Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клиническая эффективность технологии быстрой коррекции ЧСС и повышения инотропной функции миокарда в период декомпенсации ХСН.

На правах рукописи

АРУТЮНОВ Александр Григорьевич

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕХНОЛОГИИ БЫСТРОЙ КОРРЕКЦИИ ЧСС И ПОВЫШЕНИЯ ИНОТРОПНОЙ ФУНКЦИИ МИОКАРДА В ПЕРИОД ДЕКОМПЕНСАЦИИ ХСН

14.00.06 -«Кардиология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Г; 27/}

Москва - 2009

003481777

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

доктор медицинских наук,

профессор АРУТЮНОВ Григорий Павлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

профессор ТЕРЕЩЕНКО Сергей Николаевич

доктор медицинских наук

профессор СУЛИМОВ Виталий Андреевич

Ведущая организация:

ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова Росмедтехнологий», Санкт-Петербург

Защита состоится «16» ноября 2009 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д-208.072.08 при ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинский Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997,Москва, ул. Островитянова, д. 1)

Автореферат разослан «14» октября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, Доктор медицинских наук, профессор

РЫЛОВА Анна Константиновна

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ДСН - Декомпенсация сердечной недостаточности

ХСН - Хроническая сердечная недостаточность

АГ - Артериальная пшертензия

ИМ - Инфаркт миокарда

АД - Артериальное давление

ТЭЛА - Тромбоэмболия лёгочной артерии

САД - Систолическое артериальное давление

ДАД - Диастолическое артериальное давление

иАПФ - Ингибиторы анпютензинпревращающего фермента

АРА - Антагонисты рецепторов анпютензпна II

ФВ - Фракция выброса

СКФ - Скорость клубочковой фильтрации

ЧСС - Частота сердечных сокращений

ЧД - Частота дыхания

ДЗЛА - Давление заклинивания лёгочной артерии

ДПКА - Давление перфузии коронарных артерий

ДНИ - Давление в правом предсердии

СВ - Сердечный выброс

СИ - Сердечный индек

ССС - Сердечно-сосудистое сопротивление

ШОКС- Шкала оценки клинического состояния

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Хроническая сердечная недостаточность, в настоящее время является одним из наиболее неблагоприятных, прогрессирующих, сердечно сосудистых заболеваний [С-улнмов В. А., Терещенко С. II.]. Так, в Европе, сердечная недостаточность является причиной 4,7% всех госпитализаций у женщин и 5,1 % у мужчин.

Для популяции РФ помимо высокой распространенности XCII среди сердечно-сосудистой патологии (49%) характерна высокая частота госпитализаций таких пациентов, преимущественно вызванная проявлениями декомпенсации XCII [Беленков 10. Н., Мареев В. Ю.].

Уровень госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН в нашей стране превосходит аналогичный показатель в странах Европы, и США, где число госпитализаций составляет 2,5-3,7 на 1000 населения в год. Ориентировочно число госпитализироуеимых в Российской федерации составляет 6 на 1000 населения в год.

В число особеностен данной популяции пациентов также входит длительное пребывание в стационаре (до 30 суток по медико - экономическим стандартам (МЭС) для II.KII6), а также развитие характерных для часто госпитализируемых и длительно иммобилпзироваииых пациентов осложнений: тромбозов глубоких вен ног (ТГВН), тромбоэмболии легочной артерии (Т.')Л Л), нозокомпальных пневмоний.

Разработанные схемы лечения и профилактики осложнений у таких пациентов постоянно совершенствуются, тем не менее эта популяция больных сохраняет статус наиболее тяжелых, с плохим краткосрочным и отдаленным прогнозом относительно смерти.

Уровень смертности в этой популяции варьируют в зависимости от возраста, этиологии ХСН, сопутствующих заболевании и может достигать 50% в течение одного года [ Andersen G. О.].

Оптимизация схем лечения в период декомпенсации кровообращения является одним из перспективных направлений развития современной кардиологии так как позволит повлиять не только на уровень смертности в популяции, но п на развитие жизнеугрожающнх осложнений связанных с высокой частотой госпитализации и иммобилизацией пациента.

В последние годы акцент в лечении пациентов в период декомпенсации ХСН (ДСП) делается на максимально быструю стабилизацию пациента в условиях блока интенсивной терапии и/или терапевтического отделения,

с последующим долечиванием в терапевтическом стационаре и, соответственно, максимально скорой выписке [Gheorgbiade М.].

Впервые применеппыеболее20 летназад, препараты обладающие положительных! инотропным эффектом па сегодняшний день входят в список- рекомендованных для лечения пациентов в остром периоде ДСП. Применение этих препаратов вызывает стойкую тахикардию (побочный эффект), ухудшающую сократительную способность миокарда [Терещенко С. Н.].

Учитывая эти данные, для клинической апробации нами была предложена новая схема лечения ДСП основанная на сочетанном применении препарата снижающего ЧСС - и препарата обладающего положительным ино-тропным эффектом, позволяющая влиять сразу на несколько звеньев патогенеза ДСП.

В качестве препарата позволяющего контролировать ЧСС был выбран ивабрадин. как препарат не обладающий отрицательным инотропным эффектом в период титрации, и позволяющим осуществлять быструю подборку дозы препарата.

Среди препаратов с положительным инотропным эффектом был выбран левосимендан [Chen S. Y. |.

Цель исследования

Оценить клиническую эффективность технологии быстрого контроля ЧСС у пациентов с декомпенсацией кровообращения в том числе в сочетании с назначением положительного ииотропного препарата.

Задачи исследования:

1. Определпить влияние различных уровнен ЧСС на скорость стабилизации пациента декомпенсации ХСН

2. Оценить роль и значение медикаментозного контроля ЧСС на скорость стабилизации пациента и продолжительность его госпитализации

3. Оценить влияние сочетанного применения ивабрадшт и левоснменда-на у больных с декомпенсацией кровообращения на изменение значений NT-proBNP как маркера перегрузки объемом большого и малого кругов кровообращения.

4. Провести рандомизированное исследование, позволяющее оцепить вклад медикаментозного контроля ЧСС в сочетании с инотронной под-

держкои на скорость стабилизации пациента и изменения центральной гемодинамики.

Научная новизна

Впервые изучена роль ЧСС как одного из ведущих факторов риска и тггогспезе развития декомпенсации ХСН. Изучены изменения уровня МТ-ргоВЫР в крови больных с декомпенсацией кровообращения в зависимости от ЧСС и темпов его снижения.

Выявлена прямая корреляционная зависимость снижения продолжительности госпитализации и скорости стабилизации состояния пациентов в период ДСП от скорости медикаментозной коррекции ЧСС.

Отмечено достоверно более быстрая нормализация показателей центральной гемодинамики: давления в легочной артерии, давления перфузии коронарных, артерий на фоне медикаментозной коррекции ЧСС и шютрон-ной поддержки.

Определена роль И-блокаторов в снижении ЧСС при декомпенсации ХСН изолированно или в сочетании с (5-блокаторами.

При проведении исследования, была клинически анпробирована и доказала свою эффективность новая схема терапии пациентов, госпитализируемых по поводу декомпенсации сердечной недостаточности, основанная на совместном применении препарата для контроля ЧСС и препарата, повышающего шгатропную функцию миокарда.

Доказана безопастность совместного использования этих групп препаратов.

Практическая значимость

Разработана новая медицинская технология, позволяющая корректировать состояние пациентов в период декомпенсации ХСН. В основе технологии лежит совместное применение нвабрадина и левосимендана начиная с первых часов госпитализации пациентов. Эта технология, применяемая у пациентов с декомпенсацией, позволит сократить сроки госпитализации.

Положения, выносимые на защиту

1. Высокий уровень ЧСС является фактором риска, определяющим прогноз пациента при декомпенсации кровообращения.

2. Медикаментозный перевод пациента из состояния тахикардии в нор-мокардию, осуществленный с помощью ивабрадина приводит к снижению ДЗЛА и повышает давление перфузии коронарных артерий.

'>. Быстрый медикаментозный перевод пациента из состояния тахикардии в нормокардию в сочетании с шютропной поддержкой в течение

первых 2-3 суток ДСП с помощью ивабрадина н левоснмендана приводит к снижению ДЗЛА, повышению ДПКА, нормализации уровня ЫТ-ргоВЫР, снижает срок пребывания пациента в стационаре. 4. Новая медицинская технология, основанная на совместном применении ивабрадина и левоснмендана клинически]! эффективна и безсшаст-на, применение ивабрадина позволяет нивелировать побочный аффект левоснмендана в виде тахикардии.

Внедрение результатов работы

Результат внедрен в практическую рабоу 20 кардиологического отделения ГКБ №4, блока кардиореанимацни ГКБ №4.

