Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Кардиотропные эффекты кортексина и церебролизина

005011042

На прцва',

ОГАНОВА Гаянэ Мурадовна

КАРДИОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ КОРТЕКСИНА И ЦЕРЕБРОЛИЗИНА

.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук

- 1 І.1ДР

Белгород-2012

005011042

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Ивашев Михаил Николаевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Покровский Михаил Владимирович

доктор биологических наук, профессор Артюшкова Елена Борисовна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Первый Московский госу-

дарственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздравсоцразви-тия России

Защита состоится ^Мй/СгД г. в ##7часов на заседании совета

по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.015.13 при Федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» по адресу: 308015, г. Белгород, ул. Победы 85.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Белгородского государственного национального исследовательского университета.

Автореферат разослан « 2012 г.

Учёный секретарь

совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, доктор биологических наук

В.И. Кочкаров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Нарушения ритма сердца (аритмии) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) представляют собой один из самых сложных разделов клинической кардиологии. Это объясняется огромным разнообразием аритмий и большим выбором способов лечения. Кроме того, при внезапных аритмиях нередко требуется проведение неотложных лечебных мероприятий (Чазов Е.И., 2010г.).

Тахиаритмии и хроническая сердечная недостаточность в развитых странах по-прежнему ассоциируются с тяжелым прогнозом по течению и исходам. Все это ставит задачи дальнейшего развития терапевтических стратегий (Маре-ев В.Ю., 2007, 2009; Стуров Н.В., 2006, 2010).

Хроническая сердечная недостаточность является самым распространенным, тяжелым и прогностически неблагоприятным осложнением заболеваний сердечно-сосудистой системы. Несмотря на значительные успехи, достигнутые за последние десятилетия в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что распространенность клинически выраженной ХСН увеличивается, особенно среди лиц пожилого возраста, и составляет в развитых странах мира около 1 - 2% среди населения в целом и от 10 до 25% среди лиц старше 65 лет. Этот парадокс связывают как с увеличением продолжительности жизни пациентов, т. е. ростом количества пожилых людей, так и со снижением смертности среди больных с осложнённым течением острого инфаркта миокарда, пороками сердца и т. д., «пополняющих» ряды пациентов с ХСН. Ожидается, что в ближайшие 20 - 30 лет распространенность ХСН возрастет на 40 - 60% (доклад ВОЗ, 2011г.).

Сердце, как и любой орган, при интенсивной работе нуждается в большом количестве метаболитов, в том числе и аминокислот.

Аминокислотам принадлежит важная роль в современной фармакологии. Они не только являются структурными элементами белков и других эндогенных соединений, но и имеют большое функциональное значение. Некоторые из них высту пают в качестве нейромедиаторных веществ (глютаминовая, аспарагиновая кислоты, глицин, таурин, ГАМК и т.д.). Фенилаланин и тирозин - это биогенетические предшественники дофамина, норадреналина, адреналина; триптофан - серотонина; гистидин - гистамина. Производными аминокислот являются энкефалины, эндорфины, динорфины и другие нейропептиды, а также высвобождающие факторы (рилизинг-факторы) гипоталамуса, гормоны гипофиза, гормоны щитовидной железы И Т.Д.

К комплексным аминокислотным средствам относятся такие лекарственные препараты как кортексин и церебролизин, относящиеся к средствам, регулирующим метаболические процессы (Машковский М.Д., 2005г.).

В результате проведенного поиска в доступных литературных источниках не обнаружено целенаправленных исследований о влиянии кортексина и цереб-ролизина на показатели работы сердца при тахиаритмической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности.

На основании приведенных данных представляет интерес изучить фармакологические эффекты кортексина (производство ООО «Герофарм», Санкт-Петербург) и церебролизина (производство EBEWE Neuro Pharma GmbH, Австрия) при моделируемой патологии сердца (тахиаритмии и хроническая сердечная недостаточность).

Вей вышеперечисленное подтверждает актуальность темы данной диссертационной работы и определяет её цели и задачи.

