Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Кардиопротекторные свойства структурных аналогов ГАМК

ДИССЕРТАЦИЯ
Кардиопротекторные свойства структурных аналогов ГАМК - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Кардиопротекторные свойства структурных аналогов ГАМК - тема автореферата по медицине
Перфилова, Валентина Николаевна Волгоград 2009 г.
Ученая степень
доктора биологических наук
ВАК РФ
14.00.25
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Кардиопротекторные свойства структурных аналогов ГАМК

00346113 1

На правах рукописи

Перфилова Валентина Николаевна КАРДИОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА СТРУКТУРНЫХ АНАЛОГОВ ГАМК

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

1 2 О ЕВ 2СС9

Волгоград 2009

003461191

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» и ГУ «Волгоградский научный центр Российской академии медицинских наук и Администрации Волгоградской области»

Научный консультант: доктор медицинских наук,

профессор Тюренков Иван Николаевич

Официальные оппоненты:

1 .Доктор медицинских наук, профессор Мирзоян Рубен Симонович

2.Доктор биологических наук, Бугаева Любовь Ивановна

3.Доктор биологических наук, профессор Пиотровский Левон Борисович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская медицинская академия им.И.И.Мечникова Росздрава»

Защита состоится «_»_2009 г. в_ч. на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» (400131, г.Волгоград, пл.Павших борцов, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»

Автореферат разослан «_»

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских паук, профессор

2009 г.

А.Р.Бабаева

Актуальность темы. Сердце является органом-мишенью, испытывающим негативное воздействие различных повреждающих факторов (ишемия, стресс, алкогольная интоксикация и мн. др.), которые могут привести к существенным нарушениям метаболизма, структуры и функции сердечной мышцы. В основе патофизиологических механизмов повреждения миокарда лежат многие процессы: гиперсимпатико-тония, активация перекисного окисления липидов и повреждение мембран кардио-миоцитов свободными радикалами и гидроперекисями, нарушения окислительного метаболизма (Меерсон Ф.З., 1984; Голиков А.П. и др., 1989; Ланкин В.З. и др., 2000; Голиков А.П. и др., 2005). Повреждение мембран ведет к митохондриальной дисфункции, уменьшению синтеза АТФ и, как следствие этого, снижению насосной функции, сократимости и функциональных резервов сердца (Меерсон Ф.З., 1984; Бизунок H.A. и др., 2008; Баранов В.Л. и др., 2008; Молотков О.В. и др., 2008). Снижение насосной функции и уменьшение минутного объема крови (МОК), компенсаторно, ведет к увеличению общего периферического сопротивления (ОПС), нарушению гемоперфузии тканей. Неблагоприятные метаболические и каряко- и гемоди-намические сдвиги вызывают негативные изменения микроциркуляции (Халело О.В. и др., 2007; Белостокая Г.Б. и др., 2008; Гошовская Ю.В. и др., 2008; Шиман-ская Т.В. и др., 2008).

Учитывая многофакторный характер патогенеза поражений сердца, можно считать целесообразным поиск препаратов-кардиопротекторов с политропиыми фармакологическими свойствами для устранения дисфункции миокарда и предупреждения необратимых изменений в кардиомиоцитах.

Одним из перспективных путей создания новых лекарственных препаратов остается принцип модификации структуры эндогенных физиологически активных соединений, в том числе и гамма-аминомасляной кислоты. Фармакологи Волгоградского Государственного медицинского университета: Морозов И.С., Петров В.И., Тюренков И.Н., Косицина А.Ф., Годовалова Л,А. и др. под руководством проф. Ковалева Г.В. совместно с химиками Российского Государственного педагогического университета (г.Санкт-Петербург) с 1973 г. изучают симпатикотропные свойства

иейроактивных аминокислот, ведут активный поиск веществ с кардиоваскулярной и кардиопротекторной активностью. Накопленные к настоящему времени в ВолГМУ экспериментальные и клинические данные, а также результаты исследований отечественных и зарубежных авторов, позволяют считать перспективным поиск среди структурных аналогов ГАМК веществ с кардиопротекторным действием. Это предположение основано на том, что производные ГАМК могут ограничивать симпатические влияния на сердце и сосуды (Петров В.И., 1977; Петров В.И. и соавт., 1979; Cohen P.B. et al., 1980; Przyklenk К. et al ., 2000), обладают антистрессорным действием (Меерсон Ф.З., 1984), оказывают нормализующее влияние на показатели кар-дио- и гемодинамики при острой ишемии миокарда (Тюренков И.Н. и соавт., 1981; 1999; 2002), а также коронаролитическое (Цорин И.Б. и соавт., 1983;1986; Чичканов Г.Г. и соавт., 1991; Покровский М.В. и соавт., 1995; Гречко О.Ю., 2000) антигипок-сическое (Кресюн В.И. и соавт., 1990; Воронков A.B., 2003), антиоксидантное (Хан В.В., 1990; Higo К. et al., 1993; Гречко О.Ю., 2000; Harrison P., 2000), антиагрегант-ное действие (Ледяев М.Я., 1986; Едигарова J1.B. и др., 2000; Воронков A.B., 2003).

В связи с вышеизложенным, целью исследования является: Цель исследования. Комплексное изучение кардиопротекторных свойств и возможных механизмов действия структурных аналогов ГАМК в условиях ишемии миокарда, длительного стресса, хронической алкогольной интоксикации и обоснование перспективности создания на их основе новых лекарственных препаратов.

Задачи исследования. В соответствии с поставленной целью планировалось решение следующих задач.

1 .Обосновать возможность разработки новых кардиопротекторных средств на основе аналогов ГАМК.

2. Используя данные скрининга и компьютерного прогноза, выявить среди новых структурных аналогов ГАМК соединения, оказывающие выраженное антианги-нальное действие, провести анализ зависимости между их химической структурой и противоишемическим действием.

З.Исследовать действие наиболее активного соединения на зону некроза экспериментального инфаркта миокарда, вызванного окклюзией нисходящей ветви левой коронарной артерии и оценить инотропные резервы сердца.

3. Провести морфофункциональную оценку кардиопротекторного действия исследуемых соединений в условиях длительного стрессорного и алкогольного поражения миокарда.

4. Изучить возможные механизмы кардиопротекторного действия исследуемых соединений: влияние на центральные и периферические симпатические структуры, гемодинамику и метаболизм кардиомиоцитов в условиях ишемии, длительного стрессорного воздействия и хронической алкогольной интоксикации.

5.Изучить нейрохимические основы кародиопротекторного действия ГАМК.

б.Определить фармакокинетические характеристики наиболее перспективного

вещества с кардиопротекторным действием.

7. Изучить дозо - зависимое кардиотоксическое действие соединения - лидера в условиях б-ти месячного введения.

Новизна исследования:

Впервые проведен целенаправленный поиск веществ с кардиопротекторным действием среди 89 новых структурных аналогов ГАМК, в том числе и органических солей и композиций на основе фенибута, карфедона, мефебута, толибута и фе-пирона, позволивший выявить соединения с выраженной противоишемической активностью. Проанализирована зависимость между химической струкгурой производных ГАМК и их антиангинальным действием, выделены дескрипторы, определяющие специфическую активность соединений.

Выполнено полное доклиническое исследование кардиопротекторных свойств соединений РГПУ-147 и РГПУ-195 при ишемическом, стрессорном и алкогольном поражении сердца и изучены возможные механизмы их действия, включающие:

1.тормозное действие на центральные симпатические структуры,

2.влияние на системные показатели кардио- и гемодинамики, коллатеральное кровообращение, микроциркуляцию и факторы, ее определяющие,

. З.влияние на метаболизм миокарда: течение кислороддефицитных состояний процессы ПОЛ, активность ферментов антиоксидантной системы, прЬцессы дыха ния и окислительного фосфорилирования.

Изучены нейрохимические основы кардиопротекторного действия соединени РГПУ-147. Впервые выполнено доклиническое изучение фармакокинетических свойств соединения РГПУ-147, а также проведено исследование кардиотоксическо-го действия соединения РГПУ-147 при 6-ти месячном введении крысам в дозах 50 мг/кг (терапевтическая), 250 мг/кг (доза в 5 раз превышающая терапевтическую), 700 мг/кг (токсическая).

Практическая значимость: На основе выявленных закономерностей зависимости между структурой и кардиопротекторной активностью исследуемых соединений даны рекомендации по направленному синтезу и дальнейшему поиску высокоактивных и малотоксичных веществ с отмеченным действием в ряду производных ГАМК.

Результаты доклинического изучения соединений под лабораторным шифром РГПУ-147 и РГПУ-195, проявляющих выраженные кардиопротекторные свойства при ишемическом, стрессорном и алкогольном поражении миокарда, свидетельствуют о перспективности создания на их основе новых препаратов для клинического применения в кардиологии, клинике внутренних болезней

Положения, выносимые на защиту:

1.Поиск веществ с кардиопротекторным действием среди структурных аналогов ГАМК является перспективным направлением в разработке и создании лекарственных препаратов для лечения ишемической болезни сердца, предупреждения стрессорного и алкогольного поражения миокарда.

2.Выявленная зависимость между химической структурой производных ГАМК и их противоишемическим действием открывает возможности для целенаправленного синтеза и поиска новых низкотоксичных и высокоактивных веществ в этих химических рядах.

3. Наиболее продуктивным путем поиска веществ с кардиопротекториым действием является модификация структуры активных аналогов ГАМК (фенибута, карфедона, толибута, мефебута и фепирона) путем химического связывания с органическими кислотами (лимонной, янтарной, яблочной, глутаминовой, никотиновой, феруловой) для формирования новых солей и композиций. Соли и композиции оказывают значительно более выраженное кардиолротекторное действие, чем их основания.

4. Среди солей и композиций со структурными аналогами ГАМК большими к а р д и о п р (уте кто р п ы м и свойствами в условиях ишемии миокарда, длительного стресса и хронической алкогольной интоксикации обладает соединение РГПУ-147 (цитрат фенибута).

5. Кардиопротекторная активность вещества обусловлена его симпатоинги-бирующим и антнстрессорным действием, которое реализуется через активацию ГАМКа- и, в меньшей степени, ГАМК„- рецепторов. Тормозное действие соединения на центральные симпатические структуры способствует благоприятным изменениям гемодинамики, что существенно влияет на метаболизм кардиомиоцитов.

Реализация результатов исследования.

Рекомендации, разработанные на основе выявленных закономерностей между химической структурой и антиангинальной активностью производных ГАМК используются при синтезе новых веществ на кафедре органической химии Российского Государственного педагогического университета им.А.И.Герцена (г.Санкт-Петербург).

Система методических подходов к изучению кардиопрогекторной активности новых веществ применяется при проведении исследований в лаборатории фармакологии сердечно-сосудистых средств НИИ фарамкологии ВолГМУ, на кафедре фармакологии, кафедре фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ, кафедрах фармакологии Курского государственного медицинского университета, Ставропольской государственной медицинской академии, Пятигорской государственной фармацевтической академии.

Результаты работы включены в лекционный материал для студентов лечебного, педиатрического, фармацевтического факультетов, слушателей факультета усовершенствования врачей и провизоров на кафедрах фармакологии, фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ, фармакологии Пятигорской фармацевтической академии, Курского государственного медицинского университета, Ставропольской государственной медицинской академии, органической химии Российского государственного педагогического университета им.А.И.Герцена г.Санкт-Петербурга.

Данные о кардиопротекторном действии указанных веществ вошли в комплект документов, переданных в ОАО «Вадента Фармацевтика» для представления в ФК МЗ и CP на получение разрешения к проведению клинических испытаний.

Апробация работы.

Материалы диссертации докладывались на Республиканской научно-практической конференции «Проблемы диагностики и лечения сердечнососудистых заболеваний» (Саратов, 1997), Всероссийской научной конференции "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (Санкт-Петербург, 1999), VI, VII, VIH, IX Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1999, 2000, 2001, 2002), 56-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, 2001), научной конференции: Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии (Тунис, 2005), научной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции (Пятигорск, 2005), международной научно-практической конференции, посвященной 70-летию кафедры фармакологии ДГМА (Дагестан, Махачкала. ИПЦ. ДГМА 2006), 4-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», д/о «Подмосковье» (Москва, 2006), III Съезде научного общества фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007). По теме диссертации опубликована 51 печатная работа, получено 3 патента.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 348 страницах машинописного текста, иллюстрирована 31 таблицами и 74 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), методов исследования (глава И), экспериментальной части (главы 3-9), обсуждения результатов (глава 10) и выводов. Список литературы включает 248 отечественных и 350 иностранных источника.

Материалы и методы

Эксперименты выполнены на 564 белых мышах и 931 нелинейных крысах, 520 кошках, 15 кроликах и 16 собаках обоего пола Животные содержались в условиях вивария ВолГМУ с естественным световым режимом на стандартной диете лабораторных животных (ГОСТ Р50258-92) с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997), а также правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ 3 51000.3-96 и 51000.4-96). Животные (крысы и мыши) получены из питомников «Рапиолово» и «Столбовая».

В работе изучено 89 новых производных линейной и циклической форм ГАМК, а также соли и композиции, полученные путем химического связывания наиболее активных аналогов ГАМК (фенибута, карфедона, толибута, мсфебута и фепирона) с органическими кислотами (лимонной, янтарной, яблочной, щавелевой, глутаминовой, никотиновой, феруловой). Все исследуемые соединения синтезированы на кафедре органической химии Российского государственного педагогического университета им.А.И.Герцена (г.Санкт-Петербург) под руководством профессора Перекалина В.В. и профессора Берестовицкой В.М.*

Для скрининга аналоги ГАМК, замещенные по углероду (п=14), по карбоксильной группе (п=11), по аминогруппе (п=6), полифункциональнозамещенные (п=6), циклические (п=22), соли и композиции (п-30) исследовались в дозах 1/10 от

*Выражаем искреннюю благодарность завкафедрой органической химии РГПУ им.А.Н..Герцена, d-x.iL, проф. Берестовицкой В.М., к.х.н., доц. Васильевой О.С. и всем сотрудника» кафедры за предоставленные для исследования вещества

молекулярной массы. Углубленное изучение кардиопротекторной активности соединения РГПУ-147 выполнено в дозе 1/30 От ЛД50 (50 мг/кг), соединение РГПУ-195 - 1/100 от ЛД50 (25 мг/кг). В качестве препаратов сравнения при исследовании про-тивоишемической активности, влияния на зону некроза, на функциональные резервы сердца при окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии использовались обзидан (Isis Pharma, Германия) в дозе 0,25 мг/кг (Каверина Н.В. и др., 1972) и верапамил (ОАО «Биосинтез», Россия) в дозе 0,25 мг/кг.

Кардиопротекторная активность и возможные механизмы действия соединений РГПУ-147 и РГПУ-195 после длительного стрессорного воздействия сравнивались с фенибутом (50 мг/кг), после хронической алкогольной интоксикации - с пир-ацетамом (200 мг/кг) (Капитоненко Т.А., 1991) (ОАО «Органика», Россия), аитнаг-регантное действие - с ацетилсалициловой кислотой (ЗАО «Медисорб», Россия) (концентрация 10~4; 10'5; 10"6 моль/л) и пентоксифиллином (Трентал, Авентис Фарма Лтд., Мумбай, Индия) (концентрация 10"3; 10"4; 10"5; 10"6 моль/л), прямое миотропное действие - с папаверином (ФГУП Мосхимфармпрепараты, Россия) (концентрация 1СГ5 моль/л), прямое кардиотропное действие - с изадрином (Sigma, Германия), до-памином (Ферейн, Россия) и гистамином (концентрация 10"5 моль/л) (ОАО «Био-мед» им.И.М.Мечникова) Для нейрохимического анализа использовались антагонист ГАМКА-рецепторов - бикукулин (Fluka, Швейцария), антагонист ГАМКг,- рецепторов саклофен (Sigma, США) агонист Dz - рецепторов центральной дофами-нергической системы - бромокриптин в дозе 0,125 мг/кг, (Гедеон Рихтер, Венгрия), антагонист D2 -рецепторов названной системы - галоперидол (Lake Chemikals PVT. LTD, India) в дозе 0,5 мг/кг, периферической дофаминергической ситемы - дофамин (30 мг/кг) (Ферейн, Россия); агонист центральных и периферических N - холиноре-цепторов никотин (Sigma, Германия) (0,065 мг/кг), периферических М- и N-холинорецепторов ацетилхолин (Acros Organiks, Бельгия) (0,003 мг/кг); агонисты центральных апьфа2 - адренорецепторов клофелин (Минмедпром объединение им. 60 -ти летия СССР, Россия) (15 мкг/кг) и периферических альфа-адренорецепторов — норэпинефрин (Sigma, США) (3 мкг/кг); центральной опиоидной системы-морфин

(Sigma, США) (0,5 мг/кг); периферической серотонинсргической системы серотоиин (Sigma, США) (0,04 мг/кг).

Скрининг веществ с антиангинальной активностью среди 89 структурных аналогов ГАМК проведен по методу Голдштейне Г.Х. (1984). Влияние соединений на зону некроза изучено на модели 7-ми дневного экспериментального иифаркта миокарда (Гацура C.B., ¡984).

Для исследования антистрессорного действия соединений использовалась модель двухнедельного неизбегаемого стресса, включавшего иммобилизацию и электроболсвое раздражение (Petty F. et a]., 1992).

Карднопротекторное действие соединений при алкогольном повреждении миокарда изучено на моделях острой (32% раствор этанола в дозе 4 г/кг однократно внутрибрюшинно) (Беляева Н.Ю. и др., 19S2) и хронической (50% р-р этанола 8 г/кг 1 раз в день в течение 30-ти дней) (Любимов Б.И. и др., 1983) интоксикации этанолом.

Морфологическая оценка кардиопротекторных свойств соединений проведена с использованием серийных фронтальных срезов миокарда, окрашенных гематоксилином и эозином, Суданом III и IV. Микрофотосъемку с микропрепаратов производили фотокамерой CONTEX на увеличении 100, 400. Морфометрическое исследование проведено в соответствии со сложившимися принципами системного количественного анализа (Автандилов Г.Г., 1990).

Изучение действия исследуемых веществ на функциональные резервы сердца в условиях ишемии миокарда, длительного стрессорного воздействия и хронической алкогольной интоксикации осуществлялось с использованием функциональных проб: нагрузка объемом, дозированная стимуляция адренорецепторов сердца, максимальная изометрическая нагрузка (Меерсон Ф.З., 1984). Кардиодинамические параметры регистрировались с помощью компьютерного гемодинамического анализатора на базе программы BEAT (Москва, Россия).

Для выявления влияния соединений РГПУ-147 и РГПУ-195 на толерантность к физической нагрузке алкоголизированных и стрессированных животных был использован тест «принудительного плавания» (Porsolt R.D. et al., 1977).

Моделью для изучения антиноцицептивной активности соединений служил тест электрического раздражения кожи (Гузеватых J1.C. и др., 2005).

Скрининг веществ с противоаритмической активностью среди структурных аналогов ГАМК проводили на аконитиновой (40 мг/кг, в/в) модели (Каверина Н.В. и др., 1985) и хлоридкапьциевой (200 мг/кг в/в) моделях аритмий (Каверина Н.В., 2000). Реперфузионные желудочковые нарушения ритма сердца изучали по методу Генденштейн Э.И. и др., (1990).

Центральное симпатотропное действие структурных аналогов ГАМК исследовали в условиях стимуляции седалищного нерва (электростимулятор ЭСЛ -2, Россия) и регистрации изменений артериального давления с помощью компьютерного гемодинамического анализатора на базе программы BEAT (Москва, Россия) (Хаю-тин В.М., 1964).) Для изучения ГАМК-ергической компоненты в механизме действия испытуемого соединения, во второй серии опытов животным вводился блокатор ГАМКА-рецепторов бикукулин, через 10 мин. после этого - исследуемое соединение, далее осуществлялось раздражение седалищного нерва. Затем то же самое проводилось с применением блокатора ГАМКв-рецепторов - саклофена. Если во второй серии экспериментов у животных АД снижалось в меньшей степени, чем у животных первой серии, делалось заключение, что симпатотропное действие исследуемого соединения реализуется через ГАМК-ергическую систему.

Для изучения периферической компоненты симпатотропного действия соединений регистрировалось, вызванное раздражением поясничной симпатической цепочки ниже уровня L4 (электростимулятор ЭСЛ -2, Россия) стимулами одинаковой амплитуды и длительности (5 В, 1 мс), но с различной частотой 5, 10 и 20 имп/сек, в течение 20 сек изменение кровотока в мышце бедра. Пресинаптическое и апьфа-адреноблокирующее действие оценивалось по изменению кровотока в той же области на введение тирамина и норадреналина. Кровоток регистрировался с помо-

щыо высокочастотного ультразвукового допплерографа (Минимакс - Допплер- К, Санкт-Петербург).

Анализ нейрохимического механизма кардиопротекторного действия соединений проводился с применением активаторов/блокаторов центральной и периферической холинергической, дофаминергической, адренергической, серотонинерги-ческой, опиоидной систем. Если исследуемое соединение модулировало реакции АД, возникающие в ответ на введсние'препаратов-анализаторов, делалось заключение об участии той или иной медиаторной системы в реализации его кардиопротек-торных свойств.

Влияние на основные показатели кардиогемодинамики пормотензивных животных исследовали методом электромагнитной флуометрии (Зарецкий В.В.и соавт., 1974) и с помощью рсографа 4РГ-2М системы Power Lab/4SP с ML135 Dual Bio и MLA0112 ECG Lead Swich Box.

Изучение влияния соединений на коронарное кровообращение изучали по методике, описанной Сурменковым A.A. (1975) и Гацурой В.В. (1981).

Для исследования действия соединений на систему микроциркуляции использовался метод высокочастотной ультразвуковой допплерографии (прибор Минимакс - Допплер- К, г.Санкт-Петербург).

Оценка антиагрегантной активности соединений проведена на модели агрегации эритроцитов, вызванной алциановым голубым (SIGMA, США) и АДФ («Pea-нал», Венгрня)-индуцнрованной агрегации тромбоцитов на анализаторе марки 230 LA производства НПФ «Биола» (Россия).

Мембранопротекторные свойства исследуемых соединений изучены на модели механического гемолиза эритроцитов (Chan Р. С., 1982)

Действие соединений на процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивалось по содержанию продуктов ПОЛ в гомогенате кардиомиоцитов. Содержание диеновых коныогатов (ДК) и кротонового альдегида (КА) оценивали по поглощению УФ-излучения при 232-220 нм (спектрофотометр SP-Ultra («Олвекс», Россия), МДА определяли по реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой (ТБК) (Анд-

реева Л.И. и др., 1988). Активность ферментов антиоксидантной системы: суперок-сиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы а также восстановленного глута-тиона измеряли спектрофотометрически при 406 и 412 нм соответственно (спектрофотометр SP-Ultra («Олвекс», Россия)) (Костюк В.А. и др., 1984; Моин В.М., 1986; Королюк М. А., 1988).

Окислительную и фосфорилирующую функции митохондрий исследовали полярографическим методом (полярограф РА-2, Чехословакия).

Изучение экспериментальной фармакокинетики соединения РГПУ-147 осуществляли согласно «Методическим рекомендациям по доклиническому .изучению фармакокинетики лекарственных средств» (Фирсов A.A. и др., 2005) методом ВЭЖХ. Использовался жидкостной хроматограф Shumadzu (Япония) с диодномат-ричным детектором. Для приготовления мобильной фазы использовали ацетонитрил (УФ210) (Россия) и буферную систему, состоящую из однозамещенного фосфата калия 50 гпМоль, pH 2.7 (Россия) и натриевой соли гептансульфоновой кислоты (0,12%) (Россия).

Методы статистической обработки

Статистическую обработку результатов исследований проводили в пакете прикладных программ «Statistika 6.0», используя стандартные параметрические и непараметрические методы, с учетом предварительной проверки выборок на нормальность распределения. При сравнении 2-х групп применялся парный критерий Стыодеита для независимых выборок; для множественных сравнений - критерий Стьюдента с поправкой Бонферони и тест Ньюмана-Кейлса. При сравнении результатов опытов с альтернативной формой реакции использовался точный критерий Фишера для четырехпольных таблиц. Обработка данных компьютерного прогноза проводилась с применением кластерного анализа - методами гистограмм и расстояний. Фармакокинетические параметры рассчитывали модельно, независимым методом статистических моментов (Агафонов A.A. и др., 1991; Гланц С., 1999; Реб-рова О.Ю., 2006)

Результаты исследования и их обсуждение Скрининг веществ с противоишемическим'действием среди 89 структурных аналогов линейной и циклической форм ГАМК, замещенных по углероду, амино- и карбоксильной группе, полифункциональнозамещенных, а также среди солей и композиций, полученных на основе производных ГАМК первоначально проводился на модели ишемии миокарда, вызванной окклюзией нисходящей ветви левой коронарной артерии (ОНВЛКА) на 5 и 30 минут. Затем кардиопротекторное действие

веществ, проявивших высокую прогивоишемическую активность, изучалось на мо*

делях повреждения сердца острой и хронической алкоголизацией, длительным стрессорным воздействием.

Анализ зависимости «химическая структура- фармакологический эффект» позволил выявить вещества с высокой кардионротекторной активностью при острой ишемии миокарда: среди них, бета-фенил-ГАМК (фенибут), бета-толил-ГАМК (то-либут), метиловый эфир фенибута (мефебут), которые превосходили по силе действия препараты сравнения верапамил и обзидан. Ранее у отмеченных веществ были выявлены выраженные психотропные свойства.

Среди аналогов ГАМК, замещенных по амино-, одновременно по амино- и карбоксильной группам, а также полифункциональнозамещенных производных не выявлены вещества с выраженной антнангинальной активностью. Как не найдены были вещества с заданным видом активности и среди структурных аналогов циклической формы ГАМК (альфа-пирролидона). За исключением, как и в случае с линейной формой, фенильных аналогов. Среди них был выявлен 4-фенил-пирролидон - фепирон и 4-фенил-2-оксопирролидонацетамид (карфедон) - соединения, обладающие антиангинальным действием.

В результате проведенных исследований противоишемического действия среди солей и композиций фенибута, карфедона, мефебута, фенирона и толибута с органическими кислотами - лимонной, янтарной, яблочной, глутаминовой, никотиновой, феруловой было выявлено соединение под лабораторным шифром РГПУ-147 (соль лимонной кислоты и фенибута), обладающее высокой активностью и низкой

токсичностью: ЕД20 - 13,5 мг/кг, ЕД50- 41 мг/кг, ЛД50-1750 мг/кг, ТИ - 128,7 и 42,6, соответственно. Данное вещество было отобрано для дальнейшего углубленного изучения. С использованием информационной технологии прогноза биологической активности химических соединений «Микрокосм»*, было выявлено несколько веществ с предполагаемым антиангинальным действием, некоторые из них синтезиро ваны химиками Российского Государственного педагогического университета им.А.И.Герцена. В ходе экспериментальной проверки компьютерного прогноза для дальнейшего изучения отобрано соединение РГПУ-195, оказывающее выраженное кардиопротекторное действие в условиях ишемии миокарда. ЕДз0 его равняется 17,4 мг/кг, ЕД50- 107 мг/кг, ЛД5о- 2300, ТИ -131,7 и 21,4, соответственно.