Апробация работы

Апиробацня диссертации осуществлена на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры терапии Московского факультета, кафедры пропедевтики внутренних болезней педиатрического факультета, кафедры госпитальной терапии №2 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников отделений № ГКБ №4. Основные положения диссертационной работы были обсуждены на Национальном конгрессе терапевтов 2008, национальном конгрессе кардиологов, Турции 2008, Всероссийском конгрессе «Сердечная недостаточность-2008*, Всероссийском конгрессе «Сердечная недостаточность-2007», Европейском конгрессе по сердечной недостаточности 2009. Фрагмент работы награжден золотой медалью на конгрессе НТТМ 2008, работа удостоена премии министерства образования для поддержки талантливой молодежи.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 статей, из них в журналах рекомендован ых ВАК - 1.

Объём и структура работы

Работа изложена на 118 страницах машинописи, иллюстрирована 18 рисунками, 12 таблицами. Список использованной литературы включает 100 источников, из них 15 отечественных и 88 иностранных авторов. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), общей характеристики больных, методов классификации, диагностики и лечения (глава 2), 2 глав, содержащих результаты собственных исследований н их обсуждение; выводов, практических рекомендации, списка использованной литературы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая часть исследования была поделена на 2 этапа. На первом этапе оценивалась эффективность и безопастность медикаментозного контроля ЧСС у пациентов с декомпенсацией кровообращения с помощью ива-брадина и ^-адреноблокатора карведилола в сочетании со стандартной терапией. по сравнению с применением p-адреиоблокатора в сочетании со стандартной терапией.

На втором этапе оценивалась эффективность новой медицинской технологии сочетающей в себе совместное применение ивабрадипа и левосимен-дана (на фоне стандартной терапии) у пациентов с ДСП, в сравнении с применением левоснмендана (в сочетании со стандартной терапией).

Первый этап исследования:

Дизайн исследования

Исследование было выполнено как когортное, пилотное, рандомизированное. Критерии включения:

Подписанное информированое согласие на. момент включения в исследование. Возраст > 1.8 лет на момент подписания информированного согласия. Наличие ХСН ишемического или гипертонического генеза в анамнезе. 11аличне декомпенсации хронической сердечной недостаточности, потребовавшей госпитализации, с клиническиемн признаками перегрузки объемом подтвержденными по крайней мере тремя из следующих критериев:

а) одышка, положение ортошюе

б) влажные хрипы в легких застойного характера

в) периферические отеки

г) повышенное венозное давление

д) наличие признаков застоя на рентгене легких

е) уровень BNP >150 пкт/мл îuniNT-proBNP >450 пкг/мл

Необходимость назначения в /в диуретиков. Фракция выброса <40% но данным ЭхоКГ. ЧСС более 100 в минуту на момент рандомизации. Синусовый ритм.

В случае согласия пациента, он рандомизировалея методом случайных чисел в одну из двух групп. Пациенты первой группы (п-17) на фоне стандартной терапии декосмпенсащш кровообращения получали карведилол, начальная доза 3,125 мг 2 раза в сутки, максимальная доза 25 мг 2 раза в сутки. Пациенты второй группы (п=19) получали карведилол и нвабрадин. Начальная доза карведилола 3,1.25мг 2 раза в сутки, максимальная доза 25 мг 2 раза в сутки. Начальная доза ивабрадипа 5 мг 2 раза в сутки, максимальная - 7,5мг 2 раза в сутки. Ивабраднн назначался в дозе 5мг два раза

Таблица 1. Исходная характеристика рандомизированных пациентов

Показате; 1Ь 1 Группа (п=17) 2 группа (11=19) Р

Возраст (годы) 61 ±7,1 62 ±6,9 0,65

Мужчин/женщин 7/10 8/11 0,76

МНА 3/14 4/15 -

ФВ(%) 28 ±6 28±5 0,48

иТ-ргоВИР (пкг/к 1Л) >3000 >3000 -

Суточный диуре: Имя) 450+60 470 + 70 0,33

САД (мм. рт.ст) 110±8 110 + 7 0,67

СКФ (мл/мин) 39+ 11 40 + 9 0,75

ЧСС (мин1) 113+3 112 + 8 0,76

Ш0КС (баллы) 12±3 12 + 2 0,21

Креатинин(мкмо ль/л) 153±17 151+14 0,63

в сутки с последующей тнтрацией на вторые сутки до 7,5мг два раза, при выраженном снижении ЧСС (оценивался как снижение ЧСС менее 55 ударов в минуту в покое) доза ивабрадииа снижалась до 5 мг два раза в сутки.

Стандартная терапия декомпенсации кровообращения включала в себя: внутривенные формы нитратов, допамин в случае гппотензип, пАПФ, диуретики, или любую другую терапию в случае необходимости.

Длительность наблюдения составила 28 суток.

Клиническая характеристика пациентов первого этапа исследования:

У всех 36 пациентов, включенных в исследование, наблюдались выраженные клинические признаки декомпенсации кровообращения такие как: массивные отеки нижних конечностей, асцит, гидроторакс, одышка >20 дыханиям в минуту, чувство тревоги, слабость, цианоз губ, тахикардия более 100 ударов в минуту. Все пациенты находились в состоянии ортоп-ное. Суточный диурез составлял 0,5 ± 0,2 л/сутки. Абсолютное большинство пациентов имели САД <120 мм рт.ст., ЧСС в состоянии покоя колебалось в интервале 100-115 уд/мин. (табл. 1) Наиболее частой причиной развития декомпенсации кровообращения у исследуемых больных явились несоблюдение рекомендаций касательно образа жизни и принимаемой медикаментозной терапии.

На догоспитальном этапе пациенты получали нАПФ (43%), |3-блокаторы нерегулярно (1-2%), петлевые диуретики (40%), тиазпдные диуретики (54%), дптокспн (7%), сииронолактон (9%).

Второй этап исследования:

Дизайн исследования

Исследование было выполнено как когортиое, пилотное, рандомизированное. Кр ume pun вклю чепия:

Подписанное информированое согласие на момент включения в исследование. Возраст >18 лет на момент подписания информированного согласия. Наличие ХСН ншемического или гипертонического генеза в анамнезе. Наличие декомпенсации хронической сердечной недостаточности, потребовавшей госпитализации, с клшшческпеми признаками перегрузки объемом подтвержденными по крайней мере тремя из следующих критериев

а) одышка, положение ортопное

б) влажные хрипы в легких застойного характера

в) периферические отеки

г) повышенное венозное давление

д) наличие признаков застоя на рентгене легких

е) уровень BNP >150 нкг/'мл îuniNT-proBNP >450 пкг/мл

Необходимость назначения, в /в диуретиков. Фракция выброса < 35% по

данным ЭхоКГ. ЧСС в состоянии покоя более 100 в минуту на момент рандомизации. Давление заклинивания легочной артерии >20 мм рт. ст. Сердечный индекс <2,6л/мин. Систолическое артериальное давление <120мм рт.ст. Синусовый ритм

При согласии пациента он. рандомтировался в одну из двух групп.

Рандомизацию осуществляли по таблице случайных чисел. В первую группу вошли 20 пациентов, во вторую......21.

Пациенты первой группы получали стандартную терапию декомпенсации кровообращения (нитраты внутривенно, иАПФ, петлевые диуретики, |3-бдокаторы, аптиагреганты. антикоагулянты), и сочетании с ивабрадином (кораксан) и левосименданом.

Панпепть1второпгруипыгк)лучал[1стандарт11уютеран1подекомпепсацпикро-вообращенпя (внутривенно нитраты, иАПФ, петлевые диуретики, (5-блокаторы, a HTi fкоагулянты, аптиагреганты) к которой добавляли левосл шендан.

Левоснмепдан вводили по стандартной схеме болюсом с последующей ипфузиеп в течение 24 часов.

Длительность наблюдения составила 28 суток.

ю

Таблица 2. Исходная характеристика рандомизированных пациентов

Показатель 1 группа (п=20) 2 группа (п=21) Р

Возраст (годы) 61 ±7,1 62 ±6,9 0,65

Мужчин/женщин 9/11 10/10 0,76

МНА111/П/ 1/19 1/20 -

ФВ(%) 25 ±5 24 + 5 0,43

МТ-ргоВИР (пкг/мл) >3000 >3000 -

Суточный диурез (мл) 450±60 470 ±70 0,33

САД (мм. рт.ст) 103 ±8 102 + 7 0,67

СКФ (мл/мин) 39+ 11 40 + 9 0,75

НОС (мин1) 113+3 112 + 8 0,76

Ш0КС (баллы) 15 + 3 16 ±2 0,21

Креатинин(мкмоль/л) 153 ± 17 151 + 14 0,63

Клиническая характеристика включенных во второй этап исследования пациентов.