Цель исследования: изучение кардиотропного действия кортексина и церебролизина в условиях экспериментальной нормы и патологии (аритмии сердца и хроническая сердечная недостаточность)

Задачи исследования:

1. Изучить влияние кортексина и церебролизина на деятельность сердечной мышцы (индексы сердечной деятельности) в условиях экспериментальной нормы (при однократном и курсовом назначении у белых крыс).

2. Провести изучение антигипоксического действия кортексина и церебролизина при циркуляторной и нормобарической гипоксии (при однократном и курсовом назначении у белых крыс и мышей).

3. Оценить наличие и выраженность кардиопротекторного действия кортексина, церебролизина и препарата сравнения этацизина в условиях моделирования аритмической болезни сердца (при однократном и курсовом назначении у белых крыс).

4. Изучить толерантность к физической нагрузке в условиях хронической сердечной недостаточности при курсовом введении (14 дней) кортексина и церебролизина.

5. Оценить наличие и выраженность кардиопротекторного действия кортексина, церебролизина и препарата сравнения каптоприла в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности при однократном и курсовом введении (14 дней).

Научная новизна исследования. Впервые установлено, что кортексин и церебролизин обладают достоверным антигипоксическим действием при циркуляторной и гипоксической гипоксиях при курсовом профилактическом назначении у белых крыс (циркуляторная форма) и мышей (гипоксическая форма).

Впервые выявлено, что комплексные аминокислотные лекарственные средства кортексин и церебролизин оказывают защитное действие на сердечную мышцу при моделировании летальных тахиаритмий (адреналиновой, ако-нитиновой, строфантиновой, хлоридбариевой и хлоридкальциевой), увеличивают продолжительность жизни экспериментальных животных.

Впервые доказано, что кортексин и церебролизин при курсовом применении достоверно увеличивают толерантность к физической нагрузке и восстанавливают основные показатели работы сердечной мышцы при моделированной хронической сердечной недостаточности.

Практическая значимость. Проведенные фармакологические исследования на животных позволили установить кардиопротекторное и актопротекторное действия кортексина и церебролизина.

Полученные результаты свидетельствуют о перспективности применения изученных лекарственных средств в клинической практике при тахнаритмиче-ской болезни сердца и хронической сердечной недостаточности, о возможности расширения показаний к применению комплексных аминокислотных средств -кортексина и церебролизина в медицинской практике и о целесообразности дальнейших исследований в этом направлении.

Внедрение результатов научных исследований. Материалы диссертационного исследования, касающиеся изучения антигипоксической, антиарит-мической и актопротекторной активности препаратов кортексина и церебролизина используются в лекционных курсах кафедры клинической фармакологии и кафедры физиологии ГБОУ ВНО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития РФ, кафедры фармации ФУП ГБОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития РФ.

Личный вклад автора. Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования, проведено моделирование дизайна исследования, выполнены серии экспериментов при моделировании циркуляторной и гипоксической гипоксиях, четырех видов тахиаритмий и на модели хронической сердечной недостаточности, получены и обобщены результаты исследования, проведена статистическая обработка и анализ полученных данных.

Апробация работы. Материалы работы доложены на: 13-ой Российской конференции ЮНЕСКО “Экология и здоровье”: Ессентуки, 2009г.; межвузовской научной конференции, посвященной памяти профессора Владислава Васильевича Пичугина и 75-летию Курского государственного медицинского университета, Курск, 2009г.; всероссийской научно - практической конференции с международным участием: Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов Санкт-Петербург; 20 -22 мая 2010; 1 международной междисциплинарной конференции: Современные проблемы системной регуляции физиологических функций. Сафага; Египет, 2010. ХУ1 Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. Всемирный форум по астме и респираторной аллергии, Париж, Франция, 2011г. У1 Всемирном конгрессе по иммунопатологии и респираторной аллергии Москва, 2011г. У Съезде иммунологов России Москва, 2011г. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр клинической фармакологии, физиологии, фармации, фармацевтической химии ГБОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития РФ, фармакологии и фармацевтических дисциплин Института последипломного медицинского образования ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Кортексин и церебролизин в дозе 1,0 мл/кг массы тела при курсовом про-

филактическом введении в течение 14 дней оказывали существенное про-тективное действие на моделях циркуляторной (на 40 и 10 процентов соответственно) и гипоксической (на 59 и 52 процента соответственно) гипоксиях.

