Клеточные аспекты ремоделирования миокарда и сосудов при гипертонической болезни (ГБ)

Моисеева, Ольга Михайловна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клеточные аспекты ремоделирования миокарда и сосудов при гипертонической болезни (ГБ)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Моисеева, Ольга Михайловна Санкт-Петербург 2004 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Клеточные аспекты ремоделирования миокарда и сосудов при гипертонической болезни (ГБ)

На правах рукописи

МОИСЕЕВА Ольга Михайловна

КЛЕТОЧНЫЕ АСПЕКТЫ РЕМОДЕЛИРОВ АНИЯ МИОКАРДА И СОСУДОВ ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург-2004

Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П. Павлова и Научно-исследовательском институте кардиологии имени В. А. Алмазова МЗ РФ.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Евгений Владимирович Шляхто.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Чурина Светлана Константиновна,

доктор медицинских наук, профессор Земцовский Эдуард Вениаминович,

доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, профессор Фрейндлин Ирина Соломоновна.

Ведущее учреждение - Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования.

Защита состоится « 9 » февраля 2004 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.090.01 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И. П. Павлова (197022, филиал 1, ул. Л.Толстого 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета

Автореферат разослан «_»_2003 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Т. В. Антонова

2004-4 24422

Актуальность проблемы. Данные эпидемиологических исследований показали, что частота инсультов и большинства клинических проявлений ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе инфаркта миокарда, внезапной смерти и сердечной недостаточности, выше у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) (Шальнова С.А. и соавт., 2002; Flack J.M. et al., 1995; JNC-VII, 2003). Гипертоническая болезнь (ГБ) принадлежит к наиболее распространенным и, учитывая связь с высоким риском смертности от сердечно-сосудистых осложнений, социально значимым заболеваниям (Оганов Р.Г., 2002; Бритов А.Н., 2003).

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), выявляемая у 30% больных ГБ, является самостоятельным независимым фактором риска сердечнососудистых заболеваний (Levy D. et al., 1990; Devereux R.B., Roman M.J., 1995; Lip G.Y.H. et al., 2000; Verdecchia P. et al., 2001). Важное прогностическое значение ГЛЖ определяет интерес к изучению патогенеза гипертрофического процесса, оценки перспектив его обратного развития и поиску медикаментозных средств для его коррекции. Основное внимание при изучении ремоделирования миокарда у больных ГБ уделено роли ге-модинамических факторов (Liu J.E. et al. et al., 1999; Mancia G., Parati G., 2000). В последние годы активно обсуждается участие симпатоадренало-вой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем в развитии гипертрофии миокарда (Cooper G., 1997; Swynghedauw В., 1999).

Миокард представляет собой сложную интеграцию клеток различного происхождения, связанных между собой системой межклеточного взаимодействия и ауто/паракринной регуляции. На клеточном уровне морфологические изменения в миокарде реализуются с помощью трех основных процессов: клеточного роста, апоптоза, а также ассоциированного с ними интерстициального фиброза (Hefti M.A. et al, 1997; Weber KT., 2001; Nadal-Ginard В. et al., 2003). Однако роль факторов межклеточного взаимодействия в ремоделировании миокарда у больных ГБ, а также их связь с гемодинамическими влияниями малоизучена.

В патогенезе гипертрофии миокарда важное значение имеют структурные изменения сосудов микроциркуляторного русла (Intengan H.D., Schiffrin EX., 2001; Straijker Boudier H.A.J., 2002). Они определяют разнообразие типов поражения органов-мишеней и влияют на развитие заболевания. Но спорным остается вопрос: опережают ли структурные изменения сосудистой стенки формирование ГЛЖ, или они развиваются параллельно в рамках единого патофизиологического процесса, подчинаясь-общим законам ремоделирования сердечно-сосудистор^с,теиыо1}А»'РВ'^я 1

'библиотека | C.n«tpiyl>r*7 Q к

оэ »ЗУ IliL

Нарушение функционального состояния эндотелия играет важную роль в структурных изменениях миокарда и сосудов при ГБ (Vanhoutte Р.М., 1989; Vanhoutte P.M., Boulanger СМ., 1995; Bonetti P.O. et al., 2003). Эндотелиальные клетки, благодаря пограничному положению и продукции многочисленных паракринных факторов, принимают активное участие в регуляции сосудистого тонуса, реологических свойств крови, сосудистой проницаемости и процессов воспаления (Cines D.B. et al., 1998; Becker B.F. et al., 2000). Большинство сердечно-сосудистых осложнений, возникающих у больных ГБ, связаны с развитием артериальных тромбозов. Формирование протромботических условий при ГБ обусловлено нарушением реологических параметров крови и антиадгезионных свойств эндотелия (Ajmani R.S., 1997; Lip G.Y.H., 2000). Однако характер причинно-следственных отношений функционального состояния эндотелия, реологических свойств крови и гемодинамических факторов при ГБ не определен. Открытым остается вопрос о роли нарушений реологических свойств крови в развитии структурных изменений сердца и сосудов.

Многочисленные клинические исследования показали, что достижение адекватного антигипертензивного эффекта на фоне медикаментозной терапии не всегда сопровождалось регрессом ГЛЖ и структурных изменений сосудистой стенки у больных ГБ (Liebson P.R. et al., 1995; Schmieder R.E. et al., 1996; Teo K.K. et al., 2000; Lonn E.M. et al., 2001; Devereux R.B. et al., 2001). Эти данные говорят о значимости негемодинамических факторов в ремоделировании сердца и сосудов при ГБ. Спорным остаётся вопрос регресса фиброзных изменений в миокарде на фоне обратного развития ГЛЖ. Поэтому влияние на процессы обмена соединительной ткани может стать важным условием при выборе антигипертензивной терапии у больных ГБ.

Цель исследования. Изучить молекулярные и клеточные механизмы, лежащие в основе структурных изменений миокарда и сосудов при гипертонической болезни, разработать подходы к медикаментозной коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования:

1. Оценить вклад гемодинамических, нейрогуморальных и ауто/паракринных факторов в ремоделирование миокарда при гипертонической болезни.

2. Охарактеризовать ремоделирование крупных и мелких артерий, роль гемодинамических и нейрогуморальных факторов в структурных изменениях сосудов при гипертонической болезни. Провести сравнительный клинико-морфологический анализ структурных изменений артерий мышечно-эластического и мышечного типов, оценить возможности медикаментозной коррекции выявленных изменений.

3. Изучить связь эндотелиальной дисфункции со структурными изменениями сосудов при гипертонической болезни; уточнить роль оксида азота и его метаболитов в регуляции сосудистого тонуса при гипертонической болезни.

4. Оценить вклад изменений реологических свойств крови и функциональной активности лейкоцитов в ремоделирование миокарда и сосудов у больных гипертонической болезнью.

5. Провести сравнительную оценку действия основных групп антигипертензивных препаратов (ингибиторов ангиотен-зин-превращающего фермента, бета-адреноблокаторов, блокато-ров кальциевых каналов) на функциональную активность клеток крови и гуморальные факторы, участвующие в ремоделировании миокарда и сосудов при гипертонической болезни.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В развитии гипертрофии миокарда при гипертонической болезни, наряду с гемодинамическими и нейроэндокринными факторами, большое значение имеют факторы ауто/паракринной регуляции, контролирующие процесс гипертрофии кардиомиоци-тов и увеличение стромального компонента миокарда.

2. Процесс ремоделирования сосудов при гипертонической болезни носит системный характер и тесно связан с развитием эн-дотелиальной дисфункции.

3. Изменение функциональной активности клеток крови у больных гипертонической болезнью является дополнительным фактором ремоделирования миокарда и сосудов, действие которого опосредуется через повреждение эндотелия, развитие про-тромботических условий и воспалительных процессов в сосудистой стенке.

4. Обратное развитие структурных изменений миокарда и сосудов зависит не только от степени снижения артериального

давления, но и от влияния антигипертензивной терапии на неге-модинамические факторы ремоделирования.

Научная новизна. В работе получены новые данные, доказывающие патогенетическую связь процессов гипертрофии кардиомиоцитов, клеточной гибели и сердечного фиброза при гипертонической болезни. Впервые предложен новый неинвазивный тест определения белка теплового шока 70кДа в сыворотке крови для диагностики повреждения органов-мишеней при гипертонической болезни. Показана роль трансформирующего ростового фактора-Р] в развитии гипертрофии кардиомиоцитов, увеличении

стромального компонента миокарда, а также в структурных изменениях сосудистой стенки при гипертонической болезни.

Впервые в исследованиях in vitro показано, что ингибиторы гидро-кси-метил-глютарил коэнзим А редуктазы в терапевтических концентрациях подавляют процессы пролиферации сердечных фибробластов, их фенотипическую трансформацию и предупреждают развитие гипертрофии кардиомиоцитов.

Установлено, что в основе нарушения эндотелийзависимой вазодила-тации в пробе с реактивной гиперемией лежат морфологические изменения в интиме лучевой артерии. Основным фактором, определяющим развитие интимальной гиперплазии, является степень артериальной гипер-тензии. Выявлены морфофукциональные особенности крупных артерий различных сосудистых регионов. Показано, что парадоксальные вазокон-стрикторные реакции могут быть связаны с нарушением метаболизма оксида азота в условиях оксидативного стресса.

Выявлено повышение функциональной активности лейкоцитов и концентрации адгезионных молекул ICAM-1 в плазме крови у больных гипертонической болезнью, что отражает развитие провоспалительных условий и способствует дополнительному повреждению эндотелия.

Получены новые данные о повышении содержания сосудистого ростового фактора в плазме крови у больных гипертонической болезнью, а также его связи с развитием гипертрофии миокарда.

Практическая значимость работы. Установлено, что при выборе антигипертензивной терапии у больных гипертонической болезнью необходимо учитывать влияние лекарственных препаратов на реологические свойства крови, функциональную активность лейкоцитов и эндотелия, которые являются важными факторами ремоделирования миокарда и сосудов.

Показано, что увеличение концентрации белка теплового шока 70кДа в плазме крови может служить неинвазивным маркером повреждения кардиомиоцитов при гипертрофии миокарда, а повышение содержания трансформирующего ростового фактора- р! и ^терминального пептида

проколлагена III типа в сыворотке крови отражением развития сердечного фиброза.

Выявлено, что лучевая артерия имеет более выраженные признаки интимальной гиперплазии, чем внутренняя грудная артерия, что может быть основой развития вазоспазма и в дальнейшем стать причиной формирования стенозов при использовании её в качестве шунта для реваску-ляризации миокарда.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова, Научно-исследовательском институте кардиологии имени В.А. Алмазова МЗ РФ, в Российском НИИ гематологии и трансфузиологии МЗ РФ, а также в практическую работу кардиологического отделения городской больницы № 2.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены в виде докладов на Всероссийской научной конференции «Биология клетки в культуре» (Санкт-Петербург 1995, 1999, 2003), Всероссийской научной конференции «Цитоскелет и клеточная регуляция» (Пущино, 2000), научной сессии НИИ кардиологии МЗ РФ и института сердечнососудистых заболеваний СПбГМУ имени академика И.П. Павлова «Современные аспекты патогенеза и лечения артериальных гипертензий» (Санкт-Петербург, 2001), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 1999, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2002; Москва, 2003), конгрессе кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003), 12-м и 13-м Конгрессе Европейского общества по гипертензий (Прага, 2002; Милан, 2003), Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Страсбург, 2003), Европейском конгрессе кардиологов (Вена, 2003), 5-м Международном конгрессе по заболеваниям коронарных артерий (Флоренция, 2003), 14-м Конгрессе кардиологов Сербии и Черногории (Белград, 2003), научно-практических конференциях в рамках медико-социальной акции «Неделя здорового сердца и мозга» (Санкт-Петербург, 2002, 2003), заседаниях Санкт-Петербургского терапевтического общества (2002,2003).

По результатам диссертации опубликовано 36 научных работ.

Объём работы. Диссертация изложена на 361 странице машинописного текста и состоит га введения, 9 глав, обсуждения и выводов. Список литературы содержит наименование 686 источников, из которых 612 зарубежных. Работа содержит 54 рисунка и 60 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы клинических исследований. В работе представлены результаты обследования 209 пациентов, госпитализированных в клинику НИИ кардиологии имени В.А. Алмазова МЗ РФ с 1992 по 2002 г. Первую группу составили 138 мужчин в возрасте от 30 до 58 лет (средний возраст 46,9 ± 0,9 лет) с ГБ I - II стадии по классификации ВНОК (2001). В исследование включались пациенты ранее не получавшие анти-гипертензивной терапии или после её отмены в течение 14 дней, без клинически значимой сопутствующей патологии, не имеющие острых и хронических воспалительных заболеваний на момент включения, а также подписавшие информированное согласие для участия в исследовании (Табл.1).

В открытое проспективное сравнительное исследование основных групп антигипертензивных препаратов включено 55 пациентов ГБ II стадии с величинами АД, не превышающими 180/110 мм рт.ст. В первой подгруппе терапию ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) эналаприлом («Энам», Dr.Reddy's, Индия) в дозе 20-40 мг/сут получал 21 пациент. Во второй подгруппе 18 пациентам в качестве антиги-пертензивной терапии назначен блокатор кальциевых каналов нифедипин длительного действия («Кордипин-XL», KRKA, Словения) в дозе 40-60 мг/сутки. В третьей подгруппе 17 пациентов принимали бета-адреноблокатор атенолол («Тенормин», Astra Zeneca) в дозе 50-100 мг/сутки. Титрование дозы препаратов осуществляли каждые 2-4 недели от начала терапии. Подбор адекватной дозы лекарственных препаратов осуществлялся с учетом гипотензивного эффекта и индивидуальной переносимости препарата. Длительность терапии составляла 24 недели, после чего все пациенты обследованы повторно.

Вторая группа включала 44 мужчины ГБ III стадии и ИБС (средний возраст 50,9 ±1,1 лет) без указаний в анамнезе на перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения (Табл. 2). Группа сравнения состояла из 27 мужчин ИБС без сопутствующей АГ (средний возраст 48,5 ± 1,6 лет). 92,3% включенных в исследование пациентов получали терапию селективными бета-адреноблокаторами (метопролол в дозе 50 - 200 мг/сутки) и 100% терапию ди- или мононитратами.

Таблица 1.

Клиническая характеристика больных гипертонической болезнью и контрольной группы

Показатели Контроль- ГБ ГБ

ная группа I стадии II стадии

1 (п = 28) 2 (п = 45) 3 (п = 45)

ИМТ, кг/м2 23,8 ± 0,4 25,6 ± 0,8 26,6 ± 0,4*

(+) по ГБ наследствен- 33 53 58

ность, %

Процент курящих 28 40 47

Давность АГ, лет 4,8 ±1,3 10,9 ±1,6 Р2)3<0,05

Среднедневное АДс, 119 ± 1 137 ± 2*** 153 ±3***

мм рт.ст. Р2>3=0,003

Средненочное АДс, 102 ±3 121 ±3** 135 ±3***

мм рт.ст. Р2, з=0,006

Среднедневное АДд, 76 ±2 88 ±3* 95 ±2**

мм рт.ст. Р2,З<0,05

Средненочное АДд, 63 ±2 75 ±3* 85 ±2***

мм рт.ст. р2,з = 0,006

Фибриноген, г/л 2,4 ± 0,2 2,8 ±0,2 3,1 ±0,3

Общий холестерин, ммоль/л 5,22 ±0,21 5,38 ± 0,18 5,61 ±0,19

Глюкоза Г0, ммоль/л 5,29 ±0,13 5,33+0,22 5,30 ±0,13

Мочевая кислота, моль/л 0,33 ± 0,02 0,33 ± 0,03 0,36 ±0,02

Примечание: ИМТ - индекс массы тела, АДс - систолическое артериальное давление, АДд - диастолическое артериальное давление, Г0 - базальный уровень глюкозы. Достоверность различий по сравнению с контрольной группой: * - р < 0,01; ** -р<0,001; ***- р<0,0001.

Таблица 2.

Клиническая характеристика больных ишемической болезнью сердца

Показатели ИБС без АГ (п = 27) ИБС + ГБ (п = 44) Р

Возраст, лет 48,5 ± 1,6 50,9 ±1,1 >0,05

Индекс массы тела, 27,9 ± 0,8 27,4 ±0,6 >0,05

кг/м^

Давность ИБС, лет 4,3 + 0,8 4,1 ±0,6 >0,05

Давность ГБ, лет — 13,0 ±1,8

Функциональный 2,9 ± 0,2 3,1 ±0,1 >0,05

класс стенокардии

Кол-во инфарктов 1,3 ±0,2 0,9 ±0,1 >0,05

миокарда в анамнезе

Функциональный класс ХСН 1,1 ±0,2 1,0 ±0,1 >0,05

(+) по ГБ наследст- 16 47 =0,025

венность, %

(+) по ИБС наследст- 42 19 =0,073

венность, %

Процент курящих 84 94 >0,05

Количество 2,68 ±0,11 2,79 ± 0,07 >0,05

пораженных КА

Максимальное АДс, 189 ±4 127 ±2 <0,0001

мм рт.ст.

Максимальное АДа, 116 + 4 82 ±1 <0,0001

мм рт.ст.

Фибриноген, г/л 3,4 ± 0,3 3,2 ±0,2 >0,05

Общий холестерин, ммоль/л 6,15 ±0,28 6,24 ± 0,25 >0,05

Глюкоза, ммоль/л 5,20 ±0,14 5,34 ±0,14 >0,05

Мочевая кислота, ммоль/л 0,37 ±0,03 0,42 ±0,03 >0,05

Примечание: ХСН - хроническая сердечная недостаточность, КА - коронарные артерии.

Среди 15,4% больных, получавших антагонисты кальция дигидропи-ридинового ряда пролонгированного действия, доза коринфара-ретарда составляла 40-60мг/сутки. У 46,2% пациентов в схеме антиангинальной и антигипертензивной терапии присутствовали ингибиторы АПФ: энала-прил в дозе 10-20 мг/сутки. И только 19,2% больных в рамках предоперационной подготовки получали терапию симвастатином в дозе 20 мг/сутки не менее 2-3 месяцев.

Все больные ИБС перенесли операцию маммарокоронарного и аор-токоронарного шунтирования с использованием лучевой артерии (ЛА).

Контрольную группу составили 28 практически здоровых мужчин в возрасте от 30 до 57 лет (средний возраст 44,2 ± 1,2 лет). Контрольная группа была сопоставима по возрасту с пациентами ГБ. Последние в свою очередь не отличались по возрастным характеристикам от группы больных ИБС без и с сопутствующей АГ.

Суточное мониторирование АД (СМАД) осуществляли автоматической системой «SpaceLabs 90207» («SpaceLabs medical», США) с интервалами измерения в дневные часы каждые 15 минут, в ночные каждые 30 минут.

Эхокардиографическое обследование проводилось на аппарате VINGMED, System Five (GE, США) в М-модальном и двухмерном режиме по стандартному протоколу. Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) определялась по формуле R. Devereux и индексировалась к площади поверхности тела (Devereux R.B., Reinchek N., 1977). Критериями для выявления гипертрофии левого желудочка служили индекс массы миокарда

(ИММЛЖ) более 134 г/м2 у мужчин и более 110г/м2 у женщин. Для оценки диастолической функции левого желудочка исследовались параметры трансмитрального кровотока в импульсно-волновом и постоянно-волновом режимах: максимальная скорость раннего пика Е, максимальная скорость предсердной систолы А, соотношение Е/А, время замедления кровотока раннего диастолического наполнения левого желудочка (Tdes) и время его изоволюметрического расслабления (ВИВР).

Изучение функционального состояния эндотелия у больных ГБ и ИБС проводили с использованием пробы с реактивной гиперемией и пробы с сублингвальным приемом нитроглицерина. Изменения диаметра и скорости линейного кровотока ЛА оценивали с помощью ультразвука высокого разрешения с применением 8 МГц линейного датчика системы VINGMED, System V ("General Electric", США). За величину эндотелийза-висимой вазодилатации (ЭЗВД) принимали прирост диаметра сосуда после 5-минутной ишемии, выраженный в процентах. За величину эндоте-

лийнезависимой вазодилатации (ЭНЗВД) принимали прирост диаметра сосуда на 3 и 5 минуте после приема нитроглице рина. Всем обследуемым проводилось дуплексное сканирование общих сонных артерий для оценки толщины комплекса интима-медиа (КИМ) и наличия атеросклеро-тических бляшек. За увеличение толщины КИМ принимались значения более 0,8 и менее 1,3мм.

Вариабельность сердечного ритма изучалась путем последовательного анализа параметров временной и частотной областей спектра в стандартных 5-минутных интервалах ритмокардиографического исследования с помощью аппаратно-программного комплекса КФС-01 («Микард», Россия). Для моделирования гипертензивных реакций, связанных с активацией симпатоадреналовой системы, использовалась проба с изометрической нагрузкой (максимальный жим левой рукой в течение 60 сек) с параллельной регистрацией АД каждые 2 мин с помощью «Spacelabs 90207», кар-диоритмограммы и линейных размеров правой ЛА ультразвуковым методом.

Фотографирование сосудов сетчатки осуществлялась на базе лазерного центра городской больницы № 2 по стандартной методике с расчетом индивидуального артериовенозного индекса после измерения диаметров артерий и вен кнаружи от диска зрительного нерва, а также с оценкой величин не менее 4 углов в области дихотомического деления артерий.

Содержание ренина, альдостерона и кортизола определяли радиоиммунным методом с помощью наборов фирмы "Immunotech" (Чехия). Уровень инсулина в плазме крови натощак и после стандартного глюкозото-лерантного теста определяли с помощью коммерческого радиоиммунного набора фирмы "Labodia" (Щвейцария). Для оценки степени инсулинорези-стентности использовали отношение уровня глюкозы натощак к концентрации инсулина натощак, а также расчетную величину HOMAIR (Bonora

Е. et al., 1998). Содержание гормонов щитовидной железы (трийодтиро-нин, тироксин) и тиреотропного гормона в сыворотке крови оценивали радиоиммунным методом с помощью наборов фирмы "CIS bio intemational" (Франция). N-терминальный пептид проколлагена III типа в сыворотке крови определяли радиоиммунным методом с помощью стандартного набора фирмы «Orion Diagnostica UniQ» (Финляндия).

Концентрацию биологически активной формы трансформирующего ростового фактора - pj (ТРФ) определяли иммуноферментным методом

с помощью стандартного набора фирмы Amersham Pharmacia Biotech. Концентрацию индуцибельной формы белка теплового шока 70кДа

(БТШ70) в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом (Институт цитологии РАН, разработка ЛЗМК). Концентрацию адгезионных молекул ICAM-1 в плазме крови определяли иммуноферментным методом с помощью стандартного набора фирмы "Bender MedSystems" (Австрия). Уровень фактора Виллебранда (фВ) оценивали иммуноферментным методом с помощью стандартного набора «Asserachrom» (Diagnostica Stago, Roche). Концентрацию миелопероксидазы и лактоферрина определяли иммуноферментным методом с помощью оригинальных антител, полученных в отделе общей патологии Института экспериментальной медицины РАМН (заведующий отделом - профессор Кокряков В.Н.). Концентрацию сосудистого ростового фактора (VEGF) оценивали иммуно-ферментным методом с помощью стандартного набора фирмы Amersham Biosciences.

Спонтанную агрегацию эритроцитов оценивали с помощью метода ИЛ. Ашкинази (1977). Агрегация эритроцитов выражалась как % агрегированных эритроцитов от общего числа клеток. Деформируемость эритроцитов оценивалась с помощью оригинального метода, основанного на пакуемости клеток при центрифугировании (Моисеева О.М. и соавт., 1990). Рост коэффициента деформируемости эритроцитов свидетельствовал о повышении «жесткости» клеток. Спонтанную агрегацию тромбоцитов in vivo оценивали по методу K.K.Wu, J.C. Hoak (1974) в модификации S.K. Bowry (1985). Для оценки физического состояния мембраны эритроцитов использован метод электронного парамагнитного резонанса (ЭПР). В качестве спинового зонда применяли 5-доксил-стеарат ("Sigma", США).

Адгезивные свойства нейтрофилов исследовались с помощью эндо-телиальной клеточной линии человека ECV304, полученной из Российской коллекции культур клеток позвоночных Института Цитологии РАН. Для характеристики адгезивной способности нейтрофилов осуществляли подсчет количества клеток на 1мм2 монослойной культуры ECV304 в 10 полях зрения. Фракцию мононуклеарных лейкоцитов получали методом дифференциального центрифугирования на градиенте плотности 1,077 («Histopaque», «Sigma», США). Для иммуноцитохимического анализа лимфоцитов на Fas-рецепторы и антиапоптотический белок Вс1-2 использовали специфические антитела и систему визуализации LSAB-2 (DAKO,

Дания). Количество Т-лимфоцитов (CD3 ), а также клеток, несущих ран-+ +

ние (CD69 ) и поздние маркеры активации лимфоцитов (CD25 , HLA-+ +

DR ), аМ-субъединицы интегринового рецептора Mac-1 (CDllb ), оцени-

вали в цельной крови методом проточной цитометрии (Becton Dickinson FACScan). Для выявления антигена использовали моноклональные антитела фирмы «CalTag» (США): CD3-FITC, СО69-фикоэритрин, CD25-FITC, HLA-DR-фикоэритрин, CDllb-FITC. Количество лейкоцитов и гематок-рит в цельной венозной крови, стабилизированной ЭДТА, оценивали с помощью гематологического анализатора Sysmex, KX-21 (Kobe, Япония).

Образование метаболитов активных форм кислорода изучали по содержанию ТБК-активных продуктов в плазме крови. Состояние системы антиоксидантной защиты отражала активность супероксиддисмутазы (СОД). Продукцию оксида азота определяли по суммарному содержанию нитритов/нитратов в плазме крови с помощью реактива Грисса. Содержание активных метаболитов оксида азота оценивали по содержанию S-нитрозотиолов.

Забор биоптатов ушка правого предсердия, лучевой и внутренней грудной артерий (ВГА) осуществлялся во время операции аортокоронар-ного шунтирования. Содержание ДНК в ядрах предсердных миоциотов оценивали после гистохимической окраски по Фёльгену. Оценку общего белка в цитоплазме клеток осуществляли путем окраски нафтоловым жел-тым-S. Цитофотометрическое исследование ДНК и общего белка проводили методом последовательного сканирования в 2-х длинах волн 580 и 445 нм на цитофотометре МЦФУ-2МП. Морфометрический анализ артерий проводился с помощью стандартного пакета программ Scion Image. В процессе исследования измеряли площадь просвета, интимы и медии артерий по внутренней и наружной эластической мембране, а также диаметр просвета, толщину внутренней и средней оболочек сосудов. В работе анализировались относительные показатели: индекс толщины интимы как отношение площади интимы к площади медии и процент сужения артерии как отношение площади интимы к сумме площадей просвета и интимы, умноженной на 100%. Степень интимальной гиперплазии оценивали в соответствии с классификацией H.Kobayashi и соавторов (1993). В норме толщина интимы составляла 0,015 ± 0,002мм. Концентрацию коллагена (в условных единицах) определяли путем измерения оптической плотности методом абсорбционной цитофотометрии в монохроматическом свете с длиной волны 550нм в срезах 5мкм, окрашенных пикросириусом красным («Sigma», США). Степень гипертрофии гладкомышечных клеток артерий оценивали цитофотометрически (длина волны 610нм) по оптической плотности белка в цитоплазме клеток, окрашенных амидочерным Б («Reanal», Венгрия). Иммуногистохимическая окраска биопсийного материала

артерий на пролиферативный ядерный антиген (PCNA), проапоптотиче-ский белок Вах и антиапоптотический белок Вс1-2 осуществлялась с помощью моноклональных антител и системы визуализации LSAB-2 (DAKO, Дания) в соответствии с протоколом выявления внутриклеточных антигенов.