В исследование включен 41 пациент (20 мужчин, 21 женщина в возрасте 61 ±9 лет), госпитализированных по поводу декомпенсации XСИ. Характеристика больных представлена в таблице 2. Все пациенты находились в состоянии ортопное, имели выраженные отёки нижних конечностей, свободную жидкость в плевральной полости и асцит. Суточный диурез составлял 0.5±0,2л/суткп. Абсолютное большинство пациентов имело САД <105 мм рт.ст., ЧС-С в состоянии покоя колебалось в интервале 100-115 уд/мин.

На догоспитальном этапе пациенты нерегулярно получали иАПФ (45%), р-блокаторы нерегулярно (1-2%), петлевые диуретики (47%), тиазндные диуретики (29%), днгоксин (12%) сниронолактон (22%), статины (:!"..)• антиагрепшты (67%), моиопптраты пероральио (34%), антагонисты кальция (14%).

Методики исследования

Всем пациентам устанавливался катетер Сван-Ганса (но ннтродыосеру через подключичную вену), гемодинамические измерения проводились за 2 часа до пулевой отметки и далее на временных точках 0. 12, 24, 48, 72 часа. Катетер устанавливался сроком на 72 часа. В каждой временной точке проводились следующие измерения: давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА). давление в правом предсердии (ДПП), давление в легочной артерии (ДЛА), сердечный выброс (СВ), сердечный индекс (СИ), системное сосудистое сопротивление (ССС), сопротивление сосудов малого круга кроиообра-

гцс.чшя (ССМКК), давление перфузии коронарных артерий (ДПКЛ), частота сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление (АД), частоту дыхания (ЧД). ЧСС, ЧД оценивались в непрерывном режиме с помощью прикроватного монитора (Phillips). АД измерялось с помощью прикроватного монитора (Phillips) каждые 20 мннут.Помимо измерения гемодинамики, на запланированных временных точках осущес твлялись заборы образцов крови на биохимический анализ крови из периферической вены через установленный куббитальпый катетер: Скорость клубочковой фильтрации определяли по формуле MDRD. Также на временных точках 0,12, 24,48, 72 часа, а также на 7, 14.28 дни осуществлялась оценка клинического состояния пациента по балльной системе ШОКС.

После 72 часового периода наблюдения, больных обследовали на 7, И. 28 дни (выполняли биохимический и клинический анализ крови, рассчитывали СКФ, оценивалась частота нежелательных явлений, побочных эффектов, связанных с используемым препаратом). Оценивалась ЧСС, ЧД, АД, осуществлялся физикальный осмотр. На всех визитах и временных точках, осуществлялся контроль суточного диуреза пациента, взвешивание.

Обработку полученных в исследовании результатов производили в программе Биостат. Достовериоть рассчитывалась по критерию стыодеита.

11а втором этапе исследования в дополнение к вышеперечисленным методикам ,иа временных точкахО, 12,24,48,72часа,атакжена7,14,28 сутки, определялся уровень NT-proBNP. Уровень NT-proBNP определяли в венозной крови с помощью тест - полосок на аппарате фирмы Cardiac Reader Roche.

Результаты и их обсуждение

Первый этап исследования

На госпитальном этапе наблюдения умерли 3 пациентов, 2 в первой группе и 1 во второй группе. Причиной смерти 1 больного первой группы, стал острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST. У двух пациентов в первой и второй группах соответственно причиной смерти стал отек легких на фоне нарастающих явлений декомпенсации сердечной деятельности.

ЧСС

При анализе динамики ЧСС на фоне лечения карведплолом и карведн-лолом в сочетании с ивабрадшшм были выявлены существенные различия темпов снижения этого показателя. Так в первой группе к 24 часу наблюдения ЧСС снизилось от 113 + 3 мин"1 111 ±2 мин"1 (А-2 уд/мин), во вто-

рой группе с 105 ±8 мшг1 до 88 ±7 в минуту (Л-17 уд/мин) Спустя 72 паса от начала наблюдения ЧСС у больных первой группы достигло 89 ±8 мшг1 второй группы 75 + 5 мин"1 (р=0,0(!Г)

К 30-му дню различия ЧСС между группами сохранялись на достоверном уровне (68 ±9 п 88 ±7 мшг1) соответственно р=0,()01. Таким образом отмечена, значительно более быстрая и более выраженная динамика снижения ЧСС в группе больных, получавших пвабрадин и карведилол. Ile оказывая влияния на АД и не обладая отрицательным ннотропным эффектом ингибитор If-каналов позволил быстро снизить ЧСС до нормальных значений, что в свою очеред, позволило улучшить дпастолнчеекое наполнение ЛЖ и соответственно увеличить ДПКА.

ДЗЛА

ДЗЛЛ в перши п второй группах к 24 часу наблюдения, снизилось от 23 ±2 aim рт. ст. и 24 ± 1 мм рт. ст. н составило соответственно 21 ±3 и 21 ±4мм рт.ст. (р-0,57), к 48-м часу 19 + 2 и 19±4мм рт.ст. (р-0,5). и к 72-му часу 19±2 и 17± 1 мм рт.ст. соответственно (р—0,02). Таким образом, установлено, что у больных принимавших карведилол в сочетании с ивабрадином. и ЧСС и ДЗЛЛ к 72 часу наблюдения были достоверно ниже по сранвепию с исходным уровнем и их уровнем у пациентов, получавших только карведилол, что указывает на тесную взаимосвязь этих параметров.

ДПКА

Давление перфузии коронарных артерий на моментрандомизацписостав-ляло 43 ± 2 и 42 + 2 мм рт. ст. в I и II группах (р=0,21), к 24-м часу оно соответствовало 46 + 2 и 49± 1 мм рт.ст. (р—0,01), к 48-м часу 48±3 и 51. + 2 мм рт.ст (р-0,01), к 72-у часу 50 ±5 и 54 ± 1 мм рт.ст. соответственно (р-0,01). Таким образом в ходе исследования была обнаружена обратная связь между ЧСС и ростом ДПКА у пациентов второй группы. В связи с тем, что ДПКА - это расчетный показатель, определяемый как разность диастолического артериального давления (ДАД) и ДЗЛА, и учитывая медленные темпы снижения ДЗЛА, можно сделать вывод о большей роли нарастания ДАД в увеличении ДПКА у пациентов с ХСН в период декомпенсации. Таким образом подход, основанный па быстром снпжешш ЧСС приводит к быстрому росту ДПКА у больных с декомпенсацией кровообращения. Вероятно такая схема терапии, примененная у менее тяжелых больным так' же приведет, к значительно большему росту ДПКА, в том числе и за счет быстрого снижения ДЗЛА.

шоке

Оценку клинического состояния проводили по шкале оценки клинического состояния (ШОКС). Достоверные различия бальной оценки клинического состояния между I. и II группами отмечались на 72-ом часу - 1.2 ± 2 против 10 ±1 балла (р—0,017). На 7 сутки наблюдения средние значения бальной оценки по ШОКС составили в первой и второй группах соответственно: 10± 1 против 7±2 балла (р-0,003) и к 30-му дню различия между группами приобрели недостоверный характер - 7±2и6±2 балла (р=(),116). Такая динамика бальной оценки клинического состояния была обусловлена более быстрым регрессом клинических признаков ХСН (в первую очередь одышки, выраженности застоя по малому кругу с уменьшением количества влажных хрипов, а также плеврального выпота) в группе больных, получавших ивабрадин и карведилол.

Второй этап исследования

За период наблюдения умерли 5 пациентов, трое - в 1-й группе и 2 пациента во 2-й. Причинами смерти 1 пациента послужила ТЭЛА. В трех случаях причиной смерти явился острый коронарный синдром с подъемом сегмента Н'Г. Еще в одном случае причиной смерти стал отек легких на фоне нарастающих явлсинй декомпенсации сердечной деятельности.

чсс

Исходное ЧСС в исследуемых группах составляло соответственно 113±3мшг1 и 112±8 мшг1. К 24 часу наблюдения ЧСС в первой группе снизилось до 87 ±7 мин-1 (р—0,001) (Д составила -16 уд/мин) во второй до 101 ±5 мшг1 (р=0,01) (Д составила -1 уд/мин)

К 72-му часу ЧСС равнялось 65 ±7 и 89± 11 п минуту соотвественно (р-0,001). К 30-му дню лечения, различия ЧСС между группами оставались достоверными: 61 ±9 и 78±5 ударов в минуту (р-0.001). Таким образом у пациентов, получавших ивабрадии и левосимендан, продемонстрирована более быстрая скорость снижения ЧСС, несмотря на риск тахикардии, возможный на фоне применения левосимендана. Скорость снижения ЧСС была была подобна той, которая наблюдалась в нервом этапе исследования, что и подтверждает эффективность применения ивабрадина у пациентов с декомпенсации ХСН (рис. 1)

Рисунок 1. Динамика ЧСС у больных получавших ивабрадин и ивабрадин в сочетании с левосименданом

ДЗЛА

Величина ДЗЛА в 1-й и 2-й группах изменилась на фоне лечения следующим образом.: на 24 час она составила 20 + 3 и 21 ±4 мм рт. ст. 0=0,37), к 48-му часу 18 + 2 и 20±4ммрт.ст. (р-0,5) и к 72-му часу 15 + 2 и .19±2 мм рт.сг. (р—0,001). (рис. 2). Отмечена четкая, связь между степенью снижения ЧСС и величиной ДЗЛА. Присоединение ивабрадина и. левосимендана к терапии декомпенсации кровообращения позволило снизить ДЗЛА, разгрузить малый круг кровообращения, что привело к выраженному уменьшению тяжести сердечной недостаточности уже к 24 часу наблюдения.