2. При моделируемых тахиаритмиях у экспериментальных наркотизированных животных кортексин и церебролизин (1,0 мл/кг при курсовом применении в течение 14 дней) увеличивают выживаемость животных, особенно выражено при аконитиновой модели (в среднем на 80-105%).

3. Эффективность кортексина и церебролизина в дозе 1,0 мл/кг, при физической нагрузке (плавательный тест) в условиях хронической сердечной недостаточности доказана в наших исследованиях Процент восстановления физической толерантности увеличился на 10-21%.

4. Результаты фармакологической активности кортексина и церебролизина (доза 1,0 мл/кг) на показатели работы миокарда (индексы сердечной деятельности) в условиях хронической сердечной недостаточности указывают на то, что исследованные препараты способствую восстановлению основных индексов работоспособности миокарда на 15 -60%,

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка используемой литературы, включающего 180 источников, из них 115 отечественных и 65 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 135 страницах текста компьютерного набора, содержит таблиц - 19, рисунков - 9.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Опыты проводились на 404 белых крысах-самцах линии Wistar массой 250-300г. и 100 белых мышах массой 20-22г. Эксперимент начали с изучения влияния исследуемых препаратов кортексин и церебролизин в разных дозах на кардиогемодинамику лабораторных животных: на артериальное давление и работу сердца нормотензивных бодрствующих крыс. Затем изучали воздействие кортексина и церебролизина на центральную гемодинамику крыс в условиях экспериментальной нормы и с моделированием аритмии и хронической сердечной недостаточности. В экспериментах изучали ээфектив-ность средств при моделировании адреналиновой, аконитиновой, хлоридбарие-вой, хлоридкальциевой тахиаритмиях. Все экспериментальные работы проводили согласно “Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ” (под редакцией Р.У. Хабриева, 2005 г.). Плавательная проба с отягощением (15% к массе тела крысы) проводилась в ванне при температуре воды до 22°С. В качестве отягощения использовали металлический груз, который фиксировали к хвосту нитками. Животные плавали до первого погружения под воду и извлекались через 10 сек. после погружения, оценивали время плавания в секундах. Для моделирования хронической сердечной недостаточности всем крысам подкожно вводился изадрин (изопротеренола гидрохлорид, «Sigma - Aldrich», США) в дозе 80 мг/кг

дважды с интервалом 24 часа. Установлено, что введение больших доз изадрши приводит к нарушению и повреждению В - адренорецепторов сердца. Уменьшение функциональной активности В - адренорецепторов приводит к снижению лиотропной функции кардиомиоцитов

В предварительных исследованиях (методика изучения показателей работоспособности кардиомиоцитов с помощью программы «Bioshell» в реальном масштабе времени) была выбрана доза 1 мл/кг для кортексииа и церебролизина. Препараты сравнения: этацизин был использован для сравнительной характеристики влияния кортексина и церебролизина на показатели кардиогемодинамики у экспериментальных животных в дозе 1 мг/кг; каптоприл в дозе 0,! мг/кг.

