновое допплеровское, цветное допплеровское исследование У 85% пациентов, включенных в исследование, была проведена селективная антокоронарография

Забор образцов крови для исследования проводился из кубитальной вены в утренние часы (900-1000) натощак У пациентов Ib, IIb и lllb групп - в первые 10-15 минут пребывания в стационаре, до начала проведения антикоагуляционной и фибринолитической терапии

Изучение агрегатно-суспензионого состояния крови включало в себя исследование реологических свойств цельной крови, морфофункциональных параметров эритроцитов и тромбоцитов, функционально-морфологические характеристики плазмы крови Реологические параметры определялись с помощью ротационного вискозиметра со свободноплавающим цилиндром АКР-2 как в базисном состоянии пациента, так и при проведении теста нагрузки глюкозой (in vivo и in vitro) Рассчитывались индекс агрегации эритроцитов, индекс деформируемости эритроцитов [Парфенов АС и соавт, 1994], суспензионная стабильность цельной крови и агрегационная устойчивость эритроцитарных агрегатов [Волькенштейн М В, 1988)

Исследование морфофункциональных параметров эритроцитов проводилось в условиях углеводной нагрузки (in vivo и in vitro) В первой серии исследования опытные образцы цельной венозной крови инкубировались в эквиобъемном соотношении с возрастающими концентрациями Гл от 5 до 40% (шаг 5 %) в течение 60-65 минут при температуре 37°С В контрольном и опытных образцах производилось определение количества форменных элементов при помощи гематологического счетчика ABS Micros (Франция) Из полученных образцов приготавливались мазки, в которых при помощи светового микроскопа изучались следующие показатели размер, форма и деформированность эритроцитов, наличие не разрушенных при приготовлении мазков эритроцитарных агрегатов, количество клеток в них и характер их «упаковки» в агрегате Во второй серии исследования проводилась внутривенная нагрузка Гл в стандартной индивидуальной дозе 0,5 мг сухого вещества на 1 кг массы тела До проведения нагрузки и спустя 10, 30, 60, 120 и 180 минут измерялись уровни артериального давления в положении пациента лежа и стоя, Гл крови экспресс-методом при помощи портативного глюкометра «Smart Scan» и приготавливались мазки для оценки описанных выше морфофункциональных характеристик форменных элементов крови

Исследование агрегационной активности тромбоцитов проводилось на двухканальном анализаторе агрегации тромбоцитов 230-LA (Biola Ltd, Москва) Для исследования использовались образцы богатой тромбоцитами плазмы Предварительно осуществлялся подсчет концентрации тромбоцитов в полученном образце Дальнейшее исследование проводилось при концентрации тромбоцитов -200 тыс /мкл Определялись стандартные параметры агрегационной активности тромбоцитов спонтанная и АДФ-индуцированная агрегации Дополнительно оценивалась агрегационная активность тромбоцитов в условиях возрастающей концентрации Гл (in vitro)

Исследование динамики спонтанной агрегации и седиментации эритроцитов

производилось с использованием системы с пространственно-модулированным лазерным пучком [Рябухо ВП и соавт, 1995, 1999] Степень повреждения эритроцитов оценивалась при помощи методики 3 С Баркагана и И В Тамарина (1988) Производилось качественное и количественное чтение результатов Морфо-функциональные параметры плазмы крови изучались модифицированным методом клиновидной дегидратации [Рапис Е Г, 2002, Шабалин В Н, Шатохина С Н, 2003, Rapis EG, 1991]

Оценка состояния эндотелиальной функции осуществлялась путем определения уровня зндотелина-1 (ЭТ1) и количества десквамированных эндотелиальных клеток в крови Определение уровня эндотелина-1 проводилось при помощи ИФА-анализатора Stat Fax® 303 Plus с использованием иммуноферментного набора для количественного определения зндотелина (1-21) в биологических жидкостях производства Biomedica gruppe (BI-20052) Определение количества десквамированных эндотелиоцитов (ДЭК) в крови проводилось по методу J Hladovec (1978) в модификации Н Н Петрищева (2001)

Исследование системы провоспалительных цитокинов Определялись уровни интерлейкинов 1-ß, 8, 6 и фактора некроза опухоли а при помощи ИФА-анализатора Stat Fax® 303 Plus с использованием иммуноферментных набора для количественного определения интерлейкинов 1-ß, 8, 6 и фактора некроза опухоли а в биологических жидкостях производства Bender MedSystems (Австрия) Исследование проводилось в дублях образцов сыворотки крови, хранившихся отдельно при постоянном мониторировании температуры хранения

Исследование структуры кровотока проводилось путем моделирования пульсового течения крови с использованием экспериментальной модульной установки [Zimnyakov DA et al, 1998], все модули прошли соответствующий метрологический контроль Исследование проводилось в условиях постоянной объемной скорости течения - 1 мл/ч на фоне повышения концентраций Гл, инсулина, эндотелина-1 (ЭТИ), интерлейкинов 1-ß, 8, 6 и фактора некроза опухоли а путем дозированного введения в систему Использовались стандартные растворы производства Bender MedSystems и Biomedica gruppe Концентрации выбирались исходя из полученных результатов исследований уровня провоспалительных цитокинов в группах I, II и III

Дополнительно проводилось исследование структуры кровотока после осаждения ЭТ-1 на стенки сосуда и на фоне болюсного введения высокомолекулярного гепарина (4000 ED) В полученных цифровых видеозаписях методом покадрового анализа оценивались распределение, ориентация и деформация форменных элементов крови в потоке, агрегационная способность эритроцитов (количество, вид образуемых агрегатов, количество клеток в агрегате и характер их соединения), разделение кровотока на зоны, линейные скорости форменных элементов в различных участках кровотока, распределение линейных скоростей в сосуде, характер взаимодействия форменных элементов и сосудистой стенки

Методы математического и статистического анализов Полученные данные в виде качественных и количественных признаков регистрировались согласно протоколу исследования (часть количественных параметров ранжировалась) и составили компьютерную базу данных Статистический анализ проводился с использованием

пакетов STATISTICA 6 0, SPSS 15 и EXCEL 7 О Проверка нормальности распределения производилась следующими методами графическим, методом Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса и Шапиро-Уилка и по величине показателей эксцесса и симметричности Гипотеза о равенстве дисперсий исследуемого количественного признака в группах, определяемых группирующим признаком, исследовалась при помощи теста Левена

В исследовании применялся анализ таблиц сопряженное™, где оценивались значения статистики Пирсона Хи-квадрат (х2), Мак Нимара и достигнутый уровень значимости (р) При сравнении средних групповых количественных признаков применялся непараметрический метод - U тест Манн-Уитни с проведением тестов Вальд-Вольфовица и Колмогорова-Смирнова Проводились пошаговый дискриминантшй и канонический анализ Корреляционный анализ хуществлялся методом ранговой корреляции по Спирмену, гамма корреляции и ранговой корреляции по Кендаллу Проведение непараметрического дисперсионного анализа включало ранговый анализ вариаций по Краскеллу-Уоллису и медианный тест В качестве регрессионной модели использовалась полиномиальная, степень полинома была лимитирована размером исследуемой выборки и количеством параметров Исследование влияния фактора на время до наступления острого коронарного события проводилось при помощи тестов Гехана-Вилкоксона, и F-критерия Кокса [Медик В А и соавт, 2000,Сергиенко В И, Бондарева И Б, 2001, Реброва О Ю, 2006]

Для оценки скоростных характеристик исследуемых процессов производился анализ первой производной исследуемой функции [Анго А , 1967] Моделирование функционального состояния изучаемых систем осуществлялось при помощи широко распространенного в радиоэлектронике и биофизике построения фрагментов фазовых портретов в многомерном пространстве [Худсон Д, 1970, Волькенштейн М В , 1988]

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Пациенты, включенные в ретроспективный анализ течения ИБС, исходно были сопоставимы по возрасту, частоте встречаемости кардиальных факторов риска, основным гематологическим, биохимическим и инструментальным показателям

Динамика клинико-лабораторных и инструментальных характеристик состояния средечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца. Период наблюдения за больными приходился на фазу реституции после социального стресса 1994-1995 гг [Прохоров Б Б, 1999, 2000]

Количество госпитализаций за период наблюдения колебалось от 2 до 8, а количество перенесенных больными ОКС - от 0 до 6 Максимальное количество перенесенных ОКС было у больных II и III групп Однако, количество пациентов, перенесших 3 и более ОКС за период наблюдения было наибольшим в I группе - 54,2% (33,3% во II группе и 37,5% в III группе) Для получения аналитической характеристики частоты наступления ОКС рассчитывался индекс ОКС, отражающий количество перенесенных ОКС на человека в группе в год Используемый показатель характеризует частоту клинически выраженных ОКС, потребовавших ургентной госпитализации больного В I группе отмечалось нелинейное снижение индекса ОКС на протяжении всего периода наблюдения с минимальной среди всех групп скоростью (-0,003 ОКС/чел*год2) Во II группе динамика индекса ОКС характеризовалась двумя

выраженными максимумами (0,052 и 0,039 ОКС/чел*год), наступившими в начале третьего и шестого годов наблюдения, соответственно, в конце наблюдения индекс ОКС достоверно снижался У больных III группы было установлено двукратное снижение индекса ОКС до нулевой отметки (во втором и шестом годах наблюдения)

К концу периода наблюдения в 86% случаев было зафиксировано развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН), причем максимальная распространенность ХСН была в III группе обследованных Во II и III группах больных ИБС количество больных с вариабельным порогом ишемии к концу наблюдения в 1,3 раза превысило таковые в I группе Следует отметить, что в I группе больных к 4 году наблюдения в 23,9% случаев присоединилась артериальная гипертензия, а к седьмому году наблюдения этот показатель достиг 53,5% У больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа к седьмому году наблюдения артериальная гипертензия была зафиксирована в 80,82% случаев

Время наступления ОКС во всех группах колебалось от 4 месяцев с момента начала исследования, вплоть до отсутствия на всем протяжении наблюдения При этом для больного из любой исследуемой группы сохранялась вероятность любого варианта развития событий Пациенты, у которых наступление ОКС произошло в первый год от начал а наблюдения, отличались статистически значимым повышением уровня гематокрита (в пределах нормальных значений) (р = 0,038), количества тромбоцитов (р = 0 043), уровня глюкозы крови (р = 0,024), значений кажущейся вязкости цельной крови на низких скоростях сдвига и степени агрегационной активности эритроцитов (р = 0,018 и 0,042, соответственно) Обращало на себя внимание повышение вязкости крови практически на всех исследуемых скоростях сдвига с увеличением числа перенесенных острых коронарных событий за исследуемый промежуток времени, достигающее уровня статистической достоверности на низких скоростях сдвига (50, 20,10 и 5 Гц, р = 0,0352, р = 0,0421, р = 0,0317 и р = 0,0291, соответственно)

Количество эритроцитов, гемоглобина и гематокрита у пациентов обследованных групп являлось относительно постоянной величиной и колебалось в пределах физиологической нормы Количество тромбоцитов во всех группах обнаруживало тенденцию к росту, который имел нелинейный характер с максимальной скоростью в фуппе III (104,2 тыс/год)

У больных I группы уровень ХЛ волнообразно изменялся с формированием двух максимумов (201,4 мг/дл и 207,8 мг/дл) в конце первого и начале пятого года наблюдения В II и III группах была выявлена тенденция к росту уровня ХЛ, более выраженная в III группе пациентов Максимальная скорость изменения уровня ХЛ была в группе I (66 7 мг/дл'год) Уровень ТГ больных I группы после выраженного снижения в течение первого года исследования стабилизировался в области нормальных значений, с последующим ростом в последние полтора года наблюдения Максимальная скорость роста уровня ТГ была в группе II (31,16 мг/дл'год) Динамика уровня Гл крови у больных всех групп представляла собой волнообразные колебания в течение практически всего периода наблюдения

Ya протяжении семи лет наблюдения во всех обследованных группах происходило снижение ФВ ЛЖ достигающее уровня статистической значимости к концу 7-го года наблюдения (р= 0,0401) В I группе клинически незначимое снижение ФВ ЛЖ продолжалось до конца третьего года наблюдения С начала четвертого года снижение

ФВ ЛЖ продолжалось до конца наблюдения (42,1%) Во II группе период снижения ФВ ЛЖ сменялся достаточно продолжительным периодом (3,5 года) относительно постоянного уровня ФВ ЛЖ, который затем практически линейно снижался до 39,8% У пациентов III группы незначимые колебания ФВ ЛЖ в начале наблюдения завершались достижением минимальных значений ФВ ЛЖ среди обследованных больных - 30% Максимальная скорость снижения ФВ ЛЖ была зафиксирована в III группе (-16,96 %/г) Величина КДО ЛЖ у пациентов всех групп на протяжении всего периода наблюдения имела тенденцию к повышению

При оценке устойчивости исследуемых систем в выбранных группах больных обращало на себя внимание, что по параметрам, характеризующим биохимический статус пациентов, максимально неустойчивыми являются больные I группы, по параметрам системы крови - больные III группы При оценке стабильности сердечнососудистой системы по эхокардиографическим параметрам наиболее стабильной является система больных II группы Таким образом, течение патологических процессов приводило к дестабилизации биохимического статуса и состояния сердечно-сосудистой системы, сохраняющейся даже на фоне медикаментозной терапии на протяжении семи лет наблюдения