Ш Первая группа ■ Вторая группа

0ч 2ч 6ч 12ч 24ч 48ч 72ч

Рисунок 2. Динамика ДЗЛА

ЦПКА

ДИКА составляло на момент рандомизации в первой и второй группах соответственно 39 ±2 и 38±3ммрт.ст. (р-0,21), к 2-1-му часу 49 ±2 и 44 ±3 мм рт.ст. (р=0,001), к 48-му часу 51 ±3 и 4(5 + 2 (р=0,001) к 72 часу 54 ±5 и 48 ±3 мм рт.ст. соотвественно (р=0,0()1). Характерно, что в среднем показатели в обеих группах так и не достигли нормальных значений (6080 мм рт.ст), что позволяет говорить о наличии тяжелых патологических изменениях миокарда и коронарных артерий у включенных в исследование пациентов, (рис. 3) ДИКА является одним из показателей, ответственных за оксигенацию миокарда (в том числе - объем коронарного кровотока, резерв коронарного кровотока). Этот показатель прост в расчете (ДАД-ДЗЛА) и может быть прогностически .значимым в определении риска пшемпче-ских осложнений, развивающихся на фоне декомпенсации кровообращения. Вероятно быстрая коррекция этого показателя может быть связана со снижением риска коронарных событий. В связи с малым масштабом исследования можо только отметить возможную взаимосвязь между отсутствием ИМ в первой группе и показателями ДИКА.

65

60 ■

55 ■

Ь 50-

ь

а

I 4540.-,

V

35 •

30 -1-1-1-1-1-1

0ч 2ч 6ч 12ч 24ч 48ч 72ч

Рисунок 3. Динамика ДПКА

NT-proBNP

На момент рандомизации уровень NT-proBNP у всех пациентов превышал 3000 пкг/мл. Спустя 24 часа, он понизился в 1-й и 2-й группах соответственно до 2655 ±1.90 и 2850±1.05 пкг/мл (р=0,001), через 72 часа различия между группами были более выраженными: 2115 ±235 и 2410 i 270 пкг/мл (р-0,001), а к 30-му дню различия стали максимальными 875±120и 1545 ±155 пкг/мл (р=0,(Ю1) Важно отметить, что ни у одногс из пациентов уровень NT-proBN.P не достиг нормальных значений. Темпы снижения уровня NT-proBNP были значительно более выражены в групш больных, получавших левосимепдан, что согласуется с данными исследвоа-ния SURVIVE .Более выраженные темпы снижения NTproBNP ватой группе можно связать с улучшением почечного кровотока и большими объемами выделенной мочи

При оценке клинического состояния по ШОКС (рис. 4), достоверные различия между группами отмечались уже па 48-й час наблюдения. Показатели ШОКС. составили 12±2 в I группе и 14±3 во II группе (р-0,017). К 72-му часу балльная оценка составила 11 ± 2 и 13 ± 2 балла (р=0,003) и к 30-му дню она достигала 9 ± 2 и 10 ± 2 (р==С),116).

ШОКС

•о

9 ■

5 ■

7 ■

О Первая группа О Вторая группа

4 ■

2 -

Оч 24ч 48ч 72ч 7д 14д ЗОд

Рисунок 4. Динамика ШОКС

Такая динамика бальной оценки клинического состояния больных была обусловлена более быстрой регрессией клинических признаков ХСН. таких как отеки, выраженность застоя в малом круге кровообращения, уменьшение плеврального выпота, уменьшение количества влажных хрипов, уменьшение выраженности одышки и ощущения перебоев в работе сердца в группе, получавшей левосимепдан и ивабрадин. Различия между группами но клиническому принципу четко прослеживались до 14 дня госпитализации, на 14-й день показатели ШОКС сохраняли меньшие значения в первой группе, однако достоверность различий исчезла.

Продолжительность нахождения больных с декомпенсацией кровообращения в отделении интенсивной терапии составила 4±1 день в 1-й группе и 6 + 2 во 2-й (рЮ.21). Общая продолжительное госпитализации составила 19 ± 4 дня в первой группе и 24 ±3 во второй (р-0,()1), что демонстрирует эффективность новой методики в отношении увеличении скорости стабилизации состояния пациентов и уменьшении сроков пребывания пациентов в стационаре, а значит и снижения риска госпитальных осложнений.

Выводы

1. Высокий уровень ЧСС является фактором риска, определяющим прогноз пациента при декомпенсации кровообращения.

2. Медикаментозный перевод пациента из состояния тахикардии в нор мокардшо, осуществленный с помощью нвабрадина, приводит к снижению ДЗЛА в среднем на 10 мм рт.ст. и повышает давление перфузии коронарных артерий в среднем на 17 мм рт.ст.

3. Быстрый медикаментозный перевод пациента нз тахикардии в нормо-кардию (стечение нергшх 2-3 ст

симендаиа позволяет снизить сроки его пребывания в стационаре.

4. С'оместное использование нвабрадина и левосимендана позволяет нивелировать такой побочный эффект последнего как тахикардия.

5. Совместное применение нвабрадина и левосименда у пациентов с ДСП приводит к быстрой стабилизации показателей ЫТ-ргоВЫР, что может косвенно говорить о снижении перегрузки миокарда объемом.

6. Новая медицинская технология, основанная на совместном применении нвабрадина и левосимендана, не только клинический эффективна, но и безопастна.

фактические рекомендации

1. Всем пациентам, госпитализируемым с острой декомпенсацией сердечной недостаточности, показан мониторинг ЧСС

2. Пациентам, госпитализируемым в связи с острой декомпенсацией сердечной недостаточности, при наличии тахикардии в качестве препарата выбора может назначаться терапия пвабрадином в дозе 5 мг 2 раза в сутки с последующей титрацней до 7,5 мг 2 раза в сутки

3. Пациентам, госпитализируемым в связи с острой декомпенсацией сердечной недостаточности, при необходимости инотропной поддержки и наличии тахикардии показана терапия комбинацией ивабрадииа в дозе 5 мг 2 раза в сутки с последующей титрацией до 7,5 мг 2 раза в сутки и левосимсндана в дозе 12 мкг/кг в течение 10 минут болюсом с последующей инфузией 0,1 мкг/кг/мин в течение 24 часов, с возможностью уменьшения дозы до 0,05 мкг/кг/мин или увеличением до 2 мкг/кг/мпн.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Arutyunov G. P., Bylova N.A., Arutyunov A. G. Therapy with ivabradin and beta-blockers at patients with decompensated CHF - changes in endogenous intoxications I Coron Artery Dis 2007; 7:156

2. Arutyunov G. P., Arutyunov A. G. Prognosis of heart rate control on decompensated heart failure patients Heart, Lung and Circulation. 2008; 17 (Suppl 1): S5-S6

3. Arutyunov G. P., Bylova N. A., Arutyunov A. G. Role of therapy with ivabradine and beta-blockers in patients with decompensated CHF on endogenous intoxication Heart, Lung and Circulation. 2008; 17 (Suppl 1): S6

4. Alexander G. Arutyunov, Gregory P. Arutyunov, Anna L. Volkova Pilot randomized study of estimation of heart rate control on decompensated heart failure patiens. Prognosis and stabilization speed. 2008; 45: S-082, Abstract book. Acute cardiac care congress.

5. Aroutunov A. G. Pilot randomized study of estimation of heart rate control on decompen sated heart failure patiens needed inotropic support. Short term results. European Journa of Heart: Failure. 2009; 8 (suppl 1):63

6. Arutyunov A. G. Pilot Randomized Study of estimation of heart rate control on Decompensated heart Failure petients needed inotropic support. Short term results. 200S 125: P2-27. Abstract book. 13 congress of the international society for Holter and electro-cardiology

7. Арутюнов А. Г. Возможны ли новые подходы к неотложной терапии декомпенсации ХСН? Сложность оценки конечных точек Журнал Сердечная недостаоточность 2009; 10 (5) 254-258

Подписано в печать 14.10.2009 Бумага офсетная. Ризографня. Тираж 100 экз. Отпечатано в издательстве ООО «ОССН» 113093, Москва, ул. Павловская, д. 25

Хроническая сердечная недостаточность, в настоящее время является одним из наиболее неблагоприятных, прогрессирующих, сердечно сосудистых заболеваний. Так, в Европе, сердечная недостаточность является причиной 4,7% всех госпитализаций у женщин и 5,1% у мужчин.