Материал и методы экспериментальных исследований. Первичную культуру неонатальных кардиомиоцитов крыс получали методом ферментативной диссоциации. Визуализацию кардиомиоцитов достигали использованием моноклональных антител ЕА53 к а-актинину, полученных в отделе клеточных культур Института Цитологии РАН (зав. ОКК -профессор Пинаев Г.П.), и с помощью родамин-фаллоидина (Molecular.Probes, Inc.). Иммунофлюоресцентный анализ кардиомиоцитов и сердечных фибробластов крыс, а также лейкоцитов периферической крови человека на трансформирующий ростовой фактор- ßj (ТРФ) проводился с использованием оригинальных антител, полученных в отделе клеточных культур Института Цитологии РАН. Влияние симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой системы на развитие гипертрофии кардиомио-цитов изучалось добавлением в среду культивирования 1(Г6М норадрена-

лина и ангиотензина II ("Sigma", США). Гипертрофия кардиомио-

цитов в первичной культуре оценивалась на основании цитоморфометри-ческих параметров, электронномикроскопического исследования культуры кардиомиоцитов, интенсивности белкового синтеза по величине включения

ЗН - лейцина методом ауторадиографии, а также по плоидно-сти ядер и содержанию РНК в цитоплазме клеток методом сканирующей цитофотометрии препаратов, окрашенных галоцианин-хромовыми квасцами. Активность спонтанных сокращений кардиомиоцитов изучали оптическим методом по интенсивности светорассеиния над поверхностью клетки и регистрировали графически. В работе исследовалось влияние фармакологических препаратов эналаприл ("Xanef, Франция), верапамил ("Isoptin", Knoll, Германия), пропранолол ("Obsidan", ISIS Pharma, Германия), правастатин ("Lipostat", Bristol-Myers Squibb, США) на гипертрофический рост кардиомиоцитов в культуре. Все препараты исследовались в

эквимоллярных дозах, соответствующих 10 "^М.

Культуру сердечных фибробластов крыс получали в процессе выделения кардиомиоцитов. Для исследования использовали фибробласты 3-6 пассажа. Выявление VA-типа миофибробластов осуществляли методом иммуннофлюоресцентного анализа с использованием моноклональных

антител на виментин («Sigma», США) и а-гладкомышечный актин (DAKO, Дания). Пролиферативную активность фибробластов оценивали методом непрямой иммуноцитохимии с использованием моноклональных антител к PCNA (DAKO, Дания). Оценку клеточной гибели проводили методом нейтральных ДНК-комет индивидуальных клеток, а также окраской на фрагменты ДНК с помощью флюоресцентного красителя DAPI. Влияние лекарственных препаратов на пролиферативную активность фибробластов исследовали на монослойной культуре клеток в 96-луночной планшете в соответствии с методом W. Kueng и соавторов (1989).

Методы статистической обработки. Статистическая обработка данных, полученных в ходе клинических и экспериментальных исследований, проведена с использованием пакета прикладных статистических программ Statistica for Windows ver 6.0. Результаты представлены в виде среднего арифметического значения (М), средней арифметической ошибки (тп) и количества признаков в группе (п). Критический уровень достоверности принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Среди больных ГБ I стадии 82% имели нормальную геометрию и 18% гипертрофическое ремоделирование левого желудочка. Тогда как только у 12% пациентов ГБ II стадии выявлена нормальная геометрия левого желудочка и у 10% - гипертрофическое ремоделирование миокарда. 50% больных ГБ II стадии имели концентрическую и 28% эксцентрическую гипертрофию левого желудочка. При отсутствии гипертрофии левого желудочка у больных ГБ I стадии (ИММЛЖ 99,6 ± 3,1 г/м2) выявлены ранние признаки нарушения его диастолического наполнения (соотношение Е/А 1,14 ± 0,06 против 1,42 ± 0,10 в контрольной группе, р<0,05). Увеличение ИММЛЖ (146,0 ± 4,7 г/м2) у больных ГБ II стадии сопровождалось значительным снижением скорости (соотношение Е/А 0,95 ± 0,05, р<0,0001) и увеличением времени раннего диастолического наполнения левого желудочка (Teles 221,7 ± 6,7 мсек против 168,9 ± 5,6 мсек в контрольной группе, р<0,0001), а также нарушением процессов его диастолического расслабления (ВИВР 118,7 ± 6,7мсек против 89,4 ± 4,2 мсек в контрольной группе, р<0,01). Изменение размеров левого предсердия у больных ГБ II стадии носит вторичный характер и опосредовано нарушением диастолической функции левого желудочка (41,7 ± 0,5мм по сравнению с контрольной группой 37,0 ± 1,4мм, р<0,0001 и больными ГБ I стадии 38,7 ±1,1 мм, р=0,007). Увеличение ИММЛЖ находилось в тесной корреля-

ционной связи с повышением абсолютных цифр среднесуточного АДс (г = 0,455; р=0,0004) и АДц (г=0,379;; р=0,004), а также величиной «нагрузки АДс» (г = 0,474; р = 0,0002) и «нагрузки АДд» (г = 0,362; р = 0,006). Кроме того, среди больных ГБ II стадией число пациентов с недостаточным ночным снижением АД (non-deepers) было выше, чем в группе больных ГБ I стадии (50% и 35% соответственно, р>0,05).

Параметры СМАД отражают степень гемодинамической нагрузки на миокард, которая является основным гипертрофическим стимулом при АГ. Но в ремоделировании миокарда принимают участие и многочисленные циркулирующие нейрогуморальные ростовые факторы, среди которых ведущее место занимает ангиотензин И. Об участии циркулирующего ангиотензина II в развитии гипертрофии миокарда при ГБ свидетельствует прямая корреляционная связь между относительной толщиной стенки (ОТС) левого желудочка и уровнем активности ренина в плазме крови (г=0,301; р=0,03). Увеличение ММЛЖ также ассоциировано с уровнем инсулинемии (г = 0,277; р = 0,04) и расчетным показателем инсулино-резистентности НОМАц^ (г = 0,309; р = 0,02).

Однако основным модулирующим действием на миокард обладает тканевая ренин-ангиотензиновая система (РАС). Маркером активации локальной РАС служит увеличение синтеза пептидных ростовых факторов, ведущая роль среди которых принадлежит ТРФ. Содержание активной формы ТРФ у больных ГБ II стадией (п=30) достоверно превышало уровень пептида в контрольной группе (78,6 ± 4,8 пг/мл и 41,9 ± 6,8 пг/мл, р = 0,0003). Рост концентрации ТРФ в сыворотке крови у больных ГБ был сопряжен с повышенным уровнем клинического АДс (beta=0,410; p=0,009) и АДц (beta=0,399; р=0,011), а также с ИММЛЖ (beta=0,377; р=0,025). По-видимому, изменение напряжения миокарда, возникающее при повышении АД, является достаточным условием для активации тканевой РАС и опосредованного увеличения синтеза ТРФ. Нельзя исключить и прямое увеличение продукции ростового фактора без участия ангиотензина II. Уровень ТРФ у больных ГБ не зависел от концентрации ренина и альдо-стерона в плазме крови, что не противоречит представлению о ростовом факторе как субстанции ауто/паракринной регуляции клеток.

Процесс гипертрофии миокарда при ГБ тесно связан с развитием интерстициального фиброза. В частности, у больных ГБ с ГЛЖ содержание ^терминального пептида проколлагена III типа было достоверно повышено по сравнению с группой без признаков гипертрофии (3,57 ± 0,24 мкг/л и 2,70 ±0,14 мкг/л соответственно, р = 0,04). Ключевым фактором в увеличении стромального компонента миокарда является ТРФ. Об этом

свидетельствует прямая корреляционная связь между уровнем ростового фактора и активностью синтеза коллагена III типа у больных ГБ, маркером которого является N-терминальный пептид проколлагена III типа (г = 0,451; р=0,004). Кроме того, увеличение содержания альдостерона в плазме крови больных ГБ также сопровождалось повышением концентрации пептида (х2=5,11; р=0,024). Присоединение к АГ метаболических нарушений: хроническая постпрандиальная гипергликемия, гиперинсулинемия и синдром инсулинорезистентности на фоне избыточного веса тела, стимулирует синтез элементов стромы миокарда, способствуя развитию сердечного фиброза. Подтверждением этому служит увеличение интенсивности синтеза коллагена III типа у больных ГБ с избыточной массой тела (г = 0,345; р = 0,034), а также с повышенным базальным уровнем инсулина (г = 0,355; р = 0,026). Кроме того, выявлена положительная корреляционная связь между содержанием терминального пептида проколлагена III типа и уровнем тиреотропного гормона в сыворотке крови (г = 0,326; р < 0,05).

Белки теплового шока являются классическими стресс-белками и филогенетически старейшей системой защиты клеток от повреждающего действия. Ранняя экспрессия БТШ70 в кардиомиоцитах в условиях нагрузки давлением служит доказательством роли этих белков в патогенезе гипертрофии миокарда (Knowlton A.A., 1995). Исследование индуцибель-ной формы БТШ70 в сыворотке крови выявило повышение концентрации данного белка при ГБ по сравнению с группой практически здоровых лиц: 1205,8 ± 239,9 нг/мл и 317,7 ±71,2 нг/мл; р<0,05. Уровень БТШ70 в сыворотке крови зависел от давности АГ (г=0,328; р=0,015), среднесуточного АДс (beta=0,394; p = 0,005) и индекса ночного снижения АДс (beta=-0,290; р<0,05). У больных ГБ с эхокардиографическими признаками ГЛЖ уровень БТШ70 был достоверно повышен: 1459,4 ± 315,1 нг/мл и 439,5 ± 119,7 нг/мл соответственно, р < 0,0001. Кроме того, содержание исследуемого белка в сыворотке крови было тесно связано с классическими эхо-кардиографическими критериями гипертрофии миокарда: ОТС (beta = 0,355; р = 0,01) и ИММЛЖ (beta = 0,514; р = 0,0001). Повышение концентрации внутриклеточного белка БТШ70 в сыворотке крови, вероятно, является следствием повреждения клеток миокарда при ГБ. Уровень БТШ70 тесно связан с концентрацией ТРФ (beta=0,582; р<0,0001) и N-терминального пептида проколлагена III типа (beta=0,316; p=0,03), что доказывает общность механизмов запуска программируемой гибели кар-диомиоцитов и активации синтеза экстрацеллюлярного матрикса в миокарде.

Повышенная концентрация N-терминального пептида проколлагена

II типа в сыворотке крови была выявлена и в подгруппе больных ГБс артериосклерозом ретинальных артерий (х2=5,79; р=0,016). Кроме того, в этой подгруппе было повышено и содержание БТШ70 в сыворотке крови по сравнению с больными без признаков артериосклероза (1042,0 ± 445,5 нг/мл и 91,7 ± 91,7 нг/мл соответственно, р <0,05). Можно предположить, что повышение уровня БТШ70 и ^терминального пептида проколлагена

III типа связано не только со структурными изменениями миокарда, но и с ремоделированием сосудов при ГБ. В пользу ремоделирования ретинальных артерий при ГБ свидетельствует снижение индивидуального артерио-венозного индекса в обследованной группе (п=15) по сравнению с контрольной группой (0,411 ± 0,033 и 0,705 ± 0,039 соответственно, р < 0,01), а также увеличение угла ветвления артерий сетчатки (85,4 ± 3,8° по сравнению 64,5 ± 4,2° в контрольной группе, р<0,01). У больных с отягощенной по ГБ наследственностью снижение артериовенозного индекса по сравнению с пациентами без отягощенного анамнеза было более значимым (0,328 ± 0,038 и 0,506 ± 0,029 соответственно, р = 0,003). Вероятно, структурные нарушения сосудов микроциркуляторного русла могут опережать развитие АГ, а также служить основой для дальнейшего прогрес-сирования заболевания. Достоверное увеличение ИММЛЖ в подгруппах с симптомом Салюса II степени ^=7,04; p=0,020) и с признаками артериосклероза ^=6,49; p=0,024) предполагает общность процессов ремоделирования миокарда и мелких артерий при ГБ.

Структурные изменения в сосудистой стенке при АГ неразрывно связаны с нарушением реологических свойств крови, а также с утратой эндотелием своих антиадгезионных, дезагрегантных и противовоспалительных свойств. Ведущая роль в развитии синдрома гипервязкости крови при ГБ принадлежит снижению деформационных свойств эритроцитов, о чем свидетельствует увеличение коэффициента деформируемости у больных ГБ I стадии (0,668 ± 0,006, п=45 р<0,0001) и ГБ II стадии (0,742 ± 0,007, п=93, р<0,0001) по сравнению с контрольной группой (0,618 ± 0,009). В основе нарушения деформационных свойств эритроцитов лежит изменение вязкостных характеристик мемб раны клеток. Об этом свидетельствует уменьшение параметра S упорядоченности и ориентированности фос-фолипидных молекул в мембранах клеток по результатам ЭПР-спектрометрии (0,646 ± 0,004 у больных ГБ I стадии, р<0,001 и 0,665 ± 0,001 у больных ГБ II стадии, р<0,001 по сравнению с 0,688 ± 0,003 в контрольной группе). Повышенная агрегационная способность эритроцитов, выявляемая у больных при ГБ I (75,8 ± 0,7%, р<0,0001) и II стадии (80,8 ±

0,6%, р<0,0001) по сравнению с контрольной группой (66,6 ± 1,1%), способствует нарушению тока крови в сосудах микроциркуляторного русла. Наряду с этим, повышение агрегации эритроцитов и снижение их деформируемости приводит к дискретности осевого потока крови в крупных артериях и смене ламинарного потока на турбулентный. Вышеперечисленные изменения структуры кровотока сопровождаются снижением напряжения сдвига на эндотелии, повреждением эндотелиальных клеток и нарушением их функции. Доказательством этому служит не только снижение ЭЗВД ЛА у больных ГБ II стадии по сравнению с контрольной группой (11,5 ± 0,5% и 14,6 ± 0,5% соответственно, р = 0,004), но и тесная корреляционная связь этого показателя с агрегацией (г=-0,339; р=0,005) и деформируемостью (г=0,345; р=0,004) эритроцитов. Рост агрегации тромбоцитов при ГБ I (12,5 ± 1,1%, р<0,0001) и II стадии (17,5 ± 0,7%, р<0,0001) по сравнению с контрольной группой (3,8 ± 0,6%) сопровождается увеличением секреции активными тромбоцитами вазоконстриктор-ных субстанций, которые могут модифицировать сосудодвигательные реакции эндотелия (г = -0,437; р < 0,001). Кроме того, активированные тромбоциты являются одним из источников повышения концентрации латентной формы ТРФ в сыворотке крови, что подтверждает положительная корреляционная связь между уровнем ТРФ в сыворотке крови и спонтанной агрегацией тромбоцитов (beta = 0,382; р = 0,015).

Доказательством изменения функционального состояния эндотелия при ГБ II стадии служит повышение уровня фВ в плазме крови по сравнению с контрольной группой (93,4±2,0% и 72,8±3,5% соответственно, р<0,001). О роли гемодинамических факторов в увеличении секреции фВ при ГБ свидетельствует данные множественного регрессионного анализа показателей СМАД:

фВ = 61,4 - 0,434 х индекс ночного снижения АДд +0,303 х сред-невное АДд, F=ll,4; p=0,0001.

Пациенты, относящиеся к «non-dipers», имели не только более высокий уровень фВ в плазме крови по сравнению с категорией «deepers» (96,2 ± 3,1% и 82,7 ± 2,9% соответственно, р=0,005), но и характеризовались повышенной агрегацией тромбоцитов (16,0 ± 0,8% и 13,8 ± 1,2% соответственно, р<0,05). Нами не выявлена связь между изменениями фВ в плазме крови и величиной ЭЗВД ЛА. Можно предположить, что повышение фВ в плазме крови происходит как при повреждении эндотелиоцитов, так и при их активации. Концентрация фВ в плазме крови тесно связана с поражением органов-мишеней при ГБ. У больных ГБ с ГЛЖ уровень фВ

был достоверно выше, чем у пациентов без структурных изменений миокарда (94,2 ± 2,2% и 77,2 ± 4,9% соответственно, р 0,0001). Следует отметить, что максимальная концентрация фВ установлена у пациентов с концентрической ГЛЖ. Наиболее выраженные изменения реологических свойств крови также отмечались у пациентов с концентрической гипертрофией миокарда. При анализе демографических характеристик, параметров СМАД, реологических показателей крови и концентрации фВ в плазме крови методом множественной регрессии выявлено, что увеличение индекса массы миокарда левого желудочка зависит от величины среднесуточного АДс, «жесткости» эритроцитов и уровня фактора Виллеб-ранда, что подчеркивает роль микроциркуляторных нарушений в развитии гипертрофии миокарда:

ИММЛЖ= 0,657 х среднесуточное АДс + 200,8 х К. деф-сти Эр + 0,595 х фВ -153,9; F = 11,4; р < 0,0001.

Экспрессия индуцибельных форм адгезионных молекул на эндотели-альных клетках является одним из основных маркеров эндотелиальной дисфункции. Доказательством этому служит тесная корреляционная связь между концентрацией 1САМ-1 в плазме крови и величиной ЭЗВД лучевой артерии в пробе с реактивной гиперемией (г=-0,549; р<0,0001). У пациентов ГБ II стадии концентрация 1САМ-1 в плазме крови достоверно превышала значения данного показателя в контрольной группе (426,9 ± 10,8 нг/мл и 297,5+17,0 нг/мл соответственно, р < 0,0001) и в подгруппе больных ГБ I стадии (415,3 ± 11,1 нг/мл; р = 0,028). Среди факторов, влияющих на повышение концентра ции 1САМ-1 в плазме крови следует отметить возраст обследованных пациентов (г=0,300; р=0,026), ИМТ (г=0,396; р=0,003), давность АГ (г=0,436; р=0,001), уровень общего холестерина (г = 0,278; р<0,05), а также среднесуточные цифры АДс (г=0,466; р=0,0007) и АДд (г=0,424 р=0,002). Повышение уровня адгезионных молекул было сопряжено с ростом концентрации фВ в плазме крови (г = 0,423; р = 0,0018), а также с нарушением реологических свойств крови: увеличением агрегации тромбоцитов (г = 0,510; р<0,0001) и эритроцитов (г = 0,535; р<0,0001), снижением деформационный свойств эритроцитов (г = 0,475; р = 0,0002).

Нарушение антиадгезионных свойств эндотелия ассоциировано с изменением функционального состояния лейкоцитов у больных ГБ II стадии: увеличением адгезивной способности нейтрофилов к ЕСУ304 (18,1+0,9 кл/мм2 при 5,8+0,5 кл/мм2 в контрольной группе, р<0,0001),

представительства ранних маркеров активации лейкоцитов С Б 69+

(11,1±0,8% при 5,2±0,9% в контрольной группе, р=0,001), числа лимфоцитов (31,0±1,1% при 21,2±1,5% в контрольной группе, р<0,0001) и моноцитов (94,1 ±0,9% при 80,7 ± 3,0% в контрольной группе, р<0,0001), экс-прессирующих аМ-субъединицу адгезионного рецептора Мас-1 (CDllb+). Однако не отмечено существенных изменений в представительстве Т-лимфоцитов, а также поздних маркеров активации лимфоцитов (CD25+,

HLA-DR"1") у больных ГБ II стадии по сравнению с контрольной группой. Рост концентрации миелопероксидазы в сыворотке крови больных ГБ II стадии служит доказательством активации нейтрофилов при ГБ (186,3±12,8 нг/мл при 109,3±12,3 нг/мл в контрольной группе, р=0,007). Повышение уровня миелопероксидазы в сыворотке крови при ГБ свидетельствует, что в процессе адгезии активированные нейтрофилы могут принимать участие в свободнорадикальном повреждении эндотелия. В патогенезе активации нейтрофилов большое значение имеет архитектоника капилляров и величина перфузионного давления в сосудах микроцир-куляторного русла, которая зависит от вязкостных характеристик крови. Это подтверждается корреляционной связью между адгезивной способностью нейтрофилов и реологическими свойствами крови: агрегацией (г =0,682; р<0,0001) и деформируемостью (г=-0,617; р<0,0001) эритроцитов, а также агрегацией тромбоцитов (г=0,685; р<0,0001). Кроме того, тромбоциты в процессе своей агрегации способны секретировать хемоатрактан-ты, усиливающие адгезивную способность нейтрофилов.

Повышение концентрации БТШ в сыворотке крови рассматривается в качестве одного из индукторов активации Т-лимфоцитов и воспалительных изменений в сосудистой стенке (Ross R., 1999). У больных ГБ с уровнем БТШ70, превышающим 500 пг/мл, выявлено достоверное увеличение

СВ11Ь+-лимфоцитов (г=0,320; р=0,023). Наряду с этим, рост уровня БТШ70 связан с такими маркерами активации нейтрофилов как уровень миелопероксидазы (г=0,313; р=0,020) и лактоферрина (г=0,308; р = 0,022), а также с увеличением адгезивных свойств нейтрофилов к ECV304 (г = 0,350; р=0,01). Кроме того, повышение концентрации БТШ70 в сыворотке крови отражает степень эндотелиальной дисфункции у больных ГБ, маркером которой служит ЭЗВД ЛА в пробе с реактивной гиперемией (г=-0,316; р=0,024).

Нарушение ЭЗВД ЛА в пробе с реактивной гиперемией связано со снижением продукции оксида эндотелиальными клетками, что подтверждается уменьшением содержания нитритов/нитратов в плазме крови больных ГБ (6,88 ± 0,44 нмоль/мл против 9,02 ± 0,45 нмоль/мл в контроль-

ной группе, р=0,011). В условиях окислительного стресса, который моделировался активацией симпатоадреналовой системы при статической нагрузке или реперфузионным восстановлением кровотока в пробе с реактивной гиперемией, наличие дефектов системы антиоксидантной защиты, связанных с дефицитом СОД, приводит к сдвигу метаболизма оксида азота в сторону образования пероксинитритов и S-нитрозотиолов. Увеличение продукции S-нитрозотиолов при пробе с реактивной гиперемией на 31% в контрольной группе и на 41% у больных ГБ, а также при пробе с изометрической нагрузкой в 1,5 раза и на 60% соответственно, вероятно, связано с активацией индуцибельной NO-синтазы в лейкоцитах периферической крови. Формирующийся дефицит оксида азота усугубляет вазо-констрикторные реакции, связанные с гиперсимпатикотонией. Развитие эндотелиальной дисфункции при ГБ тесно связано со структурными изменениями в крупных и мелких артериях. Об этом свидетельствует корреляционная зависимость между величиной ЭЗВД ЛА и толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий (г=-0,582; р<0,0001), а также снижение ЭЗВД у пациентов с артериосклерозом ретинальных артерий по сравнению с пациентами без этих изменений (10,1 ± 1,2% и 13,8±0,9% соответственно, р=О,ОЗЗ). У больных ГБ выявлено увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий по сравнению с контрольной группой (0,83 ± 0,02 мм и 0,61 ± 0,03 мм соответственно, р<0,001). Вероятно, снижению ЭЗВД лучевой артерии также соответствует морфологический субстрат.

При гистологическом исследовании гиперплазия интимы ЛА была выявлена у 97% больных ИБС и в среднем соответствовала 1,12 ± 0,19 степени. Тогда как во ВГА она была представлена у 75% пациентов и составляла 0,33 ± 0,13 степень (р=0,026). Исследуемые артерии различались по протяженности интимальной гиперплазии: 63,2 ± 5,7% - в ЛА и 17,9 ± 4,5% - во ВГА (р=0,003). Основными клеточными элементами, составляющими гиперплазировашгую интиму в нашем исследовании, были гладкомышечные клетки сосудов, и только в 8% исследуемых срезов отмечена мононуклеарная инфильтрация. При морфометрическом анализе выявлено увеличение площади интимы (ЛА 0,252 ± 0,030 мм2 и ВГА 0,077 ± 0,007 мм2, р<0,0001), толщины комплекса интима-медиа (ЛА 0,742 ± 0,043 мм2 и ВГА 0,328 ± 0,023 мм2, р<0,0001) ЛА по сравнению с ВГА, что сопровождалось большей степенью сужения просвета ЛА (ЛА 11,4 ± 1,2% и ВГА 4,7 ± 0,5%, р<0,0001). Увеличению индекса толщины интимы ЛА сопутствовало снижение ЭЗВД сосуда в пробе с реактивной гиперемией (г = -0,434; р = 0,030). Степень увеличения площади интимы ЛА зави-

села от давности ГБ (г=0,405; р=0,010 и г=0,387; р=0,015 соответственно), а также от уровня максимального АДс (г=0,403; р=0,011) и АДд (г=0,705; р<0,0001). При анализе факторов риска следует отметить роль курения (Х2-7,59; р=0,006) и гипергликемии в увеличении степени интимальной гиперплазии (г=0,334; р=0,038). При проведение множественного регрессионного анализа выявлено, что снижение индекса толщины интимы имело место на фоне терапии ингибиторами АПФ, статинами и бета-адреноблокаторами

Индекс толщины интимы = -0,08 + 0,0024 х макс АДд - 0,0034 х ингибиторы АПФ - 0,0023 х статины - 0,0005 х бета-блокаторы, ИМ),912; Р=39,1; р<0,0001.

Иммуногистохимический анализ биоптатов ЛА выявил достоверное увеличение числа PCNA- и Вс1-2-позитивных клеток в интиме сосудов у больных ГБ, свидетельствующее о высоком уровне репликативного синтеза ДНК. Однако только терапия статинами снижала число PCNA-позитивных клеток в интиме ЛА (4,6 ± 0,8% по сравнению 8,8 ± 1,3% у пациентов без терапии статинами, р<0,05).

Следствием структурных изменений сосудистой стенки при АГ является снижение плотности сети мелких артерий и артериол. Процесс пост-натального образования сосудов предполагает вовлечение двух основных механизмов: дифференцировки стволовых клеток-предшественников ан-гиогенеза и дедифференцировки эндотелиальных клеток уже существующих сосудов. Оба этих механизма контролируются паракринным ростовым фактором VEGF. У обследованных нами больных ГБ II стадией концентрация VEGF в плазме крови превышала значения данного показателя в контрольной группе (151,7 ± 16,8 пг/мл и 75,8 ± 5,3 пг/мл соответственно, р = 0,010). На уровень VEGF в плазме крови наибольшее влияние оказывала величина среднесуточной нагрузки АДс ^=9,4; Я2=19,4; р=0,004). Содержание VEGF в плазме крови при ГБ тесно связано с классическими эхокардиографическими маркерами ГЛЖ: ОТС (г = 0,378; р = 0,021) и ИММЛЖ (г=0,453; р=0,002). Максимальное увеличение концентрации VEGF в плазме крови выявлено у пациентов с концентрической ГЛЖ. Кроме того, рост содержания VEGF в плазме крови ассоциирован с повышением концентрации фактора Виллебранда (г=0,432; р=0,002) и межклеточных адгезионных молекул ГСАМ-1 (г=0,291; р<0,05). Гипоксия является основным индуктором увеличения синтеза VEGF. Вероятно, поэтому концентрация фактора в плазме крови связана с реологическими парамет-

рами крови и, прежде всего, с агрегацией тромбоцитов (г=0,403; р=0,013), так как активированные тромбоциты могут быть основным источником повышения внутрисосудистого УЕвБ. Развитие провоспалительных условий при ГБ является вторым по патогенетической значимости механизмом увеличения продукции УЕвБ.

Сравнительное исследование эффективности 24-недельной антиги-пертензивной терапии эналаприлом, нифедипином длительного действия и атенололом показало, что на фоне адекватного снижения АД (нормализация АД по данным СМАД достигнута у 57% больных, получавших эна-лаприл, 67% больных, принимавших кордипин-ХЬ, и 71% больных, принимавших атенолол) регресс ГЛЖ составил соответственно 6,3%, 5,9% и 3,9%. Группы были сопоставимы по возрасту, ИМТ, среднесуточному профилю АД и рутинным лабораторным тестам, что позволило проанализировать влияние лекарственной терапии на негемодинамические детерминанты ремоделирования миокарда и сосудов. Пациенты, рандомизированные в группу атенолола, были сопоставимы по уровню клинического и среднесуточного АД, реологическим параметрам крови и функциональной активности лейкоцитов с пациентами в группах эналаприла и нифедипина пролонгированного действия. Группы не различались по исходным значениям ЭЗВД лучевой артерии в пробе с реактивной гиперемией и содержанию адгезионных молекул ГСАМ-1 в плазме крови. Исходный уровень фактора Виллебранда в плазме крови у больных в группе атенолола не отличался от значений данного показателя в группе эналаприла, но был достоверно ниже, чем у пациентов в группе нифедипина.