Сравнительный анализ течения ишемической болезни сердца у пациентов I, II и III групп. Прогностическая значимость изученных параметров оценивалась, в том числе, по степени сопряженности во времени динамики и скорости изменения Снижение сократительной способности миокарда во времени было сопряжено с увеличением числа ОКС (рис 1) У больных II группы максимальной положительной по знаку скорости изменения индекса ОКС соответствует максимальная отрицательная по знаку скорость изменения ФВ ЛЖ, и наоборот В III группе больных сопряженность изменения частоты ОКС и снижения ФВ ЛЖ не выражена, вместе с тем динамика скоростей изучаемых параметров в данной группе выявляет тенденцию к совпадению во времени максимальных значений скорости индекса ОКС и минимальных значений скорости ФВ ЛЖ Еще более рельефна разнонаправленность изменений индекса и КДО ЛЖ во всех обследованных группах

Увеличение числа ОКС с ростом возраста пациентов и функционального класса стенокардии не достигло степени статистической достоверности (р = 0,5361 и 0,6234, соответственно)

Для оценки влияния динамики вязкости крови на характер течения ИБС проводилось математическое моделирование указанного процесса Установлены сильные корреляционные связи между вязкостью цельной крови и количеством эритроцитов и лейкоцитов, гематокритом (R = 0,71, 0,82 и 0,69 при р = 0,001, 0,002 и 0,024) В связи с чем последние были использованы для построения регрессионной модели кажущейся вязкости цельной крови, используемой для оценки динамики изменения этого показателя во всех обследованных группах Чувствительность используемой модели была повышена введением в нее следующих параметров уровней Гл крови, общего холестерина и тригпицеридов, креатинина В конечном варианте наибольшая разница между прогнозируемым и реальным значением (максимальный остаток) по модулю составила 0,2 сПз, что доказывает высокую точность построенной модели

■ ' ' ' а ' -i. ' б

Рис. 1. а - Сопоставление динамики индекса ОКС (сплошная линия) и ФВ ЛЖ (пунктир) в I группе {ось ординат слева: ФВ ЛЖ, %; справа; индекс ОКС, кол./чел'год), б - Сопоставление динамики скоростей индекса ОКС (сплошная линия) и ФВ ЛЖ (пунктир) в I группе (ось ординат слева: скорость изменения ФВ ЛЖ, %/гсд, справа: скорость изменения индекса ОКС, кол./чел*год2)

Выявлена тождественность изменения скорости динамики вязкости цельной крови во всех обследованных группах и частоты наступления ОКС. Полученные данные позволили выделить три группы больных по степени коронарного риска. В группу пациентов с умеренным риском развития острого коронарного события по данным исследование гемореологической системы включаются пациенты, у которых: 1) цельной крови при скорости сдвига 5 Гц находится в диапазоне от 7,20 до 8,39 сПз; 2) нестабильное состояние гемореологической системы. К пациентам ИБС с низким риском развития острого коронарного события по состоянию гемореологической системы относятся больные, у которых 1) вязкость цельной крови при скорости сдвига 5 Гц -менее 7,2 сПз; 2) выявлена отрицательная скорость изменения вязкости цельной крови и / или стабильное состояние системы гемореологии. В группу пациентов ИБС с высоким риском острого коронарного события включаются пациенты, у которых 1) вязкость цельной крови при скорости сдвига 5 Гц превышает 8,4 сПз; 2) выявлена попожительная по знаку скорость изменения вязкости цельной крови.

Исследование влияния изученных параметров на время до наступления ОКС выявило максимальную чувствительность скорости изменения изученных параметров. В группе I - скорость изменения ХЛ (р = 0,0052); ТГ(р = 0,0022); концентрации тромбоцитов (р = 0,0315); вязкости крови на 20,10 и 5 Hz (р = 0,0351; 0,0024; 0,0051, соответственно); ФВ ЛЖ (р = 0,0056); количество перенесенных до момента включения в исследование ИМ (р = 0,0017). Во II группе - скорость изменения гематокрита (р = 0,0468); ТГ (р = 0,0129); вязкости крови на 20, 10 и 5 Hz (р = 0,0056; 0,0138; 0,0027, соответственно); количество перенесенных до момента включения в исследование ИМ (р = 0,0269). В III группе - скорость изменения Гл крови (р = 0,0067); ТГ (р = 0,0052); ФВ ЛЖ (р = 0,045); вязкости крови на 20,10 и 5 Hz (р = 0,0052; 0,0468; 0,0001, соответственно); количество перенесенных до момента включения в исследование ИМ (р = 0,0052).

К концу периода наблюдения ХСН оказалась сформированной в 86% случаев. Установлена значимая корреляционная связь между ФВ ЛЖ и уровнем Гл в группе больных ХСН (R = 0,73, при р = 0,003). Для аналитического описания процесса была выбрана полиномиальная модель. Выбор компонентов модепи осуществлялся по степени тесноты связи вариационных рядов ФВ ЛЖ и выбранных параметров и

предполагаемой физиологической значимости Для оценки преимущественного вклада каждого из анализируемых параметров последние были центрированы Зависимость фракции выброса левого желудочка от выбранных факторов в общем виде представлена в виде следующего уравнения

У = к0АО + к1ВО + к2( D + k^D1 + ktD + ktA( +k,SC + k,( 1+ к,( + к,АВ + к,аВ' +к:,В + к,, + к,,А + к,,Аг +е Где

У - ФВ ЛЖ, А - кажущаяся вязкость цельной крови на 200 Гц, В - индекс деформируемости эритроцитов, С - уровень триглицеридов сыворотки крови, D -уровень Гл крови, к - коэффициенты, с - погрешность модели Максимальный остаток по модулю был равен 1,79 Средний остаток составил 0,75 При анализе центрированных коэффициентов, обратило на себя внимание выраженное влияние индекса деформируемости эритроцитов на фракцию выброса левого желудочка, как бы опосредованное (связанное) с параметрами уровней Гл крови и триглицеридов сыворотки крови Анализ полученных данных позволил разработать аналитическую модель прогноза систолической функции левого желудочка у больных ХСН в зависимости от кажущейся вязкости цельной крови при скорости сдвига равной 200 Гц, деформируемости эритроцитов и уровней Гл крови и ТГ сыворотки крови

Морфо-функциональные свойства эритроцитов больных ишемической болезнью сердца и практически здоровых лиц Совокупность эритроцитов, объединенных многосубстратными связями и механизмами функциональной регуляции, образуют отдельную биологическую систему - эритроцитарную систему (ЭС), изучение которой, как и любой другой, наиболее целесообразно в процессе выведения ее из равновесия Таким раздражителем в нашем исследовании было повышение концентрации глюкозы

Зависимость размера эритроцитов от концентрации Гл имеет вид двугорбой кривой с резко выраженным минимумом при концентрации Гл 40% У практически здоровых добровольцев максимальный размер эритроцитов выявлен при концентрации раствора Гл 3,7% и 16,0% Максимальная по абсолютной величине и положительная по знаку «скорость» изменения размера эритроцитов отмечена при концентрации Гл 0,9%, а отрицательная по знаку - при концентрации Гл 6% У больных! группы максимальный размер эритроцитов был зафиксирован при концентрации Гл 4,1% Выявлены два пика «скорости» изменения размера эритроцита положительный, максимальный по амплитуде, в точке, соответствующей 1,3% концентрации Гл, и отрицательный в точке, соответствующей концентрации Гл 7,1% В III группе зависимость размера эритроцитов от концентрации Гл имела сложный характер Максимальный размер эритроцитов наблюдался в точке, соответствующей 12,8% концентрации Гл, наибольшей среди всех рассмотренных групп

В I и II группах больных изменение размеров эритроцитов в условиях различной концентрации Гл не зависело от исходной (контрольной) деформируемости эритроцитов [Парфенов АС , 1994] Агрегационная способность эритроцитов у больных I и III групп зависела от концентрации Гл в инкубационной среде Отмечается сходная тенденция с ростом концентрации Гл происходит увеличение количества агрегатов и эритроцитов в них с переходов от цепочек и монетных столбиков к многомерным агрегатам При исследовании характера агрегатообразования под влиянием высоких концентраций Гл был обнаружен феномен спонтанного снижения агрегационной способности эритроцитов при инкубации с Гл от 17,5 до 32% Указанная концентрация менялась и

была индивидуальной для каждого больного, но всегда находилась в области более высоких концентраций Гл у больных III группы Наибольшая «устойчивость» эритроцитарной системы к повышению уровня Гл была выявлена у больных III группы

В зависимости от уровней общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) все пациенты были разделены на следующие группы 1) пациенты с нормальным уровнем липидов (ХЛ <200 mg/dl, ТГ<130 mg/dl), 2) пациенты с изолированной гиперхолестеринемией (ХЛ > 200 mg/dl, ТГ<130 mg/dl), 3) пациенты с изолированной гипертриглицеридемией (ХЛ <200 mg/dl, ТГ> 130 mg/dl), 4) пациенты с комбинированной топерлипидемией (ХЛ >200 mg/dl, ТГ> 130 mg/dl) и 5) пациенты с пограничным уровнем общего холестерина (ХЛ 200 - 239 mg/dl, ТГ< 130 тдМ1)[Климов А Н, Никульчева Н Г, 1999] С ростом концентрации глюкозы инкубационной среды у пациентов с нормальным уровнем ХП и ТГ уменьшение размеров эритроцитов происходило со средней скоростью -0,15 мкм/% У пациентов с пограничным уровнем повышения ХЛ начальное увеличение размеров эритроцитов наступало раньше, по сравнению с I группой, и было более выражено - до 8,033 мкм при концентрации глюкозы 4,2 % Группа больных с изолированной гиперхолестеринемией выделялась максимальной скоростью снижения размеров эритроцитов (-0,997 мкм/%) и устойчивостью ЭС к нагрузке глюкозой Пациенты с изолированной гипертриглицеридемией выделялись наличием противоположной динамики изменения размеров эритроцитов по сравнению с остальными группами

Рост распространенности атеросклеротического поражения коронарных артерий (по данным коронарографии) также сопровождался изменением морфофункциональных свойств эритроцитов, причем, выявлялась закономерность сохранения различий при физиологических и умеренно превышающих физиологические значениях концентрации глюкозыв инкубационной среде

Морфофункциональные свойства эритроцитов больных ишемической болезнью сердца и практически здоровых лиц исследование in vivo На пике повышения концентрации Гл крови (-10 мин) происходило уменьшение диаметра эритроцитов (рис 2), отмечалось появление эхиноцитов всех степеней трансформации и овалоцитов, повышалась способность эритроцитов к агрегации, проявлявшаяся образованием прочных к сдвиговой деформации при изготовлении мазка сложных агрегатов В процессе реституции происходил поэтапный возврат к исходному состоянию морфофункциональных свойств эритроцитов 1) уменьшение количества клеток эхиноцитарной трансформации, 2) снижение количество овалоцитов, и 3) регресс гиперагрегации эритроцитов в виде уменьшения степени образованных агрегатов, упрощения их пространственной структуры и количества клеток в агрегате (рис 2) В группе II наиболее частым было образование многоклеточных и смешанных агрегатов, содержащих от 5 до 24 клеток Смешанные эритроцитарно-лейкоцитарные агрегаты в этой группе сохранялись до 120-й минуты теста В группе III эритроцитарные агрегаты преимущественно имели вид цепочек, содержащих до 35-ти красных кровяных клеток, встречались смешанные эритроцитарно-лейкоцитарные агрегаты, количество которых в поле зрения статистически существенно не различалось по сравнению с группой II

Щ.Г i '*- i't\ ,

Ч&-МГ}. • ti

% 'A^M ' v^^^s

У- :

б

. ■ 3 /

№

..О.r- ,v Г... -о

as?

* Cri

Д е

/ ^ i'/.Vj Л К'.

Рис. 2. Микрофотографии мазков цельной крови в процессе внутривенной нагрузки глюкозой: а, г-больной В., 57 лет, I группа, 10 и 120мин., б,в-больной П., 60 лет., II группа 10 и 120 мин.; в,е-больной А., 49 лет, III группа 10 и 120 мин. 4-0 кратное увеличение (б - 80 кратное увеличение)

До -30-й минуты теста во всех обследованных группах происходило статистически значимое снижение максимального размера эритроцитов, сменяющееся их ростом. Вторая «волна» снижения эритроцитарного диаметра приходилась на ~120-ю минуту теста, была максимальной в группе III и практически отсутствовала в группе II. Исходно максимальный диаметр эритроцитов больных всех групп статистически значимо не различался, однако уже к 10-й минуте теста выявлено значимое снижение диаметра эритроцитов у больных III группы (р = 0,046). Достоверное расхождение кривых временных зависимостей максимального диаметра эритроцитов всех трех групп происходит после 120-й минуты теста (рис. 3), В группе III восстановления исходного размера эритроцитов к завершению теста не происходило. При анализе скоростных характеристик изменения максимального диаметра эритроцитов установлено, что в группе 111 скорость изменения размеров эритроцитов отличается наибольшим значением экстремум (максимумов и минимумов) и наиболее ранним наступлением максимума положительной по знаку скорости (рис. 4).

Рис. 3. Динамика изменения максимального диаметра эритроцитов в условиях внутривенного нагрузочного теста глюкозой (сплошная -1 группа, штрих - II группа, пунктир - III группа)

Рис. 4. Соотношение минимальных (Min), максимальных (Мах) и средних (Mean) скоростей изменения максимального размера эритроцитов в ходе проведения внутривенной нагрузки глюкозой

Зависимость морфофункционального состояния эритроцитов от возрастающих концентраций Гл in vivo носила нелинейный характер, как и в исследовании in vitro. Максимальная устойчивость эритроцитарной системы к росту уровня Гл крови была зафиксирована в группе 111 (как и в исследовании in vitro), что может служить косвенным проявлением адаптационных процессов к хронической гипергликемии.

