Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клиническая эффективность и аспекты механизма действия батиона (антатела к рецептору инсулина) у больных с сахарным диабетом типа 2

ДИССЕРТАЦИЯ
Клиническая эффективность и аспекты механизма действия батиона (антатела к рецептору инсулина) у больных с сахарным диабетом типа 2 - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Клиническая эффективность и аспекты механизма действия батиона (антатела к рецептору инсулина) у больных с сахарным диабетом типа 2 - тема автореферата по медицине
Рязанова, Анастасия Юрьевна Волгоград 2009 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.25
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническая эффективность и аспекты механизма действия батиона (антатела к рецептору инсулина) у больных с сахарным диабетом типа 2

На правах рукописи

Рязанова Анастасия Юрьевна

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И АСПЕКТЫ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ БАТИОНА (АНТИТЕЛА К РЕЦЕПТОРУ ИНСУЛИНА) У БОЛЬНЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003402830

Волгоград - 2009

003482630

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Петров Владимир Иванович

Научный консультант; кандидат медицинских наук, доцент

Рогова Наталия Вячеславовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Стацеико Михаил Евгеньевич

доктор медицинских наук, профессор Решетько Ольга Вилоровна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ростовский государственный

медицинский университет Росздрава»

Защита состоится «_»_ 200_г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу:400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «_»_2000 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

А.Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы:

Для современного общества ожирение и сахарный диабет 2 типа представляет серьезную глобальную проблему. По сведениям ВОЗ, опубликованным в 2003 г., около 1,7 млрд. человек на нашей планете имеют избыточную массу тела или ожирение. В России не менее 30% трудоспособного населения нашей страны имеют избыточную массу тела и 25% - ожирение (Демидова Т.Ю., Круглова E.JL, 2009). Распространенность СД составляет около 6-10% среди взрослого трудоспособного населения и от 8,9 до 16% - среди пожилых людей. Вследствие старения населения, повышения распространенности ожирения, гиподинамии, употребления рафинированной пищи к 2025 г. во всех странах мира сахарным диабетом, предположительно, будут болеть более 300 млн. человек. Почти 97% всех случаев диабета приходится на СД типа 2 (Новикова Ю.В., Рунихин А.Ю., 2007). По данным И.И. Дедова, в России СД выявлен у 8 млн. человек, или 5% всего населения, а к 2025 г. число людей, заболевших диабетом, может увеличиться до 12 млн. Около 90% больных СД типа 2 имеют повышенную массу тела или ожирение (Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова C.B., 2000). В связи с этим с точки зрения современных данных инсулинорези-стентность периферических тканей расценивают как главное и первичное звеном в цепи нарушений у больных с СД типа 2. У больных СД типа 2 выявлено 50% снижение количества инсулиновых рецепторов, 80% уменьшение фосфо-рилирования инсулин рецепторного субстрата - 1 в печени и в мышцах, и 70% снижение фосфатидил-иноситол 3 киназной активности и ее количества на 25 -34%. Более того, у больных СД типа 2 и лиц с избыточной массой тела активность тирозинкиназы снижена на 50 % (Аметов A.C., Грановская-Цветкова A.M., Казей Н.С., 1995).

В настоящий момент в клинической практике применяется ограниченное число препаратов, влияющих на инсулинорезистентность - это метформин и тиазолидиндионы (Vervoort G., Tack С.J., 2007). Лактоацидоз - редкое, но потенциально опасное осложнение, возникающее на фоне приёма метформина. Из-за риска развития лактоацидоза некоторые противопоказания, такие как нарушение функции печени и почек, сердечная недостаточность, дегидратация злоупотребление алкоголем, ограничивают применение этого препарата (Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al., 2006; Salpeter S.R., Walsh J.M., Ormis-ton T.M. et al., 2006). Увеличение веса и отёки на фоне применения тиоглитазо-нов ограничивают их широкое применение у пациентов с сердечной недостаточностью (Nesto R.W., Bell D., Bonow R.O. et al., 2003). В 2007 году было сообщено о наличии новых побочных эффектов тиазолидиндионов - переломов предплечья, плеча, бедренной кости у женщин (Schwartz A.V., Sellmeyer D.E., 2007). В связи с этим важной задачей фармакотерапии СД типа 2 является поиск новых гипогликемических средств, эффективно снижающих инсулинорезистентность периферических тканей при минимальных побочных эффектах.

Использование антител к эндогенным регуляторам функции - новое направление в отечественной фармакологии, позволяет минимизировать побочные эффекты фармакотерапии, обладая хорошим профилем безопасности (Эп-

2 <V

штейн О.И., 2008). Одним из новых препаратов для лечения нарушений углеводного обмена, созданного на основе антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина, является Батион (НПФ «ООО «Материа Медика Холдинг»), При разработке препарата за основу взята гипотеза о том, что антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина оказывают модулирующее воздействие на активность рецептора инсулина (Эпштейн О.И., 2008), уменьшая резистентность периферических тканей к действию инсулина. Батион показал высокую гипогликемическую активность в доклинических исследованиях на моделях экспериментального сахарного диабета (Спасов A.A., Самохина М.П., Хейфец И.А. и соавт., 2007). Успешное доклиническое исследование эффективности и безопасности препарата Батион (Спасов A.A., Самохина М.П., Хейфец И.А. и соавт., 2007; Денисова Т.Д., Бугаева Л.И., Бундикова Т.М. и соавт., 2008; Кузубова Е.А., Бугаева Л.И., Лаврова Е.Б. и соавт., 2008) послужило предпосылкой к выполнению данной работы.

Цель исследования: обосновать место препарата «Батион» в терапии сахарного диабета типа 2, предварительно изучив его клиническую эффективность, аспекты механизма действия, а так же выявить оптимальный режим дозирования препарата при лечении сахарного диабета типа 2.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние различных режимов дозирования Батиона (антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина, «НПФ ООО «Материа Медика Холдинг») на основные показатели углеводного обмена.

2. Выявить оптимальный режим дозирования Батиона по влиянию на показатели углеводного обмена у больных с сахарным диабетом 2 типа.

3. Сравнить эффективность терапии Батионом в оптимальном режиме дозирования на показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа с терапией Манинилом (глибенкламид в микронизированной форме).

4. Оценить влияние нового препарата Батион в различных режимах дозирования на показатели липидного обмена.

5. Оценить влияние нового препарата Батион в различных режимах дозирования на показателикоагулограммы.

6. Оценить влияние нового препарата Батион в различных режимах дозирования на показатели суточного мониторирования АД.

Научная новизна:

1. Впервые изучено влияние представителя нового класса пероральных сахароснижающих средств Батиона на показатели углеводного обмена больных сахарным диабетом 2 типа.

2. Впервые изучено влияние представителя нового класса пероральных сахароснижающих средств Батиона на показатели липидного обмена, коагуло-граммы и суточного мониторирования артериального давления больных сахарным диабетом 2 типа.

3. Впервые определен оптимальный режим дозирования антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина (Батион).

Научно-практическая ценность исследования и внедрение результатов в практику:

Полученные результаты позволяют считать включение Батиона в комплексную терапию больных СД типа 2 лёгкой и средней степени тяжести с ИМТ > 25 кг/м2 целесообразным для повышения эффективности лечения и снижению степени риска сердечно-сосудистых осложнений.

В результате исследования выявлен оптимальный режим дозирования препарата Батион у больных с СД типа 2 лёгкой и средней степени тяжести.

Результаты работы, доказывающие эффективность применения Батиона у больных с сахарным диабетом типа 2, включены в лекционные курсы на кафедре клинической фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета и представлены на семинарах для практических врачей и студентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Батион - представитель нового класса сахароснижающих средств, реализующий свои гипогликемические эффекты через преимущественное снижение инсулинорезистентности периферических тканей.

2. Батион у больных СД типа 2 лёгкого и среднего течения оказывает положительное влияние на показатели углеводного обмена, позволяя достичь его компенсации, а так же на показатели липидного обмена, коагулограммы и показатели суточного мониторирования АД.

3. Оптимальный режим дозирования нового сахароснижающего препарата Батион - по 2 таблетки 4 раза в день.

Апробация работы:

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2 статьи в издании, рекомендованном ВАК РФ. Фрагменты работы были представлены в виде докладов и обсуждены на ежегодных научных конференциях ВолГМУ (2008-2009гг.), заседаниях Волгоградского общества фармакологов и клинических фармакологов (2008-2009 гг.).

Структура и объем работы:

Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Список литературы содержит 203 источника, из которых 43 отечественных и 160 зарубежных. Работа иллюстрирована 12 таблицами, 63 рисунками и 19 приложениями.

Материалы и методы исследования.

Работа выполнена в клинике кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета (ректор и заведующий кафедрой - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.И.Петров), в соответствие с перспективным планом научно-исследовательских работ. Работа выполнена в дизайне открытого простого рандомизированного исследования в параллельных группах. Проведение данного клинического исследования одобрено Региональным Независимым Этическим

комитетом (заседание РНЭК от 31 октября 2008 г., протокол № 86-2008). Поправок к исходному протоколу РНЭК не было.

Пациенты, принявшие участие в исследовании, соответствовали следующим критериям: возраст от 18 до 75 лет, диагноз сахарный диабет 2 типа (согласно критериям ВОЗ 1999), длительностью не менее 3 месяцев, лёгкая и средняя степень тяжести сахарного диабета 2 типа без осложнений или с начальной стадией диабетической ретинопатии (согласно алгоритмам медицинской помощи больным сахарным диабетом, Дедов И.И., Шестакова М.В., 2007), уровень НЬА1с 7,1-9,0% . Обязательным условием было наличие до включения в исследование добровольного письменного информированного согласия пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения: сахарный диабет 1 типа; тяжелая степень тяжести сахарного диабета 2 типа (лабильное течение, тяжелые сосудистые осложнения: диабетическая ретинопатия 2-3, диабетическая нефропатия с протеинурией или хронической почечной недостаточностью, синдром диабетической стопы, автономная полинейропатия, постинфарктный кардиосклероз, планируемая или проведенная операция реваскуляризации коронарных артерий, сердечная недостаточность, перенесенный инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения, окклюзионное поражение нижних конечностей); инсулино-потребная форма СД типа 2; наличие кетоадидоза и/или лактоацидоза в анамнезе, в результате которого потребовалась госпитализация; индекс массы тела >40 кг/м2; значительное увеличение или снижение веса (>5% общего веса тела) в течение 3 месяцев до скрининга; предшествующие хирургические вмешательства на поджелудочной железе (панкреатэктомия); болезни экзокринной части поджелудочной железы (панкреатит, травма, неоплазии, кистозный фиброз, ге-мохроматоз, фиброзно-калькулезная панкреатопатия); наличие эндокринопатии (акромегалия, синдром Кущинга, глюкоганома, феохромоцитома, тиреотоксикоз, соматостатинома, альдостерома); СД, индуцированный лекарствами (ва-кор, пентамин, никотиновая кислота, глюкокортикостероиды, тиреотропный гормон, диазоксид, тиазиды, дилантин, альфа-интерферон); гестационный диабет; беременность и кормление грудью; одновременный прием препаратов, оказывающих влияние на функцию поджелудочной железы; декомпенсированные заболевания и острые состояния, которые могли повлиять на участие в исследовании; неспособность пациента адекватно оценивать свое состояние; хронический алкоголизм и/или наркомания, психические расстройства в анамнезе; индивидуальная непереносимость препаратов, включаемых в схему лечения; участие пациента в других клинических исследованиях в течение месяца до включения в данное исследование.

С учетом указанных выше критериев в исследование было включено 40 пациентов с СД типа 2. Характеристика групп пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика исследуемых групп.

Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 Р

Средний возраст 58,7±4,5 57,9±6,6 61,0±5,6 56,2±4,7 р>0,05

Мужчины 0% 10% 20% 10% р>0,05

Женщины 100% 90% 80% 90% р>0,05

Средняя длительность установленного диагноза СД 2 1,85±1,18 1,75±1,21 1,9±1,17 1,7±1,01 р>0,05

Углеводный обмен

Гликемия натощак, ммоль/л 7,17±0,32 7,14±0,33 7,27±0,3 7,22±0,34 р>0,05

ППГ, ммоль/л 9,26±0,64 9,22±0,49 9,27±0,49 9,25±0,6 р>0,05

HbAlc, % 7,37±0,28 7,41±0,27 7,39±0,31 7,39±0,25 р>0,05

Индекс HOMA-IR 5,бб±0,91 5,74±1,03 6,12±0,99 5,58±1,14 р>0,05

ФАБ 46,1±7,27 47,2±8,57 48,95±9,5 44,бЗ±9,1 р>0,05

Липидный обмен

ОХ, ммоль\л 5,49±0,47 5,64±0,67 5,63±0,73 5,57±0,6 р>0,05

ТГ, ммоль\л 1,81±0,49 1,86±0,73 1,76±0,46 1,78±0,39 р>0,05

ЛПНП, ммольУл 3,98±0,51 4,01±0,79 4,07±0,8 3,94±0,68 р>0,05

ЛПВП, ммоль\л 1,15±0,21 1,26±0,38 1,21 ±0,35 1,27±0,28 р>0.05

ИМТ, кг/м" 32,15±3,9 32,52±3,5 32,84±4,5 32,1 б±6,6 р>0,05

После включения в исследование все больные были рандомизированы согласно списку, генерируемому компьютером в 4 группы по 10 человек. Пациенты, попавшие в группу № 1, получали терапию Батионом по 2 таблетки 4 раза в день. Пациенты группы № 2 получали терапию Батионом по 1 таблетке 4 раза в день. Пациенты группы № 3 получали Батион в режиме по 2 таблетки 2 раза в день. Пациенты группы активного контроля № 4 получали Манинил (глибенк-ламид в микронизированной форме) по 1,75 мг 2 раза в день.

Длительность наблюдения составила 3 месяца. В ходе исследования пациенты наносили 6 плановых визитов (до начала терапии, через 1,2 недели, 1, 2 и 3 месяца от начала терапии). На каждом визите определяли гликемию и инсу-линемию натощак и через 2 часа после приёма 75 г глюкозы, липидный профиль (ОХ, ТГ, ЛПНП, ЛПВП), оценивали показатели OAK, ОАМ, биохимического анализа крови (билирубин, тимоловая проба, АЛТ, ACT, мочевина, креа-тинин), коагулограммы, проводили измерение АД, ЧСС, массы тела с определением ИМТ, окружностей талии и бедра.

До и после 3 месяцев терапии всем пациентам определяли гликемию и инсулинемию натощак, гликемию и инсулинемию через 30,60, 90, 120 мин после приёма 75 г глюкозы, гликированный гемоглобин, суточные профили гликемии и инсулинемии, микроальбуминурию, проводилось суточное мони-торирование АД, регистрация ЭКГ, осмотры неврологом, кардиологом и окулистом. До начала терапии всем пациентам (женщинам) проводился тест на беременность.

А) Состояние углеводного обмена оценивалось комплексно по нескольким критериям.

Пероральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ) проводили с нагрузкой 75 г глюкозы с определением уровней глюкозы крови натощак, а затем через 30, 60, 90 и 120 мин после углеводной нагрузки (до и после курса терапии) и через 120 мин на каждом визите.

Уровень гликемии определяли в цельной капиллярной крови из пальца с помощью портативного глюкометра «Акку-Чек Гоу» («Рош», Германия) и тест полосок «Акку-Чек Гоу» («Рош», Германия).

Уровень гликированного гемоглобина HbAlc определяли методом ионно-обменной хроматографии на микроколонках фирмы «Boehringer Mancheim» (Австрия). Для проведения пробы использовали набор реагентов «Диабет-тест».

Содержание иммунореактивного инсулина в сыворотке крови натощак и после углеводной нагрузки определялось с помощью иммуноферментного метода с использованием тест систем производства фирмы «DRG-Diagnostics» (Германия) (прибор ИФА - ридер Anthos 2020, фирмы Labtec instruments).

Состояние функциональной активности бета-клеток (ФАБ) оценивалась по формуле, предложенной D.M. Matthews и соавт. (Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S., 1985):

ФАБ=20 х инсулин сыворотки натощак (мкЕД/мл) / гликемия натощак (ммоль/л) - 3,5

Степень выраженности инсулинорезистентности определялась по индексу инсулинорезистентности НОМА IR, определяемого по формуле, разработанной D. М. Matthews и соавт. (Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A,S., 1985):

Индекс НОМА IR = (инсулин сыворотки натощак (мкЕД/мл) X глюкозу плазмы натощак (ммоль/л))/22,5.

Для определения микроальбуминурии использовались тест-полоски Ми-краль-Тест.

Б) Все показатели липидного профиля определялись ферментативными колориметрическими тест-системами «HUMAN» (Германия) на спектрофотометре «PV-1251C» (Республика Беларусь).

Общий холестерин определяли с помощью тест-системы «CHOLESTEROL liquicolor» (CHOD - PAP Method) с использованием набора реагентов CHOLESTEROL серии «Витал-Европа» (VITAL DIAGNOSTICS SPb).

Определение концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови проводилось с помощью набора реагентов HDL-CHOLTSTEROL серии «Витал-Европа» (VITAL DIAGNOSTICS SPb).

Определение концентрации триглицеридов (ТГ) проводилось с помощью набора реагентов TRIGLYCERIDES серии «Витал-Европа» (VITAL DIAGNOSTICS SPb).

Определение концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) проводилось по формуле:

ЛПНП = Общий холестерин - ЛПВП - триглицериды/2,2

Индекс массы тела определяли по формуле:

ИМТ= (масса тела в кг)/(рост в м2)

Для оценки абдоминального ожирения использовали показатели окружности талии и окружности бедер. Окружность талии (ОТ) измеряли сантиметровой лентой на уровне середины расстояния между нижним краем 12-го ребра и верхним передним краем подвздошной кости. Окружность бедер (ОБ) измеряли сантиметровой лентой на уровне больших вертелов бедренных костей.

В) Суточное мониторироеание артериального давления (СМАД) проводилось с использованием портативного аппарата «Omron» (США). Измерения выполнялись в дневные часы (7:00-23:00) каждые 15 минут, в ночные часы (23:00-7:00) каждые 30 минут. Анализировались следующие показатели: средние значения систолического, диастолического, среднего АД (САД и ДАД), ЧСС за сутки, день и ночь; вариабельность САД, ДАД, за сутки, день и ночь (ВАР); индекс времени «нагрузки» давлением (ИВ САД и ИВ ДАД); степень ночного снижения АД или суточный индекс (СИ САД и ДАД), величины утреннего подъёма САД и ДАД (ВУП).

Г) Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), про-тромбиновое время (ПВ), уровень фибриногена определяли на коагулометре Skyline TW-2 с использованием торсионных весов типа ВТ для определения фибриногена. АЧТВ определяли с помощью набора реагентов АЧТВ-тест (НПО РЕНАМ). ПВ определяли с помощью набора ТехпластинтТМ-тест R.

Д) Тест на беременность проводили с помощью тест-полосок HCG Urine Pregnanse Test Evitest.

Статистический анализ производился с помощью программ «STATISTICA 6.0» и Microsoft Excel 7.0. Обработка результатов исследования проводилась методами параметрической и непараметрической статистики (Реб-рова О.Ю., 2002). Гипотеза о нормальном распределении была проверена с помощью коэффициентов асимметрии и эксцесса и критериями Колмогорова-Смирнова. В случае если распределение признака принималось приближенно нормальным, результаты представлялись в виде М ± а, где М - среднее, а -среднее квадратическое отклонение, для анализа использовался параметрический критерий (Т-критерий Стьюдента). При характере распределения результатов отличном от нормального, анализ проводился с помощью методов непараметрической статистики. Для оценки достоверности изменений внутри одной группы до и после лечения использовался парный t критерий Стьюдента и непараметрический W- критерий Вилкоксона. Для сравнения групп между собой применяли t критерий Стьюдента и непараметрический U-критерий Манна-Уитни для множественных сравнений. За уровень статистической значимости различий показателей принималась величина р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение.

Влияние терапии Батионом на показатели углеводного обмена.

Во всех группах больных, получающих Батион, через 3 месяца терапии гликемия натощак снизилась в среднем на 18,9 % (р<0,05). Постпрандиальная гликемия во всех группах, получающих Батион, через 3 месяца терапии снизилась достоверно на 15,8 % по сравнению с исходными значениями (р<0,05).

Уровень НЪА1с через 3 месяца терапии снизился в среднем на 0,6%, что составляет 8,1% от исходного значения (р<0,05) (таблица 2). 70% пациентов, получающих терапию Батионом, через 3 месяца достигли достигли компенсации углеводного обмена.

Таблица 2

Динамика основных показателей углеводного обмена на фоне терапии

Батионом.

Показатель Исходно М±о 3 месяц М±ст Л Р

Гликемия капиллярной крови натощак, ммоль/л 7,19±0,31 5,83±0,39 -1,36 <0,05

Постпрандиальная гликемия капиллярной крови, ммоль/л 9,25±0,53 7,79±0,39 -1,46 <0,05

НЬА1с, % 7,39±0,28 6,79±0,39 -0,6 <0,05

При изучении суточных профилей гликемии через 3 месяца от начала терапии Батионом отмечалось достоверное уменьшение уровня гликемии во всех исследуемых точках по сравнению с исходными значениями (Рис. 1). Исходно максимальное значение гликемии в суточном профиле регистрировалось в 14.00 (9,44±0,81 ммоль/л). Через 3 месяца терапии гликемия в 14.00 снизилась на 1,8 ммоль/л (19,0 %, р<0,05), составив 7,64±0,79 ммоль/л. Гликемия перед сном (22.00) исходно составила 7,71±0,83 ммоль/л. Через 3 месяца терапии Батионом гликемия в 22.00 снизилась на 1,02 ммоль/л (13,2%, р<0,05), составив 6,69±0,50 ммоль/л. Все пациенты достигли целевых значений гликемии перед сном. Мы не наблюдали эпизодов гипогликемии на фоне терапии Батионом, в том числе и в ночные часы. Исходно гликемия в 2.00 составила 6,7±0,72 ммоль/л. Через 3 месяца терапии гликемия в 2.00 снизилась на 0,92 ммоль/л (13,7 %, р<0,05), составив 5,78±0,47 ммоль/л.

6.00 10.00 14.00 18 00 22.00 2.00

!□ исходно ■ через 3 месяца]

Рис. 1 Влияние терапии Батионом на показатели суточного профиля гликемии (* - р<0,05 по сравнению с исходными показателями).

Таким образом, анализ динамики основных показателей углеводного обмена среди всех пациентов, получавших Батион, позволяет сделать заключение, что препарат Батион обладает гипогликемическим действием у больных СД типа 2 лёгкой и средней тяжести. .

Изучение динамики показателей ПТТГ с расчётом индексов функциональной активности бета-клеток ФАБ и инсулинорезистентности НОМА-IR позволяет нам сформулировать предположение о механизмах гипогликемическо-го эффекта Батиона. Через 3 месяца терапии во всех группах пациентов, принимающих Батион, отмечено достоверное снижение уровня глюкозы крови натощак, через 90 и 120 мин после нагрузки (р<0,05). Таким образом, в ходе лечения Батионом уровень гликемии в ПТТГ достоверно улучшился. Инсулинемия натощак достоверно снизилась на 22,1% через 3 месяца терапии Батионом (р<0,05). Достоверной динамики уровня постпрандиальной инсулинемии в ходе ПТТГ на фоне лечения Батионом выявлено не было, что закономерно, если предположить, что Батион не оказывает прямого влияния на секрецию инсулина (рис. 2).