Гипотензивный эффект эналаприла сопровождался уменьшением спонтанной агрегации эритроцитов (на 3%, р<0,05) и тромбоцитов (на 36,6%, р<0,001) без достоверного улучшения деформационных свойств эритроцитов. На фоне терапии эналаприлом выявлено уменьшение числа лейкоцитов в периферической крови (р <0,01), количества лимфоцитов,

экспрессирующих ранние маркеры активации (СБ69+: до 10,6 ± 1,3% и после 6,1 ± 0,7% терапии соответственно, р<0,01) и аМ-субъединицы ин-тегринового рецептора Мас-1 (СБ11Ь+: до 30,9 ± 1,3% и после 24,0 ± 1,5% терапии, р<0,001). Кроме того, отмечено снижение адгезивной способности нейтрофилов к эндотелиальной клеточной линии ЕСУ304 (до 16,1 + 0,8 кл/мм2 и после 9,4 ± 0,6 кл/мм2 терапии, р<0,001). Рост числа Баз-позитивных лимфоцитов (до 50,6 + 1,7% и после 58,2 + 1,4% терапии, р<0,001) на фоне снижения экспрессии Вс1-2 (до 24,7 ±2,1% и после 16,2

± 1,8% терапии, р<0,001), вероятно, свидетельствует об увеличении вероятности программируемой гибели клеток. Изменение реологических свойств крови и функциональной активности лейкоцитов в процессе лечения сочеталось со снижением уровня фВ (до 87,3 ± 4,4 % и после 69,4 ± 5,4% терапии, р<0,001) и ICAM-1 в плазме крови (до 415,6 ± 23,4 нг/мл и после 361,8 ± 17,2 нг/мл терапии, р<0,01). При этом существенного увеличения ЭЗВД ЛА в пробе с реактивной гиперемией выявлено не было. На фоне терапии эналаприлом отмечено снижение концентрации N-терминального пропептида коллагена III типа (до 3,49±0,35 мкг/л и после 2,75±0,47мкг/л терапии, р=0,001). Однако позитивный эффект эналаприла на диастолическую функцию миокарда может нивелироваться в результате негативного влияния препарата на процесс антиогенеза сосудов микро-циркуляторного русла. Об этом свидетельствует значительное снижение уровня VEGF в плазме крови на фоне терапии эналаприлом по сравнению с исходным уровнем (56,7 ± 5,8 пг/мл и 124,1 ± 10,4 пг/мл соответственно, р<0,001).

Гипотензивный эффект нифедипина сопровождался снижением агрегации эритроцитов (на 4,2%, р<0,01) и тромбоцитов (на 42,0%, р<0,001), а также улучшением деформационных свойств эритроцитов (на 4,8%, р<0,05). Позитивное влияние терапии на реологические свойства крови сочеталось со снижением уровня фактора Виллебранда в плазме крови (до 98,3 ± 2,6% и после 68,8 ± 4,4% терапии, р<0,001). При выполнении пробы с реактивной гиперемией выявлено увеличение объемной скорости кровотока в ЛА как в базальных условиях (217,1 ± 28,5 мл/мин при 181,1 ± 18,9 мл/мин до терапии, р <0,01), так и после кратковременной ишемии (649,9 ±71,3 мл/мин при 510,1 ± 39,5 мл/мин до терапии, р<0,01). Терапия нифедипином сопровождалась уменьшением количества циркулирующих лейкоцитов в периферической крови (р <0,01) и числа лимфоцитов, несущих рецепторы

к интерлейкину-2 (CD25+) (до 20,7 ± 1,1% и после 11,6 ± 1,3% терапии, р<0,01), а также снижением адгезивных свойств нейтрофилов (до 16,7 ±

I,2 кл/мм2 и после 8,8 ± 0,8 кл/мм2 терапии, р<0,001). Эти данные согласуются со снижением концентрации адгезионных молекул ICAM-1 в плазме крови у больных, получавших терапию нифедипином (до 436,4 ± 19,5 нг/мл и после 370,0 ± 22,0 нг/мл терапии, р<0,05). На фоне терапии нифедипином выявлено снижение концентрации VEGF в плазме крови по сравнению с исходными значениями (до 120,7±9,9 пг/мл и после 84,2 ±

II,4 пг/мл терапии соответственно, р<0,01). Однако, в отличие от группы эналаприла уровень VEGF у больных, получающих нифедипин, находился

в нормативных пределах, соответствующих данным исследования в контрольной группе.

На фоне терапии атенололом выявлены минимальные изменения реологических параметров крови в основном за счет снижения агрегации тромбоцитов (на 20,7%, р<0,01) и в меньшей степени вследствие уменьшения агрегации эритроцитов (на 1,9%, р < 0,05). Улучшение реологических свойств крови не сопровождалось достоверным снижением уровня фактора Виллебранда в плазме крови. Об отсутствии позитивного влияния атенолола на функциональное состояние эндотелия свидетельствует тенденция к уменьшению ЭЗВД лучевой артерии в пробе с реактивной гиперемией по сравнению с исходными данными (11,1 ± 0,5% и 9,2 ± 1,2% соответственно, р > 0,05). На фоне терапии атенололом отмечено уменьшение числа циркулирующих лейкоцитов в периферической крови (р < 0,05), ранних маркеров активации лимфоцитов (CD69) (до 10,8 ± 1,5% и после 7,9 ± 1,3% терапии, р < 0,05), а также тенденция к снижению адгезивных свойств нейтрофилов. Однако достоверных изменений концентрации адгезионных молекул ICAM-1 в плазме крови у обследованных больных выявлено не было. Кроме того, отсутствовала достоверная динамика концентрации VEGF в плазме крови по сравнению с исходными данными (до 127,3 ± 15,2 пг/мл и после 114,0 ± 10,0 пг/мл терапии соответственно, р >0,05).

Данные экспериментальных исследований. Недельное культивирование неонатальных кардиомиоцитов крыс в присутствии норадренали-на приводило к увеличению интегрального содержания РНК в цитоплазме на 61% и интенсивности включения Н-лейцина на 42% по сравнению с контролем, тогда как площадь клеток достоверно не менялась. Увеличение частоты спонтанных сокращений кардиомиоцитов под влиянием норадре-налина может оказывать дополнительный потенцирующий эффект на синтез белка и формирование мио фибриллярных структур.

На 9-ые сутки культивирования кардиомиоцитов в среде с добавлением ангиотензина II интенсивность синтеза белка в клетках оставалась стабильно повышенной в среднем на 33%. Площадь кардиомиоцитов увеличилась за этот период на 67% по сравнению с контролем. Ангиотен-зин II является мощным индуктором экспрессии многочисленных информационных и рибосомальных РНК, что подтверждается увеличением интегрального содержания РНК в цитоплазме кардиомиоцитов в 2,1 раз по сравнению с контролем и на 40% по сравнению с норадреналином. Увеличение синтеза белка в кардиомиоцитах является следствием эндоре-дупликации ДНК. Доказательством этому служит увеличение числа тетра-

и октаплоидных кардиомиоцитов при добавлении норадреналина (39% и 3% соответственно) и ангиотензина II (45% и 5%) в культуральную среду по сравнению 14% тетраплоидных клеток в контроле.

Совместное культивирование кардиомиоцитов и фибробластов приводило к развитию гипертрофии кардиомиоцитов без дополнительного воздействия экзогенных ростовых факторов, что свидетельствует об обмене клетками химической информацией путем непосредственного контакта, под влиянием секретируемых в среду ростовых факторов, а также в результате изменений, возникающих в подложке в процессе синтеза внеклеточного матрикса фибробластами. Среди аутокринных/паракринных регуляторов гипертрофии кардиомиоцитов в культуре основное место занимает ТРФ, экспрессия которого выявлена как в кардиомиоцитах, так и, прежде всего, в фибробластах. Совместное культивирование кардио-миоцитов и фибробластов сопровождалось появлением фенотипической неоднородности фибробластов. Так от 42 до 69% фибробластов, принадлежность к которым подтверждалась положительной окраской на вимен-тин, активно синтезировали гладкомышечный актин и были классифицированы по системе VA как миофибробласты (Powell D.W. et al., 1999). В работе изучено влияние основных групп антигипертензивных препаратов: ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов на гипертрофию кардиомиоцитов и пролиферацию сердечных фибробластов в культуре. Добавление в среду культивирования ингибитора АПФ энала-

прила в дозе 10-2М приводило к сдерживанию развития гипертрофии кардиомиоцитов. Максимальный эффект эналаприла получен при культивировании кардиомиоцитов в среде с добавлением эм бриональной сыворотки. Размеры клетки при этих условиях культивирования уменьшались в 2,4 раза, тогда как активность белкового синтеза снижалась в 2,2 раза.Повышение активности АПФ в кардиомиоцитах происходит параллельно с увеличением числа ангиотензиновых рецепторов и развитием гипертрофии миокарда (Hunt R.A. et al., 1995). Вероятно, этот факт и объясняет то, что в настоящем исследовании эффект препарата зависел от

степени исходной гипертрофии. Добавление верапамила в дозе 10-2М в культуральную среду приводило к уменьшению интенсивности синтеза белка в кардиомиоцитах на 30%, но практически не влияло на морфомет-рические характеристики клеток. Культивирование кардиомиоцитов в присутствии обзидана сдерживало развитие гипертрофии кардиомиоци-тов, вызванной норадреналином, но минимально влияло на белковосинте-тические процессы в клетках, культивируемых в присутствии эмбриональной сыворотки.

Нами проведено исследование лекарственных препаратов эналаприла, верапамила, обзидана и ингибитора гидрокси-метил-глютарил коэнзим А редуктазы правастатина в эквимоллярных концентрациях на пролиферацию сердечных фибробластов в культуре. Верапамил и обзидан не подавлял пролиферативную активность фибробластов в культуре, тогда как эналаприл достоверно её снижал на 24,7%. Правастатин вызывал дозоза-висимое снижение числа фибробластов в культуре (до 75,8% при добавлении ЮмкМ), а также уменьшал количество клеток, находящихся в S-стадии клеточного цикла (с 69% в контроле до 2% при 10 мкМ). Кроме того, культивирование сердечных фибробластов в присутствии праваста-тина вызывало дозозависимое уменьшение числа фибробластов, экспрес-сирующих гладкомышечный актин с 56 до 15%. Эти данные подтверждают участие метаболитов холестерина в синтезе цитоскелетных белков. Кроме того, показательным является преимущественное исчезновение клеток, относящихся по своему фенотипу к миофибробластам, которым принадлежит основная роль в синтезе соединительнотканных белков. Метод нейтральных ДНК-комет и флюоресцентный ядерный краситель DAPI подтвердил наличие двунитевых разрывов ДНК и фрагментации ядра в этих клетках. Следовательно, исчезновение миофибробластов в культуре происходит путем апоптоза, решающую роль в индукции которого играют статины. В используемых концентрациях, сопоставимых с терапевтическими дозами препарата в качестве гиполипидемического средства, правастатин не влиял на жизнеспособность культивируемых кардиомиоцитов, но сдерживал развитие их гипертрофии в культуре.

ВЫВОДЫ

1. Развитие гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болезнью зависит от степени гемодинамической нагрузки, отражением которой служит суточный профиль артериального давления, а также от активности симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой системы, уровня гиперинсулинемии. Процессы гипертрофии тесно связаны с активацией синтеза соединительной ткани, о чем свидетельствует повышение уровня трансформирующего ростового фактора- ßj и N-терминалыюго проколлагена III типа в сыворотке крови. На синтез соединительной ткани существенное влияние оказывает содержание альдостерона и инсулина.

клеток стромы. Ингибиторы гидрокси-метил-глютарил коэнзим А редук-тазы в терапевтических концентрациях подавляют процессы пролиферации сердечных фибробластов, их фенотипическую трансформацию и предупреждают развитие гипертрофии кардиомиоцитов.

3. Повышение уровня фактора Виллебранда, сосудистого ростового фактора в плазме крови и концентрации белка теплового шока 70кДа в сыворотке крови служит маркером повреждения органов-мишеней при гипертонической болезни.

4. Структурные изменения ретинальных артерий тесно связаны с нарушением эндотелийзависимой вазодилатации лучевой артерии, что подтверждает системный характер эндотелиальной дисфункции при гипертонической болезни.

5. Сдвиг метаболизма оксида азота в сторону образования перокси-нитритов и S-нитрозотиолов в условиях оксидативного стресса и дефицита антиоксидантной защиты может служить дополнительным фактором, потенцирующим развитие вазоконстрикторных реакций при гипертонической болезни.

6. Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации в пробе с реактивной гиперемией возникает на фоне морфологических изменений в интиме лучевой артерии. Гиперплазия интимы лучевой артерии зависит от степени и давности артериальной гипертензии.

7. Медикаментозная коррекция интимальной гиперплазии возможна при использовании комплексной терапии, включающей ингибиторы ан-гиотензин-превращающего фермента, бета-адреноблокаторы и ингибиторы гидрокси-метил-глютарил коэнзим А редуктазы.

8. Нарушение реологических свойств крови влияет на процессы ре-моделирования миокарда и сосудов у больных ГБ. Действие реологических факторов реализуется через изменение функционального состояния эндотелия и увеличение продукции трансформирующего ростового фак-тора-Р}.

9. У больных гипертонической болезнью выявлено повышение функциональной активности лейкоцитов, а также уровня межклеточных адгезионных молекул ГСАМ-! что свидетельствует о развитии провоспали-тельных условий. Активация лейкоцитов при гипертонической болезни служит дополнительным фактором повреждения эндотелия и нарушения его функции.

ремоделирования миокарда. Длительная адекватная гипотензивная терапия эналаприлом и нифедипином прологированного действия, благодаря позитивному влиянию на функциональные свойства клеток крови и эндо-телиоцитов, способствует обратному ремоделированию структурных изменений миокарда в отличие от терапии атенололом.

11. Снижение интенсивности синтеза коллагена III типа на фоне терапии эналаприлом свидетельствует о позитивном влиянии препарата на процессы сердечного фиброза у больных гипертонической болезнью, но уменьшение продукции сосудистого ростового фактора может оказывать негативный эффект на процессы ангиогенеза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов дигидропириди-нового ряда длительного действия при достижении целевого уровня АД обладают наибольшим модулирующим эффектом на негемодинамические факторы ремоделирования миокарда и сосудов, способствуя регрессу структурных изменений.

Методы операционного забора и сохранения лучевой артерии, а также протокол пред- и послеоперационного ведения больных ИБС должен строиться с учетом индивидуальных факторов риска и морфофункцио-нальных особенностей используемых для аортокоронарного шунтирования артерий. В рамках предоперационной подготовки больного для аорто-коронарного шунтирования целесообразно назначение комплексной лекарственной терапии, включающей бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и ингибиторы гидрокси-метил-глютарил коэнзим А редуктазы.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Гуревич B.C., Моисеева О.М., Михайлова И.А., Рой А.Ю. Активность транспортных АТФаз и функциональное состояние клеток крови при гипертонической болезни // Вопросы мед. химии.-1993.- № 1. - С.32-34.

2. Моисеева О.М., Быкова Н.О. Особенности активного транспорта натрия в эритроцитах разных возрастных субпопуляций при гипертонической болезни // Цитология.-1995.-Т.37. - №4.- С.387.

3. Моисеева О.М., Шатилина Л.В., Быкова Н.О., Гуревич B.C. Особенности функционирования натриевого насоса эритроцитов при гипертонической болезни // Артериальные гипертензии. Актуальные вопросы патогенеза и терапии. Сборник научных трудов под ред. академика РАМН, проф. В.А. Алмазова, проф.Е.В.Шляхто.- Санкт-Петербург, 1995.- С. 118-124.

4. Селиванова Г.В., Власова Т.Д., Моисеева О.М., Крутиков А.Н. Цито-морфометрическое исследование предсердных кардиомиоцитов больных

ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией // Материалы Всероссийской научной конференции «Современные аспекты артериальных гипертензий», Санкт-Петербург.-1995.- С. 176

5. Моисеева О.М., Рой А.Ю. Изменение реологических свойств крови в процессе становления гипертонической болезни // Материалы научно-практической конференции «Профилактика и лечение сердечнососудистых заболеваний», Санкт-Петербург.-1997.- С.42.

6. Селиванова Г.В., Власова Т.Д., Моисеева О.М., Крутиков А.Н., Гордеев М.Л., Хирманов В.Н. Сравнительное исследование уровней гипертрофии кардиомиоцитов пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца при нормальном артериальном давлении и в состоянии гипертензий // Цитология.- 1997.- Т.39, №10.- С. 938-944.

7. Моисеева О.М., Семенова Е.Г., Полевая Е.В., Селиванова Г.В., Власова Т.Д., Хирманов В.Н., Пинаев Г.П. Моделирование гипертрофии миокарда in vitro для решения вопросов медикаментозной коррекции // Цитология.- 1998.- Т.40. -№12.-С. 1025-1030.

8. Селиванова Г.В., Моисеева О.М., Власова Т.Д. Цитоморфометрическое исследование гипертрофии кардиомиоцитов крысы in vitro под влиянием ростовых факторов // Цитология.-1999.-Т.41 .-N 3-4.- С. 309-310.

9. Полевая Е.В., Семенова Е.Г., Моисеева О.М., Щербанюк А.В. Различные аспекты поведения кардиомиоцитов в смешанной культуре. Роль фибробластов в индукции колониеобразования неонатальных кардиомиоцитов // Цитология.-1999.-Т.41.-ЖЗ-4.-С.304.

10. Моисеева О.М., Селиванова Г.В., Власова Т.Д., Коваленко А.Л., Алексеева Л.Е., Семенова Е.Г. Изучение цитопротекторного эффекта метаболических лекарственных препаратов на модели первичной культуры кардиомиоцитов // Цитология.- 1999.-Т.41.-№3-4.-С.294.

11. Моисеева О.М., Емельянов И.В., Хирманов В.Н. Влияние терапии энала-прилом на активный транспорт натрия и реологические свойства эритроцитов при гипертонической болезни // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика А.Л.Мясникова, Санкт-Петербург-1999.- С.53.

12. Моисеева О.М., Полевая Е.В., Хирманов В.Н. Влияние правастатина на апоптоз и пролиферацию клеток сердца в культуре// Материалы Российского конгресса кардиологов, Москва.- 2000.- С.207.

13. Полевая Е.В., Моисеева О.М., Семенова Е.Г., Пинаев Г.П. Выявление ске-летно-мышечного альфа-актинина в фибробластах сердца крысы и человека на разных стадиях культивирования// Материалы Всероссийской научной конференции «Цитоскелет и клеточная регуляция», Пущино, 2000.-С.30.

14. Моисеева О.М., Селиванова Г.В., Власова Т.Д., Коваленко А.Л. Оценка цитопротекторного эффекта метаболических прапаратов in vitro в условиях острой и хронической ишемии // Тезисы докладов Российского конгресса кардиологов.-Москва, 9-11 октября 2001.- С. 161.

15. Моисеева О.М. Клеточные аспекты гипертрофии миокарда // Тезисы доклада на научной сессии «Современные аспекты патогенеза и лечения артериальных гипертензий ».- Санкт-Петербург, 2001.- С.55-57.

16. Моисеева О.М., Виллевальде СВ., Лясникова Е.А., Емельянов И.В. Влияние терапии квинаприлом на реологические свойства крови и активность лейкоцитов при гипертонической болезни. // Вестник аритмологии. - 2002. - Т.26 (Приложение А). - С. 17-18.

17. Моисеева О.М., Лясникова ЕА, Виллевальде СВ., Иванова Т.Г. Участие клеток крови в ремоделировании миокарда и сосудов при гипертонической болезни // Вестник аритмологии. - 2002. - Т.26 (Приложение А). - С.21-22.

18. Виллевальде СВ., Моисеева О.М., Лясникова Е.А., Семенова Е.Г. Функциональная активность клеток крови при гипертонической болезни. // Российский национальный конгресс кардиологов «От исследований к клинической практике»

- Санкт-Петербург. - 2002. - С.77.

19. Moiseeva O.M., Polevaya E.V., Pinaev G.P. Pravastatin as regulator processes heart hypertrophy and fibrosis. // J. Hypertension. - 2002. - Vol.20. - Suppl 4. - S30.

20. Моисеева О.М., Лясникова ЕА, Селиванова Г.В., Власова Т.Д., Козлов П.В., Чуев Д.В., Гордеев М.Л. Клиническое значение исследования лучевой и грудной артерии у больных ишемической болезнью сердца. // Российский национальный конгресс кардиологов «От исследований к клинической практике» -Санкт-Петербург. - 2002. - С.274.

21. Шляхто Е.В., Моисеева О.М. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензий.// Артериальная гипертензия.- 2002. - Т.8. -№2.-С45-49.

22. Моисеева О.М., Лясникова ЕА, Виллевальде СВ., Семенова Е.Г., Шляхто Е.В. Влияние кордипина XL на функциональную активность клеток крови и эндотелия при гипертонической болезни. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. - Т.2, №3 (Приложение). - С 219.

23. Моисеева О.М., Виллевальде СВ., Лясникова Е.А., Семенова Е.Г. Трансформирующий ростовой фактор-pi, реологические показатели крови и функция эндотелия при гипертонической болезни. // Кардиология СНГ. - 2003. - Т. 1 (Приложение).^. 194.

24. Виллевальде СВ., Моисеева О.М. Фактор Виллебранда и реологические свойства крови у больных гипертонической болезнью. // Кардиология СНГ. - 2003.

- Т. 1 (Приложение). - С. 47.

25. Виллевальде СВ., Лясникова ЕА, Емельянов И.В., Моисеева О.М. Фактор Виллебранда и сосудодвигательная функция эндотелия у больных гипертонической болезнью. // Кардиология СНГ. - 2003. - Т. 1 (Приложение). - С. 48.

26. Моисеева О.М., Беркович О.А., Виллевальде СВ., Лясникова ЕА, Емельянов И.В. Маркеры активации клеток и функциональное состояние эндотелия при гипертонической болезни на фоне терапии эналаприлом. // Вестник аритмологии. — 2003. - Т.31 (Приложение А). - С. 17.

27. Лясникова ЕА, МоисееваО.М., Сег ., Козлов

П.В., Чуев Д.В., Гордеев М.Л. Ремоделирова)

больных

ишемической болезнью сердца. // Вестник аритмологии. - 2003. - Т.31 (Приложение А).-С. 36.

28. Меркулова Н.К., Иванов В.И., Иванова Т.Г., Емельянов И.В., Лясникова Е.А., Виллевальде СВ., Моисеева О.М. Проба с изометрической нагрузкой: роль оксидативного стресса в активации тромбоцитов и эндотелия. // Вестник аритмо-логии. - 2003. - Т.31 (Приложение А). - С. 16.

29. Моисеева О.М., Лясникова ЕА, Семенова Е.Г., Лопатенкова О.Г., Шляхто Е.В. Трансформирующий фактор-pi и маркеры активации лейкоцитов при гипертонической болезни// Артериальная гипертензия.- 2003.- Т. 9, № 1.-С. 14-16.

30. Moiseeva O.M., Novoselov S.S., Lyasnikova EA., Shlyachto E.V. Serum heat shock protein 70 concentration is associated with left ventricular hypertrophy and endothelial disfunction in essential hypertension// J.Hypertension.-2003-Vol.2l(suppL4).-S240.

31. Lyasnikova E., Moiseeva O., Selivanova G., Vlasova Т., Kozlov P., Gordeev M., Shlyachto E. Influence of essential hypertension on the remodeling of radial artery in ischemic heart disease patients// J.Hypertension.-2003-Vol.21(suppl.4).- S249.

32. Моисеева О.М., Беркович ОА, Лясникова Е.А., Виллевальде СВ., Емельянов И.В., Лопатенкова О.Г., Шляхто Е.В. Влияние эналаприла на функциональную активность клеток крови и эндотелия при гипертонической болезни // Тезисы докладов 10-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-Москва, 7-11 апреля 2003. -С.522.

33. Moiseeva O.M., Villevalde S.V., Lyasnikova E.A., Semenova E.G., Shlyachto E.V. Transforming growth factor P-l and activation leukocyte in patients with essential hypertension// Eur. Heart J.-2003.- Vol 24 (Suppl.).-P.6.

34. Моисеева О.М., Александрова Л.А., Емельянов И.В., Лясникова Е.А., Меркулова Н.К., Иванова Т.Г., Жлоба А.А. Роль оксида азота и его метаболитов в регуляции сосудистого тонуса при гипертонической болезни// Артериальная ги-пертензия.- 2003.-Т.9, № 6.- С. 15-18.

35. Kozlov P., Moiseeva О., Chuev D., Zakharian I., Gordeev M. Comparative histopathology and immunohistochemistry radial artery versus internal thoracic artery in ischemic heart disease patients// J Coronary Artery Disease.- 2003.-Vol.5, №1.- P. 173.

36. Моисеева O.M., Беркович ОА, Виллевальде СВ., Лясникова ЕА, Емельянов И.В. Динамика функционального состояния клеток крови и эндотелия у больных гипертонической болезнью на фоне терапии эналаприлом//Российский кардиологический журнал.- 2003.-№6.- СЗЗ-37.

РЫБ Русский фонд

2004-4 24422

Лицензия от ИД №00597 от 15 12 99 Подписано в печать 26 12 2003 Уел печ л 2,0 Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Тираж 100 экз Заказ 641/03 197089, Санкт-Петербург, ул Л Толстого 6/8 Издательство СПбГМУ

Оглавление диссертации Моисеева, Ольга Михайловна :: 2004 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. РОЛЬ ФАКТОРОВ МЕЖКЛЕТОЧНОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ МИОКАРДА И СОСУДОВ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ.

1.1. Взгляд клинициста на клеточные и молекулярные механизмы гипертрофии миокарда при артериальной гипертензии.

1.2. Структурно-функциональные изменения сосудов при артериальной гипертензии: факторы, определяющие процесс ремоделирования.

1.3. Функциональное состояние эндотелия и клеток крови при артериальной гипертензии.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы и методы клинического исследования.

2.1.1. Клиническая характеристика групп.

2.1.2. Оценка клинического артериального давления.

2.1.3. Суточное мониторирование артериального давления.

2.1.4. Эхокардиографическое исследование.

2.1.5. Оценка эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации плечевой и лучевой артерий.

2.1.6. Ультразвуковое исследование сонных артерий.

2.1.7. Исследование вариабельности сердечного ритма.

2.1.8. Проба с изометрической нагрузкой.

2.1.9. Офтальмоскопия и процедура фотографирования глазного дна.

2.1.10. Методы радиоиммунного анализа.

2.1.11. Методы иммунноферментного анализа.

2.1.12. Определение агрегации эритроцитов.

2.1.13. Определение деформируемости эритроцитов.

2.1.14. Определение спонтанной агрегации тромбоцитов.

2.1.15. Изучение структуры мембран эритроцитов методом спиновых зондов.

2.1.16. Методы исследования функциональных свойств лейкоцитов.

2.1.17. Исследование метаболитов активных форм кислорода.

2.1.18. Определение СОД-подобной активности.

2.1.19. Исследование метаболитов оксида азота.

2.1.20. Дополнительные лабораторные исследования.

2.2. Морфологическое исследование биопсийного материала.

2.2.1. Морфометрическое исследование кардиомиоцитов правого предсердия.

2.2.2. Морфометрическое исследование лучевой и внутренней грудной артерий.

2.2.3. Иммуногистохимическое исследование лучевой и внутренней грудной артерий.

2.3. Материал и методы экспериментальных исследований.

2.3.1. Метод получения первичной культуры кардиомиоцитов.

2.3.2. Моделирования гипертрофии кардиомиоцитов в культуре.

2.3.3. Метод получения первичной культуры сердечных фибробластов.

2.4. Методы статистической обработки результатов.

Глава 3. Ю1ИНИКО-ЦИТОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГИПЕРТРОФИИ МИОКАРДА ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ.

Глава 4. ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ ГИПЕРТРОФИИ МИОКАРДА НА МОДЕЛИ ПЕРВИЧНОЙ КУЛЬТУРЫ КАРДИОМИОЦИТОВ И СЕРДЕЧНЫХ ФИБРОБЛАСТОВ.

Глава 5. ФАКТОРЫ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА ПРИ

ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ.

5.1. Эхокардиографические доказательства ремоделирования миокарда при гипертонической болезни.

5.2. Связь ремоделирования миокарда с суточным профилем артериального давления.

5.3. Эндокринные факторы, определяющие развитие гипертрофии миокарда

5.4. Роль трансформирующего ростового фактора-Pi в развитии гипертрофии миокарда.

5.5. Патогенетическое значение исследования проколлагена III типа в сыворотке крови у больных гипертонической болезнью.

5.6. Белки теплового шока 70кДа - новый маркер повреждения миокарда при гипертонической болезни.

Глава 6. РЕМОДЕЛПРОВАНИЕ КРУПНЫХ И МЕЛКИХ АРТЕРИЙ ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ.

6.1. Структурные изменения ретинальных артерий при гипертонической болезни.

6.2. Эндотелиальная дисфункция и ремоделирование крупных артерий при гипертонической болезни.

6.3. Роль оксида азота и его метаболитов в регуляции сосудистого тонуса при гипертонической болезни.

Глава 7. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СТРУКТУРНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ЛУЧЕВОЙ АРТЕРИИ.

7.1. Морфометрическое и иммуногистохимическое сопоставление лучевой и внутренней грудной артерий.

7.2. Морфологические изменения лучевой артерии и величина эндотелийзависимой вазодилатации в пробе с реактивной гиперемией.

Глава 8. УЧАСТИЕ КЛЕТОК КРОВИ В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ МИОКАРДА И СОСУДОВ ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ.

8.1. Реологические свойства крови и функциональное состояние эндотелия у больных гипертонической болезнью.