Достоверность наблюдавшихся при действии исследованных препаратов изменений параметров, как абсолютных, так и в процентах от исходного уровня, определяли разностным методом вариационной статистики с нахождением средних значений сдвигов (М), средней арифметической (+гп) и вероятности возможной ошибки (Р) по таблицам Стыодента. Различия оценивали как достоверные, начиная с р<0,05. Для расчетов использовали программу для статистического анализа Microsoft Excel 7.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Влияние кортексина и церебролизина на кардногемодинамику лабораторных животных

Ежедневное, в течение 14 дней, внутрибрюшинное введение кортексина и церебролизина приводило к следующим результатам: кортексин повышает уровень артериального давления, а церебролизин достоверно не влияя на этот показатель, имеет тенденцию к понижению уровня АД. Установлено, что кортексин при курсовом применении достоверно понижает уровень конечнодиастолического давленій, тогда как церебролизин не влияет на этот показатель. Кортексин существенно повышал сократимость миокарда при курсовом применении в дозе 1,0 мл/кг начиная с 30 минуты наблюдения и до 60 минуты экспериментов на 7 - 9%. Церебролизин существенно не влиял на индекс Вера-гута. Кортексин и церебролизин достоверно понижали индекс энергетических затрат сердца, причем более выраженный эффект регистрировали после курсового назначения кортексина в дозе 1 мл/кг.

Таким образом, учитывая спектр эффективности кортексина и церебролизина на отдельные показатели кардиогемодинамики, было сделано предположение о возможной эффективности изучаемых средств при гипогссических состояниях и тахиаритмиях.

2. Изучение влияния кортексина и церебролизина на выживаемость животных при гипоксии и тахиаритмиях

Обнаружено, что использование кортексина и церебролизина (курсовое применение в течение 14 дней) существенно увеличивало выживаемость животных при ципкуляторной и гипоксической гипоксиях (таблицы 1,2).

Таблица 1.

Влияние кортексина и церебролизина на выживаемость крыс при циркуляторной гипоксии мозга (профилактическое курсовое введение) (М±ш, А%)____________________

Исследуемые Вещества Дозы Кол-во животных Кол-во выживших животных

Через 24 часа Через 48 часа Через 72 часа

Абс. % Абс % Абс. %

Физ. Раствор 1,0мл/кг 10 4 40 3 30 3 30

Кортексин 1,0мл/кг 10 8 80* 8 80* 7 70*

Церебролизин 1,0мл/кг 10 8 * о со 4 40 4 40

Этацизин 1,0мг/кг 10 4 40 4 40 4 40

Каптоприл 0,1 мг/кг 10 4 40 4 40 3 30

Примечание: * - Р < 0.05 по сравнению с контролем.

Таблица 2.

Слияние кортексина и церебролизина на выживаемость мышей при гиггоксической гипоксии мозга (профилактическое курсовое введение) (МАт.Д%) ____________________

Исследуемые вещества Дозы, мг/кг Кол-во животных Среднее время жизни

Минуты Д% от контроля

Физ. Раствор 1,0 мл/кг 10 57,0±3,4 -

Кортексин 1,0 мл/кг 10 90,5 ±5,4* ±59*

Церебролизин 1,0мл/кг 10 86,5 ±6,2* +52*

Этацизин 1,0м г/кг 10 58,3 ±2,9 +02

Каптоприл 0,1 мг/кг 10 68,3 ±4,3 +20

Примечание: * - достоверно относительно физ. раствора; р<0,05.

Повышение выживаемости крыс и мышей при тяжелых формах циркуляторной и гипоксической гипоксиях после курсового назначения кортексина и церебролизина показывает, что аминокислоты, содержащиеся в исследованных средствах оказывает положительное действие на метаболические процессы в организме при недостатке кислорода.

50

45

40

35

30

25

20

15

10

сек

и

®Кортексин ^Церебролизин

аЭнцизин__________* Контроль

Примечание: * - Р<0,05 - достоверно относительно контроля

Рис. I. Профилактическое влияние (14 дней) кортексина, церебролизина и эта-цизина на выживаемость крыс при адреналиновой тахиаритмии (100 мкг/кг).

Аконитиновая модель тахиаритмии

| ЭКортексин ®Церебролизин

^0к і ..ОЗіацизш---------------^Контроль

Примечание: * - Р<0,05 - достоверно относительно контроля

Рис. 2. Профилактическое влияние (14 дней) кортексина, церебролизина и эта-цизина на выживаемость крыс при аконитиновой тахиаритмии (40-50 мкг/кг).