А. Б.

Рис. 2 Влияние терапии Батионом на показатели ПТТГ А. - Динамика гликемии в ходе ПТТГ, Б. - Динамика инсулинемии в ходе ПТТГ. (* - р<0,05 по сравнению с исходными показателями).

По результатам ПТТГ в группах пациентов, принимающих Батион, индекс ФАБ изменялся недостоверно, в то время как индекс инсулинорезистентности НОМА-Ш снизился на 36,5% (р<0,05) (таблица 3). В связи с этим мы предполагаем, что Батион реализует своё гипогликемическое действие за счёт снижения инсулинорезистентности.

Таблица 3

Влияние терапии Батионом на индексы НОМА- IR и ФАБ.

Показатель Исходно М±о 3 месяц М±о Д Р

Индекс НОМА-IR, ЕД 5,84±0,96 3,71±0,84 -2,13 <0,05

ФАБ, ЕД 47,39±8,28 45,26±8,16 -2,13 0,24

Для выявления оптимального режима дозирования Батиона мы сравнивали динамику показателей углеводного обмена в группах с различными режи-

мами дозирования. Наибольшего снижение уровней гликемии натощак, пост-прандиальной гликемии и НЬА1с удалось достичь в 1 группе пациентов, принимающих Батион в режиме дозирования по 2 таблетки 4 раза в сутки.

Гликемия натощак в группе 1 исходно составила 7,17±0,32 ммоль/л. Через три месяца применения Батиона в режиме дозирования 2 таблетки 4 раза в сутки гликемия натощак достоверно снизилась на 1,69 ммоль/л (23,5%) от исходного (р<0,05) и достигла уровня 5,48±0,32 ммоль/л. Все пациенты исследуемой группы достигли уровня гликемии натощак < 6,0 ммоль/л.

Гликемия натощак в группе 2 исходно составила 7,14±0,33 ммоль/л. Через три месяца применения Батиона в режиме дозирования 1 таблетка 4 раза в сутки гликемия натощак достоверно снизилась на 1,15 ммоль/л (16,1%) от исходного (р<0,05) и достигла уровня 5,99±0,31 ммоль/л. 50% пациентов исследуемой группы достигли уровня гликемии натощак < 6,0 ммоль/л.

Исходно гликемия натощак в группе 3 составила 7,27±0,3 ммоль/л. Через три месяца применения Батиона в режиме дозирования 2 таблетки 2 раза в сутки гликемия натощак достоверно снизилась на 1,24 ммоль/л (17,1%) от исходного (р<0,05) и достигла уровня 6,03±0,29 ммоль/л. 40% пациентов исследуемой группы достигли уровня гликемии натощак < 6,0 ммоль/л.

Исходное значение постпрандиальной гликемии в группе 1 составило 9,26±0,64 ммоль/л. Через три месяца терапии Батионом по 2 таблетки 4 раза в день постпрандиальная гликемия снизилась достоверно на 1,71 ммоль/л (18,5%) по сравнению с исходными показателями (р<0,05) и составила 7,55±0,32 ммоль/л. Таким образом, все пациенты 1 группы достигли уровня постпрандиальной гликемии < 8,0 ммоль/л.

Исходное значение постпрандиальной гликемии в группе 2 составило 9,22±0,49 ммоль/л. Через три месяца терапии Батионом по 1 таблетке 4 раза в день постпрандиальная гликемия снизилась достоверно на 1,41 ммоль/л (15,3%) по сравнению с исходными значениями (р<0,05) и составила 7,81±0,35 ммоль/л. 60 % пациентов 2 группы достигли уровня постпрандиальной гликемии < 8,0 ммоль/л.

Исходно постпрандиальная гликемия в группе 3 составила 9,27±0,49 ммоль/л. Через три месяца терапии Батионом по 2 таблетки 2 раза в день постпрандиальная гликемия снизилась достоверно на 1,27 ммоль/л (13,7%) по сравнению с исходными значениями (р<0,05) и достигла уровня 8,0±0,39 ммоль/л. 40% пациентов 3 группы достигли уровня постпрандиальной гликемии < 8,0 ммоль/л.

Исходно у пациентов 1 группы регистрировался уровень НЬА1с 7,37±0,28%. После 3 месяцев терапии Батионом по 2 таблетки 4 раза в день произошло снижение уровня НЬА1с на 0,86 % (р<0,05), что составляет 11,7% от исходного значения, достигнув уровня 6,51±0,30%. После курса терапии все пациенты 1 группы (100%) достигли компенсации углеводного обмена.

У пациентов 2 группы исходно регистрировался уровень гликированного гемоглобина 7,41 ±0,27%. После 3 месяцев терапии Батионом по 1 таблетке 4 раза в день произошло снижение уровня НЬА1с на 0,59 % (р<0,05), что составило 7,9 % от исходного значения, достигнув уровня 6,82±0,37%. После курса

терапии только 60% пациентов достигли компенсации углеводного обмена, а остальные 40% пациентов достигли состояния субкомпенсации углеводного обмена через 3 месяца.

Исходно у пациентов 3 группы уровень гликированного гемоглобина составил 7,39±0,31%. После 3 месяцев терапии Батионом по 2 таблетки 2 раза в день произошло снижение уровня HbAlc на 0,34 % (р<0,05) по сравнению с исходными значениями, достигнув уровня 7,05±0,32%. После курса терапии 50% пациентов достигли компенсации углеводного обмена, а остальные 50% пациентов достигли состояния субкомпенсации углеводного обмена через 3 месяца терапии.

Таким образом, режим дозирования Батиона по 2 таблетки 4 раза в день является оптимальным среди изученных режимов дозирования, позволяя в 100% случаев достичь компенсации углеводного обмена. Батион во всех режимах дозирования обладает гипогликемическим действием, связанным со снижением показателей инсулинорезистентности. В связи с этим можно предположить, что будет оправдано с патогенетической точки зрения назначать Батион больным СД типа 2 с ИМТ>25 кг/м2.

Влияние терапии препарата сравнения Манинила (глибенкламид в микронизированной форме) на показатели углеводного обмена.

Исходно гликемия натощак в группе 4 составила 7,22±0,34 ммоль/л. Через три месяца применения Манинила гликемия натощак достоверно снизилась на 1,56 ммоль/л (21,6%) от исходного (р<0,05) и достигла уровня 5,66±0,28 ммоль/л. Все пациенты группы Манинила достигли уровня гликемии натощак < 6,0 ммоль/л.

Исходное значение постпрандиальной гликемии в исследуемой группе составило 9,25±0,6 ммоль/л. Через три месяца терапии Манинилом постпранди-альная гликемия снизилась достоверно на 1,63 ммоль/л (17,6%) по сравнению с исходными показателями (р<0,05) и составила 7,62±0,33 ммоль/л. Все пациенты 4 группы достигли уровня постпрандиальной гликемии < 8,0 ммоль/л.

Исходно у пациентов 4 группы регистрировался уровень HbAlc 7,39±0,25%. После 3 месяцев терапии Манинилом по 1,75 мг 2 раза в день произошло снижение уровня HbAlc на 0,79 % (р<0,05), что составило 10,7 % от исходного значения, достигнув уровня 6,6±0,36%. Таким образом, после курса терапии Манинилом все пациенты (100%) достигли компенсации углеводного обмена.

Мы наблюдали достоверную динамику индекса ФАБ на фоне терапии Манинилом. Индекс ФАБ увеличился на 35,52 (79,6%) с 44,63±9,06 исходно до 80,15±5,52 через 3 месяца терапии Манинилом (р < 0,05). Индекс HOMA-IR в ходе терапии Манинилом изменялся недостоверно (с 5,5 8± 1,14 исходно до 5,95±0,46 через 3 месяца, р>0,05). Эти данные подтверждают преимущественное влияние Манинила на секрецию инсулина.

Влияние Манинила на секрецию инсулина подтверждалось так же динамикой гликемии и инсулинемии в ходе проведение ПГТТ. Мы получили достоверное снижение гликемии через 3 месяца терапии Манинилом в точках 0 мин, 90 мин и 120 мин. Аналогичные данные мы получили в группах пациентов, по-

лучающих Батион в различных режимах дозирования. Однако динамика инсу-линемии в ПТТГ на фоне терапии Манинилом отличалась от динамики инсули-немии на фоне терапии Батионом. Через 3 месяца терапии мы наблюдали достоверное увеличение инсулинемии во всех точках ПТТГ. Инсулинемия через 30 мин приёма глюкозы увеличилась на 7,98 мкМЕ/мл (36,5%, р<0,05 по сравнению с исходными показателями), через 60 мин - на 16,12 мкМЕ/мл (41,7%, р<0,05 по сравнению с исходными показателями), через 90 мин - на 17,2 мкМЕ/мл (43,6%, р<0,05 по сравнению с исходными показателями), через 120 мин - на 18,21 мкМЕ/мл (46,1%, р<0,05 по сравнению с исходными показателями).

При сравнении основных показателей углеводного обмена, полученных через 3 месяца терапии, не выявлено достоверных различий значений гликемии натощак, постпрандиальной и НЬА1с в группах пациентов, получающих Мани-нил и Батион по 2 таблетки 4 раза в день (группы 1 и 4). В то же время гликемия натощак, постпрандиальная и НЬА1с через 3 месяца терапии Батионом по 1 таблетки 4 раза в день (группа 2) и по 2 таблетки 2 раза в день (группа 3) оказались достоверно выше в сравнении с показателями групп 1 и 4. Таким образом терапия Манинилом по 1,75 мг 2 раза в день была сопоставима по эффективности с терапией Батионом в режиме дозирования по 2 таблетки 4 раза в день по влиянию на показатели гликемии и НЬА1с, но уступала по влиянию на показатели инсулинорезистентности.

Влияние терапии Батионом и препаратом сравнения Манинил (гли-бенкламид в микронизнрованной форме) на показатели липидного обмена.

Терапия Манинилом не приводила к достоверной динамики показателей липидного обмена. В отличие от препарата сравнения, Батион во всех режимах дозирования продемонстрировал достоверное влияние на показатели липидного обмена. Установлено, что терапии Батионом приводила к достоверному уменьшению ИМТ на 3,5 % через 3 месяца (р<0,05). Мы так же получили достоверное уменьшение ОХ на 12,7%, ЛПНП на 16,7 % и достоверное повышение ЛПВП на 18,2% через 3 месяца терапии Батионом по сравнению с исходными значениями (р<0,05) (таблица 4).

Таблица 4

Динамика показателей липидного профиля на фоне терапии Батионом.

Показатель Исходно М±о 3 месяц М±я Д Р

Общий холестерин, ммоль/л 5,59±0,61 4,87±0,62 -0,71 <0,05

Триглицериды, ммоль/л 1,81±0,56 1,63±0,36 -0,18 0,075

ЛПНП, ммоль/л 4,02±0,69 3,12±0,66 -0,52 <0,05

ЛПВП, ммоль/л 1,21 ±0,31 1,43±0,23 0,22 <0,05

Таким образом, в отличие от Манинила, Батион оказывает положительное влияние на основные показатели липидного обмена у больных с СД типа 2. Изучение влияния различных режимов дозирования Батиона на показатели углеводного обмена позволило установить, что режим дозирования Батиона по 2 таблетки 4 раза в день (Группа 1) приводит к большему снижению общего хо-

лестерина, триглицеридов и ЛПНП, чем другие изучаемые режимы дозирования (таблица 5).