Фармакофорный анализ производных ГАМК, проявивших в скрининге ан-тиангинальную активность, позволил выявить некоторые характерные для исследованных типов веществ (^АЯ-зависнмости и показал наличие одинаковых фармако-форов в молекулах известных лекарственных препаратов, обладающих противо-ишемической активностью и исследуемых производных ГАМК, что может также служить основанием для объяснения их действия. Однако, для наиболее активного из испытанных веществ РГПУ-147 высокий уровень противокшемическоой активиста определяется прежде всего специфическими именно для этого соединения структурными особенностями. Некоторые из них представлены нарис.1

Рис.1 Специфические для соединения РГПУ-147 структурные компоненты, определяющие его выраженную противотиемическую активность.

*Выражаем искреннюю благодарность к.б.н Васильеву U.M. за помощь в проведении исследований.

При изучении зависимости антиангинальной активности от дозы, было выявлено, что максимальный эффект соединение РГПУ-147 и РГПУ-195 проявляют в дозах 50 и 25 мг/кг, соответственно. Интегрированным показателем, свидетельствующим о благоприятном или негативном действии исследуемого вещества на течение ишемии сердца являются данные о влиянии его на размеры зоны некроза при инфаркте миокарда. В этой связи, было изучено противоишемическое действие соединения РГПУ-147 в условиях 7-ми дневного экспериментального инфаркта миокарда, вызванного перевязкой нисходящей ветви левой коронарной артерии, и выявлено, что соединение в дозе 50 мг/кг в/в существенно (на 51,6%) ограничивает зону некроза, тогда как препараты сравнения верапамил и обзидан в дозе 0,25 мг/кг- на 36,3 и 22,2%, соответственно (Рис.2)

Таким образом, на первом этапе исследования были выявлены вещества, обладающие выраженной противоишемической активностью - соединения РГПУ-147 и РГПУ-195.

(" 81%

к, ' ^•—-ГСГ-

РГПУ-147

обзидан

еерапаыил

□ ингакгная эоня сзена некроза

Рис.2 Влияние соединения РГПУ-147 на размеры зоны некроза через 7 суток после экспериментального инфаркта миокарда у кошек

На втором этапе была изучена их кардиопротекторная активность в условиях ишемии миокарда, длительного стрессорного воздействия, острой и хрониче-

ской алкогольной интоксикации. Для этого исследовалось влияние соединений РГПУ-147 и РГПУ-195 на функциональные резервы сердца при проведении нагрузочных проб: нагрузки объемом, дозированной адреностимуляции рецепторов сердца, максимальной изометрической нагрузки (Рис.3).

— «— Концюш -■-pray-147

- -Аг - Бералам — — ОБзицах

Рис. 3 Влияние соединения РГПУ-147, верапамила и обзидана на функциональные резервы ише-мизиротнного миокарда в условиях нагрузки объемом.

* данные статистически достоверны по t-критерию Стьюдента при р<0,05 по сравнению с контрольной группой ишемизированных животных

Соединения РГПУ-147 и РГПУ-195 уменьшали степень повреждения миокарда, вызванного действием названных факторов, о чем свидетельствуют более высокие функциональные резервы сердца при проведении нагрузочных тестов. Например, при ОНВЛКА у контрольной группы животных в условиях нагрузки объемом отмечался прирост ЛЖД и УО на 11 % и 13%, соответственно, тогда как у животных, получавших перед ОНВЛКА соединение РГПУ-147 внутривенно, в дозе 50 мг/кг наблюдалось увеличение ЛЖД и УО на 27% и 33,9%, соответственно, по сравнению с исходными данными (Рис. 3). Индекс сокращения и индекс

расслабления возрастали на 13,4 и 8% в контрольной группе животных и на 31,8 и 29,2%, соответственно, у животных, которым предварительно вводилось соединение РГПУ-147. У животных, получавших до ОНВЛКА верапамил и обзидан, отмечено повышение ЛЖД - на 16 и 11,4%, УО-13,2 и 11,8%, ИС - на 18,2 и 11,7%, ИР - на 13 и 7,6%, соответственно, по сравнению с исходными данными при нагрузке объемом (Рис.3). Увеличение показателей было значительно меньше, чем у животных, которым вводилось соединение РГПУ-147, что свидетельствует о более высоких ннотропных резервах сердца животных, получавших исследуемое соединение.

Сходная кардио- и гемодинамика наблюдается у ишемизированных животных при проведении пробы с адреналином и максимальной изометрической нагрузке, а также и у алкоголизированных и стрессированных животных в условиях всех используемых тестов, что свидетельствует о сохранении функциональных резервов сердца под влиянием соединений РГПУ-147 и РГПУ-195, т.е. об их отчетливом кар-диопротекторном действии.

Хроническая алкогольная интоксикация приводит к выраженным морфологическим повреждениям миокарда. Эти данные согласуются с литературными (Беляева Н.Ю. и др., 1982; Цыпленкова В.Г. и др., 1985; Вихерт A.M., 1987). Морфо-метрическос исследование * миокарда алкоголизированных животных, получавших соединения РГПУ-147 и РГПУ-195, позволило выявить статистически достоверное по основной массе критериев защитное действие, превосходящее таковое препарата сравнения пирацетама (Таб.1).

У стрессированных животных наблюдаются сходные с алкоголизированны-ми морфологические изменения в миокарде, менее выраженные в группах животных, получавших соединение РГПУ-147 и препарат сравнения фенибут.

*Выр(инсасм искреннюю благодарность д.м.н.Смирнову A.B., псе, Толокольникову В.А., асс. Горячеву А.Н. за помощь е проведении исследований.

Таблица. 1

Показатели морфометрии миокарда у крыс с алкогольной интоксикацией (М+ш)

Показатель интактные животные (физ. р-р) алкоголь+ физ. р-р алкоголь+ пирацетам алкоголь+ РГПУ-147 алкололь+ РГПУ-195

Объемная доля КМЦ, % 74,8+3,6 66,0+2,4* 68,6±1,7 75,8+2,6** 71,0+3,2**

Объемная доля сосудов, % 2,2+0,2 5,5+0,2* 4,8+0,3** 2,8+0,2** 3,4+0,2**

Объемные дол» соединительной ткани, % 14,6+1,3 25,7+1,8* 22,4+2,1 16,2+1,4** 18,5+0,9**

Толщина КМЦ, мкм 40,0+1,6 58,9+1,8* 50,4+2,3** 46,5+2,8** 48,6+1,5**

Поперечное сечение КМЦ, мкм" 152,5 + 10,1 290,5+6,9* 211,5+6,9" 161,8+7,9« 196,3+13,8"

Поперечное сечение ядер КМЦ, мкм2 26,8+1,8 27,4+1,6 27,9+0,9 24,0+1,3** 27,3+1,5

* - различия статистически достоверны в сравнении с группой интактных животных (р<0,05). ** - различия статистически достоверны в сравнении с группой алкоголизированных живот-

ных (р<0,05).

Морфофункционапьные изменения в миокарде алкоголизированных и стрессированных животных приводят к снижению толерантности к физической нагрузке, вызывая статистически значимое сокращение длительности плавания на 46,1 % (р< 0,05) и 54,6 % (р< 0,05), соответственно, по сравнению с интактной группой животных. Исследуемые соединения РГПУ-147, РГПУ-195, а также препараты сравнения фенибут и пирацетам повышают толерантность к физической нагрузке у алкоголизированных животных, что проявляется в увеличении продолжительности плавания по сравнению с группами негативного контроля на 69,7% (р< 0,05), 33,9%, 58,2% (р< 0,05) и 46,8%, соответственно. Эффект соединения РГПУ-147 сопоставим с препаратом сравнения фенибутом и превосходит пирацетам, соединение РГПУ-195 незначительно им уступает. В группе стрессированных животных, получавших соединения РГПУ-147 (50 мг/кг) и РГПУ-195 (25 мг/кг), длительность плавания по сравнению с группой негативного контроля была на

90,7% (р< 0,05) и 83,9%, соответственно, выше. Предварительное введение фепи-бута также способствовало повышению толерантности к физической нагрузке на 80,4%.

Ишемия, стресс и алкоголизация могут повышать чувствительность сердца к действию аритмогенных факторов. 13 этой связи была изучена противоаритмиче-ская активность производных ГАМК, проявивших наиболее выраженную проти-воишемическую активность - солей и композиций на основе фенибута и карфедо-на. Антиаритмическая активность изучалась на различных моделях нарушений сердечного ритма (НРС) у животных. Выявлено, что исследуемые соединения ограничивают развитие НРС и снижают процент случаев летального исхода животных при реперфузии. Наиболее выраженной противоишемической активностью обладает соединение РГПУ-147, которое предотвращает возникновение реперфу-зионных аритмий в 66,7%; фибрилляций - в 70,8%; гибели животных - в 76,4% случаев по сравнению с контрольной группой животных, превосходя по активности препараты сравнения верапамил и обзидан.

Меньше выражено прогивоаритмическое действие соединений на аконити-новой и хлоридкальциевой моделях аритмий, но и в этих случаях наиболее эффективным оказалось соединение РГПУ-147, активность его была сопоставима с ве-рапамилом и обзиданом.

Таким образом, наиболее выраженной противоаритмнческой активностью обладает соединение РГПУ-147. Можно считать целесообразным поиск веществ с данным видом активности среди структурных аналогов ГАМК.

Рассматривая в совокупности представленные данные, можно сделать вывод, что соединения РГПУ-147 и РГПУ-195 оказывают выраженное кардиопротек-торное действие при ишемии, стрессе и алкогольной интоксикации и являются перспективными для дальнейшей разработки в качестве лекарственного средства.

Для понимания природы кардиопротекторного действия изучаемых веществ были проанализированы его возможные механизмы.

Известно, что ГАМК и ее аналоги оказывают тормозное влияние на центральные симпатические структуры (Ковалев Г.В. и соавт., 1976; Коуа1еу СУ. &

21

а!., 1978; Морозов И.С., 1977; Петров В.И., 1977). В этой связи, с целью изучения симпатикотропного действия соединения РГПУ-147 были выполнены эксперименты с раздражением седалищного нерва и регистрацией АД.

исход 1 сек 2 сек 3 сек 4 сек 5 сек беек 7 сек 8сек 9 сек 10 сек время в сек

—•-контроль —»—- НТГУ-147 10 мг/кг

- -А- - fTny-147 25 мг/кг —- РГПУ-147 50 мг/кг

греия стгачуляцкн

—♦ ¡'октрога

- -к- - ИПУ-М7 25 игАт

— РГПУ-147 10 юЛ-г

— » —РГПУ-147 50 мг'ет

гргмя стдахулявдпг

---ВИТР1И '—■— írnV-H7 10 иг/и

- -i- - РПГ/-147 25 ш/и —-РГПУ-147 50«г/и

Рис.4 Влияние соединения РГПУ-147 на прессорные реакции, вызванные раздражением седалищного нерва (А) и сино-каротидные прессорные (В) и депрессорные (С) рефлексы

Соединение РГПУ-147 выраженно, дозозависимо подавляло прессорные реакции АД, вызванные раздражением седалищного нерва (Рис.4А), значительно меньше -прессорные сино-каротидные рефлексы (Рис. 4В) и практически не влияло на де-прессорные сино-каротидные рефлексы (Рис. 4С).

Для изучения периферической компоненты симпатоингибирующего действия соединения выполнялись эксперименты с раздражением поясничной симпатической цепочки, что вызывало высвобождение норадреналина из окончаний по-

стганглионарных волокон и отчетливое сужение сосудов, следствием чего отмеча-

22

лось уменьшение кровотока в мышце бедра, регистрируемое с по,мощью доппле-рографа.

10 имп/с

20 имп/с

-контроль

-РГЛ У-147

"Контроль

-РГПУ-147

Лгс.5 Изменение кровотока в мышце бедра, вызванное раздражением поясничной симпатической цепочки (А), введением норадреналияа (В) и тирачина (С)

Отмечалось практически одинаковое уменьшение кровотока в контрольной и в опытной группе животных (Рис 5А). Соединение также не влияло на сосудистые реакции, возникающие на введение норадреналина и тирамина (Рис. 5В, С).

В совокупности, полученные данные позволяют считать, что соединение РГПУ-147 оказывает выраженное центральное симпатоингибирующее действие, не влияет на ганглионарную передачу и не обладает симпатолитическим и альфа-адреноблокирующим действием.

Далее был проведен анализ нейрохимического механизма кардиопротек-торного действия соединения РГПУ-147. Структурное сходство вещества с фени-бутом позволило предположить, что действие его обусловлено активацией ГАМК-рецепторов. В этой связи, было изучено влияние соединения РГПУ-147 насомато-симпатические реакции (по изменению АД), вызванные раздражением седалищного нерва, в условиях блокады, поочередно, ГАМКА-рецепторов бикукулином (1 мг/кг) и ГАМКв-рецепторов саклофеном (1 мг/кг). Выявлено, что предварительное (до соединения - РГПУ147) введение бнкукулина в большей степени, а саклофсна, в меньшей, снижает депремирующие эффекты исследуемого вещества.

Изучение роли центральных и периферических адренергической, холинер-гической, дофаминергической, а также центральной опиоидной и периферической серотонииергической медиаторных систем в реализации кардиопротекторного действия соединения РГПУ-147 показало, что вещество не оказывало влияния на изменения АД, вызванные введением их агонистов и антагонистов. Полученные данные позволяют предполагать, что названные медиаторные системы не играют существенной роли в реализации кардиопротекторного действия соединения РГПУ-147.

Вероятно, симпатоингибирующее действие соединения РГПУ-147 обусловливает влияние его на кардио- и гемодинамику в условиях ишемии, экспериментального инфаркта миокарда и хронической алкогольной интоксикации. Положительные гемодинамические сдвиги, в свою очередь, могут оказывать благоприятное влияние на микроциркуляцию и коллатеральное кровообращение, что в совокупности с метаболическими изменениями, вероятно, составляет основу кардиопротекторного действия соединений.

При ишемии и инфаркте миокарда, как правило, отмечаются нарушения гемодинамики, а именно: снижается МОК, растет ОПСС и ЧСС, что создает неблагоприятные условия для кровоснабжения и функционирования сердца, что приводит к увеличению потребности миокарда в кислороде. В контрольной серии экспериментов через 7 суток после окклюзии венечной артерии наблюдалось снижение уровня АД, МОК, соответственно, на 11,5% и 66,5%; по сравнению с исход-

24

ными значениями, сосудистое сопротивление повышалось (на 54,2%) (Рис. 6А,В,С).

Ш АД, ммрт ст В ЧСС, уд/ми н

«ход 17 с;

259,6

Т

Я

7 суток контроль

а МОК. мя/иян

296,4

183,5

Т

исход ¡7 суток ИСХОД 17 суток РГПУ-147 о&адан

всход ¡7 срок верапампл

70000 <50000 50000 40000 ЗОЖП 20000 10000

□ ОПОС, дин*см-5*сек

А

А

Й я

й

исход |7 суток иггод [? суток и гс од {? суток 11С7.ОД суток!

контроль РГПУ-147 обзидан верапамил ]

Рис. 6 Влияние соединения РГПУ-147, верапамила и обзидана на АД, ЧСС (А), МОК (В), ОПСС (С) вусловиях 7-ми суточного ЭИМу кошек. р<0,05 по сравнению с контрольной группой животных по /-критерию Стыодента

У инфарцированных животных, получавших верапамил в дозе 0,25 мг/кг в/в в течение 7 суток минутный объем кровообращения и общее периферическое сопротивление уменьшались, соответственно, на 18,6% и 8,6%, что приводило к выраженному падению АД (на 24%). В группе животных, получавших обзидан в дозе 0,25 мг/кг в/в в условиях экспериментального инфаркта миокарда, АД и МОК снижались, соответственно, на 14% и 35%, а ОПС.С повышалось на 45% по сравнению с исходными значениями. Уровень АД и МОК у животных, получавших соединение РГПУ-147 в дозе 50 мг/кг в/в, уменьшались соответственно, на 10% и 15% на фоне практически не изменившегося (увеличение на 5%) сосудистого со-

противления (Рис.б А, В, С). Таким образом, соединение РГПУ-147 предотвращает негативные изменения гемодинамики в условиях 30-ти минутной ОНВЛКА.

Исследуемые соединения РГПУ-147, РГПУ-195 и препараты сравнения фенибут и пирацетам уменьшают токсическое действие этанола на сердце, способствуют улучшению атриовентрикулярного и внутрижелудочкового проведения: а именно, в группе животных, получавших РГПУ-147 наблюдалось уменьшение длительности интервалов Р(2 и (}[18Т на 13 и 10%, соответственно, под влиянием соединения РГПУ-195 снижалась продолжительность (ЗЯБ и ОЛБТ на 10 и 8%, соответственно. У животных, получавших препарат сравнения фенибут, выявлено незначительное снижение амплитуды зубца Б, продолжительность зубца Р и интервалов РС>, и С^БТ уменьшилась на 17,8 (р<0,05); 15,6; 11,5 и 17,5% (р<0,05), соответственно, по сравнению с контрольной группой алкоголизированных животных. Длительность зубца Р и интервалов РЯБ и ОЯБТ укоротилась на 11,9 (р<0,05); 8,9; 14,1 (р<0,05)%, соответственно, в группе животных, получавших препарат сравнения пирацетам.

У контрольной группы алкоголизированных животных УО, МОК снижались, а ОПСС возрастала. В группе алкоголизированных животных, получавших соединение РГПУ-147, УО и МОК были выше на 34,6% (р<0,05); 24,5% (р<0,05), соответственно, по сравнению с контрольной группой, получавшей этанол, ОПСС - ниже на 23,7%. Соединение РГПУ-195 и препараты сравнения фенибут и пирацетам также поддерживали кардио- и гемодинамические показатели на более высоком, а ОПСС на более низком уровнях, по сравнению с контрольной группой алкоголизированных животных.

Многочисленными исследованиями показано, что течение ишемии миокарда при окклюзии коронарной артерии зависит от коллатерального кровотока и в острый период ишемии ОСКК постепенно снижается параллельно с падением перфузиошюго АД, что усугубляет течение ишемического процесса, ведет к снижению сократимости сердца и его насосной функции. В контрольной серии экспериментов на 120 минуте коронароокклюзии регистрировалось снижение уровня ретроградного (коллатерального) коронарного кровотока и ретроградного перфу-

26

знойного давления на 34,2% и 43,6% по сравнению с исходными данными, значительно (на 36%) снижалось системное артериальное давление и увеличивалось ЧСС на 20% (Рис.7).

Рис. 7 Влияние соединения РГПУ-147 на коронарное кровообращение в очаге ишемии миокарда через 120 мин.

после оккпюзии коронарной артерии.

*р<0,05 по /-критерию Стьюдента Обозначения: ОСКК- объемная скорость коронарного кровотока; РД —ретроградное давление; АД - артериальное давление; ЧСС-чаапота сердечных сокращений

В группе животных, получавших соединение РГПУ-147 в дозе 50 мг/кт в/в через 120 мин после окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии ретроградное давление снизилось на 17,2%, объемная скорость ретроградного кровотока возросла на 21,9% по сравнению с исходными данными, системное АД снизилось на 21,8% и практически не изменилась ЧСС (Рис.7). Таким образом, улучшение коллатерального кровотока в условиях OHBJIKA и предупреждение увеличения ЧСС под влиянием соединения РГПУ-147 может частично объяснять его кардиолротекторное действие при ишемии миокарда.

Наблюдающиеся неблагоприятные изменения гемодинамики при ишемии миокарда, стрессе и алкогольной интоксикации могут повлечь за собой существенные нарушения в системе микроциркуляции (Вихерт A.M., 1987; Пшенникова М.Г., 2000). Исходя из этого, было изучено влияние соединений РГПУ-147 и РГПУ-195 на микроциркуляцию в брыжейке животных, подвергшихся хронической апкогольной интоксикации и длительному стрессорному воздействию. Соединения РГПУ-147 и РГПУ-195 уменьшапи редукцию линейных и объемных скоростей кровотока: при алкогольной интоксикации у животных контрольной

30 ■

20 ■

" 10 -5

? о -

0 -10 -

и-

1 -30 -

- -40 --50 --60 -

21,9

■да

¥

Шл

-21,3

Ф

50,2

Вгантроль пРГПУ-Ш

группы максимальная систолическая линейная скорость (Vas) была ниже на 30,8% (Р<0,05) по сравнению с интактной группой животных, максимальная систолическая объемная скорость кровотока (Qas) также была замедлена на 30,9% (Р<0,05). В группе животных, получавших соединение РГГ1У-147, показатели скоростей кровотока Vas к Qas были выше на 35,6% (Р<0,05), 35,4 (Р<0,05) по сравнению с алкоголизированиыми животными (Рис. 8 А,В).

ачкоголь+пдрацетам

муоголь+фенпбуг

.iii:orwib+Fniy -V35

aUKorojibtîTTO-W

лл?:оголь-1

[

• _—1

i

1

*

'.........1.........1.....1......

В

алг столь+пкраце1ам мютоль+фенлбуг

мш-оль+РгаУ-lVi

¡шлгмь+РГСГ/-М7 авдс-голь+фпз-р-р

а-

m

МЛ/bDM

Рис.8 Изменения максимальной систолической линейной (А) и максимальной систолической объемной (В) скоростей кровотока в сосудах брыжейки животных при хронической алкогольной интоксикации.

* изменения статистически достоверны при р<0,05 по I-критерию Стъюдента по сравнению с группой интактных животных.

И изменения статистически достоверны прир<0,05 по критерию Стьюдента по сравнению с группой алкогояизированных животных

Соединение РГПУ-195 в дозе 25 мг/кг приводило к повышению Vas- на 34%, Qas — на 41,6% (Рис.8 А, В).Исследуемые соединения по выраженности действия превосходили препараты сравнения фенибут и верапамил.

Аналогичные изменения микроциркуляции под влиянием соединений РГПУ-147 и РГПУ-195 наблюдаются и при длительном стрессорном воздействии (Рис. 9 А, В).

Рис.9 Изменения максимальной систолической (А) линейной и (В) объемной скоростей кровотока в сосудах брыжейки .животных при хроническом стрессорном воздействие * данные статистически достоверны по q-критерию Ныомена-Кейлса при р<0,05 в сравнении с группой интактных .животных

if данные статистически достоверны по q-критерию Нью.мена-Кейлса при р<0.05 в сравнении с группой стрессированных животных

Улучшение микроциркуляции под влиянием соединения РГПУ-147 может быть обусловлено не только изменениями системных показателей кардио- и гемодинамики, но и влиянием на вязкость крови, деформабельность эритроцитов, агрегацию форменных элементов крови. Нами в экспериментах «in vitro» выявлено, что соединение дозо-зависимо ингибирует агрегацию эритроцитов кролика, вызванную алциановым голубым, превосходя по эффективности препараты сравнения ацетилсалициловую кислоту и пентоксифиллин в концентрациях 10~4М, 1(Г'М и Ю^М (Рис. 10). Наиболее выраженную антиагрегантную активность на модели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов соединение РГПУ-147 проявляет в дозе 1Q"3 моль/л (-50,5% по сравнению с контрольными данными). Фенибут в той же дозе ингибирует агрегацию тромбоцитов на 49,1%. Антиагрегантное действие соединения РГПУ-147 и фенибута сопоставимо с препаратом сравнения пентоксифиллин ом.

f

Рис. 10 Влияние соединения PГПУ-¡47 на агрегацию эритроцитов кроликов, ин дуци-рованную введением алцианового голубого (0,2 мг/кг) "in vitro"

* Р<0,05 по отношению к ацетилсалициловой кислоте;

# Р<0,05 по отношению к пентоксифил-лин\>

ВГП1У-1Л a imtpnH О пипюксифипп

Соединения оказьтают мембранопротекторное действие, о чем свидетельствует повышение резистентности эритроцитов стрессированиых и алкоголизиро-ванных животных к механическому воздействию. Выявлено, что степень гемолиза эритроцитов в результате механического воздействия у группы интактных животных составила 4,2%, у апкоголизированных животных - 11,6%. В группах алкого-лизированных животных, получавших соединения РГПУ-147, РГПУ-195 и эталонные препараты фенибут и пирацетам отмечено снижение степени гемолиза на 41,4 (р<0,05); 36,6 (р<0,05); 23,3; 27,6 %, соответственно. У стрессированиых животных степень гемолиза эритроцитов превышала таковую интактных животных на 65,1% (р<0,05), у стрессированиых животных, получавших соединения РГПУ-147, РГПУ-195 и препарат сравнения фенибут - на 38,7% (р<0,05), 39,9%; 37,5% по сравнению с контрольной группой животных. Мембранопротекторное действие тоже может играть значительную роль в улучшении микроциркуляции.

В патогенезе повреждающего действия ишемии, стресса и др. существенную роль играет гипоксия. Многие производные ГАМК обладают противогипок-сическим действием, что явилось основанием для исследования антигипоксиче-ского действия соединения РГПУ-147. Показано, что названое вещество и препарат сравнения фенибут выражено и в равной степени увеличивают продолжитель-

ность жизни животных в условиях гипобарической и гиперкапнической гипоксии, в сравнении с животными контрольной группы (Таб.2).

Таблица.2

Влияние аналогов ГАМ К на продолжительность жизни мышей в условиях гипоксии.

Показатель контроль фенибут РГПУ-147

Гипобарическая гипоксия 44,1 ±2,5 7 71,5 ±3,27*** 66,5 ±3,89**

Гиперкапническая гипоксия 1621,8 ±67,68 2149,5 ±59,78** 1832,6 ±53,79*

Важную роль в патогенезе повреждающего воздействия ишемии, стресса и этанола на миокард играет активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и снижение мощности системы антиоксидантной защиты, поэтому нами было изучено влияние соединения РГПУ-147 на процессы ПОЛ и активность антиоксидантной системы (АОС).

В контрольной серии экспериментов острая коронароокклюзия приводила к увеличению концентрации диеновых коньюгатов (ДК), кротонового альдегида (КА) и малонового диальдегида (МДА) в цитоплазме ишемизированных участков сердца, которая была существенно выше показателей неповрежденных областей, соответственно, на 341,6; 118 и 61,9%. Наряду с этим наблюдалось снижение активности основных ферментов АОС - супероксиддисмутазы (СОД) - на 35,2% и глутатионпероксидазы (ГП) - 29,7%, а также истощение пула восстановленого глутатиона - на 52,3% (Рис. 11 А, В, С). В группе животных, получавших соединение РГПУ-147 в дозе 50 мг/кг в/в, концентрация ДК, КА и МДА в поврежденных кардиомиоцитах по сравнению со здоровыми тканями сердца, была больше, соответственно, на 116,6; 40 и 40,8%.

Рис. II Влияние соединения РГПУ-147 на активность супероксиддисмутазы (А), глутатионпероксидазы (В) и изменение концентрации восстановленного глута-тиона (С) в цитоплазме кардиомиоцитов после ¡20 мин ОНВЛКА. *р<0,05 по I-критерию Стьюдента по сравнению с показателями интактной зоны миокарда

# р<0,05 по I-критерию Стьюдента по сравнению с показателем гтелшзиро-ванной зоны миокарда контрольной группы

Активность антиоксидантных ферментных систем: СОД и ГП, а также содержание восстановленого глутатиона в цитоплазме ишемизированных участков сердечной мышцы животных, получавших соединение РГПУ-147, снижались, соответственно, на 18,1; 11,5 и 32,5% относительно регистрируемых показателей неповрежденных областей, что было достоверно выше, чем в зоне инфарцирования контрольной серии опытов (р<0,05) (РисЛ 1 А, В, С).