Выраженная тенденция к стабилизации эритроцитарной системы в основной группе в области соответствующей концентрации Гл крови 7,6 ммоль/л подчеркивает роль состояния углеводного обмена в патогенезе гемодинамических нарушений при коронарной болезни сердца. Наибольшая нестабильность эритроцитарной системы была зафиксирована у больных II группы. Таким образом, несмотря на ряд отличий состояния эритроцитарной системы в условиях повышения уровня Гл крови in vivo, полученные результаты согласуются с предыдущей серией исследований.

Гемодинамическая значимость изменения состояния эритроцитарной системы в ходе проведения внутривенной нагрузки Гл продемонстрирована динамикой изменения АД (рис. 5,6).

Рис. 5. Динамика изменения САД в условиях Рис. 6. Динамика изменения ДАД в условиях внутривенного нагрузочного теста глюкозой внутривенного нагрузочного теста глюкозой (сплошная - I группа, штрих - II группа, пунктир - (сплошная - I группа, штрих - II группа, пунктир -III группа) III группа)

Спонтанная агрегация и седиментация эритроцитов больных ишемической болезнью сердца. Процесс спонтанной агрегации и седиментации эритроцитов оценивался по увеличению контрастности интерференционных полос [Рябухо В.П. и

соаат, 1995,1999] Сигналом прекращения измерения являлся постоянный в течение 5 минут уровень переменной составляющей сигнала, что рассматривалось как полная седиментация агрегированных эритроцитов Изучение процессов агрегации и седиментации проводилось в эритроцитарных суспензиях с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9%), нативной плазмой крови, раствором Гл (5, 10, 20 и 40%) При анализе всех полученных кривых (в дальнейшем - эритроцитарных агрегатограмм) были выделены 6 стадий изучаемого процесса 1) латентная, 2) начальная, 3) промежуточная, 4) инцизура, 5) выход на плато и 6) плато 1-я, 2-я, 5-я и 6-я встречались у всех обследованных пациентов (рис 7)

Появляющаяся на 17±5 мин инцизура варьировала по своей выраженности до полного отсутствия (группа контроля) Патентная стадия представляла собой нелинейное изменение контрастности в течение начальных этапов процесса агрегации и седиментации эритроцитов [Фирсов Н Н и соавт, 2000, Приезжев А В и соавт, 1998, 2000, 2003] и преимущественно характеризовали процесс спонтанной агрегации эритроцитов, предшествующий их оседанию Особое внимание привлек феномен внезапного снижения контрастности с последующим высокоскоростным ее ростом, имеющим вид «зазубрины» на эритроцитарной агрегатограмме - инцизура, наиболее вероятно являющаяся следствием кратковременной дезагрегации, которая сопровождалась снижением уровня переменной составляющей сигнала Инцизура сменялась стадией роста контрастности интерференционных полос (стадия выхода на плато), до постоянного уровня переменной составляющей сигнала, которая

С увеличением гематокрита уменьшалось общее время спонтанной агрегации и седиментации эритроцитов (р = 0,0023), и более выраженной становилась стадия инцизуры (амлитуда переменной

составляющей сигнала, р = 0,0432) Для дальнейшего анализа использовались данные пациентов и практически здоровых лиц, Рис 7 Эритроцитарная агрегатограмма пациента И , 49 лет, сопоставимых по уровню стенокардия напряжения 111 функционального класса ti- гематокрита, который не латентная стадия, Ь - начальная и промежуточная, i - выходил за рамки инцизура ь - выход на плато, Р - плато (нормализованные фЮИОЛогических значений При значения) т г

спонтанной агрегации и седиментации в нативной плазме во всех группах больных происходило сокращение продолжительности латентной и начальной фазы с последующим медленным выходом на плато и более выраженными флюктуациями сигнала (табл 3) Повышение концентрации Гл в исследуемом образце приводило к нелинейным изменениям контрастности интерференционных полос с глубокой выраженной инцизурой и высокой амплитудой флуктуации сигнала

соответствовала полному оседанию эритроцитов

Продолжительность спонтанной агрегации и седиментации эритроцитов была одинаковой во всех исследованных группах и не превышала 33 минут В то время как продолжительность латентной фазы, характеризующая собственно агрегационную активность эритроцитов, существенно различалась в контрольной, I и (II группах (табл 3) Амплитуда осцилляций рассматривалась как проявление прочности эритроцитарных агрегатов Сопоставление данного показателя в сериях измерений с использованием нативной плазмы пациента и повышения концентрации Гл в суспензии позволило сделать вывод о преимущественном влиянии упругих свойств зритроцитарной мембраны на величину данного параметра во всех обследованных группах

Таблица 3

Показатели спонтанной агрегации и седиментации эритроцитов _больных ИБС и практически здоровых добровольцев

Контрольная п=12 Группа I п=19 Группа 111 п=20 Группа lb (нестабиль ная ст) п=17 Группа lb (ИМ) п=22 Kruskal-Wallis test(р) Median test (P)

Длительность латентной 567±0 84 2,25±0 56 7,8641 73 12 37±3 32 13,55±370 0,00001 0 00001

стадии, мин

время появления 1605±1 88 16 25±1 96 16 18±205 16 45±2 04 16,50±1 95 0,95 0,69

инуизуры мин

Время выхода кэ плато мин 27 95±3 23 28 5*2,33 28 41±296 27 82±2 38 27 Э5±3 27 0,97 092

Амплитуда осцилляции 0 003±0 001 0 009±0 004 194±1,96 3 30±2 45 6,9±2,76 000001 0 00001

сигнала тУ

Глюкозоиндуцированная агрегация тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца и практически здоровых лиц Агрегация тромбоцитов идуцировалась АДФ в конечной концентрации 5 мкМ с/без фоновой нагрузкой in vitro раствором Гл в конечной концентрации 6,105, 12,210 и 18,315 ммоль/л Агрегант был выбран, исходя из потенциальных тромбоцит-эритроцитарных взаимодействий Эритроциты являются основным источником АДФ, высвобождающимся при разрушении эритроцитов в турбулентных потоках, возникающих в суженных атеросклеротическими бляшками артериях [Панченко Е П , Добровольский А Б, 1999] В контрольной группе рост концентрации Гл приводил к нелинейному повышению степени АДФ индуцированной агрегации При конечной концентрации Гл 18,315 ммоль/л происходило ее некоторое снижение Аналогичная динамика была выявлена у больных 111 группы Отличие данной группы от контрольной заключалось в более высокой степени увеличения агрегационной активности тромбоцитов, снижавшейся на фоне роста концентрации Гл У больных I группы отмечалось дозозависимое снижение агрегационной активности тромбоцитов при увеличении концентрации Гл Более выраженное дозозависимое снижение агрегационной активности кровяных пластинок было зафиксировано у больных И группы Результаты проверки статических гипотез представлены в табл 4 Фоновая стимуляция Гл повышала спонтанную агрегационную активность во всех исследованных группах, причем максимальная степень повышения отмечалась в группе практически здоровых лиц (на 45%, р = 0,0043)

Обратило на себя внимание наличие функциональной взаимосвязи между спонтанной агрегацией тромбоцитов, исходной степенью АДФ-индуцированной агрегации и степенью изменения их функциональной активности под влиянием роста концентрации Гл (R = 0,439, р = 0,042), наблюдавшееся во всех обследованных группах Специфичность изменения агрегационной активности тромбоцитов у обследованных пациентов подчеркивает выявленная положительная умеренной силы корреляционная взаимосвязь между кодом группы (I - II - III) и разницей между исходной АФД-индуцированной агрегацией тромбоцитов и AT на фоне конечной концентрации Гл 6,105 ммоль/л Значение Таи составило 0,439 при уровне р=0,0364

Таблица 4

Сравнительная характеристика агрегационной активности тромбоцитов на фоне _стимуляции возрастающими концентрациями глюкозы m vitro

Kmskall Walks р level Median test p level

Спонтанная агрегация тромбоцитов' 0 0648 " 0,0774

Степень АДФ ИАТ исходная % 0 0451 0,0510

Степень АДФ ИАТ-1 % 0 0507 00328

Степень АДФ ИАТ-2 % 00509 00432

Степень АДФ ИАТ-3, % 00172 0,0456

МСРТА, исходная % 0 0641 0 0344

МСРТА 1 % 0,0764 0 0652

МСРТА 2,% 01564 00982

MCPTA-3 % 0 2340 0 0764

МСА исходная, % 0,094 00410

МСА 1, % 00248 0 0153

МСА-2 % 0 0940 0 4000

МСА 3 % 0 0507 0 0135

" по светопролусканию ИАТ - индуцированная агрегация тромбоцитов, МСРТА - максимальный средний радиус тромбоцитарных агрегатов, МСА - максимальная степень агрегации тромбоцитов по светопролусканию 1 - стимуляция глюкозой в конечной концентрации 6,105 ммоль/л, 2 - стимуляция глюкозой в конечной концентрации 12,210 ммоль/л, 3 - стимуляция глюкозой в конечной концентрации 18,315 ммоль/л

Отличий в «реакции» тромбоцитов у больных разных возрастных групп на повышение концентрации Гл установить не удалось Выявлено влияние роста функционального класса стенокардии напряжения на глюкозомодифицированную агрегацию тромбоцитов под влиянием конечной концентрации Гл 6,105 ммоль/л Kendal Таи - 0,429, р = 0,0431 У больных III функциональным классом стенокардии разница между исходными и «опытными» значениями параметров агрегации тромбоцитов был значимо выше (Man-Whitney р level = 0,0491)

Гемореологическая система и ее функциональное состояние у больных ишемической болезнью сердца и практически здоровых лиц Процесс перфузии в общем случае представляет собой энергозависимый процесс обмена веществ в тканях вследствие поддержания постоянного кровотока (гемоциркуляции), обусловленный свойствами потока крови, его ламинарной и пульсирующей составляющими, геометрией и функциональным состоянием сосудистого русла, морфофункциональным состоянием клеточной фазы крови, биохимическим составом плазмы крови, состоянием микроциркуляции, то есть совокупностью факторов, определяющих течение и исход взаимодействия сосудистой стенки и кровотока Последние представляют собой

морфофункциональный субстрат гемореологической системы (ГРС) Ее важными характеристиками являются параметры суспензионной стабильности (СС) и начальной дезагрегации (НД) цельной крови больных ИБС, рассчитываемые по гемореологической кривой больного

Как видно из данных, представленных на рис 8, группа больных ИБС без ассоциированных состояний выделалась минимальными значения начальной дезагрегации Максимальным значение НД было у больных II группы Показатель суспензионной стабильности, напротив, был максимален в I группе больных ИБС и минимален во II группе С возрастом во всех обследованных группах наблюдалась сходная тенденция к увеличению Рис 8 Сопоставление параметров начальной параметров начальной дезагрегации и дезагрегации и суспензионной стабильности суспензионной стабильности цельной крови, цельном крови больных ишемическои болезнью

что, возможно, отражает попытку компенсации изменений уровня артериального давления, зависящих от инволюционных процессов, и функционального состояния цитоплазматических мембран

Гемореологическую систему можно разделить на две основные составляющие клеточную и внеклеточную, те плазму Плазма крови является уникальной биологической жидкостью, в которой, как в зеркале, отражаются все метаболические процессы жизнедеятельности организма Поэтому особенно интересным является ее функциональное состояние, оцениваемое в нашем исследовании модифицированным методом клиновидной дегидратации [Шабалин В Н, Шатохина С Н, 2001]

Обследованные группы статистически значимо различались по ширине основных зон фаций плазмы и сыворотки крови, причем максимальная ширина периферической зоны была у больных I b и III группы (р = 0,0327) Частота встречаемости морфологических элементов, также была различной в обследованных группах Наиболее часто в I группе отмечались структуры типа «листа», во II - жгутовые трещины III группа отличалась изобилием морфологических элементов Длительность самоорганизации плазмы крови (фиксированная по времени готовности препарата) была максимальной в III группе (26,1 ± 3,1 мин) и минимальной в I b группе (17,23 ± 1,9 мин) Повышение концентрации глюкозы плазмы крови (in vitro), приводило к замедлению процессов самоорганизации (до 31 мин максимально), наиболее выраженному в контрольной группе (р = 0,0457)

Функциональная активность эндотелия больных ишемической болезнью сердца Исследуемые группы значимо различались по уровню экспрессии эндотелина -1 (табл 5) В I и III группах пациентов выявлены сильные корреляционные связи меаду концентрацией ЭТ-1 и характеристиками красной крови (рис 9), отражающие влияние «насыщенности» кровотока форменными элементами на формирование определенного напряжения сдвига, которые способствуют механическому раздражению эндотелия и тем самым определяют его синтетическую активность В lb группе значимых

корреляционных отношений ЭТ-1 и изученных кпинико-лаборагорных параметров выявлено не было. Установлено наличие корреляции между уровнем ЭТ-1 и возрастом пациента (R = 0,53, р = 0,0000). Старение сопровождалось достоверным увеличением концентрации ЭТ-1 во всех обследованных группах. Обратил на себя внимание различный характер данной зависимости: если в группах I и III после 70 лет дальнейшее повышение концентрации ЭТ-1 прекращалось, то в группе lb прямая позитивная связь сохранялась до старческого возраста включительно. Таким образом, в группе больных ОКС выполнялось формальное правило: чем старше пациент, тем концентрация ЭТ-1 выше.