Исследованиями ЭПОХА и ЭПОХА-О-ХСН установлено, что в Российской Федерации 11 миллионов пациентов имеют признаки Хронической сердечной недостаточности (ХСН) из них у 3,4 миллиона имеется клиническая картина соответствующая III-IV функциональному классу (ФК) по Нью-Йоркской классификации.

9, 11, 12]

Для популяции РФ помимо высокой распространенности ХСН среди сердечно-сосудистой патологии (49%) характерна высокая частота госпитализаций таких пациентов, преимущественно вызванная проявлениями декомпенсации ХСН.

Уровень госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН в нашей стране превосходит аналогичный показатель в странах Европы и США, где число госпитализаций составляет 2,5 - 3,7 на 1000 населения в год. Ориентировочно, число госпитализируемых в Российской федерации составляет 6 на 1000 населения в год [22].

В число особенностей данной популяции пациентов, также входит длительное пребывание в стационаре (до 30 суток по медико -экономическим стандартам (МЭС) для НК26), а также развитие характерных для часто госпитализируемых и длительно иммобилизированных пациентов осложнений: тромбозов глубоких вен ног (ТГВН), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), нозокомиальных пневмоний.

Разработанные схемы лечения и профилактики осложнений у таких пациентов постоянно совершенствуются, тем не менее, эта популяция больных сохраняет статус наиболее тяжелых, с плохим краткосрочным и отдаленным прогнозом относительно смерти [3, 62].

Уровень смертности в этой популяции варьируют в зависимости от возраста, этиологии ХСН, сопутствующих заболеваний и может достигать 50% в течение одного года [2,22].

Оптимизация схем лечения в период декомпенсации кровообращения является одним из перспективных направлений развития современной кардиологии, так как позволит повлиять не только, на уровень смертности в популяции, но и на развитие жизнеугрожающих осложнений связанных с частотой госпитализации и иммобилизацией пациента.

В последние годы акцент в лечении пациентов в период декомпенсации ХСН делается на максимально быструю стабилизацию пациента в условиях блока интенсивной терапии и/или терапевтического отделения, с последующим долечиванием в терапевтическом стационаре и, соответственно, максимально скорой выписке.

Основными препаратами использующимися в лечении острого периода декомпенсации кровообращения уже длительное время, являются диуретики (как петлевые, так и тиазидные), сердечные гликозиды, препараты с положительным инотропным действием, и препараты, позволяющие снизить давление в малом круге кровообращения. [71, 73]

Сложно переоценить значение назначаемых с момента относительной стабилизации пациента групп препаратов как иАПФ, АРА, бета-блокаторы и дополнительной терапии подразумевающей антиагрегантный и гиполипидемический эффекты. Обязательной остается профилактика развития тромбозов глубоких вен. [8, 39]

Однако назначение некоторых групп препаратов долгое время оставалось не рекомендованным в крайне тяжелый период декомпенсации кровообращения длящийся как правило первые двое суток от поступления. В частности, в отношении бета-блокаторов, это было связано с их отрицательным инотропным эффектом в первые 3 недели от начала* применения. [17, 69, 77]

Впервые, это экспертное мнение, было, поставлено под сомнение опубликованными в 2007 году данными ретроспективного анализа исследования COMET, где было продемонстрировано, что у пациентов с ХСН, постоянно принимающих подобранную дозу бета-блокаторов, и сохранивших ее в период декомпенсации отмечалось не только более низкое- число сердечных сокращений, но и достоверно снижалась краткосрочная летальность по сравнению с пациентами-у которых прием БАБ был отменен или доза препарата снижена. [64]

Анализ данных клинического* исследования OPTIMIZE-HF (2008 г.) продемонстрировал снижение риска смерти в период после выписки из стационара и более значимый клинический ответ на проводимое лечение у пациентов заключающийся в более •выраженном ответе на терапию, более высокой скорости' стабилизации пациентов, у которых прием БАБ не прерывался в период декомпенсации.

У пациентов с отменой БАБ при госпитализации по поводу ДСН, отмечена достоверно более высокая летальность, как в период госпитализации, так и после выписки из стационара.

Полученные в ретроспективном анализе исследований COMET и OPTIMIZE-HF результаты, объясняются двумя, наиболее вероятными механизмами - контролем ЧСС в острый период декомпенсации кровообращения и коррекцией ассоциированного с ЧСС нейрогормонального дисбаланса, то есть нормализацией уровня гормонов стресса, таких как кортизол, норадреналин, дофамин. [35, 646 88]

Эти данные позволяют высказать предположение, о клинической значимости и непосредственном влиянии контроля ЧСС и уровня гормонов стресса, в первую очередь норадреналина на динамику стабилизации пациента с ДСН и его прогноз. Таким образом, коррекция ЧСС в острый период ДСН оказывает положительное влияние на прогноз пациента и позволяет сократить сроки его госпитализации. Однако это предположение справедливо лишь для пациентов уже получающих подобранную дозу бета-блокаторов на момент госпитализации. Методика такой коррекции ЧСС у пациентов, не получающих бета-блокаторов, имеющих противопоказания к их назначению или же получающих не адекватную дозу не разработана, ведь назначение или начало титрации БАБ в остром периоде с точки зрения современной кардиологии будет ассоциировано с неблагоприятным прогнозом для пациента.[13, 14, 18, 88]

Проблема удержания ЧСС в пределах нормокардии, зависит от применения еще одной группы препаратов — препаратов с положительным инотропным действием. Впервые примененные более 20 лет назад, препараты, обладающие положительным инотропным эффектом на сегодняшний день входят в список рекомендованных для лечения пациентов в остром периоде ДСН. В их число входят добутамин и левосимендан [98]. Их положительное влияние на динамику состояния пациента в остром периоде доказано рядом крупных международных исследований. Тем не менее, хорошо известно что применение этих препаратов вызывает стойкую тахикардию (побочный эффект), ухудшающую сократительную способность миокарда. Складывается ситуация, в которой у пациента не удается достичь равновесия между побочным и положительным эффектом препаратом с положительным инотропным эффектом, что во многом нивелирует выгоду от назначения этой группы. [57,68]

Можно заключить, что применяемые на сегодняшний день схемы лечения не являются оптимальными и требуют модернизации, для повышения эффективности лечебных мероприятий. [67]

Учитывая эти данные, для клинической апробации нами была предложена новая схема лечения ДСН основанная на сочетанном применении препарата снижающего ЧСС - и препарата обладающего положительным инотропным эффектом, позволяющая влиять сразу на несколько звеньев патогенеза ДСН.

В качестве препарата позволяющего контролировать ЧСС был выбран ивабрадин, как препарат, не обладающий отрицательным инотропным эффектом в период титрации, и позволяющим осуществлять быструю подборку дозы препарата. [23]

Среди препаратов с положительным инотропным эффектом был выбран левосимендан. (На основании данных международных рандомизированных исследований SURVIVAL и PORTLAN продемонстрировавших превосходство терапии левосименданом над добутамином, по влиянию на уровни BNP, скорости стабилизации пациентов, краткосрочный прогноз.) [21]

Цели исследования:

- Оценить роль числа сердечных сокращений в прогнозе и патогенезе развития декомпенсации ХСН

- Апробация и оценка клинической эффективности технологии быстрого контроля ЧСС у пациентов с декомпенсацией кровообращения в стационаре.

Задачи исследования

1. Определить встречаемость различных уровней тахикардии у пациентов в период ДСН

2. Выделить факторы риска развития стойкой тахикардии и оценить значение каждого фактора

3. Изучить особенности контроля ЧСС различными группами препаратов

4. Провести рандомизированное исследование, позволяющее в клинической практике оценить вклад различных схем контроля ЧСС в скорость выздоровления пациентов

Научная новизна

На основе ретроспективного анализа историй болезни госпитализируемых пациентов, выявлена встречаемость различных уровней тахикардии при сохраненном синусовом ритме среди пациентов, госпитализируемых с декомпенсацией ХСН

Впервые изучена роль ЧСС как одного из ведущих факторов г риска в " патогенезе развития декомпенсации ХСН. Изучены изменения нейрогормонального фона и изменения NTpro-BNP [70] в зависимости от ЧСС и темпов его снижения.

Выявлена прямая корреляционная зависимость снижения продолжительности госпитализации и скорости стабилизации состояния пациентов в период ДХСН от уровня и скорости медикаментозной коррекции ЧСС.

Отмечено достоверно более быстрая динамика нормализация показателей центральной гемодинамики на фоне медикаментозной коррекции ЧСС и инотропной поддержки.