сек

Примечание: * - Р<0,05 - достоверно относительно контроля

Рис. 3. Профилактическое влияние (!4 дней) кортексина, церебролизина

выживаемость крыс при строфантиновой тахиаритмии (0,5 мг/кг).

70 60 50 40 30 20 10 0

нКортексин аЦеребролизин

г ОЗтацизин_________1 Контроль_____

Хлоридбариевая модель тахиаритмии

и этацизина на

Примечание: * - Р<0,05 - достоверно относительно контроля

Рис. 4. Профилактическое влияние (14 дней) кортексина, церебролизина и

этацизина на выживаемость крыспри хлоридбариевой тахиаритмии (4 мг/кг).

40 і------------------------—

*

| оКортексик ацеребролизин

■ РЭтаиизии________8 Контроль

! 1римечание: * - Р<0,05 - достоверно относительно контроля

Рис. 5. Профилактическое влияние (14 дней) кортексина, церебролизина и

этацизина на выживаемость крыс при хлоридкальциевой тахиаритмии (200

мг/кг).

Учитывая то, что кортексин и церебролизин имеют соответствующий профиль влияния на кардиогемодинамику у крыс при экспериментальной норме, были выбраны модели адреналиновой, аконитиновой, строфантияовой, хлоридбариевой, хлоридкальциевой тахиаритмий (эти модели, в конечном итоге вызывают смертельные фибрилляции желудочков сердечной мышцы) для изучения возможного кардиопротективного действия. Выбранные модели тахиаритмий охватывают возможный спектр этиологии и патогенеза развития патологии, то есть в случае возникновения эктопического очага как в предсердии, так и в желудочках сердца. Кортексин и церебролизин достоверно увеличивали выживаемость животных при летальных тахиаритмиях (рис. 1,2,3,4,5).

Таким образом, кортексин и церебролизин оказывают антигипоксическое и антиаритмическое действия и эти средства следует рассматривать как перспективные при комплексной терапии хронической сердечной недостаточности.

3. Влияние кортексина и церебролизина на физическую работоспособность крыс в условиях хронической сердечной недостаточности

Обнаружено, что ежедневное введение кортексина и церебролизина в дозе 1 мл/кг увеличивало толерантность к физической нагрузке в плавательном тесте (таблица 3).

Таблица 3.

Влияние кортексина и церебролизина на физическую работоспособность крыс (М± т, Д%. п=6) ’

Исследуемые вещества Продолжительность плавания (в секундах)

Исходные данные (норма) Исходные данные (ХСН) Через 14 дней «лечения»

Контроль 89,2±8,8 60,4+4,0* 66,8±2,6*

Кортексин I мл/кг 88,5±3,5 56,4+3,2* (до препарата) 77,6+3,5#

Церебролизин 1 мл/кг 89,6±4,2 62,8+4,3* (до препарата) 72,5+2,2#

Каптоприл 0,1 мг/кг 87,9+3,8 61,6+4,7* (до препарата) 67,3+5,1

Примечание: I. * - р < 0,05 достоверность различий по сравнению с исходными данными (норма); 2. # - р < 0,05 достоверность различий по сравнению с исходными данными (ХСН).

У крыс с ХСН, получавших кортексин и церебролизин, через 14 дней «лечения» толерантность к физической нагрузке достоверно увеличилась на 38% и 15% по сравнению с показателями после введения 2-ой дозы изадрина. У крыс контрольной группы через 14 дней «лечения» отмечается повышение толерантности к физической нагрузке на 10%. У препарата сравнения каптоприла (0,1мг/кг) регистрировали только тенденцию к проявлению толерантности к исследуемой физической нагрузке у экспериментальных животных с хронической сердечной недостаточностью.