Хроническая 30-ти дневная алкогольная интоксикация 50% р-ром этанола 8 г/кг приводит к снижению активности СОД - на 55,2%, каталазы на 13,3% и глутатионпероксидазы - на 36% в кардиомиоцитах алкоголизиро-ванных животных. У животных, получавших соединение РГПУ-147, РГПУ-195 активность СОД увеличивалась на 8,5 и 105%, каталазы - на 7,3 и 24,2%. соответственно, ГП - на 45,9%, РГПУ-195 не влияло на активность ГП.

Ш интаетнан юна О -юна пиемии

«

, - 1

5 - 1(

- -у-;1

Обеспечение многих жизненно-важных функций миокардиальной клетки зависит от нормального функционирования ее мембранных субклеточных структур, среди которых одно из ведущих мест отводится митохондриям, обеспечивающим синтез энергии АТФ для использования ее сократительным аппаратом кардиомиоцитов.

При ишемии миокарда, стрессорном воздействии и хронической алкогольной интоксикации у животных снижается скорость поглощения кислорода митохондриями, подавляются реакции образования энергии, тормозится транспорт электронов по дыхательной цепи, нарушаются процессы сопряжения окисления и фосфорилирования, что согласуется с литературными данными (Сакс В.А. и др., 1975; КаиЬаппеп 1., 1999).

Рис. 12 Влияние исследуемых соединений на изменение показателя -эффективности фосфорилирования (коэффициент Р/О) (А) и интенсивность дыхания митохондрий сердца в зависимости от концентрации АДФ (дыхательный коитроль)(В) у животных после 20-ти минутной ишемии/реперфузии

* - данные статистически достоверны по отношению к контрольной группе интактных животных при р<0,05 по ¡-критерию Стьюдента

** - данные статистически достоверны по отношению к контрольной группе ишемизи-рованных животных при р<0,05 по I-критерию Стьюдента

Соединение РГПУ-147 и соединение РГПУ-195 предотвращают действие повреждающих факторов на систему энергопродукции митохондрий при ишемии, стрессорном и алкогольном повреждении миокарда. Цитрат фе-нибута препятствует снижению скорости поглощения кислорода митохондриями, угнетению процессов окислительного фосфорилирования, о чем сви-

В

А

детельствует увеличение под его влиянием коэффициента Р/О и показателя ДК в условиях ишемии миокарда, соединение превосходит по силе действия препарат сравнения милдронат (рис.12). При хронической алкогольной интоксикации под влиянием соединений РГПУ-147 и РГПУ-195 интенсифицируются процессы окислительного фосфорилировайия (синтеза АТФ) в митохондриях миокарда, что выражается в увеличении скорости поглощения кислорода при добавлении АДФ (УЗ). По данному показателю эффекты исследуемых веществ сопоставимы с препаратом сравнения пирацетамом. Под влиянием РГПУ-195 повышается еще и скорость поглощения кислорода митохондрия ми кардиомиоцитов алкоголизированных животных, т.е. усилива-

к 0 сердце @игаг Эвстень

О сердце В мозг В печень . щ

п

«1

5 5 » 1,5

Ж

/

лГ

ж

/

Рис. 13 Изменение показателя дыхательного контроля (А) и эффективности фосфорилировайия (коэффициент Р/0)(В) митохондрий сердца, мозга и печени стрессированных животных

*данные достоверны по сравнению с группой иитактных животных при р<0.05 по I-критершо Стьюдента; * * данные достоверны по сравнению с группой стрессированных животных при р<0,05 по /-критерию Стьюдента

ется дыхание. В условиях длительного стрессорного воздействия у животных, получавших цитрат фенибута и соединение РГПУ-195, достоверно повышается интенсивность дыхания митохондрий сердца в зависимости от концентрации АДФ (дыхательный контроль), по выраженности действия соединения превосходят препарат сравнения фенибут(Рис. 13).

Таким образом, исследуемые вещества ограничивают негативные метаболические сдвиги, возникающие в кардиомиоцитах при ишемическом повреждении. Возможно, данный механизм обусловлен благоприятным влиянием соединений РГПУ-147 и РГПУ-195 на гемодинамику, коллатеральный кровоток и микроциркуляцию, что способствует улучшению доставки кислорода в пораженный участок и предупреждению субстратного, антиоксидантного, гормонального и других видов дефицита, а также токсического действия частично застаивающихся продуктов углеводного и жирового метаболизма клетки. Кроме того, соединение РГПУ-147, очевидно, являясь агонистом метаботропных ГАМКв-рецепторов, может активировать через а-субъединицу С-белка адешшатциклазу, синтезирующую цАМФ и способствовать мобилизации субстратов для синтеза АТФ, дефицит которого наблюдается в сердце при ИБС и при действии других патогенных факторов. Возможно, соединение РГПУ-147 модифицирует биохимические реакции ГАМК-шунта, способствуя, в

условиях дефицита кислорода, увеличению ресинтеза АТФ, созданию дополни)

тельного фонда окисленного НАД+, необходимого для окислении лактата в пируват, снижению токсического действия лактата на ферментные системы клеток.

Ишемическое, стрессорное и алкогольное повреждения миокарда характеризуются болевым синдромом. В этой связи нами было изучено анальгетическое действие соединений РГПУ-147 и РГПУ-195. У алкоголизированных животных наблюдалось снижеиие порога болевой чувствительности на 33,3% (р< 0,05) по сравнению с интактной группой. У животных, получавших соединение РГПУ-147, РГПУ-195, фенибут и пирацетам антиноцицептивный эффект превосходил таковой у алкоголизированных животных на 76,4; 11,1 и 84,4 (р< 0,05), 78,2% (р< 0,05), соответственно.

Изучение кардиотоксического действия соединения РГПУ-147 показало, что введение его крысам в нарастающих дозах (50 мг/кг (терапевтической), 250 мг/кг (доза в 5 раз превышающая терапевтическую), 700 мг/кг (токсическая)) перорально, один раз в день в течение 6 мес. не влияет на электрокардиографические показатели.

Важнейшим этапом доклинических испытаний потенциальных лекарственных средств является изучение экспериментальной фармакокинетики*.

Данные исследования позволяют изучить процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ. Знание фар- макокинетиче-ских свойств позволяет обосновать выбор путей и методов их введения, выявить ткани, в которые они проникают наиболее интенсивно и/или в которых удерживаются наиболее длительно, установить основные пути элиминации фармакологического средства (Фирсов A.A. и др., 2005).

Таблица.З

Фармакокииетические параметры соединения РГПУ-147 в плазме крови крыс при

Параметры Плазма

AUC (мкг*час/мл) 134,018

Ке1 (час"') 0,375

Т|д(час) 1,849

MRT (час) 2,36

CI (л/(час*кг) 0,373

VSS(ji/KT) 0,882

Таблица. 4

Фармакокииетические параметры распределения соединения РГПУ-147 в органах и

Орган AUC (мкг*час/мл) ft Kd

Сальник 57,62 0,43 0,664

Мозг 11,88 0,089 0,134

Мышцы 153,2 1,143 1,755

Сердце 89,94 0,671 1,005

Почки 543,1 4,053 4,486

Печень 179,7 1,341 1,041

Селезенка 146,2 1,091 1,493

Легкие 101 0,753 1,097

*Выражаем искреннюю благодарность зав. лаб. фармакокинетики, д.б.н Смирновой, с.н.с., кб.н. Рябухе А.Ф., лаборанту Сучкову Е.А. за помощь в проведении исследований.

Таким образом, в распределении соединения РГПУ-147 в организме животных прослеживается значительная неоднородность (Таб.4). Соединение имеет наибольшую тропность к органам с высокой степенью васкуляри-зации - легким, селезенке, сердцу и органам элиминации - печени и почкам, в меньшей степени содержится в головном мозге. Невысокая проницаемость для соединения РГПУ-147 гематоэнцефалического барьера, скорее всего обусловлена низкой липофильностью, что подтверждается его низкими концентрациями в сальнике.

При изучении экскреции препарата было выявлено, что соединение РГПУ-147 определяется в моче в течение 48 часов исследования. При этом около 90% экскретируемого соединения выделяется в первые 24 часа после введения. Почечный клиренс составляет 0,047 л/час, виепочечный - 0,33 л/час, то есть превышает ренальный в 7 раз.

При исследовании экскреции соединения РГПУ-147 с содержимым кишечника было обнаружено, что максимальное выделение препарата происходит в первые 24 часа исследования, соединение определяется до 48 часа. Суммарная экскреция неизмененной субстанции с калом фактически в 1000 раз ниже таковой в моче, что свидетельствует о низкой степени участия эн-терапьного пути выведения в процессах элиминации препарата в организме крыс.

Выделение соединения с желчыо достигает максимального уровня к 3-му часу исследования, а затем происходит постепенное снижение, но определяется до 24 часа. Суммарная экскреция неизмененной субстанции составила около 2% от введенной дозы, что свидетельствует о низкой вероятности гепатодуоденальной циркуляции неметаболизированного соединения. Однако при этом не отрицается возможность циркуляции для возможных метаболитов, площади хроматографических пиков которых значительно превышают таковые для соединения РГПУ-147 в пробах желчи.

Подводя итог проведенному исследованию, можно сказать, что соединение РГПУ-147 и соединение РГПУ-195 обладают выраженным кардио-

37

протекторным действием. Возможные механизмы, обеспечивающие эти эффекты, представлены в нижеследующей схеме:

Схема возможных механизмов, объясняющих кардиопротекторное действие соединения РГПУ-147.

Таким образом, производное ГАМК - соединение РГПУ-147 может быть использовано в качестве модельного соединения для получения лекарственных веществ с кардиопротекторными свойствами. Есть все основания предполагать, что оно может успешно применяться в кардиологии.

ВЫВОДЫ

1.Среди исследованных 89 линейных и циклических производных

ГАМК, замещенных по углероду, амино- и карбоксильной группе, поли-

функциональнозамещенных, а также среди солей и композиций, полученных

на основе производных ГАМК выявлены вещества с выраженной противо-

ишемической активностью - соединение РГПУ-147 (цитрат фенибута): ЕД20

38

- 13,5 мг/кг, ЕД50- 41 мг/кг, ЛД50-1750 мг/кг, ТИ - 128,7 и 42,6, соответственно, и соединение РГПУ-195, ЕД20 -17,4 мг/кг, ЕД50 - 107 мг/кг, ЛД50-2300, ТИ - 131,7 и 21,4, соответственно, обладающие способностью улучшать ФСОИ миокарда при ОНВЛКА у животных

2.Соединение РГПУ-147 ограничивает размеры зоны некроза в условиях 7-ми дневного экспериментального инфаркта миокарда на 51,6%, тогда как препараты сравнения вераламил- на 36,3% и обзидан - на 22,2%, соответственно, и повышает инотропные резервы ишемизированного сердца животных.

3. Морфофункцнональная оценка состояния миокарда алкоголнзиро-ванных и стрессированных животных показала, что соединение РГПУ-147, в большей степени, и соединение РГПУ-195 обладают карднопротекторным действием: уменьшают степень дегенеративных изменений кардиомиоцитов и нарушения коронарного кровообращения, способствуют сохранению ино-тропных резервов сердца и повышению толерантности к физической нагрузке.

4. Соединение РГПУ-147 оказывает центральное симпатоингнбирую-щее и антиетрессорное действие, что, очевидно, обусловлено, в большей степени, активацией ГАМКа- и, в меньшей степени, ГАМК„- рецепторов.

5.Гемодинамический механизм кардиопротекторного действия соединения РГПУ-147 заключается в способности стабилизировать основные показатели кардио- и гемодинамики при острой ишемии миокарда и 7-ми дневном экспериментальном инфаркте, повышать коллатеральный кровоток в очаге ишемии сердечной мышцы, улучшать микроциркуляцию.

6.Метаболический механизм кардиопротекторного действия соединения РГПУ-147 при ишемии миокарда включает в себя способность препарата ингибировать процессы перекисного окисления липидов, повышать уровень антиоксидантной защиты ишемизированного миокарда, предотвращать повреждающее действие ишемии на систему энергопродукции митохондрий.

7.Соединение РГПУ-147 имеет следующие фармакокинетические параметры: биологическая доступность (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация - время" - AUC) - 89,94 мкг*час/мл, тканевая доступность (ft) - 0,671 мкг*час/мл, кажущийся коэффициент распределения (Kd) препарата между кровью и тканью - 1,005 мкг*час/мл, константа элиминации (Ке)) - 0,375 час"1 , период полувыведения (Т,/2 ) - 1,849 час, среднее время удерживания (MRT) - 2,36 час, общий клиренс (С1) - 0,373 л/(час*кг) (почечный - 0,047 л/час, внепочечный - 0,33 л/час).

8.При 6-ти месячном введении животным соединения РГПУ-147 в дозах 50 мг/кг (терапевтическая), 250 мг/кг (доза в 5 раз превышающая терапевтическую), 700 мг/кг (токсическая) кардиотоксическое действие не отмечено.

9.Результаты фармакологических исследований соединений под лабораторным шифром РГПУ-147 и РГПУ-195 позволяют рассматривать данные вещества в качестве основы для создания новых лекарственных препаратов с кардиопротекторным действием.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Монографии, обзоры, статьи

1. Кардиоваскулярные и кардиопротекторные свойства ГАМК и ее аналогов: монография/ И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2008,- 204 е.: ил.

2. Кардиоваскулярные свойства нового циклического производного гамма-аминомасляной кислоты - соединения РГПУ-135/ И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова// Вестник Волгоградской медицинской академии. Волгоград. Т.55, №5.- 1999.- С.46-49.

3. Кардио- и церебропротекторное действие новых структурных аналогов ГАМК/ И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова, Л.Е.Бородкина, О.Ю.Гречко, В.В. Ковтун // Вестник Волгоградской медицинской академии. - 2000.- №6. - С. 52-56.

4. Кардиопротекторное действие фенибута и верапамила при раздельном и сочетанием применении/ В.Н.Перфилова, И.Н.Тюренков// Вестник Волгоградской медицинской академии - 2001. - Т 57, №7. - С.54-57.

5.Роль ГАМК-ергической системы мозга в регуляции кровообращения/ И.Н. Тюренков, Перфилова В.Н.// Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001№б. - С.68-72.

6.Рецепторы ГАМК и ее производные как потенциальные кардиоваскуляр-ные средства// П.А. Галенко-Ярошевский, Н.Л. Шимановский, И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2001.-C.Ó-13.

7. Антиаритмические свойства ГАМК и активаторов ГАМК-ергической системы/ И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2002,- T.6S, №1С.77-80.

8.Сравнительное изучение системной и регионарной гемодинамики методами элекгромагнитной флуометрии и высокочастотной ультразвуковой доп-плерографии/ И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова// Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляцци в клинике. - 2004. - №3. -С.162-163.

9.Антиишемическое действие толильных производных гамма-аминомасляной кислоты/ В.Н.Перфилова, И.Н.Тюренков// Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2005.- Т.1, №13. -С.30-33.

10. Противоаритмическое действие феруловой кислоты/ А.А.Дъяков, В.Н. Перфилова, И.Н.Тюренков//Вестник аритмологии. - 2005.- №39. - С.49 - 52.

11. Роль ГАМК-ергической системы в ограничении стрессорного повреждения миокарда/ В.Н.Перфилова, И.Н.Тюренков// Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2005.— Т.4. вып.1. - С. 21-26.

12. Возможные механизмы антиангинального действия производных ГАМК/' В.Н.Перфилова, И.Н.Тюренков // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2005.- ,№5.-С.68-71.-

13. Влияние соединения РГНУ-147 на микроциркуляцию в условиях хронической алкогольной интоксикации/ В.Н.Перфилова, И.Н.Тюренков, С.А. Лебедева, В.М.Берестовицкая, О.С.Васильева// Регионарноое кровообращение и микроциркуляция. -2006. -№2(18). -С.78-81.

14. Кардиопротективное действие феруловой кислоты при стрессорном повреждении сердца/ В.Н.Перфилова, А.А.Дьяков, И.Н.Тюренков // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005.- №5. - С.19-22.

15.Применение нагрузки объемом для оценки функциональных резервов сердца/ И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова// Экспериментальная и клиническая фармакология - 2005. - №4. - С.60-63.

16.Влияние производных ГАМК на физическую выносливость и болевую чувствительность крыс при хронической алкогольной интоксикации/ В.Н. Перфилова, И.Н.Тюренков, С.А.Лебедева, В.М.Берестовицкая, О.С.Васильева // Пермский медицинский журнал,— 2006- Т.23, №3,- С.99-102.

17. Изучение действия феруловой кислоты и фенибута при раздельном и со-четанном применении на сократительные свойства миокарда в условиях хронической алкогольной интоксикации/ В.Н.Перфилова, И.Н.Тюренков// Вестник Волгоградской медицинской академии. - 2006. - №2 (18). - С.55-58.

18. Кардиопротекторные свойства производных ГАМК в условиях острой алкогольной интоксикации/ В.Н.Перфилова, И.Н.Тюренков,

B.М.Берестовицкая, О.С.Васильева // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2006. -Т.69, №4,- С.23-27.

19. Коррекция кардиотоксического действия хронической алкогольной интоксикации ГАМК-ергическими средствами/ В.Н.Перфилова, И.Н.Тюренков,

C.А.Лебедева // Кардиология,- 2007. -Т.47, №6. - С.46-48.

20.Влияние цитрокарда на функциональные резервы сердца в условиях хронического стрессорного воздействия/ В.Н.Перфилова, И.Н.Тюренков, С.А.

Лебедева, Е.В.Болотова, В.М.Берестовицкая, О.С.Васильева// Бюллетень экспериментальной биологии и мед. - 2007.-Т.144, №.7,- С.24-29.

21.Влияние цитрокарда на функциональное состояние митохондрий кардио-миоцитов при хронической алкогольной интоксикации/ В.Н.Перфилова, О.В. Островский, В.Е.Веровский, 'Т.Л.Попова, С.А.Лебедева, Х.Диб// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2007. - Т. 143, №3. - С.312-315.

22.Влияние фенибута, его солей и композиций с органическими кислотами на физическую работоспособность/ И.Н.Тюренков, Е.В.Волотова, В.Н. Перфилова// Вестник ВолГМУ. -2007,-№1(21). - С.61-64.

23.Изменения функционирования системы мнкроциркуляции под влиянием нового производного ГАМК -соединения РГПУ-147 при хроническом стрес-сорном воздействии/ В.Н.Перфилова, И.Н.Тюренков, С.А.Лебедева, В.М. Берестовицкая, О.С.Васильева// Регионарное кровообращение и мнкроцир-куляция. - 2007. - №4,- С. 64-67.

24. Морфофункцпональная оценка кардпопротекторного действия производных ГАМК в условиях хронической алкогольной интоксикации/ В.Н.Перфилова, И.Н.Тюренков, В.Б.Писарев, С.А.Лебедева,

B.А.Толокольников, А.Н.Горячев// Бюл. ВНЦ РАМН и ABO. - 2008. - №1. -

C. 16-21.

Патенты:

25.Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной, противоарит-мической и ноотропной активностью. В.М.Берестовицкая, О.С.Васильева, Б.М.Новиков, Н.В.Усик, М.М.Зобачева, И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова, Л.Е.Бородкина. - Российский патент №2216322. - Государственный реестр изобретений РФ. - 2002.

26. Соли 4-амино-З-фенилбутановой кислоты и лекарственное средство, обладающее антиишемической, гипотензивной, противоаритмической и ноотропной активностью. В.М.Берестовицкая, О.С.Васильева, Б.М.Новиков, Н.В.Усик, М.М.Зобачева, И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова, Л.Е.Бородкина. -

43

Российский патент №2220131. - Государственный реестр изобретений РФ. -2002.

27. Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипокси-ческой активностью. П.А.Галенко-Ярошевский, А.В.Уваров, З.И.Тюхтенева, И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова, ' В.М.Берестовицкая, О.С.Васильева, М.М.Зобачева, Н.В.Усик, Б.М.Новиков. Евразийский патент №002379. -Евразийское патентное ведомство. - 2002.

Другие публикации

28. Cardiovascular effects of the new GABA-derivatives/ l.N.Tjurenkov, V.N. Perfllova// Abstracts book Fourth National Congress of Pharmacology «The challenges in the face of pharmacology on the verge of 21 st century». Sofia, 1997. - P. 187.

29. Effect of GABA on infarct size in cat in hypo- and hyperactive cat subfected to coronary artery occlusion and reperfusion/ T.l.Panchenco, V.N.Perfilova, l.N. Tjurenkov// Abstracts book 5 th International Congress on Amino Acids. Grecce, 1997.- P. 134.

30.Hypotensive effect of new GABA derivatives/ l.N.Tjurenkov, V.N. Perfllova// Abstracts book 5 th International Congress on Amino Acids. Grecce, 1997. -P.142.

31.Effect of GABA on infarct size hypo- and hyperreaktivity cats with postishemic coronary occlusion and reperfusion/ T.l.Panchenco, V.N.Perfilova, l.N.Tjurenkov// Abstracts book International Symposium «Drug targets in hesrt and brain ischemia». Italy, 1997. - P.85.

32. Study of RGPU-135 action on the central mechanism of regulation of blood circulation/ l.N.Tjurenkov, V.N.Perfilova// Abstracts book XHIth International Congress of Pharmacjljgy. München. 26 - 31 Yuli.- 1998,- P.678.

33. Коррекция нарушений центральной кардио- и гемодинамики при острой ишемии миокарда новым производным ГАМК - соединением РГПУ-147/

И.Н.Тюренков, В.И.Перфилова, И.Б.Исупов, О.Ю.Гречко// Тезисы Всероссийской научной конференции "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии". Санкт-Петербург, 1999. - С. 213.

34.Влияние некоторых производных ГАМК на очаг ишемии миокарда при окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии/ О,Ю.Гречко, И.Н. Тюренков, В.Н.Перфилова, И.Б.Исупов, В.М.Берестовицкая, О.С.Васильева, Н.В.Усик// Тезисы Всероссийской научной конференции "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии". Санкт-Петербург, 1999 - С. 54.

35.Антиаритмическое и противофибрилляторное действие соединения 1ТПУ-147/ И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова, О.Ю.Гречко, И.Б.Исупов//Тезисы докладов VI Российского национального конгресса "Человек и лекарство" Москва, 1999.-С.71 - 72.

36.Биологическая активность (3-фенплгомотаурина/ И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова// «Синтез, строение и химические превращения органических соединений азота: нитросоедннений, аминов и аминокислот». Межвуз. сб. научных работ СПб., 1999.-С.67-70.

37.Создание противоаритмических средств на основе соединений ГАМК-позитивного действия/ Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., О.Ю.Гречко// Тезисы докладов VII Российского национального конгресса "Человек и лекарство" Москва, 2000. - С. 553.

38.Кардиотропное действие нового производного ГАМК при экспериментальной ишемии миокарда/ И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова// Материалы 55-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров: сборник научных трудов. Пятигорск, 2000.-С.228-230.

39.Влияние новых производных карфедона на функциональное состояние очага ишемии миокарда/ И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова // Материалы 56-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров: сборник научных трудов. Пятигорск.-2001,-С.214.

40. Влияние фенибута на зону некроза при острой ишемии миокарда/ Перфи-лова В.Н., Тюренков И.Н.// Тез. докл. VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2001 г, с.629.

41.Антиангинш1ьные свойства новых фенильных производных ГАМК/ И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова// Тез. докл. IX Российского национального' конгресса «Человек и лекарство». Москва. - 2002. - С.710.

42.Кардиопротекторное действие феруловой кислоты в условиях экспериментальной ишемии миокарда/ А.А.Дьяков, И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова /'/' Тез. докл. (X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва.-2002.-С.143.

43. Поиск кардиопротекторных средств в ряду веществ с ГАМК-позитивным действием/ И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова// «Нейрофармакология в XXI ве-ке»:матер. Всерос. научной конф. Санкт-Петербург. -2002. - С.460.

44.Кардиопротективное действие феруловой кислоты при стрессорном повреждении миокарда/ А.А.Дьяков, И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова// «Нейрофармакология в XXI веке»: матер. Всерос. научной конф. Санкт-Петербург. -2002. - С.392 - 393.

45.Кардиопротекторное действие нового производного фенибута при стрессорном повреждении миокарда/ И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова// Тез. докл. X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва,-2003.-С.646.

46.Влияние структурного аналога ГАМК (РГПУ-147) на сократительную функцию миокарда животных, подвергшихся острому стрессу/ В.Н.Перфилова, А.Н.Моренко, Н.В.Кажанова// Научная конференция: Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии. Тунис. -2005.-С.175.

47.Фармакологическая коррекция нарушений сократительной функции миокарда при острой алкогольной интоксикации с помощью нового струг-

го аналога ГАМК/ В.Н.Перфилова, Н.В.Кажанова, А.Н.Мс

ментальные и прикладные проблемы медицины и биологии. Тунис. - 2005. -С.121.

48.Противоаритмическое действие производных толибута/ В.Н.Перфилова, И.Н.Тюренков// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. научн. тр. (Пятиг. гос. фаракадемия).-Вып. 60.-Пятигорск. - 2005 - С.320-322.

49.3ащитное действие фенильпых производных гамма-аминомасляной кислоты в условиях тотальной и региональной ишемии/ И.Н.Тюренков, J1.E. Бородкина, В.Н.Перфилова, А.В.Воронков// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. научн. тр. (Пятиг. гос. фаракадемия).-Вып. бО.-Пятигорск. - 2005. - С.429-431.

50. Изучение мембранопротекторного действия структурных аналогов ГАМК/ В.Н.Перфилова, С.А.Лебедева, Х.Диб// «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» 4-я Международная конференция, д/о «Подмосковье»,-2006.- С.59.

51. Изучение влияния производных ГАМК на резистентность" мембран эритроцитов стрессированных животных к механическому воздействию/ В.Н. Перфилова, С.А.Лебедева, С.В.Рябцева, Е.В.Волотова// Труды международной научно-практической конференции, посвященной 70-ти летию кафедры фармакологии ДГМА. Под ред. проф. Ш.М.Омарова Дагестан, Махачкала. ИПЦ. ДГМА. - 2006,- С.223-236.

52. Метаболические и кардиогемодинамические механизмы антиангнналыго-го действия производных ГАМК/ В.Н.Перфилова// Фармакология - практическому здравоохранению: Матер. Ill Съезда фармакологов России. Санкт-Петербург, 23-27 сент. - 2007. - Т.7, спец.вып. (септ).- Ч.2.- С.1891.

53.Компьютерный прогноз и экспериментальная проверка антиангинальной активности молекулярных комплексов производных фенибута/ П.М.Васильев, В.Н.Перфилова, И.Н.Тюренков// Тез. докл. IX Российского

Национального конгресса «Человек и лекарство» (М., 14-18 апр., 2008 г). -М„ 2008.-С. 599.

54.Сравнительный фармакофорный анализ противоишемической активности известных лекарственных веществ и молекулярных комплексов производных ГАМК/ П.М.Васильев, В.Н.Перфилова, И.Н.Тюренков// Бюл. Волгоградского научного центра РАМН. - 2008.- №3.- С.73 - 75.

Перфилова Валентина Николаевна

Кардиопротекторные свойства структурных аналогов

Формат 60x84'/[й- Бумага офсетная №1-65 гр. Печать офсетная. Гарнитура Тайме. Тираж 130 экз. Заказ № 256

Отпечатано в ООО «Бланк»

 
 

Оглавление диссертации Перфилова, Валентина Николаевна :: 2009 :: Волгоград

ВВЕДЕНИЕ.

I.ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Медиаторная и метаболическая функции ГАМК.

1.2.Структурная и функциональная характеристика

ГАМК- рецепторов.

2.1 Ионотропные ГАМКа-рецепторы.