Таблица 5

Динамика показателей липидного профиля на фоне терапии Батионом в различных режимах дозирования.___

Показатель Исходно М±<т Группа 1 Группа 2 Группа 3

3 месяц М±о Р 3 месяц М±о Р 3 месяц М±о Р

Общий холестерин, ммоль/л 5,59±0,61 4,45±0,47 <0,05 4,94±0,58 <0,05 5,23±0,56 <0,05

Триглицериды, ммоль/л 1,81 ±0,56 1,47±0,29 <0,05 1,69±0,28 0,57 1,73±0,46 0,53

ЛПНП, ммоль/л 4,02±0,69 2,61±0,45 <0,05 3,21±0,63 <0,05 3,54±0,55 <0,05

ЛПВП, ммоль/л 1,21±0,31 1,55±0,23 <0,05 1,39±0,22 0.14 1,34±0,2 0,11

Влияние терапии Батионом и препаратом сравнения Манинил (гли-бенкламид в микронизированной форме) на показатели коагулограммы.

Терапия Манинилом не вызывала достоверной динамики показателей коагулограммы. В группах пациентов, получающих Батион, мы наблюдали увеличение АЧТВ на 7,7% и ПВ на 4,6 %, а так же уменьшение фибриногена на 6,3 % в пределах нормальных значений через 3 месяца терапии по сравнению с исходными показателями (таблица 6).

Таблица 6

Динамика показателей коагулограммы на фоне терапии Батионом.

Показатель Исходно М±о 3 месяц М±о А Р

Протромбиновое время, с 14,73±1,18 15,87±1,2 1,13 0,075

АЧТВ, с 29,47±2,8 30,83±2,09 1,37 <0,05

Фибриноген, г/л 3,32±0,46 3,11±0,39 -0,21 <0,05

Таким образом, монотерапия Батионом в отличие от препарата сравнения оказывает положительное влияние на показатели коагулограммы. При изучении влияния на показатели коагулограммы различных режимов дозирования Батиона установлено, что наибольшей динамики показателей коагулограммы удалось достичь в 1 группе пациентов, принимающих Батион по 2 таблетки 4 раза в день (таблица 7).

Таблица 7

Динамика показателей коагулограммы на фоне терапии Батионом в различных режимах дозирования.____

Показатель Исходно М±о Группа 1 Группа 2 Группа 3

3 месяц М±о Р 3 месяц М±о Р 3 месяц М±о Р

Протромбиновое время, с 14,73±1,18 15,9±0,74 <0,05 1б,2±1,4 <0,05 15,5±1,35 0,29

АЧТВ, с 29,47±2,8 32±2,45 <0,05 30,5±1,27 <0,05 30±2 0,68

Фибриноген, г/л 3,32±0,46 3,14±0,42 <0,05 3±0,43 <0,05 3,18±0,32 0,86

Влияние терапии Батионом и препаратом сравнения Манинил (гли-бенкламид в микронизированной форме) на показатели СМАД.

В группе пациентов, получающих Манинил, показатели СМАД изменялись недостоверно. В группах пациентов, получающих Батион, через 3 месяца терапии мы получили достоверное улучшение показателей СМАД. Так во всех группах, принимающих Батион, САД среднесуточное снизилось на 5,9 %, ДАД - на 5,4 %, ЧСС - на 5,6 % через 3 месяца терапии по сравнению с исходными значениями (р<0,05) (таблица 8).

Таблица 8

Динамика показателей СМАД на фоне терапии Батионом.

Показатель Исходно М±о 3 месяц М±о Д Р

САД ср., мм рт.ст. 128,39±6,43 120,81±6,13 ^ -7,59 <0,05

ДАД ср., мм рт.ст. 85,07±3,56 80,41±3,21 -4,67 <0,05

ЧСС ср., уд. мин 78,93±7,25 74,5±5,07 -4,43 <0,05

Суточный индекс САД, % 11,93±8,59 11,44±5,39 -0,49 0,771

Суточный индекс ДАД, % 7,59±8,05 9,4 8±6 1,89 0,107

Вариабельность САД, мм рт.ст. 12,54±1,66 11,93±1,77 -0,61 0,075

Вариабельность ДАД, мм рт.ст. 10,14±1,88 9,29±1,7 -0,85 <0,05

Индекс времени САД, % 30± 11,02 21,53±5,2 -8,47 <0,05

Индекс времени ДАД, % 25,27±9,4 16,9±4,82 -8,37 <0,05

Величина утреннего подъёма САД, мм рт.ст. 18,17±6,53 14,02±5,9 -4,15 0,075

Величина утреннего подъёма ДАД, мм рт.ст. 9,99±4,33 7,41±3,9 -2,58 <0,05

Таким образом, монотерапия Батионом улучшает показатели суточного мониторирования АД. Среди изучаемых режимов дозирования Батиона по 2 таблетки 4 раза в день наибольшей динамики показателей СМАД удалось достичь в 1 группе пациентов, принимающих Батион по 2 таблетки 4 раза в день (таблица 9).

Таблица 9

Динамика показателей СМАД на фоне терапии Батионом в различных режимах дозирования. ____

Показатель Исходно М±о Группа 1 Группа 2 Группа 3

3 месяц М±о Р 3 месяц М±о Р 3 месяц М±а Р

1 2 3 4 5 б 7 8

САД ср., мм рт.ст. 128,39±6,43 117,27*5,93 <0,05 122,61±4,8 <0,05 122,54*6,49 <0,05

ДАД ср., мм рт.ст. 85,07*3,56 80,52*2,51 <0,05 80,55±3,79 <0,05 80,15±3,52 <0,05

ЧСС ср., уд. мин 78,93*7,25 75,2*3,68 <0,05 74,5±7,14 <0,05 73,8±4,16 <0,05

Суточный индекс САД, % 11,93*8,59 11,2б±7,61 0,95 12,22*4,29 0,61 11,84*4,13 0,65

Суточный индекс ДАД, % 7,59*8,05 10,49±5,31 0,19 6,84±6,34 0,64 11,1*5,99 0,50

Вариабельность САД, мм рт.ст. 12,54*1,66 12,22±2,04 0,06 12,07±1,87 0,08 11,5*1,43 <0,05

Вариабельность ДАД, мм рт.ст. 10,14±1,88 9,46±1,74 <0,05 9,15±1,68 <0,05 9,26*1,85 <0,05

Индекс времени САД, % 30*11,02 22,7±5,44 <0,05 21,б±4,5 <0,05 20,3*5,85 <0,05

Продолжение таблицы 9

1 2 3 4 5 6 7 8

Индекс времени ДАД, % 25,27±9,4 17±6 <0,05 16,6±4,12 <0,05 17,1±4,65 <0,05

Величина утреннего подъёма САД, мм рт.ст. 18,17±6,53 12,44±6,89 <0,05 14,45±5,46 <0,05 15,17±5,52 0,31

Величина утреннего подъема ДАД, мм рт.ст. 9,99±4,33 7,31±3,49 <0,05 6,38±4,]8 <0,05 8,54*4,1 <0,05

Переносимость и безопасность терапии Батионом и препарата сравнения Манинил (глибенкламид в микронизированной форме).

За период проведения исследования пациенты всех групп отмечали хорошую переносимость и Батиона, и Манинила, нежелательные явления не наблюдались. Показатели OAK, ОАМ и печёночные пробы, мочевина и креатинин были в пределах нормальных значений. Все эти данные свидетельствуют о хорошей переносимости этих двух препаратов и высокой безопасности применения изучаемых препаратов у больных СД типа 2.

Таким образом, в результате комплексного исследования фармакодина-мических эффектов Батиона установлено, что Батион обладает гипогликемиче-ским действием у больных СД типа 2 лёгкой и средней степени тяжести, способствуя достижению компенсации углеводного обмена. Гипогликемический эффект Батиона связан со снижением инсулинорезистентности периферических тканей. Батион обладает дополнительными эффектами, такими как уменьшение ИМТ, улучшение показателей липидного профиля, коагулограммы, оказывает положительное влияние на показатели СМАД. Наибольшим влиянием на исследуемые показатели обладает режим дозирования Батиона по 2 таблетки 4 раза в день, являясь оптимальным. Включение Батиона в комплексную терапию пациентов с СД типа 2 лёгкой и средней степени тяжести с ИМТ > 25 кг/м2 позволит оптимизировать лечение данной группы больных.

ВЫВОДЫ.

1. Препарат «Батион» (содержащий антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина, «НПФ ООО «Материа Медика Холдинг») в дозах по 2 таблетки 4 раза в день, по 1 таблетке 4 раза в день, по 2 таблетки 2 раза в день обладает гипогликемическим действием, снижая через 3 месяца монотерапии у больных СД типа 2 лёгкой и средней тяжести гликемию натощак на 18,9 % по сравнению с исходными значениями (р<0,05).

2. Применение препарата «Батион» у больных СД типа 2 лёгкой и средней степени тяжести позволяет в 70% случаев в течение 3-х месяцев монотерапии достичь компенсации углеводного обмена. Снижение уровня гликирован-ного гемоглобина в среднем у всех больных составиляет 8,1 % по сравнению с исходными значениями (р<0,05).

3. Механизм гипогликемического действия «Батиона» связан с преимущественным снижением уровня инсулинорезистентности на 36,5 % через 3 месяца терапии. Уровень функциональной активности бета-клеток поджелудоч-

ной железы, оцененный по индексу ФАБ, на фоне терапии Батионом изменялся недостоверно.

4. Установлено, что оптимальным режимом дозирования «Батиона» у больных СД типа 2 является режим дозирования по 2 таблетки 4 раза в день, который позволяет достичь большей положительной динамики показателей углеводного обмена, снижая гликемию натощак на 23,6 % (р<0,05).

5. «Батион» в режиме дозирования по 2 таблетки 4 раза в день не уступает по гипогликемической активности препарату сравнения Манинилу (микрони-зированная форма глибенкламида 1,75 мг 2 раза в день). Если Батион через 3 месяца монотерапии снижает уровень гликемии натощак на 1,69 ммоль/л (р<0,05), то Манинил - на 1,56 ммоль/л (р<0,05).

6. Монотерапия «Батионом» во всех режимах дозирования улучшает показатели липидного обмена, снижая уровень общего холестерина крови на 12,7% (р<0,05).

7. Монотерапия «Батионом» во всех режимах дозирования оказывает положительное влияние на показатели коагулограммы, снижая уровень фибриногена крови на 6,3 % и повышая уровень АЧТВ на 4,6 % (р<0,05).

8. Монотерапия «Батионом» во всех режимах дозирования улучшает показатели суточного мониторирования АД, снижая САДср на 5,9%, ДАД ср на 5,4 %, ЯСС на 5,6 %.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать назначение препарата «Батион» в режиме дозирования по 2 таблетки 4 раза в день для включения в комплексную терапию пациентов с СД типа 2 лёгкой и средней степени тяжести с ИМТ > 25 кг/и2.