4.Влняние кортексина и церебролизина на показатели работы сердечной деятельности крыс в условиях хронической сердечной недостаточности

При хронической сердечной недостаточности в клинических условиях происходит уменьшение сократимости миокарда, с последующим понижением артериального давления. В результате уменьшается доставка кислорода и питательных веществ к органам и тканям организма. В ответ на снижение метаболических процессов нервная система стимулирует сердечную деятельность, и так как, сократимость миокарда не увеличивается, происходит существенное повышение частоту сердечных сокращений.

Обнаружено, что изучаемые лекарственные средства, при курсовом назначении, способствовали восстановлению показателей системной и центральной гемодинамики у животных с моделированной хронической сердечной недостаточности (рис. 6,7,8,9). Так, кортексин полностью восстанавливал уровень артериального давления, у церебролизина этот эффект был выражен гораздо

меньше (рис.6).

Время ОТ М'.\«Ха.ТХг« жоп^рцментя, минуты

Конг|Юль (140|)1Ч1:0 ^ Ко | > гекс ИИ

“Контроль <ХС’Н>

Де|>е6рО-1ШЯ*Н

Примечание: $ - Р<0.05 - достоверно относительно контроля.

Рис. 6. Влияние кортексина (1мл/кг) и церебролизина (1мл/кг)

на динамику изменения артериального давления (АД) у наркотизированных крыс с ХСН через 14 дней лечения (М± ш, N=6).

4-/И --/.-55 -^ ‘ 2? -из

'г*-*

О

3м -> ^5

4-

«ч№-*

$$$$$$$$$$$

$

$

❖й‘

к» -л

Нремяюх Н'ЛЧЯЛЯ'ЖСВернМеШ'31, мннуты

~ф~Кот|)оль (норма) "®~Ко|»текг-ця

К'о нт |»о.■«,» (ХСН) Дереб|>о.1шш

Примечание: $ - Р<0,05 - достоверно относительно контроля.

Рис. 7. Влияние кортексина (1 мл/кг) и церебролизина (1 мл/кг)

на частоту' сердечных сокращений (ЧСС) у наркотизированных крыс с ХСН через 14 дней лечения (М± ш, N=6).

Частота сердечных сокращений при хронической сердечной недостаточности существенно выше по сравнению с уровнем ЧСС в контрольных опытах. Кортексин и церебролизин при назначении в течение 14 дней достоверно понижали этот показатель системной гемодинамики у экспериментальных животных. Содержащиеся аминокислоты и низкомолекулярные пептиды в кортекси-не и церебролизине, с нашей точки зрения, способствуют восстановлению биохимических реакций, что, в конечном итоге способствует повышению уровня артериального давления и рефлекторяо способствуют понижению частоты сердечных сокращений. Эти полученные фактические данные в экспериментах приведены на рис.6 и 7.

.с? ’О # ч.* Л* •ь*

В|>емя от н;>ч:*ла чкси^римевт;». минуты

; -«—Кет роль (норма) —н*»—Контроль (ХС'Н) I

; —Ш— к'ортексин Цереороди»ш

Примечание: $ - Р<0,05 - достоверно относительно контроля.

Рис. 8. Влияние кортекеина (I мл/кг) и церебролизина (1 мл/кг) на частоту динамику изменения сократимости (ОР/ОТ/РО) - индекс сократимости Верагута у наркотизированных крыс с ХС'Н через 14 дней лечения (М± т, N=6).

Повышение уровня артериального давления происходит за счет увеличения сократимости миокарда. В наших экспериментах обнаружено, что кортексин и церебролизин существенно повышают этот показатель работы сердечной мышцы на протяжении всего регистрируемого периода исследования. Сравнивая эффекты кортекеина и церебролизина следует отметить, что кортексин при курсовом применении превышал эффекты церебролизина на индекс сократимости Верагута. Этот эффект кортекеина прослеживается и при изучении влияния на уровень артериального давления. Конечно- диастолическое давление (КДД) -также является характеристикой работоспособности сердца. Этот показатель определяет остаточное количество крови в левом желудочке сердца сразу после систолы. При хронической сердечной недостаточности КДД существенно увеличивается и там самым ухудшает насосную функцию миокарда. В наших экспериментальных исследованиях установлено, что кортексин и церебролизин при курсовом применении достоверно понижают КДД, причем этот эффект более выражен при назначении кортекеина (рис.9).