1.2.2 Метаботропные ГАМКв-рецепторы.

1.2.3 ГАМК ¿-рецепторы.

1.3. Роль ГАМК в регуляции кровообращения.

1.3.1 Участие ГАМК-ергической системы в центральной регуляции кровообращения

1.3.2 Роль ГАМК-ергической системы в периферической регуляции сердца и сосудов.

1.4 Антиангинальные свойства ГАМК и ее аналогов: возможные механизмы.

1.5. Антиаритмические свойства модуляторов ГАМК-ергической системы.

1.6. Кардиопротекторное действие ГАМК и ее аналогов в условиях стрес-сорного повреждения миокарда.

1.7. Алкоголизм иГАМК-ергическая система.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА 3. ПОИСК ВЕЩЕСТВ С ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ СРЕДИ ПРОИЗВОДНЫХ ГАМК.

3.1. Изучение влияния соединений на функциональное состояние очага ишемии миокарда при окклюзии коронарной артерии.

3. 2 Изучение зависимости «доза- антиангинальный эффект» соединения РГПУ-147.

3.3. Фармакофорный анализ противоишемической активности молекулярных комплексов производных фенибута, карфедона толибута, мефебута и фепирона.

3.4. Влияние соединения РГПУ-147 на зону некроза при экспериментальном инфаркте миокарда у кошек.

3.5.Влияние соединения РГПУ-147 на функциональное состояние сердца в условиях окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии.

 
 

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Перфилова, Валентина Николаевна, автореферат

Актуальность темы. Сердце является органом-мишенью, испытывающим негативное воздействие различных повреждающих факторов (ишемия, стресс, алкогольная интоксикация и мн. др.), которые могут привести к существенным нарушениям метаболизма, структуры и функции сердечной мышцы. В основе патофизиологических механизмов повреждения миокарда лежат многие процессы: гиперсимпатикотония, активация перекисного окисления липидов и повреждение мембран кардиомиоцитов свободными радикалами и гидроперекисями, нарушения окислительного метаболизма (Меер-сон Ф.З., 1984; Голиков А.П. и др., 1989; Ланкин В.З. и др., 2000; Голиков А.П. и др., 2005). Повреждение мембран ведет к митохондриальной дисфункции, уменьшению синтеза АТФ и, как следствие этого, снижению насосной функции, сократимости и функциональных резервов сердца (Меерсон Ф.З., 1984; Бизунок H.A. и др., 2008; Баранов В.Л. и др., 2008; Молотков О.В. и др., 2008). Снижение насосной функции и уменьшение минутного объема крови (МОК), компенсаторно, ведет к увеличению общего периферического сопротивления (ОПС), нарушению гемоперфузии тканей. Неблагоприятные метаболические и кардио- и гемодинамические сдвиги вызывают негативные изменения микроциркуляции (Халепо О.В. и др., 2007; Белостокая Г.Б. и др., 2008; Гошовская Ю.В. и др., 2008; Шиманская Т.В. и др., 2008).

Учитывая многофакторный характер патогенеза поражений сердца, можно считать целесообразным поиск препаратов-кардиопротекторов с по-литропными фармакологическими свойствами для устранения дисфункции миокарда и предупреждения необратимых изменений в кардиомиоцитах.

Одним из перспективных путей создания новых лекарственных препаратов остается принцип модификации структуры эндогенных физиологически активных соединений, в том числе и гамма-аминомасляной кислоты. Фармакологи Волгоградского Государственного медицинского университета: Морозов И.С., Петров В.И., Тюренков И.Н., Косицина А.Ф., Годовалова Л.А. и др. под руководством проф. Ковалева Г.В. совместно с химиками Российского Государственного педагогического университета (г.Санкт-Петербург) с 1973 г. изучают симпатикотропные свойства нейроактивных аминокислот, ведут активный поиск веществ с кардиоваскулярной и кардиопротекторной активностью. Накопленные к настоящему времени в ВолГМУ экспериментальные и клинические данные, а также результаты исследований отечественных и зарубежных авторов, позволяют считать перспективным поиск среди структурных аналогов ГАМК веществ с кардиопротекторным действием. Это предположение основано на том, что производные ГАМК могут ограничивать симпатические влияния на сердце и сосуды (Петров В.И., 1977; Петров В.И. и соавт., 1979; Cohen P.B. et al., 1980; Przyklenk К. et al 2000), обладают антистрессорным действием (Меерсон Ф.З., 1984), оказывают нормализующее влияние на показатели кардио- и гемодинамики при острой ишемии миокарда (Тюренков И.Н. и соавт., 1981; 1999; 2002), а также коронаро-литическое (Цорин И.Б. и соавт., 1983; 1986; Чичканов Г.Г. и соавт., 1991; Покровский М.В. и соавт., 1995; Гречко О.Ю., 2000) антигипоксическое (Кресюн В.И. и соавт., 1990; Воронков A.B., 2003), антиоксидантное (Хан В.В., 1990; Higo К. et al., 1993; Гречко О.Ю., 2000; Harrison P., 2000), антиаг-регантное действие (Ледяев М.Я., 1986; Едигарова J1.B. и др., 2000; Воронков A.B., 2003; Luddens Н. et al., 1995).

В связи с вышеизложенным, целью исследования является: Цель исследования. Комплексное изучение кардиопротекторных свойств и возможных механизмов действия структурных аналогов ГАМК в условиях ишемии миокарда, длительного стресса, хронической алкогольной интоксикации и обоснование перспективности создания на их основе новых лекарственных препаратов.

Диссертация является плановой, выполнена как фрагмент научной темы «Создание лекарственных препаратов с нейро- и кардиопротекторным действием на основе структурных аналогов ГАМК» (№ гос. регистрации 01200314502) кафедры фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ.

Задачи исследования. В соответствии с поставленной целью планировалось решение следующих задач.

Обосновать возможность разработки новых кардиопротекторных средств на основе аналогов ГАМК.

2. Используя данные скрининга и компьютерного прогноза, выявить среди новых структурных аналогов ГАМК соединения, оказывающие выраженное антиангинальное действие, провести анализ зависимости между их химической структурой и противоишемическим действием.

3.Исследовать действие наиболее активного соединения на зону некроза экспериментального инфаркта миокарда, вызванного окклюзией нисходящей ветви левой коронарной артерии и оценить инотропные резервы сердца.

3. Провести морфофункциональную оценку кардиопротекторного действия исследуемых соединений в условиях длительного стрессорного и алкогольного поражения миокарда.

4. Изучить возможные механизмы кардиопротекторного действия исследуемых соединений: влияние на центральные и периферические симпатические структуры, гемодинамику и метаболизм кардиомиоцитов в условиях ишемии, длительного стрессорного воздействия и хронической алкогольной интоксикации.

5.Изучить нейрохимические основы кародиопротекторного действия ГАМК. б.Определить фармакокинетические характеристики наиболее перспективного вещества с кардиопротекторным действием.

7. Изучить кардиотоксическое действие соединения — лидера в условиях 6-ти месячного введения его в нарастающих дозах.

Новизна исследования:

Впервые проведен целенаправленный поиск веществ с кардиопротекторным действием среди 89 новых структурных аналогов ГАМК, в том числе и органических солей и композиций на основе фенибута, карфедона, мефебу-та, толибута и фепирона, позволивший выявить соединения с выраженной противоишемической активностью. Проанализирована зависимость между химической структурой производных ГАМК и их антиангинальным действием, выделены дескрипторы, определяющие специфическую активность соединений.

Выполнено полное доклиническое исследование кардиопротекторных свойств соединений РГПУ-147 и РГПУ-195 при ишемическом, стрессорном и алкогольном поражении сердца и изучены возможные механизмы их действия, включающие:

1 .тормозное действие на центральные симпатические структуры,

2.влияние на системные показатели кардио- и гемодинамики, коллатеральное кровообращение, микроциркуляцию и факторы, ее определяющие,

3.влияние на метаболизм миокарда: течение кислороддефицитных состояний, процессы ПОЛ, активность ферментов антиоксидантной системы, процессы дыхания и окислительного фосфорилирования.

Изучены нейрохимические основы кардиопротекторного действия соединения РГПУ-147. Впервые выполнено доклиническое изучение фармако-кинетических свойств соединения РГПУ-147, а также проведено исследование кардиотоксического действия соединения РГПУ-147 при 6-ти месячном введении крысам в дозах 50 мг/кг (терапевтическая), 250 мг/кг (доза в 5 раз превышающая терапевтическую), 700 мг/кг (токсическая).

Практическая значимость: На основе выявленных закономерностей зависимости между структурой и кардиопротекторной активностью исследуемых соединений даны рекомендации по направленному синтезу и дальнейшему поиску высокоактивных и малотоксичных веществ с отмеченным действием в ряду производных ГАМК.

Результаты доклинического изучения соединений под лабораторным шифром РГПУ-147 и РГПУ-195, проявляющих выраженные кардиопротек-торные свойства при ишемическом, стрессорном и алкогольном поражении миокарда, свидетельствуют о перспективности создания на их основе новых препаратов для клинического применения в кардиологии, клинике внутренних болезней

Положения, выносимые на защиту:

1.Поиск веществ с кардиопротекторным действием среди структурных аналогов ГАМК является перспективным направлением в разработке и создании лекарственных препаратов для лечения ишемической болезни сердца, предупреждения стрессорного и алкогольного поражения миокарда.

2.Выявленная зависимость между химической структурой производных ГАМК и их противоишемическим действием открывает возможности для целенаправленного синтеза и поиска новых низкотоксичных и высокоактивных веществ в этих химических рядах.

3. Наиболее продуктивным путем поиска веществ с кардиопротекторным действием является модификация структуры активных аналогов ГАМК (фенибута, карфедона, толибута, мефебута и фепирона) путем химического связывания с органическими кислотами (лимонной, янтарной, яблочной, глутаминовой, никотиновой, феруловой) для формирования новых солей и композиций. Соли и композиции оказывают значительно более выраженное кардиопротекторное действие, чем их основания.

4. Среди солей и композиций со структурными аналогами ГАМК большими кардиопротекторными свойствами в условиях ишемии миокарда, длительного стресса и хронической алкогольной интоксикации обладает соединение РГПУ-147 (цитрат фенибута).

5. Кардиопротекторная активность вещества обусловлена его симпа-тоингибирующим и антистрессорным действием, которое реализуется через активацию ГАМКа~ и, в меньшей степени, ГАМКВ- рецепторов. Тормозное действие соединения на центральные симпатические структуры способствует благоприятным изменениям гемодинамики, что существенно влияет на метаболизм кардиомиоцитов.

Реализация результатов исследования.

Рекомендации, разработанные на основе выявленных закономерностей между химической структурой и антиангинальной активностью производных ГАМК используются при синтезе новых веществ на кафедре органической химии Российского Государственного педагогического университета им.А.И.Герцена (г.Санкт-Петербург).

Система методических подходов к изучению кардиопротекторной активности новых веществ применяется при проведении исследований в лаборатории фармакологии сердечно-сосудистых средств НИИ фарамкологии ВолГМУ, на кафедре фармакологии, кафедре фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ.

Результаты работы включены в лекционный материал для студентов лечебного, педиатрического, фармацевтического факультетов, слушателей факультета усовершенствования врачей и провизоров на кафедрах фармакологии, фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ, фармакологии Пятигорской фармацевтической академии, органической химии Российского государственного педагогического университета им.А.И.Герцена г.Санкт-Петербурга.

Данные о кардиопротекторном действии указанных веществ вошли в комплект документов, переданных в ОАО «Валента Фармацевтика» для представления в ФК МЗ и CP на получение разрешения к проведению клинических испытаний.

Апробация работы.

Материалы диссертации докладывались на Республиканской научно-практической конференции «Проблемы диагностики и лечения сердечнососудистых заболеваний» (Саратов, 1997), Всероссийской научной конференции "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (Санкт-Петербург, 1999), VI, VII, VIII, IX Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1999, 2000, 2001, 2002), 56-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров

Пятигорск, 2001), научной конференции: Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии (Тунис, 2005), научной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции (Пятигорск, 2005), международной научно-практической конференции, посвященной 70-летию кафедры фармакологии ДГМА (Дагестан, Махачкала. ИПЦ. ДГМА 2006), 4-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», д/о «Подмосковье» (Москва, 2006), III Съезде научного общества фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007). По теме диссертации опубликовано 54 печатных работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 348 страницах машинописного текста, иллюстрирована 31 таблицей и 74 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (глава I), методов исследования (глава II), экспериментальной части (главы 3-9), обсуждения результатов (глава 10) и выводов. Список литературы включает 248 отечественных и 350 иностранных источников.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Кардиопротекторные свойства структурных аналогов ГАМК"

выводы

1 .Среди исследованных 89 линейных и циклических производных ГАМК, замещенных по углероду, амино- и карбоксильной группе, полифункционально-замещенных, а также среди солей и композиций, полученных на основе производных ГАМК выявлены вещества с выраженной противоишемической активностью - соединение РГПУ-147 (цитрат фенибута) : ЕД2о - 13,5 мг/кг, ЕД50- 41 мг/кг, ЛД50-1750 мг/кг, ТИ - 128,7 и 42,6, соответственно, и соединение РГПУ-195, ЕДзо -17,4 мг/кг, ЕДзо - 107 мг/кг, ЛД50- 2300, ТИ - 131,7 и 21,4, соответственно, обладающие способностью улучшать ФСОИ миокарда при ОНВЛКА у животных

2.Соединение РГПУ-147 ограничивает размеры зоны некроза в условиях 7-ми дневного экспериментального инфаркта миокарда на 51,6%, тогда как препараты сравнения верапамил- на 36,3% и обзидан - на 22,2%, соответственно, и повышает инотропные резервы ишемизированного сердца животных.

3. Морфофункциональная оценка состояния миокарда алкоголизирован-ных и стрессированных животных показала, что соединение РГПУ-147, в большей степени, и соединение РГПУ-195 обладают кардиопротекторным действием: уменьшают степень дегенеративных изменений кардиомиоцитов и нарушения коронарного кровообращения, способствуют сохранению инотропных резервов сердца и повышению толерантности к физической нагрузке.

4. Соединение РГПУ-147 оказывает центральное симпатоингибирующее и антистрессорное действие, что, очевидно, обусловлено, в большей степени, активацией ГАМКа- и, в меньшей степени, ГАМКВ- рецепторов.

5.Гемодинамический механизм кардиопротекторного действия соединения РГПУ-147 заключается в способности стабилизировать основные показатели кардио- и гемодинамики при острой ишемии миокарда и 7-ми дневном экспериментальном инфаркте, повышать коллатеральный кровоток в очаге ишемии сердечной мышцы, улучшать микроциркуляцию.

6.Метаболический механизм кардиопротекторного действия соединения РГПУ-147 при ишемии миокарда включает в себя способность препарата ингибировать процессы перекисного окисления липидов, повышать уровень антиок-сидантной защиты ишемизированного миокарда, предотвращать повреждающее действие ишемии на систему энергопродукции митохондрий.

7.Соединение РГПУ-147 имеет следующие фармакокинетические параметры: биологическая доступность (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация - время" - AUC) - 89,94 мкг*час/мл, тканевая доступность (ft) -0,671 мкг*час/мл, кажущийся коэффициент распределения (Kd) препарата между кровью и тканью - 1,005 мкг*час/мл, константа элиминации (Ке|) - 0,375 час"1 , период полувыведения (Ti/2 ) - 1,849 час, среднее время удерживания (MRT) -2,36 час, общий клиренс (С1) - 0,373 л/(час*кг) (почечный - 0,047 л/час, внепо-чечный - 0,33 л/час).

8.При 6-ти месячном введении животным соединения РГПУ-147 в дозах 50 мг/кг (терапевтическая), 250 мг/кг (доза в 5 раз превышающая терапевтическую), 700 мг/кг (токсическая) кардиотоксическое действие не отмечено.

9.Результаты фармакологических исследований соединений под лабораторным шифром РГПУ-147 и РГПУ-195 позволяют рассматривать данные вещества в качестве основы для создания новых лекарственных препаратов с кардио-протекторным действием.

7.1.9.3аключение

Таким образом, кардиопротекторное действие соединения РГПУ-147 обусловлено, вероятно, его ингибирующим влиянием на центральным симпатические структуры, которое реализуется ГАМК-ергическими механизмами. Адре-нергическая, холинергическая, дофаминергическая, серотонинергическая, опи-атная медиаторные системы не играют существенной роли в кардиопротектор-ном действии соединения РГПУ-147.

Центральное симпатоингибирующее действие соединения РГПУ-147, очевидно, обусловливает позитивное влияние его на кардио- и гемодинамику в условиях ишемии и экспериментального инфаркта миокарда. При ишемии миокарда, как правило, снижается МОК, растет ОПСС и ЧСС, что приводит к увеличению потребности миокарда в кислороде, создаются неблагоприятные условия для кровоснабжения и функционирования сердца. Такие сдвиги кардио- и гемодинамики, вероятно, объясняются снижением насосной функции сердца и компенсаторно сужением периферических сосудов, что может привести к увеличению постнагрузки и потребления миокардом кислорода, нарушению коллатерального кровотока и резкому ухудшению кровоснабжения субэндокардиальных слоев сердечной мышцы

Соединение РГПУ-147 в дозе 50 мг/кг уменьшает негативные изменения АД, УО, МОК и ОПСС в условиях 30-ти минутной ОНВЛКА и 7-ми дневного ЭИМ, превосходя по эффективности препараты сравнения верапамил и обзидан. Кроме того, под влиянием соединения увеличивается коллатеральный кровоток, ретроградное давление, коэффициент перераспределения крови и кислородный резерв у животных в условиях 2-х часовой ОНВЛКА.

Выявлено также, что хроническая алкогольная интоксикация поражает сердце, вызывая нарушение его сократимости и проводимости, о чем свидетельствуют изменения электрофизиологических параметров: удлинение зубца Р и продолжительности интервала РС>, а также повышение амплитуды зубца <3 по сравнению с амплитудой зубца Я и увеличение продолжительности комплекса СШ-БТ электрокардиограммы у алкоголизированных животных контрольной группы. При этом гемодинамика изменяется следующим образом: уменьшается УО, МОК, объемная и линейная скорости кровотока, РИ, КД и Vmax, но увеличивается ВИМОК и ОПСС. Изменения электрофизиологических показателей и гемодинамики подобного рода могут способствовать нарушению кровоснабжения жизненно-важных органов. Исследуемые соединения РГПУ-147, РГПУ-195 и препараты сравнения фенибут и пирацетам предотвращают токсическое действие этанола на сердце, улучшая атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость и поддерживая УО, МОК, ОСВК, ЛСДК на более высоком, а общее периферическое сопротивление на более низком уровнях по сравнению с контрольной группой алкоголизированных животных.

Гемодинамический механизм кардиопротекторного действия исследуемых соединений реализуется также влиянием на микроциркуляцию. При ишемии миокарда, стрессорном и алкогольном воздействии на сердце наблюдаются тяжелые расстройства в микрососудистом русле, что усугубляет течение ишемии, а при ХАИ и длительном стрессе может привести к возникновению очагов ишемии и некроза. В этой связи было изучено влияние соединений РГПУ-147 и РГПУ-195 и препаратов сравнения фенибута и пирацетама на линейные и объемные скорости кровотока сосудов брыжейки алкоголизированных и стрессированных животных, а также антигрегантное действие соединения РГПУ-147 на модели агрегации эритроцитов, вызванную введением алцианового голубого «in vitro». Показано, что исследуемые вещества предупреждают нарушения микроциркуляции, уменьшая редукцию линейных и объемных скоростей кровотока, соединение РГПУ-147 обладает антиагрегантным действием, превосходит по эффективности препараты сравнения ацетилсалициловую кислоту и пентокси-филлин. Кроме того, исследуемые вещества обладают мембранопротекторными свойствами, что также может способствовать улучшению микроциркуляции.

Таким образом, результаты фармакологических исследований соединений РГПУ-147 и РГПУ-195, свидетельствующие о влиянии их на системную и регионарную гемодинамику, а также на некоторые звенья микроциркуляции и реологии крови, позволяют рассматривать данные вещества как перспективные субстанции для создания новых лекарственных препаратов с кардиопротекторным действием.

7.2. Метаболический механизм кардиопротекторного действия соединений РГПУ-147 и РГПУ-195.

7.2.1 Изучение антигипоксического действия соединения РГПУ-147

Эксперименты проводились на мышах-самцах массой 19-21 г. Исследуемые соединения вводили за 30 мин. до начала эксперимента в дозе 50 мг/кг, контрольной группе животных вводился физ. р-р в эквивалентном объеме.

При гипобарической и гиперкапнической гипоксиях соединение РГПУ-147 способствовало увеличению продолжительности жизни животных в 1,5 и 1,1 раза, соответственно, по сравнению с контрольной группой (р<0,05) фенибут - в 1,62 и 1,32 раза, соответственно (таб. 24).

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Перфилова, Валентина Николаевна

1. Абдуллин P.M. Сократительная функция миокарда левого желудочка на раннем этапе алкогольного поражения сердца / P.M. Абдуллин, М.Р. Капелиович, С.И. Овчаренко //Кардиология. 1987-Т.27, №12.-С.36-38

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов. М: Медицина, 1990-384с.

3. Агафонов A.A. Программа M-INR оценки системных параметров фармакоки-нетики модельно-независимым методом статистических моментов/А.А. Агафонов, В.К.Пиотровский //Хим. фарм. журн. - 1991.-№10.-С.16

4. Акопян В.П. Влияние ГАМК и пирацетама на качественный и количественный состав фосфолипидов головного мозга крыс в условиях гипокинезии /В.П. Акопян, О.П. Соцкий, Г.А. Овеян //Эксперим. и клинич. фармакология, 1996. - №3.-С.40-43

5. Акопян В.П. Изучение влияния ГАМК-ергических веществ на сократительную активность аорты в норме и после предварительной гиподинамии / В.П. Акопян, К.В. Мелконян //Фармакология и токсикология. -1989.-№4.-С.175-178

6. Активация тромбоцитов и маркеры воспаления у больных ишемической болезнью сердца с депрессией /Л.И. Бурячковская, Е.О. Полякова, A.B. Зорин и др. //Терапевтич. архив.- 2006 №10.-С.9-14

7. Анаэробное образование сукцината и блегчение его окисления -возможные механизмы адаптации клетки к кислородному голоданию / Е.И. Маевский, Е.В. Гришина, A.C. Розенфельд и др. // Рос. биомед. журн 2000.-С.32-36

8. Андреева Л. И. Метод определения ТБК-РВ /Л.И. Анреева, Л.А. Коженякин, А.А Кишкун // Лаб. дело. 1988. - № 11. - С. 41-43

9. Артемчук А.Ф. Клинические особенности и терапия сердечно-сосудистых нарушений при алкоголизме /А.Ф. Артемчук //Укр. кардюлолопч. журн. -2000. №4. - С.68-71

10. П.Афанасьев С.А. Сравнительная эффективность эмоксипина и оксибутирата натрия при экспериментальной ишемии миокарда /С.А. Афанасьев, В.Д. Алексеева //Эксперим. и клинич. фармакология.— 1994. №.4. — С. 24-26

11. Балашов A.M. Перспективы психоформакологии: научные разработки фармацевтических компаний (анализ открытых публикаций) /A.M. Балашов // Психиатрия и психофармакотерапия, — 2005. Т.7, №1- С.4-10

12. М.Барташевич. В.В. Влияние некоторых производных индола и гамма-аминомасляной кислоты на нарушения сердечного ритма и коронарное кровообращение в эксперименте: Автореф. дис. канд. мед. наук. / В.В. Барташевич Ростов-н/Д, 1990.-22 с.

13. Белоусов Ю.Б.Клиническая фармакокинетика / Ю.Б.Белоусов, К.Г. Гуревич М: Литтерра, 2005 286с.

14. Беляева Н.Ю. Миокард при острой и хронической алкогольной интоксикации в эксперименте /Н.Ю. Беляева, B.C. Пауков, А.И. Свистухин и др./ Архив патологии. 1982. -Вып.8. - С.25-32

15. Бизунок H.A. Влияние адренергических средств на НАДФ-оксидазную продукцию активных форм кислорода в макрофогах /H.A. Бизунок, Б.В. Дубовик // Эксперим. и клинич. фармакология. 2008. - Т.71, №.1. - С.43-46

16. Биленко М.В.Ишемические и реперфузионные повреждения органов/ М.В. Биленко М.: Медицина, 1989.-368с.

17. Бутылин А.Г.Влияние гамма-оксимасляной кислоты на проведение возбуждения в верхнем шейном симпатическом ганглии / А.Г. Бутылин // Современные проблемы естествознания: Материалы междунар. науч. практич. конф. молодых ученых Владимир, 2001 - С.96-98

18. Васильев П.М. Компьютерная система прогноза свойств органических соединений «Микрокосм» /П.М. Васильев //Молекулярное моделирование. Тез. докл.2-й Всерос. конф. (Москва, 24-26 апр. 2001 г.) -М., 2001. С.21

19. Васильев П.М. Применение компьютерной информационной технологии для прогноза фармакологической активности структурно разнородных химических соединений/ П.М. Васильев, A.A. Спасов // Вестн. ВолГМУ. - 2005. - № 1 (13).-С. 23-30

20. Васильев П.М. Языки фрагментарного кодирования структуры соединений для компьютерного прогноза биологической активности/ П.М. Васильев, A.A. Спасов //Рос. хим. журн. 2006. - Т.50, №2. -С. 108-127

21. Ващенко С.Д. Коррекция электромеханической нестабильности сердца оксибутиратом натрия при остром экспериментальном инфаркте миокарда /С.Д. Ващенко //Тр. Омск. мед. ин-та, Омск, 1983. С.27-32

22. Верескун С.Б. Роль нейронов каудальной вентролатеральной области продолговатого мозга в механизме реализации кардиогемодинамической реакции / С.Б. Верескун, A.B. Дмитриева, А.Г. Карцева // Физиол. журн.-1990.-Т.36, №3.-С.20-25

23. Вихерт A.M. Алкогольная кардиомиопатия/ A.M. Вихерт// Клинич. медицина. 1987. - Т.65, №3. - С.128-133

24. Влияние литиевых производных ГАМК на кровообращение и некоторые показатели метаболизма в головном мозге в условиях ишемии / В.Е. Погорелый, М.Д. Гаевый, P.P. Миргуев, М.Н. Ивашев // Эксперим. и клинич. фармакология- 1995. -№>5- С. 19-21

25. Влияние мексикора на окислительный стресс при остром инфаркте миокарда /А.П. Голиков, Б.В. Давыдов, Д.В. Руднев и др.//Кардиология. 2005. - Т.45, №7. -С.21-26

26. Вольбекас В.И. Кардиоваскулярные эффекты гамма-аминомасляной кислоты на фоне действия атропина, амизила, аминазина и седуксена /В.И. Вольбекас, Г.Н. Римшене // Фармакология нейротропных средств Рига, 1978. - С.25-28

27. Воронков A.B. Нейропротекторные свойства фенибута и его аналогов при алкогольном повреждении мозга: Автореф. дис. канд. мед. наук. /A.B. Воронков. Волгоград, 2003.- 24 с.