Таблица 5

Уровень ЭТ-1 у больных ИБС и практически здоровых лиц

Здоровые Группа I и II Группа III Группа lb Kruskal-Waffis test Median test

п 13 28 17 23 P P

ЕТ-1, fmol/ml 0,420 0,200; 0,702 1,479*,** 1,368; 1,591 1,057** 1,086; 1,876 1,652* 1,528; 2,1156 0,0000 0,0006

* - Wald-Wolfowitz Runs Test: р = 0,0498; Kolmogorov-Smlmov Test p < 0,05; Mann-Whltney U Test p = 0,001

Для пациентов I, II и III групп полученные зависимости можно было рассматривать как временную зависимость изменения уровня ЭТ-1. У больных III группы рост уровня ЭТ-1 происходил с большей скоростью, чем у пациентов I группы. Таким образом,

старение и течение двух патологических процессов

оказывают синергетическое воздействие на функциональную активность эндотелия, приводя к более ранним ее изменениям. В группах I и II отмечалось повышение уровня ЭТ-1 с ростом распространенное™ атероскле-ротического поражения коронарных артерий, достигающее степени статистической значимости между больными с одной и тремя пораженными коронарными артериями (р = 0,045). В суммарной выборке пациентов с ишемической болезнью сердца обратила на себя внимание средней силы функциональная связь между концентраций ЭТ-1 и ФВ ЛЖ и КСО ЛЖ (R = 0,342, р = 0,014), что подчеркивает влияние гемодинамических факторов на степень секреторной активности эндотелия. Более рельефно взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и софатительной способности миокарда иллюстрирует более высокий уровень ЭТ-1 у пациентов с участками гипокинезии миокарда левого желудочка по данным ЭхоКГ-иоследования, достигающий степени статистической значимости {р = 0,046).

Рис. 9. Корреляционные отношения между уровнем ЭТ-1 (ось ординат, йтк>1/т1) и концентрацией эритроцитов (ось абсцисс, *10,2/л) в выборке пациентов с ишемической болезнью сердца

Количество ДЭК было минимально в группе практически здоровых добровольцев Это была единственная группа, у которой в 30,7% случаев не удалось обнаружить ДЭК в периферическом кровотоке Максимальные количества ДЭК были обнаружены у больных Ib группы, минимальные - у пациентов I группы (табл 6) Количество ДЭК коррелировало с уровнем ЭТ-1 (R = 0,573, р = 0,000) Значимо влияние количества тромбоцитов на величину ДЭК, причем преимущественно в группе II (R = 0 811, р = 0 049) Обнаружена сильная корреляционная связь между ДЭК и количеством лейкоцитов (R = 0,487, р = 0,001) Таким образом, получены свидетельства сложных зритроцит-лейкоцит-зндотелиальных взаимодействий при ишемической болезни сердца

Таблица б

Количество ДЭК у больных ИБС и практически здоровых лиц

Здоровые Группа 1 и II Группа III Группа lb, lib, lllb Kruskal-Waliis test Median test

п 13 28 17 23 P . - P

ДЭК, *104/л 2 1,4 5 4,6 6 5,7 8 5,11 0,0003 0,022

Данные представлены в виде медианы и поквартального разброса (нижний квартиль, верхний квартиль)

Выявлены положительные средней силы корреляционные связи между количеством ДЭК и числом перенесенных ИМ (Таи = 0 350, р = 0,014), что подтверждает предположение о необратимости функциональных изменений эндотелия после перенесенного инфаркта миокарда В I группе установлено повышение уровня ЭТИ с увеличением количества коронарных артерий, вовлеченных в патологический процесс Однако количество ДЭК в указанных группах не различалось (р > 0,7)

Состояние системы провоспалительных цитокинов у больных ишемической болезнью сердца и их влияние на структуру кровотока Уровень экспрессии провоспалительных цитокинов достоверно различался во всех обследованных группах пациентов и практически здоровых добровольцев Наличие ИБС у обследуемого повышало уровень их экспрессии, наличие СД 2-го типа ассоциировалось с еще более высоким уровнем цитокинов, и самые высокие значения были отмечены у больных с ОКС Своеобразным исключением из этого правила стал уровень ФНОа, который был ниже в III группе по сравнению с больными I группы Выявленные различия уровней провоспалительных цитокинов согласуются с литературными данными [Gabriel A S et al, 2000, Biausucci LM et al, 1996, Mangmas A et al, 2005], что подчеркивает достоверность полученных результатов ВI группе нами не было выявлено достоверных различий между уровнями цитокинов у пациентов, различающихся по количеству пораженных коронарных артерий (по данным ангиографии) Указанный факт подтверждается исследованиями A S Gabriel и соавторов (2000) Выявлена отрицательная функциональной связь между уровнем ФНОа, концентрацией Гп периферической крови (R = -0,373, р = 0,019) и уровнем АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов в группе I (R = 0, 530, р = 0,041) Статистически значимые показатели функциональной связи были получены для следующих переменных количество пораженных артерий -1,2 или 3 коронарные артерии, прием р-адреноблокаторов - нет, бетаксолол, бисопролол, метопролол, пропранолол, ранг ФВ ЛЖ - 1 - 40-44%, 2 - 45-

59%, 3 - 60 и более %, применение прямых антикоагулянтов (для пациентов II группы) О - нет, 1 - высокомолекулярный гепарин, 2 - фракционированные гепарины (табл 7)

Учитывая выявленные многочисленные корреляционные связи, было принято решение об оценке вклада уровня каждого из цитокинов для отнесения пациентов с ишемической болезнью сердца в одну из исследуемых групп

Таблица 7

Функциональные взаимосвязи уровней провоспалительных цитокинов и клинических характеристик пациентов с ишемической болезнью сердца

Группа Переменная 1 Переменная 2 Kendall Таи Р

1 FNOa Кол-во пораженных коронарных артерий 0,340 0,048

!!! FNOa Прием р-адреноблокаторов 0,730 0,039

Jb Суммарно IMj3 Н-6 Применение антикоагулянтов Ранг ФВ ЛЖ -0,552 -0,171 0,051 0,050

Для чего использовался пошаговый дискриминантный анализ, результатом которого стала оценка коэффициентов математической модели - линейной дискриминантной функции У = a>xi + агхг + а&з + + ал + С, где х, - наиболее информативные из анализируемых признаков, а, - коэффициенты, С - константа Выбор признаков для включения в конечную дискриминантную функцию осуществлялся, исходя из силы корреляционной связи и патофизиологического значения потенциального параметра Всего в конечную дискриминантную функцию было включено 13 параметров Wilks' Lambda составила 0,179 при уровне р<0,0000 Вероятность правильной классификации была 93,5% Учитывая количество анализируемых групп, был проведен канонический анализ выделены две канонические функции (ROOT1 и ROOT2), характеристики которых представлены в табл 8

Таблица 8

Характеристика канонических функций

Функция R Wilks' Lambda P

ROOT1 0,836 0,176 0,0000

ROOT2 0 644 0,584 0,011

Таким образом, значимыми для дальнейшего анализа оказались обе канонические функции Как показано на рис 10, в пространстве дискриминантных функций (ROOT 1 и ROOT 2) центроиды выборок исследуемых групп образовали три группы Первая каноническая функция преимущественно дифференцировала пациентов I и lb групп, в то время как вторая каноническая функция вносила вклад в дифференцировку I и l!l групп Наибольшую силу связи с первой канонической функцией обнаружили следующие переменные интерлейхин-8, интерлейкин-6, тромбоциты, лейкоциты, гранулоциты и ФВ ЛЖ, со второй - интерлейкин-8, интерлейкин-6, глюкоза, толщина миокарда левого желудочка в диастолу и ФВ ЛЖ Анализ коэффициентов канонических функций позволил выделить переменные с максимальной степенью влияния на дифференциацию пациентов ИБС по исследуемым группам среди тех, что обнаружили максимальную силу корреляции с соответствующей канонической функцией

,,______.„,_________________________________________________________________________Для канонической функции 1

Л ; наибольший вклад составили

гранулоциты, ФВ ЛЖ и И-6, а для

. . ?■■ , ': канонической функции 2 - толщина

' .. ' ; миокарда в диастолу, глюкоза и П-6.

« *'•■'; Таким образом, наиболее значимым

* . : цитокином для дифференциации

, ' исследуемых групп оказался

• • • • ? интерлейкин 6.

^ ' " Структура кровотока больных ,_______________________________________________________________________________..;; ишемической болезнью сердца. В

' ' данном исследовании под «структурой»

Рис. 10. Распределение центроидов выборок Ф°еотока подразумевалась

исследуемых групп больных ИБС в пространстве организация клеток крови в потоке, дискриминантных функций ВООТ1 и ЯООТ2 характер их динамической

кластеризации и пространственного взаимодействия как между собой, так и с сосудистой стенкой, формирование профиля скоростей форменных элементов и динамическое структурно-функциональное зонирование течения крови. Исходно во всех обследованных группах наблюдалось расслоение потока крови. По линейной скорости форменных элементов поток крови был условно разделен на три основные зоны. Центральная зона соответствовала осевому слою течения с максимальной линейной скоростью форменных элементов. При нормализации значений линейных скоростей форменных элементов крови в потоке (по максимальному значению), центральной зоне в нашем исследовании соответствовали значения от 0,7 до 1,0, промежуточной - от 0,69 до 0,3 и периферической от 0,29 до 0, соответственно (табл. 9).

Таблица 9

Исходная ширина зон кровотока больных ИБС и практически здоровых лиц

Зоны кровотока Контроль Группа I Группа III Группа II Группа 1Ь Кш5ка1-[ее!, р

Центральная 0,030 ± 0,003 0,021 ± 0,003 0,018+0,004 0,019+0,002 0,041 ±0,009 0,00001

Промежуточная 0,021 + 0,004 0,009 ± оде 0,012+0,020 0,011 ±0,009 0,019 + 0,004 0,00001

Периферическая 0,049 ± 0,005 0,068 ± 0,004 0,071 ±0,007 0,07±0,007 0,038 + 0,003* 0,00001

Данные приведены в виде М+ЗО.

В пристеночной области отмечалось самое медленное продвижение форменных элементов с образованием некрупных эритроцитарных агрегатов, «прокатывающихся» по стенке сосуда. Во всех обследованных группах эту зону составляли в основном эритроциты, преимущественно сохранявшие форму дискоцитов и единичные тромбоциты, которые визуализировались как самые мелкие неправильной округлой формы элементы, занимающие краевое положение, что рассматривалась нами, как

гемодинамическая основа ангиотрофической функции кровяных пластинок. Центральная зона характеризовалась самой высокой линейной скоростью кровотока. У практически здоровых добровольцев в этой области не визуализировались эритроцитарные агрегаты. Эритроциты были ориентированы соосно течению суспензии, вытянуты и сохраняли «намек» на дискоцитную форму. Лейкоциты визуализировались в виде крупных «теней» неоднородных на просвет, располагающихся преимущественно в центральной и промежуточной зонах. Чем ближе к центру сосуда располагался лейкоцит, тем более вытянутую форму приобретала клетка (рис. 11).

У практически здоровых лиц исходно отмечались самые высокие линейные скорости всех зон кровотока, при этом отмечалась минимальная агрегационная активность эритроцитов. У пациентов I и 111 группы было зафиксировано относительное «сгущение» суспензии крови с формированием плотного центрального слоя из эритроцитов, деформированных по оси течения.

Лейкоциты визуализировались преимущественно в периферической зоне, как свободно «прокатывающиеся», так и фиксированные к стенке сосуда спустя 60-110 сек от момента начала исследования. Отмечалось появление эхиноцитов преимущественно I порядка. В «диастолу» у пациентов I группы деформированные эритроциты медленнее в сравнении с практически здоровыми добровольцами восстанавливали свою форму (р = 0,0034). На рис, 13 показано расположение деформированных, «вытянутых» поперек тока суспензии крови эритроцитов. Особенно выражен этот феномен был у больных ill группы. Таким образом, можно сделать предположение, о том, что не столько деформируемость эритроцитов оказывает влияние на гемодинамические параметры кровотока и межклеточного взаимодействия в потоке, сколько т.н. «феномен памяти», насколько долго деформированная клетка сохраняет свою форму.