Определена роль блокаторов Fn каналов в снижении ЧСС при декомпенсации ХСН изолированно, или в сочетании с бета-блокаторами.

При проведении исследования была клинически апробирована и доказала свою эффективность схема терапии пациентов госпитализируемых по поводу декомпенсации сердечной недостаточности с синусовым ритмом и необходимостью инотропной стимуляции с использованием комбинации блокатора Fn каналов и Са-сенситизатора.

Доказана безопасность совместного использования этих групп препаратов.

Практическая значимость

Разработана новая медицинская технология, позволяющая корректировать состояние пациентов в период декомпенсации ХСН. В основе технологии лежит совместное применение ивабрадин и левосимендана, начиная с первых часов госпитализации пациентов. Эта технология применяемая у пациентов с декомпенсацией позволит сократить сроки стабилизации пациентов и сократит койко-дни в стационаре, нивелировать отрицательный эффект развития тахикардии, как побочного эффекта применения положительных инотропных препаратов [72], снизить количество осложнений.

Положения выносимые на защиту

1. Высокое ЧСС является одним из ведущих факторов риска определяющих прогноз пациента при декомпенсации кровообращения.

2. Медикаментозный контроль ЧСС положительно влияет на внутрисердечную гемодинамику, нейрогормональный профиль пациента.

3. Быстрый медикаментозный контроль ЧСС в период первых 23 суток ДХСН позволяет повлиять на прогноз пациента, снизить сроки его пребывания в стационаре.

4. Новая медицинская технология, основанная на совместном применении ивабрадин и левосимендана клинически эффективна и безопасна.

Внедрение результатов работы.

Результат внедрен в практическую работу кардиологического и терапевтических отделений ГКБ № 4

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры терапии Московского факультет, кафедры пропедевтики внутренних болезней п\ф и сотрудниками ГКБ№4. Собрание состоялось 26.12.2008

Обзор Литературных данных

Результаты исследования

В результате исследования получены следующие данные. Клиническая картина:

За период наблюдения на госпитальном этапе умерли 3 пациентов, 2 в I группе и 1 во II группе. Причиной смерти 1 больного первой группы, стал острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST. У двух пациентов в первой и второй группе соответственно, причиной смерти стал отек легких на фоне нарастающих явлений декомпенсации сердечной деятельности.

Оценку клинического состояния проводили по шкале оценки клинического состояния (ШОКС). Достоверные различия между I и II группами отмечались на 72-ом часу - 12±2 против 10±1 балла(р=0,017). На 7 сутки наблюдения в первой группе средние значения баллов по ШОКС составили: 10±1 против 7±2 балла(р=0,003) и к 30-му дню различия между группами приобрели недостоверный характер - 7±2 против 6±2 балла (р=0,116). Такая динамика различий была обусловлена- более быстрым регрессом клинических признаков ХСН (в первую очередь одышки, выраженности застоя по малому кругу с уменьшением плеврального выпота и количества влажных хрипов, уменьшением выраженности ощущения перебоев в работе сердца) в группе больных, получавших ивабрадин и бета-блокатор.

Достоверные различия между группами были получены и в темпах снижения ЧСС, так, к 24-му часу наблюдения ЧСС в II й группе снизилось с 105±8 мин"1 до 88±7 в минуту (А 17 уд/мин ), в I группе различие составило 2 уд/мин. К 72-му часу ЧСС в II группе соответствовало 75±5 мин"1 и 89±8 мин"1 в первой группе (р=0,001). К 30-му дню различия ЧСС между группами сохраняли достоверный уровень (68±9 и 88±7 мин"1). В группе больных, получавших ивабрадин и бета-блокатор, наблюдалась более быстрая и более выраженная динамика снижения ЧСС.

Уровни ДЗЛА в I и II группах на 24 часу наблюдения составили соответственно 21±3 и 22±4 мм рт.ст. (р=0,37), на 48-м часу 19±2 и 19±4 мм рт.ст. (р=0,5), и к 72-му часу 19±2 и 17±1 мм рт.ст. соответственно (р=0,02). Т.о, начиная с 3-х суток, уровень ДЗЛА был достоверно ниже в группе II.

Давление перфузии коронарных артерий на момент рандомизации составляло 43±2 и 42±2 мм рт.ст. в I и И группах (р=0,21) на 24-м часу оно соответствовало уровню 46±2 и 49±1 мм рт.ст. (р=0,01) на 48-м часу 48±3 и 51±2 мм.рт.ст (р=0,01), на 72 часу 50±5 и 54±1 мм рт.ст. соответственно (р=0,01).

Обсуэюдение

В первой трети XX века, когда кровопускание и быстрая дигитализация являлись основной и зачастую единственной методикой лечения декомпенсации ХСН, летальность в этой популяции превышала 50 %.

В 60е-70е годы XX века, когда в клиническую практику были внедрены петлевые диуретики, иАПФ, госпитальная летальность в период лечения декомпенсации снизилась до 35-40%, а в последнее десятилетие XX века, после появления в практике препаратов с положительным инотропным эффектом и модуляторов РААС, госпитальная летальность составляет около 30% (для пациентов с высоким риском) по данным ADHERE, то есть по-прежнему остается крайне высокой[73].

Период декомпенсации при ХСН всегда характеризовался продолжительной госпитализацией (в настоящий момент в РФ она составляет в соответствии с МЭС - 30 дней (для НК26)) Важной является связь декомпенсации кровообращения с ухудшением общего прогноза. Еще 30 лет назад в монографии «Недостаточность кровообращения» отмечалось, что годичная смертность у пациентов имевших больше и меньше трех эпизодов декомпенсации разнилась в 2,1 раза. Эта же закономерность отмечается и в современных исследованиях. Комбинированный риск смертности + регоспитализации в 60- дневный период наблюдения колеблется от 30 до 60% по данным разных исследований. Таким образом, и сегодня снижение смертности и сроков госпитализации в период декомпенсации при ХСН является актуальной проблемой, достижимой вероятно, только с помощью новых подходов к ведению этих пациентов.

Клинический портрет пациента в период декомпенсации ХСН описан в работах ведущих отечественных кардиологов XX века и характеризовался в первую очередь положением ортопное, асцитом, выраженной одышкой, снижением объема выделяемой мочи. В конце XX начале XXI века клинический «портрет» пациента в период декомпенсации наиболее подробно описан в регистре ADHERE. Для абсолютного большинства пациентов характерна одышка 91%, периферические отеки 67%, влажные хрипы в легких выше угла лопатки 69%. САД более 140 - 30%, менее 100 - 31%. Количество пациентов с ЧСС более 100 в минуту равно 57%. Положение ортопное - 63%. Таким образом клинический портрет пациента в период декомпенсации свидетельствует о его крайней тяжести. Данные нашего исследования подтверждают эту закономерность и для российской популяции. Интегральный показатель тяжести клинического состояния пациента ШОКС в исследовании составил 12±2.

Стандарт оказания помощи пациенту в период декомпенсации ХСН в настоящее время основан на Европейских рекомендациях по диагностике и лечению острой сердечной недостаточности 2008 года и Американской коллегии врачей по неотложной терапии 2007 года. В них рекомендуется комплексный подход к лечению пациентов, который включает препараты с положительным инотропным действием, дигоксин, петлевые диуретики, препараты, снижающие давление в малом круге кровообращения, иАПФ. С осторожностью и на усмотрение врача упоминается назначение бета-блокаторов. Учитывая, что у ДСН нет ведущего патологического механизма, принципы ее лечения носят симптоматический характер. Дальнейшее развитие науки в области влияния на прогноз пациента с ДСН в остром периоде, требует воздействия на звенья патологических механизмов декомпенсации ХСН.

В связи с этим полученные в последние годы данные позволили вновь поставить на повестку дня обсуждение такого спорного вопроса, как назначение и роль бета-блокаторов в период декомпенсации ХСН, роль ЧСС в период декомпенсации. Ретроспективный анализ результатов исследования COMET показал, что 60 дневный, комбинированный процент регоспитализация + смертность достоверно выше у лиц прекративших прием бета блокаторов или у тех, у кого доза была снижена в период декомпенсации и ниже у тех пациентов которые принимали бета блокаторы до декомпенсации и доза их была сохранена. Худший прогноз коррелировал не только с более высокими уровнями NT-proBNP [26, 83], но и с более высоким ЧСС этих больных. Вероятно, это можно объяснить ролью продолжительности диастолы в период декомпенсации. Если для пациентов с выраженной тахикардией характерно снижение продолжительности диастолы, то снижение ЧСС приводит к удлинению диастолы и как следствие к увеличению коронарного кровотока и сердечного выброса

Высокая ЧСС всегда связана с высоким уровнем норадреналина, высоким общим периферическим сосудистым сопротивлением, и низким ударным объемом. Тахикардия это крайне затратный и малоэффективный в данном случае компенсаторный механизм, который связан с малой продолжительностью диастолы и который за счет малого сердечного выброса и малой ФВ приводит к снижению системного АД, а соответственно, (учитывая отсутствие резерва коронарного кровотока), и ДПКА, что приводит к еще большей ишемии миокарда, особенно субэндокардиальных зон и еще большему снижению сократительной способности миокарда, то в свою очередь ведет к нарастанию тахикардии по принципу замкнутого круга. Параллельно увеличивается риск фатальных нарушений сердечного ритма и ухудшается прогноз пациентов. Начало лечения больных с ХСН в исследовании OPTIMIZE-HF в стадии компенсации бета-блокаторами, привело к снижению риска внезапной смерти, в первую очередь за счет снижения ЧСС. Однако этот опыт трудно перенести на больных ХСН в стадии декомпенсации, так как низкий ударный объем и низкое САД делают бета-блокаторы практически неприменимыми, а в тех случаях, когда их применение возможно, безопасный период их титрации занимает 4 и более недели [63].