8.2. Маркеры воспаления при гипертонической болезни.

8.3. Структурные изменения сосудов микроциркуляторного русла и процессы ангиогенеза при гипертонической болезни.

Глава 9. ВЛИЯНИЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ НА РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ: РОЛЬ НЕГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ

ФАКТОРОВ.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Моисеева, Ольга Михайловна, автореферат

Данные эпидемиологических исследований показали, что частота инсультов и большинства клинических проявлений ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе инфаркта миокарда, внезапной смерти и сердечной недостаточности, выше у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) (Шальнова С.А. и соавт., 2002; Flack J.M. et al., 1995; JNC-VII, 2003). Гипертоническая болезнь (ГБ) принадлежит к наиболее распространенным и, учитывая связь с высоким риском смертности от сердечно-сосудистых осложнений, социально значимым заболеваниям (Оганов Р.Г., 2002; Бритов А.Н., 2003).

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), выявляемая при эхокардиографическом исследовании почти у трети больных ГБ, является самостоятельным независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (Levy D. et al., 1990; Devereux R.B., Roman M.J., 1995; Lip G.Y.H. et al., 2000; Verdecchia P. et al., 2001). Важное прогностическое значение ГЛЖ определяет интерес к изучению патогенеза гипертрофического процесса, оценки перспектив его обратного развития и поиску медикаментозных средств для его коррекции. Гипертрофия миокарда при ГБ сопровождается увеличением сердечной стромы. Поэтому термин «ремоделирование» наиболее полно характеризует процесс структурных изменений в миокарде в условиях нагрузки давлением. Основное внимание при изучении ремоделирования миокарда у больных ГБ уделено роли гемодинамических факторов (Liu J.E. et al. et al., 1999; Mancia G., Parati G., 2000). В последние годы активно обсуждается участие симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем в развитии гипертрофии миокарда (Cooper G., 1997; Swynghedauw В., 1999).

Миокард представляет собой сложную интеграцию клеток различного происхождения, связанных между собой системой межклеточного взаимодействия и ауто/паракринной регуляции. На клеточном уровне морфологические изменения в миокарде реализуются с помощью трех основных процессов: клеточного роста, апоптоза, а также ассоциированного с ними интерстициального фиброза (Hefti М.А. et al, 1997; Weber КТ., 2001; Nadal-Ginard В. et al., 2003). Нарушение баланса между индукторами и ингибиторами клеточного роста, апоптоза и обмена экстрацеллюлярного матрикса приводит к структурным изменениям в миокарде. Однако роль факторов межклеточного взаимодействия в ремоделировании миокарда у больных ГБ, а также их связь с гемодинамическими влияниями мало изучена.

В патогенезе гипертрофии миокарда важное значение имеют структурные изменения сосудов микроциркуляторного русла (Intengan H.D., Schiffrin E.L., 2001; Struijker Boudier H.A.J., 2002). Они определяют разнообразие типов поражения органов-мишеней и влияют на развитие заболевания. Но спорным остается вопрос: опережают ли структурные изменения сосудистой стенки формирование ГЛЖ, или они развиваются параллельно в рамках единого патофизиологического процесса, подчиняясь общим законам ремоделирования сердечно-сосудистой системы при ГБ? Гиперплазия средней оболочки сосудов с повышением ее жесткости за счет развития интерстициального фиброза -характерные морфологические изменения сосудистой стенки, свойственные ГБ. Однако роль факторов межклеточного взаимодействия в патогенезе структурных изменений крупных и мелких артерий нуждается в дальнейшем изучении для подбора адекватных методов их медикаментозной коррекции. Исследования крупных артерий у больных ГБ проводились или на основе аутопсийного материала, или с помощью неинвазивных ультразвуковых методов. При этом отсутствуют данные сравнительного анализа морфологических изменений крупных артерий с результатами ультразвукового исследования сосудов. Изучение особенностей ремоделирования крупных артерий различных сосудистых регионов при ГБ актуально еще и с точки зрения патогенеза воспалительных изменений в сосудистой стенке.

Нарушение функционального состояния эндотелия играет важную роль в структурных изменениях миокарда и сосудов при ГБ (Vanhoutte P.M., 1989;

Vanhoutte P.M., Boulanger C.M., 1995; Bonetti P.O. et al., 2003). Эндотелиальные клетки, благодаря пограничному положению и продукции многочисленных паракринных факторов, принимают активное участие в регуляции сосудистого тонуса, сосудистой проницаемости, процессов воспаления и в изменении реологических свойств крови (Cines D.B. et al., 1998; Becker B.F. et al., 2000). Большинство сердечно-сосудистых осложнений, возникающих у больных ГБ, связаны с развитием артериальных тромбозов. Формирование протромботических условий при ГБ обусловлено нарушением реологических параметров крови и антиадгезионных свойств эндотелия (Ajmani R.S., 1997; Lip G.Y.H., 2000). Однако, характер причинно-следственных отношений функционального состояния эндотелия, реологических свойств крови и гемодинамических факторов при ГБ не определен. Открытым остается вопрос о роли нарушений реологических свойств крови в развитии структурных изменений сердца и сосудов.

АГ значительно увеличивает риск атеросклеротического поражения сосудистой стенки (Alexander R.W., Dzau V.J., 2000). Вместе с тем, патогенетические механизмы, объединяющие эти два патологических процесса, нуждаются в уточнении. Рассматривая атеросклероз с позиции иммуновоспалительного процесса, можно предположить, что причиной ускорения атерогенеза при ГБ является активация воспалительных реакций (Ross R., 1999). Следует отметить, что клинические исследования, подтверждающие присутствие воспалительных изменений при ГБ, немногочисленны и противоречивы. Отсутствуют данные о функциональном состоянии лейкоцитов у больных ГБ, их роли в развитии эндотелиальной дисфункции, а также участии в ремоделировании миокарда и сосудов.

Результаты последнего мета-анализа подтвердили отсутствие принципиальных различий между гипотензивными препаратами в снижении риска развития ИБС и инсульта, если достигается целевой уровень артериального давления (АД) (Staessen J.A. et al., 2003). Однако частота развития сердечной недостаточности не зависела от уровня снижения АД, и в этом случае выбор лекарственного препарата имеет принципиальное значение. Аналогичные результаты получены при сравнительном исследовании влияния антигипертензивной терапии на регресс ГЛЖ и структурных изменений сосудистой стенки у больных ГБ (Liebson P.R. et al., 1995; Schmieder R.E. et al., 1996; Teo K.K. et al., 2000; Lonn E.M. et al., 2001; Devereux R.B. et al., 2001). Эти данные свидетельствуют о неоднозначном влиянии лекарственных препаратов на факторы, участвующие в ремоделировании миокарда и сосудов, а также о значимости негемодинамических факторов в повреждении органов-мишеней при ГБ. Спорным остаётся вопрос регресса фиброзных изменений в миокарде на фоне обратного развития ГЛЖ. Поэтому влияние на процессы обмена соединительной ткани может стать важным условием при выборе антигипертензивной терапии у больных ГБ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить молекулярные и клеточные механизмы, лежащие в основе структурных изменений миокарда и сосудов при гипертонической болезни, разработать подходы к медикаментозной коррекции выявленных нарушений.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

5. Провести сравнительную оценку действия основных групп антигипертензивных препаратов (ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов) на функциональную активность клеток крови и гуморальные факторы, участвующие в ремоделировании миокарда и сосудов при гипертонической болезни.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В развитии гипертрофии миокарда при гипертонической болезни, наряду с гемодинамическими и нейроэндокринными факторами, большое значение имеют факторы ауто/паракринной регуляции, контролирующие процесс гипертрофии кардиомиоцитов и увеличение стромального компонента миокарда.

2. Процесс ремоделирования сосудов при гипертонической болезни носит системный характер и тесно связан с развитием эндотелиальной дисфункции.

3. Изменение функциональной активности клеток крови у больных гипертонической болезнью является дополнительным фактором ремоделирования миокарда и сосудов, действие которого опосредуется через повреждение эндотелия, развитие протромботических условий и воспалительных процессов в сосудистой стенке.

4. Обратное развитие структурных изменений миокарда и сосудов зависит не только от степени снижения артериального давления, но и от влияния антигипертензивной терапии на негемодинамические факторы ремоделирования.

Научная новизна

В работе получены новые данные, доказывающие патогенетическую связь процессов гипертрофии кардиомиоцитов, клеточной гибели и сердечного фиброза при гипертонической болезни. Впервые предложен новый неинвазивный тест определения белка теплового шока 70кДа в сыворотке крови для диагностики повреждения органов-мишеней при гипертонической болезни. Показана роль трансформирующего ростового фактора-Pi в развитии гипертрофии кардиомиоцитов, увеличении стромального компонента миокарда, а также в структурных изменениях сосудистой стенки при гипертонической болезни.

Впервые в исследованиях in vitro показано, что ингибиторы гидрокси-метил-глютарил коэнзим А редуктазы в терапевтических концентрациях подавляют процессы пролиферации сердечных фибробластов, их фенотипическую трансформацию и предупреждают развитие гипертрофии кардиомиоцитов.

Установлено, что в основе нарушения эндотелийзависимой вазодилатации в пробе с реактивной гиперемией лежат морфологические изменения в интиме лучевой артерии. Основным фактором, определяющим развитие интимальной гиперплазии, является степень артериальной гипертензии. Выявлены морфофукциональные особенности крупных артерий различных сосудистых регионов. Показано, что парадоксальные вазоконстрикторные реакции могут быть связаны с нарушением метаболизма оксида азота в условиях оксидативного стресса.

Практическая значимость работы

Установлено, что при выборе антигипертензивной терапии у больных гипертонической болезнью необходимо учитывать эффект лекарственных препаратов на реологические свойства крови, функциональную активность лейкоцитов и эндотелия, являющихся важным фактором ремоделирования миокарда и сосудов.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены в виде докладов на Всероссийской научной конференции «Биология клетки в культуре» (Санкт-Петербург 1995, 1999, 2003), Всероссийской научной конференции «Цитоскелет и клеточная регуляция» (Пущино, 2000), научной сессии НИИ кардиологии МЗ РФ и института сердечно-сосудистых заболеваний имени академика И.П. Павлова «Современные аспекты патогенеза и лечения артериальных гипертензий» (Санкт-Петербург, 2001), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 1999, 2003),

Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2002; Москва, 2003), конгрессе кардиологов СНГ (Санкт-Петербург, 2003), 12-м и 13-м Конгрессе Европейского общества по гипертензии (Прага, 2002; Милан, 2003), Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Страсбург, 2003), Европейском конгрессе кардиологов (Вена, 2003), 5-м Международном конгрессе по заболеваниям коронарных артерий (Флоренция, 2003), 14-м Конгрессе кардиологов Сербии и Черногории (Белград, 2003), научно-практических конференциях в рамках медико-социальной акции «Неделя здорового сердца и мозга» (Санкт-Петербург, 2002, 2003), заседаниях Санкт-Петербургского терапевтического общества (2002, 2003). По результатам диссертации опубликовано 36 печатных работ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клеточные аспекты ремоделирования миокарда и сосудов при гипертонической болезни (ГБ)"

ВЫВОДЫ

1. Развитие гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болезнью зависит от степени гемодинамической нагрузки, отражением которой служит суточный профиль артериального давления, а также от активности симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой системы, уровня гиперинсулинемии. Процессы гипертрофии тесно связаны с активацией синтеза соединительной ткани, о чем свидетельствует повышение уровня трансформирующего ростового фактора-Pj и N-терминального проколлагена III типа в сыворотке крови. На синтез соединительной ткани существенное влияние оказывает содержание альдостерона, инсулина.

2. Фибробласты, благодаря контактному взаимодействию и изменению структуры внеклеточного матрикса, влияют на процессы гипертрофии кардиомиоцитов, что открывает новые возможности контроля за гипертрофическим процессом через изменение функционального состояния клеток стромы. Ингибиторы гидрокси-метил-глютарил коэнзим А редуктазы в терапевтических концентрациях подавляют процессы пролиферации сердечных фибробластов, их фенотипическую трансформацию и предупреждают развитие гипертрофии кардиомиоцитов.

4. Структурные изменения ретинальных артерий тесно связаны с нарушением эндотелийзависимой вазодилатации в лучевой артерии, что подтверждает системный характер эндотелиальной дисфункции при гипертонической болезни.

5. Сдвиг метаболизма оксида азота в сторону образования пероксинитритов и S-нитрозотиолов в условиях оксидативного стресса и дефицита антиоксидантной защиты может служить дополнительным фактором, потенцирующим развитие вазоконстрикторных реакций при гипертонической болезни.

7. Медикаментозная коррекция интимальной гиперплазии возможна при использовании комплексной терапии, включающей ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, бета-адреноблокаторы и ингибиторы гидрокси-метил-глютарил коэнзим А редуктазы.

8. Нарушение реологических свойств крови влияет на процессы ремоделирования миокарда и сосудов у больных ГБ. Действие реологических факторов реализуется через изменение функционального состояния эндотелия и увеличение продукции трансформирующего ростового фактора-Pi

9. У больных гипертонической болезнью выявлено повышение функциональной активности лейкоцитов, а также уровня межклеточных адгезионных молекул ICAM-1, что свидетельствует о развитии провоспалительных условий. Активация лейкоцитов при гипертонической болезни служит дополнительным фактором повреждения эндотелия и нарушения его функции.

10.Регресс гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болезнью зависит от степени снижения артериального давления и влияния антигипертензивной терапии на негемодинамические факторы ремоделирования миокарда. Длительная адекватная гипотензивная терапия эналаприлом и нифедипином прологированного действия, благодаря позитивному влиянию на функциональные свойства клеток крови и эндотелиоцитов, способствует обратному ремоделированию структурных изменений миокарда в отличие от терапии атенололом. 11.Снижение интенсивности синтеза коллагена III типа на фоне терапии эналаприлом свидетельствует о позитивном влиянии препарата на процессы сердечного фиброза у больных гипертонической болезнью, но уменьшение продукции сосудистого ростового фактора может оказывать негативный эффект на процессы ангиогенеза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового ряда длительного действия при достижении целевого уровня АД обладают наибольшим модулирующим эффектом на негемодинамические факторы ремоделирования миокарда и сосудов, способствуя регрессу структурных изменений.

Методы операционного забора и сохранения лучевой артерии, а также протокол пред- и послеоперационного ведения больных ИБС должен строиться с учетом индивидуальных факторов риска и морфофункциональных особенностей используемых для аортокоронарного шунтирования артерий. В рамках предоперационной подготовки больного для аортокоронарного шунтирования целесообразно назначение комплексной лекарственной терапии, включающей бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и ингибиторы гидрокси-метил-глютарил коэнзим А редуктазы.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Моисеева, Ольга Михайловна

1. Алмазов А.В., Афанасьев Б.В., Зарицкий А.Ю. и соавт. Физиология лейкоцитов человека. Л.: Наука, 1979.- с.108-124.

2. Алмазов В.А., Гуревич B.C., Михайлова И.А. и соавт. Влияние таурина на активность М§,Са-АТФазы и агрегацию тромбоцитов человека// Бюлл эксперим биол мед.- 1985.- № 10.- С. 398 400.

3. Алмазов В.А., Шляхто Е.В., Соколова Л.А. Пограничная артериальная гипертензия//Кардиология.- 1991.-№4.-С.101 105.

4. Ашкинази И.Я. Эритроцит и внутреннее тромбопластинообразование,-Л.:Наука, 1977.-с.51 -54.

5. Мазур Н.А. Диастолическая форма сердечной недостаточности (этиология, патогенез). М. 2001. 72 с.

6. Бритов А.Н. Оценка сердечно-сосудистого риска при ведении больных артериальной гипертонией// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2003.-Т.2, № 3. С.9-16.

7. Бродский В.Я. Полиплоидия в миокарде. Компенсаторный резерв сердца// Бюлл эксп биол мед.- 1995.- Т.5.- С.454 459.

8. Ванин А.Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах// Биохимия.- 1998.- Т.63, №7.- С.924-938.

9. Вицлеб Э. Функция сосудистой системы// Физиология человека (под ред. Шмидт Р., Тевс Г.).- М.: Мир, 1996.-Т. 2.- С.498-566.

10. Габриелян Э.С., Акопов С.Э. Клетки крови и кровообращение. Ереван,1985: 100с.

11. Глаиц С. Медико-биологическая статистика.-М.: Практика, 1999.-459с.

12. Горбунов В.М. 24-часовое автоматическое мониторирование артериального давления (рекомендации для врачей)// Кардиология.-1997,- Т. 37, №6.- С.83 84.

13. Горбунов В.М. Значение исследования различных видов вариабельности артериального давления у больных артериальной гипертензией// Кардиология.- 1997.- Т. 37, №1.- С.66 69.

14. Горбунов В.М., Метелица В.И., Лерман О.В. и соавт. Прогностическое значение данных мониторирования артериального давления, проведенного в условиях стационара// Кардиология,- 1996.- Т.36, №6.-С.83-85.

15. Гулак П.В., Орлов С.Н., Постнов Ю.В. и соавт. Изучение структуры мембраны эритроцитов при спонтанной генетической гипертензии методом спиновых меток// Биофизика.- 1985.- Т.ЗО, №1.- С.55-58.

16. Гулак П.В., Орлов С.Н., Шныров В.Л. и соавт. Некоторые особенности мембранных белков эритроцитов крыс со спонтанной гипертензией// Кардиология.-1983.-Ы12.-с.59-62.

17. Драпкин В.З., Марон Р.С., Сердюк А.С. Малогабаритная специализированная аппаратура ЭПР// Спектроскопические методы исследования в физиологии и биохимии.- Л., 1987. -С. 172 179.

18. Жданов B.C., Вихерт A.M., Стернби Н.Г. Эволюция и патология атеросклероза у человека.- М.: Триада X, 2002,- 144с.

19. Жлоба А. А. Лабораторная диагностика нарушений свободно-радикального метаболизма. Методическое пособие. Санкт-Петербург, 2001.

20. Жлоба А.А., Каминская Л.Ю., Рожкова С.А. Анализ продуктов NO-синтазной активности в плазме крови с использованием метода Грисса// Нефрология.- 2003.- Т.7, приложение 1.- С. 180-181.

21. Затейщикова А. А., Затейщиков Д. А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение// Кардиология.-1998.-Т.68, № 9- С.68-80.

22. Зодиоченко B.C., Каменкер Е.С., Чиквашвили И.А. и др. Изменение тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза у больных ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью под влиянием лечения// Кардиология.- 1989.- № 10.- С. 51 54.

23. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н. и соавт. Состояние эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения// Кардиология.- 1997.- Т.37, №7,- С. 41 45.

24. Казенное А.М., Маслова М.Н., Шалабодов А.Д. Исследование активности Ыа,К-АТФазы в эритроцитах млекопитающих// Биохимия. -1984.- Т.49, №7. С.1089 -1095.

25. Казенное A.M., Ульянова Т.П., Ганелина И.Е. и др. Ионный гомеостаз и деформируемость эритроцитов у больных с первичной артериальной гипертензией// Кардиология.- 1990.- № 7.- С. 19 22.

26. Каменева М.В., Тимофеев В.Ф. Повышенный гематокрит как фактор риска артериальной гипертензии// Кардиология.- 1986.-№ 10.-С.100 101.

27. Катюхин J1.H. Реологические свойства эритроцитов. Современные методы исследования// Российский физиологический журнал им.И.М. Сеченова.- 1995.- Т. 81, № 6.- С.122 129.

28. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение.- М., 1999.

29. Кокряков В.Н. Биология антибиотиков животного происхождения,- СПб.: Наука, 1999.- 162с.

30. Кольтовер В.К. Итоги науки и техники: Биофизика.- М., 1979. №3. -с.270 - 273.

31. Комаров Ф.И., Нестеров А.П., Марголис М.Г., Бровкина А.Ф. Патология органа зрения при общих заболеваниях. М., 1982.

32. Костюк В.А., Потапович А.И., Ковалева Ж.В. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина// Вопр.мед.хим,- 1990.- Т.36,№2,- С.88-91.

33. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков М.Н. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма.- М.: Медицина, 1989.- 316с.

34. Лапотников В.А., Хараш Л.М. Особенности гемореологических нарушений при гипертонической болезни и ишемической болезни сердца// Тер архив.- 1984.- № 4.- С. 75 78.

35. Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Реология крови.- М.: Медицина, 1982. 272 с.

36. Леонова М.В., Румянцев Д.О., Белоусов Ю.Б. и соавт. Некоторые аспекты антиагрегантного действия дилзема и кордафена у больных ишемической болезнью сердца// Кардиология.- 1991.- № З.-С. 13-16.

37. Люсов В.А., Дудаев В.А., Аль-Мубарак М. и соавт. Реологические свойства крови у больных гипертонической болезнью// Кардиология.-1986.-№8.- С. 70-73.

38. Маргулис Б.А., Гужова И.В. Белки стресса в эукариотической клетке// Цитология.- 2000.- Т. 42, № 4.- С. 323 342.

39. Марцинкевич Г.И., Коваленко И.А., Соколов А.А., Ким В.Н. Сопоставление результатов функциональных проб, использующихся в неинвазивной оценке функции эндотелия // Тер архив.- 2002.- № 4.- С. 16 -18.

40. Моисеева О.М., Моисеев С.И., Гуревич B.C. Способ определения деформабельности эритроцитов // Лаб. Дело. 1990. - N10. - с.55 - 57.

41. Нагорнев В.А., Анестиади В.Х., Зота Е.Г. Атерогенез и иммунное воспаление.-М.: 1997,-325с.

42. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2002.- № 1.- С.5-9.

43. Ощепкова Е.В., Рогоза А.Н., Варакин Ю.Я. и соавт. Вариабельность артериального давления (по данным 24-часового мониторирования) при мягкой артериальной гипертонии// Тер архив,- 1994,- Т. 66, №8.- С. 70 -73.

44. Покалев Г.М., Китаева Н.Д., Столяр Г.М., Шабанов В.А. О связи потенциала эритроцитов со степенью их агрегации при гипертонической и ишемической болезни сердца// Кардиология,- 1977.- № 5.- С. 122 -124.

45. Потапова Г.Н., Попов Е.Г., Габбасов З.А. и др. Влияние блокаторов (3-адренорецепторов на агрегационную способность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией// Кардиология,- 1982,-№ 3,- С. 44 46.

46. Проскуряков С.Я., Коноплянников А.Г., Иванников Ф.И. и др. Оксид азота в неопластическом процессе// Вопросы онкологии.- 2001.- Т.47, №3.- С. 257-269.

47. Разумов В.Б., Редчиц Е.Г., Виноградова И.В. и соавт. Фильтруемость эритроцитов у больных со стенокардией// Кардиология. 1987. - N3. - с.55 -58.

48. Редчиц Е.Г., Парфенов А.С., Абшилова Д.О., Проневич И.К. Взаимосвязь реологических свойств крови и состояния центральной гемодинамики у больных со стабильной формой гипертонической болезни// Кардиология.-1988.-№5.- С. 77-80.

49. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Рекомендации экспертов Всероссийского общества кардиологов (ВНОК). 2001.

50. Рипп Т.М., Мордовии В.Ф., Пекарский С.Е. Связь изменений вазодилататорной функции эндотелия, структуры сосудов и сердца с нарушением суточного профиля артериального давления// Кардиология.-2003.-Т.43, № 1.- С.36-39.

51. Румянцев П.П. Кардиомиоциты в процессах репродукции, дифференцировки и регенерации. J1.: Наука, 1982.- 288с.

52. Савицкий Н.Н. Биофизические основы кровообращения и клинические методы изучения гемодинамики.- Л.: Медицина, 1974.- 311с.

53. Селиванова Г.В., Власова Т.Д. Цитофотометрическое сопоставление возрастных изменений содержания ДНК и белка в предсердных кардиомиоцитах людей при некоторых заболеваниях сердца// Цитология.-1990.- Т.32, №7.- С.704 -711.

54. Селиванова Г.В., Нилова В.К., Власова Т.Д. и соавт. Сравнительный цитофотометрический анализ содержания нуклеиновых кислот в кардиомиоцитах крысы в норме и после экспериментального инфаркта// Цитология.- 1988.- Т.30,№12.- С.1454 -1462.

55. Селютина С.Н., Селютин А.Ю., Паль А.И. Модификация определения концентрации ТБК-активных продуктов сыворотки крови// Клин. Лаб. Диагностика.- 2000.- №2,- С.8 -11.

56. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека. Методические рекомендации// Медицинская иммунология.- 1999.-Т.1,№5.- С.21-43.

57. Тронов В.А., Пелевина И.И. Метод ДНК-комет индивидуальных клеток// Цитология.- 1996.- Т.38, №4/5,- С.427 439.

58. Федорова З.Д., Котовщикова М.А., Бессмельцев С.С. и соавт. Об определении индекса деформируемости эритроцитов// Лаб. дело.-1986,-№12.-с.732-735.

59. Фрейдлин И.С. Иммунная система и её дефекты.- СПб.: НТФФ «Полисан», 1998.- 111с.

60. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы.- СПб.: Наука,2000,-Т. I-II.-231C.

61. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы.- СПб.: Наука,2001,-Т. Ill-V,- 390с.

62. Фридлянская И.И., Гончарова Е.И., Борисов А.Б. и соавт. Моноклональные антитела к мышечной изоформе а-актинина маркер для изучения дифференцировки скелетной и сердечной мышц// Цитология.- 1989.-Т.31, №Ю.-С.1234- 1237.

63. Хирманов В.Н. Натрийуретические гормоны и их роль в нарушениях мембранного транспорта натрия и патогенеза некоторых форм артериальных гипертензий. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук, Санкт-Петербург, 1993.

64. Шабанов В.А., Китаева Н.Д., Левин Г.Я. и соавт. Клиническое значение изучения нарушений реологических свойств крови у больных гипертонической болезнью// Тер Архив.- 1990,- № 5.- С. 89-94.

65. Шабанов В.А., Терехина Е.В., Костров В.А. Изменение реологических свойств крови у больных гипертонической болезнью// Тер архив.- 2001.-Т.73, № 10.- С. 70-73.

66. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и соавт. Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль// Профилактика заболеваний и укрепление здоровья.- 2001.-№2.-С.З-7.

67. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. и соавт. Роль систолического и диастолического давления для прогноза смертности от сердечнососудистых заболеваний// Кардиоваскулярная терапия и профилактика,2002,- №1.- С.10-15.

68. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М., 1993.- 347с.

69. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз.- СПб.: Издательство СПб ГМУ, 2000.-227с.

70. Шляхто Е.В., Баженова Е.А., Беркович О.А. и соавт. Дисфункция эндотелия у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте// Вестник РАМН.- 2001.-№ 3.- С.24-27.

71. Шмид-Шонвейн Г. Клинические аспекты исследования реологических свойств крови// Кардиология.- 1982.- № 3.- С.82 85.

72. Щепотин Б.М., Ена Л.М., Зарицкая В.Н. Клинико-гемореологические аспекты течения гипертонической болезни// Кардиология.- 1989.-№ 9.-С. 18-21.

73. Abe J., Berk B.C. Reactive oxygen species as mediators of signal transduction in cardiovascular disease// Trends Cardiovasc Med.- 1998,- Vol.8.- P.59-64.

74. Acar C., Jebara V.A., Portoghese M. et al. Revival of the radial artery for coronary artery bypass grafting// Ann. Thorac. Surg.- 1992.- Vol.54, № 4.-P.652-660.

75. Acar C., Ramshey A., Pagny J.Y. et al. The radial artery for coronary artery bypass grafting: clinical and angiographic results at five years// J.Thorac. Cardiovasc. Surg.- 1998.- Vol.116, № 6.- P.981-989.

76. Adams D.H., Nash G.B. Disturbance of leucocyte circulation and adhesion to the endothelium as factors in circulatory pathology// Br J Anaesth.- 1996.-Vol.77, № 1.-P. 17-31.

77. Agewall S., Doughty R.N., Bagg W. et al. Comparison of ultrasound assessment of flow-mediated dilatation in the radial and brachial artery with upper and forearm cuff positions// Clin Physiology.- 2001,- Vol.21, №1.- P.9 -14.

78. Ajmani R.S. Hypertension and hemorheology// Clin. Hemorheol. Microcirc.-1997,- Vol.17, № 6.- P.397-420.

79. Alexander R.W. Hypertension and the pathogenesis of atherosclerosis. Oxidative stress and the mediation of arterial inflammatory response: a new perspective// Hypertension.- 1995,- Vol.25, № 2.- P. 155-161.

80. Alexander R.W., Dzau V.J. Vascular Biology: The Past 50 Years // Circulation.- 2000.-Vol.102, № 20(Suppl 4).- P. IV-112-IV-l 16.

