Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Клинические и гормонально-метаболические особенности сахарного диабета 2-го типа в молодом возрасте

На правах рукописи

ГОНЧАР Виктория Николаевна

КЛИНИЧЕСКИЕ И ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-го ТИПА В МОЛОДОМ ВОЗРАСТЕ

14.01.02 — эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 щр 2072

Санкт-Петербург 2012

005015030

Работа выполнена на кафедре эндокринологии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова» Минздравсоцразвития России.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Башнина Елена Борисовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Красильникова Елена Ивановна доктор медицинских наук Халимов Юрий Шавкатович

Ведущее учреждение: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова» Минздравсоцразвития России.

Защита состоится «/<» с^С^^/л-^К 2012 г. в / V часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.06 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации (194044, Санкт-Петербург, ул. академика Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации.

Автореферат разослан <</£гу> Ф 12 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор Филиппов Александр Евгеньевич

Актуальность проблемы

До недавнего времени сахарный диабет 2-го типа у пациентов молодого возраста ассоциировался лишь с редкими формами генетически детерминированных синдромов. Совершенствование диагностических методов в последние годы позволило обнаружить значительную распространенность в популяции молодых лиц сахарного диабета 2-го типа. В настоящее время распространенность заболевания среди детей и подростков оценивается разными исследователями от В до 45% от всех случаев сахарного диабета (CoxD., 2008; Richard J. L., 2008; D'Adamo E., 2009; Moreno M. A., 2009; Wong K., 2010).

Увеличение распространенности сахарного диабета 2-го типа среди молодых людей в значительной степени обусловлено такими социальными факторами, как ожирение и гиподинамия — изменением образа жизни населения в сторону «западного» (Murphy N. Р., 2003; GungorN., 2005; Libman I. M., 2006; Haines L., 2007; HsiaY., 2009; IafuscoD., 2010; Gemmill J. A., 2011). Именно поэтому прирост общего числа больных в мире в последующие годы ожидается преимущественно за счет популяции развивающихся стран, в том числе России.

Ввиду недостатка научных знаний о клиническом течении сахарного диабета 2-го типа у лиц молодого возраста в настоящее время отсутствуют единые принципы ведения таких пациентов (DabeleaD., 2007). При этом содержащиеся в литературе данные об особенностях патогенеза нарушений углеводного обмена достаточно противоречивы (Urakami Т., 2005).

Проблема сахарного диабета 2-го типа, развившегося в молодом возрасте, приобретает дополнительную значимость с учетом появляющихся публикаций об ассоциации заболевания с более ранним развитием диабетических осложнений (Brooks-Worrell В. M., 2004; Pozzilli P., 2007; Atkins R. С., 2010).

В свете современных данных о нарастающей распространенности сахарного диабета у лиц молодого возраста основополагающим фактором в выборе терапии становится вопрос дифференциальной диагностики 1-го и 2-го

типа заболевания. В настоящее время отсутствуют надежные критерии для решения этой задачи.

Указанные предпосылки послужили основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования

Определить клинико-метаболические особенности течения сахарного диабета 2-го типа в популяции лиц молодого возраста. Задачи исследования

1. Оценить распространенность и темпы роста заболеваемости сахарным диабетом 2-го типа в популяции лиц в возрасте до 30 лет в Санкт-Петербурге.

2. Изучить клинические, метаболические и гормональные особенности сахарного диабета 2-го типа у молодых пациентов в дебюте заболевания.

3. Определить методы дифференциальной диагностики сахарного диабета

1-го и 2-го типа у пациентов молодого возраста.

4. Определить содержание иммунореактивного инсулина, С-пептида, лептина, кортизола в сыворотке крови, показателей инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2-го типа молодого возраста в динамике заболевания.

5. Изучить динамику клинико-метаболических показателей у пациентов молодого возраста с сахарным диабетом 2-го типа при разных видах сахароснижающей терапии.

Научная новизна

Впервые изучены эпидемиологические показатели сахарного диабета 2-го типа в популяции пациентов молодого возраста в Санкт-Петербурге. Обнаружено, что ежегодный прирост числа пациентов с сахарным диабетом

2-го типа в возрасте от 18 до 30 лет с 2008 по 2011 год составил 4,0-4,5%, что превышает аналогичные показатели в других возрастных группах.

Продемонстрировано, что патогенетическая гетерогенность сахарного диабета в молодом возрасте выявляется в процессе динамического наблюдения

при определении показателей хронической гипергликемии, секреции С-пептида и инсулинорезистентности.

Выявлены наиболее значимые клинико-анамнестические и метаболические характеристики сахарного диабета 2-го типа у молодых пациентов в дебюте заболевания: семейный анамнез, индекс массы тела выше 50-го процентиля, инсулинорезистентность, отсутствие ICA- и GAD-аутоантител в сыворотке крови.

