Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клиническая характеристика и варианты ведения вирусного гепатита В у пациентов на фоне иммуносупрессивной терапии

На правах рукописи

Кесаева Мадина Юрьевна

Клиническая характеристика и варианты ведения вирусного гепатита В у пациентов на фоне иммуносупрессивной терапии

14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14 ФЕВ 2013

Москва 2013

005049963

Диссертационная работа выполнена в ГБОУ ДПО «Российская Медицинская Академия Последипломного Образования» Минздрава России

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор - Беляева Наталия Михайловна Официальные оппоненты:

Никифоров Владимир Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, кафедра инфекционных болезней ФГБОУ ДПО Института Повышения Квалификации Федерального Медико-биологического Агентства России, заведующий кафедрой

Сундуков Александр Вадимович - доктор медицинских наук, профессор, кафедра инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Московского Государственного Медико - Стоматологического Университета им. А.И. Евдокимова» Министерства Здравоохранения России, профессор кафедры

Ведущая организация:

ФГУН «Центральный Научно-исследовательский Институт Эпидемиологии» Роспотребнадзора

п гс

Защита состоится «¡3 »^¿уйАЛ- 2013 года в \0 часов на заседании диссертационного Совета Д 208.071.02 при ГБОУ ДПО «Российская Медицинская Академия Последипломного Образования» Министерства здравоохранения России по адресу: 123955, г.Москва, ул.Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ДПО «Российская Медицинская Академия Последипломного Образования» Министерства здравоохранения России по адресу: 125445, г.Москва, ул.Беломорская, д. 19

О

Автореферат разослан »2013 года Ученый секретарь Диссертационного Совета

Доктор медицинских наук, профессор

Кицак Василий Яковлевич

Актуальность работы. На современном этапе вирусные гепатиты представляют собой важную медико-социальную проблему, что связано с ростом заболеваемости в ряде демографических групп, высокой частотой хронизации и неблагоприятных исходов, огромным экономическим ущербом (Сторожаков Г.И. и др., 2009, Серов В.В., 2002, Майер К.П., 2004). На долю вирусных гепатитов приходится до 70% общей структуры хронических поражений печени (Радченко В. Г, 2005). Все носители вирусов гепатита, независимо от клинической формы, подвержены высокому риску прогрессирования печеночного процесса до цирроза печени и возможности формирования гепатоцеллюлярной карциномы (Белозеров Е.С., 2004, Ивашкин В.Т., 2002).

Особое внимание инфекционистов и других специалистов привлекают группы лиц повышенного риска по инфицированию вирусами гепатитов. К ним, прежде всего, относят пациентов с заболеваниями крови, трансплантацией органов, имеющих повторные гемотрансфузии и получающих иммуносупрессивную терапию. Лица с иммунной супрессией наиболее подвержены формированию хронической HBV-инфекции вследствие острого гепатита В, а также могут иметь измененное естественное течение инфекционного процесса с наличием различных этапов (Абдурахманов Д.Т., 2010, Tsutsumi Y., 2003, Idilman R., 2005).

Частота выявления HBsAg у больных онкогематологическими заболеваниями (ОГЗ) варьирует от 5,5% до 41,9%, при этом маркеры активной репликации определяются у 3,7-25,0% больных (Голосова Т. В. и соавт., 2003). У больных с онкологическими заболеваниями, получающих полихимиотерапию (ПХТ), подходы к диагностике гепатита В, ведению и выбору этиотропного лечения имеют ряд особенностей.

Благодаря современным достижениям в области молекулярной биологии представления о динамике HBV-инфекции существенно изменились. Прежние представления об облигатной ассоциации сероконверсии по HBsAg с полной элиминацией вируса пересмотрены, поскольку вирус гепатита В (ВГВ) может сохраняться в сыворотке крови или печени пациента в течение многих лет — десятилетий с момента завершения у него острой инфекции (Blackberg J, 2000). Так как, у данной категории лиц может отмечается снижение титра противовирусных антител, наиболее достоверным и диагностическим надежным методом верификации HBV-инфекции является определение ДНК вируса методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) (Желудкова О.Г., 1996).

Одним из актуальных аспектов современной гепатологии является реактивация вирусов гепатитов В, С, D, как спонтанная, так и вследствие различных провоцирующих факторов. Нередко случаи реактивации HBV регистрируются у больных с наличием иммунной супрессии, перенесших пересадку органов, аллогенных и аутологичных гемопоэтических стволовых клеток и после цитотоксической иммуноподавляющей терапии (Uhm JE. et

з

al., 2007). Развившаяся реактивация HBV может в значительной мере повлиять на проведение противоопухолевого лечения в полном объеме, а также на совокупный показатель выживаемости пациентов (Yeo W. et al., 2009). Учитывая вероятность серьезных клинических последствий реактивации HBV, вплоть до печеночной декомпенсации и смерти, важным является наличие согласованных принципов ведения пациентов с HBV и иммуносупрессией, поскольку до настоящего момента не по всем вопросам достигнуто соглашение (Lock AS. et al., 2007).

Предлагаемое на современном этапе этиотропное лечение ВГВ, включающее две основные группы средств: препараты а-2 интерферона и группу аналогов нуклеозидов, с достаточным успехом используется на практике. Однако, у пациентов с заболеваниями крови препараты а-интерферонов не являются средствами выбора противовирусной терапии (ПВТ), в силу их миелосупрессивного действия. Таким образом, нуклеозидные/нуклеотидные аналоги приоритетны в качестве средств профилактики и лечения HBV реактивации. Большинство работ по лечению ХВГ у пациентов, получающих иммунносупрессивную терапию, оценивали эффективность аналога нуклеозидов ламивудина, в то время как исследований по использованию аналогов нуклеозидов нового поколения в данной клинической группе недостаточно (Lalazar G., 2007, Vento S, 2003).

В связи с этим является актуальным исследование вопросов оптимизации скрининга, ранней диагностики и профилактики реактивации гепатита В, а так же совершенствование схем ведения и противовирусного лечения пациентов, получающих иммуносупресссивную терапию по поводу заболеваний крови.

Цель исследования: разработать оптимальную стратегию профилактики, а также ранней диагностики и лечения реактивации HBV у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получающих иммуносупрессивную терапию.

Задачи исследования

1. Исследовать особенности течения хронического гепатита В у пациентов получающих иммуносупрессивную терапию по поводу ОГЗ.

2. Изучить развернутый серологический профиль и репликативную активность ВГВ у пациентов с иммуносупрессией, вызванной ПХТ.

3. Установить частоту выявления различных клинических вариантов HBV инфекции среди пациентов, получающих химиотерапию по поводу заболеваний крови.

4. Разработать алгоритм обследования и лечения пациентов с хроническим гепатитом В, которым планируется проведение полихимиотерапии по поводу онкогематологических заболеваний.

5. Оценить эффективность терапии гепатита В различными аналогами нуклеозидов у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.

4

Научная новизна

В рамках диссертационной работы изучены клинико-лабораторные особенности естественного течения хронического гепатита В у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию по поводу заболеваний крови. Установлена частота выявления различных маркеров НВУ инфекции, характеризующих вариабельность серологического статуса и клинических вариантов инфекции вируса гепатита В среди пациентов, получающих полихимиотерапию.

Показана эффективность упреждающей этиотропной терапии гепатита В аналогами нуклеозидов современного поколения, с оценкой вирусологического контроля.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности применения аналогов нуклеозидов различных поколений - ламивудина и телбивудина различных стратегиях противовирусной терапии хронического гепатита В у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.