81. Andrews R.K., Shen Y., Gardiner E.E., Berndt M.C. Platelet adhesion receptors and (patho)physiological thrombus formation// Histol Histopathol.-2001.- Vol.16, № 3.- P.969-980.

82. Antonios T. F. Т., Rattray F. M., Singer D. R. J. et al. Rarefaction of skin capillaries in normotensive offspring of individuals with essential hypertension// Heart.- 2003,- Vol.89, № 2.- P.175-178.

83. Antonios T.F., Singer D.R., Markandu N.D. et al Rarefaction of skin capillaries in borderline essential hypertension suggests an early structural abnormality// J Hypertens.- 1999.- Vol.34.-№ 4 (pt 1).- P.655-658.

84. Antonsson В., Martinou J-C. The Bcl-2 protein family// Exp Cell Research.-2000.- Vol.256, № 1.- P.50 57.

85. Anversa P., Ricci R., Olivetti G. Quantitative structural analysis of myocardium during physiologic growth and induced cardiac hypertrophy// J Am Coll Cardiol.- 1986,- Vol.7, № 5.- P.l 140-1149.

86. Anversa P., Kajstura J., Reiss K. et al. Ischemic cardiomyopathy: myocyte cell loss? Myocyte cellular hypertrophy, and myocyte cellular hyperplasia. Cardiac growth and regeneration// Ann N Y Acad Scienc.- 1995.- Vol.752.- P.47 64.

87. Anversa P., Melissari M., Tardini A., Olivatti G. Connective tissue accumulation in the left coronary artery of young SHR// Hypertension.- 1984.-Vol.6, № 4,- P.526 529.

88. Arndt H., Smith C.W., Granger D.N. Leukocyte-endothelial cell adhesion in spontaneously hypertensive and normotensive rats// Hypertension.- 1993.-Vol.21, № 5.- P.667 673.

89. Asahara Т., Masuda H., Takahashi T. et al. Bone marrow origin of endothelial progenitor cells responsible for postnatal vasculogenesis in physiological and pathological neovascularization// Circulation Res.- 1999.-Vol.85, № 3.- P.221-228.

90. Asahara Т., Takahashi Т., Masuda H. et al. VEGF contributes to postnatal neovascularization by mobilizing bone marrow-derived endothelial progenitor cells//EMBOJ.-l999,- Vol.18, № 14 P.3964-3972.

91. Ashkenazi A., Dixit V. Death receptors: signaling and modulation// Science.-1998,- Vol.281, № 5381.- P.1305 1308.

92. Auch-Schwelk W., Vanhoutte P.M. Endothelium-derived relaxing factor(s) and calcium antagonists// Z Kardiol.- 1989,- Vol.78, Suppl 6.- P.120 123.

93. August P., Leventhal В., Suthanthiran M. Hypertension-induced organ damage in African Americans: transforming growth factor-beta(l) excess as a mechanism for increased prevalence// Curr Hypertens Rep.- 2000,- Vol.2, №2.-P.184-191.

94. Banai S., Jaklitsch M.T., Shou M. et al. Angiogenic-induced enhancement of collateral blood flow to ischaemic myocardium by vascular endothelial growth factor in dogs// Circulation.- 1994.- Vol.89, № 5,- P.2183 2189.

95. Bank A.J., Wilson R.F., Kubo S.H. et al. Direct effects of smooth muscle relaxation and contraction on in vivo human brachial artery elastic properties// Circ Res.- 1995.- Vol.77.-№ 5.- P.1008-1016.

96. Barenbrock M., Hausberg M., Kosch M. et al. Flow-mediated vasodilation and distensibility in relation to intima-media thickness of large arteries in mildessential hypertension// Am J Hypertens.- 1999.- Vol.12, № 10 (Pt 1).- P.973-979.

97. Baserga R. Growth regulation of the PCNA gene// J Cell Sci.- 1991,- Vol.98.-Part 4.- P.433 436.

98. Battistini L., Salvetti M., Ristori G. et al. yS T cell receptor analysis supports a role for Hsp70 selection of lymphocytes in multiple sclerosis lesions// Molecular Medicine.- 1995,- Vol.1, № 5.- P.554 562.

99. Bauersachs J., Popp R., Hecker M. et al. Nitric oxide attenuates the release of endothelium-derived hyperpolarizing factor// Circulation.- 1996.- Vol.94, № 12.-P.3341 -3347.

100. Baumbach G.L., Heistad D.D. Remodeling of cerebral arterioles in chronic hypertension// Hypertension.- 1989.- Vol.13, № 6 (Pt 2).- P.968 972.

101. Bauters C., Asahara Т., Zheng L.P. et al. Recovery of disturbed endothelium-dependent flow in the collateral-perfused rabbit ischaemic hindlimb after administration of vascular endothelial growth factor// Circulation.- 1995,-Vol.91,№ П.- P.2802 2809.

102. Beauchamp Ph., Richard V., Tamien F. et al. Protective effects of preconditioning in cultured rat endothelial cells. Effects on neutrophil adhesion and expression of ICAM-1 after anoxia and reoxygenation// Circulation.-1999,- Vol.100, № 5.- P.541-546.

103. Becker B.F., Heindl В., Kupatt C., Zahler S. Endothelial function and hemostasis// Z Kardiol.- 2000,- Vol.89, № 3,- P.160 167.

104. Bellingan G. Leukocytes: friend or foe// Intensive Care Med.- 2000,- Vol.26, Suppl 1.- P.S111-S 118.

105. Benetos A., Lacolley P., Safar M.E. Prevention of aortic fibrosis by spironolactone in spontaneously hypertensive rats// Arterioscler Thromb Vase Biol.- 1997,- Vol.17.- № 6,- P.l 152 1156.

106. Benzakour O., Kanthou C., Kanse S.M. et al. Evidence for cultured human vascular smooth muscle cell heterogeneity: isolation of clonal cells and studyof their growth characteristics// Thromb Haemostasis.- 1996,- Vol.75, №5.-P.854-858.

107. Berck L.Jr., D'Amore P.A. Vascular development: cellular and molecular regulation// FASEB J.-1997.- Vol.l 1.- P. 365-373.

108. Berk B.C. Vascular smooth muscle growth: autocrine growth mechanisms// Physiol. Rev.- 2001.-Vol. 81, № 3.- P. 999-1030.

109. Berschadsky A.D., Tint J.S., Svitkina T.M. Association of intermediated filaments with vinculin-containg adhesion plaques of fibroblasts// Cell Motil Cytos Rel.- 1987.- Vol.8.- P.274 283.

110. Bevan R. D. Effect of sympathetic denervation on smooth muscle cell proliferation in the growing rabbit ear artetry// Circ Res.- 1975.- Vol.37.-P.14-19.

111. Bevan J.A. Norepinephrine and presynaptic control of adrenergic transmitter release// Fed Proc.- 1978,- Vol.37, № 2 .- P. 187 190.

112. Bezie Y., Lamaziere J.M., Laurent S. et al. Fibronectin expression and aortic wall elastic modulus in spontaneously hypertensive rats// Arterioscler Thromb Vase Biol.- 1998,- Vol.18.- № 7,- P.1027 1034.

113. Bhagat K., Vallance P. Inducible nitric oxide synthase in the cardiovascular system// Heart.- 1996.- Vol.75, № 3,- P.218 220.

114. Bishop J.E., Rhodes S., Laurent G.J. et al. The regulation of collagen deposition in the hypertrophying hearill Ann N J Acad Science.- 1995.-Vol.752.- P.236-239.

115. Blacher J., Guerin A., Pannier B. et al. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal failure// Circulation.- 1999,- Vol.99.- № 18.-P.2434 2439.

116. Blacher J., Pannier В., Guerin A.P. et al. Carotid arterial stiffness as a predictor of cardiovascular and all-cause mortality in end-stage renal disease// Hypertension.- 1998,- Vol.32.- № 3.-P.570 574.

117. Black M.J., Adams M.A., Bobik A. et al. Effect of enalapril on aortic smooth muscle cell polyploidy in the spontaneously hypertensive ratII J Hypertens.-1989,- Vol.7, № 12,- P.997-1003.

118. Blaes N., Boissel J.P. Growth stimulating effect of catecholamines on rat aortic smooth muscle cells in culture// J Cell Physiol.- 1983,- Vol.116, № 2.- P. 167172.

119. Blann A.D., Nadar S., Lip G.Y. Pharmacological modulation of platelet function in hypertension//Hypertension.-2003.- Vol.42, № 1.-P.1-7.

120. Blann A.D., Naqvi Т., Waite M., McCollum C.N. von Willebrand factor and endothelial damage in essential hypertension// J Hum Hypertens.- 1993.-Vol.7, № 2.- P. 107 111.

121. Bobik A., Grinpukel S., Little P. J. et al. Angiotensin II and noradrenaline increase PDGF BB receptors and potentiate PDGF-BB stimulated DNA synthesis in vascular smooth muscle// Biochem Biophys Res Commun.- 1990,- Vol.166, № 2,- P.580-588.

122. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arterioscler Thromb Vase Biol.- 2003.-Vol.23, №2,-P.168-175.

123. Bonora E., Kiechl S., Willeit J. et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study// Diabetes.- 1998.- Vol.47, № Ю,-P.1643- 1649

124. Bortolotto L.A., Hanon O., Franconi G. The aging process modifies the distensibility of elastic but not muscular arteries// Hypertension.- 1999.-Vol.34, №4(Part2).- P.889- 892.

125. Borutaite V., Matthias A., Harris H. et al. Reversible inhibition of cellular respiration by nitric oxide in vascular inflammation// Am J Physiol Heart Circ Physiol.- 2001.-Vol. 281, № 6,- P. H2256 H2260.

126. Bots M.L., Hoes A.W., Koudstaal P.J. et al. Common carotid intima-media thickness and the risk of stroke and myocardial infarction: The Rotterdam Study// Circulation.-1997,- Vol. 96, № 5.- P. 1432-1437.

127. Boulanger C.M., Scoazec A., Ebrahimian T. et al. Circulating microparticles from patients with myocardial infarction cause endothelial dysfunction// Circulation.- 2001.- Vol.104, № 22.- P.2649-2652.

128. Bowry S.K. A modification of the Wu and Hoak method determination of platelet aggregates and platelet adhesion// Tromb. Haemost.-1985.-Vol.53.-№3.-p.381-385.

129. Brasier A.R., Li J., Wimbish K.A. et al. Tumor necrosis factor activates angiotensinogen gene expression by the Rel A transactivator// Hypertension.-1996.- Vol.27, № 4.- P.1009 1017.

130. Brilla C.G., Funck R.C., Rupp H. Lisinopril-madiated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease// Circulation.- 2000.-Vol.102, № 12,- P.1388-1393.

131. Bruning T.A., Chang P.C., Hendriks M.G. et al. In vivo characterization of muscarinic receptor subtypes that mediate vasodilatation in patients with essential hypertension// Hypertension.- 1995.- Vol.26, № 1.- P.70 77.

132. Buemi M., Allegra A., Aloisi C. et al. Cold pressor test raises serum concentrations of ICAM-1, VCAM-1, and E-selectin in normotensive and hypertensive patients// Hypertension.- 1997.- Vol.30.- P.845 847.

133. Bukoski R.D., Bergman G., Gairard A., Stoclet J.C. Intracellular Ca2+ and force determined simultaneously in isolated resistance arteries// Am J Physiol.-1989,- Vol.257, № 5 (Part 2).- P.H1728 H1735.

134. Butler P.J., Norwich G., Weinbaum S., Chien S. Shear stress induces a time-and position-dependent increase in endothelial cell membrane fluidity// Am J Physiol Cell Physiol.- 2001.- Vol.280, № 4.-P.C962-C969.

135. Caimi G., Contorno A., Serra A. et al. Red cell metabolic parameters and rheological determinants in essential hypertension// Clin Hemorheol.- 1993,-Vol.13.- P.35-44.

136. Calara F., Ameli S., Hultgardh-Nilsson A. et al. Autocrine induction of DNA synthesis by mechanical injury of cultured smooth muscle cells. Potential role of FGF and PDGF// Arterioscler Thromb Vase Biol.- 1996.- Vol.16, № 2.-P.187-193.

137. Calver A., Collier J., Vallance P. Nitric oxide and the control of human vascular tone in health and disease// Eur J Med.- 1993,- Vol.2, № 1,- P.48 53.

138. Camilletti A., Moretti N., Giacchetti G. et al. Decreased nitric oxide levels and increased calcium content in platelets of hypertensive patients// Am J Hypertens.- 2001.- Vol.14, № 4 (Pt 1).- P.382-386.

139. Campbell S.E., Katwa L.C. Angiotensin II stimulated expression of transforming growth factor-pi in cardiac fibroblasts and myofibroblasts// J Mol Cell Cardiol.- 1997.- Vol.29, № 7.- P.1947-1958.

140. Carabello Bl.A., Zile M.R., Tanaka R., Cooper G. Left ventricular hypertrophy due to volume overload versus pressure overload// Am J Physiol.- 1992.-Vol.263, № 32,- P.HI 137 HI 144.

141. Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis// Nat Med.-2000,- Vol.6, № 4.- P.389-395.

142. Carpentier A., Guermonprez J.L., Deloche A. et al. The aorta-to-coronary radial artery bypass graft: a technique avoiding pathological changes in grafts// Ann Thorac Surg.- 1973.- Vol.16, № 2,- P.l 11-121.

143. Carver W., Nagpal M.L., Nachtigal M. et al. Collagen expression in mechanically stimulated cardiac fibroblasts// Circ Res.- 1991.-Vol.69, № 1.-P.l 16-122.

144. Casale P.N., Devereux R.B., Alonso D.R. et al. Improved sex-specific criteria of left ventricular hypertrophy for clinical and computer electrocardiogram interpretation// Circulation.- 1987.- Vol.75, № 3.- P.565 572.

145. Casale P.N., Devereux R.B., Milner M. et al. Value of echocardiography measurement of left ventricular mass in predicting cardivascular morbid events in hypertensive men// Ann Intern Med.- 1986.- Vol.105, № 2.- P. 173-178.

146. Casscells W., Bazoberry F., Speir E. et al. Transforming growth factor-Bl in normal heart and in myocardial infarction// Ann N Y Acad Sci.- 1990. Vol.593.-P.148-160.

147. Castro C.M., Cruzado M.C., Miatello R.M., Risler N.M. Proteoglycan production by vascular smooth muscle cells from resistance arteries of hypertensive rats// Hypertension.- 1999.- Vol.34.- № 4 (pt 2)- P.893 896.

148. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Bull C. et al. Endothelium-dependent dilatation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction// J Am Coll Cardiol.- 1994.- Vol.24, № 6,-P.1468- 1474.

149. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis// Lancet.- 1992.- Vol.340, № 8828.- P.l111 -1115.

150. Chae C.U., Lee R.T., Rifai N., Ridker P.M. Blood pressure and inflammation in apparently healthy men// Hypertension.- 2001.- Vol.38, № 3.- P.399 403.

151. Chamiot Clerc P., Renaud J.F., Blacher J. et al. Collagen I and III and mechanical properties of conduit arteries in rats with genetic hypertension// J Vase Res.- 1999.- Vol.36, № 2.- P. 139 146.

152. Chamley-Campbell J.H., Campbell G.R., Ross R. Phenotype-dependent response of cultured aortic smooth muscle to serum mitogens// J Cell Biol.-1981.- Vol.89, № 2.- P.379-383.

153. Channon K.M., Qian H., George S.E. Nitric oxide synthase in atherosclerosis and vascular injury// Arterioscler Thromb Vase Biol.- 2000.- Vol.20, №8,-P.1873 1881.

154. Chappell D.C., Varner S.E., Nerem R.M. et al. Oscillatory shear stress stimulates adhesion molecule expression in cultured human endothelium// Circ Res.- 1998,- Vol.82, № 5,- P.532 539.

155. Chardigny C.I., van der Perre K., Simonet S. et al. Platelets and prostacyclin in arterial bypasses: implications for coronary artery surgery// Ann. Thorac. Surg.- 2000.- Vol.69, № 2.- P.513-519.

156. Chen 1.1., Prewitt R., Dowell R. Microvascular rarefaction in spontaneously hypertensive rat cremaster muscle// Am J Physiol.- 1981.- Vol.241.- №3.-P.H306-H310.

157. Chen K.D., Li Y.S., Kim M. et al. Mechanotransduction in response to shear stress: roles of receptor tyrosine kinases, integrins, and She// J Biol Chem.-1999,- Vol.274.- P.18393-18400.

158. Cheng J.J., Wung B.S., Chao Y.J., Wang D.L. Cyclic strain enhances adhesion of monocytes to endothelial cells by increasing intercellular adhesion molecule-1 expression// Hypertension.- 1996.- Vol.28, № 3,- P.386 391.

159. Chien K.R., Olson E.N. Converging pathways and principles in heart development and disease// Cell 2002.- Vol.110, № 2.- P.153-162.

160. Chien S. Biophysical behavior of red cells in suspension. Red Blood Cell, New York: Academic Press, 1975.- Vol.2.- P.1031 1133.

161. Chillon J.C., Baumbach G.L. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a P-blocker on cerebral arterioles in rats// Hypertension.- 1999.-Vol.33, № 3.- P.856 861.

162. Chinnaiyan A.M., O'Rourke K., Tewari M., Dixit V.M. FADD, a novel death domain-containing protein, interacts with the death domain of Fas and initiates apoptosis// Cell.- 1995,- Vol.81, № 4.- P.505- 512.

163. Chobanian A.V., Lichtenstein A.H., Nilakhe V. et al. Influence of hypertension on aortic atherosclerosis in the Watanabe rabbit// Hypertension.- 1989.-Vol.14, № 2.- P.203 209.

164. Cicco G., Pirrelli A. Red blood cell (RBC) deformability, RBC aggregability and tissue oxygenation in hypertension// Clin Hemorheol Microcirculation.-1999.- Vol.21, № 3-4,- P.169 177.

165. Cines D.B., Pollak E.S., Buck C.A. et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders// Blood.-1998.- Vol. 91, № 10.-P. 3527-3561.

166. Clancy R.M., Leszczynska-Piziak J., Abramson S.B. Nitric oxide, an endothelial cell relaxation factor, inhibits neutrophil superoxide anion production via a direct action on the NADPH oxidase// J Clin Invest.- 1992.-Vol.90, № 3,- P.l 116 1121.

167. Cockroft J.R., Chwienszky P.J., Benjamin N., Ritter J.M. Preserved endothelium-dependent vasodilatation in patients with essential hypertension// N Engl J Med.- 1994.- Vol.330, № 15,- P. 1036 1040.

168. Cohen G.M. Caspases: the executioners of apoptosis// Biochem J.- 1997.-Vol.326 (Parti).-P.l -16.

169. Cohen R.A., Pagano P.J. Other factors in endothelial dysfunction in hypertension and diabetes. In: Endothelial function in hypertension, eds: Webb D.,Vallance P., Springer, 1997,- P.39 51.

170. Coleman R.A., Smith W.L., Narumiya S. International union of pharmacology classification of prostanoid receptors: properties, distribution, and structure of the receptors and their subtypes// Pharmacol Rev.- 1994.- Vol.46, № 2.- P.205 -229.

171. Cooper G. Basic determinants of myocardial hypertrophy: a review of molecular mechanisms// Annu Rev Med.- 1997.- Vol.48.- P. 13-23.

172. Cooper G. Load and length regulation of cardiac energetics// Annu Rev Physiol.- 1990.- Vol.52.- P.505-522.

173. Corman Br., Duriez M., Poitevin P. et al. Aminoguanidine prevents age-related arterial stiffening and cardiac hypertrophy// Proc.Natl.Acad.Sci.USA.- 1998.-Vol.95, № 3.- P.1301-1306.

174. Cottone S., Vadala A., Vella M.C. etal. Comparison of tumour necrosis factor and endothelin-1 between essential and renal hypertensive patients// J Hum Hypertens.- 1998.- Vol.12, № 6.- P.351 354.

175. Cowley A.W. The concept of autoregulation of total blood flow and its role in hypertension. In: Topics in hypertension, ed.:Laragh J.H., New York: Yorke Medical Books.- 1980.- P. 184-200.

176. DahlofB., Devereux R.B., Julius S. et al. Characteristics of 9194 patients with left ventricular hypertrophy.The LIFE study// Hypertension.-1998.-Vol.32, № 6.- P.989-997.

177. Davies P.F. Flow-mediated endothelial mechanotransduction// Physiol Rev.-1995.- Vol.75, № 3.- P.519-560.

178. De Clerk F.Blood platelets in human essential hypertension// Agents and Actions.- 1986,- Vol.18, № 5-6.- P.563 580.

179. De Mello W.C. The cardiac renin-angiotensin system: its possible role in cell communication and impulse propagation// Cardiovasc Res.-1995.-Vol.29, №6,-P.730 736.

180. Decker R.S., Decker M.L., Behnke-Barclay M.M. et al. Mechanical and neurohumoral regulation of adult cardiocyte growth // Ann N Y Acad Sci.-1995.- Vol.752.- P.168- 186.

181. Delcayre C., Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling. The role of aldosterone// J Mol Cell Cardiol.- 2002,- Vol.34, №12,- P. 1577- 1584.

182. DelTItalia L.J., Oparil S. Cardiac renin angiotensin system in hypertrophy and the progression to heart failure// Heart Failure Review.- 1996.- Vol.1, №1.-P.63-72.

183. Delpy E., Coste H., Gouville A.C. Effects of cyclic GMP elevation on isoprenaline-induced increase in cyclic AMP and relaxation in rat aortic smooth muscle: role of phosphodiesterase 3// Br J Pharmacol.- 1996.- Vol.119, №3.- P.471 -478.

184. Deng L.Y., Schiffrin E.L. Effects of endothelin on resistance arteries of DOCA-salt hypertensive rats// Amer J Physiol.- 1992.- Vol.262, № 6 (Part 2).-P.H1782 H1787.

185. Derhaschnig U., Shehata M., Herkner H. Increased levels of transforming growth factor-betal in essential hypertension// Am J Hypertens.- 2002,-Vol.l5,№3.- P.207- 211.

186. DeSouza C.A., Dengel D.R., Macko R.F et al. Elevated levels of circulating cell adhesion molecules in uncomplicated essential hypertension// Am J Hypertens.- 1997.- Vol.10, № 12 (Ptl).- P.1335 1341.

187. Dettman R.W., Denetclaw W. J., Ordahl C.P., Bristow J. Common epicardial origin of coronary vascular smooth muscle, perivascular fibroblasts, and intermyocardial fibroblasts in the avian heart// Dev Biol.- 1998.- Vol.193.-P. 169-181.

188. Devereux R.B., Reinchek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man. Anatomic validation of the method// Circulation.-1977.- Vol.55, № 4,- P.613-618.

189. Dibner M.D., Insel P.A. Serum catecholamines desensitize P-adrenergic receptors of cultured C6 glioma cells// J Biol Chem.- 1981.- Vol.256, № 14.-P.7343 7346.

190. Dickhout J.G., Lee R.M. Apoptosis in the muscular arteries from young spontaneously hypertensive rats// J Hypertens.- 1999.- Vol.17, № 10.- P.1413-1419.

191. Diez J., Fortuno M., Ravassa S. Apoptosis in hypertensive heart disease// Curr Opin Cardiol.- 1998,- Vol.13, № 5.- P.317-325

192. Diez J., Fortuno M.A., Zalba G. et al. Altered regulation of smooth muscle cell proliferation and apoptosis in small arteries of spontaneously hypertensive rats// Eur Heart J.- 1998.- VoU9( Suppl G).- P.G29 G33.

193. Diez J., Laviades C., Mayor G. Increased serum concentrations of procollagen peptides in essential hypertension// Circulation.- 1995.- Vol.91, № 5.-P. 14501456.

194. Dimmeler S., Fisslthaler В., Fleming I. et al. Activation of nitric oxide synthase in endothelial cells via Akt-dependent phosphorylation// Nature.- 1999.-Vol.399, № 6736.- P.601 605.

195. Dimmeler S., Haendeler J., Rippmann V. et al. Shear stress inhibits apoptosis of human endothelial cells// FEBS Lett.- 1996.- Vol.399, № 1-2.- P.71 74.

196. Dimmeler S., Zeiher A.M. Endothelial cell apoptosis in angiogenesis and vessel regression// Circulation Res.- 2000.- Vol.87, № 6,- P.434 439.

197. Dintenfass L. Hyperviscosity in hypertension. Sydney-Oxford-New York-Toronto-Frankfurt-Paris: Pergamon Press, 1981.

198. Dodge J.T., Mitehell C., Hanahan D.J. The preparation and chemical characteristics of hemoglobin-free ghosts of human erythrocytes// Arch.Biochem.Biophys.- 1963.-v.100,- p.l 19 130.

199. Dodson R.A., Hinds T.R., Vincenzi F.F Effects of calcium and A23187 on deformability and volume of human red blood cells// Blood Cells.- 1987.-Vol.12, № 3,- P.555 561.

200. Dollery C.M., McEwan J.R., Henney A.M. Matrix metalloproteinases and cardiovascular disease// Circ Res.- 1995,- Vol.77, № 5,- P.863-868.

201. Domanski M.J., Davis B.R., Pfeffer M.A. et al. Isolated systolic hypertension, prognostic information provided by pulse pressure// Hypertension.- 1999.-Vol.34.- № 3.-P.375 380.

202. Dominiczak A.F., Devlin A.M., Lee W.K. et al. Vascular Smooth Muscle Polyploidy and Cardiac Hypertrophy in Genetic Hypertension// Hypertension.-1996.- Vol.27, № 3 (Part2).- P.752-759.

203. Dor Y., Porat R., Keshet E. Vascular endothelial growth factor and vascular adjustments to perturbations in oxygen homeostasis// Am J Physiol Cell Physiol.-2001.- Vol. 280, № 6,- P.C1367-C1374.

204. Dorffel Y., Latsch C., Stuhlmuller B. et al. Preactivated peripheral blood monocytes in patients with essential hypertension// Hypertension.- 1999.-Vol.34, № 1.- P.l 13 117.

205. Dostal D.E. Regulation of cardiac collagen angiotensin and cross-talk with local growth factors// Hypertension.- 2001.- Vol.37, № 3.- P.841- 844.

206. Dostal D.E., Baker K.M. Evidence for a role of an intracardiac renin angiotensin system in normal and failing hearts// Trends Cardiovas Med.-1993.- Vol.3.- P.67-74.

207. Dusseau J., Hutchins P.M. Calcium entry blockers stimulate vasoproliferation on the chick chorioallantoic membrane// Int J Microcirc Clin Exp.- 1993.-Vol.13, № 3.- P.219 231.

208. Dybdahl В., Wahba A., Lien E. et al. Inflammatory response after open heart surgery. Release of heat-shock protein 70 and signaling through toll-like receptor-4// Circulation.- 2002.- Vol.105, № 6,- P.685 690.

209. Dzau V.J. Tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease// Hypertension.- 2001.- Vol.37, № 4.- P.1047 1052.

210. Dzau V.J. Vascular renin-angiotensin: a possible autocrine or paracrine system in control of vascular function// J Cardiovasc Pharmacol.- 1984.- Vol.6 (suppl. 2).- P.S377-382.

211. Edwards D.R., Murphy G., Reynolds J.J.et al. TGF-0 modulates the expression of collagenase and metalloproteinase inhibitor// EMBO J.- 1987.- Vol.6, № 7.-P. 1899-1904.

212. Eiserich J.P., Patel R.P., O'Donnell V.B. Pathophysiology of nitric oxide and related species: free radical reactions and modification of biomolecules// Mol Aspects Med.- 1998,- Vol.19, № 4-5,- P.221- 357.

213. Ellis P.A., Smith I.E., Dowsett M. Apoptosis: its role in tumour growth and therapy// Cytopathology.- 1996.- Vol.7, № 3.- P.201-203.

214. Enari M.,Sakahira H., Yokoyama H. et al. A caspase-activated DNase that degrades DNA during apoptosis and its inhibitor ICAD// Nature.- 1998.-Vol.391, № 6662.- P.43-50.

215. Entman M.L., Ballantyne C.M. Association of Neutrophils With Platelet Aggregates in Unstable Angina// Circulation.- 1996,- Vol.94, № 6.- P. 1206 -1208.

216. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., Gomez R.A. Angiotensin receptor regulates cardiac hypertrophy and transforming growth factor-beta 1 expression// Hypertension.- 1994,- Vol.23, № 5,- P.587-592.

217. Factor S.M., Flomenbaum M., Zhao M.J. et al. The effects of acutely increased ventricular cavity pressure on intrinsic myocardial connective tissue// J Am Coll Cardiol.- 1988,- Vol.12, № 6.- P.1582 1589.