Рис. 11. Структура кровотока пациента Н., 51года, I группа (слева) и пациента Ц., 56 лет, Ib группа (справа). Исходное состояние, деление на зоны кровотока

С ростом концентрации Гл в системе происходило снижение линейных скоростей кровотока, максимально выраженных в I и II группах. «Критической» концентрацией Гл, по данным мониторирования ее уровня в системе, для снижения скорости стали 8,7 и 11,2 для пациентов I, II и III групп соответственно. Изменение морфофункциональных параметров эритроцитов были сходны с таковыми, описанными при проведении внутривенной нагрузки Гл in vivo. Введение инсулина (4 ED) приводило к уменьшению количества эритроцитарных агрегатов, или количества клеток в них (р = 0,047) и значимому росту линейной скорости во всех зонах. Максимальная степень увеличения

линейной скорости в центральной зоне была у практически здоровых добровольцев и больных lb группы (р = 0,0067)

При увеличении концентрации циркулирующего ЭТ-1 отмечалось выраженное замедление линейных скоростей практически до остановки тока крови в «диастолу» При этом установлено выраженное повышение агрегационной способности эритроцитов (р = 0,0437) и тромбоцитов с формированием сложных пространственно организованных эритроцитарных агрегатов и микротромбов Сформированная сеть делала границы меэвду зонами кровотока размытыми Более выраженные изменения структуры кровотока в ответ на повышение концентрации циркулирующего ЭТ-1 отмечались у больных II и lb групп При осаждении ЭТ-1 на стенке сосуда деление коровотока на зоны сохраняло свою четкость во всех обследованных группах Единственной группой с тенденцией к ускорению тока крови оказалась группа I (+0,06), максимальную склонность к замедлению кровотока под влиянием ЭТ-1 продемонстрировали практически здоровые добровольцы (-0 20)

При повышении концентрации ФНОа до 10 pg/ml у пациентов всех исследованных групп происходило изменение соотношения основных зон кровотока, за счет увеличения периферической и промежуточной зон Клеточные элементы перераспределялись в пользу периферической или центральной зоны Происходило изменение концентрации эхиноцитов в суспензии крови (р = 0,049) Повышалось количество эритроцитарных агрегатов в центральной зоне кровотока Лейкоциты приобретали более сложную форму по сравнению с контролем и занимали краевое положение в сосуде, преимущественно не касаясь его стенки При увеличении концентрации ФНОа до 50 pg/ml увеличивался размер центральной зоны со снижением линейной скорости кровотока в ней (табл 10) Тромбоциты практически не визуализировались из-за образования сложной пространственной сети эритроцитов и лейкоцитов При этом практически все эритроциты переходили в эхиноциты разного порядка Образовывались сложные пространственно-разветвленные эритроцитарные агрегаты, число которых коррелировало с количеством лейкоцитов в поле зрения Подобная «гомогенизация» кровотока особенно выражена была у пациентов III группы

Таблица 10

Нормализованные значения линейных скоростей в центральной зоне исходно и под влиянием минимальных использованных концентраций _лровоспалительных цитокинов

исходно FNOa 11-10 II—S II-6

Контроль 1 1,25 0,98 0,98 1,02

Группа I 0,62 0,99 0,35 0,24 0,74

Группа III 0,58 0,64 0,49 0 51 0,68

Группа lb 0,84 1,0 0,52 0,45 1,0

Повышение концентрации Н-6 приводило к увеличению линейной скорости кровотока и уменьшению размера периферической зоны кровотока При этом отмечалось увеличение периферической зоны и количества форменных элементов в ней по сравнению с исходным состоянием

С ростом концентрации П-8 происходило снижение линейных скоростей кровотока вплоть до остановки лечения При этом снижалась способность эритроцитов к осевой деформации в центральной зоне обнаруживались как соосно с током крови

деформированные эритроциты, так и красные кровяные клетки, сохраняющие дискоцитную форму. Обращало на себя внимание повышение концентрации лейкоцитов периферической зоны с ростом уровня 11-8 (рис. 12). При этом на протяжении первых 3-5 минут повышения концентрации П-8 они как бы «прокатывались» по стенке сосуда, но со временем или при повышении концентрации П-8 До 10 рд/т! отмечалось «прилипание» белых клеток к стенке сосуда.

Наиболее ярким проявлением повышения концентрации Н-1(3 стало повышение концентрации лейкоцитов пристеночного слоя, в разы отличающееся от такового при росте концентрации П-8 (рис. 13). При этом отмечалось некоторое замедление линейных скоростей всех зон кровотока, но особенно - периферической. Отмечались появление зритроцитарных цепочек и уменьшение осевой деформации эритроцитов в потоке.

Рис. 12. Структура кровотока: пациент ! группы, II- Рис. 13. Структура кровотока: пациент II группы., 8 10 рдЛтй, фокус на стенку сосуда. Стрелкой 11-1)3 5 рд/т1. Стрелкой показан фиксированный показан фиксированный лейкоцит лейкоцит

Введение терапевтических доз высокомолекулярного гепарина (4 ООО ЕО) на фоне увеличения концентрации Гл, ЭТ-1 и изученных лровоспалительных цитокинов приводило к увеличению линейных скоростей, что было особенно выраженным е !Ь группе (р = 0,0367), и уменьшению количества эритроцитов в агрегатах.

Таким образом, получены данные, характеризующие организацию форменных элементов крови в потоке, их динамическую кластеризацию и пространственное взаимодействие как между собой, так и с сосудистой стенкой, формирование профиля скоростей форменных элементов и динамическое структурно-функциональное зонирование течения крови под влиянием глюкозы крови, маркера эндотелиальной дисфункции (ЭТ-1) и провоспалительных цитокинов.

Клинические и патофизиологические детерминанты течения ишемической болезни сердца. Одним из итогов проведенного исследования стало построение феноменологической модели нарушений кровотока при ИБС, включавшей функциональное состояние сосудистой стенки, скорость изменения основных метаболитов и агрегатно-суспензионное состояние крови, определяющие динамическую кластеризацию кровотока. Последняя приводила к формированию специфической для кажной из обследвоанных групп больных структуры кровотока, занимающей одно из центральных мест в определении варианта течения ИБС (схема 1).

К клиническим детерминантам течения ИБС были отнесены а) возраст зрелый -1 , пожилой - 2, 6} наличие ассоциированных состояний АГ - 1, СД 2 - го типа - 2, в) перенесенные ИМ 1 -1,2 и более - 2, г) ФВ ЛЖ 45% и более - 0, менее 45% - 1, д) скорость изменения ФВ ЛЖ положительная или равная 0-0, менее -5%/г - 1, е) индекс ОКС менее 0,02 ОКС/чел*год -1, более 0,02 ОКС/чел'год - 2

К патофизиологическим детерминантам течения ИБС были отнесены а) скорость изменения уровня общего ХЛ отрицательная или менее 37,5 мг/г - 0, 37,5 мг/год и более 1, б) скорость изменения ТГ отрицательная или менее 34,5 мг/год - 0, 34,5 и более 1, в) амплитуда колебаний гликемии менее 10 ммоль/л - 0, более 10 ммоль/п -1, г) состояние гемореологической системы стабильное - оценить абсолютные значения, нестабильное - 1 ,д) сСкорость изменения вязкости цельной крови на низких скоростях сдвига менее 0,3 мПа*сек/год - 0, 0,3 мПа*с/год - 1, е) динамическая кластеризация кровотока 1 тип - 0,2 тип -1,3 тип - 3

Сгаренке

Ги1«|лликемии -1-

Артсриалвмаи 1мпер<«иия ----

Динамическая кластер изация

кровотока -*-

__У

Структуре кровотока

_X_

Атерогенез тап атеросклеротическои бляшки

Смбклышй < > Негм6ит»)1ый

Коргимрный крояшох

Скорость наступления ОКС

Скорость формирования

хен

Варианттечения ИБС

Схема 1 Роль структуры кровотока в определении варианта течения ИБС

Применение ранговой системы детерминант течения ИБС включает в себя выявление клинических и патофизиологических детерминант течения ИБС, расчет суммы рангов детерминант течения ИБС, определение наиболее вероятного варианта течения ИБС, оценка степени коронарного риска у конкретного пациента и принятие научно-обоснованного решения о коррекции терапевтической ташки

выводы

1 Наличие ассоциированных с ишемической болезнью сердца состояний (артериальная гилертензия, сахарный диабет 2-го типа) сопряжено с модификацией течения ИБС волнообразное снижение количества переносимых острых коронарных событий с увеличением скорости нарушения сократительной способности миокарда и формирования хронической сердечной недостаточности Для больных с коморбидными состояниями характерны периоды более выраженного повышения частоты ОКС и наибольшая частота формирования ХСН (максимальны у пациентов с ИБС ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа) Установлена прогностическая значимость скоростных характеристик биохимических (уровни общего холестерина, триглицеридов и глюкозы), инструментальных (фракция выброса левого желудочка), гемореологических (гематокрит, количество лейкоцитов) параметров и маркеров агрегатно-суспензионного состояния цельной крови (вязкость цельной крови) на время натупления острого коронарного события

2 Ишемическая болезнь сердца протекает сопряженно с формированием специфических нарушений агрегатно-суспензионного состояния крови рост жесткости эритроцитарных мембран и их агрегационной способности происходит на фоне повышения спонтанной дезагрегации эритроцитов, увеличение агрегационной активности эритроцитов сопровождается снижением глюкозомодифицируемой степени индуцированной агрегации тромбоцитов Наступление острого коронарного события ассоциировано с формированием неблагоприятного типа нарушений жидкостного состояния крови повышение глюкозочувствительности эритроцитарной системы крови, переход ее в неустойчивое состояние, появление смешанных эритроцитарно-лейкоцитарных агрегатов, резистентных к физиологическим значениям напряжения сдвига, увеличение эхиноцитарного кластера красной крови, рост ширины периферической зоны кровотока и снижение линейной скорости в ней Развитие острого коронарного события связано с максимальной степенью ригидности эритроцитарных мембран и спонтанной дезагрегации эритроцитов, минимальным количеством поврежденных в потоке крови эритроцитов

3 Доказана роль повышения концентрации маркеров эндотелиальной дисфункции и провоспалитепьных цитокинов в формировании прогностически неблагоприятного типа нарушений структуры кровотока и агрегатно-суспензионного состояния крови с увеличением концентрации зндотелина-1 связано снижение линейной скорости периферической зоны кровотока, повышение концентрации эритроцитов и лейкоцитов в ней, обеднение пристеночного слоя кровотока тромбоцитами, формирование прочных пространственно-организованных эритроцитарных агрегатов

4 Увеличение концентрации провоспалитепьных цитокинов (11-1(3, Н-6, П-8 и Т№а), ассоциированное с наличием коморбидных состояний и наступлением острого коронраного события, приводит к перераспределению клеточных элементов кровотока в пользу периферической зоны, снижению подвижности в потоке крови лейкоцитов, формированию малоклеточные высокопрочные зритроцитарные агрегаты Установлен эндотелий независимый путь модификации динамических кластеров кровотока возрастающими концентрациями глюкозы, эндотелина-1 и

лровоспалительных цитокинов (интерлейкин-1(3, интерлейкин-6, интерлейкин-8 и фактор некроза опухоли а)

5 Определены критерии нарушений агрегатно-суслензионного состояния крови у больных ишемической болезнью сердца ассоциированной с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2-го типа и без них К прогностически наиболее значимым критериям агрегатно-суспензионного состояния крови относятся глюкозоиндуцированные изменения агрегационной способности эритроцитов и тромбоцитов, модификация деформируемости эритроцитарных мембран и линейная скорость периферической зоны кровотока

6 По степени ассоциированного коронарного риска выделены три типа нарушений агрегатно-суспензионного состояния крови

а снижение устойчивости эритроцитарной системы к повышению концентрации глюкозы, снижение степени глюкозомодифицированной агрегации тромбоцитов, формирование эхиноцитарного кластера красной крови, умеренное увеличение размеров периферической зоны кровотока - наиболее характерно (76,2% случаев) для ишемической болезни сердца без ассоциированных состояний - относительно низкий риск наступления острого коронарного события, Ь повышение устойчивое™ эритроцитарной системы к росту концентрации глюкозы крови, повышение степени глюкозомодифицированной агрегации тромбоцитов, выраженное увеличение размеров периферической зоны кровотока и снижение линейной скорости в ней, формирование агрегатного кластера красной крови - наиболее характерно (68,1%) для больных ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета 2-го типа -относительно высокий риск наступления острого коронарного события, с выраженное снижение степени глюкозомодифицированной степени агрегации тромбоцитов, переход эритроцитарной системы в неустойчивое состояние с ростом концентрации глюкозы крови, появление смешанно-агрегатного ответа в ответ на углеводную нагрузку, деформация радиальной симметрии структуры кровотока - более характерно (82,4%) для больных ишемической болезнью сердца ассоциированной с артериальной гипертензией - высокий риск наступления острого коронарного события

7 Построена аналитическая модель течения ишемической болезни сердца, основанная на последовательности и взаимосвязи нарушений агрегатно-суспензионного состояния крови, эндотелиальной дисфункции, состоянии системы провоспапительных цитокинов, уровня постпрандиальной гликемии и динамической кластеризацию кровотока

8 Разработана ранговая система детерминант течения ишемической болезни сердца для мониторинга коронарного риска и оптимизации индивидуального прогноза у пациентов ишемической болезнью сердца

9 Разработана научно-обоснованная концепция роли агрегатно-суспензионных нарушений в патогенезе при ишемической болезни сердца замыкание порочного круга формирования коронарной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца, одним из звеньев которого является нарушение динамической

кластеризации кровотока - новый субстрат терапевтической технологии у больных ишемической болезнью сердца

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для мониторинга коронарного риска, оптимизации прогноза и принятия научно обоснованного решения о коррекции терапевтической тактики у пациентов с ишемической болезнью сердца рекомендуется использовать ранговую систему детерминант течения ИБС сумма рангов менее 5 - относительно благоприятный вариант течения ИБС (стабильное течение), низкий риск ОКС, сумма рангов 6-8 -средний риск ОКС, сумма рангов более 9 - неблагоприятный вариант течения (осложненное течение) высокий риск ОКС

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Малинова, Л И Гормонально-иммунные ассоциации на различных стадиях атеросклероза I Т П Денисова, Л И Малинова, С Б Брук II Матер I Всерос нац ассамблеи кардиологов - Саратов, 1998 -С 28