Практическая значимость

Выявленные особенности клинических, лабораторных проявлений хронического гепатита В и частоты выявления различных маркеров НВУ инфекции позволяют усовершенствовать раннюю диагностику и обеспечить профилактику реактивации гепатита В у пациентов, получающих полихимиотерапию.

Оптимизация лечения пациентов с хроническим гепатитом В на фоне иммуносупрессивной терапии, включающая рациональный выбор аналога нуклеозидов, позволит повысить эффективность профилактики и лечения реактивации НВУинфекции. Разработанный алгоритм диагностики и лечения хронического гепатита В у пациентов с заболеваниями крови будет способствовать повышению выживаемости таких пациентов за счет профилактики прогрессирования и реактивации инфекционного процесса, обеспечения условий для проведения полных курсов ПХТ.

Положения, выносимые на защиту

1. Особенностью течения ХГВ у пациентов на фоне химиотерапии является высокая репликативная и ферментативная активность, в отсутствие выраженных клинических проявлений.

2. В группе пациентов, получающих ПХТ характерно преобладание иммуноактивных форм НВУ инфекции; реактивация НВУ развивается у большей части пациентов, подвергшихся иммуносупрессивной терапии и может проявляться не только усилением цитолитической активности и уровня виремии, но также реверс-сероконверсией по НВеАё.

3. Превентивное назначение противовирусной терапии аналогами нуклеозидов позволяет предупредить развитие реактивации НВУ и снизить ее частоту в группе «носителей» НВбА§; а раннее и адекватное противовирусное лечение способствовало клиническому улучшению и подавлению репликативной активности НВУ в группе пациентов с развившейся реактивацией с достижением полного или частичного вирусного ответа. Использование телбивудина для профилактики и лечения реактивации ВГВ продемонстрировало высокую терапевтическую эффективность при хорошем профиле переносимости.

Внедрение в практику

Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Российской медицинской академии последипломного образования, а также в лечебной работе инфекционных и гематологических отделений ГКБ им. Боткина.

Апробация результатов исследования

Апробация диссертации состоялась на совместной научной конференции кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразви-тия РФ и кафедры инфекционных болезней ФГУ Института повышения квалификации ФМБА РФ и коллектива ГКБ им.С.П.Боткина 10.09.2012 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 2 в журналах, рецензируемых ВАК РФ, а также 1 статья в зарубежном журнале.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы посвященной объекту и методам исследования, главы собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 114 страницах машинописного текста, включая список литературы, иллюстрирована 15 рисунками, содержит 10 таблиц. В работе использовано 212 литературных источников, из них 69 отечественных и 143 зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Исследование проводилось в 2009 - 2012 гг на базе городской клинической больницы имени С.П.Боткина г. Москвы (главный врач В.Н. Яковлев) в рамках комплексной научной темы кафедры инфекционных болезней РМАПО (научный руководитель - зав. кафедрой профессор, д.м.н. Н.М.Беляева).

В ходе реализации цели выполненной работы нами был проведен анализ и комплексное клинико-лабораторное обследование 92 пациентов с ХГВ.

Основными критериями включения в исследование являлись: возраст пациентов старше 18 лет, наличие клинически и вирусологически подтвержденной HBV инфекции без дельта-агента у пациентов на фоне имеющейся онкогематологической патологии.

В основную группу включены 62 пациента с сочетанной патологией, имеющие HBV-инфекцию и онкогематологическое заболевание крови, которые поступали за указанный период времени в гематологические отделения, а так же инфекционный сектор ГКБ им. С.П.Боткина. Все 62 пациента с сочетанной патологией (ВГВ и ОГЗ) получали различные режимы ПХТ по поводу ОГЗ. Наряду с этим, 29 пациентам из основной группы (I группа) на фоне курсов ПХТ проводилась ПВТ аналогами нуклеозидов с целью профилактики и лечения реактивации ВГВ. В зависимости от выбора, применявшегося при лечении ВГВ аналога нуклеозида, пациенты основной группы были распределены на подгруппы сравнения: подгруппа 1а - 15 больных, получавших ламивудин, подгруппа 16 - 14 пациентов, леченных телбивудином. 33 больным основной группы ПВТ не проводилась по разным причинам, в том числе связанным с негативным отношением к ней или по финансовым причинам (II группа сравнения).

30 пациентов с хроническим гепатитом В, не имеющих тяжелой сопутствующей, в том числе и гематологической патологии составили группу контроля - III группа.

При оценке особенностей клинического течения, серологического и вирусологического статуса HBV-инфекции нами определялись следующие клинические формы: хронический активный гепатит В, включающий варианты HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный, а также неактивное носительство HBsAg и латентное течение вирусного гепатита В. Случаи реактивации определялись посредством двух основных критериев: повышение уровня HBV ДНК и усиление активности AJIT в сыворотке крови. В некоторых ситуациях реактивация HBV реализовалась в форме феномена «реверс сероконверсии», подтверждаемой исчезновением anti-HBs и появлением HBsAg (Gish R.G., 2006, Di Marco, 2004).

Пациенты основной группы обследовались в динамике через 12, 24, 48 и 52 недели после начала противовирусной терапии. Осуществлялось

7

клиническое наблюдение и лабораторный мониторинг с оценкой основных печеночных показателей, а также динамики серологических маркеров ВГВ. У большинства пациентов было выполнено динамическое тестирование вирусной нагрузки за период наблюдения.

У всех пациентов было получено информированное согласие на проведение диагностических манипуляций, лечебных назначений и использования их персональных данных в процессе научного исследования.

Помимо традиционных общеклинических исследований (общий анализ крови, мочи), проводилось определение биохимических показателей (общий белок и альбумин, AJIT, ACT, щелочная фосфатаза, ГГТП, билирубин и фракции, холестерин, мочевина, креатинин, глюкоза, и некоторых коагулопатических маркеров, включая протромбиновый индекс).

У большинства пациентов проводилось инструментальное исследование с целью оценки состояния гепатобилиарной системы, изменения со стороны печени и органов брюшной полости посредством ультразвукового метода; использовался аппарат "Superscan 50" фирмы "Roche" (Франция). Исследовались размеры и эхоплотность печени, поджелудочной железы, селезенки и брюшинных лимфатических узлов.

Верификация HBV инфекции, с последующим определением стадии и активности процесса проводились на основании выявления вирусных маркеров: HBsAg, HBeAg и антител к ним (anti-Hbs, anti-HBe), а так же к ядерному антигену (anti-HBc IgG, anti-Hbc IgM). Данная оценка методом ИФА позволила разграничить очевидную и скрытые (латентные) формы HBV-инфекции. Необходимое вирусологическое тестирование ДНК HBV в сыворотке выполнялось методом ПЦР с помощью двух наборов праймеров. Во избежание контаминации все реагенты обрабатывали ультрафиолетовыми лучами, использовались пипетки с одноразовыми насадками. Количественную оценку копий ДНК HBV проводили на приборе Cobas Amplicor HBV (Roche Diagnostics) в динамике наблюдения. Исследование проводилось в иммунологической лаборатории ЦНИИЭ МЗ РФ.

Для решения задач применялись методы статистического анализа. Полученные результаты были введены в электронную базу данных с использованием программного обеспечения Microsoft Excel 2010 Software (Microsoft Corp., Redmond, WA). Расчеты проводили с помощью статистического пакета SPSS 11.5 и в редакторе электронных таблиц Microsoft Excel. Критическое значение уровня значимости принимали равным 0,05.