218. Faller D.V. Endothelial responses to hypoxic stress// Clin Exp Pharmacol Physiol.- 1999.- Vol.26, № 1.- P.74 84.

219. Fathi R., Marwick Т.Н. Noninvasive tests of vascular function and structure: Why and how to perform them// American Heart Journal.- 2001,- Vol.141, № 5.- P.694 703.

220. Feigenbaum H. Echocardiography. 5-th Edition. Lea and Febiger, Philadelphia, 1994,-695p.

221. Feletou M., Vanhoutte P.M. Endothelium-derived hyperpolarizing factor// Clin Exp Pharmacol Physiol.- 1996,- Vol.23, № 12,- P. 1082 1090.

222. Ferri C., Desideri G., Valenti M.et al. Early upregulation of endothelial adhesion molecules in obese hypertensive men// Hypertension.- 1999.- Vol.34, № 4 (Pt 1).- P.568 573.

223. Filippatos G.S., Gangopadhyay N., Lalude O. et al. Regulation of apoptosis by vasoactive peptides// Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.- 2001.- Vol.281, № 4- P.L749-L761.

224. Fishel R.S., Thourani V., Eisenberg S.J. et al. Fibroblast growth factor stimulates angiotensin converting enzyme expression in vascular smooth muscle cells//J Clin Invest.- 1995.- Vol.95, № 1.- P.377-387.

225. Fisher A.B., Chien S., Barakat A.I., Nerem R.M. Endothelial cellular response to altered shear stress// Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.- 2001.- Vol.281, №3,- P.L529 L533.

226. Flack J.M., Neaton J., Grimm R. et al. Blood Pressure and Mortality Among Men With Prior Myocardial Infarction// Circulation.- 1995.- Vol.92, № 9.-P.2437 2445.

227. Folkow B. Physiological aspects of primary hypertension// Physiol Rev.-1982.-Vol.62, №2.- P.347-504.

228. Fortuno M.A., Ravassa S., Etayo J.C., Diez J.Overexpression of Bax protein and enhanced apoptosis in the left ventricle of spontaneously hypertensive rats// Hypertension.- 1998.- Vol.32, № 2.- P.280-286.

229. Fratolla A, Parati G, Cuspidi C. et al. Prognostic value of 24-hour pressure variability//J Hypertens.- 1993.- Vol.11,№ 10,- P.l 133 1137.

230. Frid M.G., Aldashev A.A., Dempsey E.C., Stenmark K.R. Smooth muscle cells isolated from discrete compartments of the mature vascular media exhibit unique phenotypes and distinct growth capabilities// Circ Res.- 1997.- Vol.81, № 6.- P.940-952.

231. Fridovich I. Superoxide anion radical, superoxide dismutases, and related matters// J Biol Chem.- 1997.- Vol.272, № 30.- P.l 8515 18517.

232. Frohlich E.D. Fibrosis and ischemia: the real risks in hypertensive heart disease// Am J Hypertens.- 2001.- Vol.14, № 6( Pt 2).- P.194S 199S.

233. Fujii K., Tominaga M., Ohmori S. et al. Decreased endothelium-dependent hyperpolarization to acetylcholine in smooth muscle of the mesenteric artery of spontaneously hypertensive rats// Circ Res.- 1990.- Vol.70, № 4,- P.660 669.

234. Fujitani Y., Ninomiya H., Okada T. et al. Suppression of endothelin 1-induced mitogenic responses of human aortic smooth muscle cells by interleukin-1 beta// J Clin Invest.- 1995.- Vol.95, № 6,- P.2474 2482.

235. Fulton D., Gratton J.P., McCabe T.J. et al. Regulation of endothelium-derived nitric oxide production by the protein kinase Akt// Nature.- 1999,- Vol.399, № 6736,- P.597 601.

236. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine// Nature.- 1980,-Vol.288, № 5789,- P.373 376.

237. Gadeau A.P., Campan M., Millet D. et al. Osteopontin overexpression is associated with arterial smooth muscle cell proliferation in vitro// Arterioscler Thromb.- 1993,- Vol.13, № 1.- P. 120 125.

238. Galley H.F., Baylock M.G., Dubbels A.M., Webster N.R. Variability in E-selectin expression, mRNA, level and sE-selectin release between endothelial cell lines and primary endothelial cells// Cell Biol. Intern.- 2000.-Vol.24, № 2.-P.91-99.

239. Galvan A.Q., Galetta F., Natali A. et al. Insulin resistance and hyperinsulinemia: no independent relation to left ventricular mass in humans// Circulation.- 2000,- Vol.102, № 18.- P.2233-2238.

240. Gamble J.R., Bradley S., Noack L., Vadas M.A. TGF-B and endothelial cells inhibit VCAM-1 expression on human vascular smooth muscle cells// Arterioscler Thromb Vase Biol.- 1995,- Vol.15, № 1- P.949 955.

241. Ganau A., Devereux R.B., Roman M.J. et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension// J Am Coll Cardiol.- 1992.- Vol.19, № 7.- P. 1550 1558.

242. Ge Т., Hughes H., Junquero D.C., Wu K.K. et al. Endothelium-dependent contractions are associated with both augmented expression of prostaglandin H2 synthase-1 and hypersensitivity to prostaglandin H2 in the SHR aorta// Circ

243. Res.- 1995.- Vol.76, № 6.- P.1003 1010.

244. Gerber H.P., Dixit V., Ferrara N. Vascular endothelial growth factor induces expression of the antiapoptotic proteins Bcl-2 and Al in vascular endothelial cells//J Biol Chem.- 1998.- Vol.273, № 21.- P. 13313 13316.

245. Gilligan J.P., Spector S. Synthesis of collagen in cardiac and vascular walls// Hypertension.- 1984.- Vol.6(suppl III).- P.III44 III49.

246. Girerd X., Mourad J.J., Copie X. et al. Noninvasive detection of vascular hypertrophy in untreated and treated hypertensives// Am J Hypertens.- 1994,-Vol.7.-№ 12.-P. 1076-1084.

247. Gleerup G., Winther K. Decreased fibrinolytic activity and increased platelet function in hypertension: possible influence of calcium antagonism// Am J Hypertens.-1991,- Vol.4, № 2( Part 2).- P.168S 171S.

248. Gobe G., Buttyan R., Wyburn K. et al. Clusterin expression and apoptosis intissue remodeling associated with renal regeneration// Kidney Int.- 1995.-Vol.47, № 2.- P.411 -420.

249. Goebel M.U., Mills P.J. Acute psychological stress and exercise and changes in peripheral Leukocyte adhesion molecule expression and density// Psychosom Med.- 2000.- Vol.62, № 5,- P.664 -670.

250. Goegehold M.A. Reduced influence of nitric oxide on arteriolar tone in hypertensive Dahl rats// Hypertension.- 1992.- Vol.19, № 3.- P.290 295.

251. Gonzalez A., Lopez В., Ravassa S. et al. Stimulation of cardiac apoptosis in essential hypertension: potential role of angiotensin II// Hypertension.- 2002.-Vol.39, № 1.- P.75-80.

252. Gonzalez M., de Champlain J., Lebeau R. et al. Sympatho-adrenal and cardiovascular responses during hand-grip in human hypertension// Clin Invest Med.- 1989.- Vol.12, № 2.- P.l 15 120.

253. Gordon D., Reidy M. A., Benditt E. P., Schwartz S. M. Cell proliferation in human coronary arteries// Proc Natl Acad Sci USA.- 1990,- Vol.87, № 12.-P.4600 -4604.

254. Gori Т., Parker J.D. Nitrate tolerance. A unifying hypothesis// Circulation.-2002.- Vol.106, № 19.- P.2510 2513.

255. Gori Т., Parker J.D. The puzzle of nitrate tolerance. Pieces smaller than we thought?// Circulation.- 2002,- Vol.106, № 18.- P.2404 2408.

256. Gray M.O., Long C.S., Kalinyak J.E. et al. Angiotensin II stimulates cardiac myocyte hypertrophy via paracrine release of TGF-beta 1 and endothelin-1 from fibroblasts// Cardiovasc Res.- 1998.- Vol.40, № 2.- P.352- 363.

257. Greene A.S., Tonellato P., Lui J. et al. Microvascular rarefaction and tissue vascular resistance in hypertension// Am J Physiol.- 1989.- Vol.256.- №1 (Pt2).- P.H126 H131.

258. Griendling K.K., Minieri C.A., Ollerenshaw J.D., Alexander RW. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activation in cultured vascular smooth muscle cells// Circ Res.- 1994.- Vol.74, № 6,- P.l 141-1148.

259. Grimm R.H., Pemberton A. Association versus causation: the relationship of interleukin-lp and hypertension// J Lab Clin Med.- 1997.- Vol.129, № 3,-P.283 284.

260. Gubner R.C. The heart (ventricular and atrium is the heart of hypertension, not blood pressure// Can J Cardiol.- 1990.- Vol.6, № 8.- P.367 372.

261. Guevara I., Iwanejko J., Dembinska-Kiec A. et al. Determination of nitrite/nitrate in human biological material by the simple Griess reaction// Clin Chim Acta.- 1998, Jun 22,- Vol.274, № 2.- P.177-188.

262. Guzhova I.V., Darieva Z.A., Rocha Melo A., Margulis B.A. Major stress protein 70 kDa and subunits complex are associated in human T-lymphoma cells// Cell Stress and Chap.- 1997.- Vol. 2,- P.132- 139.

263. Haerslev Т., Jacobsen G.K. Microwave processing for immunohistochemical demonstration of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) in formalin-fixed and paraffin-embedded tissue// APMIS.- 1994.- Vol.102, № 5.- P.395 400.

264. Haller H., Ludersdorf M., Lenz T. et al. Changes in sensitivity to angiotensin II in platelets// J Cardiovasc Pharmacol.- 1987.- Vol.10 (suppl 10).- P.S44 S47.

265. Hamet P., Richard L., Dam T. et al. Apoptosis in target organs of hypertension// Hypertension.- 1995,- Vol.26, № 4.- P.642 648.

266. Hammond I.W., Devereux R.B., Alderman M.H. et al. Prevalence and correlates of echocardiographic left ventricular hypertrophy among employed patients with uncomplicated hypertension// J Am Coll Cardiol.- 1986,- Vol.7, №3.- P.639 650.

267. Hansen P.H. Role of neutrophils in myocardial ischemia and reperfusion// Circulation.- 1995.- Vol.91, № 6.- P.1872 1885.

268. Hansson L. Morbidity and mortality with dihydropyridines// Blood Press Suppl.- 1998.- Vol.1.- P.30-32.

269. Hansson L., Zanchetti A. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the hypertension optimal treatment (HOT) randomised trial// Lancet 1998.-Vol.351, № 9153,-P.l 755-1762.

270. Harada K., Friedman M., Lopez J.J. et al. Vascular endothelial growth factor administration in chronic myocardial ischaemia// Am J Physiol.- 1996.-Vol.270, № 5 (Part 2).- P.H1791 H1802.

271. Haunstetter A., Izumo S. Apoptosis: basic mechanisms and implications for cardiovascular disease// Circulation Reseach.- 1998.- Vol.82, № 11.- P.l 1111129.

272. Haynes W.G., Webb D.J. Contribution of endogenous generation of endothelin-1 to basal vascular tone// Lancet.- 1994.- Vol.344 № 8926.- P.852 -854.

273. Hayoz D., Brunner H.R. Remodeling of conduit arteries in hypertension: special emphasis on the mechanical and metabolic consequences of vascular hypertrophy// Blood Pressure.- 1997.- Vol.6(Suppl 2).- P.39-42.

274. He G.W., Liu Z.G. Comparison of nitric oxide release and endothelium-derived hyperpolarizing factor-mediated hyperpolarization between human radial and internal mammary arteries// Circulation.- 2001.- Vol.104, №12 (Suppl).- P.I-344-I-349.

275. Hefti M.A., Harder B.A., Eppenberger H.M., Schaub M.C. Signaling pathways incardiac myocyte hypertrophy// J Mol Cell Cardiol.- 1997.- Vol.29, № 11.-P.2873-2892.

276. Hein M., Fisher J., Kim D.K. et al. Vascular smooth muscle phenotype influences glycosaminoglycan composition and growth effects of extracellular matrix// J Vasc.Res.- 1996.- Vol.33, № 6.- P.433 441.

277. Hess O.M., Schneider J., Kock R. et al. Diastolic function and myocardial structure in patients with myocardial hypertrophy// Circulation.-1981,- Vol.63, №2.- P.360-371.

278. Hockenbery D.M., Oltvai Z.N., Yin X.M. et al. Bcl-2 functions in an antioxidant pathway to prevent apoptosis// Cell.- 1993.- Vol.75, № 2.- P.241 -251.

279. Hoffmann J., Haendeler J., Zeiher A.M., Dimmeler S. TNF-a and oxLDL reduce protein S-Nitrosylation in endothelial cells// J Biol Chem.- 2001.-Vol.276, № 44,- P.41383 41387.

280. Hogg N., Browning J., Howard T. et al. Apoptosis in vascular endothelial cells caused by serum deprivation, oxidative stress and transforming growth factor-beta// Endothelium.- 1999.- Vol.7, № 1,- P.35 49.

281. Hoit B.D., Shao Y., Gatel M., Walsh R.A. Left atrial mechanical and biochemical adaptation to pacing induced heart failure// Cardiovasc Res.-1995.- Vol.29, № 4.- P. 469- 474.

282. Holmsen H. Platelet metabolism and activation// Semin Hematol.- 1985.-Vol.22.- P.219 -240.

283. HOPE Study Investigators.Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients// N Engl J Med .-2000.-Vol.342, № 3,- P.145-153.

284. Hornig В., Kohler C., Drexler H. Role of bradykinin in mediating vascular effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in humans// Circulation.-1997,- Vol.95, № 5,- P.l 115 1118.

285. Hsieh H-J., Cheng Ch-Ch., Wu Sh-T. et al. Increase of reactive oxygen species (ROS) in endothelial cells by shear flow and involvement of ROS in shear-induced c-fos expression// J Cell Physiol.- 1998.- Vol.175, № 2,- P.156 -162.

286. Hu Y., Bock G., Wick G., Xu Q. Activation of PDGF receptor alpha in vascular smooth muscle cells by mechanical stress// FASEB J.- 1998,- Vol.12, № 12.-P.l 135-1142.

287. Hubbard L.D., Brothers R.J., King W.N. et al. Methods for evaluation of retinal microvascular abnormalities associated with hypertension/sclerosis in the Atherosclerosis Risk in Communities// Ophthalmology.- 1999.- Vol. 106, № 12,- P.2269-2280.

288. Hungerford J.E., Little C.D. Developmental biology of the vascular smooth muscle cell: building a multilayered vessel wall// J Vase Res.- 1999.-Vol.36, №1.- P.2-27.

289. Hunt R.A., Ciuffo G.M., Saavedra Y.M., Tucker D.C. Quantification and localization of angiotensin II receptors and angiotensin converting enzyme in the developing rat heart// Cardiovasc Res.- 1995.- Vol.29, № 6,- P.834 840.

290. Hwang S.J., Ballantyne C.M., Sharrett R. et al. Circulating adhesion molecules VCAM-1, ICAM-1, and E-selectin in carotid atherosclerosis and incident coronary heart disease cases// Circulation.- 1997.- Vol.96, № 12,- P.4219 -4225.

291. Ichihara S., Senbonmatsu Т., Price E. et al. Angiotensin II type 2 receptor is essential for left ventricular hypertrophy and cardiac fibrosis in chronic angiotensin II-induced hypertension// Circulation.- 2001.- Vol.104, №3,-P.346-351.

292. Ikeda S., Hamada M., Qu P. et al. Relationship between cardiomyocyte cell death and cardiac function during hypertensive cardiac remodelling in Dahl rats// Clin Sci (Lond).- 2002.- Vol.102, № 3.- P.329-335.

293. Intengan H.D., Deng L.Y., Li J.S., Schiffrin E.L. Mechanics and composition of human subcutaneous resistance arteries in essential hypertension// Hypertension.- 1999,- Vol.33.- №1 (Part 2).-P.569 574.

294. Intengan H.D., Schiffrin E.L. Structure and mechanical properties of resistance arteries in hypertension: role of adhesion molecules and extracellular matrix determinants// Hypertension.- 2000.- Vol. 36, № 3.- P.312-318.

295. Intengan H.D., Schiffrin E.L. Vascular remodeling in hypertension: roles of apoptosis, inflammation, and fibrosis// Hypertension.- 2001.- Vol.38.- №3 (Pt 2).-P.581-587.

296. Ishihara M. Studies on lipoperoxide of normal pregnant women and of patients with toxemia of pregnancy// Clin Chim Acta.- 1978.- Vol.84, № 1-2.- P. 1-9.

297. Isner J.M., Asahara T. Angiogenesis and vasculogenesis as therapeutic strategies for postnatal neovascularization// J Clin Invest.- 1999,- Vol.103, №9,- P. 1231 1236.

298. Isoyama S. Coronary vasculature in hypertrophy. In: Left ventricular hypertrophy, ed.: Sheridan D.J., Churchill livingstone, 1998,- P.29-35.

299. Ito H., Hiroe M., Hirata Y. et al. Insulin-like growth factor-I induces cardiac hypertrophy with enhanced expression of muscle-specific genes in cultured rat cardiomyocytes// Circulation.- 1993.- Vol.87,№ 5.- p.1715 1721.

300. Itoh H., Mukoyama M., Pratt R.E. et al. Multiple autocrine growth factors modulate vascular smooth muscle cell growth response to angiotensin II// J Clin Invest.- 1993.- Vol.91, №5.- P.2268-2274.

301. Izzard A.S., Heagerty A.M. Hypertension and the vasculature: arterioles and the myogenic response// J Hypertens.- 1995,- Vol.13.- № 1 .-P.l- 4.

302. Jackson C.L., Schwartz S.M. Pharmacology of smooth muscle cell replication// Hypertension.- 1992.- Vol.20, № 6,- P.713 736.

303. Janicke R.U., Sprengart M.L., Wati M.R., Porter A.G. Caspase-3 is required for DNA fragmentation and morfological changes associated with apoptosis// J Biol Chem.- 1998.- Vol.273, № 16.- P.9357 9360.

304. Jensen L.T, Horslev-Petersen K., Toft P. et al. Serum aminoterminal type III procollagen peptide reflects repair after acute myocardial infarction// Circulation.- 1990.- Vol.81, № i. p.52 57.

305. JNC-VI: The sixth report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure// Arch Intern Med.-1997.- Vol.157, №21.- P.2413- 2446.

306. JNC-VII: The seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure// JAMA.-2003.-Vol.289, № 19.-P.2560-2571.

307. Joannides R., Haefeli W.E., binder L. et al. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilatation of human peripheral conduit arteries in vivo// Circulation.- 1995,- Vol.91, № 5.- P.1314 -1319

308. Jones C.J.H., Singer D.R.J., Watkins N.V. et al. Abnormal arterial flow pattern in untreated essential hypertension: possible link with the development of atherosclerosis// Clin Sci.- 1990.- Vol.78, № 4.- P.431 435.

309. Jornot L., Mirault M.E., Junod A.F. Differential expression of hsp70 stress proteins in human endothelial cells exposed to heart schock and hydrogen peroxide// Am J Respir Cell Mol Biol.- 1991,- Vol.5, № 3.- P.265 275.

310. Jourd'heuil D., Hallen K., Feelisch M., Grisham M.B. Dynamic state of S-nitrosothiols in human plasma and whole blood// Free Radic Biol Med.- 2000.-Vol.28, № 3.- P.409-417.

311. Kagawa H., Nomura S., Ozaki Y. et al. Effects of nilvadipine on cytokine-levels and soluble factors in collagen disease complicated with essential hypertension// Clin Exp Hypertens.- 1999.- Vol.21, № 7.- P.l 177 1188.

312. Kaiser D., Freyberg M.A., Friedl P. Lack of hemodynamic forces triggers apoptosis in vascular endothelial cells// Biochem Biophys Res Commun.-1997.- Vol.231, № 3.- P.586 590.

313. Kalka C., Masuda H., Takahashi T. et al. Vascular endothelial growth factor(165) gene transfer augments circulating endothelial progenitor cells in human subjects// Circ Res.- 2000.- Vol.86, № 12.- P.l 198 1202.

314. Kaufer E., Factor S.M., Frame R., Brodman R.F. Pathology of the radial and internal thoracic arteries used as coronary artery bypass grafts// Ann. Thorac. Surg.- 1997,- Vol.63, № 4,- P.l 118-1122.

315. Keaney J.F. Jr., Larson M.G., Vasan R.S. et al. Obesity and systemic oxidative stress: clinical correlates of oxidative stress in the Framingham Study// Arterioscler Thromb Vase Biol.- 2003.- Vol.23, № 3.- P.434-439.

316. Kelley F.W., Elmoselhi A., Leenen F.H.H. Enalapril supresses normal accumulation of elastin and collagen in cardiovascular tissues of growing rats// Am J Physiol.- 1992.- Vol.262, № 4 (Part 2).- P. 1013-1021.

317. Kent R.L., Rozich J.D., McCollam P.L. et al. Rapid expression of the Na,Ca-exchanger in response to cardiac pressure overload// Am J Physiol.- 1993.-Vol.265, № 3 (Part2).- P.H1024-H1029.

318. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics// Br J Cancer.- 1972,- Vol.26, № 4.- P.239-257.

319. Keurs H.T., Savage D.D., Lester W.M., McGee D.L. New perspectives on left venricular hypertrophy: anatomy, physiology, and significance// Clin Cardiol.-1989.- Vol.12 (Suppl. 4.).- P.36-49.

320. Khwaja A. Akt is more than just a Bad kinase// Nature.- 1999,- Vol.401, № 6748,- P.33-34.

321. Kikuchi Y., Da Q.W., Fujino T. Variation in red blood cell deformabilitty and posible consequences for oxygen transpot to tissue// Microvasc Res.- 1994.-Vol.47, № 2.- P.222 231.

322. Kim H-S., Hwang K-K, Seo J-W.et al. Apoptosis and regulation of Bax and Bel X proteins during human neonatal vascular remodeling// Arterioscler Thromb Vase Biol.- 2000,- Vol.20, № 4,- P.957.

323. Kirshenbaum L.A., de Moissac D. The bcl-2 gene product prevents programmed cell death of ventricular myocytes// Circulation.- 1997,- Vol.96, №5.- P.1580-1585.

324. Knight J.A., Pieper R.K., McClellan L. Specificity of the thiobarbituric acid reaction: its use in studies of lipid peroxidation// Clin Chem.- 1988.- Vol.34, №12,- P.2433-2438.

325. Knowlton A.A. The role of heat shock proteins in the heart// J Mol Cell Cardiol.- 1995,- Vol.27, № 1.- P.121-131.

326. Kockx M.M., Knaapen M.W.M. The role of apoptosis in vascular disease// J Pathol.- 2000.- Vol.190, № 3.- P.267 280.

327. Koibuchi Y., Lee W.S., Gibbons G.H., Pratt R.E. Role of transforming growth factor-beta 1 in the cellular growth response to angiotensin II// Hypertension.-1993,- Vol.21, № 6 (Part 2).- P.1046-1050.

328. Korner P., Angus J. Structural determinants of vascular resistance properties in hypertension. Haemodynamic and model analysis.// J Vase Res.- 1992.-Vol.29.- № 4,- P.293 312.

329. Korsgaard N., Aalkjaer C., Heagerty A. M. et al. Histology of subcutaneous small arteries from patients with essential hypertension// Hypertension.- 1993.- Vol.22, № 4.- P.523-526.

330. Korsgaard N., Mulvany M. J. Cellular hypertrophy in mesenteric resistance vessels from renal hypertensive rats// Hypertension.- 1988,- Vol.12, № 2,-P.162-167.

331. Kovacs E.J., DiPietro L.A. Fibrogenic cytokines and connective tissue production// FASEB J.- 1994.- Vol.8, № 11.- P.854 861.

332. Koyama H., Raines E.W., Bornfeldt K.E. et al. Fibrillar collagen inhibits arterial smooth muscle proliferation through regulation of Cdk2 inhibitors// Cell.- 1996,- Vol.87, № 6.- P.1069-1078.

333. Koyanagi M., Egashira K., Kubo-Inoue M. et al. Role of transforming growth factor-beta 1 in cardiovascular inflammatory changes induced by chronic inhibition of nitric oxide synthesis// Hypertension.- 2000.- Vol.35, № l(Pt 1).-P.86 90.

334. Koyanagi M., Egashira K., Kubo-Inoue M. et al. Role of transforming growth factor-beta 1 in cardiovascular inflammatory changes induced by chronic inhibition of nitric oxide synthesis// Hypertension.- 2000.- Vol.35, № 1 (Part 1).- P.86-90.

335. Kramer P. The CD95 (APO-l/Fas) receptor/ ligand system death signals and diseases// Cell Death Differ.- 1996,- Vol.3.- P.159 - 160.

336. Kueng W., Silber E., Eppenberger U. Quantification of cells cultured on 96-well plates// Analyt Biochem.- 1989,- Vol.182 № 1,- P.l6 19.

337. Kurose I., Wolf R., Cerwinka W., Granger D.N. Microvascular responses to ischemia/reperfusion in normotensive and hypertensive rats// Hypertension.-1999,- Vol.34, № 2.- P.212 216.

338. Lakatta E.G., Mitchell J.H., Pomerance A., Rowe G. Human aging: changes in structure and function// J Am Coll Cardiol.- 1987.- Vol.10, № 2 (SupplA).-P.42A-47A.

339. Laks M.M., Morady F., SwanH.J.C. Myocardial hypertrophy produced by chronic infusion of subhypertensive doses of norepinephrine in the dog// Chest.- 1973,- Vol.64, № 1.- P.75-78.

340. Landmesser U., Merten R., Spiekermann S. et al. Vascular extracellular superoxide dismutase activity in patients with coronary artery disease// Circulation.- 2000.- Vol.101, № 19.- P.2264 2270.

341. Langille B.L., Bendeck M.P., Keeley F.W. Adaptations of carotid arteries of young and mature rabbits to reduced carotid blood flow// Am J Physiol.- 1989.-Vol.256, № 4, (Part 2).- P.H931 H939.

342. Lasunskaia E., Fridlanskaia I., Guzhova I. et al. Accumulation of major stress protein hsp70 protects myeloid and lymphoid cells from death by apoptosis// Apoptosis.- 1997.- Vol.2, № 2,- P.156 163.

343. Laurent G.J. Dynamic state of collagen: pathways of collagen degradation in vivo and their possible role in regulation of collagen mass// Am J Physiol Cell Physiol.-1987.- Vol.252, № 1 (Part 1).- P. C1-C9.

344. Laurent S. Arterial wall hypertrophy and stiffness in essential hypertensive patients// Hypertension.- 1995.- Vol.26.- № 2.-P.355 362.

345. Laursen J.B., Rajagopalan S., Galis Z. et al. Role of superoxide in angitensin II-induced but not catecholamine-induced hypertension// Circulation.- 1997.-Vol.95, № 3.- P.588- 593.

346. Laviades C., Vara N., Diez J. Transforming growth factor-P in hypertensives with cardiorenal damage// Hypertension.- 2000,- Vol.36, № 4.- P.517- 522.

347. Le Noble F.A.C., Stassen F.R.M., Hacking W.J.G. et al. Angiogenesis and hypertension//J Hypertens.- 1998.- Vol.16, № 11,- P. 1563- 1572.

348. Lee A.A., Dillmann W.H., McCulloch A.D., Villarreal F.J. Angiotensin II stimulates the autocrine production of transforming growth factor-beta 1 in adult rat cardiac fibroblasts// J Mol Cell Cardiol.- 1995.- Vol.27, № 10.-P.2347 2357.

349. Lee A.J. The role of rheology and haemostatic factors in hypertension// J Hum Hypertens.- 1997.- Vol.11, № 12,- P.767 776.

350. Lehoux S., Tedgui A. Signal transduction of mechanical stresses in the vascular wall// Hypertension.- 1998,- Vol.32, № 2,- P.338-345.

351. Lembo G., Hunter J.J., Chien K.R. Signaling pathways for cardiac growth and hypertrophy//Ann NY Acad Sci.- 1995.- Vol.752.- P.l 15-127.

352. Leschke M., Motz W., Blanke H., Strauer B.E. Blood rheology in hypertension and hypertensive heart disease// J Cardiovasc Pharmacol.- 1987.-Vol. 10, № 6.-P.S103 S110.

353. Letcher R.L., Chien S., Pickering T.G. et al. Direct relationship between blood pressure and blood viscosity in normal and hypertensive subjects: role of fibrinogen and concentration// Am J Med.- 1981.- Vol.70, № 6.- P.l 195-1202.

354. Levy B.I., Ambrosio G., Pries A.R. et al. Microcirculation in hypertension.A New Target for Treatment? // Circulation. -2001.- Vol.104, № 6,- P.735-740.