2. Рекомендовать назначение препарата «Батион» в режиме дозирования по 2 таблетки 4 раза в день для лечения нарушения толерантности к глюкозе у больных с метаболическим синдромом и ИМТ > 25 кг/м2.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Петров В.И., Рогова Н.В., Рязанова А.Ю., Сергеева С.А., Качанова М.В., Заболотнева Ю.А., Эпштейн О.И. Сравнительная эффективность представителя нового класса пероралышх сахароснижающих средств -«Батиона» (антитела к рецептору инсулина) у больных сахарным диабетом типа 2.11 Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. -2008. - Т. 4 (28). - С. 11 -14;

2. Петров В.И., Рогова Н.В., Рязанова А.Ю., Сергеева С.А., Качанова М.В., Заболотнева Ю.А., Эпштейн О.И. Клиническая эффективность Батиона (сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина) у больных сахарным диабетом 2 типа.// Тез. докл. XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 6-10 апреля, 2009. -Москва, 2009. - С.341- 342;

3. Петров В.И., Рогова Н.В., Рязанова А.Ю., Сергеева С.А., Качанова М.В., Заболотнева Ю.А., Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина - новый класс са-

хароснижающих средств.// Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. - 2009.-№3.-С. 19-21;

4. Петров В.И., Рогова Н.В., Рязанова А.Ю., Сергеева С.А., Качанова М.В., Заболотнева Ю.А., Эпштейн О.И. Возможности Батиона (сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина) в коррекции ннсулинорезистентностн у больных с сахарным диабетом 2 типа.// Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - № 6. - С. 185-186;

5. Петров В.И., Рогова Н.В., Рязанова А.Ю., Сергеева С.А., Качанова М.В., Заболотнева Ю.А., Цыбульская И.В., Эпштейн О.И. Эффективность терапии Батионом (антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина) в коррекции нарушений липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2.// Лекарственный вестник. - 2009. - Т. 5, №1 (33). - С. 3-6;

6. Рязанова А. Ю., Цыбульская И.В. Изменения показателей коагуло-граммы на фоне коррекции нарушений углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа с помощью терапии Батионом (антитела к С-концевому фрагменту рецептора инсулина).// Материалы 67-й открытой научно-практической конференции молодых учёных и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», 22-24 апреля, 2009. - Волгоград, 2009. - С. 210 -211;

7. Цыбульская И.В., Рязанова А. Ю. Динамика показателей суточного мо-ниторирования артериального давления у больных сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей артериальной гипертензией на фоне терапии Батионом (антитела к С-концевому фрагменту рецептора инсулина).// Материалы 67-й открытой научно-практической конференции молодых учёных и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», 22-24 апреля, 2009. - Волгоград, 2009. - С. 214 - 215.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ АД - артериальное давление

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВИ АД - вариабельности индекс АД

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ВУП АД — величина утреннего подъёма АД

ДАД - диастолической артериальное давление

ИВ АД - индекс времени гипертензии

ИМТ - индекс массы тела

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ОТ и ОБ - окружности талии и бедра

ОХ - общий холестерин

ПВ - протромбиновое время

11111' - постпрандиальная гликемия

11ГП - пероральный тест толерантности к глюкозе

РАМН - Российская Академия Медицинских Наук

РНЭК - Региональный Независимый Этический Комитет САД - систолическое артериальное давление СД - сахарный диабет СИ АД - суточный индекс АД

СМАД - суточное мониторирование артериального давления ТГ - триглицериды

ФАБ - функциональная активность бета-клеток HOMA-IR - homeostasis model assessment insulin resistance HbAlc- гликированный гемоглобин

РЯЗАНОВА АНАСТАСИЯ ЮРЬЕВНА

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И АСПЕКТЫ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ БАТИОНА (АНТИТЕЛА К РЕЦЕПТОРУ ИНСУЛИНА) У БОЛЬНЫХ С САХАРНЫМ

ДИАБЕТОМ ТИПА 2.

Автореферат

Подписано к печати 20.10.09г. Формат 60x84/16 Печать офс. Бум.офс. Уч.издл. 1.0.Тираж 120 экз.Заказ 188

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии издательства «Перемена» 400131, г.Волгоград,пр.им.В.И.Ленина,27

 
 

Оглавление диссертации Рязанова, Анастасия Юрьевна :: 2009 :: Волгоград

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ.

РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Инсулинорезистентность как основа патогенеза сахарного диабета типа

1.1. Современные аспекты эпидемиологии, этиологии и патогенеза СД типа

1.2. Молекулярные основы фармакодинамики инсулина. Рецептор инсулина и инсулинорезистентность

1.3. Роль рецептора инсулина в функционировании бета клеток

Глава 2. Рациональная фармакотерапия СД типа

Глава 3. Антитела к рецептору инсулина - новый класс пероральных сахароснижающих средств .*.

РАЗДЕЛ П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 1. Дизайн исследования

1.1. Условия проведения исследования.

1.2. Характеристика исследуемых групп

1.3. Критерии установки диагноза сахарного диабета типа 2.

1.4. Критерии включения в исследования.

1.5. Критерии исключения из исследования.

1.6. Досрочный вывод пациентов из исследования.

1.7. Общий дизайн и схема исследования.

1.8. Критерии эффективности и безопасности проводимой терапии

1.9. Данные о лекарственных препаратах, использованных в исследовании

1.1 Oi Предшествующая и сопутствующая терапия

1.11. Статистическая обработка результатов

Глава 2. Методы исследования

2.1 .Оценка основных показателей углеводного обмена

2.2. Оценка основных показателей липидного обмена и ИМТ

2.3. Суточное мониторирование АД

2.4. Оценка основных показателей коагулограммы.

2.4. Определение микроальбуминурии и теста на беременность.

2.5. Оценка профиля безопасности

РАЗДЕЛ III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ.:.

Глава 1. Эффективность и безопасность Батиона в качестве монотерапии у пациентов СД типа 2 в режиме дозирования по 2 таблетки 4 раза в день.

1.1. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования по 2 таблетки 4 раза в день на показатели углеводного обмена

1.2. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования 2 таблетки 4 раза в день на показатели липидного обмена.

1.3. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования 2 таблетки 4 раза в день на показатели коагулограммы .1.

1.4. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования 2 таблетки 4 раза в день на показатели суточного мониторирования АД

1.5. Переносимость и безопасность терапии Батионом в режиме дозирования 2 таблетки 4 раза в день

Глава 2. Эффективность и безопасность Батиона в качестве монотерапии у пациентов СД типа 2 в режиме дозирования по 1 таблетке 4 раза в день.

2.1. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования по 1 таблетке 4 раза в день на показатели углеводного обмена

2.2. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования 1 таблетка 4 раза в день на показатели липидного обмена

2.3. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования 1 таблетка 4 раза в день на показатели коагулограммы

2.4. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования 1 таблетка 4 раза в день на показатели суточного мониторирования АД

2.5. Переносимость и безопасность терапии Батионом в режиме дозирования 1 таблетка 4 раза в день .'.

Глава 3. Эффективность и безопасность Батиона в качестве монотерапии у пациентов СД типа 2 в режиме дозирования по 2 таблетки 2 раза в день.

3.1. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования 2 таблетки 2 раза в день на показатели углеводного обмена.

3.2. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования 2 таблетки 2 раза в день на показатели липидного обмена

3.3. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования 2 таблетки 2 раза в день на показатели коагулограммы '.

3.4. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования 2 таблетки 2 раза в день на показатели суточного мониторирования АД

3.5. Переносимость и безопасность терапии Батионом в режиме дозирования 2 таблетки 2 раза в день

Глава 4. Эффективность и безопасность Глибенкламида в микронизированной форме (Манинил) в качестве монотерапии у пациентов СД типа 2 в режиме дозирования по 1,75 мг 2 раза в день

4.1. Влияние терапии Глибенкламидом в микронизированной форме (Манинил) в режиме дозирования 1,75 мг 2 раза в день на показатели углеводного обмена

4.2. Влияние терапии Глибенкламидом в микронизированной форме (Манинил) по 1,75 мг 2 раза в день на показатели липидного обмена.

4.3. Влияние терапии Глибенкламидом в микронизированной форме (Манинил) по 1,75 мг 2 раза в день на показатели коагулограммы

4.4. Влияние терапии Глибенкламидом в микронизированной форме (Манинил) по 1,75 мг 2 раза в день на показатели суточного мониторирования АД

4.5. Переносимость и безопасность терапии Глибенкламидом в микронизированной форме (Манинил) по 1,75 мг 2 раза в день

РАЗДЕЛ IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ.

 
 

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Рязанова, Анастасия Юрьевна, автореферат

Актуальность проблемы.

Для современного общества ожирение и сахарный диабет типа 2 представляет серьезную глобальную проблему. По сведениям ВОЗ, опубликованным в 2003 г., около 1,7 млрд. человек на нашей планете имеют избыточную массу тела или ожирение. В России не менее 30% трудоспособного населения нашей страны имеют избыточную массу тела и 25% - ожирение (Демидова Т.Ю., Круглова Е.Л., 2009). Распространенность СД составляет около 610% среди взрослого трудоспособного населения и от 8,9 до 16% - среди пожилых людей. Вследствие старения населения, повышения распространенности ожирения, гиподинамии, употребления рафинированной пищи к 2025 г. во всех странах мира сахарным диабетом, предположительно, будут болеть более 300 млн. человек. Почти 97% всех случаев диабета приходится на СД типа 2 (Новикова Ю.В., Рунихин А.Ю., 2007). По данным И.И. Дедова, в России СД выявлен у 8 млн. человек, или 5%(всего населения, а к 2025 г. число людей, заболевших диабетом, может увеличиться до 12 млн. Около 90% больных СД типа 2 имеют повышенную массу тела или ожирение (Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В., 2000). В связи с этим с точки зрения современных данных инсулинорезистентность периферических тканей расценивают как главное и первичное звено в цепи нарушений у больных с СД типа 2. У больных СД типа 2 выявлено 50% снижение количества инсулино-вых рецепторов, 80% уменьшение фосфорилирования инсулин рецепторного субстрата-1 в печени и в мышцах, 70% снижение фосфатидил-инозитол-3 ки-назной активности и ее количества на 25 - 34%. Более того, у больных СД типа 2 и лиц с избыточной массой тела активность тирозинкиназы снижена на 50 % (Аметов А.С., Грановская-Цветкова A.M., Казей Н.С., 1995).

В настоящий момент в клинической практике применяется ограниченное число препаратов, влияющих на инсулинорезистентность - это метфор-мин и тиазолидиндионы (Vervoort G., Tack С .J., 2007). Лактоацидоз - редкое, но потенциально опасное осложнение, возникающее на фоне приёма мет-формина. Из-за риска развития лактоацидоза некоторые противопоказания, такие как нарушение функции печени и почек, сердечная недостаточность, дегидратация, злоупотребление алкоголем, ограничивают применение этого препарата (Nathan D.M., Buse J.B., Davidson М.В. et al., 2006; Salpeter S.R., Walsh J.M., Ormiston T.M. et al., 2006). Увеличение веса и отёки на фоне применения тиазолидиндионов ограничивают их широкое применение у пациентов с сердечной недостаточностью (Nesto R.W., Bell D., Bonow R.O. et al., 2003). В 2007 году было сообщено о наличии новых побочных эффектов тиазолидиндионов - переломов предплечья, плеча, бедренной кости у женщин (Schwartz A.V., Sellmeyer D.E., 2007). В связи с этим важной задачей фармакотерапии СД типа 2 является поиск новых гипогликемических средств, эффективно снижающих инсулинорезистентность периферических тканей при минимальных побочных эффектах.

Использование антител к эндогенным регуляторам функции - новое направление в отечественной фармакологии, позволяет минимизировать побочные эффекты фармакотерапии, обладая хорошим профилем безопасности (Эпштейн О.И., 2008). Одним из новых препаратов для лечения нарушений углеводного обмена, созданного на основе антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина, является Батион («НПФ ООО «Ма-териа Медика Холдинг»). При разработке препарата за основу взята гипотеза о том, что антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина оказывают модулирующее воздействие на активность рецептора инсулина (Эпштейн О.И., 2008), уменьшая резистентность периферических тканей к действию инсулина. Батион показал высокую гипогликемическую активность в доклинических исследованиях на моделях экспериментального сахарного диабета (Спасов А.А., Самохина М.П., Хейфец И.А. и соавт., 2007). Успешное доклиническое исследование эффективности и безопасности препарата Батион (Спасов А.А., Самохина М.П., Хейфец И.А. и соавт., 2007; Денисова Т.Д., Бугаева Л.И., Бундикова Т.М. и соавт., 2008; Кузубова

Е.А., Бугаева Л.И., Лаврова Е.Б. и соавт., 2008) послужило предпосылкой к выполнению данной работы.