Время о г »к<и^х> им^нта, минуты

| Контроль (порода) -♦“Контроль <ХСН)

| -*Ш"-Ко1»текснн Церебролиден

Примечание: $ - Р<0,05 - достоверно относительно контроля.

Рис. 9. Влияние кортексина (! мл/кг) и церебролизина (I мд/кг)

на частоту динамику конечно-диастолического давления (КДД) у наркотизированных

крыс с ХСН через !4 дней лечения (М±ш, N=6).

Таким образом, наши исследования раскрывают перспективу целенаправленного и обоснованного использования по новым показаниям комплексных аминокислотных лекарственных средств кортексина и церебролизина, то есть в экспериментавльных условиях доказана эффективность кортексина и церебролизина при тахиаритмиях и хронической сердечной недостаточности.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что кортексин и церебролизин при курсовом назначении оказывают влияние на показатели работы сердца в условиях экспериментальной нормы: кортексин повышает уровень артериального давления, а церебролизин, достоверно не влияя на этот показатель, имеет тенденцию к понижению уровня АД; кортексин при курсовом применении достоверно понижает уровень конечно-диастолического давления, тогда как церебролизин не влияет на этот показатель; кортексин существенно повышал сократимость миокарда при курсовом применении в дозе 1,0 мл/кг начиная с 30 минуты наблюдения и до 60 минуты экспериментов на 7 - 9%. Церебролизин существенно не влиял на индекс Верагуга; кортексин и церебролизин достоверно понижали индекс энергетических затрат сердца, причем более выраженный эффект регистрировали после курсового назначения кортексина в дозе 1 мл/кг.

2. Установлено, что кортексин и церебролизин в дозах 1 мл/кг обладают антигипоксическим действием яри циркуляторной и нормобарической гипоксиях. Так, при перевязке сонных артерий при курсовом назначении кортексина выжило 70% животных, а при курсовом применении церебролизина 40%. В контроле выжило 30% крыс. При гипоксической гипоксии курсовое приме-

нение кортексина и церебролизина в дозе 1 мл/кг выживаемость мышей регистрировали на 59% и 52% выше по сравнению с контрольными опытами.

3. Кортексин и церебролизин (1,0 мл/кг при курсовом применении в течение 14 дней) оказывают выраженный кардиопротекторный эффект всех моделируемых аритмических поражений сердца: аконитиновой, хлоридкаль-циевой, адреналиновой, хлоридбариевой, строфантиновой, особенно выражен защитный эффект при аконитиновой модели (в среднем на 80-105%).

4. Установлено, что кортексин и церебролизин оказывают значительное повышение работоспособности (на 21 и 10 процентов, соответственно) через 14 дней фармакотерапии у крыс с хронической сердечной недостаточностью.

5. Кортексин и церебролизин, в условиях хронической сердечной недостаточности на белых крысах, способствую восстановлению основных индексов работоспособности миокарда на 15 - 60%. оказывают выраженный кардиопротекторный эффект при хронической сердечной недостаточности при курсовом введении в течение 14 дней.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ивашев, М. Н. Эффекты полипептидов коры головного мозга скота при хронической сердечной недостаточности / М. Н. Ивашев, Г. М. Оганова // Клиническая фармакология и терапия. - 2010. - № 6 : Вторая международная конференция «Информация о лекарственных средствах - качественному использованию лекарств», Казань, 15-16 окт. 2010 г. - С. 69-71.

2. Изучение эффектов некоторых аминокислот при гипоксической гипоксии / К. Т. Сампиева, Г. М. Оганова, М. Н. Ивашев [и др.] // Биомедицина. -2010.-№ 4.-С. 122-123.