28. Галенко- Ярошевский П.А. Антиангинальные свойства нового производного гамма-аминомасляной кислоты ТЗ-146 /П.А. Галенко- Ярошевский, М.М., Середенко, А.Ю. Туровая // Человек и лекарство: Тез. докл. II Рос. нац. конгр.-М., 1995. С.70-71

29. Галенко-Ярошевский П.А. Влияние лития оксибутирата и лития хлорида на нарушения ритма сердца различного, происхождения / П.А. Галенко-Ярошевский, К.С. Шадурский, A.B. Тихонов // Фармакология и токсикология,- 1984. Т.47, №4 - С.54-59

30. Галенко-Ярошевский П.А. Кардиотропные свойства лития оксибутирата в эксперименте и клинике/ П.А.Галенко-Ярошевский, М.В.Покровский, В.В.Скибицкий// Фармакология и токсикология. 1986. - Т.49, N5. - С.63-67

31. Галенко-Ярошевский П. А. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда /П.А. Галенко-Ярошевский, В.В. Гацура М:. Медицина, 2000. - 383с.

32. ГАМК-ергический механизм цереброваскулярного и нейропротекторного эффектов афобазола и пикамилона / И.В. Силкина, Т.С. Ганьшина, С.Б. Серединин, P.C. Мирзоян // Эксперим. и клинич. фармакология — 2005. Т.68, №1. -С.20-24

33. Гацура C.B. Энергетический обмен миокарда при острой ишемии и его фармакологическая коррекция / В.В. Гацура // Успехи физиол. наук. 1981. -Т. 12, №1. -С.97-118

34. Гацура C.B. Влияние некоторых производных фенотиазина на размер экспериментального инфаркта миокарда /C.B. Гацура //Фармакология кардиотроп-ных средств. М., 1984. - С.82-86.

35. Гацура C.B.Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизи-рованного миокарда / C.B. Гацура М., 1993. - 254с.

36. Генденштейн Э.И. Влияние некоторых антиаритмических средств на желудочковые аритмии, возникшие вследствие нарушения кровоснабжения миокарда/ Э.И. Генденштейн, Я.В. Костин, H.H. Маркелова // Фармакология и токсикология 1990. - Т.53, №4. - С.28-30

37. Генденштейн Э.И. Влияние некоторых антиаритмических средств на желудочковые аритмии, возникшие вследствие нарушения кровоснабжения миокарда /Э.И. Генденштейн, Я.В. Костин, H.H. Маркелова // Фармакология и токсикология. 1990. - Т.53, №4. - С.28-30

38. Гилинский М.А. Ишемия и ишемическая устойчивость миокарда: роль симпатической системы /М.А. Гилинский, С.Е. Науменко // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2008. - Т.7, №.2 (26).- С.93-99

39. Гильмутдинова JI.T. Изменения в системе гемостаза, гуморальной регуляции у больных ишемической болезнью сердца и способы их коррекции: Автореф. дис. д-ра мед. наук. /Л.Т. Гильмутдинова.- М., 1998.- 49с.

40. Гланц С. Медико-биологическая статистика /С. Гланц М., 1999. -459с.

41. Говорин A.B. Прогнозирование аритмий методом временного и спектрального анализа вариабельности ритма сердца у больных с тяжелым отравлением алкоголем/ A.B. Говорин, В.В. Горбунов, Д.Н. Зайцев //Росс, кардиологич. журн. 2004. Т.48, №4. - С. 14-17

42. Голиков А.П. Антиоксиданты цитопротекторы в кардиологии / А.П. Голиков, В.Ю. Полумисков, В.П. Михин //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - № 6., 4.2. - С.66-74

43. Голиков А.П. Перекисное окисление липидов и основные факторы его активации у больных инфарктом миокарда /А.П. Голиков, В.Ю. Полумисков, Б.В. Давыдов //Кардиология. 1989.- №7. - С.53- 59

44. Голиков А.П. Эффективность цитопротектора мексикора в неотложной кардиологии /А.П. Голиков, В.Ю. Полумисков, В.П. Михин //Тер. архив. -2004. №.4. - С.60-65

45. Господаренко А.Л. Инфаркт миокарда: клиника, диагностика, лечение/ А.Л. Господаренко, Ю.И. Мишин, A.B. Азин// Мед. помощь. 1997.- N 4.- С. 13-18

46. Гошовская Ю.В.Ишемическое прекондиционирование: защита миокарда путем ингибирования открывания митохондриальных пор /Ю.В. Гошовская, Т.В. Шиманская, В.Ф. Сагач //Регионарное кровообращение и микроциркуляция. -2008. Т.7, №2(26). - С.20-21

47. Гречко О.Ю.Кардиоваскулярные свойства новых производных фенибута и карфедона: Автореф. дис.канд. мед. наук/ О.Ю. Гречко Волгоград, 200320 с.

48. Груздева К.Н. Фосфолипидный состав, перекисное окисление и активность некоторых ферментов органоидов гепатоцитов при алкогольной интоксикации / К.Н. Груздева, Б.А. Антифьева, В.П. Елисеева// Вопр. мед. химии. 1980.- Т.26, №2 - С. 165 - 169

49. Гузеватых JI.C. Анальгетическая активность дерморфина и его пролиновых аналогов /JI.C. Гузеватых, Д.В. Валуйских, Т.А. Воронина //Эксперим. и клинич. фармакология. 2005.- Т68, №2 — С.8-10

50. Гукасов В.М. Влияние малата и сукцината на кинетику деоксигенации крови /В.М. Гукасов, В.В. Гацура // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М., 1989. - С.92

51. Гукасян А.Г. Хронический алкоголизм и состояние внутренних органов /А.Г. Гукасян М., 1968. - 220с.

52. Гуляева Н.В. Характеристики свободнорадикального окисления и антирадикальной защиты мозга при адаптации к хроническому стрессу / Н.В. Гуляева, И.П. Левшина // Бюл. Эксперим. биологии и медицины 1988.-Т.106, №8 - С.153-156

53. Данковцева Е. Н. Применение зофеноприла при остром инфаркте миокарда / Е. Н. Данковцева, Д.А. Затейщиков // Фарматека. 2008. - №.3.- С.25-28

54. Данковцева E.H. Изосорбида1 динитрат: эффективность, проверенная временем /Е. Н. Данковцева, Д.А. Затейщиков //Фарматека. 2006. - №13 — С.28-34

55. Действие гамма-аминомасляной кислоты и ее аналогов на гладкие мышцы вен / Н.П. Ерофеев, Г.В.Ковалев, H.A. Иванова //Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1980. - Т.89, №6. - С.648-650

56. Дощицин В.Л.Внезапная аритмическая смерть и угрожающие аритмии/ В.Л. Дощицин //Рос. кардиологич. журн- 1999.- №1. С.46-51

57. Дьяков A.A. Кардиопротекторные свойства феруловой кислоты. Автореф. дис. канд. биологических наук. /A.A. Дьяков, Волгоград, 2002. -25 с.

58. Евдокимова М. А. Клопидогрель: новые стандарты применения / М.А. Евдокимова, Д.А. Затейщиков // Фарматека. 2005. - №8 - С.38-44

59. Евдокимова М.А. Место селективного бета-адреноблокатора Конкора (бисопролола) в лечении ишемической болезни сердца / М. А. Евдокимова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Фарматека. 2005.-№ 10.- С.20

60. Едигарова JI.B. Антиагрегантная активность сосудистой стенки и возможность ее регуляции ГАМК-ергическими средствами в условиях гипокинезии /JI.B. Едигарова, В.П. Акопян //Эксперим. и клин, фармакология. -2000. №5. - С.41-43

61. Золотая Р.Д. Перекисное окисление липидов и эндогенная антиокислительная система при хроническом алкоголизме/ Р.Д. Золотая, В.Н. Варфоломеев, Л.С. Евсеенко //Сов. медицина. 1987. - №4. - С.36-38

62. Ингибирование ионолом и гаммааминомасляной кислотой активации перекисного окисления липидов при эмоционально болевом стрессе / Ф.З. Меерсон, В.Е. Каган, Л.Л. Прилипко, И.И. Рожицкая //Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 1980.- №.12. - С.661-663

63. Каверина Н.В. Методологические аспекты поиска и методологического изучения новых сердечно-сосудистых средств/ Н.В. Каверина, С.Ю. Бердяев //Методологические вопросы современной фармакологии,-М., 1985.-С.66-71

64. Камбург P.A. О защитном эффекте психотропных препаратов диазепама, натрия оксибутирата и мебикара при экспериментальных аритмиях/ P.A. Камбург, И.Е. Зимакова //Фармакология и токсикология. -1982 Т.45, №4-С.16-19

65. Капелько В.И. Регуляторная роль кислородных радикалов в миокардиальных клетках /В.И. Капелько// Рос. физиологии, журн. им. Сеченова 2004. - Т.90, №6. -С.681-692

66. Кардио- и церебропротекторное действие новых структурных аналогов ГАМК/ И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова, Л.Е.Бородкина и др. //Вестн. ВолГМУ. 2000. - Т.56, вып.6 (6). - С.52-56

67. Кардиопротекторное действие нового производного фенибута при стрессорном повреждении миокарда/ И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова // Человек и лекарство: Тез. докл. X Рос. нац. конгр. М., 2003 - С.646

68. Карпов Ю.А. Ишемическая болезнь сердца в сочетании с артериальной гипертонией: особенности течения и выбор терапии / Ю.А. Карпов // Кардиология. — 2005. Т.45, №12 - С.87-92

69. Карпов Ю.А. Научное значение результатов исследования EUROPA: механизмы благоприятного действия периндоприла при атеросклерозе /Ю.А. Карпов// Кардиология.- 2005. №2- С.91-94.

70. Карпов Ю.А. Современная кардиология: новые подходы к решению старых проблем /Ю.А. Карпов //Рос. мед. вести. 2005.- Т. 10, №.1 - С.57-59

71. Клейменова H.H. Влияние хронического стресса на ультраструктуру миокарда и гипоталамуса «эмоциональных» и «неэмоциональных» крыс/ H.H. Клейменова, В.А. Арефолов, H.A. Бондаренко // Бюл. эсперим. биол. и мед. -1983. Т.95, №1- С. 18-21

72. Ковалев Г.В. Действие ГАМК и фенибута на центральные звенья сосудистых рефлексов с хемо- и механорецепторов аорто-каротидной зоны/ Г.В.Ковалев, И.С.Морозов// Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1975.-Т.79, №4.-С.71-74

73. Ковалев Г.В. Об участии ГАМК и глицина в формировании сома то-симпатических рефлексов / Г.В. Ковалев, И.С. Морозов, В.И. Петров // Бюл.эксперим. биологии и медицины. 1976.- Т.80, №11. - С. 1342-1344

74. Ковалев Г.В. Участие ГАМК-ергической системы в центральной регуляции тонуса резистивных и емкостных сосудов /Г.В. Ковалев, И.Н.Тюренков, С.А. Никитин // Физиологич. журн. СССР. им. И.М.Сеченова. 1981. - Т.67, №1. -С.31-39

75. Ковалев Г.В.Нейроактивные аминокислоты и регуляция сосудистого тонуса / Г.В. Ковалев // Фармакология процессов регуляции кровообращения: Тр. Вол-гогр. мед. ин-та Волгоград, 1977. - Т.ЗО, вып. 3. — С. 13-31

76. Ковалев Г.В., Спасов A.A., Богачев H.A. и др. Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1987. - Т. 104, №11. - с.588-590

77. Коваленко В.Н. Некоронарогенные болезни сердца /В.Н. Коваленко, Е.Г. Несукай Киев: «Морион», 2001480 с

78. ЮО.Кондрашова М.Н. Гормоноподобное действие янтарной кислоты / М.Н. Кондрашова // Вопр. биологич. мед. и фармацевтич. химии. 2002.- №1- С.7-12

79. Кондрашова М.Н. Обследование состояния выделенных митохондрий/ М.Н. Кондрашова, A.A. Апаненко // Руководство по изучению биологического окисления полярографическим методом.-М. :Наука, 1973- С. 106-128

80. Костин В.И. Применение малата и NAD для коррекции кровоснабжения и кислородного баланса остроишемизированного миокарда / В.И. Костин // Фармакология и токсикология. 1986.-Т49, №3. - С.44-46

81. Костюк В. А. Простой и специфический метод определения активности су-пероксиддисмутазы основанный на реакции окисления кверцитина / В. А Костюк, А. И Потапович, Ж. В Ковалёва // Вопр. мед. химии 1990.- №2-С.88-91

82. Юб.Костюченко A.J1. Механизмы защитного действия антигипоксанта амтизола при геморрагическом шоке у хирургических больных / А.Л. Костюченко, Н.Ю. Семиголовский // Современные тенденции в анестезиологии и реаниматологии. -Л., 1986. С.52-57

83. Котляров A.A. Особенности комбинированного применения мексикора с некоторыми антиаритмическими препаратами при острой окклюзиикоронарной артерии в эксперименте / A.A. Котляров, JI.H. Сернов // Рос. кардиологии, журн.- 2003.- №5- С.77-82

84. Кресюн В.И. Влияние литонита и пирацетама на течение экспериментального инфаркта миокарда /В.И. Кресюн, B.C. Кравченко, Л.Л. Кадырова// Фармакология и токсикология. 1990.- Т.53, №2. - С.29-31

85. ПО.Кресюн В.И. Влияние литонита и пирацетама на течение экспериментального инфаркта миокарда/ В.И. Кресюн, Л.С. Кравченко, Л.Л. Кадырова // Бюл. эксперим. биологии и медицины 1995.- №2 - С.569-571

86. Кресюн В.И. Влияние пирацетама и метионина на течение экспериментального инфаркта миокарда/ В.И. Кресюн, Л.С. Кравченко, Л.Л.Кадырова // Патологич. физиол. и эксперим. терапия. 1993.- №3. - С.14-16

87. Кретова И.Г. Оценка функциональных параметров сердца у больных ишемической болезнью сердца и хроническим алкоголизмом / И.Г. Кретова// Вестн. СамГМУ. 2004.- №2.- С.15-21

88. ПЗ.Крыжановский Г.Н. Изменения ритма сердечной деятельности при гиперактивации переднего амигдалярного ядра / Г.Н. Крыжановский, Ю.И. Пивоваров // Бюл. эксперим. биологии и медицины — 1982.- № 5. С.26-29

89. Н.Кукес В.Г. Кардиомагнил. Новый взгляд на ацетилсалициловую кислоту: пособие для врачей / В.Г. Кукес, О.Д. Остроумова //М., 2004 35 с.

90. Кушаковский М.С. Аритмии сердца, Фолиант / М.С. Кушаковский СПб., 1998.-640 с.

91. Пб.Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечнососудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков //Кардиология. 2000.- №7. - С.48-61

92. Лапин И.П. Различия и сходство во взаимодействии фенибута, баклофена и диазепама с фенилэтиламином / И.П. Лапин // Фармакология и токсикология. 1985.- №4. - С.50-54

93. Ледяев М.Я. Влияние новых соединений — производных гамма-аминомасляной кислоты на агрегацию тромбоцитов и свертывание крови: Автореф. дис. канд. мед. наук. /М.Я. Ледяев. М., 1986.-24 с.

94. Леонтьева Г.В. Изменение центральной и периферической гемодинамики под влиянием оксибутирата лития/ Г.В. Леонтьева, Т.И. Пименова // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. Тез. докл. 2 Всесоюз. конф. Гродно, 1991. - С.66-67

95. Лещинский Л.А. Влияние артериальной гипертонии на стрессиндуцирован-ные аритмии у больных ишемической болезнью сердца /Л.А. Лещинский, Б.Л. Мультановский, А.Г. Петров //Рсс. кардиологич. журн. 2005.- №.3. - С. 11-15

96. Литвицкий П.Ф. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реокси-генации миокарда/ П.Ф. Ливицкий, В.А. Сандриков, Е.А. Демургов. М.: Медицина, 1994. - 316 с.

97. Лишманов Ю.Б. Исследование антиаритмической активности блокатора ji-рецепторов DuP 734 в условиях ишемии и реперфузии миокарда/ Ю.Б. Лишманов, Л.Н. Маслов, A.B. Крылатов // Эксперим. и клинич. фармакология 2000.- Т.63, №6. - С.24-27

98. Любимов Б.И. Лития оксибутират новый отечественный препарат / Б.И. Любимов, А.Н. Яворский // Новые лекарственные препараты: Экспресс -информация. - 1982.- №1. - С.10-13

99. Любимов Б.И. Хроническая алкогольная интоксикация у животных как модель для изучения безопасности новых противоалкогольных средств/ Б.И. Любимов, А.Н. Яворский, A.B. Сорокина //Фармакология и токсикология. -1983.- Т.46, №2. С.98-102

100. Мазур H.A. Влияние гипотензивгых препаратов на безболевую ишемию миокарда и диастолическую функцию левого желудочка / H.A. Мазур, О.Н. Лазарева // Кардиология. -2008.- Т.48, №.10. С.4-9

101. Малышев В.В. Фармакологическая коррекция нарушений сократительной функции сердца при стрессе /В.В. Малышев, E.H. Екимов // Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 1985.- №8 С.206-208

102. Малышев В.В. Функциональное состояние митохондрий сердца в динамике эмоционально болевого стресса / В.В. Малышев, В.И. Лифантьев, Ф.З. Меерсон // Кардиология.- 1982.- Т.22, №6. С. 113-115

103. Мамедов М.Н. Оценка суммарного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых лиц трудоспособного возраста: уроки исследования КРОССВОРД / М.Н. Мамедов, А.Д. Деев // Кардиология. -2008.- Т.48, №.10. -С.28-33

104. Махов В.М. Висцеральные поражения при алкоголизме/ В.М. Махов, Р.Г. Абдуллин, Е.Л. Гитель// Тер. архив 1996.- №8. - С.53-56

105. Меерсон Ф.З. Адаптация, дезадаптация и недостаточность сердца / Ф.З. Меерсон -М.: Медицина, 1978. 344 с.

106. Меерсон Ф.З. Активация перекисного окисления липидов и очаговые контрактурные повреждения в сердечной мышце при эмоционально-болевом стрессе /Ф.З. Меерсон, В.В. Малышев, В.Е. Каган // Архив патологии. 1980.-№2. - С.9-12

107. Меерсон Ф.З. Влияние эмоционально-болевого стресса на реактивность сердечной мышцы к изменениям концентрации кальция /Ф.З. Меерсон, М.В. Шимкович, В.А. Хорунжий// Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1980. -№3.-С.272-274

108. Меерсон Ф.З. Динамика и физиологическое значение активизации ГАМК-системы в головном мозге и сердечной мышце при эмоционально-болевом стрессе / Ф.З.Меерсон, Р.И. Лившиц, В.И. Павлова// Вопросы медицинской химии. 1981. - Т.27, №1 (вып.1.)-С.35-39

109. Меерсон Ф.З. Нарушение сократительной функции и ультраструктуры миокарда при эмоционально-болевом стрессе /Ф.З. Меерсон, Н.В. Самосудова, Е.В. Глаголева// Арх. анатомии 1983. - №2. - С.43-49

110. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца /Ф.З. Меерсон. М.: Медицина, 1984 - 272с.

111. Меерсон Ф.З. Предупреждение фибрилляций сердца с помощью антиоксидантов и предварительной адаптации животных к стрессорнымвоздействиям / Ф.З. Меерсон, Л.М. Белкина, С.С. Дюсенов // Кардиология. -1985.- №.10. С.29-34

112. Меерсон Ф.З. Стресс-лимитирующие системы организма и предупреждение фибрилляции сердца /Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова, Т.Г. Шабунина //Вестник АМН СССР 1987.- №6 - С.47-54

113. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам / Ф.З. Меерсон. М.: Медицина, 1988. 256с.

114. Меерсон Ф.З. Первый опыт клинического исследования нового отечественного препарата ацедипрола в лечении нарушений ритма сердца / Ф.З. Меерсон, В.В. Скибицкий, Т.Р. Петрова // Кардиология- 1991. Т.31, №11- С.54-57

115. Меерсон Ф.З. Сравнительная антиаритмическая эффективность активаторов стресс-лимитирующих систем организма у больных с нарушением ритма сердца/ Ф.З.Меерсон, В.В.Скибицкий //Кардиология. -1992.-Т.32, №4 С.25-30.

116. Меныцикова Е.Б. Механизмы развития окислительного стресса при ишемическом и реперфузионном повреждении миокарда / Е.Б. Меныцикова, Н.К. Зенков, А.Ф. Сафина // Успехи совр. биологии. 1997. - №3. - С.362-370

117. Мингалев А.Н. Влияние некоторых производных гамма-аминомасляной и янтарной кислот на коронарное кровообращение в эксперименте: Автореф. дис. канд. мед. наук. / А.Н. Мингалев.-Ростов-н/Д., 1989 20 с.

118. Миокард при острой и хронической алкогольной интоксикации в эксперименте / Н.Ю. Беляева, B.C. Пауков, А.И. Свистухин и др. // Архив патологии. 1982.-Вып.8 - С.25-32

119. Мирзоян P.C. Фармакологический анализ разнонаправленных нейромедиаторных систем в регуляции мозгового кровообращения / P.C. Мирзоян // Медицинская наука Армении. 2005. - Т.45, №3. - С. 15-23

120. Мирзоян С.А. Подавление цереброваскулярных констрикторных эффектов малонового дальдегида ГАМК-ергическими веществами/ С.А.Мирзоян,

121. B.П.Акопян, А.А.Манукян // Эксперим. и клиич. фармакология 1994.- №.5.1. C.16-17

122. Моин В.М. Простой и специфический метод определения активности глутатионпероксидазы в эритроцитах / В.М Моин // Лаб. дело-1986. №12 — С.12-16

123. Моисеев B.C. Алкогольная кардиомиопатия (возможность кофакторов ее развития, чувствительность к алкоголю и генетические аспекты) / B.C. Моисеев // Кардиология. 2003. - №10 - С.4-9

124. Моисеев B.C. Алкогольное поражение сердца /B.C. Моисеев // Клинич. медицина.- 1984.-Т62, №11.-С.126-130

125. Моисеев B.C. Международные клинические исследования периндоприла / C.B. Моисеев // Клинич. фармакология и терапия. -2006 Т. 15, №5 . -С.56-61

126. Моисеев C.B. Бета-адреноблокаторы в лечении ишемической болезни сердца /B.C. Моисеев // Клинич. фармакология и терапия. 2006. - № 5 - С.42-46

127. Моисеев C.B. Рамиприл в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: от исследования НОРЕ к новым возможностям / B.C. Моисеев // Клинич. фармакология и терапия. 2008.- №4. - С.23-28

128. Мойбенко A.A. Индексы сократимости миокарда /A.A. Мойбенко, H.H. Орлова // Физиологич. журн. СССР им. И.М.Сеченова. 1978. - Т.24, №6. -С.839-848

129. Морозов И.С. Влияние нейроактивных аминокислот и их производных на механизмы сосудистой регуляции Автореф. дис.канд. мед. наук. /И.С. Морозов. М., 1975. 24 с.

130. Морозов И.С. Об участии ГАМК в торможении барорецепторных сосудистых рефлексов / И.С. Морозов, С.А. Никитин, В.И. Петров // Фармакология процессов регуляции кровообращения: Тр.Волгогр. мед. ин-та -Волгоград, 1977.-Т.30, вып.З 1977. - С.76-83

131. Мохова H.A. Ингибиторный анализ глутатион-пероксидазной активности в эритроцитах / Н.А.Мохова // Лаб. дело. 1986.-№12. - С.724-727

132. Оптимизация периферического кровообращения как элемент защиты миокарда при инфаркте /О.В .Молотков, О.В.Халепо, С.Л.Ешкина // Регионарное кровообращение и микроциркуляция.-2008.-Т.7, №2(26). С.38-39

133. Пентюк A.A. Механизмы действия лития оксибутирата на обмен веществ /

134. A.A. Пентюк, А.К. Откаленко, В.И. Гуцол // Новые данные по фармакологическому и клиническому применению солей лития. М., 1984. -С.92-97

135. Перекисное окисление липидов и эндогенная антиокислительная система при хроническом алкоголизме /Р.Д. Золотая, В.Н. Варфоломеев, Л.С. Евсеенко и др.// Сов. медицина. 1987. -№ 4. - С.36-38

136. Перфилова В.Н. Кардиопротективное действие феруловой кислоты при стрессорном повреждении сердца/ В.Н. Перфилова, A.A. Дьяков, И.Н. Тюренков// Эксперим. и клинич. фармакол. 2005. -№5. - С.19-22

137. Перчикова Г.Е. Алкогольные кардиомиопатии/ Г.Е. Перчикова, Т.А. Белоусова, М.А. Брагин// Кардиология. 1978. - №5. - С.150-156

138. Петрищев H.H. Ишемическое посткондиционирование миокарда новый способ защиты сердца от реперфузионного повреждения / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов, М.М. Галагудза // Кардиология. - 2004. - Т.З. - С.68-71

139. Петров В.И. Влияние гамма-аминомасляной кислоты и глицина на сомато-симпатические рефлексы /В.И. Петров // Фармакология процессов регуляции кровообращения. Волгоград, 1977. - С.105-109

140. Петров В.И. ГАМК-ергический нисходящий путь торможения симпатических преганглионарных нейронов боковых рогов спинного мозга/

141. B.И. Петров, В.П. Лебедев// Фармакология процессов регуляции кровообращения. Волгоград, 1979. - С.50-53

142. Петров В.И. Изучение действия гамма-аминомасляной кислоты на центральные и периферические симпатические механизмы /В.И. Петров // Фармакология и токсикология. 1983.- Т.46, № 1. — С. 13-16

143. Петров В.И. Инновационные лекарственные средства в кардиологии/ В.И. Петров, О.В. Решетько, И.Г. Рыженкова. Волгоград, 2003. -119 с

144. Писарев В.Б. Модульная организация гипоталамуса крыс /В.Б. Писарев, В.П. Туманов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1992.- Т.114, №7-С.83-86

145. Покровский В.М. Нервная регуляция деятельности сердца / В.М. Покровский. Краснодар, 1981. - 252 с.

146. Покровский М.В. Коронарное действие пирацетама в эксперименте /М.В. Покровский, E.H. Панина, Т.Г. Покровская // Человек и лекарство: Тез. докл. II Рос. нац. конгр. М., 1995 - С.79

147. Пушкарев Б.Г. Активация ГАМК-ергической системы и фармакологическая денервация сердца в защите от ишемических и реперфузионных повреждений миокарда /Б.Г. Пушкарев, 3.3. Надирадзе // Кардиология. 2003.-Т.109, №3. -С.6-10

148. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии / М.Г Пшенникова // Пат. физиология и эксперим. терапия 2000.-№2. - С.24-31

149. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии / М.Г Пшенникова // Пат. физиология и эксперим. терапия 2000.-№4.-С.21-31

150. Разводовский Ю.Е. Алкоголь и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний/ Ю.Е. Разводовский // Пробл. социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2002. - №5. - С.18-21

151. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О.Ю. Реброва. М.: Медиасфера, 2006.-312 с.

152. Реброва Т.Ю. Вклад системы антиокислительных ферментов в реализацию кардиопротекторного эффекта опиоидов при окислительном стрессе /Т.Ю. Реброва, JI.H. Маслов, C.B. Там // Вопр. мед. химии. 2001. - №3. - С.15-20

153. Сакс В.А. Метаболизм миокарда/ В.А. Сакс, Г.Б. Черноусов, Ю.И. Воронков. -М., 1975.-289с.

154. Сапожков A.B. Фармакологическая регуляция коллатерального кровообращения при острой ишемии и инфаркте миокарда: Автореф. дис. д-ра. мед. наук. /A.B. Сапожков. Харьков, 1974. - 38с.