Показано, что прогрессирование сахарного диабета 2-го типа у молодых пациентов сопровождается сохранением инсулинорезистентности при нормальной или повышенной секреции инсулина.

Практическая значимость работы

Установлено, что верификация диагноза сахарного диабета 1-го или 2-го типа у пациентов в возрасте до 30 лет предполагает длительное наблюдение за больным с исследованием секреторной активности (3-клеток и инсулинорезистентности в динамике.

Применение диеты в качестве единственного метода коррекции гликемии у пациентов молодого возраста с сахарным диабетом 2-го типа ассоциировано с ухудшением показателей компенсации заболевания при динамическом наблюдении. Назначение инсулина этим больным приводит к увеличению индекса массы тела на фоне сохраняющейся инсулинорезистентности. Использование метформина для лечения сахарного диабета 2-го типа у пациентов в возрасте до 30 лет приводит к уменьшению инсулинорезистентноста и достижению компенсации заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ежегодный прирост числа пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с 2008 по 2010 год в возрасте от 18 до 30 лет составил 4,0-4,5%, что превышает аналогичные показатели в других возрастных группах.

2. Дифференциальная диагностика сахарного диабета 1-го и 2-го типа у пациентов молодого возраста возможна при динамическом наблюдении с

повторным исследованием показателей гликемии и индексов инсулинорезистентности.

3. Течение сахарного диабета 2-го типа в молодом возрасте характеризуется длительным сохранением инсулинорезистентности без присоединения недостаточности секреции инсулина.

4. Раннее назначение инсулина для коррекции гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в молодом возрасте приводит к увеличению индекса массы тела с сохранением инсулинорезистентности.

Личное участие автора в проведении исследования

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах подготовки и проведения научной работы, включавших определение основной идеи исследования и методов его выполнения. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор современной зарубежной и отечественной литературы, осуществлялись клиническое ведение больных, оценка и анализ результатов их обследования.

Реализация работы и ее апробация

Основные положения диссертационной работы доложены на заседании кафедры эндокринологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова, городской научно-практической конференции детских эндокринологов Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 2011г.), 11-й научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2011 г.).

Результаты работы внедрены в клиническую практику СПб ГУЗ «Городская поликлиника № 7» Невского района (Межрайонный городской диабетологический центр № 4) и в СПб ГУЗ «Детская городская поликлиника № 44». Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре эндокринологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 108 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных результатам исследования и

их обсуждению, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 26 отечественных и 127 зарубежных источников. Работа содержит 19 таблиц и 8 рисунков.

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе СПб ГУЗ «Городская поликлиника № 7» Невского района (Межрайонный городской диабетологический центр № 4) и в СПб ГУЗ «Детская городская поликлиника № 44». Всего обследованы 72 пациента в возрасте от 10 до 30 лет с диагнозом сахарного диабета (СД) 2-го типа, а также'30 пациентов с СД 1-го типа.

Сравнительный анализ метаболических параметров и гормональных нарушений проводился с данными группы контроля, которую составили 20 пациентов в возрасте до 30 лет без СД, не имевших факторов риска по развитию заболевания.

Соотношение лиц мужского и женского пола с СД 2-го типа в возрасте до 30 лет было оценено по данным Санкт-Петербургского филиала Государственного регистра сахарного диабета (ГРСД) и оказалось равным 1 : 1,15. Соотношение лиц мужского и женского пола в исследуемой выборке оказалось сходным. В аналогичном соотношении были сформированы группы контроля и пациентов с СД 1-го типа. Средний возраст пациентов с СД 2-го типа составил 14,6±1,4 года, с СД 1-го типа — 13,4±1,2 года, здоровых людей в группе контроля — 15,8±1,4 года. Возрастные и половые характеристики исследуемой выборки представлены в табл. 1.

Таблица 1

Состав исследуемых групп по полу и возрастным группам

Возраст, годы СД 2-го типа СД 1-го типа Здоровые

муж. жен. муж. жен. муж. жен.

10-14 13 17 8 8 4 4

15-30 17 25 6 8 4 8

Диагноз СД устанавливался при уровне глюкозы в плазме крови натощак >7,0 ммоль/л или >11,1 ммоль/л в любое время суток на фоне клинических

симптомов СД. Дифференциальная диагностика СД 1-го и 2-го типа проводилась на основании клинико-анамнестических данных, наличия аутоантител к компонентам ¡3-клеток в крови (ICA, GAD), потребности в инсулине и кетоацидоза при манифестации, а также скорости прогрессирования заболевания.

Все включенные в исследование пациенты наблюдались на протяжении одного года. Исследование клинико-метаболических показателей проводилось через 3,6,9 и 12 месяцев после выявления у пациента СД.