Полученные результаты и их обсуждение.

В структуре злокачественных заболеваний крови обследованных пациентов преобладали B-клеточная лимфома, миеломная болезнь и острый лейкоз, составляя в сумме до трех четвертей всех случаев. Давность онкологического заболевания варьировала от 3 месяцев до 20 лет и в среднем оказалась равна 3,5 годам. Все пациенты получали различные курсы ПХТ с учетом нозологической формы и особенностей течения заболевания, число курсов колебалось от 1 до 20 (в среднем 6,7 + 2,9).

В I и II группе в абсолютном большинстве случаев - 90,2% (55 пациентов) гепатит был диагностирован у больных с уже развившимся ОГЗ и только у 6 больных HBV-инфекция предшествовала развитию ОГЗ. Важным, на наш взгляд, представляется тот факт, что неблагоприятный летальный исход за время исследования среди больных, априори имеющих HBV-инфекцию, наблюдался у 1/3 пациентов (2 больных из 6), что значительно выше, чем случае, если ВГВ развивается у больного на фоне имеющегося ОГЗ (7,3%) - ОШ 6,4+2,3. При обследовании было установлено, что во всех случаях летальные исходы были связаны с печеночной недостаточностью.

У пациентов с ОГЗ на всем протяжении болезни имеет место риск инфицирования вирусом гепатита В. У 27,3% пациентов HBV-инфекция впервые выявлена в течение первых 6 месяцев установления диагноза ОГЗ. В тоже время инфекция HBV определялась в последующие годы (Рис. 1.). В целом, кумулятивный риск развития HBV-инфекции сохраняется и потенцируется перманентно относительно наличия ОГЗ.

36,3%

■ До 6 месяцев ■ От 6 мес до года

Рис. 1 - Сроки выявления гепатита В у пациентов с онкогематологичес-кими заболеваниями.

Как известно, ВГВ является заболеванием с преимущественно парентеральным путем передачи; наиболее вероятный путь передачи вируса ассоциирован с проведением инвазивных манипуляций, включая переливание крови и ее компонентов. У большинства обследованных нами

больных (74,5%) в анамнезе имели место указания на переливания крови и ее компонентов (Рис. 2). Все больные отрицали прием наркотиков, включая инъекционные формы, у 5 человек (8,2%) имелись татуировки на теле. Длительность заболевания ВГВ на момент взятия под наблюдения колебалась от 6 месяцев до 12 лет и в среднем составила 26,6 + 17,1 месяцев.

Рис. 2. Частота инвазивных вмешательств в анамнезе у пациентов с хроническим гепатитом В.

При изучении особенностей клинических проявлений ВГВ нами отмечено, что 54,7% больных (35 человек) на момент первого визита не имели клинических симптомов и не предъявляли никаких жалоб, свойственных клинической картине острого или обострения хронического гепатита. У остальных имелись жалобы астено-вегетативного характера, невыраженные диспепсические проявления, непостоянные артралгии. Следует отметить, что только у 14 больных хроническим ГВ (23,0%) имел место желтушный синдром, варьирующий по степени выраженности (Рис.3).

Желтушность Диспепсические Слабость!!

Болнв суставам

явления

утомляемость

Рис.3 Частота жалоб у больных гепатитом В при первичном визите.

С учетом того, что и диспепсические (тошнота, отрыжка, тяжесть и дискомфорт в эпигастрии, в правом подреберье) и астено-вегетативные (утомляемость, слабость, снижение работоспособности) жалобы могут быть ассоциированы как с основным заболеванием, проводимой ПХТ, так и с сопутствующими заболеваниями, требовалась их дифференциация, и определение причинно-следственной связи с ХГВ.

При осмотре иктеричность склер и видимых слизистых была отмечена у 28 пациентов (45,9%). Одним из характерных клинических симптомом гепатита является увеличение печени, которое физикально было диагностировано более чем у 70% пациентов, выступающий из-под края реберной дуги по срединно-ключичной линии до 2 см, то есть гепатомегалия в большинстве случаев наблюдалась невраженная. Хронический гепатит сопровождался гепатоспленомегалией только у 11 больных.

Проведенный анализ рутинных лабораторных данных, включая клинический анализ крови, выявил анемию различной степени тяжести у 16 больных (26,2%), а также лейкопению или лейкоцитоз почти у половины (49,2%); тромбоцитопения имела место у 30 пациентов. Указанные гематологические сдвиги с большей долей вероятности имеют смешанный генез, т.е. связаны как с проявлениями ОГЗ, так и с противоопухолевым лечением (глюкокортикоиды, препараты с иммунодепрессивным и цитотоксическим эффектом).

Облигатными и индикаторными для оценки некровоспалительного процесса печени, степени выраженности цитолиза, желтухи, холестатического компонента, а также признаков мезенхимального воспаления являются биохимические тесты. У всех пациентов динамически определялись показатели печеночных трансаминаз (AJIT, ACT) - как наиболее чувствительные тесты, позволяющие оценить функциональную активность гепатоцитов и отразить степень воспалительного процесса в печени, вследствие сочетанных этиологических факторов (инфекционного, токсического).

Среди обследованных нами пациентов только у 14 (23,0%) активность AJIT и у 12 (19,7%) активность ACT оставались в пределах нормы. У большинства отмечалось увеличение активности обеих трансаминаз. При этом, минимальное повышение (до 2 норм) встречалось редко, низкое (от 2 до 5 норм) было более характерно, преимущественно по показателю ACT, что косвенно свидетельствует в пользу лекарственно-индуцированного генеза цитолиза; а умеренное усиление активности (от 5 до 10 норм) и высокое (выше 10 норм) отмечалось преимущественно по показателю АЛТ (Рис. 4).

Минимальная Низкая Умеренная Высокая

■ AJTT ■ ACT

Рис. 4 - Степень повышения активности АЛТ и ACT в обследованной группе.

Коэффициент де Ритиса (соотношение АЛТ/АСТ) в 57,4% случаев был ниже порога в 0,7 балла, у 24 пациентов он оставался в пределах нормальных значений (0,7-1,9) и только у 2 больных он превышал 2 балла.

Таким образом, для вирусного гепатита В, протекающего у больных с ОГЗ на фоне ПХТ характерно выраженное повышение активности печеночных трансаминаз, особенно АЛТ, что свидетельствует о высокой степени активности воспалительного процесса. Умеренное увеличение ACT у большинства больных можно объяснить токсическим воздействием лекарственных средств, входящих в комплекс ПХТ. Повышение билирубина достаточно информативный тест, отражающий функциональное состояние печени по билирубинсвязывающей способности (непрямой билирубин) и экскреторную функцию (прямой билирубин). При ВГВ обычно имеет место смешанная гипербилирубинемия, то есть за счет обеих фракций.

В нашем исследовании повышение общего билирубина было отмечено у 28 больных (45,9%), у трети из них (8 пациентов) повышалась преимущественно за счет прямой фракции, у остальных за счет непрямой или обеих. О выраженности холестатического компонента позволяет судить такой показатель, как активность щелочной фосфатазы (ЩФ), или, что более специфично, у-глутамилтранспептидазы (ГГТП). Мы отметили повышение активности ЩФ у 50 больных (82,0%), ГГТП у 56 (91,8%). Уровень общего холестерина у всех обследованных нами пациентов оставался в пределах нормы (3,6-7,8 ммоль/л).