155. Саратиков A.C. Влияние оксибутирата лития на биоэлектрическую активность корковых и некоторых подкорковых структур мозга кролика / A.C. Саратиков, Л.П. Алексеева, В.П. Агаркова // Фармакология и токсикология. -1980.- Т.43, №. 1.- С.353-356

156. Связь между изменениями сегмента ST на серийных ЭКГ в остром периоде инфаркта миокарда и окончательным размером поражения / К.В. Иосава, В.О. Агладзе, П.Т. Мачавариани и др.// Кардиология. 1995. - №3. - С. 17-23

157. Селезнев Е.А. Комплексная оценка кровообращения в экспериментальной патологии / Е.А. Селезнев, С.М. Вашетина, Г.С. Мазуркевич. М., 1985-207с.

158. Селье Г. Очерк об адаптационном синдроме /Г.Селье-М., 1990.- 112с.

159. Селье Г. Стресс без дистресса / Г. Селье. М.: Прогресс, 1982. - 124с.

160. Семьянов A.B. ГАМК-ергическое торможение в ЦНС: типы ГАМК-рецепторов и механизмы тонического ГАМК-опосредованного тормозного действия / A.B. Семьянов // Нейрофизиология. 2002.- 34(1). - С.82-92

161. Сергеев П.В. Рецепторы / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский, В.И. Петров-Волгоград, 1999.-638с.

162. Сернов JI.H. Сравнительная оценка антиангинального и кардиопротекторного действия некоторых энергообеспечивающих средств/ Л.Н. Сернов, Ю.Б. Розонов, В.В. Гацура// Эксперим. и клинич. фармакология. 1992. - Т.55, № 4. - С.13-15

163. Сидоренко Б.А. Психоэмоциональное напряжение и ишемическая болезнь сердца / Б.А. Сидоренко, В.Н. Ревенко. -М., 1988. 148с.

164. Скибицкий В.В. Результаты острого лекарственного тестирования и курсового лечения активаторами ГАМК-ергической стресс-лимитирующей системы у больных с аритмиями сердца /В.В. Скибицкий, С.Г. Канорский // Кардиология 1993.- Т.ЗЗ, №.6.- С.45-49

165. Скибицкий В.В. Фармакологическая активация стресс-лимитирующих систем в терапии нарушений ритма сердца: Автореф. дис. д-ра мед. наук. / В.В. Скибицкий. М., 1993. -34с.

166. Соловьев В.Н. Фармакокинетика: Руководство / В.Н. Соловьев, A.A. Фирсов, В.А. Филов -М.: Медицина, 1980. 422с.

167. Сравнительное изучение влияния нимодипина и флунаризина на интактный и ишемизированный миокард /Г.В. Казанова, Г.Ю Кирсанова., И.Б Цорин., Г.Г. Чичканов //Фармакология и токсикология 1990. - №3. - С.13-15

168. Сурменков A.A. Влияниие цитохрома С и NADP на кровоснабжение и метаболизм ишемизированного миокарда: Автореф. дис.канд. мед. наук. / A.A. Сурменков-Курск, 1975. -30с.

169. Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда / А.Л.Сыркин. М., 1998. -397с.

170. Сытинский И.А. Гамма-аминомасляная кислота в деятельности нервной системы / И.А.Сытинский, А.Л. Сыркин. -Л., 1972. 200с.

171. Тарасова Н.С. Сочетание низкой активности каталазы с активацией перекисного окисления липидов в сыворотке крови при поражении почек у больных хроническим алкоголизмом /Н.С. Тарасова // Клинич. медицина.-М., 1998.- №9. С.43-44

172. Титкин В.П. Потенцирование ноотропными препаратами базовой антиаритмической терапии у больных инфарктом миокарда / В.П. Титкин // Человек и лекарство: Тез. докл. II Рос. нац. конгр. М., 1995. С.82

173. Тихонов A.B. Влияние лития оксибутирата на нарушения ритма сердца в эксперименте: Автореф. дис. канд. мед. наук. /A.B. Тихонов. Ростов-н/Д, 1985.-23с.

174. Тюренков И.Н. Нейрофармакология (новые препараты в неврологии)/ И.Н. Тюренков, К.Г. Гурбанов, Г.И. Пупышева. -Л., 1980.- С. 170-172

175. Тюренков И.Н. Влияние ГАМК и фенибута на кардио- и гемодинамику при острой ишемии миокарда/ И.Н. Тюренков, К.Г. Гурбанов// Достижения современной эксперим. фармакологии СССР., Воронеж, 1981. С.50-66

176. Тюренков И.Н. Фенибут и замещенные гамма-аминомасляной кислоты и альфа-пирролидона (клиника, фармакология, химия, производство)/ И.Н. Тюренков, К.Г. Гурбанов, Г.И. Пупышева//. Матер, симпоз. Рига, 1981. - С.93-98

177. Тюренков И.Н. Влияние аналогов ГАМК на ГАМК- ергическую систему мозга, участвующую в кардиоваскулярной регуляции /И.Н. Тюренков, В.А. Сажин // Фармакология и токсикология. 1986. - №6. - С.31-34

178. Тюренков И.Н. Влияние новых производных карфедона на функциональное состояние очага ишемии миокарда/ И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова // Материалы 56-й регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров: Сб. науч. тр. Пятигорск, 2001. - С.214

179. Тюренков И.Н. Антиангинальные свойства новых фенильных производных ГАМК/ И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова //Человек и лекарство: Материалы IX Рос. нац. конгр., М., 2002. С.710

180. Удинцев H.A. Антиоксидантное действие глутаминовой кислоты / H.A. Удинцев, В.В. Иванов // Пат. физиология 1984.- №4. - С.60-62

181. Ульянинский Л.С. Нарушения сердечно-сосудистых функций приIиммобилизационном стрессе /Л.С. Ульянинский, A.A. Бунятян, H.H. Бескровнова //Вестн. акад. мед. наук СССР. 1986.- №7. - С.85-89.

182. Фармакокинетика /H.H. Каркищенко В.В. Хоронько, С.А. Сергеева, В.Н. Каркищенко // Ростов н/Д.,. 2001. - 381 с.

183. Фармакологическая коррекция кардиальных нарушений при синдроме отмены этанола у крыс / В.П. Нужный, Е.Б. Тезиков, И.Г. Забирова, А.Е. Успенский // Вопр. наркологии. -1988,- №4.- С.7-9

184. Федоров Б.М. Стресс и система кровообращения / Б.М. Федоров -М., 1991-265с.

185. Фирсов A.A. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/ A.A. Фирсов, В.П. Жердев, Е.Ю. Барманова и др.- М., 2005. - 826 с.

186. Функциональное состояние и резервные возможности сердечно-сосудистой системы у больных хроническим алкоголизмом / Ю.П. Никитин, A.B. Шабалин, С.А. Курилович, Л.В. Антипова // Тер. архив. 1987. - Т.59, №9. -С.109-112

187. Хан В.В. Влияние некоторых производных гамма-аминомасляной и янтарной кислот на коронарное кровобращение в условияхишемизированного миокарда: Автореф. дис. канд. мед. наук. /В.В. Хан -Ростов-н/Д., 1990.-26с.

188. Хватова Е.М. Метаболизм острой гипоксии /Е.М. Хватова, Н.В. Мартынов -Горький, 1977 160с.

189. Холиков Т.Р. Течение инфаркта миокарда под действием анальгетика оксибутирата натрия / Т.Р. Холиков, С.К. Саидкаримов // Центральная регуляция вегетативных функций: Материалы науч. конф./ЦНИЛ Тбилис. ГИДУВ.-Тбилиси, 1982.- С.207-208

190. Цорин И.Б. О влиянии пирацетама на кровоснабжение и деятельность интактного и ишемизированного миокарда/ И.Б. Цорин, А.И. Турилова, Г.Г. Чичканов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1983.- Т46, №6 - С.75-78

191. Цорин И.Б. Действие препаратов с антигипоксическими свойствами на ишемическое повреждение миокарда /И.Б.Цорин, Г.Г. Чичканов// Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1986.- Т. 102, № 11.- С.585-587

192. Цорин И.Б. Длительное применение антигипоксантов при инфаркте миокарда у крыс: влияние на гемодинамику и сократительную функцию сердца/ И.Б. Цорин, Т.В. Казанова, Г.Г. Чичканов // Эксперим. и клинич. фармакология.-«1993.- Т.56, № 3. С.25-27

193. Цыпленкова В.Г. Алкогольная кардиомиопатия и внезапная сердечная смерть: Дис. д-ра. мед. наук. / В.Г. Цыпленкова. М., 1988 - 324с.

194. Чазов Е.И. Антитромботическая терапия при остром коронарном синдроме / Е.И. Чазов, Е.П. Панченко //Тер. архив. 2000.- №3- С.65-75

195. Червонская Г.П. Этика медико-биологического эксперимента в доклинических исследованиях /Г.П. Червонская, Г.П. Панкратова, Л.Л. Миронова // Токсикол. вестн. 1998.- №3. - С.2-8

196. Чичканов Г.Г. Пирацетам и ишемизированный миокард / Г.Г. Чичканов, И.Б. Цорин, Е.Ю. Чиркова // Фармакологичнская коррекция гипоксических состояний: Тез. докл. 2 Всесоюз. конф. Гродно, 1991. — С.186-187

197. Шабалин A.B. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы /A.B. Шабалин, Ю.П. Никитин// Кардиология. 1999.- Т.39. №3.-С.4-10

198. Шаповал JI.H. Влияние введения ГАМК в структуры продолговатого мозга на симпатическую активность и уровень САД /JI.H. Шаповал, JI.C. Побегайло //Физиол. журн. СССР—1982.-Т.68,№11-С. 1500-1505

199. Шилов A.M. Вторичная профилактика инфаркта миокарда /A.M. Шилов //Трудный пациент. 2006. №8. - С.14-19

200. Шмерельсон М.Б. Предишемическая защита миокарда глутаминовой кислотой при протезировании клапанов сердца /М.Б. Шмерельсон, Г.А. Бояринов, В.В. Пичугин //Анестезиология и реаниматология.- 1990.- №2-С.3-7

201. Шнейдер А.Б. Фармакологическая защита миокарда от стрессорного повреждения при экспериментальном инфаркте /А.Б. Шнейдер, H.A.

202. Дорошкевич, С.Н. Анцулевич //Здравоохранение Белоруссии. 1992.- №1.-С.21-24

203. Шустанова Т.А. Свободнорадикальный механизм развития холодового стресса у крыс /Т.А. Шустанова, Т.И. Бондаренко, Н.П. Милютина //Рос. физиологич. журн. им. Сеченова 2004.- Т.90, №1. - С.73-82

204. Электрическая нестабильность и нарушения ритма сердца при злоупотреблении алкоголем / А.Ю. Мартынов, П.П. Огурцов, В.Е. Дворников, А.А. Шелепин // Клинич. фармакология и терапия. 2008.- №4. - С.40-42

205. Яковченко В .Я. Алкогольные поражения миокарда / В.Я. Яковченко, Г.В. Грудцын, А.В. Галкин // Сов. медицина. 1987.- №4. - С.62-65

206. Kovalev G.V. Neuroactive amino acids and somatosympathetic reflexes / G.V. Kovalev, V.I. Petrov // Abstr. Seventh. Internal. Congress of Pharmacology. -Paris, France. 1978. - P. 753. 2356.

207. Kovalev G.V. Phenibute in experimentele and clinical cardiologic /G.V.Kovalev, I.N. Tjurenkov // Abstr. JUPHAR gth Inter. Congr. Pharmacol. London, 1984. -P.1763

208. Kovalev G.V. The Investidetion of central cardiovascular effects of GABA analogues /G.V.Kovalev, I.N. Tjurenkov, V.A. Sazhin // Abstr. Of Communications 9 Congr. of the Yugoslav Pharmacol. Soc. with Internat. Partipation. Belgrade, 1985.-№210.-P.23

209. AA and ANA rats exhibit the R100Q mutation in the GABAA receptor alpha 6 subunit / L.G. Carr, J.P. Spence, C.J. Peter-Eriksson et al. // Alcohol 2003. - Vol. 31, № 1-2. - P.93 - 97

210. Activation dependence of stretch activation in mouse skinned myocardium: implications for ventricular function / J.E. Stelzer, L. Larsson, D.P. Fitzsimons, R.L. Moss // J.Gen.Physiol 2006. - Vol. 127, № 2 - P.95 - 108

211. Acute and repeated swim stress effects on peripheral benzodiazepine receptors in the rat hippocampus, adrenal, and kidney / A. Avital, G. Richter-Levin, S. Leschiner et al. //Neuropsychopharmacology- 2001. Vol. 25, № 5 - P.669 - 678

212. Akine A. Hypothalamic paraventricular nucleus inhibition decreases renal sympathetic nerve activity in hypertensive and normotensive rats /A. Akine, M. Montanaro, A.M. Allen // Auton. Neurosci.- 2003. Vol. 108, № 1-2 - P. 17 - 21

213. Allen A.M. Inhibition of the hypothalamic paraventricular nucleus in spontaneously hypertensive rats dramatically reduced sympathetic vasomotor tone /A.M. Allen // Hypertension.- 2002. Vol. 39, № 2 - P.275 - 280

214. Allopurinol improves cardiac dysfunction after ischemia-reperfusion via reduction of oxidative stress in isolated perfused rat hearts / Y. Kinugasa, K. Ogino, Y. Furuse et al.//Circ.J. -2003- Vol. 67, № 9 P.781 - 787

215. Altered gabaa receptor subunit and splice variant expression in rats treated with chronic intermittent ethanol/ J.Petrie, D.W.Sapp, R.F. Tyndale et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2001. Vol. 25. № 6. P.819-828

216. А new naturally occurring GABA(A) receptor subunit partnership with high sensitivity to ethano /J. Glykys, Z. Peng, D. Chandra, G.E. Homanics et al.// Nat.Neurosci- 2007.- Vol.10, № l p.40 - 48

217. Antonaccio M.S. Effects of central GABA-receptor agonism and antagonism on evoked diencephalic cardiovascular responses/M.S. Antonaccio, L. Kerwin, D.G. Taylor // Neuropharmac. 1978. - Vol. 17, №8. - P.597-603

218. Anwar N. Two actions of Y-aminobutyric acid on the responses of the isolated bacilar artery from the rabbit/ N. Anwar, D.E.S. Mason // Brit. J. Pharmacol. 1982. -Vol. 75, №4. - P. 177-181

219. Ashworthpreece M. Functional GABAA receptors on rat vagal afferent neurons / M. Ashworthpreece, E. Krstew, B. Jarrott // Br J.Pharmacol. 1997. - Vol.120, №3. -P.469-475

220. Association of GABA(A) receptors and alcohol dependence and the effects of genetic imprinting /J. Song, D.L Koller, Т. Foroud, К. Carr et al. //Am J.Med.Genet-2003. Vol.117B, №1. - P.39-45

221. Association of GABA(B) receptors and members of the 14-3-3 family of signaling proteins / A. Couve, J.T. Kittler, J.M. Uren et al. // Mol.Cell.Neurosci.- 2001. -Vol.17, №2. -P.317-328

222. Ataka T. Relationship between tonic inhibitory currents and phasic inhibitory activity in the spinal cord lamina II region of adult mice /Т. Ataka, J.G. Gu // Mol. Pain.-2006.-№2.-P. 36

223. Attenuated defense response and low basal blood pressure in orexin knockout mice /Y. Kayaba, A. Nakamura, Y. Kasuya et al. // Am. J. Physiol.Regul.Integr.Comp .Physiol.- 2003. Vol.285, №3. - P.581-593

224. Awapara J. Free y-aminobutyric acid in brain / J. Awapara, A.J. Landon, R. Fuerst, B. Seale // J.Biol.Chem.- 1950.- Vol.187, №1. -P.35-39

225. Axmacher N. Inhibition of GABA release by presynaptic ionotropic GABA receptors in hippocampal С A3. / N. Axmacher, A. Draguhn // Neuroreport.- 2004. -Vol.15, №2. -P. 329-334

226. Baclofen in the treatment of alcohol withdrawal syndrome: a comparative study vs diazepam/ G. Addolorato, L. Leggio, L. Abenavoli, R. Agabio, et al. //Am.J.Med-2006. Vol.119, №3.-P. 276

227. Baclofen-induced suppression of alcohol deprivation effect in Sardinian alcohol-preferring (sP) rats exposed to different alcohol concentrations /G. Colombo, S. Serra, G. Vacca et al.// EurJ.Pharmacol.- 2006. Vol.550, №1-3. -P.123-6

228. Bailey T.W. Chemical stimulation of the dorsomedial hypothalamus elevates plasma ACTH in conscious rats /T.W. Bailey, J.A. Dimicco//Am.J. Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol- 2001. Vol.280, №1-P.8-15

229. Bali B. Visualization of stress-responsive inhibitory circuits in the GAD65-eGFP transgenic mice / B.Bali, F. Erdelyi, G. Szabo, K.J. Kovacs // Neurosci.Lett-2005.- Vol.380, №1-2 P.60-65

230. Basis of the gabamimetic profile of ethanol. Alcohol /G.R. Breese, H.E. Criswell, M. Carta et al.// Clin.Exp.Res 2006. Vol.380, №4. - P.731-44

231. Behavioral and physiologic effects of genetic or pharmacologic inactivation of the substance P receptor (NK1) /L. Santarelli, G. Gobbi, P. Blier, P. Debs // J.Clin.Psychiatry. -2002.-Vol.63, Suppl. 11.-P.111-117

232. Benzodiazepine-sensitive GABA(A) receptors in the commissural subnucleus of the NTS are involved in the carotid chemoreceptor reflex in rats/ M. Suzuki, M. Nishina, S. Nakamura, K. Maruyama // Auton-Neurosci- 2004 Vol.110, №2. -P.108-113

233. Bernards C.M. Effects of intracerebroventricular administration picrotoxin and muscimol on intravenous bupivacaine's cardiotoxicity/ C.M. Bernards, A.A. Artru // Anesthes.- 1993.- Vol.78, №5. P.902-910

234. Bhatnagar S. Regulation of chronic stress-induced changes in hypothalamic-pituitary-adrenal activity by the basolateral amygdale / S. Bhatnagar, C. Vining, K. Denski //Ann.N.Y.Acad.Sci — 2004.-Vol.1032. P.315-9

235. Bianchi M.T. Neurosteroids shift partial agonist activation of GABA(A) receptor channels from low- to high-efficacy gating patterns /M.T. Bianchi, R.L. Macdonald // J.Neurosci.-2003. -Vol.23, №34. -P. 10934-10943

236. Bicuculine an antagonists of GABA and synaptic ingibition in the spinal cord /

237. D.R. Curtis, A.W. Duggan, D. Felix, G.A.R. Jonston // Brein Reis. 1971.- Vol.32. - P.69-76

238. Blessing W.W. Depressor neurons in the rabbit medulla act via Gaba receptors in ventral medulla /W.W. Blessing // Amer. J. Physiol. 1988. - Vol. 254, №4. -P.H686-H692

239. Blessing W.W. Ewidenze that Gaba and glycinelike inputs ingibit vasodepressor neurons in the caudal ventrolateral medulla of the rabbit /W.W. Blessing, D.E. Reis //Neurosci. Lett. 1983.- Vol.37.- P.57-62

240. Blessing W.W. Ingibitory cardiovascular function of neurons in the caudal ventrolateral medulla of the rabbit: relationship to the area containing Ai noradrenergic cells / W.W.Blessing, DJ. Reis // Brain Res. 1982. - Vol.253. - P. 161-171

241. Boden W.E. Interpretation of new treatment guidelines for non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: "ischemia-guided" versus "early invasive" strategies/ W.E. Boden // Minerva-Cardioangiol. -2003 .-Vol.51, №5.-P.447-461

242. Boller M. GABAC receptors in the rat superior colliculus and pretectum participate in synaptic neurotransmission /M. Boiler, M. Schmidt // J.Neurophysiol- 2003.- Vol.89, №4. P.2035-45

243. Bonow R.O. ACC/AHA Clinical Performance Measures for Adults With Chronic Heart Failure. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Performance Measures (Writing Committee to Develop

244. Heart Failure Clinical Performance Measures): R.O. Bonow, S. Bennett, D.E. Casey //Circulation.- 2005.- Vol.112. P. 1853-1887

245. Bormann J. The ABC of GABA receptors. / J. Bormann// Trends Pharmacol.Sc. — 2000. Vol.21, №1.- P.16-19

246. Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal/ G.V.R. Born //Nature. 1962. - Vol.194. - P.927-929

247. Bowery N.G. Structure activity studies at a baclofen-sensitive, bicuculline-insensitive GABA receptor. Amino acid neuritransmitters / N.G. Bowery, A. Doble, D.R. Hill. New York.,- 1981. -P.333-341

248. Bracci E. Spontaneous rhythmic bursts induced by pharmacological block of inhibition in lumbar motoneurons of the neonatal rat spinal cord / E. Bracci, L. Ballerini, A. Nistri // J.Neurophysiol. 1996.- Vol.75, №2. - P.640-647

249. Brennen T.J. GABA receptor binding and hemodynamic responses to ICV GABA in adult spontaneously hypertensive rats /T.J. Brennen, J.R. Haywood, M.K. Ticku // Life Sciences. -1983. Vol.33, №8. - P.701-709

250. Brief myocardial ischemia attenuates platelet thrombosis in remote, damaged, and stenotic carotid arteries/K. Hata, P. Whittaker, R.A. Kloner, K. Przyklenk // Circulation. 1999. - Vol.100, №24. -P.843 - 848

251. Cadete-Leite A. Hippocampal mossy fiber CA2 synapses after chronic alcohol consumption and withdrawal / A. Cadete-Leite, F. Brandao, J.P. Andrade // Alcohol Alcohol.- 1997. Vol.32, №4.- P.471-484

252. Cao W.H. Medullary pathways mediating specific sympathetic responses to activation of dorsomedial hypothalamus / W.H. Cao, W. Fan, S.F. Morrison // Neuroscience.- 2004.-Vol.126, №1. -P.229-40

253. Cardiorespiratory and metabolic responses to injection of bicuculline into the hypothalamic paraventricular nucleus (PVN) of conscious rats /E. Schlenker, L. Barnes, S. Hansen, D. Martin // Brain.Res.- 2001. Vol.895, №1-2. P.33-40

254. Cardiovascular neurons in cat caudal ventrolateral medulla:location and characterization of GABA-ergic input / P.J. Gatti, P.J. Hornby, A.K. Mandal et al. // Brain.Res. -1995.- Vol. 693, №.l-2.-P.80-87

255. Cardiovascular responses to microinjections of GAB A or anesthetics into the rostral ventrolateral medulla of conscious and anesthetized rats / J.E. Lacerda, R.R. Campos, G.C. Araujo et al.// BrazJ.Med.Biol.Res.-2003.- Vol. 36, №.9.-P.1269-77

256. Carrasco G.A. Neuroendocrine pharmacology of stress/ G.A.Carrasco, L.D.Van de Kar // Eur. J.Pharmacol. 2003. .-Vol.463, №.28. -P.235-272

257. Carta M. Alcohol enhances GABAergic transmission to cerebellar granule cells • via an increase in Golgi cell excitability/M. Carta, M. Mameli, C.F. Valenzuela // J.Neurosci- 2004. Vol.24, №.15. - P.3746-3751

258. Chadda R. Sex differences in effects of mild chronic stress on seizure risk and GABAA receptors in rats / R.Chadda, L.L. Devaud // Pharmacol.Biochem.Behav-2004. -Vol.78, №.3. P. 495-504

259. Chan P. C. Copper (II) catalyzed lipid peroxidation in liposomes and erythrocyte membranes. / P.C. Chan, O.G. Peller, L. Kenser// Lipids-1982. -Vol.17, №5. -P.331-337

260. Changes in expression of GABAA alpha4 subunit mRNA in the brain under anesthesia induced by volatile and intravenous anesthetics / S. Sekine, S. Matsumoto, A. Issiki et al.//Neurochem.Res 2006. - Vol.31, №3. - P.439-448

261. Characterization of wild-type (R100R) and mutated (Q100Q) GABAA alpha 6 subunit in Sardinian alcohol non-preferring rats (sNP)/ A. Sanna, E. Congeddu, A. Porcella et al.// Brain.Res.- 2003. -Vol.967, №1-2. P.98-105

262. Chaudhry F.A. The vesicular GABA transporter, VGAT, localizes to synaptic vesicles as GABA-ergic neurons / F.A. Chaudhry, R.Y. Reimer, E.E. Belloccio // J.Neurosci. 1998. Vol.18, №.23. -P.9733 -9750

263. Chemical coding of GABA(B) receptor-immunoreactive neurones in hypothalamic regions regulating body weight / M. Backberg, M. Collin, M.L. Ovesjo, B. Meister // J.Neuroendocrinol.— 2003. -Vol. 15, № 1. P. 1 -14

264. Chen C.Y. Glutamate suppresses GABA release via presynaptic metabotropic glutamate receptors at baroreceptor neurones in rats / C.Y. Chen, A.C. Bonham // J.Physiol. 2005. -Vol.562, Pt 2. - P.535-551

265. Chen Q.H. Sympathoexcitation by PVN-injected bicuculline requires activation of excitatory amino acid receptors / Q.H. Chen, J.R. Haywood, G.M. Toney // Hypertension.- 2003. -Vol.42, №4. P.725-731

266. Chigr F Allosteric modulation of the GABA(A) receptor in rat hypothalamus by somatostatin is altered by stress /F. Chigr, S.B. M'Hamed, M. Najimi // Clin.Exp.Pharmacol.Physiol 2001.-Vol.28, №4.-P.329-330

267. Chigr F. Allosteric modulation of GABAA receptor by somatostatin is altered under stress in rat brainstem /F. Chigr, S.B. M'Hamed, M. Najimi// Folia.Biol. 2001. -Vol.47, №6.-P.196-199

268. Chronic ethanol consumption alters cardiovascular functions in conscious rats / L.B. Resstel, C.R. Tirapelli, V.L. Lanchote et al. // Life.Sci. 2006. -Vol.78, №19 -P.2179-2187

269. Chronic ethanol consumption enhances phenylephrine-induced contraction in the isolated rat aorta / C.R.Tirapelli, J.Al-Khoury, G.Bkaily et al. // J.Pharmacol.Exp.Ther. -2006. -Vol.316, №1 -P.233-241

270. Clement M.E. Effects of inhibitory amino acids on the frequency components in sympathetic nerve discharge / M.E. Clement, R.B. McCall //Brain-Res. 1995. -Vol. 696, №1-2. -P.258-261

271. Cohen P.B. Measurement of cardiac output in anaesthetized animals by the rivodilution methjd/ P.B. Cohen, R.L. Cope, O. Michel //Am.J.Physiol. 1980. -Vol.239, №17.-P.416-421

272. Comparative immunohistochemical localisation of GABA(Bla), GABA(Blb) and GABA(B2) subunits in rat brain, spinal cord and dorsal root ganglion / K.J. Charles, M.L. Evans, M.J. Robbins et al. // Neuroscience- 2001. Vol.106, №3. -P.447-467

273. Compartmentation of alpha 1 and alpha 2 GABA(A) receptor subunits within rat extended amygdala: implications for benzodiazepine action / W.A. Kaufmann, C. Humpel, G.F. Alheid, J. Marksteiner // Brain.Res.- 2003. Vol.964, №1. - P.91-99

274. Cook C.J. Stress induces CRF release in the paraventricular nucleus, and both CRF and GABA release in the amygdale / C.J. Cook // Physiol.Behav. 2004. Vol.82, №4.-P.751-762

275. Crambes A. GABA-ergic and glutaminergic modulation of centrally evoked arrhythmias in rats /A. Crambes, L. Monassier, D. Chapleau// Hypertens. 1996. -Vol.27, №1.-P. 148-154

276. Cullinan W. GABA(A) receptor subunit expression within hypophysiotropic CRH neurons: a dual hybridization histochemical study /W. Cullinan // Comp.Neurol E.J.- 2000.- Vol.419, №10. P.344-351

277. Curtis D.R. Amino acid transmitters in the mammalian central nervous system /D.R. Curtis, G.A.R. Johmston//Ergebn.Physiol.-1974.- Vol.69.-P.97-186

278. Curtis D.R. GABA-B receptor-mediated spinal inhibition /D.R. Curtis, G. Lacey // Neuroreport. 1994. - Vol.5, №5. - P.540-542

279. Cyclic AMP-dependent protein kinase phosphorylation facilitates GABA (B) receptor effector coupling / A. Couve, P. Thomas, A.R. Calver et al.// Nat. Neurosci.- 2002.- Vol.5, №5. - P.415-424.