Пациенты с СД при дебюте заболевания с клиническими симптомами, требовавшими госпитализации, направлялись в СПб ГУЗ «Городская Александровская больница» Невского района и СПб ГУЗ «Детская городская больница № 19 им. К. А. Раухфуса» с последующим наблюдением в СПб ГУЗ «Городская поликлиника № 7» Невского района (Межрайонный городской диабетологический центр № 4) и в СПб ГУЗ «Детская городская поликлиника №44». При отсутствии показаний к госпитализации пациент оставался под наблюдением в диабетологическом центре.

У всех пациентов проводили анамнестическое, общее клиническое и антропометрическое обследование (измерение роста, массы тела, окружности талии и окружности бедер). Для оценки массы тела применялся индекс массы тела (ИМТ). В качестве критерия повышенной массы тела у детей и подростков использовались центильные таблицы Национального центра медицинской статистики США (NCHS, 2005). За избыточную массу тела принималась величина ИМТ, равная или превышающая значение 85-го процентиля, за ожирение — равная или превышающая значение 95-го процентиля.

Содержание глюкозы в крови определяли с использованием глюкометров Accu Check Active натощак и через 2 часа после приема пищи.

Уровни инсулина, С-пептида и лептина в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом по стандартной методике с помощью наборов реактивов «DRG DIAGNOSTICS»; содержание кортизола в крови — иммуноферментным методом по стандартной методике с помощью набора «СтероидИФА-кортизол-01». Для исключения аутоиммунной природы СД в

крови больных определялись аутоантитела к компонентам ß-клеток поджелудочной железы (ICA и GAD). Анализ проводился иммуноферментным методом с использованием набора для качественного определения циркулирующих аутоантител класса иммуноглобулина G к клеткам островков Лангерганса в сыворотке крови «ВСМ DIAGNOSTICS».

Уровень HbAlc определяли с помощью прибораDCA-2000.

Кровь для анализа забирали у пациента из вены утром натощак в 08.0009.00. Исследование уровня кортизола также проводилось в 20.00-21.00.

Индексы инсулинорезистентности (HOMA-IR, HOMA-FB, Саго) рассчитывались по формулам:

НОМА-П1=ИРИ х ГП / 22,4;

HOMA-FB=(20 х ИРИ) / (ГП - 3,5);

Саго=ГП / ИРИ,

где: ГП — уровень глюкозы в плазме крови (ммоль/л), ИРИ — уровень иммунореактивного инсулина в крови (мкЕД/мл).

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программного пакета STATISTICA for Windows (версия 5.5). Для создания матрицы данных использовалась программа Microsoft Exel 7.0. Сравнение средних значений количественных показателей осуществлялось с использованием параметрических (t-критерий Стьюдента) и непараметрических методов (критериев Манна — Уитни, Вилкоксона, корреляции Спирмена). Статистически значимыми считались различия, при которых коэффициент доверительной вероятности (р) был менее 0,05.

Результаты исследования

Проведенный анализ данных ГРСД за 2008-2010 годы показал, что ежегодный прирост числа больных СД 1-го типа составляет 3,5-3,6%, а пациентов с СД 2-го типа — 2,9-3,0%. Среди всех зарегистрированных случаев сахарного диабета случаи развития СД 2-го типа составляют 89,7-89,8%. На

протяжении 3 лет сохранялось устойчивое соотношение частоты СД 1-го и 2-го типа: 10,1-10,2% и 89,8-89,7% соответственно.

В структуре СД в возрастной группе до 30 лет СД 1-го типа составляет 80,4-80,5%, а СД 2-го типа — 19,5-19,6%. Доля пациентов с СД 2-го типа заболевания в возрастной группе до 18 лет в 2008 г. составила 7,7%, в 2009 г. — 7,0% и в 2010 г. — 7,6%. Ежегодный прирост числа больных СД 2-го типа в возрастной группе от 18 до 30 лет составил 4,0-4,5%, что значительно выше аналогичного показателя в других возрастных группах в Санкт-Петербурге.

Соотношение числа пациентов с СД 1-го и 2-го типа может колебаться в зависимости от возраста от 1 :20 до 20:1. В возрасте 35-45 лет количество больных СД 1-го и 2-го типа примерно одинаковое, в более молодом возрасте превалирует 1-й тип заболевания, а в более старшем — 2-й. Обращают на себя внимание различия распространенности СД 2-го типа среди представителей мужского и женского пола в молодом возрасте. Эти различия сохраняются до 18 лет, что соответствует среднему возрасту окончания пубертата.

Из 72 пациентов в группе с СД 2-го типа только у 20 (27,7%) наблюдались какие-либо классические диабетические симптомы (полиурия, полидипсия, полифагия, снижение массы тела), тогда как в группе с СД 1-го типа симптоматический дебют имел место у 28 из 30 больных (93,3%). В табл. 2 приведены данные о частоте различных диабетических симптомов при манифестации заболевания. Кардинальным симптомом для дифференциальной диагностики СД 1-го и 2-го типа является снижение массы тела при манифестации заболевания.