В исследованной нами группе больных низкий уровень альбумина (менее 35 г/л) имел место у 18 больных (29,5%). Снижение ПТИ наблюдалось у 8 пациентов с ХГВ (13,1%), получающих ПХТ. Приведенные данные указывают на необходимость контроля и коррекции белково-синтетической функции печени в рассматриваемой клинической группе.

Таким образом, у больных с ХГВ, получающих химиотерапию, поражение печени протекает в большинстве случаев с выраженным

холестатическим компонентом и является важным патогенетическим фактором, требующим адекватной коррекции.

Нормальная ультразвуковая картина была отмечена только у 9(14,8 %) больных, а у остальных 85,2% выявлены разные отклонения от нормы. Чаще всего были отмечены диффузные изменения печени и поджелудочной железы (70,5%), у 4 пациентов (6,6%) диагностирована желчно-каменная болезнь и калькулезный холецистит, у 2 пациентов имелись начальные признаки цирроза печени и у одного портальной гипертензии. В качестве находок со стороны других органов отмечалась мочекаменная болезнь (6 пациентов), множественная лимфоаденопатия. Различные степени выраженности фиброза по шкале МЕТА VIR были отмечены у 27 больных (44,3%). Преобладали легкие степени (0-2 балла) - 82%, однако у 11 больных (18%) имели место фиброзные изменения средней степени (3 балла).

Общепризнано, что HBsAg является основным маркером текущей HBV инфекции и его самопроизвольная или индуцированная лечением элиминация в сочетании с формированием anti-HBs свидетельствует о сероконверсии и реконвалесценции. Среди обследованных нами пациентов (61) у одного HBsAg не обнаруживался, при этом присутствие анти-НВс и низкой вирусной нагрузки (103 копий) позволило констатировать возможность неактивного носительства HBV-инфекции. Кроме того, у 3 обследованных обнаруживался и HBsAg, и суммарные антитела к НВс на фоне нормальной активности трансаминаз и неопределяемого (у 2 больных) или очень низкого (у 1 больного) уровня вирусной нагрузки, что так же позволило расценить эти случаи как вариант неактивного носительства.

Иммуннотолерантная фаза HBV инфекции, выявленная у 7 пациентов, определялась наличием высокой вирусной нагрузки, положительных тестов на HBsAg и HBeAg на фоне нормальной активности трансаминаз. Таким образом, хронический гепатит в фазе вирусной репликации был диагностирован нами у 50 больных, в том числе, у 23 ХВГВ НВе-позитивный и у 27 НВе-негативный гепатит. При НВе-позитивном ХВГВ у 16 пациентов не выявлялись антитела к HBeAg. У 7 пациентов имелся и HBeAg, и антитела к нему, что требовало дополнительной дифференциации и трактовки относительно достоверности лабораторного теста, либо незавершившейся сероконверсии по HBeAg или формирование мутантных вариантов

Сероконверсия по HBeAg констатировалась у 23 больных. У 4 пациентов на фоне наличия других маркеров ВГВ и обнаружения HBV ДНК в крови отсутствовали и HBeAg, и антитела к нему, что, вероятно, связанно с инфицированием мутантными по HBeAg штаммами (Рис. 5).

Рис. 5 - Структура ХГВ по НВе-статусу в обследованной группе при первом визите.

Суммарные антитела к НВс появляются уже на ранних стадиях инфекционного процесса и сохраняются в большинстве случаев пожизненно, как маркер экспозиции гепатита В. Этот серологический агент выявлен у 95,1% больных, у 3 больных анти НВс был отрицательным.

Антитела к НВв появляются только в период выздоровления, поэтому в группе обследованных нами больных они отсутствовали у абсолютного большинства и выявлялись у 1 пациента на фоне вирусной нагрузки и повышения АЛТ, что не позволяет исключить и возможность мутации по детерминанте «а» HBsAg. Эта мутация, способствующая «уклонению» НВУ от иммунного ответа, в настоящее время выявлена во многих странах (Ивашкин В.Т., 2009).

Итак, наиболее распространенной формой НВУ инфекции у пациентов с иммуносупрессией является ХВГВ (82,0%), значительно реже встречается фаза ИТ, и только в 6,6% имеет место неактивное носительство, что в 10-12 раз реже, чем в популяции больных гепатитом без ОГЗ (Рис. 6).

■ Иммуноактнвная фаза 13 фача нммунной толерантности

□ Неактттное ностгтеттьстко

Рис. 6 — Структура HBV инфекции при первичном визите по фазам инфекционного процесса

Уровень виремии оценивали по принятой в мировой и отечественной литературе методике (Lock A.S., et al., 2007, Исаков В.Ф., 2007). При числе

копий в 1 мл менее 1*104 уровень виремии расценивался как низкий, при вирусной нагрузке в диапазоне от 1СР до 107 как умеренный и при числе копий в 1 мл выше 107 как высокий. В среднем среди обследованных пациентов вирусная нагрузка составила 3,3*108+7,5*107, при этом уровень колебался от 103 (самый низкий определяемый) до 4*109 . Различные фазы инфекционного процесса характеризовались и разным уровнем виремии (Рис.7). Как следует из приведенной диаграммы, в соответствии с фундаментальными закономерностями развития инфекционного процесса, наибольшая виремия отмечалась в фазу иммунной толерантности и при НВеА§-позитивном ВГВ. Всего с низким или неопределяемым уровнем виремии было 7 пациентов (11,5%), с умеренной виремией - 15 (24,6%), с высокой - 39 (63,9%).

4 9*1 О8

Фаза ИТ HBeAg+вrB НВеА£-В| В

Рис. 7 - Уровень виремии (коп/мл) в фазу иммунной толерантности и хронического вирусного гепатита В с различным НВеА§-статусом.

Таким образом, особенностью серологического профиля ИВУ инфекции у пациентов с иммуносупрессией является преобладание иммуноактивных форм с имеющейся значительной вирусной нагрузкой, которая отмечается у двух третей таких больных. В структуре ВГВ преобладает НВе-негативный гепатит, при этом по нашим данным 8% больных инфицированы мутантными вариантами НВУ по С-гену.

Так же мы изучали выраженность цитолитического, холестатического синдрома и уровня виремии в зависимости от HBeAg-cтaтyca (Таб. 1).

Таблица 1

Показатели синдрома цитолиза, холестаза и уровень вирусной нагрузки у пациентов с различным НВеА§-статусом, получающих ПХТ_

Показатель HBeAg(+) (п=23) HBeAg(-) (п=27) Р<

М + ш М + ш 0,05

АЛТ (у.е) 333,8 ± 159,5 282,7 + 221,4 +

ACT (у.е.) 164,4 + 89,5 175,1 +.81,2 -

Щелочная фосфатаза 221,0 + 86,6 291,0 + 279,3 -

Билирубин 68,9 ± 49,5 74,0 + 78,1

Вирусная нагрузка (коп/мл) 4,9* 108 + 1,5*108 1,7*108+ 1,5*108 +

Из представленных данных следует, что НВеА§(+) гепатит характеризуется большей активностью по синдрому цитолиза и более выраженной вирусной нагрузкой.

С современных позиций главным показателем эффективного контроля над НВУ инфекцией является снижение уровня виремии. Полученные нами результаты отражают различие в динамике снижения вирусной нагрузки в сравниваемых группах: в I группе вирусная нагрузка за период наблюдения 52 недели снизилась с 3,9*108 до 8,8*104(р<0,05), а во II группе за этот же период времени отмечено менее выраженное снижение уровня виремии - с 2,4*10*8 до 1,2*10*8 копий/мл (р<0,05); при этом у пациентов II группы вирусная нагрузка сохранялась на высоком уровне. Таким образом, если в начале наблюдения уровень виремии в группах сравнения достоверно не различался, он был даже насколько выше в I группе, то после проведения ПВТ, у пациентов I группы он стал достоверно ниже.