Нами было высказано предположение, что при декомпенсации ХСН подход, к лечению основанный на быстром снижение ЧСС может быть клинически более эффективным, чем существующие традиционные методы лечения. Этот подход был апробирован нами в клинической практике в рамках пилотного проекта по прямому сопоставлению течения заболевания в группе, получавших ивабрадин в сочетании со стандартной терапией (ИАПФ, бета-блокаторы, диуретики, нитраты) и в группе получавшей стандартную терапию. Клиническое состояние пациентов оценивали по шкале ШОКС, быстрое снижение ЧСС(различие между группами составило 18% уже в первые сутки), для пациентов II группы привело к более выраженной регрессу явлений ХСН, начиная с 72-го часа и достигая максимального эффекта к 7-му дню лечения. Главной целью исследования явилась оценка безопасности применения ивабрадин в группе пациентов с декомпенсацией кровообращения. Ожидаемыми побочными эффектами являлись фотопсии, брадикардия. Однако среди включенных пациентов не было отмечено ни одного случая фотопсии, под контролем дозы ивабрадина ЧСС также не переходило порог в 55 ударов в минуту. Одной из целей исследования была оценка степени взаимосвязи между ЧСС и показателями центральной гемодинамики. Так скорость снижения ДЗЛА была выше в II группе, (получавшей ивабрадин), имевшей меньшую ЧСС. Достоверная разница между группами по снижению ДЗЛА отмечалась на 72-м часу, когда ЧСС в II группе была достоверно ниже, чем в I группе. Темпы снижения ДЗЛА во II группе были более высокими, чем в I группе, что указывает на возможную связь ЧСС и ДЗЛА. Однако общие темпы снижения ДЗЛА в двух группах были невысоки и отличались от данных полученных в некрупных исследованиях у этой популяции больных, что может быть объяснено исходной тяжестью рандомизированных пациентов.

Нами было отмечено достоверное увеличение ДПКА в II группе больных по сравнению с исходным ДПКА и по сравнению с увеличением его во I группе. ДПКА является одним из факторов, ответственных за оксигенацию миокарда и может быть прогностически значимым в определении риска ишемических осложнений, развивающихся на фоне декомпенсации кровообращения. Вероятно, коррекция этого показателя может снижать риск коронарных осложнений. Из-за малого числа больных в нашем исследовании можно только предположить возможную взаимосвязь между отсутствием случаев развития ИМ в II группе больных и показателями ДПКА.

В ходе исследования была обнаружена прямая взаимосвязь между снижением ЧСС и ростом ДПКА в II группе больных. В связи с тем, что ДПКА — это расчетный показатель, определяемый как разность диастолического артериального давления (ДАД) и ДЗЛА, и учитывая медленные темпы снижения ДЗЛА, можно сделать вывод о большей роли нарастания ДАД в увеличении ДПКА у пациентов с ХСН в период декомпенсации. Таким образом, подход, основанный на быстром снижении ЧСС приводит к быстрому росту ДПКА. Вероятно такая схема терапии, примененная у менее тяжелых больных так же приведет, к значительно большему росту ДПКА, в том числе и за счет быстрого снижения ДЗЛА.

Заключение

Применение ивабрадин у пациентов с ХСН ишемического генеза и госпитализированных по поводу декомпенсации кровообращения в дополнение к стандартной терапии, по эффективности превосходит стандартную терапию за счет достоверно более быстрого снижения ЧСС и нормализации ДЗЛА, ДПКА. При этом достигается сокращение сроков пребывания пациентов в отделении интенсивной терапии и общих сроков госпитализации.

ГЛАВА V. Третий этап исследования. Апробация в клинической практике технологии быстрой коррекции ЧСС в сочетании с инотропной поддержкой в период декомпенсации ХСН

Введение

Хроническая сердечная недостаточность, в настоящее время является одним из наиболее неблагоприятных, неуклонно прогрессирующих, сердечно сосудистых заболеваний, требующих частых госпитализаций. Так, в Европе, сердечная недостаточность является причиной всех госпитализаций в 4,7% у женщин и 5,1% случаев у мужчин.

Исследованиями ЭПОХА и ЭПОХА-О-ХСН выполненных в РФ установлено, что у 11 миллионов пациентов имеются признаки Хронической сердечной недостаточности (ХСН) из них у 3,4 миллиона имеется клиническая картина соответствующая 1II-IV функциональному классу (ФК) по Нью-Йоркской классификации.

По данным полученным в ходе анализа госпитализаций среди стран Европейского содружества, декомпенсация ХСН (ДСН) является причиной 5% всех госпитализаций по причине неотложных состояний, и встречается у 10% всех пациентов находящихся в стационаре.

Схемы лечения и профилактики пациентов с ДСН постоянно совершенствуются, однако риск развития летального исхода остается крайне высоким в период госпитализации и достигает 50% в течение одного года.

Дальнейший поиск новых схем лечения в период декомпенсации кровообращения является одним из перспективных направлений развития современной кардиологии позволяющий повлиять не только на уровень смертности, но и на частоту развития жизнеугрожающих осложнений связанных.

В последние годы акцент в схемах лечения пациентов в период декомпенсации ХСН сместился на максимально быструю стабилизацию пациента в условиях блока интенсивной терапии и/или терапевтического отделения, с последующим долечиванием в терапевтическом стационаре и, соответственно, максимально скорой выписке, то есть на оправданное и обоснованное сокращение продолжительности госпитализации.

Основными препаратами использующимися в лечении острого периода декомпенсации кровообращения уже длительное время, являются диуретики, как петлевые, так и тиазидные группы, препараты с положительным инотропным действием, вазодилататоры и препараты снижающие давление в малом круге кровообращения. Помимо этого, стандартные схемы лечения требуют назначения антиагрегантов, антикоагулянтов, в некоторых случаях сердечных гликозидов и иАПФ с момента относительной' стабилизации пациента.

Дискутабельным остается вопрос о назначении бета-адрено-блокаторов. С одной стороны, их отрицательный инотропный эффект является противопоказанием к назначению, однако данные ретроспективного анализа исследования COMET, демонстрируют, что у пациентов с ХСН, постоянно принимающих подобранную дозу бета-блокаторов, у которых в период ДСН доза, была сохранена, отмечалось более низкое число сердечных сокращений, а также снижалась 30 дневная летальность по сравнению с пациентами у которых прием БАБ был отменен или доза их снижена.

Схожие данные были получены в ретроспективном анализе

OPTIMIZE-HF.

Полученные в ретроспективном анализе исследований COMET и OPTIMIZE-HF результаты, объясняются двумя, наиболее вероятными причинами - контролем ЧСС в остром периоде декомпенсации кровообращения и коррекцией ассоцированого с ЧСС нейрогормонального дисбаланса, то есть нормализацией уровня гормонов стресса, таких как кортизол, норадреналин, дофамин.

Эти данные позволяют высказать предположение, о непосредственном влиянии контроля ЧСС и нейрогормонального профиля на прогноз пациента с декомпенсацией ХСН. Таким образом, можно предполагать, что быстрая коррекция ЧСС в острый период ДСН окажет положительное влияние на прогноз пациента и позволит сократить сроки его госпитализации. Однако это утверждение справедливо лишь для пациентов уже получающих подобранную дозу бета-блокаторов на момент госпитализации. Методика такой коррекции ЧСС у пациента не получающего бета-блокаторов, имеющего противопоказания к их назначению или же получающих не адекватную дозу не разработана, ведь назначение или начало титрации БАБ в остром периоде будет ассоциировано- с неблагоприятным прогнозом для пациента.