Таблица 2

Встречаемость различных симптомов при манифестации сахарного диабета 1-го и 2-го типа у лиц молодого возраста

Симптом СД 2-го типа (п=72) СД 1-го типа (п=30)

Полиурия 16 (22,2%)* 23 (76,7%)

Полидипсия 18 (25,0%)* 26 (86,7%)

Полифагия 16 (22,2%) 18(60,0%)

Снижение массы тела 2 (2,8%)* 21 (70,0%)

*— р<0,05 при сравнении с группой пациентов с СД 1-го типа.

Типичный вариант дебюта СД 1-го типа — кетоацидоз — развивался у 19 (63,3%) наблюдаемых нами пациентов. Кетонурия в дебюте СД 2-го типа обнаружена у 6 из 72 (8,3%) больных, однако выраженной клинической картины диабетического кетоацидоза у пациентов не наблюдалось.

Такой симптом, как черный акантоз (acanthosis nigricans), считающийся классическим при инсулинорезистентности, выявлен только у 4 пациентов с СД 2-го типа (5,6%); при СД 1-го типа он не встречался.

У лиц с клинически выраженным дебютом СД 2-го типа в сравнении с пациентами с асимптоматическим началом при первичном обращении к врачу выявлены более высокие (р<0,05) уровни HbAlc (8,4±0,6% против 7,2±0,6%), гликемии натощак (8,2±0,9 против 6,5±0,5 ммоль/л).

У пациентов с СД 2-го типа ИМТ был статистически значимо выше, чем у больных СД 1-го типа и в группе контроля (р<0,001). 56 (77,8%) из 72 больных имели ИМТ, соответствующий 75-му перцентилю для соответствующего возраста или выше. У остальных 16 (22,2%) пациентов показатель находился в пределах от 50-го до 74-го перцентиля. Среди больных СД 1-го типа ИМТ у 27 (90,0%) не превышал 50-го перцентиля, у остальных 3 пациентов — в диапазоне от 60-го до 75-го перцентиля.

При исследовании метаболических показателей у пациентов с СД 1-го и 2-го типа выявлены различия, которые могут служить дифференциально-диагностическими признаками. В табл. 3 приведены показатели, характеризующие состояние углеводного обмена.

Таблица 3

Показатели углеводного обмена в дебюте сахарного диабета 1 -го и 2-го типа

Показатель СД 2-го типа (п=72) СД 1-го типа (п=30) Здоровые люди (п=20)

Гликемия базальная, ммоль/л 7,1±0,6",ь 23,1±1,31 4,6±0,3

Гликемия через 2 ч после еды, ммоль/л 10,9±1,6а — 5,9±0,3

Гликированный гемоглобин, % 7,5±0,7а,ь 10,9±1,2" 4,8±0,2

" — р<0,05 при сравнении с группой контроля;ь — р<0,05 при сравнении с группой пациентов с СД 1-го типа.

В табл. 4 представлены данные, характеризующие исследуемые группы по состоянию функции ¡3-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентности.

Таблица 4

Состояние функции Р-клеток поджелудочной железы и показатели инсулинорезистентности у пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа и в

хруппе контроля

Показатель СД 2-го типа (п=72) СД 1-го типа (п=30) Здоровые люди (п=20)

Инсулин в крови, мкЕД/мл 25,61±1,19а,ь 8,75±0,49 9,20±0,65

С-пептид в крови, нг/мл 0,8±0,2" 1,8±0,2

НОМА-Ш. 8,4±0,7Г 9,4±0,59" 1,9±0,2

НОМА-РВ 98,5±5,8"-ь 7,9±0,95а 167,3±3,9

Саго 0,28±0,06а-ь 2,86±0,10" 0,48±0,04

а — р<0,05 при сравнении с группой контроля; — р<0,05 при сравнении с группой пациентов с СД 1-го типа.

Уровни инсулина и С-пептида в крови у пациентов с СД 2-го типа оказались выше, чем в других группах.

Индекс НОМА-Ш., служащий для оценки степени инсулинорезистентности, у пациентов с СД 2-го типа оказался выше, чем в группе контроля, однако для дифференциальной диагностики СД при манифестации заболевания он непригоден, так как не выявлено статистически значимых различий по сравнению с аналогичным показателем в группе СД 1-го типа. Также для косвенной оценки инсулинорезистентности был разработан другой индекс — Саго. Нормальными считаются значения показателя более 0,33. При манифестации СД он может служить альтернативой НОМА-Ш. — по нашим данным он оказался ниже, чем у здоровых людей и пациентов с СД 1-го типа.