Сравнительный анализ биохимического и вирусологического ответов в зависимости от включения в схему лечения аналогов нуклеозидов показал, что в I группе снижение виремии до неопределяемого уровня к концу периода наблюдения в 52 недели было отмечено у 13 пациентов (40,6%), сопровождающееся у всех из них стойким снижением АЛТ до нормальных значений; нормализация показателей АЛТ зафиксирована при динамическом наблюдении с 24 по 52 неделю после начала противовирусной терапии. В тоже время у 2 пациентов из них (6,3%) произошла элиминация HBsAg, а также сероконверсия по HBeAg и нормализация активности АЛТ, что может расцениваться как переход в латентную форму НВУ инфекции. У 9 пациентов (28,1%) HBsAg продолжал обнаруживаться, но в период с 24 по 52 неделю от начала наблюдения произошла сероконверсия по HBeAg, у всех

пациентов нормализовался уровень АЛТ, при этом у 2-х пациентов на фоне отсутствия НВеА§ не определялись антитела к этому антигену, однако у них и при первичном обследовании НВеА§ отсутствовал, что позволяет расценивать эти случаи инфекции как инфицирование первично мутантными по НВеА§ штаммами. Таким образом, на основании оценки динамики серологического профиля, вирусной нагрузки и активности АЛТ, можно говорить о том, что у 40,6% пациентов с иммуносупрессией, получавших аналоги нуклеозидов (ламивудин или телбивудин) имеет место очевидная положительная динамика в течении НВУ инфекции, выражающаяся в подавлении вирусной активности.

Во II группе пациентов снижение уровня вирусной нагрузки до неопределяемого отмечено у 3 пациентов (10,3%), при сохраняющемся сывороточном НВзА§ и НВеА§, из них у двух пациентов имела место незавершившаяся сероконверсия по НВеА§, также у всех пациентов данной группы показатели АЛТ превышали норму в 3-4 раза.

Таким образом, можно констатировать, что за период наблюдения по комплексу показателей серологического профиля, вирусной нагрузки и активности АЛТ у пациентов с ВГВ и иммуносупрессией в отсутствие противововирусного лечения не отмечена отчетливая положительная динамика в естественном течении НВУ.

Одним из неблагоприятных вариантов течения НВУ-инфекции, присущих пациентам с иммуносупрессией является трансформация в фазу реактивации. Общепринято считать, что о реактивации можно судить по 2 главным показателям: повышению уровня АЛТ более 5 норм или возрастанию этого показателя в динамике наблюдения по сравнению с базовым уровнем в 3 и более раза, а так же увеличению виремии в 10 и более раз.

Всего среди обследованных нами больных с ОГЗ реактивация НВУ-инфекции диагностирована у 21 пациента (34,4%). При этом отмечены достоверные различия в частоте этого процесса между группами пациентов получавших, либо не получавших терапию аналогами нуклеозидов. При сравнении - в II группе пациентов реактивация развилась у 4-х пациентов, а во II у 17 (Рис.8).

В большинстве случаев мы отмечали и клинические проявления реактивации НВУ инфекции в виде появления признаков астено-вегетативного синдрома у 16 (76,2%) из 21 больного, возникновения или усиления желтушности кожного покрова у 7 больных (33,3%), иктеричности склер - 18 больных (85,7%), артралгий - 9 больных (42,9%).

58,6%

12.5%

X группа 2 группа

Рис. 8 - Частота реактивации НВУ-инфекции в сравниваемых группах

Отсутствие отчетливой положительной динамики в течении НВУ-инфекции, в виде стойкой нормализации вирусологических и биохимических маркеров, наблюдалось в I группе у 31,4% пациентов, во II группе у 46,9%. Таким образом, у пациентов с иммуносупрессией спектр вариантов течения НВУ инфекции и исходы заболевания существенно различаются в зависимости от выбора стратегии ведения пациентов и своевременного применения противовирусной терапии. Анализ результатов нашего наблюдения показал значительные позитивные различия по комплексу серологических, вирусологических и биохимических показателей в пользу пациентов I группы с проведением противовирусной терапии, в сравнении с теми пациентами, которые не получали своевременно лечение аналогами нуклеозидов, а также продемонстрировали сложность в прогностической оценке дальнейшего течения ВГВ у пациентов II группы.

1 группа

П группа

12,5%

6,3%

41,4%

34.3%

46.9%

58,6%

Выздоровление ГП Улучшение

Без динамики Ц Ухудшение

Рис. 9 - Структура исходов ВГВ в зависимости от применения терапии аналогами нуклеозидов.

Даже в тех немногочисленных случаях, когда у пациентов группы сравнения происходит снижение вирусной активности до неопределяемого

уровня, активность AJIT остается значительно повышенной. Динамика показателей активности трансаминаз, также четко подтверждает эффективность применения аналогов нуклеозидов для подавления цитолитического процесса.

В основной группе произошло снижение активности AJIT в 3 раза, ACT почти в 2 раза, а в группе сравнения активность трансаминаз, напротив, возросла в 1,5-1,7 раза. В обоих случаях различия между группами достоверны (р<0,05). Такая же тенденция выявлена и в отношении уровня

билирубина и активности Y-ГТТП, однако, по этим тестам достоверные различия отмечены в динамике только для I группы (Таб. 2).

Таблица 2

Динамика сывороточный печеночных тестов в группах сравнения

Показатель I группа (п=32) II группа (п=29)

1 2 3 4 Р<

В начале наблюдени я В конце наблюдени я В начале наблюдения В конце наблюдения 0,05

АЛТ (ед) 222,1 ± 205,0 77,8 + 58,1 294,4 + 203,5 435,3 + 414,5 1-2 3-4

ACT (ед) 127,4 ± 100,7 78,7 + 72,3 168,5 ± 139,4 284,6 + 229,7 1-2 3-4

Билирубин (мкмоль/л) 58,6 ± 48,9 24,6 + 22,4 83,1 ± 78,1 132,1 + 31,1 1-2

Щелочная фосфатаза 232,1 + 206,7 115,4 + 106,5 258,0 + 208,6 198,5 + 107,4

Y-ГТТП 165,4 + 97,5 66,6 + 48,9 269,2 ± 195,4 170,4 + 117,6 1-2

Примечание: Pj.2 — различие достоверно в динамике в I группе

Рз-4 - различие достоверно в динамике во II группе

Более детальный анализ выявил, что в группе пациентов, получавших ПВТ, различные показатели снижались в разные сроки после начала терапии. Так к 12 неделе наблюдения мы отметили снижение показателей цитолиза (AJIT, ACT), к 24 неделе у большинства происходила нормализация ферментов холестаза и билирубина (Рис. 10).

Таким образом, можно констатировать, что уровень трансаминаз является одним из наиболее ранних биохимических признаков, отражающих успешность ПВТ.