Проблема контроля ЧСС, затрагивает еще одну группу -препаратов. Положительные инотропные препараты на сегодняшний день входят в список рекомендованных для лечения острого периода ДСН. Их положительное влияние на динамику состояния пациента в остром периоде доказано рядом крупных международных-исследований (справедливо для Добутамина и Левосимендана). Тем не менее, побочным эффектом является тахикардия. Складывается ситуация, в которой не удается достичь равновесия между побочным и положительным эффектом, во многом нивелируя выгоду от назначения группы положительных инотропных препаратов [7].

Учитывая эти данные, нами была предложена и изучена новая схема лечения ДСН основанная на сочетанном применении препарата эффективно снижающего ЧСС, но не обладающего отрицательным инотропным эффектом - и препарата обладающего положительным инотропным эффектом, позволяющая влиять сразу на несколько звеньев патогенеза ДСН.

В качестве препарата позволяющего контролировать ЧСС был выбран ивабрадин, как препарат, не влияющий на уровень АД, и позволяющий осуществлять быструю титрацию дозы. Среди препаратов с положительным инотропным эффектом был выбран левосимендан. Продемонстрировавший в исследованиях SURVIVAL и PORTLAN превосходство над добутамином, по влиянию на уровни NT-proBNP, скорости стабилизации пациентов, краткосрочный прогноз[50, 51, 52, 54].

Цель

Изучение эффективности применения комбинации ивабрадин и левосимендана в дополнение к стандартной терапии против изолированного применения левосимендана в дополнение к стандартной терапии у пациентов в остром периоде декомпенсации кровообращения.

Материалы и методы:

Дизайн исследования:

Одноцентровое, открытое, пилотное, сравнительное рандомизированное и проспективное.

Все пациенты, включенные в исследование, подписывали информированное согласие. Этическая экспертиза протокола и контроль над ходом исследования осуществлялись этическим комитетом РГМУ.

Первичная конечная точка: различия в скорости изменения клинического состояния пациентов в двух группах, оцениваемые по ШОКС и продолжительности госпитализации.

Вторичные конечные точки: скорость изменения ЧСС, давления заклинивания легочной артерии (ДЗЛА), уровень N-концевого фермента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и уровень креатинина в крови.

Критерии включения:

• Подписанное информированное согласие на момент включения в исследование

• Возраст >18 лет на момент подписания информированного согласия

• . Наличие ХСН ишемического или гипертонического генеза в анамнезе

• Наличие декомпенсации хронической сердечной недостаточности, потребовавшей госпитализации, с клиническими признаками перегрузки объемом подтвержденными по крайней мере тремя из следующих критериев а. Одышка, положение ортопное б. Влажные хрипы в легких застойного характера в. Периферические отеки г. Повышенное венозное давление д. Наличие признаков застоя на рентгене легких е. Уровень BNP > 150 пкг/мл или NT pro-BNP > 450 пкг/мл

• Необходимость назначения в/в диуретиков

• Фракция выброса < 35% по данным ЭхоКГ

• ЧСС в состоянии покоя более 100 в минуту на момент рандомизации

• Давление заклинивания легочной артерии > 20 мм.рт.ст

• Сердечный индекс < 2,6л/мин

• Систолическое артериальное давление <120 мм рт.ст.

• Синусовый ритм

Пациенты невключались в исследование если на момент скрининга они имели следующие критерии исключения:

• Известную аллергическую реакцию на используемые в исследовании препараты

• Гипотензию (САД менее 75мм рт ст)

• Выраженную почечную недостаточность (креатинин более 300 мкмоль/л)

• Скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин по формуле MDRD

• Острый коронарный синдром или эпизод гемодинамически нестабильной аритмии в течение последних двух месяцев.

• Клинически выраженный митральный или аортальный стеноз

• Клинически выраженную аортальную недостаточность более II степени

• Обструктивная, констриктивная или рестриктивная кардиомиопатии

• АВ блокада второй степени Мобитц 2 или АВ блокада третьей степени при отсутствии кардиостимулятора.

• Хирургическое вмешательство в течение последних 30 суток

• Выраженная дыхательная недостаточность, требующая проведения ИВЛ

• Септическое состояние с лихорадкой >38 градусов по Цельсию измеренной аксилярно, наличием лейкоцитоза > 20x109 или <4x109.

• Мерцательная аритмия

• Симптоматическая брадикардия менее 40 в минуту

• Беременность или период кормления

• ОНМК в течение послених 6 месяцев ХОБЛ

• Любое иное состояние препятствующее пациенту участвовать в исследовании или способное принести вред

• Регулярный прием бета-блокаторов

В исследование включен 41 пациент (20 мужчин, 21 женщина в возрасте 61±9 лет), госпитализированных по поводу декомпенсации ХСН. Исходная характеристика представлена в таблице 5. Большинство пациентов имели клиническую картину ХСН IV функционального класса. Все пациенты находились в состоянии ортопное с выраженными отёками нижних конечностей, наличием свободной жидкости в плевральной полости и наличием асцита. Уровень ФВ составил 21±6 %. Суточный диурез составлял 0.5±0.2 л/сутки. Абсолютное большинство пациентов имело САД < 105 мм рт.ст., в состоянии покоя ЧСС колебалась в интервале 100-115 уд/мин.

На догоспитальном этапе пациенты получали иАПФ (45%), бета-блокаторы нерегулярно (1-2%), петлевые диуретики (47%), тиазидные диуретики (29%), дигоксин (12%) спиронолактон (22%), статины (3%), антиагреганты (67%), мононитраты перорально (34%), антагонисты кальция (14%).

Клиническая характеристика исследования.

Рандомизацию осуществляли по таблице случайных чисел, причем четные числа соответствовали 1-й группе левосимендан+ивабрадин+стандартная терапия), нечетные числа соответствовали 2-й группе (левосимендан+стандартная терапия). В первую группу вошли 20 пациентов, во вторую — 21.

I группа получала стандартную терапию (нитраты внутривенно, ИАПФ, петлевые диуретики, бета-блокаторы, антиагреганты, антикоагулянты), ивабрадин (кораксан) и левосимендан.

II группа получала стандартную терапию (внутривенно нитраты, ИАПФ, петлевые диуретики, бета-блокаторы, антикоагулянты, антиагреганты) и левосимендан.

Левосимендан вводили по стандартной схеме болюсом с последующей инфузией в течение 24 часов.

Ивабрадин назначался в дозе 5мг два раза в сутки с последующей титрацией на вторые сутки до 7,5 мг два раза, при выраженном эффекте снижения ЧСС (оценивался как снижение ЧСС менее 55 ударов в минуту в покое) доза ивабрадин снижалась до 5 мг два раза в сутки.

Методы исследования.

Всем пациентам устанавливался катетер Сван-Ганса (по интродьюсеру через подключичную вену), гемодинамические измерения проводились за 2 часа до нулевой отметки и далее согласно графику временных точек. Катетер устанавливался сроком на 72 часа. Для каждой временной точки проводились следующие измерения: Давление заклинивания легочных капилляров (ДЗЛА), Давление в правом предсердии (ДПП), давление в легочной артерии (ДЛА), сердечный выброс (СВ), сердечный индекс (СИ), системное сосудистое сопротивление (ССС), сопротивление сосудов малого круга кровообращения (ССМКК), давление перфузии коронарных артерий (ДПКА), частота сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление (АД), частоту дыхания (ЧД). ЧСС, ЧД оценивались в непрерывном режиме с помощью прикроватного монитора (Phillips). АД измерялось с помощью прикроватного монитора (Phillips) каждые 20 минут.

Помимо измерения гемодинамики, на запланированных временных точках осуществлялись заборы образцов крови из периферической вены через установленный куббитальный катетер: Биохимический анализ крови включавший в себя:

Скорость клубочковой фильтрации определяли по формуле MDRD.

Также на временных точках 0, 12, 24, 48, 72 часа, а также на 7,14,28 дни осуществлялась оценка клинического состояния пациента по балльной системе ШОКС, подсчет СКФ, определяли уровень NT-proBNP. Уровень NT-proBNP определяли в венозной крови с помощью тест - полосок на аппарате фирмы Roche.

После 72 часового периода наблюдения, осуществлялся визит на 7, 14, 28 дни, на них пациентам выполнялся биохимический и клинический анализ крови, подсчитывалась скорость клубочковой фильтрации, оценивалась частота повторных госпитализаций и нежелательных явлений, проводился расспрос пациента на наличие побочных эффектов связанных с используемым препаратом. Оценивалась ЧСС, ЧД, АД, осуществлялся физикальный осмотр. На всех визитах и временных точках, осуществлялся контроль суточного диуреза пациента, взвешивание. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью статистической программы БИОСТАТ. Рассчитывали значение среднего арифметического и стандартного отклонения (М±м) Достоверность различий между группами определяли по критерию Стьюдента при р<0,05. Взаимосвязь параметров оценивали путем расчета коэффициента корреляции г при уровне безошибочного прогноза 95% (р <0,05) Результаты исследования

Исходное состояние групп (табл. 5).