3. Изучение биологически активных соединений для реабилитации патологий сердечно-сосудистой системы / М. Н. Ивашев, А. В. Арльт, ... Г. М. Оганова [и др.] // Аллергология и иммунология. - 2011. - Т. 12, № 1. - С. 43. -(XVI Международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. IV Всемирный форум по астме и респираторной аллергии, Париж (Франция), 30 апр. - 3 мая 2011 г.).

4. Биологическая активность церебролизина / Г. М. Оганова, К. X. Саркисян, М. У. Алиева [и др.] // Аллергология и иммунология. - 2011. - Т. 12, № 3. - С. 298. - (VI Всемирный конгресс по иммунопатологии и респираторной аллергии. VIII съезд аллергологов и иммунологов СНГ. V съезд иммунологов России, Москва, 15-18 сент. 2011 г.).

5. Биологическая активность нейропептида кортексина / К. Т. Сампиева, А. В. Арльт,... Г. М. Оганова [и др.] // Аллергология и иммунология. -2011. - Т. 12, № 3. - С. 299. - (VI Всемирный конгресс по иммунопатологии и респираторной аллергии. VIII съезд аллергологов и иммунологов СНГ. V съезд иммунологов России, Москва, 15-18 сент. 2011 г.).

6. Оганова, Г. М. Аминокислотные препараты в современной фармакологии / Г. М. Оганова // Экология и здоровье : сб. науч. тр. / Ассоц. мед. центров ЮНЕСКО. - Ессентуки, 2009. - Вып. 13. - С. 79-119.

7. Оганова, Г. М. Сравнительная характеристика препаратов коргек-син и церебролизин / Г. М. Оганова, К. X. Саркисян И Актуальные вопросы фармакологии и фармации : сб. тр. межвуз. науч. конф., посвящ. памяти проф. В. В. Пичугина и 75-летию КГМУ / Курск, гос. мед. ун-т, Центр.-Чернозем. науч. центр РАМН, РАЕН, Всерос. об-во фармакологов-токсикологов ; [редкол.: В. А. Лазаренко и др.]. - Курск, 2009. - С. 273-275.

8. Изучение антигипоксичсского эффекта некоторых биологически активных веществ в условиях экспериментальной гипоксической гипоксии мышей / К. Т. Сампиева, Г. М. Оганова, М. Н. Ивашев [и др.] // Экология и здоровье : сб. науч. тр. / Ассоц. мед. центров ЮНЕСКО. - Ессеїпуки, 2009. -Вып. ІЗ.-С. 136-146.

9. Оганова, Г. М. Эффекты некоторых лекарственных средств при экспериментальной хронической сердечной недостаточности / Г. М. Оганова, К. X. Саркисян, М. Н. Ивашев // Бюллетень федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. - 2010. - № 2 : Высокотехнологические методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов : сб. тез. всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, Санкт-Петербург, 20-22 мая 2010 г. - С. 205-206.

10. Регуляция хронотропной функции сердца / К. X. Саркисян, Т. А. Скоробогатова, Г. М. Оганова [и др.] // Современные проблемы системной регуляции физиологических функций : тез. докл. и материалы 1 междунар. меж-дисцип. конф., Сафага (Египет), 10-21 дек. 2010 г. / РАМН, Науч.-исслед. ин-т норм, физиологии [и др.]. - М., 2010. - С. 229-232.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

КДД - конечно-диастолическое давление

ЛЖД-левожелудочковое давление

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

+ОР/БТ - максимальная скорость увеличения левожелудочкового давления - ОР/ОТ - максимальная скорость снижения левожелудочкового давления ОРЮТ/РЭ - индекс сократимости Верагута

СТАТИСТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ

р - уровень статистической значимости * - достоверность различий, р<0,05

Подписано в печать 12)! Формат 60x84/16. Гарнитура Times. Уел. п. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ X, У.

Оригинал-макет подготовлен в издательском отделе Пятигорской государственной фармацевтической академии 357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11