Для того чтобы определить особенности течения СД 2-го типа при раннем дебюте, все обследованные пациенты были разделены на две группы в соответствии с возрастом, в котором развилось заболевание: до 14 лет и после 14 лет. Результаты представлены в табл. 5.

Таблица 5

Состояние функции р-клеток поджелудочной железы и показатели инсулинорезистентности у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при дебюте заболевания до и после 14 лет в зависимости от возраста дебюта заболевания

Показатель Дебют СД 2-го типа

до 14 лет (п=30) после 14 лет (п=42)

Инсулин, мкЕД/мл 29,2±0,8* 22,3±0,7*

С-пептид, нг/мл 4,0±0,6* 2,7±0,3*

НОМА-Ш. 11,5±0,7* 5,4±0,6*

НОМА-РВ 147,3±3,9* 89,4±3,6*

Саго 0,14±0,02* 0,35±0,06*

* — р<0,05 при сопоставлении показателей.

Полученные данные о различиях в группах по уровням инсулина, С-пептида, индексам Н0МА-1Я и Саго свидетельствуют о том, что при раннем дебюте СД 2-го типа инсулинорезистентность выражена больше.

При сравнении групп обнаружено, что пациенты с дебютом СД до 14 лет чаще имеют семейный анамнез заболевания. Также у этих больных уровень лептина в крови ниже в сравнении с группой, в которой манифестация состоялась в более старшем возрасте (22,39±3,4 против 39,16±6,14 нг/мл). Содержание лептина в сыворотке крови у больных СД 2-го типа в молодом возрасте коррелировало с индексами инсулинорезистентности НОМА-Ш. (г=0,65) и Саго (г=0,48), однако не может служить надежным маркером инсулинорезистентности в связи с возрастными физиологическими особенностями. Изменение содержания лептина в крови, вероятно, в большей степени связано с нормальными возрастными колебаниями уровня гормона.

К концу первого периода наблюдения (через 3 месяца после манифестации СД 2-го типа) 24 (33,3%) пациента получали только диету, 31 (43,1%) — метформин, 5 (6,9%) — другие пероральные сахароснижающие препараты (глибомет, амарил, диабетон МВ), 12 (16,7%) больных находились на инсулинотерапии (табл. 6).

Таблица 6

Распределение пациентов с сахарным диабетом 2-го типа по виду сахароснижающей терапии на различных этапах исследования

Вид терапии Срок после манифестации СД 2-го типа

3 месяца (п=72) 1 год (п=68)

Диета 24 (33,3%) 23 (33,8%)

Метформин 31 (43,1%) 29 (42,6%)

Другие пероральные средства 5 (6,9%) 5 (7,4%)

Инсулин 12(16,7%) 11 (16,2%)

В последующий период наблюдения только один пациент, получавший метформин, переведен на комбинированное лечение бигуанидами и препаратами сульфонилмочевины, остальным больным при декомпенсации сахарного диабета титровалась доза уже назначенного препарата.

У 6 из 24 больных, получающих только диету, на промежуточных этапах наблюдения (6 и 9 месяцев) уровень НЬА1с не достигал целевых значений. Им рекомендован прием пероральных сахароснижающих средств. Из числа этих больных 5 человек отказались от приема таблетированных препаратов. Всем пациентам были разъяснены риски, связанные с декомпенсацией сахарного диабета, и необходимость поддержания нормальной гликемии. Одна пациентка из числа этих больных с декомпенсацией сахарного диабета переведена на прием метформина через 9 месяцев после дебюта заболевания и лечения только диетой. Клинические и гормонально-метаболические показатели, зарегистрированные у этой пациентки через 1 год после манифестации заболевания, не принимались в расчет при оценке эффективности метформина ввиду малой длительности приема препарата в сравнении с остальными больными, получавшими этот вид сахароснижающей терапии.

У 4 пациентов за период наблюдения потребовалась временная инсулинотерапия длительностью не более 1 недели.

В ходе наблюдения за больными 3 из 72 пациентов с СД 2-го типа выбыли из исследования.

Таким образом, к концу исследования 23 пациента находились на монодиетотералии, 29 получали метформин, И — инсулин, 5 — комбинированные пероральные сахароснижающие средства (см. табл. 6).

Через 3 месяца после манифестации заболевания в связи с проводимой терапией у всех больных улучшились показатели компенсации углеводного обмена. Основные количественные результаты представлены в табл. 7 и 8. В связи с изменениями вида терапии на первом этапе наблюдения пациенты не дифференцировались по этому признаку.