280. De Feudis F.V. Amino acid neurotransmitters /F.V. De Feudis // Trends Neurosci. 1981. — Vol.4. -P.12-15

281. De Feudis F.V. Aminobutyric acid and cardiovascular function / F.V. De Feudis // Experimentia. 1983.-Vol.39. -P.845-849

282. De Feudis F.V. Gaba an inhibitory neurotransmitter that is involved in cardiovascular control / F.V. De Feudis // Pharmacol. Res. Communs. - 1982. -Vol.7.-P.567-575

283. De Groat W.C. The actions of y-aminobutyric acid and related amino acids on mammalian autonomic ganglia/ W.C. De Groat // J. Pharmacol, and Exp. Therapeutics. 1970. - Vol.172. - P. 384-396

284. Deletion of the fyn-kinase gene alters sensitivity to GABAergic drugs: dependence on beta2/beta3 GABAA receptor subunits / S.L. Boehm, L. Peden, R.A. Harris, Y.A. Blednov //J.Pharmacol.Exp.Ther. 2004.-Vol.309, №3. - P. P.l 154-1159

285. Delta-Subunit containing GABAA receptor knockout mice are less sensitive to the actions of 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo-5,4-c.pyridin-3-ol. /S.L. Boehm, G.E. Homanics, Y.A. Blednov, R.A. Harris// Eur.J.Pharmacol.- 2006. -Vol.541, №3. -P.158-162

286. De-Matteo R. Angiotensin II in dorsomedial hypothalamus modulates cardiovascular arousal caused by stress but not feeding in rabbits /R. De-Matteo,

287. G.A. Head, D.N. Mayorov// Am.J.Physiol.Regul. Integr. Comp. Physiol. 2006. -Vol.290, №1. P.257-264.

288. Developmental changes in expression of GABAA receptor-channels in rat intrinsic cardiac ganglion neurones / H. Fischer, A.A. Harper, C.R. Anderson, D.J. Adams //J.Physiol.- 2005. -Vol.564. №5. P.465-474

289. Diazepam-induced changes on sleep and the EEG spectrum in mice: role of the alpha3-GABA(A) receptor subtype / C. Kopp, U. Rudolph, R. Keist, I. Tobler //Eur.J.Neurosci.-2003.-Vol.370, №5. -P.2226-2230

290. Differential amino acid transmission in the locus coeruleus of Wistar Kyoto and spontaneously hypertensive rats / S.T. Kaehler, P. Salchner, N. Singewald, A. Philippu//Naunyn.Schmiedebergs.Arch.Pharmacol 2004. -Vol.370. №5. -P.381-7

291. Differential regulation of regional vascular resistance by the rostral and caudal ventrolateral medulla in the rat / R.N. Wilette, S. Punnen-Grandy, A.I. Kriger, H.N. Sapru //J.Autonom. Nerv. Syst. 1987. - V.I8, № 2.- P. 143-151

292. Di Micco J.A. Evidence for GABA-ergic ingibition of a hypothalamic sympathoexcitatory mechanism in anesthetized rats /J.A.Di Micco, V.M. Abshire //Brein Res.- 1987. -Vol.17, №10.-P.1-10.

293. DiMicco J. A. H. Multiple roles for CNS GABA mechanisms in the authinomic regulation of cardiovascular function: pharmacological evidence / J.A. DiMicco, N.L. Alsip, J.Wible // Neurofarmacology. -1984. Vol.23, №7b. - P.819-820

294. Disinhibition of the rostral ventral medulla increases blood pressure and Fos expression in bulbospinal neurons / J.B. Minson, I.J. Llewellyn-Smith, L.F. Arnolda, P.M. et all. // Brain.Res. 1994.-Vol.646, №1 -P.44-52

295. Distribution of GABA(B(la)), GABA(B(lb)) and GABA(B2) receptor protein in cerebral cortex and thalamus of adult rats / A.P. Princivalle, M.N. Pangalos, N.G. Bowery. R. Spreafico // Neuroreport. 2001. -Vol.12. №3. -P.591-595

296. Drafts B.C. Structural determinants of the pharmacological properties of the GABAA receptor alpha6 subunit /B.C. Drafts, J.L. Fisher // J.Pharmacol.Exp.Ther 2004. -Vol.309. №3. -P.l 108-1115

297. Dual GABAA receptor-mediated inhibition in rat presympathetic paraventricular nucleus neurons / J.B. Park, S. Skalska, S. Son, J.E. Stern //J. Physiol. 2007. -Vol.582, Pt2.-P.539-551

298. Early and late effects of alcohol ingestion on blood pressure and endothelial function / P.F. Bau, C.H. Bau, A.A. Naujorks, G.A. Rosito //Alcohol.- 2005. -Vol.37, №l.-P.53-58

299. Effect of acute global ischemia on the upper limit of vulnerability: a simulation study/B. Rodriguez, B.M. Tice, J.C. Eason et al.// Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol. -2004.-Vol.286, №6. -P.2078-2088

300. Effect of noise exposure on rat cardiac peripheral benzodiazepine receptors/F.Salvetti, B.Chelli, M.Gesi// Life.Sci. 2000.-Vol.66, №13.- P.1165-1175

301. Effects of chronic ethanol consumption on rat GABA(A) and strychnine-sensitive glycine receptors expressed by lateral/basolateral amygdala neurons / B.A. McCool, G.D Frye, M.D. Pulido, S.K. Botting // Brain.Res. 2003.-Vol.963, №1-2- P. 165177

302. Effects of daily stress on autonomic cardiac control in patients with coronary artery disease /S.L. Bacon, L.L. Watkins, M. Babyak, A. Sherwood et al. // Am.J.Cardiol. -2004. .-Vol.93, №10.-P. 1292-1294

303. Effects of newly-developed benzodia-zepine ligands on noise-induced mitochondrial damage in the rat /M. Gesi, A. Pellegrini, P. Lenzi et al. // Anat.Anz. 2000.-Vol. 182, №4.-P.311-318

304. Electrically stimulated relaxation is not mediated by GAB A in cat lower esophageal sphincter muscle /S.Y. Park, C.Y. Shin, H.J. Song et al.// Arch. Pharm. Res-2006. .-Vol.29, №5.-P.400-404

305. Endogenous GABA- ergic mechanisms in the medulla and the regulation of bloot pressure / R.N. Wilette, P.P. Barcas, A.I. Kriger, H.N. Sapru // J. Pharmacol, and Exp. Ther. -1984. Vol.230, № 1. - P. 175-180

306. Endogenous hydrogen sulfide regulation of myocardial injury induced by isoproterenol / B. Geng, L. Chang, C. Pan et al/ // Biochem-Biophys-Res-Commun. -2004. .-Vol.318, №3.-P.756-63

307. Enna S.J. GABA receptor pharmacology. Functional considerations / S.J. Enna // Biochem.Pharmacol. 1981. - Vol.30, №9. -P.907 - 913

308. Ethanol augments GABAergic transmission in the central amygdala via CRF1 receptors/N. Z.ie, P. Schweitzer, A.J. Roberts, S.G. Madamba, S.D. Moore // Science.- 2004.-Vol.5663, №303.-P. 1512-4

309. Ethanol differentially enhances hippocampal GABA A receptor-mediated responses in protein kinase C gamma (PKC gamma) and PKC epsilon null mice / W.R. Proctor, W. Poelchen, B.J. Bowers et al.// J.Pharmacol.Exp.Ther- 2003. -Vol.305, №l.-P.264-70

310. Ethanol inhibition of stress-related tachycardia involves medullary NMDA receptors / K. Varga, G. Lovas, M. Palkovit // Eur.J.Pharmacol. 1996. -Vol.310, №2-3-P. 145-153

311. Farrant M. Variations on an inhibitory theme: phasic and tonic activation of GABA(A) receptors /M. Farrant, Z. Nusser // Nat. Rev. Neurosci 2005. -Vol.6, №3.-P. 215-229

312. Fentanyl inhibits GABAergic neurotransmission to cardiac vagal neurons in the nucleus ambiguous / K.J.Griffioen, P.Venkatesan, Z.G., Z.G.Huang et al.// Brain.Res.-2004. -Vol.1007, №1-2-P. 109-115

313. Ferrari R. Angiotensin-converting enzyme inhibition in cardiovascular disease: evidence with perindopril / R. Ferrari // Expert. Rev. Cardiovascar. Ther. — 2005. -Vol.3, №1.-P. 15-29.

314. Fujiwara M. Y-aminobutyric acid receptor on vascular smooth muscle of dog cerebral arteries / M. Fujiwara, I. Muramatsu, S. Shibata // Brit. J. Pharmacol. -1975.-Vol.55.- P.561-562

315. Functional alterations after cardiac sodium-calcium exchanger overexpression in heart failure /G. Munch, K. Rosport, C. Baumgartner, Z. Li et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol.- 2006. -Vol.291, №2.-P.488-95

316. GABA receptor control of parasympathetic outflow to heart: characterization and brain stem localisation / J.A.DiMicco, K.Gale, B.Hamilton, R.A. Gillis // Science. -1979.-Vol.204, №4397.-P. 819-820

317. GAB A selectively controls the secretory activity of oxytocin neurons in the rat supraoptic nucleus /M. Engelmann, P.M. Bull, C.H. Brown et al.// Eur.J.Neurosci.-2004. Vol.19, №13- P.601-608

318. GABA(A) receptors: immunocytochemical distribution of 13 subunits in the adult rat brain / S. Pirker, C. Schwarzer, A. Wieselthaler et al.//Neuroscience 2000. -Vol.101, №4-P.815-850

319. GABA(B) receptor function and subunit expression in the rat spinal cord as indicators of stress and the antinociceptive response to antidepressants / K.E. McCarson, V. Duric, S.A. Reisman et al. // Brain.Res.- 2006. Vol.1068, №1-P.109-117

320. GABAA receptor epsilon subunit expression in identified peptidergic neurons of the rat hypothalamus / N. Moragues, P. Ciofi, P. Lafon, G. Tramu // Brain.Res-2003.-Vol.967, №1-2.-P.285-289

321. GABAA receptors, and ethanol dependence. Psychopharmacology-(Berl)/ P. Follesa, F. Biggio, G. Talani et al.- 2006. Vol.186, №3- P.267-280

322. Gabaergic modulation of the stress response in frontal cortex and amygdala / I.D.Martijena, P.A Rodríguez-Manzanares., C.Lacerra, et al. // Synapse. 2002. -Vol.45, №2-P.86-94

323. GABAergic neurosteroid modulation of ethanol actions. WorldJ.Biol.Psychiatry/ R.T. Khisti, S.N. Penland, M.J. VanDoren et al. 2002. - Vol.3, №2- P.87-95.

324. GABRA2 alleles moderate the subjective effects of alcohol, which are attenuated by finasteride.Neuropsycho-pharmacology / A. Pierucci-Lagha, J. Covault, R. Feinn et al. 2005. - Vol.30, №6- P. 1193-203

325. GABRA6 gene polymorphism and an attenuated stress response / M. Uhart, M.E. McCaul, L.M. Oswald et al. // Mol-Psychiatry.- 2004. Vol.9, №11.- P.998-1006

326. Galiegue S. The peripheral benzodiazepine receptor: a promising therapeutic drug target/S. Galiegue, N. Tinel, P. Casellas // Curr.Med.Chem.- 2003. Vol.10, №16-P.1563-1572

327. Gamma-aminobutyric acid type A receptors and alcoholism: intoxication, dependence, vulnerability, and treatment /J.H.Krystal, J.Staley, G.Mason et al.// Arch.Gen.Psychiatry- 2006. Vol.63, №9- P.957-68

328. Georgiev V.P. The effects of intraventricularly administered GABA and and picritoxin and their interaction on somatovegrtative reflexes in cats /V.P. Georgiev, M. Doba, L. Guorgy //. Arch. Int. Pharmacodyn. 1978. - P.139-147

329. Gillis K. Central gamma-aminobutyric acid involvement in blood pressure control /K. Gillis, K.A. Yamada, J.A. Di Micco // Feder. Proc. -1984.- Vol.43. -P.32-38

330. Gillis R.A. Central y-aminobutyric acid involvement in bloot pressure control /R.A. Gillis, K.A. Yamada, J.A. DiMicco // Fed. Proc. 1984. - Vol. 43. - P.32-38

331. Gimeno M. The role of ciclic nucleotides in the action of peripheral type benzodiazepine receptor ligands in rat aorta / M. Gimeno, M. Pallas, A.H. Newman // Gen.-Pharmacol.- 1994.-Vol.25, №8.-P.1553 -1561

332. Gordon F.J. Spinal GABA receptors and central cardiovascular control /F.J. Gordon / /Brein Reis. 1985.- Vol.328.- P. 165-169

333. Green G.N. Platelet activation during exercise-induced myocardial ischemia/ G.N. Green, T. Seroppian, R.J. Handin // New England J. Med. 1980. - Vol. 302. - P. 193-226

334. Grobin A.C. Regional variations in the effects of chronic ethanol administration on GABA(A) receptor expression: potential mechanisms / A.C. Grobin, S.T. Papadeas, A.L. Morrow //Neurochem.Int.-2000. Vol.37, №5-6-P.453-61

335. Guertzenstein P.G. Bloot pressure effects obtained by drugs applied to the ventral surface of the brain stem / P.G. Guertzenstein // J. Physiol. 1973. - Vol.229. -P.395-408

336. Guo L.J. Effects of arterial blood pressure change on release of GABA in the posterior hypothalamus conscious of freely moving rats. /L.J. Guo, A.Philippu // Yao.Hsueh.Hsueh.Pao. 1994. - Vol.29, №6.-P.401-405

337. H(2)0(2) opens mitochondrial K(ATP) channels and inhibits GABA receptors via protein kinase C-epsilon in cardiomyocytes /H.Y.Zhang, B.C.McPherson, H.Liu, T.S.Baman et al.// Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol. -2002. Vol.282, №4-P. 1395-1403

338. Halliwell R.F. / R.F. Halliwell, P. Thomas et al.// European Journal of Neuroscience 1999. Vol.11,-P.2897-2905

339. Harrison P. Progress in the assessment of platelet function/P. Harrison// Br.J.Haemat. 2000. - Vol. 111 ,№7. - P.733-744

340. Heart rate variability and sympathetic skin response in male patients suffering from acute alcohol withdrawal syndrome / K.J. Bar, M.K. Boettger, S. Boettger et al. //Alcohol.Clin.Exp.Res. -2006. Vol.30, №9-P. 1592-1798

341. Herman J.P. Differential regulation of forebrain glutamic acid decarboxylase mRNA expression by aging and stress / J.P. Herman, B.R. Larson // Brain.Res. -2001. Vol.912, №l.-P.60-66

342. Hicks A.R. Mechanisms underlying the sympathomimetic cardiovascular responses elicited by gamma-hydroxybutyrate / A.R. Hicks, D.R. Kapusta, K.J. Varner // J.Cardiovasc. Pharmacol 2004. - Vol.44, №6- P.631-638

343. Horiuchi J. Evidence for tonic disinhibition of RVLM sympathoexcitatory neurons from the caudal pressor area /J. Horiuchi, R.A. Dampney // Auton.Neurosci 2002. -Vol.99, №2-P. 102-110

344. Horiuchi J. Evidence for tonic disinhibition of RVLM sympathoexcitatory neurons from the caudal pressor area / J. Horiuchi, R.A. Dampney // Auton.Neurosci.-2002. -Vol.99, №2- P. 102-10

345. Hwang B.H. Ultrastructural studies on catecholaminergic terminals and GABA-ergic neurons in nucleus tractus solitarius of the rat medulla oblongata / B.H. Hwang, J.Y. Wu // Brein Res. -1984. Vol.302, №1. - P.57-67

346. Hypothalamic GABAergic influences on treadmill exercise responses in rats / J.M.Overton, M.W.Redding, S.L.Yancey, R.W.Stremel // Brain.Res. Bui. -1994. -Vol.33, №5.-P.517-522

347. Influence of chronic corticosterone and glucocorticoid receptor antagonism in the amygdala on fear conditioning /C.D. Conrad, D.D. MacMillan, S. Tsekhanov et al.// Neurobiol.Learn.Mem.- 2004. Vol.81, №6- P.185-99

348. Injection ofmuscimol into posterior hypothalamus blocks stress induced tachycardia / M. Lisa, E. Marmo, J.H. WiUe, J.A. DiMicco // Amer. J. Physiol. -1989. - Vol.257, №1, Pt. 2. - P. R246 - R251

349. Interaction of GABA and excitatory amino acids in the basolateral amygdale: Role in cardiovascular regulation / P. Soitis Robert, J.C. Cook, A.E. Gregg // Neurosci. -1997. Vol.17, №23-P.9367-9374

350. Involvement of GAB A-A receptor chloride channel complex in isolation stress-induced free choice ethanol consumption in rats/P.K. Mediratta, P. Mahajan, K.K. Sharma, et al. // Indian.J.Exp.Biol.- 2003. Vol.41, №1- P.47-52

351. Jacob M.K. Diazepam, gamma-aminobutyric acid, and progesterone open K(+) channels in myocytes from coronary arteries/ M.K. Jacob, R.E. White //Eur.J.Pharmacol 2000. - Vol.403, №3-P.209-19

352. Jamada K.A. Gaba antagonists applied to the ventral surface of the medulla oblongata block the barorezeptor reflex / K.A. Jamada, R.M. McAllen, A.D. Loewy //BreinRes-1984. Vol.3, №6- P.- P.175-180

353. Jessen K.R. GABA may be a neurotransmitter in the vertebrate peripheral nervous system / K.R. Jessen, R. Mirsky, M.E. Dennison, G. Burnstock // Nature.'- 1979.-Vol.281,№ 5726.-P.71-74

354. Johnston G.A.R. Neuroshemical aspects of GABA effects in case of acute myocardial ischemia/ G.A.R. Johnston, R.D. Allan, S.H. Skerrit // Hadbook of Neurochemistry. 1984. - Vol.6. - P.213-237

355. Johnston G.A.R. Neuroshemical aspects of GABA effects in case of acute myocardial ischemia /G.A.R. Johnston, R.D. Allan, S.H. Skerrit // Hadbook of Neurochemistry. 1984. - Vol.6. - P. 213-237

356. Jones B.L. Mechanisms of anabolic androgenic steroid inhibition of mammalian epsilon-subunit-containing GABAA receptors / B.L. Jones, PJ. Whiting, L.P. Henderson // J.Physiol.- 2006. Vol.573, №3- P.571-93

357. Jonston G.A.R. GABA receptors/ G.A.R. Jonston, R.D. Allan, J.H. Skerritt // Handb.Neurochem. New York, London. 1984.- Vol.6. - P.213 - 237

358. Kahkonen S. Mechanisms of cardiovascular dysregulation during alcohol withdrawal / S.Kahkonen //Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry. 2004. -Vol.28, №6-P.937-941

359. Kahkonen S. Responses to cardiovascular drugs during alcohol withdrawal / S.Kahkonen //AlcohoLAlcohol 2006. - Vol.41, №1- P.l-13

360. Kannan M. Myocardial oxidative stress and toxicity induced by acute ethanol exposure in mice / M. Kannan, L. Wang, Y.J. Kang // Exp.Biol.Med (Maywood).-2004.- Vol.229, №6- P.553-559

361. Kauhannen J. Arteriolosclerosis, Trombosis and Vase /J.Kauhannen // Biol. -1999.- Vol.19, №2-P.3001-3006

362. Keatsky Arthaus Z. Alkogol in Heaelt and Disease /Z. Keatsky Arthaus.- New -York; Barsel, 2001. -P.517-546

363. Kilbinger H. GABAergic inhibition of nitric oxide-mediated relaxation of guinea-pig ileum /H. Kilbinger, T. Ginap, D. Erbelding/ / Naunyn. Schimiedebergs. Arch. Pharmacol. 1999. - Vol.359, №6. - P.500-504

364. Kimura M. Involvement of gamma-aminobutyric acid (GABA) B receptors in the hypotensive effect of systemically administered GABA in spontaneously hypertensive rats / M. Kimura, K. Hayakawa, H. Sansawa // Jpn.J.Pharmacol. -2002.- Vol.89, №4-P.388-394

365. Kodavali L. Alcohol and its relationship to blood pressure / L. Kodavali, R.R. Townsend // Curr. Hypertens.Rep 2006. - Vol.8, №4- P.338-44

366. Kolin A. Cardioprotective action of sodium gamma-hydroxybutyrate against isoproterenol induced myocardial damage/ A.Kolin //Int.J.Exp.Pathol. 1993. - Vol. 74, №3 -P.275 -281

367. Koob G.F. A role for GABA mechanisms in the motivational effects of alcohol / G.F. Koob //Biochem.Pharmacol 2004.- Vol.68, №6-P.1515-1525

368. Kouvelas D. Philippu A.Sinoaortic denervation abolishes blood pressure-induced GABA release in the locus coeruleus of conscious rats / D. Kouvelas, N. Singewald, S.T. Kaehler// Neurosci.Lett.- 2006. Vol.393, №2-3-P.194-199

369. Kovacs K.J. GABAergic mechanisms constraining the activity of the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis /K.J. Kovacs, I.H. Miklos, B. Bali// Ann.N.Y.Acad.Sci-2004. Vol. 1018, №6-P.466-476

370. Krantis A. Amynobutyric acid stimules ingibitory and excitatiry nerves in the guinea-pig intestine / A. Krantis, M. Costa, J.B. Furness, J. Orbach // Eur. J. Pharmac. 1980. - Vol.67. - P. 461-468

371. Krogsgaard-Larsen P. GABA receptor agonists: desingn and structure activity studies /P. Krogsgaard-Larsen, J. Scheel-Kruger, H.Kofod et al.// GABA-neurotransmitters. Eds. //-Munksgaard; Kopenhagen, 1979-P.201-216

372. Kubo T. Involvement of the medial amygdaloid nucleus in restraint stress-induced pressor responses in rats/ T. Kubo, H. Okatani, Y. Nishigori // Neurosci. Lett. -2004.- Vol.354, №1-P.84-86

373. Kumari R. Effect of pre- and posttreatment of losartan in feline model of myocardial ischemic-reperfusion injury/R. Kumari, S.C. Manchanda, S.K. Maulik // Methods. Find. Exp. Clin. Pharmacol 2004.- Vol.26, №6-P.39-45

374. Kupari M. Alcohol, cardiac arrhythmia and sudden death/ M. Kupari, P. Koskinen //Alcohol and cardiovascular Diseases. 1998. - P.68-79

375. Kuwada Y. Transmural heterogeneity of the left ventricular wall: subendocardial layer and subepicardial layer/ Y. Kuwada, K. Takenaka // J.Cardiol. 2000. -Vol.35, №3.-P.205-218

376. LaGrange L.P. Effect of intravenous angiotensin II infusion on responses to hypothalamic PVN injection of bicuculline / L.P. LaGrange, G.M. Toney, V.S. Bishop // Hypertension.- 2003.- Vol.42, №6-P.l 124-9

377. Lange L.C./ Mitochondrial dysfunction induced by fatty acid ethyl esters, myocardial metabolites of ethanol// L.C.Lange, B.E.Sobel // J.Clin.Invest- 1983. -Vol. 72. P.724-731.

378. Lau S. Simultaneous overexpression of two stress proteins in rat cardiomyocytes and myogenic cells confers protection agains ischemia induced injury/ S.Lau, N. Patnaik, M.R.Sayen //Circ. 1997. - Vol. 96, №7 - P. 2287 - 2294.

379. Leducq N. Role of peripheral benzodiazepine receptors in mitochondrial, cellular, and cardiac damage induced by oxidative stress and ischemia-reperfusion/N. Leducq, F. Bono, T. Sulpice // Pharmacol. Exp. Ther. 2003. - Vol.306, №3. -P.828 -837

380. Li J. Central integration of muscle reflex and arterial baroreflex in midbrain periaqueductal gray: roles of GABA and NO /J. Li// Am.J.Physiol.Heart. Circ.Physiol. 2004. - Vol.287, №3. - P. 1312-1318

381. Li Q. Cardiac overexpression of metallothionein attenuates chronic alcohol intake-induced cardiomyocyte contractile dysfunction / Q. Li, J. Ren // Cardiovasc. Toxicol.- 2006. Vol.6, №3-4. - P. 173-182.

382. Li X. Acute effects of low and moderate doses of alcohol on coordinate motor and autonomic nervous function in a group of healthy Hans. / X Li., S.Deng, Z.Xie // Sheng.Wu.Yi.Xue.Gong.Cheng.Xue.Za.Zhi- 2006. Vol.26, №3. - P.635-639

383. Lindquist C.E. Graded response to GABA by native extrasynaptic GABA receptors / C.E.Lindquist, B.Birnir //J.Neurochem.- 2006. Vol.97, №5. -P. 1349-1356

384. Liu Z.F. GABAA receptor subunit mRNAs in rat superior cervical ganglia /Z.F.Liu, D.R.Burt. //Pharmacol- 1999. Vol.58, №3.- P.51 - 58

385. Loh E.W. Role of the GABA(A)beta2, GABA(A)alpha6, GABA(A)alphal and GABA(A)gamma2 receptor subunit genes cluster in drug responses and thedevelopment of alcohol dependence /E.W. Loh, D. Ball // Neurochem.Int 2000. -Vol.37, -№5-6.—P.413-23

386. Luddens H. Physiologocal function of GABAA-benzodiazepine receptor heterogeneity / H. Luddens, E.R. Korpi //J.Psychiatr.Res.-1995. Vol.29, №2. P.77-94

387. Madden C.J. Excitatory amino acid receptor activation in the raphe pallidus area mediates prostaglandin-evoked thermogenesis /C.J. Madden, S.F. Morrison // Neuroscience. -2003. Vol.122, №1.-P.5-15

388. Maltsev V.A. The emergence of a general theory of the initiation and strength of the heartbeat / V.A. Maltsev, T.M. Vinogradova, E.G. Lakatta // J.Pharmacol.Sci. -2006.-Vol.100, №5.-P.338-69

389. Mechanism of nitric oxide action on inhibitory GABAergic signaling within the nucleus tractus solitarii. / S. Wang, A.G. Teschemacher, J.F. Patón, S. Kasparov.// FASEB.J-2006.-Vol.20, №9.-P.1537-1539

390. Mechanisms of anabolic androgenic steroid inhibition of mammalian epsilon-subunit-containing GABAA receptors/ B.L. Jones, P.J. Whiting, L.P. Henderson // J. Physiol.- 2006. Vol.573, (Pt3e.)-P.571-593

391. Medullary and supramedullary mechanisms regulating sympathetic vasomotor tone /R.A. Dampney, J. Horiuchi, T. Tagawa et al. // Acta.Physiol.Scand 2003-Vol. 117, №3.—P.209-218

392. Merrill G.F. Antioxidant properties of acetaminophen and cardioprotection / G.F. Merrill, E. Goldberg // Basic. Res. Cardiol.- 2001. Vol.96, №5.-P.423-430.