Задачи исследования.

1. Изучить влияние различных режимов дозирования Батиона (антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина, «НПФ ООО «Материа Медика Холдинг») на основные показатели углеводного обмена у больных с СД типа 2.

2. Выявить оптимальный режим дозирования Батиона по влиянию на показатели углеводного обмена у больных с СД типа 2.

3. Сравнить эффективность терапии Батионом в оптимальном режиме дозирования на показатели углеводного обмена у больных СД типа 2 с терапией Манинилом (глибенкламид в микронизированной форме).

4. Оценить влияние нового препарата Батион в различных режимах дозирования на показатели липидного обмена у больных с СД типа 2. j

5. Оценить влияние нового препарата Батион в различных режимах дозирования на показатели коагулограммы у больных с СД типа 2. |

6. Оценить влияние нового препарата Батион в различных режимах дозирования на показатели суточного мониторирования АД у больных с СД типа 2.

Научная новизна.

1. Впервые изучено влияние представителя нового класса пероральных сахароснижающих средств Батиона на показатели углеводного обмена больных СД типа 2.

2. Впервые изучено влияние представителя нового класса пероральных сахароснижающих средств Батиона на показатели липидного обмена, коагулограммы и суточного мониторирования артериального давления у больных 1

СД типа 2.

3. Впервые определен оптимальный режим дозирования антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина (Батион). <

Научно-практическая ценность исследования и внедрение результатов в практику.

Полученные результаты позволяют считать включение Батиона в комплексную терапию больных СД типа 2 лёгкой и средней степени тяжести с ИМТ > 25 кг/м2 целесообразным для повышения эффективности лечения и снижению степени риска сердечно-сосудистых осложнений.

В результате исследования выявлен оптимальный режим дозирования препарата Батион у больных с СД типа 2 лёгкой и средней степени тяжести.

Результаты работы, доказывающие эффективность применения Батиона у больных с СД типа 2 включены в лекционные курсы на кафедре клинической фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета и представлены на семинарах для практических врачей и студентов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Батион — представитель нового класса сахароснижающих средств, реализующий свои гипогликемические эффекты через преимущественное снижение инсулинорезистентности периферических тканей.

2. Батион у больных СД типа 2 лёгкого и среднего течения оказывает положительное влияние на показатели углеводного обмена, позволяя достичь его компенсации, а так же на показатели липидного обмена, коагулограммы и показатели суточного мониторирования АД.

3. Оптимальный режим дозирования нового сахароснижающего препарата Батион — по 2 таблетки 4 раза в день.

Апробация работы:

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2 статьи в издании, рекомендованном ВАК РФ. Фрагменты работы были представлены в виде докладов и обсуждены на ежегодных научных конференциях ВолГМУ (2008-2009гг.), заседаниях Волгоградского общества фармакологов и клинических фармакологов (2008-2009 гг.).

Структура и объем работы:

Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Список литературы содержит 203 источника, из которых 43 отечественных и 160 зарубежных. Работа иллюстрирована 12 таблицами, 63 рисунками и 19 приложениями.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническая эффективность и аспекты механизма действия батиона (антатела к рецептору инсулина) у больных с сахарным диабетом типа 2"

ВЫВОДЫ

1. Препарат «Батион» (содержащий антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина, «НПФ ООО «Материа Медика Холдинг») в дозах по 2 таблетки 4 раза в день, по 1 таблетке 4 раза в день, по 2 таблетки 2 раза в день обладает гипогликемическим действием, снижая через 3 месяца монотерапии у больных СД типа 2 лёгкой и средней тяжести гликемию натощак на 18,9 % по сравнению с исходными значениями (р<0,05).

2. Применение препарата «Батион» у больных СД типа 2 лёгкой и средней степени тяжести позволяет в 70% случаев в течение 3-х месяцев монотерапии достичь компенсации углеводного обмена. Снижение уровня пикированного гемоглобина в среднем у всех больных составляет 8,1% по сравнению с исходными значениями (р<0,05).

3. Механизм гипогликемического действия «Батиона» связан с преимущественным снижением уровня инсулинорезистентности на 36,5 % через 3 месяца терапии. Уровень функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы, оцененный по индексу ФАБ, на фоне терапии Батионом изменялся недостоверно.

4. Установлено, что оптимальным режимом дозирования «Батиона» у больных СД типа 2 является режим дозирования по 2 таблетки 4 раза в день, который позволяет достичь большей положительной динамики показателей углеводного обмена, снижая гликемию натощак на 23,6 % (р<0,05).

5. «Батион» в режиме дозирования по 2 таблетки 4 раза в день не уступает по гипогликемической активности препарату сравнения Манинил (мик-ронизированная форма глибенкламида 1,75 мг 2 раза в день). Если Батион через 3 месяца монотерапии снижает уровень гликемии натощак на 1,69 ммоль/л (р<0,05), то Манинил - на 1,56 ммоль/л (р<0,05).

6. Монотерапия «Батионом» во всех режимах дозирования- улучшает показатели липидного обмена, снижая уровень общего холестерина крови на 12,7% (р<0,05).

7. Монотерапия «Батионом» во всех режимах дозирования оказывает положительное влияние на показатели коагулограммы, снижая уровень фибриногена крови на 6,3 % и повышая уровень АЧТВ на 4,6 % (р<0,05).

8. Монотерапия «Батионом» во всех режимах дозирования улучшает показатели суточного мониторирования АД, снижая САДср на 5,9%, ДАД ср на 5,4 %, ЧСС на 5,6 % (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать назначение препарата «Батион» в режиме дозирования по 2 таблетки 4 раза в день для включения в комплексную терапию пациентов с СД типа 2 лёгкой и средней степени тяжести с ИМТ >25 кг/м".

2. Рекомендовать назначение препарата «Батион» в режиме дозирования по 2 таблетки 4 раза в день для лечения нарушения толерантности к глюкозе у больных с метаболическим синдромом и ИМТ > 25 кг/м2.

147 '

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Рязанова, Анастасия Юрьевна

1. Аметов А.С. Факторы риска сахарного диабета. Роль ожирения.// Русский медицинский журнал. 2003 - Т. 11, № 27. - С. 1477-1488;

2. Аметов А.С., Грановская-Цветкова A.M., Казей Н.С. Инсулинне-зависимый сахарный диабет: основа патогенеза и терапии. — М., 1995. — 64 с;

3. Аметов А.С., Демидова Т.Ю. Инсулиннезависимый сахарный диабет и артериальная гипертензия: проблемы контроля.// Русский медицинский журнал 1997. Т.5 (9). - С. 583 - 586;

4. Ашмарин И.П., Фрейдлин И.С. Гипотеза об антителах как новейших регуляторах физиологических функций, созданных эволюцией.// Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 1989. - Т.25, №2. - С. 176182;

5. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Синдром гипергликемии сахарный диабет.// Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний -М.:Медицина,2002 - С.345-457;

6. Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., Лепахин В.К., Петров В.И. Клиническая фармакология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 976 с;

7. Береговой Н.А., Сорокина H.G., Старостина М.В., Штарк М.Б., Эпштейн О.И. Антитела к морфину модифицируют синаптическую пластичность в гиппокампе.// Тез.докл. VIII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". 2001. - С.445;

8. Бурлакова Е.Б., Кондратов А.А., Худяков И.В. Воздействие химических агентов в сверхмалых дозах на биологические объекты.// Известия АН СССР, сер.Биол. 1990. - № 2.- С. 184-193;

9. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения.//Сахарный диабет-1998. № 1. - с. 7- 8;

10. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В. Экономические проблемы сахарного диабета в России.// Сахарный диабет. 2000.- №3. - С.56-58;

11. Дедов И.И., Чазова Т.Е., Сунцов Ю.И. Эпидемиология сахарного диабета. Пособие для врачей. -М.: Медиа Сфера—2003-68с.;

12. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: Методические рекомендации. 3-е изд.,- М. Медиа Сфера, 2007. -112 е.;

13. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет».- М.: Медиа Сфера, 2006. 95с.;

14. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». Национальные стандарты оказания помощи больным сахарным диабетом: Методические рекомендации. -М.: Медиа Сфера.-2002 -88с.;

15. Демидова Т. Ю., Селиванова А. В., Аметов А. С. Роль жировой ткани в развитии метаболических нарушений у больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с ожирением.// Терапевтический архив. — 2006. — N 11. —С. 64-69;

16. Демидова Т.Ю., Круглова E.J1. Ожирение, как ключевая и модифицируемая причина развития сахарного диабета 2 типа.// Русский медицинский журнал . 2009. - Т. 17, № 7. - С . 450 - 454;

17. Денисова Т.Д., Бугаева Л.И., Бундикова Т.М., Петров В.И. Влияние нового гипогликемического препарата на функцию печени в хронических экспериментах.// Тез.докл. XV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". — 2008. С. 617-618;

18. Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю. Основные принципы лечения сахарного диабета 2 типа.// Русский медицинский журнал . 2006. - Т. 14, № 2. - С.112-117;

19. Зилов В.Г., Судаков К.В., Эпштейн О.И. Элементы информационной биологии и медицины. М.: МГУЛ. - 2000. - 248 е.;

20. Зинкевич Э.П., Ганшин В.М. Возможные механизмы чувствительности малых доз в обонятельной рецепции позвоночных.// Тез. докл. III Междунар. симпозиума "Механизмы действия сверхмалых доз" (3— 6.12.2002). —М„ 2002. —С. 10;

21. Кузубова Е.А., Бугаева Л.И., Лавров Е.Б., Денисова Т.Д., Петров В.И., Сергеева С.А., Хейфец И.А. Влияние препарата СМД-РИр на половое поведение животных.//Тез.докл. XV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". 2008. - С 651;

22. Куценко С.А. Проблема "сверхмалых доз" с позиций токсикоки-нетики.//Тез. докл. III Междунар. симпозиума "Механизмы действия сверхмалых доз" (3—6.12.2002). —М., 2002. —С. 10;

23. Новикова Ю.В., Рунихин А.Ю. Современные аспекты патогенеза и лечения сахарного диабета 2 типа.// Русский медицинский журнал . 2007. -Т. 15, №27.-С. 2060-2066;

24. Попова Т.Д. Очерки о гомеопатии. К.: "Наукова думка". —1988. —192 с;

25. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А М.: МедиаСфера, 2002.-318с.;

26. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В., Епифанова О.Н., Рунихина Н.К., Дмитриев В.В. Под редакцией Арабидзе Г.Г. и Атькова О.Ю. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии (Методические вопросы). М., 1997. - 44 е.;

27. Сазанова Л.А., Зайцев С.В. Действие сверхмалых доз биологически активных веществ: общие закономерности, особенности и возможные механизмы.//Биохимия. 1992. - Т.57, вып. 10. - С. 1443-1460;

28. Саноцкий И.В. "Возвращение действия" химических соединений при уменьшении их дозы, введенной в организм.// Тез.докл. III Междунар. симпозиума "Механизмы действия сверхмалых доз" (3—6.12.2002). —М., 2002. —С. 32;

29. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В. И. Рецепторы физиологически активных веществ. М.:Волгоград «Семь ветров». -1999. - 637 с;

30. Справочник Видаль Лекарственные препараты в России: Справочник,- М.: АстраФармСервис, 2007., 1632 е.;