0,0

Начало 12нед 24нед Збнед 52нед

— • АЛТ (Ед) .......ACT (Ед) --Бплцрубпн (мкмоль'л)

-ЩФ (Ед) -Y-ГТТП

Рис.10 Динамика печеночных тестов в процессе проведения противовирусной терапии

У данной категории пациентов с сочетанной гематологической и вирусной патологией, на фоне имеющейся иммунной супрессии важным представляется оценка показателя летальности, что также характеризует эффективность терапии. Согласно полученным нами данным, за период наблюдения из числа пациентов, получавших противовирусную терапию умер 1 (летальность составила 3,1%), а среди тех, кто не получал терапию аналогами нуклеозидов умерли 5 пациентов (летальность составила 17,2%). Во всех случаях причиной смерти явилось развитие острой печеночной недостаточности с нарушением детоксикационной функции печени, коагулопатией (увеличением ПТИ), увеличением уровня билирубина до бООмкмоль/л, падением уровня общего белка и альбумина, гепаторенальных и гепатоцеребральных нарушений. Таким образом, раннее использование терапии аналогами нуклеозидов продемонстрировало существенные преимущества, что отражается в различии клинических исходов заболевания у наблюдаемых нами пациентов.

Сравнение эффективности аналогов нуклеозидов - телбивудина и ламивудина у пациентов с ОГЗ показало, что активность АЛТ и ACT снизилась в обеих подгруппах, однако, если исходно в подгруппах активность АЛТ не различалась, то в конце исследования в подгруппе пациентов, получавших в качестве противовирусной терапии телбивудин, активность по АЛТ оказалась достоверно ниже (р<0,05). Такую же тенденцию можно отметить и в отношении уровня билирубина, однако, в этом случае в конце исследования различия между группами не достигли должного уровня достоверности (Таб. 3).

Всего в 1а подгруппе нормализация активности АЛТ наблюдалась в 11 случаях (73,3%), во 1в у 14 пациентов (82,4%). Таким образом, у большинства пациентов обеих подгрупп достигается стойкий биохимический ответ, выражающийся в снижении активности и нормализации печеночных

20

ферментов. Результаты достижения биохимического ответа в обеих подгруппах сопоставимы, с некоторым преимуществом в скорости формирования ответа в пользу телбивудина; с большей долей вероятности имеется связь с аспектом резистентности и возможным возникновением мутантных вариантов при длительном использовании ламивудина.

Таблица 3

Динамика АЛТ, АСТ и уровня билирубина в сравниваемых подгруппах

Показатель 1а подгруппа (п=15) Нв подгруппа (п=17)

1 2 3 4 р<0,05

В начале В конце В начале В конце

наблюдения наблюдения наблюдения наблюдения

АЛТ (ед) 219,5 + 96,7 ± 225,9 ± 58,5 + 1-2

201,9 15,5 203,5 15,6 2-4 3-4

АСТ (ед) 79,4 + 42,3 48,9 + 31,4 81,4 ± 51,0 33,5 ± 17,1 1-2 2-4 3-4

Билирубин (мкмоль/л) 57,1 + 37,8 28,3 + 22,4 59,1 + 42,4 22,5 + 21,1 1-2 3-4

Эффект проводимой ПВТ оценивался так же по изменению серологического профиля и по динамике уровня вирусемии. Как уже отмечалось выше, серологический профиль отражает стадию заболевания и эффективность используемой этиотропной терапии. Нами была выявлена элиминация HBsAg у 4 пациентов с ВГВ (28,6%), получавших ПВТ, в то время как в 1а подгруппе HBsAg выявлялся в конце наблюдения у всех больных. Сероконверсия по HBeAg произошла у половины пациентов 1в подгруппы и только у каждого третьего в подгруппе 1а (Рис.11).

47.1%

28,6%

23.54(1

щ

1а 1 в

■ Элиминация I П^Лр ■ С '.ер о ко 11 версия по НВеА£

Рис. 11 Частота элиминации HBsAg и сероконверсии по HbeAg у пациентов принимавших ламивудин и телбивудин.

Важно отметить, что в процессе наблюдения в 6 случаях нами была установлена реверс-сероконверсия, когда НВеА§(-) вирусный гепатит трансформировался в НВеА§(+). При этом в 5 случаях из 6 указанных реверс-сероконверсия развивалась в группе пациентов, не получавших противовирусную терапию.

Вирусная нагрузка снизилась у 15 пациентов из 17, принимавших телбивудин (88,2%) и у 11 из 15 принимавших ламивудин (73,3%), при этом снижение вирусемии до неопределяемого уровня произошло (103 коп/мл) у 5 пациентов подгруппы 1а (33,3%) и у 7 пациентов в подгруппе 1в (41,2%). Из 4 случаев реактивации НВУ инфекции, имевших место у пациентов, принимавших аналоги нуклеозидов, 3 случая пришлось на подгруппу, в которой назначался ламивудин (20,0%) и только 1 случай среди пациентов, принимавших телбивудин (5,9%).

Таким образом, применение в качестве противовирусного средства аналогов нуклеозидов нового поколения, в частности телбивудина, обеспечивает несколько более выраженный профилактический и лечебный эффект. В нашем исследовании не было отмечено сколько-нибудь заметных побочных эффектов, как на фоне ламивудина, так и на фоне более активно проявившего себя в плане противовирусной активности аналога нуклеозидов нового поколения телбивудина.

Полученные данные позволили нам предложить схему профилактики, диагностики и лечения реактивации НВУ инфекции у пациентов с иммунной супрессией. Согласно разработанному нами алгоритму, все пациенты, нуждающиеся в проведении ПХТ, независимо от эпидемиологического анамнеза или вакцинального статуса, должны быть обследованы на НВзА§, антитела к нему и суммарные антитела к НЬс (апП-НВс). В случае отрицательного результата по всем трем параметрам, должна быть проведена вакцинация по ускоренной схеме. При наличии антител к HBsAg, желательно определить их титр, при снижении титра ниже порогового, проводится вакцинация.

Профилактика реактивации НВУ так же должна быть дифференцированной. При высоком риске реактивации (положительный тест на HBsAg при умеренной и высокой вирусной нагрузке, положительный тест на НВеА£; позитивный апН-НВс в отсутствие HBsAg и анти-НВв), а так же планируемой длительной иммуносупрессивной терапии препаратами выбора являются аналоги нуклеозидов нового поколения. Длительность терапии в этом случае должна быть не менее 12 месяцев и может быть прекращена только при достижении целевых показателей как и у иммунокомпетентных пациентов.

Рисунок 12

Алгоритм профилактики, ранней диагностики и лечения реактивации НВУ инфекции при планировании иммуносупрессивной терапии.

Выводы

1. Реактивация ВГВ у больных с онкогематологической патологией обусловлена сочетанными факторами - иммуносупрессией вследствие ПХТ и отсутствием своевременного противовирусного лечения.

2. В отсутствие профилактической стратегии частота реактивации ВГВ у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, достигает 58,6%; большинство случаев реактивации НВУ отмечалось после завершения курсов ПХТ, реже в интервале между циклами.

3. Особенностью течения ХГВ у пациентов с иммуносупрессией является высокая цитолитическая активность (77,3%), большая частота развития холестатического компонента (91,8%) и высокий уровень виремии

(3,3*108+7,5*107) на фоне маловыраженной клинической симптоматики.

4. В наблюдаемой группе преобладали иммуноактивные формы НВУ инфекции (82,0%), ПВсАц-позитивный ХВГ составил 46,0%; диагностика и оценка клинических вариантов НВУ инфекции у данной категории пациентов требует совокупного и полного вирусологического тестирования.

5. Раннее и адекватное назначение ПВТ аналогами нуклеозидов способствовало снижению частоты реактивации НВУ в 4,7 раза до 12,5% в сравнении с пациентами, не получавшими превентивной ПВТ, что отразилось на положительной динамике клинико-лабораторных показателей у 40,6% больных.