355. Levy D., Anderson K., Savage D. Echocardiographically detected left ventricular hypertrophy: prevalence and risk factor. The Framingham Heart Study// Ann Intern Med.- 1988.- V0IIO8, № 1.- P.7-13.

356. Levy D., Garrison R.J., Savage D.D. et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study// N Engl J Med.- 1990.- Vol. 322, № 22,- P.1561-1566.

357. Ley K., Lundgren E., Berger E., Arfors K.-E. Shear-dependent inhibition of granulocyte adhesion to cultured endothelium by dextran sulfate// Blood.-1989.- Vol.73, № 5.- P.1324-1330.

358. Li J., Hampton Т., Morgan J.P., Simons M. Stretch-induced VEGF expression in the heart// J Clin Invest.-1997.- Vol.100, № 1,- P.18-24.

359. Lijnen H.R. Plasmin and matrix metalloproteinases in vascular remodeling// Thromb Haemost.- 2001,- Vol.86, № 1,- P.324-333.

360. Lijnen P.J., Petrov V.V., Fagard R.H. Association between transforming growth factor-beta and hypertension// Am J Hypertens.- 2003,- Vol. 16, № 7.-P.604-611.

361. Lin K., Hsu P.P., Chen B.P. et al. Molecular mechanism of endothelial growth arrest by laminar shear stress// Proc Natl Acad Sci USA.- 2000.- Vol.97, №17.-P.9385 9389.

362. Lincoln T.M., Komalavilas P., Cornwell T.L. Pleiotropic regulation of vascular smooth muscle tone by cyclic GMP-dependent protein kinase// Hypertension.-1994.- Vol.23, № 6 ( Part 2).- P.l 141 1147.

363. Lind L., Granstam S.O., Millgard J. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension: a review// Blood Press.- 2000,- Vol.9, № 1.- P.2-3.

364. Lindquist S. The heat shock response// Annu Rev Biochem.- 1986.-Vol.55.-P.1151 1191.

365. Lip G.Y., Blann A. Von Willebrand factor: a marker of endothelial dysfunction in vascular disorders?// Cardiovasc Res.- 1997.- Vol.34, № 2.- P.255 265.

366. Lip G.Y., Blann A.D. Does hypertension confer a prothrombotic state? Virchow's triad revisited// Circulation.- 2000.- Vol.101, № 3.-P.218-220.

367. Lip G.Y., Edmunds E., Martin S.C. et al. A pilot study of homocysteine levels in essential hypertension: relationship to von Willebrand factor, an index of endothelial damage// Am J Hypertens.- 2001.- Vol.14, № 7 (Ptl).- P.627 631.

368. Lip G.Y.H. Target organ damage and the prothrombotic state in hypertension// Hypertension.- 2000,- Vol.36, № 6,- P.975- 977.

369. Lip G.Y.H., Beevers D.G. Abnormalities of rheology and coagulation in hypertension//J Human Hypertens.- 1994.- Vol.8, № 9.- P.693 702.

370. Lip G.Y.H., Felmeden D.C., Li-Saw-Hee F.L. et al. Hypertensive heart disease: a complex syndrome or a hypertensive "cardiomyopathy"?// Eur Heart J.2000.- Vol. 21, № 20.- P.1653-1665.

371. Little W.C., Downes T.R. Clinical evaluation of left ventricular diastolic performance// Prog in Cardiovas Diseases.- 1990,- Vol.32, № 4,- P.273-290.

372. Liu J.E., Roman M.J., Pini R. et al. Cardiac and arterial target organ damage in adults with elevated ambulatory and normal office blood pressure// Ann Intern Med.- 1999.- Vol.131, № 8.- P.564 -572.

373. Liu Q.L., Kishi H., Ohtsuka K., Muraguchi A. Heat shock protein 70 binds caspase-activated DNase and enhances its activity in TCR-stimulated T cells// Blood.- 2003.- Vol.102, № 5.- P.1788-1796.

374. Liu Y., Liu Т., McCarron R.M. et al. Evidence for activation of endothelium and monocytes in hypertensive rats// Am J Physiol.- 1996.- Vol.270, № 6 (pt2).- P.H2125 H2131.

375. Lonn E.M., Yusuf S., Dzavik V. et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis.The study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E (SECURE)// Circulation.- 2001.-Vol. 103, №7.-P. 919-925.

376. Losordo D.W., Vale P.R., Symes J.F. et al. Gene therapy for myocardial angiogenesis: initial clinical results with direct myocardial injection of phVEGF165 as a sole therapy for myocardial ischemia// Circulation.- 1998.-Vol.98, № 25.- P.2800 2804.

377. Lowe J.D., Forbes S.D. Blood rheology and trombosis// Cli Haematol.- 1981 .Vol.10, №2,- P.343 367.

378. Lubic S.P., Giacomini K.M., Giacomini J.C. Increased 1,4-dihydropyridine binding sites in serum-stimulated cardiomyocyte hypertrophy// J Pharmacol Exp Ther.- 1994.- Vol.270, №2.- P.697 -701.

379. Lusher T.F. Endothelium-derived nitric oxide: the endogenous nitrovasodilator in the human cardiovascular system// Eur Heart J.- 1991.- Vol.12 (Suppl E).-P.2-11.

380. Lutgens E., Gijbels M., Smook M. et al. Transforming growth factor-P mediates balance between inflammation and fibrosis during plaque progression// Arterioscler Thromb Vase Biol.- 2002,- Vol.22, № 6,- P.975 -982.

381. Lytle B.W., Loop F.D., Cosgrove D.M. et al. Long-term (5 to 12 years) serial studies of internal mammary artery and saphenous vein coronary bypass graft// J Thorac Cardiovasc Surg.- 1985.- Vol.89, № 2.- P.248-258.

382. MacMahon S., Peto R., Cutler J., et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 1// Lancet.- 1990.- Vol.335, № 8692.- P.765 774.

383. Madamanchi N.R., Li S., Patterson C., Runge M.CS. Reactive oxygen species regulate heart-shock protein 70 via the JAK/STAT pathway// Arterioscler Thromb Vase Biol.- 2001.- Vol.21, № 3,- P.321 326.

384. Madhavan S., Ooi W.L., Cohen H., Alderman M.H. Relation of pulse pressure and blood pressure reduction to the incidence of myocardial infarction// Hypertension.-1994,- Vol.23.- № 3.-P.395 -401.

385. Majesky M.W., Daemen M.J., Schwartz S.M. Alpha 1 adrenergic stimulation of platelet - derived growth factor A - chain gene expression in rat aorta// J Biol Chem.- 1990,- Vol.265, № 2.- P.1082-1088.

386. Majno G., Joris I. Apoptosis, oncosis, and necrosis: an overview of cell death// Am J Pathol.- 1995.-Vol.146, № 1.-P.3-15.

387. Mallat Z., Hugel В., Leseche G. et al. Shed membrane microparticles with procoagulant potential in human atherosclerotic plaques: a role for apoptosis in plaque thrombogenicity// Circulation.- 1999.- Vol. 99, № 3.- P. 348 353.

388. Mancia G., Ferrari A., Gregorini L. Blood pressure and heart rate variabilities in normotensive and hypertensive human beings// Circ Res.- 1983.- Vol.53, №1.- P.96 104.

389. Mancia G., Parati G. Ambulatory blood pressure monitoring and organ damage// Hypertension.-2000,- Vol.36, № 5,- P.894 900.

390. Mangieri E., Tanzilli G., Barilla F. et al. Handgrip increases endothelin-1 secretion in normotensive young male offspring of hypertensive parents// J Am Coll Cardiol.- 1998.- Vol.31, № 6.- P.1362 1366.

391. Mann D.L., Kent R.L., Parsons В., Cooper G. Adrenergic effects on the biology of the adult mammalian cardiocyte// Circulation.- 1992,- Vol.85, № 2.-P.790-804.

392. Mannucci P.M. Platelet von Willebrand factor in inherited and acquired bleeding disorders// Proc Natl Acad Sci USA.- 1995.- Vol.92, № 7. p.2428 -2432.

393. Mannucci P.M. Von Willebrand Factor: A Marker of Endothelial Damage?// Arter Thromb Vase Biol.- 1998,- Vol.18, № 9.- P. 1359 1362.

394. Marklund S.L. Extracellular superoxide dismutase in human tissues and human cell lines//J Clin Invest.- 1984.- Vol.74, № 4,- P.1398 1403.

395. Masuda H., Kawamura K., Tohda K. et al. Increase in endothelial cell density before artery enlargement in flow-loaded canine carotid artery// Arteriosclerosis.- 1989.- Vol.9, № 6,- P.812-823.

396. McCarron R.M., Wang L., Siren A.L. et al. Monocyte adhesion to cerebromicrovascular endothelial cells derived from hypertensive and normotensive rats// Am J Physiol.- 1994,- Vol.267, № 6 (pt 2).- P.H2491 -H2497.

397. McCarthy N.J., Bennett M.R. The regulation of vascular smooth muscle cell apoptosis// Cardiovasc Res.- 2000.- Vol.45, № 3.- P.747 755.

398. McEver R.P. Selectins. In: Cell adhesion. Ed.: Beckerle, Oxford, University Press 2001 .-P.30-61.

399. McLenachan J.M., Dargie H.J. Ventricular arrhythmias in hypertensive left ventricular hypertrophy. Relationship to coronary artery disease, left ventricular dysfunction, and myocardial fibrosis// Am J Hypertens.- 1990.-Vol.3, № 10,- P.735-740.

400. Meaney E., Samaniego V., Alva F. et al. Increased arterial stiffness in children with a parental history of hypertension// Pediatr Cardiol.- 1999,- Vol.20, № 3.-P.203-205.

401. Means R.T. Polycythemia: erythrocytosis.In: Wintrobe's Clinical Hematology. Eds: Lee G.R., Foerster J., Lukens J., Paraskevas F., Greer J.P., Rodgers G.M. Lippincott Williams & Wilkins, 1999.- Vol.2.- P. 1538 1554.

402. Mehta J., Mehta A. Platelet function in hypertension and effect of therapy// Am J Cardiol.- 1981.- Vol.47, № 2.-P.331 -334.

403. Mehta J.L., Chen H.J., Li D.Y. Protection of myocytes from hypoxia-reoxygenation injury by nitric oxide is mediated by modulation of transforming growth factor-P 1// Circulation.- 2002.-Vol. 105, № 18.-P.2206-2211.

404. Meredeth J.E., Fazeli В., Schwartz M.A. The extracellular matrix as a cell survival factor // Mol Biol Cell- 1993.- Vol.4, № 9.- P.953 961.

405. Miller J.T., O'Rourke R.A., Crawford M.H. Left atrial enlargement: an early sign of hypertensive heart disease// Am Heart J.- 1989.- Vol.117, № 6,- P. 1409 1410.

406. Mills P.J., Maisel A.S., Ziegler M.G. et al. Peripheral blood mononuclear cell-endothelial adhesion in human hypertension following exercise// J Hypertens.-2000,- Vol.18, № 12.- P.1801- 1806.

407. Mizutani K., Ikeda K., Kawai Y., Yamori Y. Biomechanical properties and chemical composition of the aorta in genetic hypertensive rats// J Hypertens.-1999,- Vol.17, № 4.- P.481 487.

408. Moalic J.M., Bauters C., Himbert D. et al. Phenylephrine, vasopressin and angiotensin II as determinants of proto-oncogene and heat-shock protein gene expression in adult rat heart and aorta// J Hypertens.- 1989,- Vol.7, № 3.-P. 195-201.

409. Momboli J.-V., Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: from physiology to therapy// J Mol Cell Cardiol.- 1999.- Vol.31, № p.61- 74.

410. Mombouli J.V., Vanhoutte P.M. Kinins and endothelial control of vascular smooth muscle// Ann Rev Pharmacol Toxicol.- 1995,- Vol.35.- P.679 705.

411. Moncada S., Vane J.R. Pharmacology and endogenous roles of prostaglandin endoperoxides, tromboxane A2 and prostacyclin// Pharmacol Rev.- 1978.1. Vol.30, № 3.- P.293 331.

412. Monobe H., Yamanari H., Nakamura K., Ohe T. Effects of low-dose aspirin on endothelial function in hypertensive patients// Clin Cardiol.- 2001,- Vol.24, №11,- P.705-709.

413. Montrucchio G., Alloatti G., Camussi G. Role of Platelet-Activating Factor in Cardiovascular Pathophysiology// Physiol Rev.- 2000,- Vol.80, № 4.- P. 1669 -1699.

414. Mosser D.D., Caron A.W., Bourget L. et al. Role of the human heat shock protein hsp70 in protection against stress-induced apoptosis// Mol Cell Biol.-1997.- Vol.17, № 9.- P.5317-5327.

415. Mulvany M.J., Aalkjaer C. Structure and function of small arteries// Physiol Rev.- 1990,- Vol.70, № 4.- P.921-961.

416. Mulvany M.J., Baumbach G.L., Aalkjaer C. et al. Vascular remodeling (letter to the editor)// Hypertension.- 1996,- Vol.28, № 3.- P.505-506.

417. Munger J.S., Huang X., Kawakatsu H. et al. The integrin alpha v beta 6 binds and activates latent TGF beta 1: a mechanism for regulating pulmonary inflammation and fibrosis// Cell.- 1999,- Vol.96, № 3.- P.319 328.

418. Murakami E., Matsuzaki K., Sumimoto T. et al. Clinical significance of pressor responses to laboratory stressor testing in hypertension// Hypertens Res.-1996,- Vol.19, №2.- P.133-137.

419. Nadal-Ginard В., Kajstura J., Leri A., Anversa P. Myocyte death, growth, and regeneration in cardiac hypertrophy and failure// Circulation Res.-2003.-Vol.92, № 2.- P. 139-150.

420. Naftilan A.J., Zuo W.M., Inglefinger J. et al. Localization and differential regulation of angiotensinogen mRNA expression in the vessel wall// J Clin Invest.- 1991,- Vol.87, № 4,- P.1300-1311.

421. Nagata S. Apoptosis by death factor// Cell.- 1997.- Vol.88, № 3.- P.355-365.

422. Nagata S., Golstein P. The Fas death factor// Science.- 1995.- Vol.267, № 5203,-P.1449-1456.

423. Nava E., Salazar E.J., Lusher T.F. Endothelial function in hypertension: role of nitric oxide. In: Endothelial function in hypertension, eds: Webb D., Vallance P., Springer, 1997.-P.13-27.

424. Nelson M.T., Patlak J.B., Worley J.F., Standen N.B. Calcium channels, potassium channels, and voltage dependence of arterial smooth muscle tone// Am J Physiol.- 1990.- Vol.259, № 1 (Part 1).- Р.СЗ- С18.

425. Neunteufl Т., Katzenschlager R., Hassan A. et al. Systemic endothelial dysfunction is related to the extent and severity of coronary disease// Atherosclerosis.- 1997.- Vol. 129, № 1.- P. 111 118.

426. Newby A.C., Zaltsman A.B. Molecular mechanisms in intimal hyperplasia// J Pathol.- 2000,- Vol.190, № 3.- P.300 309.

427. Ney P.A., Christopher M.M., Hebbel R.P. Synergistic effects of oxidation and deformation on erythrocyte monovalent cation leak// Blood.- 1990,- Vol.75, №5.-P.l 192-1198.

428. Nicoletti A., Heudes D., Hinglais N. et al. Left ventricular fibrosis in renovascular hypertensive rats: Effect of Losartan and Spironolactone// Hypertension.- 1995.- Vol.26, № l.-p. 101- 111.

429. Nimni M.E. Fibrillar collagens: their byosynthesis, molecular structure, and mode of assembly. In: Zern M.A., Reid L.M., eds. Extracellular Matrix. New York: Marcel Dekker, 1993: 121- 148.

430. Nishimura R.A., Abel M.D., Hatle L.K., Tajik A.J. Assessment of diastolic function of the heart; background and current applications of Doppler echocardiography. Part II// Clinical studies. Mayo Clin Proc.- 1989.- Vol.64, №2.-P. 181-204.

431. Nityanand S., Pande I., Bajpai V.K. et al. Platelets in essential hypertension// Thromb Res.- 1993,- Vol.72, № 5.- P.447- 454.

432. Node K., Kitakaze M., Yoshikawa H. Reduced plasma concentrations of nitrogen oxide in individuals with essential hypertension// Hypertension.-1997,- Vol.30, № 3( Ptl).- P.405-408.

433. Noon J.P., Walker B.R., Webb D.J. et al. Impaired microvascular dilatation and capillary rarefaction in young adults with a predisposition to high blood pressure// J Clin Invest.- 1997.- Vol.99, № 8.- P. 1873-1879.

434. Noshiro Т., Shimizu K., Way D. Angiotensin II enhances norepinephrine spillover during sympathetic activation in conscious rabbits// Am J Physiol.-1994.- Vol.266, № 5(Part2).- P.H1864-H1871.

435. O'Callghan C.J., Williams B. Mechanical strain induced extracellular matrix production by human vascular smooth muscle cells: role of transforming growth factor — pi// Hypertension.- 2000.- Vol.36, № 3.- P.319 - 324.

436. Oda H., Keane W.F. Recent advances in statins and the kidney// Kidney Int.-1999,- Vol.71 (Suppl).- P.S2- S5.

437. O'Flynn R.P., de Pace D.M.The effects of noradrenaline on reticulocytes of thealbino rat//J Auton Pharmacol.- 1987,- Vol.7, № ip.33 39

438. Ofosu-Appiah W., Sfeir G., Smith D., Richard T. Neutrophil-mediated damage to vascular endothelium in the spontaneously hypertensive rat// Clin Immunol Immunopathol.- 1997,- Vol.83, № 3.- P.293 301.

439. Ohno M., Cooke J.P., Dzau V.J., Gibbons G.H. Fluid shear stress induces endothelial transforming growth factor beta-1 transcription and production. Modulation by potassium channel blockade// J Clin Invest.- 1995.- Vol.95, №3,- P. 1363- 1369.

440. Okin P.M., Roman M.J., Devereux R.B., Kligfield P. Gender differences and the electrocardiogram in left ventricular hypertrophy// Hypertension.- 1995.-Vol.25, № 2,- P.242-249.

441. Okura Т., Watanabe S., Jiang Y. et al. Soluble Fas ligand and atherosclerosis in hypertensive patients// J Hypertens.- 2002.- Vol.20, № 5. p.895 898.

442. Opie L.H. Calcium channel blockers in hypertension: reappraisal after new trials and major meta-analyses// Am J Hypertens.- 2001.- Vol.14, № 10.-P.1074 1081.

443. Orekhov A.N., Karpova I.I., Tertov V.V. et al. Cellular composition of atherosclerotic and uninvolved human aortic subendothelial intima: light microscopic study of dissociated aortic cells// Amer.J.Pathol.- 1984.- Vol.115, № 1.- p. 17-24.

444. Osaki J., Haneda T.,Kashiwagi Y.et al. Pressure-indused expression of heat shock protein 70 mRNA in adult rat heart is coupled both to protein kinase A-dependent and protein kinase C-dependent systems// J Hypertens.- 1998.-Vol.16, № 8.- P.l 193- 1200.

445. Owens G.K. Control of hypertrophic versus hyperplastic growth of vascular smooth muscle cells// Amer J Physiol.- 1989,- Vol.257, № 6 (Part 2).1. Р.Н1755-Н1765.

446. Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor// Nature.- 1987.-Vol.327, № 6122,- P.524 526.

447. Parati G., Pomidossi G., Albini F. et al. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability to severity of target organ damage// J Hypertens.- 1987.-Vol.5, № 1,- P.93-98.

448. Pardo-Mindan F.J., Panizo A. Alterations in the extracellular matrix of the myocardium in essential hypertension// Eur Heart J.- 1993,- Vol.l4(suppl J).-P.12-14.

449. Park J.B., Schiffrin E.L. Small artery remodeling is the most prevalent (earliest?) form of target organ damage in mild essential hypertension// J Hypertens.- 2001.- Vol.19, № 5,- P. 921- 930.

450. Patel K.P., Li Y., Hirooka Y. Role of nitric oxide in central sympathetic outflow// Experim Biol Med.- 2001,- Vol.226, № 9,- P.814 824.

451. Peach M.J. Renin angiotensin systems: biochemistry and mechanisms of action// Physiol.Rev.- 1977,- Vol.57, № 2,- P.313-370.

452. Peeters A.C.T.M., Netea M.G., Janssensen M.C.H. et al. Proinflammatory cytokines in patients with essential hypertension// Eur J Clin Invest.- 2001,-Vol.31, № 1.-P.31 -36.

453. Pelham H.R.B. Speculations on the function of major heat shock and glucose-regulated proteins// Cell.- 1986.- Vol.46, № 7.- P.959- 961.

454. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients// Circulation.-2001.-Vol. 104, № 2,- P. 191196.

455. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients// Circulation.- 2001.-Vol.104, № 2,-P.191-196.

456. Petrov V.V., Fagard R.H., Lijnen P.J. Stimulation of collagen production by transforming growth factor-beta 1 during differentiation of cardiac fibroblasts to myofibroblasts// Hypertension.- 2002,- Vol.39, № 2,- P.258-263.

457. Phan S.H. The myofibroblast in pulmonary fibrosis// Chest.- 2002,- Vol.122, №6 (Suppl).- P.286S -289S.

458. Pierdomenico S.D., Cipollone F., Lapenna D. et al. Endothelial function in sustained and white coat hypertension// Am J Hypertens.- 2002.- Vol.15, №11.- P.946-952.

459. Pijpers E., Halici F., Webers C.A.B., Leeuw P.W. The complications of hypertension on the eye. Hypertension, microcirculation and end organ damage. Ed.: Kaplan N., Lippincott Williams and Wilkins, 2002.- P.33-47.

460. Pirkkala L., Nykanen P., Sistonen L. Roles of the heat shock transcription factors in regulation of the heat shock response and beyond// FASEB.- 2001.-Vol.15, № 7.- P.l 118-1131.

461. Pockley A.G., Georgiades A., Thulin T. et al. Serum heat shock protein 70 levels predict the development of atherosclerosis in subjects with established hypertension// Hypertension.- 2003,- Vol.42, № 3.-P. 235-238.

462. Pockley A.G., Wu R., Lemne C. et al. Circulating heat shock protein 60 is associated with early cardiovascular disease// Hypertension.- 2000.- Vol.36, № 2,- P.303 307.

463. Pohl U., Holtz J., Busse R., Bassenge E. Crucial role of the endothelium in thevasodilator response to increased flow in vivo// Hypertension.- 1986.- Vol.8, № 1.-P.37 -44.

464. Pollman M.J., Yamada Т., Horiuchi M., Gibbons G.H. Vasoactive substances regulate vascular smooth muscle cell apoptosis. Countervailing influences of nitric oxide and angiotensin II// Circ Res.- 1996,- Vol.79, № 4.- P.748-756.

465. Possati G., Gaudino M., Alessandrini F. et al. Midterm clinical and angiographic results of radial artery grafts used for myocardial revascularization// J. Thorac. Cardiovasc. Surg.- 1998,- Vol.116, № 6.- P. 1015 -1021.

466. Powell D.W., Mifflin R.C., Valentich J.D. et al. Myofibroblasts. I. Paracrine cells important in health and disease// Am J Physiol.- 1999,- Vol.277, № 46.-P.C1-C19.

467. Printseva O.Y., Tjurmin A.V., Rudchenko S.A., Repin V.S. Noradrenaline induces the polyploidization of smooth muscle cells: the synergism of second messengers// Exp Cell Res.- 1989.- Vol.184.- P.342-350.

468. Puniyani R.R., Annapurna V., Chaturani P., Kale P.A. Hemorheological profile in cases of hypertension// Clin Hemorheol.- 1987.- Vol.7.- P.767 772.

469. Querejeta R., Varo N., Lopez B. et al.Serum carboxy-terminal propeptide of procollagen type I is a marker of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease//Circulation.- 2000.- Vol.101, № 14.- P.1729-1735.

470. Raitakari O.T., Celermajer D.S. Testing for endothelial dysfunction// Ann Med.- 2000,- Vol.32, № 5.- P.293-304.

471. Rakusan K., Cicutti N., Kazda S. et al. Effect of nifedipine on coronary capillary geometry in normotensive and hypertensive rats// Hypertension.-1994,- Vol.24, № 2.- P.205-211.

472. Ramos M.A., Kuzuya M., Esaki T. et al. Induction of macrophage VEGF in response to oxidized LDL and VEGF accumulation in human atherosclerotic lesions// Arterioscler Thromb Vase Biol.- 1998.-Vol.18, № 7,- P. 1188-1196.

473. Ravassa S., Fortuno M.A., Gonzalez A.et al. Mechanisms of increasedsusceptibility to angiotensin II-induced apoptosis in ventricular cardiomyocytes of spontaneously hypertensive rats// Hypertension.- 2000,-Vol.36, № 6,- P.l065-1071.

474. Razavian S.M., Del Pino M., Simon A., Levenson J. Increase in erythrocyte disaggregation shear stress in hypertension// Hypertension.- 1992,- Vol.20, №2.- P.247 252.

475. Reaven G.M., Lithell H., Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities — the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system// N Engl J Med.- 1996.- Vol.334, № 6.- P.374 382.

476. Redon J., Liao Y., Lozano J.V. et al. Factors related to presence of microalbuminuria in essential hypertension// Am J Hypertens.- 1994.- Vol.7, №9 (Part 1).-P.801 -807.

477. Rees D., Ben-Ishay D., Moncada S. Nitric oxide and the regulation of blood pressure in the hypertension-prone and hypertension resistant Sabra rat// Hypertension.- 1996.- Vol.28, № 3,- P.367 -371.

478. Rehman J., Li J., Orschell C.M., March K.L. Peripheral blood "endothelial progenitor cells" are derived from monocyte/macrophages and secrete angiogenic growth factors //Circulation.- 2003.-Vol.l07, № 8,- P.l 164 1169.

479. Reinhart W.H., Singh A. Eruthrocyte aggregation: the roles of the cell deformability and geometry// Eur J Clin Invest.- 1990.- Vol.20, № 4.- P.458 -462.

480. Retinal microvascular abnormalities and incident stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities Study // Lancet.- 2001,- Vol.358, № 9288.- P.l 134-1140.

481. Ridker P.M., Hennekens C.H., Roitman-Johnson B. et al. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule-1 and risks of future myocardial infarction in apparently healthy men// Lancet.- 1998.- Vol.351, № 9096,- P.88 -92.

482. Riley W.A., Barnes R., Evans G.W., Burke G.L. Ultrasonic measurements of the elastic modulus of the common carotid artery. The atherosclerosis risk incommunities (ARIC) study// Stroke.- 1992.- Vol.23.- № 7.-P.952 956.

483. Rissoni D. Castellano M., Porteti E. et al. Vascular structural and functional alterations before and after the development of hypertension in SHR// J Hypertens.- 1994,- Vol.7, № 2.- P.193-200.

484. Risteli L., Risteli J. Noninvasive methods for detection of organ fibrosis. In: Rojkind M., ed. Focus on Connective Tissue in Health and Disease. Boca Raton, Fla: CRC Press, 1990: 61-98.

485. Rizzoni D., Porteri E., Castellano M. et al. Vascular hypertrophy and remodeling in secondary hypertension// Hypertension.- 1996,- Vol.28, № 5,-P.785-790.

486. Rizzoni D., Porteri E., Guefi D. et al. Cellular hypertrophy in subcutaneous small arteries of patients with renovascular hypertension// Hypertension.-2000,- Vol.35, № 4,- P.931- 935.

487. Rohde L.E.P., Hennekens C.H., Ridker P.M. Cross-sectional study of soluble ntercellular adhesion molecule-1 and cardiovascular risck factors in apparently healthy men// Arterioscler Thromb Vase Biol.- 1999.- Vol.19, № 7.- P. 1595 -1599.

488. Rosenson R.S., Hafner J.M. Rheological changes in hypertensive patients treated with ramipril// Clin Hemorheol Microcirc.- 1997,- Vol.17, № 1.- P.41-46.

489. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease// N Engl J Med.- 1999.-Vol.340, № 2,- P.l 15- 126.

490. Ruschitzka F., Corti R., Noll G., Luscher T.F. A rationale for treatment of endothelial dysfunction in hypertension// J Hypertens Suppl.- 1999.-Vol.17, №1.- P.S25-S35.

491. Ruwhof С., van Wamel A.E., Egas J.M., van der Laarse A. Cyclic stretch induces the release of growth promoting factors from cultured neonatal cardiomyocytes and cardiac fibroblasts// Mol Cell Biochem.- 2000,- Vol.208, № 1-2,- P.89-98.

492. Sabbah H.N., Sharon V.G. Apoptosis in heart failure// Progress in Cardiovasc Diseases.- 1998,- Vol.40, № 6.- P.549-562.

