Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Качество и стойкость ремиссии при применении фармакотерапии у больных с депрессивными расстройствами

На правах рукописи

Захарова Ксения Валерьевна

КАЧЕСТВО И СТОЙКОСТЬ РЕМИССИИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ДЕПРЕССИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ

14.00.18 - Психиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 О ДПР 2008

Москва - 2008

003166681

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им В П Сербского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Аведисова Алла Сергеевна

Румянцева Галина Михайловна Малин Дмитрий Иванович

Ведущее учреаадение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», г Москва

Защита диссертации состоится «29» апреля 2008 года в 13 00 часов на заседании диссертационного совета Д.208 024 01 при ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им ВП Сербского Росздрава» Адрес 119992, г Москва, Кропоткинский пер, 23

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им В П Сербского Росздрава»

Автореферат разослан марта 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

И.Н. Винникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ В последнее время в литературе, посвященной проблемам фармакотерапии психических расстройств, с достаточной очевидностью обозначилась смена воззрений на оценку результатов применения психотропных препаратов, со смещением акцента с анализа резистснтности/хронификации к исследованию ремиссии/выздоровления В литерагуре ремиссия определяется как " период, в течение которого индивидуум является бессимптомным, то есть не соответствует синдромальным критериям расстройства, а имеет не больше, чем минимальные признаки" болезни (Frank Е с соавт , 1991) При этом ремиссия оценивается по нескольким критериям выраженности и характеру остаточной симптоматики (неполная ремиссия в сравнении с полной), уровню социального функционирования, субъективно-психологическому восстановлению пациентов и } стойчивости самого состояния ремиссии Эти характеристики объединяются в понятие качества ремиссии (Mintz J. с соавт , 1992, Faravelli С с соавт, Evans МD с соавт, 1992, Thase ME с соавт, 1992, 2003, Paykel Е S с соавт, 1995, Cornwall Р L с соавт, 1997)

В отечественной литературе проблема ремиссий изучалась в течение многих лет у больных, страдающих шизофренией (Авруцкий ГЯ, 1957, Мелехов Д Е, 1958, Зеневич Г В , 1964, Серейский М Я , 1938, Мосолов С Н , 1994, Смулевич А Б с соавт , 2007), а также МДП (интермиссии) (Нуллер Ю JI, 1976, Мосолов СН, 1995) Работ, посвященных изучению становления ремиссии в процессе психофармакотерапии депрессий, немного (Аведисова АС, 2004, Краснов ВН с соавт, 1985, Мосолов СН, 1995, Смулевич АБ, 2000, Александровский Ю А, 2000) В зарубежной литературе в основном исследовались частота ремиссий, остаточные симптомы (Menza М с соавт, 2003, Mascia A D с соавт, 1974, 1979), качество жизни пациентов, достигших ремиссии (Rush J , 2000, Miller I W с соавт, 1998), и ее длительность (Shea М Т

с соавт, 1990, Бс^ку Б М , с соавт, 1992) Вместе с тем, почти во всех работах подчеркивается, что клиническая характеристика ремиссии, включающая оценку остаточной симптоматики, является одним из важных прогностических предикторов ее стойкости Так, по данным ЛкМ Ы с соавт (1997), риск возникновения обострения/рецидивов у пациентов в неполной ремиссии столь же высок как у больных, перенесших 3 депрессивных эпизода

Несмотря на важность изучения этой проблемы (особенно в свете появления новых антидепрессантов «двойного» действия), до настоящего времени отсутствуют данные о факторах, влияющих на качество и стойкость ремиссии, к которым можно отнести клиническую типологию ремиссии, уровень функционирования пациентов и тип течения заболевания

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью данного исследования являлось определение влияния остаточной симптоматики, типа течения заболевания и уровня социальной адаптации пациентов на формирование стойких и качественных ремиссий при психофармакотерапии больных с депрессивными расстройствами

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Оценить частоту формирования полных и неполных ремиссий в результате фармакотерапии больных с депрессивными расстройствами

2 Определить роль клинико-демографических и субъективно-психологических факторов в становлении ремиссии (в сравнении с контрольной группой «респондеров») при фармакотерапии больных депрессивными расстройствами

3 Изучить типологическую структуру ремиссии и скорость ее формирования в процессе фармакотерапии больных с депрессивными расстройствами

4 Выявить прогностическое значение ряда факторов (полная/неполная ремиссия, характер резидуальной симптоматики, уровень социального функционирования) в формировании стойких и длительных ремиссий (по

результатам катамнестического исследования)

5 Сравнить частоту формирования полных и неполных ремиссий, их типологическую структуру и длительность, при применении препаратов с различными механизмами действия (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина - СИОЗС и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина - СИОЗСН)

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые на основе клинического анализа ремиссий у больных с депрессивными расстройствами, возникающими при терапии антидепрессантами, выделены 4 типа ремиссий полная ремиссия, ремиссия с преобладанием тревожной симптоматики, ремиссия с преобладанием астенической симптоматики и гипотимная ремиссия Впервые на основе сравнения современного подхода к оценке эффективности терапии антидепрессантами (достижение ремиссии) с традиционным (достижение респонса) выделены клинико-демографические и субъективно-