31. Черников Ф.Р. Фрактальная структура гомеопатических препаратов.// Тез.докл. III Междунар. симпозиума "Механизмы действия сверхмалых доз" (3—6.12.2002). —М., 2002. С. 235;

32. Штарк М.Б., Береговой Н.А., Старостина М.В.,Базовые механизмы терапии психических расстройств сверхмалыми дозами антител к мозгос-пецифическому белку S-100.// Тез.докл.ХШ съезда психиатров России. М., 2000. - С.374;

33. Эпштейн О.И. Нейрофизиологические механизмы фармакологических эффектов потенцированных ("гомеопатизированных") антител к моз-госпецифическому белку S-100: Автореф.дисс. .канд.мед.наук. Томск, 1999. 24 е.;

34. Эпштейн О.И., Амосова Е.Н., Зуева Е.П. Модифицирующие эффекты сверхмалых доз. Возможности применения в онкологии.// Тез.докл. I симпозиума "Перспективы использования сверхмалых доз лекарственных препаратов в онкологии". М., 2000. - С.38-43;

35. Эпштейн О.И., Гайнутдинов Х.Л., Штарк М.Б. Влияние гомеопатических доз антител к антигену S-100 на электрические характеристики нейрональных мембран.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. - Т. 127, № 4. - С. 466-467;

36. Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы. История одного исследования. -М., 2008, 335 е.;

37. Altshuler D., Hirschhorn J.N., Klannemark M., Lindgren C.M., Vohl M.C., Nemesh J., Lane C.R., Schaffner S.F., Bolk S., Brewer C., Tuomi Т., Gaudet

38. D., Hudson T.J., Daly M., Groop L., Lander E.S. The common PPARy Prol2Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes.// Nature Genetics. 2000. - Vol. 26. - P.76-80;

39. Aspinwall C.A., Lakey J.R., Kennedy R.T. Insulin-stimulated insulin secretion in single pancreatic beta cells.// Journal of Biological Chemistry. 1999. -Vol. 274.-P. 6360-6365;

40. Bailey C.J., Turner R.C. Metformin.// The New England Journal of Medicine. 1996. - Vol. 334. - P. 574-579;

41. Baron V., Gautier N., Kaliman P., Dolais-Kitabgi J., Van Obberghen

42. E.' The. carboxyl-terminal domain of the insulin receptor: its potential role in growthpromoting effects.// Biochemistry. 1991. - Vol.30. - P. 9365-9370;

43. Baron V., Kaliman P., Alengrin F., Van Obberghen E. Interaction of the C-terminal domain of the insulin receptor with histone modulates the receptor kinase activity.// European Journal of Biochemistry. 1995. - Vol. 229. - P. 27-34;

44. Baserga R. The insulin-like growth factor I receptor: a key to tumor growth?// Cancer Research. 1995. - Vol. 55. - P. 249-252;

45. Bellacosa A., Testa J.R., Staal S.P., Tsichlis P.N. A retroviral oncogene, akt, encoding a serine-threonine kinase containing an SH2-like region.// Science. -1991. Vol. 254. - P. 274 -277;

46. Biddinger S.B., Kahn C.R. From mice to men: insights into the insulin resistance syndromes.// Annual Reviews of Physiology. 2006. - Vol. 68. - P. 123-158;

47. Birkeland K.I., Jens P.B. Type 2 diabetes preventable, but how?// European Journal of Endocrinology. 2001. - Vol. 145. - P. 573-575;

48. Bjorklund A., Grill V. Enhancing effects of long-term elevated glucose and palmitate on stored and secreted proinsulin-to-insulin ratios in human pancreatic islets.//Diabetes. 1999. - Vol. 48. - P. 1409-1414;

49. Butler A.E., Janson J., Bonner-Weir S., Ritzel R., Rizza R.A., Butler P.C. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes.// Diabetes. 2003. - Vol. 52. - P. 102-110;

50. Chan J.M., Rimm E.B., Colditz G.A., Stampfer M.J., Willett W.C. Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men.// Diabetes Care. 1994. - Vol. 17. - P. 961-969;

51. Cichy S.B., Uddin S., Danilkovich A., Guo S., Klippel A., Unterman

52. T.G. Protein kinase B/Akt mediates effects of insulin on hepatic insulin- like growth factor-binding protein-1 gene expression through a conserved insulin response sequence.// Journal of Biological Chemistry. 1998. - Vol. 273. - P. 64826487;

53. Danevas E., Beauvais F., Amara J., Benveniste J. Human basophil de-granulation triggered by very dilute antiserum against IgG.// Nature. 1988. -Vol. 333.-P. 816-818;

54. De Fea K., Roth R.A. Modulation of insulin receptor substrate-1 tyrosine phosphorylation and function by mitogen-activated protein kinase.// Journal of Biological Chemistry. 1997. - Vol.272. - P. 31400-31406;

55. De Fronzo R. Pharmacologic therapy for Type 2 diabetes mellitus.// Annals of Internal Medicine. 1999. - Vol.131. - P. 281-303;

56. De Fronzo R.A., Goodman A.M. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus.// The New England Journal of Medicine . 1995. - Vol. 333. - P.541-549;

57. Dotsch J., Meiner U. Does visceral fat produce insulin?// European Journal of Endocrinology. 2005. - Vol. 153. - P. 475-476;

58. Drucker D.J. Biological actions and therapeutic potential of the pro-glucagonderived peptides.// Nature clinical practice. Endocrinology and Metabolism. 2005. - Vol .1. - P.22-31;

59. Eck M.J., Dhe-Paganon S., Trub Т., Nolte R.T., Shoelson S.E. Structure of the IRS-1 PTB domain bound to the juxtamembrane region of the insulin receptor.// Cell. 1996. - Vol. 85. - P. 695-705;

60. Efrat S., Surana M., Fleischer N. Glucose induces insulin gene transcription in a murine pancreatic beta-cell line.// Journal of Biological Chemistry. -1991.-Vol. 266.-P. 11141-11143;

61. Eriksson K.F., Lindgarde F. No excess 12-year mortality in men with impaired glucose tolerance who participated in the Malmo Preventive Trial with diet and exercise.// Diabetologia. 1998. - Vol. 41. - P. 1010-1016;

62. Florez J.C. The genetics of type 2 diabetes.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2008. - Vol. 95. - P. 4633-4642;

63. Florez J.C. Newly identified loci highlight beta cell dysfunction as a key cause of type 2 diabetes: Where are the insulin resistance genes?// Diabetolo-gia. 2008. - Vol. 51. - P.1100-1110;

64. Fonseca V., Grunberger G., Gupta S., Shen S., Foley J.E. Addition of nateglinide to rosiglitazone monotherapy suppresses mealtime hyperglycemia and improves overall glycemic control.// Diabetes Care. 2003. - Vol. 26. - P. 16851690;

65. Fowler MJ. Diabetes Treatment, Part 2: Oral Agents for Glycemic Management.// Clinical Diabetes. 2007. - Vol. 25. - P. 131-134;

66. Frasca F., Pandini G., Scalia P., Sciacca L., Mineo R., Costantino A.,j

67. Goldfine I.D., Belfiore A., Vigneri R. Insulin receptor isoform A, a,newly recognized, high-affinity insulin-like growth factor II receptor in fetal and cancer cells.// Mollecular and Cellular Biology. 1999. - Vol. 19. - P. 3278-3288;

68. Diabetes.// The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism'. 2003. -Vol.88(8).-P. 3598-3604;

69. Garber A.J., Duncan T.G., Goodman A.M., Mills D.J,. Rohlf J.L. Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebocon-trolled, dose-response trial.// American Journal of Medicine. 1997. - Vol. 103. -P.491-497;

70. Goke В., Herrmann-Rinke С. The evolving role of alpha-glucosidase inhibitors.// Diabetes Metabolism Research and Reviews. 1998. - Vol. 14 (Suppl. 1). -P.S31-S38;

71. Granberry M.C., Fonseca V.A. The insulin resistance syndrome.// Southern Medical Journal. 1999. - Vol. 92. - P. 2-14;

72. Gual P., Baron R., Alengrin F., Mothe I., Obberghen E. Insulin Receptor-Induced Phosphorylation of Cellular and Synthetic Substrates Is Regulated bythe Receptor P-Subunit C-Terminus.// Endocrinology. 1996. - Vol. 137. - P. 3416-3423;

73. Hanefeld M., Bouter K.P., Dickinson S., Guitard C. Rapid and short-acting mealtime insulin secretion with nateglinide controls both prandial and mean glycemia.// Diabetes Care. 2000. - Vol. 23. - P. 202-207;

74. Harbeck M.C., Louie D.C., Howland J., Wolf B.A., Rothenberg P.L. Expression of insulin receptor mRNA and insulin receptor substrate 1 in pancreatic islet beta-cells.// Diabetes. 1996. - Vol. 45. - P. 711-717;

75. Hubbard S.R., Wei L., Ellis L., Hendrickson W.A. Crystal structure of the tyrosine kinase domain of the human insulin receptor.// Nature. 1994. - P. 372746-372754;

76. Hubbard S.R. Crystal structure of the activated insulin receptor tyrosine kinase in complex with peptide substrate and ATP analog.// EMBO Journal. -1997. Vol.18. - P. 5572-5581;

77. Hussain M.A. Insulin begets insulin.// European Journal of Endocrinology. 1999. - Vol. 141. - P. 95-97;

78. Johnson J.A., Majumdar S.R., Simpson S.H., Toth E.L. Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulfonylurea monotherapy in type 2 diabetes.// Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. - P. 2244-2248;

79. Jovanovic L., Hassman D.R., Gooch В., Jain R., Greco S., Khutory-ansky N., Hale P.M. Treatment of type 2 diabetes with a combination regimen ofrepaglinide plus pioglitazone.// Diabetes Research and Clinical Practice. 2004. -Vol. 63.-P. 127-134;

80. Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the patophysiology of Type 2 diabetes.// Diabetologia. -2003-Vol. 46, №1. -P. 3-19;

81. Kandel E.S., Hay N. The regulation and activities of the multifunctional serine/threonine kinase Akt/PKB.// Experimental Cell Research. 1999. -Vol.253.-P. 210-229;

82. Kasuga M., Karlsson F.A., Kahn C.R. Insulin stimulates the phosphorylation of the. 95:000-dalton subunit of its own receptor.// Science. 1982.1. Vol.215.-P. 185-187;

83. Kido Y., Nakae J., Accili D. The Insulin Receptor and Its Cellular Targets.// The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2001.- Vol. 86, No. 3. - P. 972-979;

84. Kilo C., Meenan A., Bloomgaren Z. Glyburide versus glipizide in the treatment of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus.// Clinical Therapeutist. 1992. - Vol.14. - P. 801-812;

85. Kimmel В., Inzucchi S.E. Oral Agents for Type 2 Diabetes: An Update.// Clinical Diabetes. 2005. - Vol. 23 (2) - P. 64-76;

86. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin.// The New England Journal of Medicine. 2002. - Vol. 346. - P. 393-403;

87. Kosaki A., Webster N.J. Effect of dexamethasone on the alternative splicing of the insulin receptor mRNA and insulin action in HepG2 hepatoma cells.// Journal of Biological Chemistry. 1993. - Vol. 268. - P. 21990-21996;

88. Lazar M.A. How obesity causes diabetes: not a tall tale.// Science. -2005. Vol. 307. - P. 373-375;

89. Le Good J.A., Ziegler W.H., Parekh D.B., Alessi D.R., Cohen P., Parker P.J. Protein kinase С isotypes controlled by phosphoinositide 3-kinase through the protein kinase PDK1.// Science. 1998. - Vol.281. - P. 2042-2045;

90. Lebowitz H.E. a-glucosidase inhibitors as agents in the treatment of diabetes.// Diabetes Reviews. 1998. - Vol. 6. - P. 132-145;