Таблица 7

Показатели, характеризующие углеводный обмен, через 3 месяца после

манифестации сахарного диабета 1-го и 2-го типа и в контрольной группе

Показатель СД 2-го типа (п=72) СД 1-го типа (п=30) Здоровые люди (п=20)

Гликемия базальная, ммоль/л 6,2±0,4а>ь 8,1±1,1а 4,б±0,3

Гликемия через 2 ч после еды, ммоль/л 9,7±1,0а — 5,9±0,3

Гликированный гемоглобин, % 6,7±0,6аЛ 8,9±0,9а 4,8±0,2

а — р<0,05 при сравнении с группой контроля, — р<0,05 при сравнении с группой пациентов с СД 1-го типа.

Таблица 8

Показатели, характеризующие динамику компенсации углеводного обмена, при манифестации сахарного диабета 2-го типа и через 3 месяца лечения

Показатель Динамика компенсации углеводного обмена

дебют СД 2-го типа (п=72) через 3 месяца после манифестации СД 2-го типа (п=72)

Гликемия базальная, ммоль/л 7,1±0,6* 6,2±0,4*

Гликемия через 2 ч после еды, ммоль/л 10,9±1,6 9,7±1,0

Гликированный гемоглобин, % 7,5±0,7* 6,7±0,6*

* — р<0,05 при сопоставлении показателей.

По окончании первых 3 месяцев лечения 23 из 72 пациентов (31,9%) имели уровень НЬА1с от 6,0 до 6,9%, 37 (51,4%) — от 7,0 до 7,9% и 12 больных

(16,7%) — от 8,0 до 9,0%. Уровень в крови инсулина снизился с 25,61±1,19 до 18,64±1,05 мкЕД/мл, содержание С-пептида— с 3,2±0,5 до 2,7±0,5 иг/мл. Значения индекса НОМА-Ш. по сравнению с выявленными при манифестации заболевания снизились (7,5±0,6 против 8,4±0,7), а индекса Саго — повысились (0,37±0,06 против 0,28±0,06). Это указывает на снижение инсулинорезистентности у пациентов через 3 месяца лечения.

По показателю ИМТ статистически значимых различий через 3 месяца после манифестации СД 2-го типа по сравнению с моментом его выявления обнаружено не было.

Для контроля безопасности исследования и эффективности лечения всех пациентов обследовали через 6 и 9 месяцев после манифестации заболевания. Выбор временных рамок обусловлен тем, что изменение уровня гликированного гемоглобина целесообразно оценивать 1 раз в 3 месяца.

Через 6 и 9 месяцев после манифестации СД изменения гликемии натощак, постпрандиальной гликемии и уровня НЬА1с не были статистически значимыми, однако отмечалась тенденция к их повышению относительно показателей, определенных через 3 месяца после дебюта заболевания (табл. 9).

Таблица 9

Показатели, характеризующие динамику компенсации углеводного обмена в дебюте сахарного диабета 2-го типа и через 3,6 и 9 месяцев после манифестации заболевания

Показатель Длительность наблюдения после дебюта заболевания

0 мес. (п=72) 3 мес. (п=72) 6 мес. (п=71) 9 мес. (п=70)

Гликемия натощак, ммоль/л 7,1±0,6 6,2±0,4 6,3±0,5 6,5±0,6

Гликемия через 2 часа после еды, ммоль/л 10,9±1,6 9,7±1,0 9,5±0,8 9,8±0,9

Гликированный гемоглобин, % 7,5±0,7 6,7±0,6 6,7±0,5 7,0±0,8

В группе пациентов, принимавших метформин, отмечалась тенденция к снижению уровня гликированного гемоглобина: через 6 месяцев показатель

составил 6,6±0,5%, а через 9 месяцев — б,4±0,4%. При ухудшении компенсации СД увеличивалась доза метформина. Один больной в связи с декомпенсацией СД через 6 месяцев после дебюта заболевания переведен на глибомет.

У пациентов, для лечения которых использовалась только диега, средний уровень гликированного гемоглобина составил 6,9±0,7 и 7,3±0,8% через 6 и 9 месяцев после манифестации СД соответственно.

У больных, находящихся на инсулинотерапии, также отмечалось повышение уровня гликированного гемоглобина, через 6 и 9 месяцев после дебюта заболевания показатель составил соответственно 6,8±0,6 и 7,3±0,7%. Ухудшение компенсации заболевания пациенты связывали с ошибками в подборе доз инсулина, самопроизвольном уменьшении доз инсулина в связи со страхом развития гипогликемии, погрешностями в диеге ввиду повышения аппетита. Пациентам давались рекомендации по подбору доз инсулина и диете. При необходимости дозы инсулина повышались.

При анализе степени компенсации СД 2-го типа через 1 год после манифестации обнаружено повышение гликемии натощак в сравнении с аналогичным показателем, определенным на предыдущем этапе наблюдения. Статистически значимых изменений уровня глюкозы через 2 часа после нагрузки и НЬА1с не выявлено. 21 (30,9%) больной из 68 имел уровень НЬА1с от 6,0 до 6,9%, 33 (48,5%) — от 7,0 до 7,9% и 14 (20,6%) больных — от 8,0 до 9,0%. Средние показатели динамики основных параметров компенсации СД 2-го типа представлены в табл. 10.