2 Малинова, Л И Особенности взаимосвязи показателей инсулинового гомеостаза / Л И Малинова, ТП Денисова II Фунд науки и прогресс клин мед -М, 1998 -С 403

3 Malinova, LI The usage of analytical representation of time functions of some parameters of blood for early diagnostic of an mtermal pathology / T P Demsova, LI Malinova II Optical Technologies in Biophysics and Medicine - Washington (USA), 2000 - Vol 4001 - P 426 - 427

4 Malinova, LI Development of diagnotors on the basis of time-average values of plasma glucose and imrnunoreactive insulin levels dunng intravenous glucose tolerance test / T P Denisova, LI Malinova II Optical Technologies in Biophysics and Medicine Washington (USA), 2000 - Vol 4001 - P 428 - 429

5 Malinova LI Spectral analysis of time functions of plasma glucose and imrnunoreactive insulin dunng intravenous glucose tolerance testing on atherosclerosis and noninsulm-dependent diabetes mellitus 11A Malinov, LI Malinova, T P Denisova, S В Brook II Optical Technologies in Biophysics and Medicine Washington (USA), 2000 - Vol 4001 -P 416417

6 Malinova, LI The analytical charactenstic of hemostasis functional system for the patients with a myocardial infarction dunng hepann therapy IV F Kirichuk, LI Malinova, S В Brook II Haemostasis -2000 - Vol 30 - Suppl 1 -PS339

7 Malinova LI The analytical charactenstic of hemostasis functional system for the patients with a myocardial infarction dunng thrombolytic therapy ILI Malinova, V F Kinchuk, S В Brook II Haemostasis -2000 - Vol30 -Suppl 1 -PS340

8 Малинова, Л И Аналитические подходы к коррекции гемостаза у больных острым инфарктом миокарда IВ Ф Киричук, Л И Малинова // Актуал пробл кардиологии Сб науч статей - Саратов, 2000 -С 69-72

9 Aggregation ability of erythrocytes of patients with coronary heart disease depending on different glucose concentration / LI Malinova, G V Simonenko, V F Kinchuk et al II Optical Technologies in Biophysics and Medicine III-Washington (USA) 2002 - Vol 4707 -P 403412

10 Optical coherent techniques for study of blood sedimentation and aggregation I V V Tuchin, V P Ryabukho, LI Malinova et al I Coherence Domain Optical Methods in Biomedical Science and Clinical Applications VI - Washington (USA), 2002 -Vol 4619 -P 149-156

11 Laser measunng system with a probing spatially-modulated beam for the study of temporal dynamics of blood suspension scattenng properties / LI Malinova, M S Gubskaya, V P Ryabukho et al II Coherent Optics of Ordered and Random Media II - Washington (USA), 2002 - Vol 4705 -P 208-214

12 Малинова, Л И Диагностика рассеивающих свойств суспензии крови методом пространственно-модулированного зондирующего лазерного пучка / П В Мельников, Л И Малинова, В П Рябухо II Проблемы и перспективы прецизионной механики и управления в машиностроении Матер межд конф - Саратов Изд-во СГУ, 2002 - С 300 301

13 Функциональное состояние эритроцитарной системы цельной крови больных ишемической болезнью сердца I Л И Малинова, Г В Симоненко, В Ф Киричук и др II Тромбоз, гемостаз и реология - 2002 - №4 - С 65 - 68

14 Биофизические аспекты системы гемостаза при инфаркте миокарда / Т П Денисова, Т В Головачева, Л И Малинова и др - Саратов Изд-во Саратовского мед университета, 2003 -160с

15Фундаментальные основы клинической эпидемиологии I ТП Денисова, ЛИ Малинова, АС Шкода, В Г Кудрина - М «БИНОМ-ПРЕСС», Саратов Изд-во Саратовского мед университета, 2004 - 413с

16 Suspension properties of whole blood and its components under glucose influence studied in patients with acute coronary syndrome I LI Malinova, GV Simonenko, TP Denisova et al II Complex Dynamics, Fluctuations, Chaos, and Fractals in Biomedical Photonics - Washington (USA), 2004 - Vol 5330 -P 200-207

17 Влияние глюкозы высоких концентраций на физиологические параметры эритроцитов больных ишемической болезнью сердца / ЛИ Малинова, Г В Симоненко, ПЯ Довгалевский и др II Кардиология -2004 -Т 44 -№ 11 -С 24-27

18 Малинова, Л И Хронические формы ишемической болезни сердца а популяции биофизические аспекты прогноза / Т П Денисова, Л И Малинова, А С Шкода II Российские медицинские вести -2004 -№4 -С 54-58

19 Малинова, Л И Теоретические основы системного анализа в общемедицинской практике / А С Шкода, Л И Малинова, Т П Денисова II Системный анализ и управление в биомедицинских системах -2004 ~№4 -С 263-266

20 Глюкозоопосредованная модуляция эритроцитарной системы при сочетании ишемической болезни сердца и инсупиннезависимого сахарного диабета / Л И, Малинова Г В Симоненко, В В Тучин и др II Matenals of VII International Scientific Conference - Goa, India, 2004 - С173-176

21 Малинова, Л И Особенности гемореологического статуса пациентов с хронической сердечной недостаточностью / Л И Малинова, Т Г) Денисова // Сердечная недостаточность' 2004 Матер I Общерос съезда Vежегодной конф ОССН -М Изд-аоООООССН -С 153

22 Малинова, Л И Биофизическая парадигма формирования полиморбидности в старческом возрасте I Т П Денисова, Л И Малинова, А С Шкода II Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов Матер науч -практ конф -М, 2004 - С 34

23 Малинова, Л И Клеточные мембраны - один из важнейших плацдармов старения IЛ И Малинова, Т П Денисова, В В Тучин II Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов Матер науч -практ конф -М, 2004 - С 35

24 Морфофункциональные свойства плазмы крови больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста IЛ И Малинова, Г В Симоненко, Т П Денисова, В В Тучин II Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов Матер науч -практ конф -М, 2004 - С 59

25 Малинова, Л И Хронические формы ишемической болезни сердца механизмы взаимосвязи и прогноз IЛ И Малинова, Т П Денисова, А С Шкода II Современные проблемы эндокринологии Сб науч работ - Саратов Изд во Саратовского мед университета, 2004 - С 117-123

26 Система гемостаза при инфаркте миокарда биофизическая оценка, проблема прогноза и оптимизация коррекции I СБ Брук, ЛИ Малинова, ТВ Головачева, ТП Денисова II Современные проблемы эндокринологии Сб науч работ - Саратов Изд во Саратовского мед университета, 2004 - С 104-111

27 Хронические формы ишемической болезни сердца механизмы взаимосвязи и прогноз I Т П Денисова, С Б Брук, Л И Малинова, А С Шкода II Современные проблемы зндокринолоши Сб науч работ - Саратов Изд-во Саратовского мед университета, 2004 - С 117-123

28 Глюкоза и эритроцитарная система цельной крови при ишемической болезни сердца I Л И Малинова, Г В Симоненко, Т П Денисова В В Тучин II Современные проблемы эндокринологии Сб науч работ - Саратов Изд во Саратовского мед университета, 2004 - С 123-12

29 Гпюкозоиндуцированное морфофункциональное состояние эритроцитарной системы и липидный профиль у пациентов со стенокардией напряжения / Л И Малинова, ТП Денисова, Г В Симоненко

и др II Современные аспекты диагностики, печения и профилактики в кардиологии Сб науч статей - Саратов Изд-во «Слово», 2005 - С 109-112

30 Долгожительство и ишемическая болезнь сердца/Л И Малинова, ТП Денисова, А С Прохоров и др II Современные аспекты диагностики, лечения и профилактики в кардиологии Сб науч статей - Саратов Изд-во «Слово», 2005 - С 35-38

31 Малинова, Л И Перспективы развития лабораторной диагностики различных стадий острого коронарного синдрома / Л И Малинова И Геронтология и гериатрия, вып 1 Сб науч статей -Саратов Изд-во Саратовского мед университета, 2005 - С 149-155

32 Малинова, Л И Глюкоза и ишемическая болезнь сердца II Геронтология и гериатрия, вып 1 Сб науч статей - Саратов Изд-во Саратовского мед университета, 2005 - С155-167

33 Малинова, Л И Проблема прогнозирования хронических форм ишемичесхой болезни сердца в популяции / Т П Денисова, А С Шкода, Л И Малинова II Геронтология и гериатрия, вып 1 Сб науч статей - Саратов Изд-во Саратовского мед университета, 2005 - С 79-65

34 Исследование функциональных параметров эритроцитов больных с острым коронарным синдромом с использованием пространственно-модулированного пучка / П Я Довгалевский, Л И Малинова, В П Рябухо и др II Геронтология и гериатрия, вып 1 Сб науч статей - Саратов Изд-во Саратовского мед университета, 2005 - С 85-91

35 Малинова, Л И Артериальная гипертензия как фактор формирования людей с ограниченными возможностями I Т П Денисова, Л И Малинова, Е Г Волкова II Мир людей с ограниченными возможностями Матер Российского науч форума -М Изд-во «ВК РИМИ-ЭКСПО», 2005 -С 1718

36 Агрегационная активность тромбоцитов у столетних жителей сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза I Л И Малинова, CA Прохоров, ЛА Черноусова, Т П Денисова II Мир людей с ограниченными возможностями Матер Рос науч форума -М Изд-во «ВК РИМИ-ЭКСПО», 2005 -С 38-39

37 Малинова, Л И Биофизический подход к оценке состояния гемореологической системы I Л И Малинова II Гемореология в макро и микроциркуляции Сб науч работ - Ярославль Изд-во ЯГМА -2005 -С 51

38 Малинова, Л И Долгожительство и гемореология / Л И Малинова, CA Прохоров II Гемореология в макро и микроциркуляции Сб науч работ - Ярославль Изд-во ЯГМА, 2005 -С 52

39 Малинова, Л И Глюкозоиндуцированная агрегация тромбоцитов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью //ЛИ Малинова, Л А Черноусова II Сердечная недостаточность'

2005 Матер VI ежегодн Конференции ОССН -М Изд-во ООО ОССН , 2005 - С 88

40 Старение и хроническая сердечная недостаточность результаты обследования долгожителей / Л И Малинова, Т П Денисова, И А Морозов, С А Прохоров II Сердечная недостаточность' 2005 Матер VI ежегодн конференции ОССН - М Изд-во ООО ОССН -2005 -С 15-16

41 Социальный стресс как фактор риска ишемической болезни сердца I Т П Денисова, Л И Малинова, АС Шкода,НГ АстафьеваIIТер арх -2005 -№3 - С 52-55

42 Хроническая сердечная недостаточность у долгожителей /ЛИ Малинова, Т П Денисова, П Я Довгалевский, CA Прохоров II Журнал Сердечная недостаточность - 2006 - Ns2 - С 83-84

43 Malinova, LI Diagnostic value of plasma morphology in patients with coronary heart disease / LI Malinova, GV Simonenko, TP Demsova II Optical Technologies in Biophysics and Medicine-Washington (USA), 2006 - Vol 6163 -P 6163L-1-6163L-5

44 Plasma lipids profile and erythrocytes system in patients with coronary heart disease / LI Malinova, Y V Sergeeva, G V Simonenko et al II Optical Technologies in Biophysics and Medicine, Washington (USA),

2006 - Vol 6163 -P 61630-1-61630-3

45 Малинова, Л И Ишемическая болезнь сердца у поздновозрастной группы пациентов диагностические возможности исследования функциональной морфологии плазмы крови I Л И Малинова. Ю В Сергеева II КАРДИОЛОГИЯ 2006 Матер VIII Всерос науч форума - М, 2006 -С 123-125

46 Глюкозоопосредованное моделирование агрегатного состояния крови больных ишемической болезнью сердца / Л И Малинова, Л А Черноусова, Г В Симоненко и др II КАРДИОЛОГИЯ 2006 Матер VIII Всерос науч форума - М, 2006 - С 85-87

47 Малинова, Л И Хроническая сердечная недостаточность у лиц пожилого и старческого возраста состояние гемореологической системы / Л И Малинова, Т П Денисова II Общество, государство и медицина для пожилых Матер Ш Всерос науч-практ конф -М.2006 -С 64-65

48 Малинова, Л И Моделирование состояния гемореологической системы пациентов ишемической болезнью сердца роль в стратификации риска острого коронарного события / Л И Малинова, П Я Довгалевский II Неотложные состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях Матер Всерос науч -практ конф - М Изд-во ФГУ РКПНК Росздрава, 2006 - С 10

49 Малинова Л И Функциональная морфология плазмы крови - роль в диагностике острого коронарного события / Л И Малинова, Ю В Сергеева, Т П Денисова II Неотложные состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях Матер Всерос науч -практ конф - М Изд-во ФГУ РКПНК Росздрава, 2006 - С 9-10

50 Малинова, Л И Диагностическое значение морфологии плазмы у пациентов с ишемической болезнью сердца / Л И Малинова, Ю В Сергеева, Г В Симоненко и др II Матер 9 Международной научной школы по оптике, лазерной физике и биофизике - Саратов Изд-во «Сателлит», 2006 -С 33-36

51 Малинова, Л И Агрегационная активность тромбоцитов в условиях различной концентрации глюкозы у пациентов с ишемической болезнью сердца II Матер I нац конгресса терапевтов - М Изд-во «Бионика»,2006-С 131-132