493. Sackin H. Mechanosensitive channels// Annu Rev Physiol.- 1995.- Vol.57.-P.333-353.

494. Safar M.E., Girerd X., Laurent S. Structural changes of large conduit arteries in hypertension//J Hypertens.- 1996,- Vol.14.- № 5.-P.545 555.

495. Sander D., Kukla C., Klingelhofer J. et al. Relationship between circadian blood pressure patterns and progression of early carotid atherosclerosis: A 3-year follow-up study// Circulation.- 2000.- Vol.102, № 13.- P. 1536 1541.

496. Sartore S., Chiavegato A., Faggin E. et al. Contribution of adventitial fibroblasts to neointima formation and vascular remodeling// Circulation Res.-2001.- Vol.89, № 12.- P.l 111 -1121.

497. Sasamura H., Nakazato Y., Hayashida T. et al. Regulation of vascular type 1 angiotensin receptors by cytokines// Hypertension.-1997.-Vol.30, № 1 (Partl).-P.35-41.

498. Savage D.D., Drayer J.M., Henry W.L. et al. Echocardiographic assessment of cardiac anatomy and function in hypertensive patients// Circulation.- 1979.-Vol.59, № 4,- P.623-632.

499. Savage D.D., Garrison R.J., Kannel W.B. et al. The spectrum of left ventricular hypertrophy in general population sample: the Framingham Study// Circulation.- 1987.- Vol.75, № i(part 2).- P.126 133.

500. Scheidegger K.J., Wood J.M., Van Essen H. et al. Effects of prolonged blockade of the renin angiotensin system on striated muscle microcirculation of spontaneously hypertensive rats// J Pharmacol Exp Ther.- 1996,- Vol.278, №3.- P.1276- 1281.

501. Schiffrin E.L. Effects of antihypertensive drugs on vascular remodeling: do they predict outcome in response to antihypertensive therapy?// Curr Opin Nephrol Hypertens.- 2001.- Vol.10, № 5.- P.617- 624.

502. Schiffrin E.L. Role of endothelin-1 in hypertension and vascular disease// Am J Hypertens.- 2001.- Voll4, № 6(Pt 2).- P.83S-89S.

503. Schiffrin E.L., Deng L.Y., Larochelle P. Morphology of resistance arteries and comparison of effects of vasoconstrictors in mild essential hypertensive patients// Clin Invest Med.- 1993.- Vol.16, № 3.- Vol.177-186.

504. Schiffrin E.L., Park J.B., Intengan H.D., Touyz R.M. Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan// Circulation.- 2000,- Vol.101, № 14,-P.1641 1642.

505. Schillaci G., Verdecchia P., Porcellati C. et al. Continuous relation between left ventricular mass and cardiovascular risk in essential hypertension// Hypertension.- 2000,- Vol. 35, № 2.- P.580-586.

506. Schindowski K., Leutner S., Muller W.E., Eckert A. Age-related changes of apoptotic cell death in human lymphocytes// Neurobiol Aging.- 2000.- Vol.21, №5.- P.661-670.

507. Schmieder R.E., Martus P., Klingbeil A.Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta-analysis of randomized double-blind studies//JAMA.- 1996,-Vol. 275, № 19.- P.1507-1513.

508. Heart J.- 1999.-Vol.138, №4 (Part 1).-P.731 739.

509. Schulick A.H., Taylor A.J., Zuo W. et al. Overexpression of transforming growth factor-P 1 in arterial endothelium causes hyperplasia, apoptosis, and cartilaginous metaplasia// PNAS.- 1998.- Vol.95, № 12.- P.6983 6988.

510. Schultz-Cherry S., Lawler J., Murphy-Ullrich J.E.J. The type 1 repeats of thrombospondin 1 activate latent transforming growth factor-beta// J Biol Chem.- 1994,- Vol.269, № 43.- P.26783 -26788.

511. Schumacher В., Pecher P., von Specht B.U., Stegmann T. Induction of neoangiogenesis in ischemic myocardium by human growth factors: first clinical results of a new treatment of coronary heart disease// Circulation.-1998,- Vol.97, № 7.- P.645 650.

512. Schuppan D. Connective tissue polypeptides in serum as parameters to monitor antifibrotic treatment in hepatic fibrogenesis// J Hepatol.- 1991.-Vol.l3(suppl 3).- P.S17-S25.

513. Schwartzkopff В., Strauer B.E. Coronary reserve in hypertrophy. In: Left ventricular hypertrophy, ed.:Sheridan D.J., Churchill livingstone, 1998.- P. 127134.

514. Sen S., Tarazi R.C. Regression of myocardial hypertrophy and influence of the adrenergic system// Amer J Physiol.- 1983,- Vol.244, № 1.- P.H97-H101.

515. Serini G., Gabbiani G. Mechanisms of myofibroblast activity and phenotypic modulation// Exp Cell Res.- 1999,- Vol.250, № 2,- P.273-283.

516. Shapira O.M., Xu A., Aldea G.S. et al. Enhanced nitric oxide-mediated vascular relaxation in radial artery compared with internal mammary artery or saphenous vein// Circulation.- 1999.- Vol.100, №19 (Suppl).- P.II322 11-327.

517. Sharifi A.M., Li J.S., Endemann D., Schiffrin E.L. Effects of enalapril and amlodipine on small-artery structure and composition, and on endothelial dysfunction in spontaneously hypertensive rats// J Hypertens.- 1998.- Vol.16, № 4.- P.457- 466.

518. Sharifi A.M., Li J.S., Endemann D., Schiffrin E.L. Effects of enalapril and amlodipine on small-artery structure and composition, and on endothelialdysfunction in spontaneously hypertensive rats// J Hypertens.- 1998.- Vol.16, № 4,- P.457 466.

519. Sharifi A.M., Schiffrin E.L. Apoptosis in vasculature of spontaneously hypertensive rats: effect of an angiotensin converting enzyme inhibitor and a calcium channel antagonist// Am J Hypertens.- 1998,- Vol.11, № 9.- P.l 108 -1116.

520. Sharma N., Koicha M., Varma S. et al. Alteration of peripheral blood lymphocyte subsets in essential hypertension// Can J Cardiol.- 1996,- Vol.12, №7.- P.657 661.

521. Sharrett A.R., Hubbard L.D., Cooper L.S. et al. Retinal arteriolar diameters and elevated blood pressure: the Atherosclerosis Risk in Communities Study// Am J Epidemiol.- 1999.- Vol.150, № 3.- P.263-270.

522. Shull M.M., Ormsby I., Kier A.B. et al. Targeted disruption of the mouse transforming growth factor- pi gene results in multifocal inflammatory disease// Nature.- 1992.- Vol.359, № 6397.- P.693-699.

523. Siebers R.W.L., Carter J.M., Maling T.J.B. Increase in hematocrit in borderline hypertensive men// Clin Exp Pharmacol Physiol.- 1994.- Vol.21, № 5,- P.401 -403.

524. Silvestre J.S., Bergaya S., Tamarat R. et al. Proangiogenic effect of angiotensin-converting enzyme inhibition is mediated by the bradykinin B2 receptor pathway// Circ Res.- 2001.- Vol.89, № 8,- P.678 683.

525. Simpson P.C., McGrath A., Savion Sh. Myocyte hypertrophy in neonatal rat heart cultures and its regulation by serum and by catecholamines// Circ Res.-1982,- Vol.51, № 6.- P.787 801.

526. Snoeckx L.H. E. H., Cornelussen R. N., Van Nieuwenhoven F. A. et al. Heat shock proteins and cardiovascular pathophysiology// Physiol. Rev.- 2001.-Vol. 81,№ 4.-P. 1461-1497.

527. Spalding A., Vaitkevicins H., Dill S. et al. Mechanism of epinephrine-induced platelet aggregation// Hypertension.- 1998,- Vol.31, № 2.- P.603 607.

528. Sporn M.B., Roberts A.B. Transforming growth factor-P: recent progress and new challenges// J Cell Biol.- 1992,- Vol.119, № 5.- P. 1017-1021.

529. Springer T. A. Traffic signals on endothelium for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration// Annu. Rev. Physiol.- 1995,- Vol.57.- P.827 872.

530. Staessen J. A Consensus View on the Technique of Ambulatory BP Monitoring// Hypertension.- 1995.- Vol.26, №1( ptl).- P.912 918.

531. Staessen J.A., Thijs L., Fagard R. et al. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambulatory blood pressure in older patients with hypertension// JAMA.- 1999.- Vol.282, № 6.- P.539 -546.

532. Staessen J.A., Wang J.G., Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1 march 2003// J Hypertens.- 2003.- Vol.21, № 6.- P.1055-1076.

533. Stamler J., Neaton J.D., Wentworth D.N. Blood pressure (systolic and diastolic) and risk of fatal coronary heart disease// Hypertension.- 1989.-Vol. 13 (suppl I).- P.I-2 -1-12.

534. Stamler J., Stamler R., Neaton J.D. Blood pressure, systolic and diastolic, and cardiovascular risks: US population dataII Arch Intern Med.- 1993.- Vol.153,5.- Р.598-615.

535. Standley P.R., Obards T.J., Martina C.L. Cyclic stretch regulates autocrine IGF-I in vascular smooth muscle cells: implications in vascular hyperplasia// Am J Physiol Endocrinol Metab.- 1999.- Vol.276, № 4 ( part 1).- P.E697-E705.

536. Stouffer G.A., Owens G.K. Angiotensin II-induced mitogenesis of spontaneously hypertensive rat-derived cultured smooth muscle cells is dependent on autocrine production of transforming growth factor-P.// Circ Res.- 1992.- Vol.70, № 4.- P.820-828.

537. Strauer B.E. Significance of coronary circulation in hypertensive heart disease for development and prevention of heart failure// Am J Cardiol.- 1990,- Vol.65, № 14.- P.34G-41G.

538. Strauer B.E., Schwartzkopff B. Left ventricular hypertrophy and coronary microcirculation in hypertensive heart disease// Blood Press.-1997,-Vol.2(Suppl).-P.6 12.

539. Struijker Boudier H.A.J, hypertension and the microcirculation. In: Hypertension, microcirculation and end organ damage. Ed.: Kaplan N., Lippincott Williams and Wilkins, 2002.- P.49-55.

540. Sudhir K., Wilson E., Chatterjee K., Ives H.E. Mechanical strain and collagen potentiate mitogenic activity of angiotensin II in rat vascular smooth muscle cells// J Clin Invest.- 1993,- Vol.92, № 6,- P.3003-3007.

541. Sun Y., Ratajska A., Zhou G., Weber K.T. Angiotensin converting enzyme and myocardial fibrosis in the rat receiving angiotensin II or aldosterone// J Lab Clin Med.- 1993,- Vol.122, № 4.- p.395^103.

542. Sun Y., Weber K.T. Angiotensin II and aldosterone receptor binding in rat heart and kidney: response to chronic angiotensin II or aldosteroneadministration//J Lab Clin Med.- 1993,- Vol.122, № 4,- P.404^411.

543. Swynghedauw B. Molecular Mechanisms of Myocardial Remodeling// Physiol Reviews.- 1999,- Vol.79, № 1.- P.215- 262.

544. Taddei S., Vanhoutte P.M. Endothelium-dependent contractions to endothelin in the rat aorta are mediated by tromboxane A2// J Cardivasc Pharmacol.-1993.- Vol.22 (Suppl.8).- P.S328 S331.

545. Taddei S., Virdis A., Mattei P. Defective L-arginine-nitric oxide pathway in offspring of essential hypertesive patients// Circulation.- 1996.- Vol.94, № 6,-P.1298- 1303.

546. Taddei S., Virdis A., Mattei P. et al. Endothelium-dependent forearm vasodilation is reduced in normotensive subjects with familial history of hypertension// J Cardiovasc Pharmacol.- 1992.- Vol.20(Suppl 12).- P.S193-195.

547. Taddei S., Virdis A., Mattei P., Salvetti A. Vasodilation to acetylcholine in primary and secondary forms of human hypertension// Hypertension.- 1993.-Vol.21, № 6 (Part 2).- P.929 933.

548. Taegtmeyer H., McNulty P., Young M.E. Adaptation and Maladaptation of the Heart in Diabetes: Part I// Circulation.- 2002,- Vol.105, № 14.- P. 1727 1733.

549. Takahashi H., Nishimura M., Sakamoto M. et al. Effects of interleukin-1 beta on blood pressure, sympathetic nerve activity, and pituitary endocrine functions in anesthetized rats// Am J Hypertens.- 1992,- Vol.5, № 4 (Pt 1).-P.224 229.

550. Takahashi N., Calderone A., Izzo N.J et al. Hypertrophic stimuli induce transforming growth factor-beta 1 expression in rat ventricular myocytes// J Clin Invest.- 1994.- Vol.94, № 4.- P. 1470-1476.

551. Takahasi К., Sawasaki Y. Rare spontaneously transformed human endothelial cell line provides useful research tool// In Vitro Cell Dev Biol.- 1992.-Vol.28A, № 6,- P.380-382.

552. Takase H., Moreau P., Kung C.F. et al. Antihypertensive therapy prevents endothelial dysfunction in chronic nitric oxide deficiency. Effect of verapamil and trandolapril// Hypertension.- 1996.- Vol.27, № 1,- P.25 -31.

553. Takemoto M., Liao J.K. Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors// Arterioscler Thromb Vase Biol.- 2001,- Vol. 21, № П.- P.1712-1719.

554. Takemoto M., Node K., Nakagami H. et al. Statins as antioxidant therapy for preventing cardiac myocyte hypertrophy// J Clin Invest.- 2001 .-Vol.108, №10.-P.1429-1437.

555. Targonski P.V., Bonetti P.O., Pumper G.M. et al. Coronary endothelial dysfunction is associated with an increased risk of cerebrovascular events// Circulation.- 2003,- Vol.107, № 22,- P.2805-2809.

556. Tedgui A., Mallat Z. Anti-Inflammatory Mechanisms in the Vascular Wall// Circulation Research.- 2001.- Vol.88, № 9.- P.877- 887.

557. Tharaux P.L., Chatzaiantoniou C., Fakhouri F., Dussaule J.C. Angiotensin II activates collagen I gene through a mechanism involving the MAP/ER kinase pathway// Hypertension.- 2000,- Vol.36.-№ 3,- P.330 336.

558. Thyberga J., Blomgrena K., Royb J. et al. Phenotypic modulation of smooth muscle cells after arterial injury is associated with changes in the distribution of laminin and fibronectin// J Histochem Cytochem.- 1997,- Vol.45, № 6.-P.837-846.

559. Thybo N.K., Stephens N., Cooper A. et al. Effect of antihypertensivetreatment on small arteries of patients with previously untreated essential hypertension// Hypertension.- 1995,- Vol.25, № 4 (Part 1).- P.474- 481.

560. Thybo N.K., Korsgaard N., Eriksen S. et al. Dose-dependent effects of perindopril on blood pressure and on small artery structure// Hypertension. -1994.- Vol.23, № 5.- P.659 666.

561. Thybo N.K., Mulvany M.J., Jastrup B. et al. Some pharmacological and elastic characteristics of isolated subcutaneous small arteries from patients with essential hypertension // J Hypertens.- 1996.- Vol.l4.-№ 8.- P.993 998.

562. Topper J.N. TGF-P in the cardiovascular system: molecular mechanisms of a context-specific growth factor// Trends Cardiovasc Med.- 2000.- Vol.10, № 3,-P.132-137.

563. Touyz R.M., Schiffrin E.L. Signaling transduction mechanisms mediating yhe physiological and pathophysiological actions of angiotensin II in vascular smooth muscle cells// Pharmacol Rev.- 2000.- Vol.52, № 4. p.639- 672.

564. Traub O., Berk B.C. Laminar shear stress: mechanisms by which endothelial cells transduce an atheroprotective force// Arterioscler Thromb Vase Biol.-1998.- Vol.18, № 5,- P.677-685.

565. Trinchet J.C., Hartmann D.J., Pateron D. et al. Serum type I collagen and N-terminal peptide of type III procollagen in chronic hepatitis: relationship to liver histology and conventional liver tests// J Hepatol.- 1991.- Vol. 12, № 2-P. 139-144.

566. Tschudi M.R., Criscione L., Lusher T.F. Effect of aging and hypertension on endothelial function of rat coronary arteries// J Hypertension.- 1991.- Vol.9, №6.- P.S164- S165.

567. Tschudi M.R., Mesaros S., Ltischer T.F., Malinski T. Direct in situ measurement of nitric oxide in mesenteric resistance arteries. Increaseddecomposition by superoxide in hypertension// Hypertension.- 1996.- Vol.27, № 1.- P.32-35.

568. Tso M.O.M., Jampol L.M. Pathophysiology of hypertensive retinopathy// Ophthalmology.- 1982.- Vol.89, № 10,- P.l 132- 1145.

569. Ueno H., Kanellakis P., Agrotis A., Bobik A. Blood flow regulates the development of vascular hypertrophy, smooth muscle cell proliferation, and endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension// Hypertension.- 2000.-Vol.36, № 1,- P.89-96.

570. Um H.D., Orenstein J.M., Wahl S.M. Fas mediates apoptosis in human monocytes by a reactive oxygen intermediate dependent pathway// J Immunol.-1996.- Vol.156, № 9. p.3469 3477.

571. Urata H., Kinoshita A., Misono F.M. et al. Identification of a highly specific chymase as the major angiotensin II-forming enzyme in the human heart// J Biol Chem.- 1990,- Vol.265, № 36,- P.22348-22357.

572. Van Bilsen M., Chien K.R. Growth and hypertrophy of the heart: towards and understanding of cardiac specific and inducible gene expression// Cardiovasc Res.- 1993.-Vol.27, №7.-P.l 140- 1149.

573. Van Nieuw Amerongen G.P., van Hinsbergh V.W.M. Cytoskeletal effects of Rho-like small guanine nucleotide-binding proteins in the vascular system// Arter Thromb Vase Biol.- 2001.- Vol.21, № 3.- P.300-311.

574. Vanhoutte P.M. Endothelium and control of vascular function. State of the art lecture// Hypertension.- 1989,- Vol.13, № 6 (Part 2).- P.658 667.

575. Vanhoutte P.M., Boulanger C.M. Endothelium-dependent responses in hypertension// Hypertens Res.- 1995.- Vol.18, № 2,- P.87 89.

576. Varo N., Iraburu M.J., Varela M. et al. Chronic ATj blockade stimulates extracellular collagen type I degradation and reverses myocardial fibrosis in spontaneously hypertensive rats// Hypertension.- 2000.- Vol.35, № 6.- P.l 1971202.

577. Vasan R.S., Benjamin E.J., Levy D. Prevalence, clinical features and prognosis of diastolic heart failure: an epidemiologic perspective// J Am Coll Cardiol.1995.- Vol.26, № 7,- P.1565- 1574.

578. Vaya A., Martinez M., Garcia J.,Aznar J. Hemorheological alterations in mild essential hypertension// Thromb Res.- 1992.- Vol.66, № 2-3.- P.223 229.

579. Vaziri S.M., Larson M.G., Lauer M.S. et al. Influence of blood pressure on left atrial size: the Framingham Heart Study// Hypertension.- 1995.- Vol.25, № 6,-P.l 155 1160.

580. Vega F., Panizo A., Pardo-Mindan J., Diez J. Susceptibility to apoptosis measured by MYC, BCL-2, and BAX expression in arterioles and capillaries of adult spontaneously hypertensive rats// Am J Hypertens.- 1999,- Vol.12, №8 (ptl).- P.815 820.

581. Verdecchia P. The heart. From hypertension to left ventricular hypertrophy: pathogenesis-reversibility. Hypertension, microcirculation and end organ damage. Ed.: Kaplan N., Lippincott Williams and Wilkins, 2002.- P.13-32.

582. Verdecchia P., Carini G., Circo A. et al. Left ventricular mass and cardiovascular morbidity in essential hypertension: the MAVI study// J Am Coll Cardiol.- 2001.-Vol.38, № 7,- P.1829-1835.

583. Verdecchia P., Reboldi G., Schillaci G. et al. Circulating insulin and insulin growth factor-1 are independent determinants of left ventricular mass and geometry in essential hypertension// Circulation.- 1999.- Vol.100, № 17,-P. 1802-1807.

584. Verdecchia P., Schillaci G., Borgioni C. et al. Adverse prognostic significance of concentric remodeling of left ventricle in hypertensive patients with normal left ventricular mass// J Am Coll Cardiol.- 1995.- Vol.25, № 4.- P.871 878.

585. Verdecchia P., Schillaci G., Borgioni C. et al. Prevalent influence of systolic over pulse pressure on left ventricular mass in essential hypertension// Eur Heart J.- 2002.- Vol. 23, № 8,- P.658-665.

586. Vestweber D., Blanks J.E. Mechanisms that regulate the function of the selectins and their ligands// Physiol Rev.- 1999.- Vol.79, № 1.- P.l81 213.

587. Villarreal F.J., Dillmann W.H. Cardiac hypertrophy-induced changes in mRNA levels for TGF-beta 1, fibronectin, and collagen// Am J Physiol.1992,- Vol.262, № 6( Pt 2).- P.H1861-H1866.

588. Vlachakis N.D., Aledort L. Hypertension and propranololi therapy: effect on blood pressure plasma cathecholamines and platelet aggregation// Amer J Cardiol.- 1980.- Vol.45, № 2.- P.321 325.

589. Vliegen H. W., Eulderink F., Bruschke A.V. et al. Polyploidy of myocyte nuclei in pressure-overloaded human hearts: a flow cytometric study in left and right ventricular myocardium// Am J Cardiovasc Pathol.- 1995.- Vol.5, № 1,-P.27-31.

590. Vodovotz Y., Bogdan C., Paik J. et al. Mechanisms of suppression of macrophage nitric oxide release by transforming growth factor-p// J Exp Med.1993,- Vol.178, № 2.- P.605 613.

591. Vulpis V. Endothelin, microcirculation and hemorheology// Clin Hemorheol Microcirc.- 1999.- Vol.21, № 3-4,- P.273 276.

592. Wagner D.D. Cell biology of von Willebrand factor// Annu Rev Cell Biol.-1990,- Vol.6.- P.217-246.

593. Wakefield L.M., Smith D.M., Flanders K.C., Sporn M.B. Latent transforming growth factor-beta from human platelets. A high molecular weight complex containing precursor sequences// J Biol Chem.- 1988.- Vol.263, № 16,-P.7646-7654.

594. Wartiovaara U., Salven P., Mikkola H. et al. Peripheral blood platelets express VEGF-C and VEGF which are released during platelet activation// Thromb Haemost. 1998.-Vol. 80, № 1. - P.171-175.

595. Watkins L.O. Impact on interracial comparisons of inappropriate criteria for cardiac enlargement in blacks// Hypertension.- 1985,- Vol.7, № 6( Ptl).-P.1031-1033.

596. Webb D.J., Gray G.A. Vascular biology of the endothelin system. In: Endothelial function in hypertension, eds: Webb D., Vallance P., Springer, 1997.-P.71 -90.

597. Weber K.T. Cardioreparation in hypertensive heart disease// Hypertension.2001,- Vol.38, № 3 (Part2).- P.588-591.

598. Weber K.T. Extracellular matrix remodeling in heart failure: a role for de novo angiotensin II generation// Circulation.- 1997,- Vol.96, №11.- P.4065- 4082.

599. Weber K.T., Janicki J.S., Pick R. et al. Collagen in the hypertrophied pressure-overloaded myocardium// Circulation.- 1987,- Vol.75, № 1 (Part 2).- P.I40-I47.

600. Weber K.T., Sun Y., Katwa L.C., Cleutjens J.P.M. Connective Tissue: a Metabolic Entity?// J Mol Cell Cardiol.- 1995,- Vol.27, № 1.- P. 107-120.

601. Weber R., Stergiopulos N., Brunner H.R., Hayoz D. Contributions of vascular tone and structure to elastic properties of a medium-sized artery// Hypertension.- 1996,- Vol.27.- № 3 (pt 2).-P.816 822.

602. Weis M., von Scheidt W. Cardiac Allograft Vasculopathy//Circulation.- 1997,-Vol.96, № 6,- P.2069 2077.

603. Weltermann A., Wolzt M., Petersmann K. et al. Large amounts of vascular endothelial growth factor at the site of hemostatic plug formation in vivo// Arterioscler Thromb Vase Biol. -1999.- Vol. 19, № 7.- P.1757-1760.

604. White W.B., Schulman P., Mc Cabe E.J., Dey H.M. Average daily blood pressure, not office blood pressure, determines cardiac function in patients with hypertension// JAMA.- 1989.- Vol.261, № 6.- P.873 877.

605. Wick G., Schett G., Amberger A. et al. Is atherosclerosis an immunologically mediated disease?// Immunol Today.- 1995.- Vol.16, № 1.- P.27- 33.

606. Wikstrand J., Wendelhag I.Methodological considerations of ultrasound investigation of intima-media thickness and lumen diameter// J Intern Med 1994,- Vol.236, № 5,- P.555 559.

607. Williams B. Angiotensin II and the pathophysiology of cardiovascular remodeling// Am J Cardiol.- 2001.- Vol.87, № 8(ptA).- P.10C-17C.

608. Wilson E., Sudhir K., Ives H.E. Mechanical strain of rat vascular smooth muscle cells is sensed by specific extracellular matrix/integrin interactions// J Clin Invest.- 1995.- Vol.96, № 5,- P.2364-2372.

609. Winkles J.A., Alberts G.F., Brogi E., Libby P. Endothelin-1 and endothelinreceptor mRNA expression in normal and atherosclerotic human arteries// Biochem Biophys Res Commun.- 1993.- Vol.191, № 3.- P.1081 1088.

610. Witko-Sarsat V., Rieu P., Descamps-Latscha B. et al. Neutrophils: molecules, functions and pathophysiological aspects// Lab Invest.- 2000.- Vol.80, № 5,-P.617-653.

611. Wood J.G., Johnson J.S., Mattioli L.F., Gonzalez R.C. Systemic hypoxia promotes leukocyte-endothelial adherence via reactive oxidant generation// J Appl Physiol.- 1999.- Vol.87, № 5.- P. 1734 1740.

612. Wu K.K., Hoak J.C. A new method for the quantitative detection of platelet aggregates in patients with arterial insufficiency// Lancet.-1974.-Vol.2, №7886.-p.924-926.

613. Wu Т., Ma J., Chen S. et al. Association of plasma antibodies against the inducible Hsp70 with hypertension and harsh working conditions// Cell Stress Chaperones.- 2001.- Vol.6, № 4,- P.394 -401.

614. Xu C., Lee S., Singh T.M.et al. Molecular mechanisms of aortic wall remodeling in response to hypertension// J Vase Surg.- 2001.- Vol.33, № 3.-P.570 578.

615. Xu Q. Role of heart shock proteins in atherosclerosis// Arterioscler Thromb Vase Biol.- 2002.- Vol.22, № 10.- P.l547 1559.

616. Xu Q., Shett G., Perschinka H. et al. Serum soluble heart shock protein 60 is elevated in subjects with atherosclerosis in a general population// Circulation.-2000,- Vol. 102, № 1.- P. 14 20.

617. Yagi K., Kim S., Wanibuchi H. et al. Characteristics of diabetes, blood pressure, and cardiac and renal complications in Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats// Hypertension.- 1997.- Vol.29, № 3,- P.728-735.

618. Yamada Т., Horiuchi M., Dzau V.J. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death// Proc Natl Acad Sci USA.- 1996.- Vol.93, № 1.-P.156-160.

619. Yamashita Т., Kawashima S., Miwa Y. et al. A 3-hydroxy-3-methylglutaryl соenzyme A reductase inhibitor reduees hypertensive nephrosclerosis in stroke-prone spontaneously hypertensive rats// J Hypertens.- 2002.- Vol.20, № 12.-P.2465 2473.

620. Yanagisawa M., Kurihara H., Kimura S. et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelia cells// Nature.- 1988,- Vol.332, №6163,- P.411 -415.

621. Yao J., Eghbali M. Decreased collagen gene expression and absence of fibrosis in thyroid hormone-induced myocardial hypertrophy. Response of cardiac fibroblasts to thyroid hormone in vitro// Circ Res.- 1992,- Vol.71, № 4.- P.831 -839.

622. Yoshiji H., Kuriyama S., Kawata M. et al. The angiotensin-I-converting enzyme inhibitor Perindopril suppresses tumor growth and angiogenesis: possible role of the vascular endothelial growth factor// Clin Cancer Res.-2001.- Vol.7, № 4.-P.1073- 1078.

623. Zafari A.M., Ushio-Fukai M., Akers M. et al. Role of NADH/NADPH oxidase-derived H2O2 in angiotensin II-induced vascular hypertrophy// Hypertension.-1998.- Vol.32, № 3.- p.488-495.