Таблица 10

Показатели, характеризующие динамику компенсации углеводного

обмена, через 3 месяца и 1 год после манифестации сахарного диабета 2-го типа

Показатель Через 3 месяца после дебюта СД (п=72) Через 1 год после дебюта СД (п=68)

Гликемия натощак, ммоль/л 6,2±0,4* 6,9±0,6*

Гликемия через 2 часа после еды, ммоль/л 9,7±1,0 9,9±0,9

Гликированный гемоглобин, % 6,7±0,6 7,2±0,6

* — р<0,05 при сопоставлении показателей.

Средние уровни в крови инсулина и С-пептида у пациентов с СД 2-го типа через 1 год после манифестации статистически значимо не изменились по сравнению с таковыми на предыдущем этапе наблюдения. Также не наблюдалось различий по индексам НОМА-ГО. и Саго, НОМА-БВ (табл. 11).

Таблица 11

Состояние функции Р-клеток поджелудочной железы и показатели инсулинорезистентности у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

через 3 месяца и 1 год после манифестации заболевания

Показатель Через 3 месяца после дебюта СД 2-го типа (п=72) Через 1 год после дебюта СД 2-го типа (п=68)

Инсулин, мкЕД/мл 18,6±1,1 19,2±1,4

С-пептид, нг/мл 2,7±0,5 2,4±0,6

НОМА-ГО. 7,5±0,6 6,6±0,7

НОМА-БВ 142,6±5,2 154,0±6,2

Саго 0,37±0,0б 0,40±0,06

В связи с применением различных фармакологических средств у пациентов с СД 2-го типа для лечения заболевания приводятся результаты исследования динамики показателей при применении только диеты, диеты в сочетании с приемом препаратов метформина и при инсулинотерапии.

У пациентов с СД 2-го типа, методом лечения которого служила только диета, мы выявили ухудшение компенсации заболевания (повышение гликемии натощак и уровня НЬА1с), повышение уровней инсулина и С-пептида. Не наблюдалось статистически значимых изменений индексов инсулинорезистентности (НОМА-ГО. и Саго), а также ИМТ. Данные представлены в табл. 12.

Таблица 12

Состояние функции (3-клеток поджелудочной железы, показатели инсулинорезистентности и компенсации заболевания у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при соблюдении диеты через 3 месяца и 1 год после манифестации заболевания

Показатель Через 3 месяца после дебюта СД 2-го типа (п=23) Через 1 год после дебюта СД 2-го типа(п=23)

Гликемия натощак, ммоль/л 6,2±0,5* 8,1±0,б*

Гликемия через 2 ч после еды, ммоль/л 9,3±1,2 10,5±1,1

Гликированный гемоглобин, % 6,6±0,6* 7,8±0,4*

Инсулин, мкЕД/мл 17,1±1,2* 24,3±1,1*

С-пептид, нг/мл 2,5±0,5* 3,3±0,4*

НОМА-Ш. 7,2±0,7 7,8±0,5

Саго 0,45±0,0б 0,43±0,05

* — р<0,05 при сопоставлении показателей.

У пациентов, принимавших метформин и соблюдавших диету на протяжении 1 года после манифестации СД 2-го типа, отмечалась лучшая компенсация заболевания. Выявлено уменьшение гликемии натощак и уровня НЬА1с. На фоне улучшения показателей отмечались более низкие уровни инсулина, С-пептида, лептина, значения НОМА-Ж. Количественные результаты представлены в табл. 13. Отмечалась тенденция к снижению ЙМТ, однако изменения не были статистически значимыми (р=0,08).

Таблица 13

Состояние функции Р-клеток поджелудочной железы, показатели инсулинорезистентности и компенсации заболевания у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при приеме метформина через 3 месяца и 1 год после манифестации заболевания

Показатель Через 3 мес после дебюта СД 2-го типа (п=29) Через 1 год после дебюта СД 2-го типа (п=29)

Гликемия натощак, ммоль/л 6,2±0,4* 5,7±0,3*

Гликемия через 2 ч после еды, ммоль/л 9,5±0,9 9,3±1,0

Гликированный гемоглобин, % 6,8±0,5* 6,3±0,2*

Инсулин, мкЕД/мл 20,6±1,2* 14,6±0,9*

С-пептид, нг/мл 2,9±0,6* 1,5±0,3*

Н0МА-П1 7,8±0,7* 5,4±0,5*

Саго 0,28±0,04 0,35±0,04

* —р<0,05 при сопоставлении показателей.