91. Leibiger I.B., Leibiger B,. Moede Т., Berggren P.O. Exocytosis of insulin promotes insulin gene transcription via the insulin receptor/PI-3 kinase/p70 s6 kinase and CaM kinase pathways.// Molecular Cell. 1998. - Vol. 1. - P. 933938;

92. Li Calzi S., Choice C.V., Najjar S.M. Differential effect of ppl20 on insulin endocytosis by two variant insulin receptor isoforms.// American Journal of Physiology, Endocrinology and metabolism. 1997. - Vol. 273. - P. E801-E808;

93. Lin Т.A., Lawrence J.C. Control of PHAS-I phosphorylation in 3T3-L1 adipocytes: effects of inhibiting protein phosphatases and the p7056k-signaling pathway.// Diabetologia. 1997. - Vol. 40(Suppl 2). - P. SI 8 -S24;

94. Madsbad S., Kilhovd В., Lager I., Mustajoki P., Dejgaard A., the Scandinavian Repaglinide Group. Comparison between repaglinide and glipizide in type 2 diabetes mellitus: a 1-year multicentre study.// Diabetic Medicine. — 2001.-Vol. 18.-P. 395-401;

95. Maedler K., Spinas G.A., Dyntar D., MoritzW., Kaiser N., Donath M.Y. Distinct effects of saturated and monounsaturated fatty acids on beta-cell turnover and function.// Diabetes. 2001. - Vol. 50. - P. 69-76;

96. Maedler K., Spinas G.A., Lehmann R., Sergeev P., Weber M., Fontana A., Kaiser N., Donath M.Y. Glucose induces beta-cell apoptosis via upregulation of the Fas receptor in human islets.// Diabetes. 2001. - Vol. 50. -P. 1683-1690;

97. Maki L.W., Keizer J. Analysis of possible mechanisms for in vitro oscillations of insulin secretion.// American Journal of Physiology-Cell Physiology. -1995.-Vol. 268. P. C780-C791;

98. Manson J.E., Colditz G.A., Stampfer M.J. A prospective study of maturity-onset diabetes mellitus and risk of coronary heart disease and stroke inwomen.//Archives of Internal Medicine. 1991. Vol. 151. P. - 1141-1147;j 7

99. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. Homeostasis model assessment: insulin resistance and |3-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man.// Diabetologia. — 1985. — Vol. 28. P.412 - 419;

100. Miyazaki Y., Matsuda M., DeFronzo R.A. Dose-response effect of pioglitazone on insulin sensitivity and insulin secretion in type 2 diabetes.// Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. - P. 517-523;

101. Mudaliar S., Henry R.R. New oral therapies for type 2 diabetes melli-tus: the glitazones or insulin sensitizers.// Annual Review of Medicine. 2001. -Vol. 52. - P. 239-257;

102. Murakami M.S., Rosen O.M. The role of insulin receptor autophos-phorylation in signal transduction.// Journal of Biological Chemistry. 1991. -Vol. 266. - P. 22653-22660;

103. Nakae J., Kido Y., Accili D. Distinct and overlapping functions of insulin and IGF-I receptors.//Endocrine Reviews.-2001. Vol. 22.-P. 818-835;

104. Neaton J.D., Wentworth D.N., Cutler J., Stamler J., Kuller L. Risk factors for death from different types of stroke. Multiple Risk Factor Intervention trial Reasearch Group.// Annals of Epidemiology. -1993. Vol. 3. - P. 493-499;

105. O'Neill T.J., Craparo A., Gustafson T.A. Characterization of an interaction between insulin receptor substrate 1 and the insulin receptor by using the two-hybrid system.// Molecular and Cellular Biology. 1994. - Vol. 14. - P. 6433-6442;

106. Paz K., Hemi R., LeRoith D., Karasik A., Elhananyi E., Kanety H., Zick Y. A Molecular Basis for Insulin Resistance.// Journal of Biological Chemistry. 1997. - Vol. 272. - P. 29911-29918;

107. Paz K., Voliovitch H., Hadari Y.R., Roberts C.T., LeRoith J.D., Zick Y. Interaction between the Insulin Receptor and Its Downstream Effectors. // Journal of Biological Chemistry. 1996. - Vol. 271. - P. 6998-7003;

108. Pilch P.F., Czech M.P. The subunit structure of the high affinity insulin receptor. Evidence for a disulfide-linked receptor complex in fat cell and liver plasma membranes.// Journal of Biological Chemistry. 1980. - Vol.255. - P. 1722-1731;

109. Pittas A.G., Joseph N. A., Greenberg A.S. Adipocytokines and Insulin Resistance.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2004. - Vol. 89(2). - P. 447-452;

110. Polonsky K.S. Dynamics of insulin secretion in obesity and diabetes.// International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders. 2000. - Vol. 24 (Suppl 2). - P. S29-S31;

111. Polonsky K.S. Lilly Lecture 1994. The beta-cell in diabetes: from molecular genetics to clinical research.// Diabetes. 1995. - Vol. 44. - P. 705-717;

112. Poy M.N., Ruch R.J., Fernstro M. A., Okabayashi Y.I., Najjar S.M. She and CEACAM1 Interact to Regulate the Mitogenic Action of Insulin.// Journal of Biological Chemistry. 2002. - Vol. 277. - P. 1076-1084;

113. Previs S.F., Withers D.J., Ren J.-M., White M.F., Shulman G.I. Contrasting effects of IRS-1 versus IRS-2 gene disruption on carbohydrate and lipid metabolism in vivo.// Journal of Biological Chemistry. 2000. - Vol. 275. - P. 38990-38994;

114. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease.// Diabetes. 1988.- Vol. 37.-P. 1595-1607;

115. Rees D.A., Alkolado J.C. Animal models of diabetus mellitus.// Diabetes Medicine. 2005. - Vol. 22. (4). - P. 359-370;

116. Robertson R.P., Harmon J., Tran P.O., Tanaka Y., Takahashi H. Glucose Toxicity in beta-Cells: Type 2 Diabetes, Good Radicals Gone Bad, and the Glutathione Connection.// Diabetes. -2003. Vol.52(3). - P. 581-587;

117. Rosenstock J., Shen S.G., Gatlin M.R., Foley J.E. Combination therapy with nateglinide and a thiazolidinedione'improves glycemic control in type 2 diabetes.// Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. - P. 1529-1533;

118. Roth R.A., Cassell D.J. Insulin recedor: evidence that it is a protein kinase.// Science. 1983. - Vol.219. - P. 299-301;

119. Sakuraba H., Mizukami H., Yagihashi N., Wada R., Hanyu.C., Yagi-hashi S. Reduced beta-cell mass and expression of oxidative stress-related DNA damage in the islet of Japanese type II diabetic patients.// Diabetologia. 2002. -Vol. 45.-P. 85-96;

120. Saloranta C., Hershon K., Ball M., Dickinson S., Holmes D. Efficacy and safety of nateglinide in type 2 diabetic patients with modest fasting hyperglycemia.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2002. - Vol.87. - P. 4171-4176;

121. Schmitz O. Amylin agonists: a novel approach in the treatment of diabetes.// Diabetes. 2004. - Vol. 53 (Suppl. 3). - P. S233-238;

122. Schwartz A.V., Sellmeyer D.E. Thiazolidinediones: New evidence of bone loss.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007. - Vol. 92. -P.1232-1234;

123. Secree R., Shaw J., Zimmet P. Diabetes and impaired glucose tolerance iprevalence and projection.// Diabetes atlas, 2nd end., Brussels: International Diabetes Federation. 2003. - P. 17-71;

124. Seino S., Bell G.I. Alternative splicing of human insulin receptor messenger RNA.// Biochemical Biophysical Research Communications.- 1989. Vol. 159.-P. 312-316;

125. Seino S., Seino M., Bell G.I. Structure of the human insulin receptor gene and characterization of its promoter.// Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 1989. - Vol.86.-P. 114-118;

126. Semple R.K., Chatterjee V.K., O'Rahilly S. PPAR gamma and human metabolic disease.// Journal of Clinical Investigation. 2006. - Vol. 116. - P 581589;

127. Sesti G., Federici M., Hribal M.L., Lauro D., Sbraccia P., Lauro R. Defects of the insulin receptor substrate (IRS) system in human metabolic disorders.// FASEB Journal. 2001. - Vol. 15. - P. 2099-2111;

128. Sharma A.M., Chetty V.T. Obesity, hypertension and insulin resistance.// Acta Diabetologia. 2005. - Vol. 42 (Suppl 1). - P. S3-S8;

129. Stumvoll M., Nurjhan N., Perriello G., Dailey G., Gerich J.E. Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus.// New England Journal of Medicine. 1995. - Vol. 333.'- P. 550-554;

130. Sun X. J., Miralpeix, M., Myers M.G., Glasheen E.M., Backer J.M., Kahn C.R., White M.F. Expression and function of IRS-1 in insulin signal transmission.// Journal of Biological Chemistry. 1992. - Vol. 267. - P. 22662 -22672;

131. Sykiotis G.P., Papavassiliou A.G. Serine Phosphorylation of Insulin Receptor Substrate-1: A Novel Target for the Reversal of Insulin Resistance.// Molecular Endocrinology.-2001.-Vol. 15(11). P. 1864-1869;

132. Trayhurn P. The biology of obesity.// Proceecidings of the Nutrition Society. 2005. - Vol. 64. - P. 31-38;

133. Turner R.C. The U.K. Prospective Diabetes Study: a review.// Diabetes Care. 1998. - Vol. 21 (Suppl.3). - P. C35-C38;

134. U.K. Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).// Lancet. 1998. - Vol. 352. - P. 854-865;

135. U.K. Prospective Diabetes Study^Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33).// Lancet. 1998. Vol. 352.-P. 837-853;

136. Ullrich A., Bell J.R., Chen E.Y., Herrera R., Petruzzelli L.M., Dull T.J., Gray A., Coussens L., Lifo Y.C., Tsubokawa M., Mason A., Seeburg P.H.,

137. Grunfeld С., Rosen O.M.' Human insulin receptor and its relationship to the tyrosine kinase family of on&genes.//Nature. 1985. - Vol.313. —P. 756-761;

138. Vervoort G., Tack C.J. Do we need new drugs for the treatment of type 2 diabetes mellitus?// Netherland Journal of Medicine. 2007. - Vol. 65. - P. 157-9;

139. Virkamaki A., Ueki K., Kahn C.R. Protein-protein interaction in insulin signaling and the molecular mechanisms of insulin resistance.// Journal of Clinical Investigation. 1999. - Vol.103. - P. 931-943;

140. White M. F. The insulin signaling system and the IRS proteins.// Diabetologia. 1997. - Vol. 40. - P. S2-S17;

141. Wiedeman P.E., Trevillyan J.M. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes.// Current Opinion in Investigating Drugs. 2003. - Vol. 4. - P. 412-420;

142. Withers D.J., White M. Perspective: the insulin signaling system-—a common link in the pathogenesis of type 2 diabetes.// Endocrinology. 2000. -Vol. 141.-P. 1917-1921;

143. Xu G., Howland J., Rothenberg P.L. Insulin and secretagogues differentially regulate fluid-phase pinocytosis in insulin-secreting beta-cells.// Biochemical Journal. 1996. - Vol. 318. - P. 623-629;

144. Yamaguchi Y., Flier J.S., Yokota A., Benecke H., Backer J.M., Moller D.E. Functional properties of two naturally occurring isoforms of the human insulin receptor in Chinese hamster ovary cells.// Endocrinology. 1991. - Vol. 129.1. P.2058-2066;7 }

145. Zimmerman B.R. Sulfonylureas.// Endocrinology and metabolism clinics of North America. 1997. - Vol. 26. - P. 511-521.171