6. Нуклеозидный аналог телбивудин продемонстрировал сопоставимую с ламивудином антивирусную активность и хороший профиль переносимости, поэтому может рассматриваться в качестве препарата для профилактики реактивации НВУ при высоком риске реактивации.

Практические рекомендации

1. Пациентов с ОГЗ, нуждающихся в проведении химиотерапии, до ее начала необходимо обследовать на маркеры НВУ инфекции, включая определение HBsAg, агШ-НВс, апи-НВз.

2. Все носители НВУ-инфекции, независимо от фазы и активности процесса, нуждаются в профилактической терапии аналогами нуклеозидов, которая должна быть начата до ПХТ и продолжена до достижения терапевтического результата, как и при лечении у иммунокомпетентных пациентов, но не менее 6 месяцев.

3. Выбор аналога нуклеозидов зависит от ожидаемой длительности терапии: ламивудин может быть использован в случаях, когда планируемая продолжительность не более 12 месяцев, при более длительной терапии должны быть назначены аналоги нуклеозидов нового поколения (телбивудин).

4. У пациентов с иммунной супрессией и манифестацией клинико-лабораторных симптомов активации НВУ инфекции, противовирусная терапия должна быть начата безотлагательно.

5. С целью оптимизации тактики профилактики, ранней диагностики и лечения реактивации гепатита В у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию по поводу заболеваний крови рекомендуется использовать разработанный нами алгоритм.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тетова В.Б., Беляева Н.М., Кесаева М.Ю. Профилактика и лечение реактивации вируса гепатита В у больных с онкогематологическими заболеваниями. // Клиническая онкогематология,- 2012 - Том 5, №2.- С.150-156.

2. Тетова В.Б., Беляева Н.М., Кесаева М.Ю. Ведение вирусного гепатита «В» у гематологических пациентов// Практическая медицина. -2012- №5 (60)-С. 155-159.

3. Тетова В.Б., Кесаева М.Ю. Реактивация хронического гепатита В у онкогематологических больных.// Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням-2010-С.317.

4. Тетова В.Б., Кесаева М.Ю. Оценка нормальных показателей печеночных ферментов у пациентов с гепатитами.// Материалы III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням-2011-С.363.

5. Беляева Н.М., Тетова В.Б., Кесаева М.Ю. Случай реактивации хронического гепатита В у пациентки с онкогематологическим заболеванием.// Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей»-2011-С.10.

6. Тетова В.Б., Беляева Н.М., Кесаева М.Ю. Успешное использование телбивудина при HBV-реактивации вследствие проведенной полихимиотерапии у пациентки с лимфомой.//Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням-2012-С.375.

7. Tetova Vera, Kesaeva Madina- Telbivudin therapy for prevention of hepatitis В reactivation following chemotherapy:efficacy and safety.// Hepatology, Journal of AALSD-october 2012-number 4(suppl)- P. 393-394.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ аланиновая аминотрансфераза

ACT аспаргииовая аминотрансфераза

ВГВ вирусный гепатит В

ГГТП гаммаглютамилтранспептидаза

ИФА иммунофлюоресцирующие антитела

ОГЗ онкогематологическое заболевание

пвт противовирусная терапия

пхт полихимиотерапия

ПЦР полимеразная цепная реакция

хвг хронический вирусный гепатит

ЩФ щелочная фосфатаза

anti-HBeAg антитела к концевому антигену гепатита В

anti-HBsAg антитела к поверхностному антигену гепатита В

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

IgG иммуноглобулин в

IgM иммуноглобулин М

IFN интерфероны

HBcAg ядерный антиген гепатита В

HBeAg концевой антиген гепатита В

HBsAg поверхностный антиген гепатита В

HBV вирус гепатита В

HCV вирус гепатита С

Подписано в печать. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5 Тираж 50 Экз. Заказ № 4029 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39

Вирусные гепатиты являются важной медико-социальной проблемой современного мира, что связано с ростом заболеваемости в ряде клинических и демографических групп, высокой частотой хронизации и неблагоприятных исходов, огромным экономическим ущербом [32, 55, 61]. На долю вирусных гепатитов приходится до 70% общей структуры хронических поражений печени [44]. По приблизительным оценкам, не менее 2 миллиардов людей в мире имеют признаки экспозиции НВУ (вирус гепатита В), около 350 миллионов - хронической НВУ инфекции [136]. НВУ инфекция - одна из основных причин хронического гепатита, цирроза печени, гепатокарциномы, печеночной недостаточности [19, 100]. Все носители вирусов гепатита, независимо от клинической формы, подвержены высокому риску прогрессирования процесса [4, 18].

Особое внимание гепатологов привлекают группы лиц особого риска по инфицированию вирусами гепатитов. К ним, прежде всего, относят пациентов с заболеваниями крови, трансплантацией костного мозга и других органов, имеющие повторные гемотрансфузии и получающие иммуносупрессивную терапию. Лица с иммунной супрессией наиболее подвержены формированию хронической НВУ инфекции вследствие острого гепатита В [1, 196, 118].

Частота выявления HBsAg у больных ОГЗ варьирует от 5,5% до 41,9%. Наличие хотя бы одного маркера НВУ установлено в 54,7-81,7% случаев, маркеры активной репликации определяются в 3,7-25,0% случаев, у 81,7% больных острыми лейкозами выявляются те или иные маркёры гепатитов [Голосова Т. В. и соавт. 2003]. Известно, что реактивация гепатита В (ВГВ) во время или вскоре после полихимиотерапии (ПХТ), происходит у 14-53% пациентов с ХГВ (хроническим гепатитом В).

У больных онкологическими заболеваниями, получающих ПХТ, диагностика гепатита В имеет некоторые особенности. У них отмечается снижение синтеза противовирусных антител, в связи с этим в лабораторной диагностике основным достоверным и наиболее специфичным методом является определение НВУ ДНК [14, 106]. Даже при наступающей сероконверсии от HBsAg к апН-НВз не происходит полная элиминация вируса, НВУ ДНК продолжает определяться в сыворотке крови и печени вплоть до 30 лет с момента завершения острой инфекции [76].

Диагностика латентной или «оккультной» НВУ-инфекции часто упускается в ситуации, когда проведение упреждающей антивирусной терапии смогло бы предотвратить НВУ-реактивацию. Вместе с тем, только в 20% случаев у латентных носителей ВГВ все маркеры персистенции вируса отрицательны, а это подтверждает возможность своевременной диагностики и лечения этой формы НВУ [155].

Одной из актуальных проблем современной гепатологии является проблема реактивации вирусов - возбудителей гепатитов В, С, Э. Реактивация НВУ, как правило, происходит у больных, перенесших пересадку органов, аллогенных и аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, а так же после иммуносупрессивной терапии [198]. Она может в значительной мере влиять на возможность проведения полихимиотерапии и даже на выживание пациентов [209]. Несмотря на то, что реактивация НВУ имеет важные клинические и терапевтические последствия, до настоящего времени нет четко сформулированных принципов выявления и лечения НВУ у иммуносупрессивных пациентов [1, 97].

Высокая вероятность реактивации НВУ при иммуносупресии диктует необходимость адекватной курации HBsAg-пoзитивнoгo пациента, поскольку может способствовать прогрессированию вирусного заболеванию печени, приводящего к развитию фульминантных гепатитов [101, 148]. Вместе с тем, используемые в лечении больных вирусными гепатитами препараты а-интерферона, во многих случаях не пригодны для лечения пациентов с заболеваниями крови из-за их миелосупрессивного действия. Поэтому для профилактики и лечения реактивации становиться актуальным применение противоввирусных препаратов другой группы - аналогов нуклеозидов. В большинстве работ, посвященных изучению лечения хронических вирусных гепатитов у пациентов, получающих ПХТ по поводу ОГЗ, оценивалась эффективность аналога нуклеозидов- ламивудина. В то время, данных по результатам использования аналогов нуклеозидов второго поколения у данной группы пациентов недостаточно [129, 201].