Таким образом, применение метформина было ассоциировано с улучшением компенсации СД 2-го типа и уменьшением уровней инсулина, С-пептада и значений НОМА-Ш., тогда как назначение пациентам только диеты — с ухудшением компенсации и повышением уровней инсулина и С-пептида.

В группе обследованных 11 человек получали инсулин для лечения СД 2-го типа. Через 1 год после манифестации заболевания уровень НЬА1с был выше, чем через 3 месяца наблюдения (6,5±0,3 против 7,8±0,4%). Побочным эффектом инсулинотерапии являются гипогликемии. У наших больных не зарегистрировано тяжелых гипогликемий, однако 4 пациента отмечали легкие гипогликемии на протяжении первого года инсулинотерапии. У всех больных этой группы отмечалось повышение ИМТ. Так, в дебюте заболевания медиана показателя соответствовала 75-му перцентшпо, а в конце — 85-му. Увеличение ИМТ в этой группе, вероятно, связано с повышением инсулинорезистентности.

Выводы

1. Ежегодный прирост числа пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в Санкт-Петербурге по данным Государственного регистра сахарного диабета с 2008 по 2010 год в возрастной группе от 18 до 30 лет составил 4,0-4,5%, что превышает аналогичные показатели в других возрастных группах.

2. Патогенетическая гетерогенность сахарного диабета у пациентов молодого возраста выявляется в процессе динамического наблюдения с определением уровня гликированного гемоглобина, базальной секреции С-пепгвда, показателей иясулинорезистентности, иммунологических маркеров заболевания.

3. Наиболее значимыми диагностическими характеристиками сахарного диабета 2-го типа у пациентов молодого возраста в дебюте заболевания являются семейный диабетический анамнез, индекс массы тела выше 50-го перцентиля, инсулинорезистентность, отсутствие ICA- и GAD-аутоантител.

4. Среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в возрасте до 30 лет ранний дебют заболевания ассоциирован с более высокой степенью инсулинорезистентности.

Практические рекомендации

1. Монодиетотерапия сахарного диабета 2-го типа у пациентов в возрасте до 30 лет не позволяет нивелировать инсулинорезистентность и компенсировать нарушения углеводного обмена.

2. Раннее назначение инсулина при сахарном диабете 2-го типа у пациентов в возрасте до 30 лет нецелесообразно, так как приводит к увеличению индекса массы тела при сохраняющейся инсулинорезистентности.

3. Использование метформина для лечения сахарного диабета 2-го типа у пациентов в возрасте до 30 лет в дебюте заболевания патогенетически обосновано, сопровождается уменьшением инсулинорезистентности и достижением компенсации нарушений углеводного обмена.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гончар В. Н. Структура распространенности сахарного диабета в молодом возрасте / В. Н. Гончар, Б. Б. Башнина, И. А. Карпова / Материалы научно-практической конференции «Пятый всероссийский диабетологический конгресс». — М., 2010. — С. 14.

2. Гончар В. Н. Этиология и патогенез сахарного диабета 2-го типа у лиц молодого возраста / В. Н. Гончар, Е. Б. Башнина, Н. В. Ворохобина // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии. — 2011. — Т. 3, № 1. — С. 64-66.

3. Гончар В. Н. Проблемы диагностики сахарного диабета 2-го типа в молодом возрасте / В. Н. Гончар, Е. Б. Башнина // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии. — 2011. — Т. 3, № 2. — С. 129— 133.

4. Гончар В. Н. Сахарный диабет 2-го типа у лиц молодого возраста: Учебное пособие / В. Н. Гончар, Е. Б. Башнина, Н. В. Ворохобина. — СПб.: Издательство СПбМАПО, 2011. — 24 с.

5. Гончар В. Н. Распространенность сахарного диабета 2-го типа в молодом возрасте в Санкт-Петербурге / В. Н. Гончар, Е. Б. Башнина // Материалы ХХХХГУ научной конференции «Хлопинские чтения»—СПб., 2011. — С.18-19.

6. Гончар В.Н. Тендерные отличия распространенности и клинического течения сахарного диабета 2-го типа в молодом возрасте / В. Н. Гончар, Е. Б. Башнина, Э. Г. Гаспарян // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. — 2011. — Т. 3, № 3. — С. 104-106.

7. Гончар В. Н. Распространенность сахарного диабета 2-го типа в молодом возрасте в Санкт-Петербурге / В. Н. Гончар, Е. Б. Башнина // Материалы 11-й научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». — СПб., 2011. — С. 123-124.

Условные сокращения

ГРСД — Государственный регистр сахарного диабета ИМТ — индекс массы гела СД — сахарный диабет HbAlc — гликированный гемоглобин

НОМА — Homeostasis Model Assesment — модель для оценки гомеостаза

Подписано в печать 10.02.2012г. Заказ № 27. Тираж 100 экз. Типография

Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И.Мечникова