52 Главный «парадокс ХСН» возрастные аспекты проблемы/Л И Малинова, ЛЯ Довгалевский, Т П Денисова, Е В Коваленко II Сердечная недостаточность' 2006 Матер I конгресса ОССН - М Изд-во ООО ОССН, 2006 - С 30

53 Малинова Л И Перфузионные нарушения при ХСН биофизическая оценка и прогноз I Л И Малинова, ПЯ Довгалевский, ТП Денисова II Сердечная недостаточность' 2006 Матер I конгресса ОССН - М Изд-во ООО ОССН, - 2006 - С 51-52

54 Малинова, Л И Старение и долгожительство / Т Г) Денисова, Л И Малинова, С А Прохоров II М Изд-во «БИНОМ ПРЕСС», 2007 -224с

55 Малинова, Л И Старение и полиморбидность / Т П Денисова, Л И Малинова, О М Череватова II Саратов Изд-во «Аквариус», 2007 - 195с

56 Исследование структуры кровотока у пациентов с ишемической болезнью сердца /ЛИ Малинова, Г В Симоненко, Т П Денисова и др II Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2006 - Т 5 -№ 6 (Приложение 1) -С 226-227

57 Малинова, Л И Кардиоренальные взаимодействия у пациентов ишемической болезнью сердца I Л И Малинова, П Я Довгалевский, Т П Денисова II Кардиоваскулярная терапия и профилактика -

2006 -Т 5 - №6 (Приложение 1) -С 227

58 Малинова, Л И Место гемореологической системы в формировании и прогрессировании хронической сердечной недостаточности / Л И Малинова, П Я Довгалевский, Т П Денисова II Кардиология -2007 -№1 -С 65-66

59 Blood flow structure in patients with coronary heart disease / LI Malinova, G V Simonenko, T P Denisova.V V Tuchin II Optical Technologies in Biophysics and Medicine VIII - Washington (USA),

2007 -Vol 5635 -P 65351V-65356V

60 Gross protein influence upon blood plasma and serum self organization processes in patients with coronary heart disease ILI Malinova, Y V Sergeeva, G V Simonenko et al II Optical Technologies in Biophysics and Medicine VIII - Washington (USA), 2007 - Vol 5635 -P 65351W-65356W

61 Dynamics of morphofunctional erythrocyte properties dunng inlravenous glucose injection in patients with coronary heart disease/LI Malinova, GV Simonenko, TP Denisova.V V Tuchin II Complex Dynamics and Fluctuations in Biomedical Photonics IV - Washington (USA), 2007 - Vol 6436 - P 64360U-64364U

62 Cell-cell interaction in blood flow in patients with coronary heart disease (in vitro study) ILI Malinova, G V Simonenko, T P Denisova, V V Tuctim II Complex Dynamics and Fluctuations in Biomedical Photonics IV - Washington (USA), 2007 - Vol 6436 -P 64360U-64364U

63 Malinova, LI lasting momtonng of immune state in patients with coronary heart disease / LI Malinova, TP Denisova, VV Tuchm/ZBiophotonics and Immune ResponsesII - Washington (USA), 2007 - Vol 6438 -P 64380N-64383N

64 Metabolic and hormonal blood flow modeling in patients with coronary heart disease in vitro and clinical study / LI Malinova, G V Simonenko, Denisova T P, V V Tuchin II Medical Laser Application - 2007 -Vol 22 -P 173-184

65 Структура кровотока - интегральный фактор, влияющий на формирование хронической сердечной недостаточности I ЛИ Малинова, Г В Симоненко, ПЯ Довгалевский и др II Сердечная недостаточность - 2007 Матер II конгресса (VIII конф) ОССН -М.2007 -С 14

66 Альтернативный путь сердечно-сосудистого континуума результаты исследования долгожителей Саратова / ЛИ Малинова, ТП Денисова, С А Прохоров, ПЯ Довгалевский II Сердечная недостаточность - 2007 Матер II конгресса (VIII конф) ОССН -М.2007 -С 58

67 Влияние грубодисперсной фракции бепхов плазмы крови на процессы ее дегидратационной самоорганизации у больных ишемической болезнью сердца / Л И Малинова, Ю В Сергеева, Г В Симоненко и др II Матер 10 й Международной молодежной научной школы по оптике, лазерной физике и биофизике -Саратов Изд-во еНовый ветер», 2007 - С 13-16

68 Клиническое значение сравнительного анализа структуры кровотока / ЛИ Малинова, Г В Симоненко, ТП Денисова и др /I Матер 10-й Международной молодежной научной школы по оптике, лазерной физике и биофизике - Саратов Изд-во «Новый ветер», 2007 - С 9-13

69 Диагностическое значение дегидратационной самоорганизации плазмы крови больных ишемической болезнью сердца / Л И Малинова, Ю В Сергеева, Г В Симоненко и др II Клин лаб диагн -2007 -№10 - С 14 17

70 Малинова, Л И Состояние гемореологической системы больных ишемической болезнью сердца прогностическое значение I Л И Малинова, П Я Довгалевский II Кардиоваскулярная терапия и профилактика -2007 -№3 - С 19-24

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИИ

АБ - атеросклеротаческая бляшка АГ - артериальная гипертензия Гл - глюкоза

ГРС - гемореологическэя система

ИАЭ - индекс агрегации эритроцитов

ИБП - ишемическая болезнь почек

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИДЭ - индекс деформируемости эритроцитов

ИМ - инфаркт миокарда

ИММ - индекс массы миокарда

ИФА - иммуноферментныи анализ

«ДО - конечный диастопичесюм объем

КПГ- конечные продукты гликозилирования

Кр - креатинин

КСО - конечный систолическии объем

ППВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МО - минутный обьем

НД - недостоверно

НДа - начальная дезагрегация

НС - нестабильная стенокардия

ОКС - острый коронарный синдром

ОКСб - острое коронарное событие

СД - сахарный диабет

СК - структура кровотока

СОЭ - скорость оседания эригроцитов

ССК - суспензионная стабильность крови

ССС - сердечно сосудистая система

ТГ- тригпицериды

УЗИ - упьтразвукоеое исследование

УО - ударныи обьем

ФВ - фракция выброса

ОНО - фактор некроза опухоли

ХЛ - холестерин

ХСН - хроничесхая сердечная недостаточность

Э-эритроциты

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

AEG конечные продукты гликозилирования

ET - эндотелии

НЬ - гемоглобин

II - интелеикин

L - леикоциты

PI - тромбоциты

Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) на протяжении десятилетий остается ведущей причиной инвалидизации и смертности населения многих стран мира и Российской Федерации в том числе [Чазов Е.И., 2001; 2002; 2004; Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2003; Госкомстат РФ, 2006, 2007; Braunwald Е., 1998]. По данным ВОЗ, в настоящее время от сердечно-сосудистой патологии ежегодно умирают 17 млн. человек, при этом на долю ИБС приходится более 54% [WHO Mortality Database, 2002; 2005]. Согласно прогнозу ведущих кардиологов мира, к 2010 году ИБС станет главной причиной общей смертности во всех странах земного шара [Чазов Е.И. и соавт., 2004; Беленков Ю.Н. и соавт., 2003; 2006]. Смертность от ИБС в большинстве случаев связана с развитием острых коронарных событий (ОКС), включающих в себя, согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества, внезапную сердечную смерть, инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию [Van de Werf F. et al., 2002; 2006]. Нелетальное ОКС модифицирует течение ишемической болезни сердца, ускоряя формирование и прогрессирование хронической сердечной недостаточности, сокращая продолжительность жизни и ухудшая ее качество [Довгалевский П.Я. и соавт., 2005, Беленков Ю.Н и соавт., 2006].

В многочисленных исследованиях [Muller J.E. et al., 1994; Jousilahti P. et al., 1999; Taylor A J. et al., 2000; Virmani R. et al., 2001; Aronow H.D. et al., 2001; Franklin S.S. et al., 2001; Stone P.H. et al., 2003; Brook R.D. et al., 2003; Mora S., 2005; Grundy S.M., 2007] изучались наиболее значимые клинические предикторы острого коронарного события. К настоящему моменту предложено достаточно много маркеров дестабилизации атеросклеротической бляшки [Шевченко А.О., 2006; Marcu L. et al., 2001; Kim L.J. et al., 2002; Anand D.V. et al., 2003; Schwartz R.S. et al., 2003; Collinson P. et al., 2007; Christenson R.H. et al., 2008]. Однако прогнозирование острого коронарного события -несовершенно [Ebell М.Н. et al., 1996; Almeida R. et al., 2006], и OKC no большей части развивается непредсказуемо и неожиданно [Шевченко О.П. и соавт., 2005; MILIS, 1990; Glickman S.W. et al., 2007]. Продолжающийся рост распространенности хронической сердечной недостаточности [Беленков Ю.Н. и соавт., 2003; 2006] свидетельствует о неполной реализации резервов коррекции состояния сердечно-сосудистой системы у кардиологических больных. Углубление знаний о патогенетических закономерностях формирования и течения ИБС позволит оптимизировать методы патогенетической коррекции, построения прогноза и принятия научно обоснованных решений, как в лечебной практике, так и в системе управления здравоохранения.

Возникновение ИБС и ее прогноз во многом определяются характером и степенью атеросклеротического поражения коронарных артерий [Gladov S. et al., 1987; Falk E. et al., 1995; Fuster V. et al., 1999; Virmani R. et al., 2002]. Параметры коронарного кровотока зависят от гемодинамических, метаболических, генетических, инволюционных факторов и внешних воздействий [Bern R.M. et al., 2004; Malota Z. et al., 2004; Nobili M. et al., 2008].

Наименее изученным в клиническом отношении остается состояние коронарного кровотока, его геометрия и структура, особенности межклеточных взаимодействий в потоке, вклад перечисленных параметров в патогенез ишемической болезни сердца и их прогностическая значимость. В условиях современного роста инновационных технологических возможностей коррекции патологических процессов в человеческом организме особенно актуальным становится формирование фундаментальной базы прогноза, моделирования и новых терапевтических технологий, что составляет значимый компонент приоритетного научного направления РФ «Технология живых систем». Все вышесказанное и обусловило цель настоящего исследования. t 6

Цель

Определить значимые клинические и патофизиологические характеристики течения ишемической болезни сердца в условиях коморбидности и на их основе показать возможность применения новых терапевтических технологий.

Для реализации поставленной цели были сформулированы следующие задачи.

Задачи:

1. Провести ретроспективный анализ течения ишемической болезни сердца ассоциированной с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2-го типа и без ассоциированных состояний.

2. Изучить агрегатно-суспензионные свойства крови больных ишемической болезнью сердца в период стабильного течения заболевания и при его дестабилизации, сопоставить их с аналогичными параметрами пациентов с ишемической болезнью сердца в условиях коморбидности и без нее.

3. Изучить функциональное состояние эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца в период стабильного течения заболевания и при его дестабилизации, сопоставить их с аналогичными параметрами больных ишемической болезнью сердца, имеющих ассоциированные состояния, без них и у практически здоровых лиц.

4. Изучить состояние системы провоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца в период стабильного течения заболевания и при его дестабилизации, сопоставить их с таковыми у больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа, артериальной гипертензией, без ассоциированных состояний и у практически здоровых лиц.

5. Изучить морфофункциональные и кинетические параметры кровотока у пациентов с ишемической болезнью сердца в период стабильного течения заболевания и при его дестабилизации в сопоставлении с таковыми у пациентов с ишемической болезнью сердца, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа, артериальной гипертензией, без ассоциированных состояний и у практически здоровых лиц (in vitro).

6. На основании комплексной оценки маркеров агрегатно-суспензионного состояния крови, морфофункциональных параметров эритроцитов и характеристик структуры кровотока, выбранных групп пациентов построить аналитическую модель течения ишемической болезни сердца.

7. Разработать ранговую систему клинических и патофизиологических детерминант течения ишемической болезни сердца для мониторинга коронарного риска, оптимизации индивидуального прогноза у пациентов с ишемической болезнью сердца.

8. Разработать научно обоснованную концепцию роли нарушений агрегатно-суспензионного состояния крови в патогенезе ишемической болезни сердца и оценить возможность их биотехнологической коррекции.

Научная новизна

Заключается в том, что в работе впервые: •Определены и представлены в аналитической форме закономерности течения ИБС в условиях коморбидности (артериальная гипертензия и сахарный диабет 2-го типа). Установлена тенденция к снижению частоты ОКС, сопряженная во времени с нарастанием степени нарушения сократительной способности миокарда. Динамика ОКС и снижения сократительной способности миокарда различалась в зависимости от наличия коморбидного состояния.

•Установлена высокая значимость скоростей изменения биохимических, инструментальных параметров и маркеров агрегатно-суспензионного 8 состояния крови для определения времени наступления острого коронарного события.

•Изменение динамической структуры кровотока, выявляемое у больных ИБС, зависело от клинических характеристик больного: возраста, наличия коморбидных состояний, наступления острого коронарного события.

•Определены дополнительные параметры, характеризующие формирование структуры кровотока при стабильном течении ишемической болезни сердца и при развитии острого коронарного события: морфофункциональные кластеры кровотока при ИБС, ее ассоциации с сахарным диабетом 2-го типа или с артериальной гипертензией.

•Уточнена роль гипергликемии в патогенезе дестабилизации коронарного кровотока, реализующаяся через модификацию агрегатно-суспензионного состояния крови у больных ишемической болезнью сердца и изменение динамической кластеризации кровотока.