В связи с этим становиться актуальным исследование, посвященное оптимизации ранней диагностики, совершенствованию схем лечения, а так же профилактики реактивации гепатита В, у пациентов, получающих иммуносупресссивную терапию по поводу заболеваний крови.

Цель исследования: разработать оптимальную стратегию по профилактике, а также ранней диагностике и лечению реактивации НВУ-инфекции у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получающих иммуносупрессивную терапию.

Задачи исследования

1. Исследовать особенности течения хронического гепатита В у пациентов получающих иммуносупрессивную терапию по поводу ОГЗ, на основе изучения развернутого серологического профиля и репликативной активности ВГВ у пациентов с иммуносупрессией, вызванной ПХТ. 3. Установить частоту выявления различных клинических вариантов НВУ инфекции среди пациентов, получающих химиотерапию по поводу заболеваний крови.

4. Разработать алгоритм обследования и лечения пациентов с хроническим гепатитом В, которым планируется проведение полихимиотерапии по поводу онкогематологических заболеваний.

5. Оценить эффективность противовирусной терапии гепатита В различными аналогами нуклеозидов у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.

Положения, выносимые на защиту

1. Особенностью течения ХГВ у пациентов на фоне химиотерапии является высокая репликативная и ферментативная активность, в отсутствие выраженных клинических проявлений.

2. В группе пациентов, получающих ПХТ характерно преобладание иммуноактивных форм НВУ инфекции; реактивация НВУ развивается у большей части пациентов, подвергшихся иммуносупрессивной терапии и может проявляться не только усилением цитолитической активности и уровня виремии, но также реверс-сероконверсией по HBeAg.

3. Превентивное назначение противовирусной терапии аналогами нуклеозидов позволяет предупредить развитие реактивации НВУ и снизить ее частоту в группе «носителей» HBsAg; а раннее и адекватное противовирусное лечение способствовало клиническому улучшению и подавлению репликативной активности НВУ в группе пациентов с развившейся реактивацией с достижением полного или частичного вирусного ответа. Использование телбивудина для профилактики и лечения реактивации ВГВ продемонстрировало высокую терапевтическую эффективность при хорошем профиле переносимости

Научная новизна

В рамках диссертационной работы изучены клинико-лабораторные особенности естественного течения хронического гепатита В у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию по поводу заболеваний крови. Установлена частота выявления различных маркеров НВУ инфекции, характеризующих вариабельность серологического статуса и клинических вариантов инфекции вируса гепатита В среди пациентов, получающих полихимиотерапию.

Показана эффективность упреждающей этиотропной терапии гепатита В аналогами нуклеозидов современного поколения, с оценкой вирусологического контроля.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности применения аналогов нуклеозидов различных поколений - ламивудина и телбивудина в различных стратегиях противовирусной терапии хронического гепатита В у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.

Практическая значимость

Выявленные особенности клинических, лабораторных проявлений хронического гепатита В и частоты выявления различных маркеров НВУ инфекции позволяют усовершенствовать раннюю диагностику и обеспечить профилактику реактивации гепатита В у пациентов, получающих полихимиотерапию.

Оптимизация лечения пациентов с хроническим гепатитом В на фоне иммуносупрессивной терапии, включающая рациональный выбор аналога нуклеозидов, позволит повысить эффективность профилактики и лечения реактивации НВУинфекции. Разработанный алгоритм диагностики и лечения хронического гепатита В у пациентов с заболеваниями крови будет способствовать повышению выживаемости таких пациентов за счет профилактики прогрессировапия и реактивации инфекционного процесса, обеспечения условий для проведения полных курсов ПХТ.

Внедрение в практику

Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Российской медицинской академии последипломного образования, а также в лечебной работе инфекционных и гематологических отделений ГКБ им. Боткина.

Апробация результатов исследования

Апробация диссертации состоялась на совместной научной конференции кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО «РМАПО Минздравсоцразви-тия РФ», кафедры инфекционных болезней ФГУ «Институт повышения квалификации ФМБА РФ» и коллектива ГКБ им.С.П.Боткина 10.09.12г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 2 в журналах, рецензируемых ВАК РФ, а также 1 статья в зарубежном журнале.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы посвященной объекту и методам исследования, главы собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста, включая список литературы, иллюстрирована 15 рисунками, содержит 10 таблиц. В работе использовано 212 литературных источников, из них 69 отечественных и 143 зарубежных авторов.

Выводы

1. Реактивация ВГВ у больных с онкогематологической патологией преимущественно обусловлена сочетанными факторами иммуносупрессией вследствие ПХТ и отсутствием своевременного противовирусного лечения.

2. В отсутствие профилактической стратегии частота реактивации ВГВ выше у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, и достигает 58,6%; большинство случаев реактивации НВУ отмечалось после завершения курсов ПХТ, реже в интервале между циклами.

3. Особенностью течения ХГВ у пациентов с иммуносупрессией является высокая цитолитическая активность (77,3%), большая частота развития холестатического компонента (91,8%) и высокий уровень виремии (3,3*108+7,5*107) на фоне маловыраженной клинической симптоматики.

4. В наблюдаемой группе преобладали иммуноактивные формы НВУ инфекции (82,0%), HBeAg-пoзитивный ХВГ составил 46,0%; диагностика и оценка клинических вариантов НВУ инфекции у данной категории пациентов требует совокупного и полного вирусологического тестирования.

5. Раннее и адекватное назначение ПВТ аналогами нуклеозидов способствовало снижению частоты реактивации НВУ в 4,7 раза до 12,5% в сравнении с пациентами, не получавшими превентивной ПВТ, что отразилось на положительной динамике клинико-лабораторных показателей у 40,6% больных.

6. Нуклеозидный аналог телбивудин продемонстрировал сопоставимую с ламивудином антивирусную активность и хороший профиль переносимости, поэтому может рассматриваться в качестве препарата для профилактики реактивации НВУ при высоком риске реактивации.

Практические рекомендации

1. Пациентов с ОГЗ, нуждающихся в проведении химиотерапии, до ее начала необходимо обследовать на комплекс маркеров НВУ инфекции, включая определение НВзА£, апй-НВс, апи-НВБ.

2. Всем носителям НВУ-инфекции, независимо от фазы и активности процесса, целеосообразна профилактическая терапия аналогами нуклеозидов, которая должна быть начата до ПХТ и продолжена до достижения терапевтического результата, как и при лечении у иммунокомпетентных пациентов, но не менее 6 месяцев.

3. Выбор аналога нуклеозидов зависит от ожидаемой длительности терапии: использование ламивудина приоритетнее в случаях, когда планируемая продолжительность не более 12 месяцев, при более длительной терапии могут быть рекомендованы аналоги нуклеозидов нового поколения с более высоким барьером резистентности.

4. У пациентов с иммунной супрессией и манифестацией клинико-лабораторных симптомов активации НВУ инфекции, противовирусная терапия должна быть начата безотлагательно.

5. С целью оптимизации ранней диагностики, профилактики и лечения реактивации гепатита В у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию по поводу заболеваний крови можно руководствоваться предложенным нами алгоритмом.