393. Metsanen H. et al. Pharmacol. Toxicol. 1990. - Vol. 67, №1. - P.2.

394. Microinjection of muscimol into raphe pallidus suppresses tachycardia associated with air stress in conscious rats / D.V.Zaretsky, M.V.Zaretskaia, B.C.Samuels et al. // J.Physiol.-2003. Vol.546, №1.- P.243-50.

395. Miczek K.A. Neurosteroids, GABAA receptors, and escalated aggressive behavior. /K.A. Miczek, E.W. Fish, J.F. De-Bold// Horm.Behav 2003. - Vol.44, №3.-P.242-57

396. Mitochondrial succinic-semialdehyde dehydrogenase of the gamma-aminobutyrate shunt is required to restrict levels of reactive oxygen intermediates in plants / N. Bouche, A. Fait, D. Bouchez// Proc.Natl.Acad.Sci.USA.- 2003. Vol.100, №11.-P.6843-6848

397. Miyata Y.M. Quantitative histochemistry of brain-aminobutyric acid in cat spinal cord with special reference to presynaptic ingibition / Y.Miyata, M.Otsuka //J. Neurochem. 1975. -Vol.25. - P. 239-244

398. Miyawaki T. Evidence for a tonic GABA-ergic inhibition of excitatory respiratory-related afferents to presympathetic neurons in the rostral ventrolateral medulla /T. Miyawaki, A.K. Goodchild, P.M. Pilowsky // Brain.Res 2002. -Vol.924, №l.-P.56-62

399. Modulation by Zn(2+) and Cd(2+) of GABA(A) receptors of rat cerebellum granule cells in culture / S. Casagrande, L. Valle, A. Cupello, M. Robello // Eur.Biophys.J-2003.- Vol.32, №l.-P.40-6

400. Modulation of the GABA(A)-gated chloride channel by reactive oxygen species / R.Sah, F.Galeffi, R.Ahrens, G.Jordan et al. //J.Neurochem.- 2002. Vol.80, №3.-P.383-391

401. Moffitt J.A. Increased GABA(A) inhibition of the RVLM after hindlimb unloading in rats/J.A. Moffitt, C.M. Heesch, E.M. Hasser //Am. J. Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol 2002.- Vol.80, №3.-P.604-614

402. Molecular targets for the myorelaxant action of diazepam / F. Crestani, K. Low, R. Keist, M. Mandelli, et al. //Mol.Pharmacol. 2001.- Vol.59, №3.-P.442-445

403. Monassier L. Effects of centrally-acting lutamatergic modulators on cardiovascular responses to stress in humans/ L. Monassier, C.M. Brandt, P. Bousguet// Cardiol. J.-2001.-37, Suppl l.-P. 77-84

404. Morin S.M. Injection of muscimol in dorsomedial hypothalamus and stress-induced Fos expression in paraventricular nucleus / S.M. Morin, E.H. Stotz-Potter, J.A. DiMicco //Am. J. Physiol. Regul. Integr.Comp.Physiol. 2001. - Vol.280, №5 —P. 1276-1284

405. Morphological alterations induced by loud noise in the myocardium: the role of benzodiazepine receptors /M. Gesi, F. Fornai, P. Lenzi //Microsc.Res. Tech. -2002. Vol.59, №2.-P. 136-146.

406. Mozrzymas J.W. GABAergic currents in RT and VB thalamic nuclei follow kinetic pattern of alpha3- and alpha 1-subunit-containing GABAA receptors/ J.W. Mozrzymas, A. Barberis, S. Vicini // Eur.J.Neurosci. 2007.-Vol.26, №3.-P.657-65.

407. Myocardial ischemia incudes platelet activation with adverse electrophysio-logical and arrhythmogenic effects. / N.A. Flores, N.V. Goulieimos, M.J. Seghatchian, DJ. Sheridan // Cardiovasc.Res.-1994. Vol.28, №1 l.-P. 1662-1671

408. Nagaya N. Two gamma2L subunit domains confer low Zn2+ sensitivity to ternary GABA(A) receptors / N. Nagaya, R.L. Macdonald // J.Physiol.- 2001. Vol.532, №5.-P. 17-30

409. Narahashi T. Chemical modulation of sodium channels and GABAA receptor channel /T.Narahash Adv-Neurol. 1999. - Vol.96, №79.-P.457-480

410. Nason M.W.Jr. Modulation of sympathetic and somatomotor function by the ventromedial medulla /M.W.Jr. Nason, P. Mason // J.Neurophysiol 2004. -Vol.92, №l.-P.510-522

411. Ng C.W. Effect of muscimol and L-NAME in the PVN on the RSNA response to volume expansion in conscious rabbits /C.W. Ng, R. De Matteo, E. Badoer // Am.J. Physiol. Renal.Physiol. 2004. - Vol.287, №4.-P.739-746

412. On the site of acting of Y-aminobutyric acid on bloot pressure / H. Takahashi, M.

413. Park J.B. Characterization of a novel tonic gamma-aminobutyric acidA receptor-mediated inhibition in magnocellular neurosecretory neurons and its modulation by glia /J. B.Park, S. Skalska, J.E. Stern //Endocrinology.- 2006. Vol.147, №8.-P.3746-3760

414. Patric J.T. Distribution of glycine, GABA, aspartate and glutamate in the rat spinal cord /J.T. Patric, W.J. McBride, D.L. Felten //Brein Res. Bull. 1983. -Vol. 10.-P.415-418

415. Penney D. Anaerobic rat heart effects of glucose and tricarboxilic acid cycle metabolites on metabolism and physiological performance / D. Penney, J. Cascaranto // Biochem. J. 1970. - Vol.118, №2. - P. 221-227

416. Persistent reduction of GABA (A) receptor-mediated inhibition in rat hippocampus after chronic intermittent ethanol treatment/ M.Kang, I.Spigelman, D.W.Sapp et al. // Brain Res. -1996.- Vol. 709, №2.-P. 221-228

417. Persson B. GABA ergic mechanisms in blood pressure control. A Pharmacological analysys in the rat / B. Persson // Acta physiol. scand. -1980. -Suppl. 491.-P.5-54

418. Petty F. Prevention of learned helplessness: in vivo correlation with cortical serotonin/ F. Petty, G. Kramer, L.A. Wilson // Pharmacol. Biochem. and Behav. -1992.-Vol.43-P.361-367

419. Phosphinic, phosphonic and seleninic acid bioisosteres of isonipecotic acid as novel and selective GABA(C) receptor antagonists / D. Krehan, B. Frolund, P. Krogsgaard-Larsen et al. // Neurochem.Int. -2003. Vol.42, №7.-P.561-565.

420. Pike G.K. Modification of the transient ourward of rat atrial myocytes by metabolic inhibition and oxidant stress/ G.K.Pike, A.H. Bretag, M.L.Roberts //J.Physiol. Lond. 1993. - Vol. 470, №1 - P. 365-382

421. Pitkanen A. The distribution of GABAergic cells, fibers, and terminals in the monkey amygdaloid complex: an immunohistochemical and in situ hybridization study / A. Pitkanen, D.G. Amaral // J.Neurosci. 1994. - Vol.1 4, №4. - P.2200-2224

422. Porsolt R.D. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments/R.D. Porsolt M.Le Pichon, M. Jalfre // Nature. 1977 - Vol.266, №21. -P.730 - 732

423. Potentiated modulation of pregnolone on GABAA receptors in behaviorally stressed borderline-hypertensive rats / H.C. Choi, J.Y. Kim, J.B. Lee et al.// Biol.Pharm.Bull. -2004. Vol.27, №1.-P.122-124

424. Preiss R. P-Glykoprotein and related compounds/ R. Preiss // Int. J. Klin. Pharmacol. Ther. 1998. - №36. - P.3-8

425. Projections from the caudal part to the rostral part of the lateral septal area mediate blood pressure increase / T. Kanaya, H. Okatani, Y. Hagiwara et al. // Brain.Res. Bui.- 2003. Vol.61, №5.-P.505-10

426. Protective effect of bradykinin antagonist Hoe-140 during in vivo myocardial ischemic-reperfusion injury in the cat /R. Kumari, M. Maulik, S.C. Manchanda, S.K. Maulik// Regul. Pept. -2003.- Vol.115, №3.-P.211-218

427. Protective effect of resveratrol on ethanol-induced lipid peroxidation in rats/ A. Kasdallah-Grissa, B. Mornagui, E. Aouani et al. // Alcohol-Alcohol 2006. -Vol. Ill, №3 -P.236-239

428. Przyklenk K. Brief antecedent ischemia enhances recombinant tissue plasminogen activator-induced coronary thrombolysis by adenosine-mediated mechanism/ K. Przyklenk, P. Whittaker // Circulation. 2000 - Vol.102, №1. - P.88 - 95

429. Psychosocial stress and sudden cardiac death: brain mechanisms. / J.E. Skinner, R.E. Beamish, N.S. Singal, N.S. Dhalla //Stress and Heart Disease. -1985, №1-P.44-59

430. Rapid fatty acid ethyl ester synthesis by porcine myocardium upon ethanol infusion into the left anterior descending coronary artery / D.M.Yoerger, C.A. Best, B.M. McQuillan et al.// Am J.Pathol.- 2006. Vol.168, №5 .-P. 1435-1442

431. Reddy D.S. Is there a physiological role for the neurosteroid THDOC in stresssensitive conditions? / D.S. Reddy // Trends.Pharmacol.Sci.- 2003. Vol.24, №3-P.103-106

432. Reddy D.S. Physiological role of adrenal deoxycorticosterone-derived neuroactive steroids in stress-sensitive conditions /D.S. Reddy// Neuroscience. 2006. Vol.138, №3.-P.911-920

433. Reddy D.S. Stress-induced deoxycorticosterone-derived neurosteroids modulate GABA(A) receptor function and seizure susceptibility /D.S. Reddy, M.A. Rogawski // J.Neurosci—2002. Vol.22, №9.-P.3795-3805

434. Reddy D.S. The clinical potentials of endogenous neurosteroids /D.S. Reddy// Drugs. Today.- 2002. Vol.38, №7.-P.465-485

435. Resistance exercise training attenuates alcohol-induced cardiac oxidative stress /A.J. Chicco, H.McCarty, A.H. Reed et al. //Eur.J.Cardiovasc.Prev.Rehabil.- 2006. -Vol.13, №6.-P.74-79

436. Risk factors for alcohol misuse: examining heart rate reactivity to alcohol, alcohol sensitivity, and personality constructs / L.A. Ray, J. Mc Geary, E. Marshall, K.E. Hutchison // Addict.Behav.- 2006. Vol.31, №11.-P. 1959-1973

437. Riviere M. Imidasol derivatives, platelet agrégations ingibitors/ M. Riviere, A. Lattes, N. Sergeeva // Ann. Farm.Fr.-1997. Vol.55, №5. - P.191-200

438. Roberts E. Aminobutyric acid in brain: its formation from glutamic acid/ E. Roberts, S. Frankel// J.Biol. Chem. -1950.- Vol.187.- P.55-63.

439. Roberts K.A. Gaba and bicuculine-induced blood pressure changes in spontaneously hypertensive rats /K.A. Roberts, J.W. Wright, J.W. Harding // J.Cardiovasc.Pharmacol. 1993. - Vol.1. - P. 156-162

440. Roberts E. Free amino acids of neurons tissue: some aspects of metabolism of gamma-aminobutyric acid / E. Roberts// Inhibition in the nervous system and gamma-aminobutyric acid.-Paris: Pergamon Press, 1960. — P. 144 158

441. Roegel J.C. Ingibition of centrally induced ventricular arrhythmias by rilmenidine and idazoxan in rabbits/ J.C. Roegel, N. Yannoulis, W. De-Yong //Naunyn. Schimiedebergs. Apch. Pharmacol.- 1996. Vol.854, №>5.-P.598-605

442. Role of peripheral benzodiazepine receptors in mitochondrial, cellular, and cardiac damage induced by oxidative stress and ischemia-reperfusion / N. Leducq, F. Bono, T. Sulpice, V.E. Vin, et al. // Pharmacol.Exp. Ther. 2003. - Vol.306, №3.-P.828-837

443. Rosamond W. Heart Disease and Stroke Statistics 2008 Update. A Report From the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee/ W.Rosamond // Circulation- 2008 - Vol.117 - P.e25-el46

444. Rudolph U. GABA(A) receptor subtypes: dissecting their pharmacological functions/ U. Rudolph, F. Crestani, H. Mohler// Trends.Pharmacol.Sci. 2001. -Vol.22, №4.-P.188-194

445. Rudomin P.Tonic and phasic differential GABAergic inhibition of synaptic actions of joint afferents in the cat /P. Rudomin, E. Hernandez, J. Lomeli // Exp. Brain. Res.- 2007. Vol.176, №1.-P.98-118

446. Shekhar A. Dorsomedial hypothalamic GAB A regulates anxiety in the social interaction test / A. Shekhar, J.S. Katner // Pharmacol.Biochem.Behav. 1995. - Vol. 50, №2. - P. 253 - 258

447. Simeone T.A. Molecular biology and ontogeny of gamma-aminobutyric acid (GABA) receptors in the mammalian central nervous system/T.A. Simeone, S.D. Donevan, J.M. Rho // J.Child. Neurol. 2003. - Vol.18, №1.-P.39 - 48

448. Simulated Ischemia Increases the Susceptibility of Rat Cardiomyocytes to Hypercontracture/ Y.V. Ladilov, B. Siegmund, C. Balser, H.M. Piper // Circ.Res-1997. Vol.80, №l.-P.69-75.

449. Singewald N. Release of excitatory and inhibitory amino acids from the locus coeruleus of conscious rats by cardiovascular stimuli and various forms of acute stress/N. Singewald, G.Y. Zhou, C. Schneider//Brain.Res. 1995. - Vol.704, №1.-P.42-50

450. Sites of positive allosteric modulation by neurosteroids on ionotropic gamma-aminobutyric acid receptor subunits / S. Ueno, M. Tsutsui, Y. Toyohira et al.// FEBS.Lett.-2004.-Vol.566, №l-3.-P.213-217

451. Zinc-mediated inhibition of GABA(A) receptors: discrete binding sites underlie subtype specificity / A.M. Hosie, E.L. Dunne, R.J. Harvey, T.G. Smart // NatNeurosci.- 2003. Vol.6, №4.-P.362-369.

452. Social isolation stress and neuroactive steroids. / M.Serra, E.Sanna, M.C.Mostallino, G. Biggio.// Eur.Neuropsycho-pharmaco 1 2007. - Vol.17, №1-P.l-11

453. Strohle A. The neuroendocrinology of stress and the pathophysiology and therapy of depression and anxiety /A.Strohle// Nervenarzt 2003. - Vol.74, №3.-P.279-291

454. Structure and function of GABA(C) receptors: a comparison of native versus recombinant receptors /Z.H. Zhang, M. Pan, M. Awobuluyi, S.A. Lipton// Trends.Pharmacol.Sci.- 2001.-Vol.22, №3.-P. 121-132

455. Subcellular localization of GABAB receptor subunits in rat globus pallidus / L. Chen, J. Boyes, W.H. Yung, J.P. Bolam // J.Comp.Neurol 2004. - Vol.474, №3.-P.340-352

456. Subcellular localization of metabotropic GABA(B) receptor subunits GABA(Bla/b) and GABA(B2) in the rat hippocampus / A.Kulik, I Vida., R.Lujan et al. // J.Neurosci 2003. -Vol.23, №35.-P.l 1026-11035

457. Sun A.Y.Cardiovascular responses to intracerebroventricular injection of GABA nrenovascular hypertensive rats /A.Y. Sun, D. XLi// Chung.Kuo.Yao.Li.Hsueh.Pao. 1994.-Vol.15, №2. - P.136-138

458. Sun M.K. Inhibition of protein kinase C differentially affects baroreflex inhibition and hypoxic excitation of medullary vasomotor neurons in rats / M.K. Sun, D.J. Reis// Brain.Res. 1994. - Vol.636, №2. - P.245-252

459. Suppression by baclofen of alcohol deprivation effect in Sardinian alcohol-preferring (sP) rats / G. Colombo, S. Serra, G. Brunetti et al.// Drug.Alcohol. Depend.-2003. Vol.70, №1.-P.105-108.

460. Suppression of alcohol delirium tremens by baclofen administration: a case report. / G. Addolorato, L. Leggio, L. Abenavoli et al.// Clin.Neuropharmacol. -2003. -Vol.26, №5.-P.258-262

461. Synaptic and membrane properties of neurons in the dorsomedial hypothalamus/ T.W. Bailey, G.D. Nicol, J.H. Schild et al. //Brain.Res. 2003. - Vol.70, №2.-P. 150-162

462. Takemoto Y. Hindquarters vasoconstriction through central GABA(B) receptors in conscious rats / Y. Takemoto// Exp. Physiol 2003. - Vol.88, №4.-P.491-496

463. Takemoto Y. Possible contribution of central gamma-aminobutyric acid receptors to resting vascular tone in freely moving rats /Y. Takemoto // Exp.Physiol.- 2000. -Vol.85, №5.-P.479-485

464. Targeted disruption of the GABA(A) receptor delta subunit gene leads to an up-regulation of gamma 2 subunit-containing receptors in cerebellar granule cells / V. Tretter, B. Hauer, Z. Nusser et al.t// J.Biol.Chem- 2001. Vol.276, №13-P.10532-10538

465. The amygdala, panic disorder, and cardiovascular responses /A. Shekhar, T.J. Sajdyk, D.R. Gehlert et al.// Ann.N.Y.Acad.Sci. 2003. - Vol.985. - P.308-325

466. The cerebellar GABAA alphaô subunit is differentially modulated by chronic ethanol exposure in normal (R100R) and mutated (Q100Q) sNP rats /A. Sanna, E. Congeddu, S.L. Aba et al. //Brain. Res.- 2004. Vol.998, №2.-P. 148-154

467. The lateral septal area is involved in mediation of immobilization stress-induced blood pressure increase in rats / T. Kubo, T. Kanaya, H. Numakura et al. // Neurosci.Lett-2002. Vol.318, №l.-P.25-28

468. The mitochondrial origin of postischemic arrhythmias / F.G. Akar, M.A. Aon, G.F. Tomaselli, B. O'Rourke // J.Clin.Invest- 2005. -Vol.115, №12.-P.3527-3535

469. The novel trombjxane A2 receptor antagonist KW-3635 reduced infarct size in a canine model of coronary occlusion and reperfusion/ K. Higo, J. Sano, A. Karasawa, K. Kubo // Arch. int. pharmacodyn. -et ther. 1993. - Vol.70, №323-P.32-49

470. The reinforcing properties of alcohol are mediated by GABA(Al) receptors in the ventral pallidum /H.L. June, K.L. Foster, P.F. McKay et al. // Neuropsychopharma-cology.— 2003. Vol.28, №12.-P.2124-2137

471. The release of noradrenaline in the locus coeruleus and prefrontal cortex studied with dual-probe microdialysis / O.L. Pudovkina, Y. Kawahara, J. de-Vries, B.H. Westerink // Brain.Res. 2001. - Vol.906, №l-2.-P.38-45

472. Tibirica E. Ingibition of the centrally induced increases in myocardial oxygen demand in rabbits by chronic treatment by baclofen, a selective GABAB agonist /

473. E. Tibirica, M. Catelli, M.A. Lessa // Br.J.Pharmacol. 1995. - Vol.115, №7.-P.1331-1335

474. Tonically active GABAA receptors in hippocampal pyramidal neurons exhibit constitutive GABA-independent gating /M.R. McCartney, T.Z. Deeb, T.N. Henderson, T.G. Hales //Mol. Pharmacol.- 2007. Vol.71, №2.-P.539-548.

475. Trippenbach T. Excitatory cardiovascular and respiratory effects of baclofen in intact rats / T. Trippenbach, N. Lake // Can.J.Physiol.Pharmacol. 1994. -Vol.72, N10.-P.1200-1207

476. Vaiva G. Low posttrauma GABA plasma levels as a predictive factor in the development of acute posttraumatic stress disorder / G. Vaiva, P. Thomas,

477. F.Ducrocq // Biol.Psychiatry.- 2004. Vol.55, №3.-P.250-254

478. Vary T.C. Sex-dependent differences in the regulation of myocardial protein synthesis following long-term ethanol consumption/ T.C. Vary, S.R. Kimball, A.Sumner // Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.- 2007. Vol.292, №2.-P.778-787

479. Vary T.C. Long-term alcohol administration inhibits synthesis of both myofibrillar and sarcoplasmic proteins in heart / T.C. Vary, G. Deiter // Metabolism 2005. -Vol.54, №2.-P.212-219

480. Vary T.C. Restoration of protein synthesis in heart and skeletal muscle after withdrawal of alcohol / T.C. Vary, A.C. Nairn, C.H. Lang // Alcohol.Clin. Exp. Res. 2004. - Vol.28, №2.-P.517-525.

481. Veenman L. The peripheral-type benzodiazepine receptor and the cardiovascular system. Implications for drug development /L. Veenman, M. Gavish // Pharmacol. Ther -2006. Vol.110, №3.-P.503-524

482. Verkuyl J.M. Chronic stress attenuates GABAergic inhibition and alters gene expression of parvocellular neurons in rat hypothalamus /J.M. Verkuyl, S.E. Hemby, M. Joels// Eur.J.Neurosci.- 2004. Vol.20, №6.-P. 1665-1673

483. Verkuyl J.M. GABAergic transmission in the rat paraventricular nucleus of the hypothalamus is suppressed by corticosterone and stress / J.M. Verkuyl, H. Karst, M. Joels//Eur.J.Neurosci.- 2005. Vol.21, №1.-P. 113-121

484. Viale C. Silent ST segment deviation and extent of coronary artery disease / C. Viale, B. Font, D. Goldschmidt // Eur.J.Neurosci 1978.- Vol.12, № 3. - P.470-476

485. Vikhert A. Alcohol cardiomyopathy and sudden cardiac death / A. Vikhert, V. Tsiplenkova, N Cherpachenko// J. Am. Coll. Cardiol. 1986. -Vol.8, №1. - P.3-11

486. Vivekananthan D.P. Effect of clopidogrel pretreatment on periprocedural rise in C-Reactive protein after percutaneous coronary intervention /D.P. Vivekananthan, D.L. Bhatt, D.P. Chew // Am J Cardiol 2004. - Vol.94, №l.-P.358-360

487. Voltage-sensitive dye mapping in Langendorff-perfused rat hearts / A. Nygren, C. Kondo, R.B. Clark, W.R. Giles // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol.- 2003. -Vol.284, №3.-P.892-902

488. Walker B.M. The gamma-aminobutyric acid-B receptor agonist baclofen attenuates responding for ethanol in ethanol-dependent rats /B.M. Walker, G.F. Koob// Alcohol.Clin.Exp.Res.- 2007. Vol.31, №1.-P.l 1-18

489. Wallis C.I. Effects of intracerebroventricularly administered GABA on bloot pressure, heart rate and plasma renin activity in small rats / C.I. Wallis, M.P. Printz // Circulation. 1979. - Vol.4. №2.- P.177

490. Wallner M. Low-dose alcohol actions on alpha4beta3delta GABAA receptors are reversed by the behavioral alcohol antagonist Ro 15-4513 /M. Wallner, H.J. Hanchar, R.W. Olsen// Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2006. -Vol.103, №22.-P.8540-8545

491. Wang L. Alcohol-induced myocardial fibrosis in metallothionein-null mice: prevention by zinc supplementation /L. Wang, Z. Zhou, J.T. Saari, Y.J. Kang //Am.J.Pathol.- 2005. Vol. 167, № 1 .-P.337-344

492. Wang L.Y. Effects of gamma aminobutyric acid on experimental arrhythmias / L.Y. Wang, T.Wu, R.S. Li // Chung. Cuo. Yao. Li. Hsueh. Pao.- 1992. - Vol.13, №5.-P.423-427

493. Winbury M. Influence of antiarrhythmic agents on calcium-induced cardiac arrhythmias in the rat / M.Winbury, L.M. Hemmer //Circul. Res. 1995. - Vol.111, №5 - P.474-480

494. Wright G. The effects of superoxide and the peripheral bensodiasepine receptor ligands on the mitochondrial processing of manganese-dependent superoxidedismutase/ G. Wright, V. Reichenbecher //Exp.Cell.Res.-1999. -Vol.446, №2. -P.443-450

495. Wu X.Q. Distribution of NMDAR1 and subunits (alphal and alpha3) of GABAA receptor in the cerebellar cortex of adult rhesus macaques./ X.Q. Wu, C.Q. Li, W.J. Cai//Zhong.Nan.Da.Xue.Xue.Bao.Yi.Xue.Ban-2004.- Vol.29, №2.-P 21-24

496. Xu Y. Decrease in arterial pressure induced by adrenomedullin in the hypothalamic paraventricular nucleus is mediated by nitric oxide and GABA/ Y. Xu, T.L. Krukoff//Regul.Pept.- 2004. Vol.119, №l-2.-P21-30

497. Yamazaki M. Recent advances in carrier mediated hepatic uptake and biliary excretion of xenobiotics/ M. Yamazaki, H. Suzuki, Y. Siguama // Pharm.Res. -1996. -№13. — P.497-513

498. Yang Z. Role of GABA and NO in the paraventricular nucleus-mediated reflex inhibition of renal sympathetic nerve activity following stimulation of right atrial receptors in the rat / Z. Yang, J.H. Coote // Exp.Physiol 2003. - Vol.88, №3.-P.335-342

499. Yoshida A. Antiarrhythmic drugs inhibit the G-protein and K+ channels in the cultured thyroid cell line / A. Yoshida, I. Hisatome, H. Kotake //J.Pharmacol.Exp. Ther. 1995. - Vol.273, №2 - P.702-708

500. Yu B. Interleukin-1 beta inhibits synaptic transmission and induces membrane hyperpolarization in amygdala neurons /B.Yu, P.Shinnick-Gallagher // J. Pharmacol.Exp.Ther. 1994. - Vol.271, №2. - P.590-600

501. Zahner M.R. Role of paraventricular nucleus in the cardiogenic sympathetic reflex in rats.Am.J.Physiol.Regul.Integr /M.R. Zahner, H.L. Pan //Comp.Physiol-2005. Vol.288, №2.-P420-426.

502. Zhang Z. Influenze of Gabaergic neurons in the brein on central central effects of kainate /Z.Zhang, D.S.Zhang, S.S.Zhang // Yao.Hsueh.Hsueh.Pao. 1991. - Vol.6. -P.411-414

503. Zheng H. Detection of GABAA alpha 2 mRNA in rat cochlear-spiral neuron with in situ hybridization / H. Zheng, Y.D. Tang, Y. Zheng, H. Yang // Sichuan. Da. Xue. Xue. Bao. Yi.Xue.Ban. 2004. - Vol.35, №2.-P 182-187

504. Zhu P.J. Ethanol potentiates GABAergic synaptic transmission in a postsynaptic neuron/synaptic bouton preparation from basolateral amygdale /P.J. Zhu, D.M. Lovinger // J.Neurophysiol- 2006. Vol.96, №2.-P 433-441.

505. Zutphen L.F. Principles of laboratory animal science / L.F. Zutphen, V. Baumans, A.C.Beynen -Amsterdam: Elsevier, 1993. 389p.