•Показан эндотелий независимый компонент влияния уровня эндотелина-1, прововоспалительных цитокинов (IL-lp, IL-6, IL-8, TNFa), глюкозы крови, инсулина и гепарина на динамическую структуру кровотока больных ишемической болезнью сердца.

•Доказана функциональная взаимосвязь уровня экспрессии маркеров эндотелиальной дисфункции (эндотелии-1, ДЭК), провоспалительных цитокинов (IL-1(3, IL-6, IL-8, TNFa) и формирования прогностически неблагоприятных морфофункциональных кластеров структуры кровотока у больных ишемической болезнью сердца.

•Разработана концепция роли нарушений агрегатно-суспензионного состояния крови при ишемической болезни сердца, основанная на последовательности формирования и количественной взаимосвязи нарушений агрегатно-суспензионного состоянии крови, эндотелиальной дисфункции, состояния системы провоспалительных цитокинов, уровня постпрандиальной гликемии и динамических характеристик структуры кровотока.

•На принципиально новом аналитическом уровне построена феноменологическая модель течения ишемической болезни сердца, положенная в основу ранговой системы детерминант течения ишемической болезни сердца для индивидуального мониторирования коронарного риска.

•Клинико-экспериментально обоснован новый субъект терапевтической технологии для коррекции состояния сердечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца - морфофункциональные кластеры кровотока.

Научно-практическое значение

Результаты исследования дополняют фундаментальные представления о формировании и течении ишемической болезни сердца, роли нарушений агрегатно-суспензионного состоянии крови в механизме дестабилизации коронарного кровотока как основы наступления острого коронарного события. Полученные данные формируют новое научное направление в клинической кардиологии — терапевтическая технология сердечно-сосудистой системы. Разработанная аналитическая модель и ранговая система детерминант течения ишемической болезни сердца позволяют решить актуальную проблему кардиологии: индивидуальный мониторинг коронарного риска и прогноз у больных ишемической болезнью сердца.

Основные положения, выносимые на защиту

Ассоциированные с ишемической болезнью сердца состояния (артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа) характеризуются специфичными нарушениями агрегатно-суспензионного состояния крови и морфофункциональных кластеров кровотока, существенно влияющими на клинический вариант течения основной патологии: стабильное или осложненное течение, количество острых коронарных событий, скорость формирования хронической сердечной недостаточности. Наступление острого коронарного события ассоциировано с формированием прогностически неблагоприятного типа нарушений жидкостного состояния крови и его динамики: повышение глюкозочувствительности эритроцитарной системы крови, переход ее в неустойчивое состояние, появление смешанных эритроцитарно-лейкоцитарных агрегатов резистентных к физиологическим значениям напряжения сдвига, формирование эхиноцитарного кластера красной крови, увеличение ширины периферической зоны кровотока и снижение линейной скорости в ней.

Значимыми предикторами осложненного течения ишемической болезни сердца являются скоростные характеристики биохимических, гемореологических и инструментальных параметров: скорость изменения уровней общего холестерина, триглицеридов, глюкозы крови, гематокрита, вязкости цельной крови на низких скоростях сдвига и фракции выброса левого желудочка.

Установлено эндотелий независимое влияние возрастающих концентраций глюкозы, эндотелина-1 и провоспалительных цитокинов (интерлейкин-ip, интерлейкин-6, интерлейкин-8 и фактор некроза опухоли а) на формирование прогностически неблагоприятного типа нарушений структуры кровотока и агрегатно-суспензионного состояния крови.

• Нарушение динамической морфофункциональной кластеризации кровотока, ассоциированное с прогрессированием атерогенеза и повышением риска интракоронарного тромбоза, является потенциально обратимым и может рассматриваться как новый субстрат для коррекции состояния сердечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования используются в образовательной деятельности ФГУ Саратовский НИИ кардиологии Росмедтехнологий и в учебном процессе на кафедре геронтологии и гериатрии ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава. Практические рекомендации, полученные в результате проведения исследования, используются в лечебной работе ФГУ Саратовский НИИ кардиологии и ММУ «Поликлиника № 14» г. Саратова.

Апробация диссертации

Основные результаты диссертационного исследования доложены на областных, всероссийских и международных конференциях: I Международная научно-практическая конференция «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 1996); I Всероссийская национальная ассамблея кардиологов (Саратов, 1998); International School for Junior Scientists and Students on Optics, Laser Physics & Biophysics, Workshop on Optical Technologies in Biophysics and Medicine (Saratov, 2002, 2004, 2005, 2006), международная конференция «Проблемы и перспективы прецизионной механики и управления в машиностроении» (Саратов, 2002); I Общероссийский съезд, V ежегодная конференция Общероссийской общественной организации общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2004» (Москва, 2004); II и III научно-практическая конференция «Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов» (Москва, 2004, 2006); Российский научный форум «Мир людей с ограниченными возможностями» (Москва, 2005); VI ежегодная конференция Общероссийской общественной организации общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2005» (Москва, 2005); Всероссийская научно-практическая конференция «Гемореология в макро - и микроциркуляции» (Ярославль, 2005); VIII Всероссийский научный форум «КАРДИОЛОГИЯ 2006» (Москва, 2006); II Всероссийская научно-практическая конференция «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» (Москва, 2006); Всероссийская научно-практическая конференция "Неотложные состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях" (Москва, 2006), 9 Международная научная школа по оптике, лазерной физике и биофизике (Саратов, 2006); Российский национальный конгресс кардиологов (Москва, 2006); II конгресс (VIII конференция) Общероссийской общественной организации общества специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ-2007».

По результатам исследования опубликовано 70 печатных работ, из них 11 в реферируемых журналах, 10 - в рекомендованных ВАК РФ (на момент опубликования), 17 - в зарубежных реферируемых изданиях, 4 - монографии.

Выводы

1. Наличие ассоциированных с ишемической болезнью сердца состояний (артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа) сопряжено с модификацией течения ИБС: волнообразное снижение количества переносимых острых коронарных событий с увеличением скоростей нарушения сократительной способности миокарда и формирования хронической сердечной недостаточности. Для больных с коморбидными состояниями характерны периоды более выраженного повышения частоты ОКС и наибольшая частота формирования ХСН (максимальны у пациентов с ИБС ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа). Установлена прогностическая значимость скоростных характеристик биохимических (уровни общего холестерина, триглицеридов и глюкозы), инструментальных (фракция выброса левого желудочка), гемореологических (гематокрит, количество лейкоцитов) параметров и маркеров агрегатно-суспензионного состояния цельной крови (вязкость цельной крови) на время наступления острого коронарного события.

2. Ишемическая болезнь сердца протекает сопряженно с формированием специфических нарушений агрегатно-суспензионного состояния крови: рост жесткости эритроцитарных мембран и их агрегационной способности происходит на фоне повышения спонтанной дезагрегации эритроцитов; увеличение агрегационной активности эритроцитов сопровождается снижением глюкозомодифицируемой степени индуцированной агрегации тромбоцитов. Наступление острого коронарного события ассоциировано с формированием неблагоприятного типа нарушений жидкостного состояния крови: повышение глюкозочувствительности эритроцитарной системы крови; переход ее в неустойчивое состояние; появление смешанных эритроцитарно-лейкоцитарных агрегатов, резистентных к физиологическим значениям напряжения сдвига; увеличение эхиноцитарного кластера красной крови; рост ширины периферической зоны кровотока и снижение линейной скорости в ней. Развитие острого коронарного события связано с максимальной степенью ригидности эритроцитарных мембран и спонтанной дезагрегации эритроцитов, минимальным количеством поврежденных в потоке крови эритроцитов.

3. Доказана роль повышения концентрации маркеров эндотелиальной дисфункции (ЭТ-1, ДЭК) и провоспалительных цитокинов (11-1 р, 11-6,11-8 и TNFa) в формировании прогностически неблагоприятного типа нарушений структуры кровотока и агрегатно-суспензионного состояния крови: с увеличением концентрации эндотелина-1 связано снижение линейной скорости периферической зоны кровотока; повышение концентрации эритроцитов и лейкоцитов в ней; обеднение пристеночного слоя кровотока тромбоцитами; формирование прочных пространственно-организованных эритроцитарных агрегатов.

4. Увеличение концентрации провоспалительных цитокинов (11-1Р, 11-6, 11-8 и TNFa) у пациентов с ишемической болезнью сердца с наличием коморбидных состояний или наступлением острого коронарного события, приводило к перераспределению клеточных элементов кровотока в пользу периферической зоны, снижению подвижности в потоке крови лейкоцитов, формированию малоклеточных высокопрочных эритроцитарных агрегатов. Установлен эндотелий независимый путь модификации динамических кластеров кровотока возрастающими концентрациями глюкозы, эндотелина-1 и провоспалительных цитокинов (интерлейкин-ip, интерлейкин-6, интерлейкин-8 и фактор некроза опухоли а).

5. Выделены диагностические и патогенетические маркеры нарушений агрегатно-суспензионного состояния крови у больных ишемической

321 болезнью сердца ассоциированной с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2-го типа и без них. К прогностически наиболее значимым относятся глюкозоиндуцированные изменения агрегационной способности эритроцитов и тромбоцитов; модификация деформируемости эритроцитарных мембран и линейная скорость периферической зоны кровотока.

6. По степени ассоциированного коронарного риска выделены три типа нарушений агрегатно-суспензионного состояния крови: a. снижение устойчивости эритроцитарной системы к повышению концентрации глюкозы, снижение степени глюкозомодифицированной агрегации тромбоцитов, формирование эхиноцитарного кластера красной крови, умеренное увеличение размеров периферической зоны кровотока - наиболее характерно (76,2% случаев) для ишемической болезни сердца без ассоциированных состояний - относительно низкий риск наступления острого коронарного события; b. повышение устойчивости эритроцитарной системы к росту концентрации глюкозы крови, повышение степени глюкозомодифицированной агрегации тромбоцитов, выраженное увеличение размеров периферической зоны кровотока и снижение линейной скорости в ней, формирование агрегатного кластера красной крови - наиболее характерно (68,1%) для больных ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета 2-го типа — относительно высокий риск наступления острого коронарного события; c. выраженное снижение степени глюкозомодифицированной степени агрегации тромбоцитов, переход эритроцитарной системы в неустойчивое состояние с ростом концентрации глюкозы крови, появление смешанно-агрегатного ответа в ответ на углеводную нагрузку, деформация радиальной симметрии структуры кровотока

322

- более характерно (82,4%) для больных ишемической болезнью сердца ассоциированной с артериальной гипертензией - высокий риск наступления острого коронарного события.

7. Построена аналитическая модель течения ишемической болезни сердца, основанная на последовательности и взаимосвязи нарушений агрегатно-суспензионного состояния крови, эндотелиальной дисфункции, состоянии системы провоспалительных цитокинов, уровня постпрандиальной гликемии и динамической кластеризации кровотока.

8. Разработана ранговая система детерминант течения ишемической болезни сердца для мониторинга коронарного риска и оптимизации индивидуального прогноза у пациентов с ишемической болезнью сердца.

9. Разработана научно-обоснованная концепция роли агрегатно-суспензионных нарушений в патогенезе при ишемической болезни сердца: замыкание порочного круга формирования коронарной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца, одним из звеньев которого является нарушение динамической кластеризации кровотока - новый субстрат терапевтической технологии у больных ишемической болезнью сердца.

Практические рекомендации

Для мониторинга коронарного риска, оптимизации прогноза и принятия научно обоснованного решения о коррекции терапевтической тактики у пациентов с ишемической болезнью сердца рекомендуется использовать ранговую систему детерминант течения ИБС. Применение ранговой системы детерминант течения ИБС включает в себя: выявление клинических и патофизиологических детерминант течения ИБС, расчет суммы рангов детерминант течения ИБС, определение наиболее вероятного варианта течения Р1БС, оценка степени коронарного риска у конкретного пациента и принятие научно-обоснованного решения о коррекции терапевтической тактики. Сумма рангов менее 5 — относительно благоприятный вариант течения ИБС (стабильное течение), низкий риск ОКС, сумма рангов 6-8 - средний риск ОКС, сумма рангов более 9 - неблагоприятный вариант течения (осложненное течение) высокий риск ОКС.

Список используемых сокращений

АБ- атеросклеротическая бляшка

АГ- артериальная гипертензия

Гл- глюкоза

ГРС- гемореологическая система

ИАЭ - индекс агрегации эритроцитов

ИБП- ишемическая болезнь почек

ИБС- ишемическая болезнь сердца идэ- индекс деформируемости эритроцитов им- инфаркт миокарда имм- индекс массы миокарда

ИФА- иммуноферментный анализ кдо- конечный диастолический объем кпг- конечные продукты гликозилирования

Кр- креатинин ксо- конечный систолический объем

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП- липопротеиды очень низкой плотности

МО- минутный объем нд- недостоверно

НДа- начальная дезагрегация

НС- нестабильная стенокардия

ОКС- острый коронарный синдром

ОКСб- острое коронарное событие сд- сахарный диабет

СК - структура кровотока

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ССК - суспензионная стабильность крови

ССС - сердечно-сосудистая система

ТГ - триглицериды

УЗИ - ультразвуковое исследование

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФНО - фактор некроза опухоли

XJI - холестерин

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

Э - эритроциты

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ — эхокардиография

AEG - конечные продукты гликозилирования

ЕТ - эндотелии

НЬ - гемоглобин

II - интелейкин

L- лейкоциты

Р1 - тромбоциты