психологические факторы, играющих роль позитивных предикторов в становлении ремиссии Впервые изучены ряд факторов, влияющих на формирование стойких и качественных ремиссий - скорость ответа на терапию антидепрессантами, скорость наступления ремиссии Показано отсутствие прямых корреляций между клинической типологией ремиссии и уровнем функционирования пациентов Впервые выделен ряд факторов, определяющих стойкость сформировавшейся ремиссии, к которым относятся наличие/отсутствие остаточной симптоматики, клинический тип ремиссии, наличие/отсутствие рекуррентности, уровень социального функционирования

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Выявлены закономерности формирования ремиссий при терапии антидепрессантами второго (СИОЗС) и третьего (СИОЗСН) поколений с учетом типологии ремиссии, времени ее наступления, фармакодинамических характеристик антидепрессантов, уровня функционирования пациентов

Выделенные различия в эффективности терапии антидепрессантами второго и третьего поколений позволяют прогнозировать риск возникновения обострения/рецидивов у больных с депрессивными расстройствами Полученные результаты, обозначая пути для оптимизации психофармакотерапии, являются информативными для разработки индивидуализированного подхода к выбору антидепрессивной терапии с целью достижения качественных и стойких ремиссий

Системный подход к оценке ремиссии при психофармакотерапии депрессий, внедренный в Отделе пограничной психиатрии ГНЦ социальной и судебной психиатрии им В П Сербского, предложен для использования в Московской городской психиатрической больнице №12

ПУБЛИКАЦИЯ И АПРБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Основные положения диссертации доложены на Проблемном совете по клинической и социальной психиатрии ФГУ «ГНЦССП им В П Сербского Росздрава» (декабрь 2007г), на конференции Современные принципы терапии и реабилитации психически больных (2006г), научно-практических и клинических конференциях в Отделе пограничной психиатрии ФГУ «ГНЦССП им В П Сербского Росздрава», ПКБ № 12 г Москвы (2007г ) По материалам выполненных исследований опубликовано 8 научных работ Апробация диссертации состоялась 27 декабря 2007 г ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 142 листах машинописного текста и содержит следующие разделы введение, 5 глав, заключение, выводы, указатель литературы (всего 162 наименования, из них 38 отечественных и 124 зарубежных авторов) В тексте диссертации содержится 47 таблиц, 30 диаграмм, 4 клинических наблюдения

Во введении обоснована актуальность исследования, определены его цели и задачи В первой главе даны определения основных понятий,

касающихся ремиссии, проведен обзор и анализ исторических и современных данных, касающихся ремиссий при шизофрении и при депрессиях, предикторов ремиссии, ее типов, частоты обострений/рецидивов Во второй главе представлена характеристика материала, составляющего предмет исследования, обоснованы методы изучения, изложена схема и дизайн исследования В третьей главе проведен сравнительный анализ пациентов групп ремиссии и респондеров по основным социально-демографическим и клиническим показателям, выявлены предикторы достижения ремиссии В четвертой главе выделены и описаны типы ремиссий определено время достижения ремиссии, на основе проспективного наблюдения проанализированы обострения/рецидивы, проведен корреляционный анализ факторов, способствующих возобновлению симптоматики В пятой главе представлен сравнительный анализ ремиссий, формирующихся при применении антидепрессантов с различным механизмом терапевтического воздействия Заключение и выводы обобщают результаты исследования

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование выполнено в Отделе пограничной психиатрии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им В П Сербского на базе Московской городской клинической психиатрической больницы №12

Критериями включения больных в исследование являлись наличие критериев депрессивного эпизода средней степени тяжести или рекуррентного депрессивного расстройства средней степени тяжести (по МКБ 10), возраст от 18 до 65 лет, наличие информированного согласия

Критериями исключения больных из исследования являлись тяжелые неврологические и соматические заболевания, расстройства шизофренического спектра, психические расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, депрессивные расстройства тяжелой степени тяжести

Всего в исследование было включено 137 больных, из них 87,6% -женщин Средний возраст пациентов 36,9+11,8 лет Рекуррентное депрессивное

расстройство (58,4%) встречалось чаще, чем депрессивный эпизод (41,6%), тревожная (27%), истерическая (26,3%) и астеническая (23,4%) депрессии чаще, чем апатические (14,6%) и ипохондрические (8,7%) Средний фоновый балл составил 23,6±4,2 по HAM-D, 37,5±8,03 по шкале самооценки депрессии Бэка и 22,2±4,3 по шкале социальной адаптации Шихана

Использовались следующие методы изучения больных клинико-психопатологический, психометрический (HAM-D, шкала для самооценки депрессии Бэка, индикатор стратегий преодоления, опросник по оценке нетрудоспособности Шихана), статистический анализ (программа SPSS 110, параметрический критерий t-Стьюдента, критерий Chi2, непараметрический критерий Вилкоксона и корреляционный анализ

Исследование проходило в 2 этапа На первом - рандомизированно назначалось курсовое лечение СИОЗСН (милнаципраном 50-100 мг/д или венлафаксином 75-150 мг/д) (60 человек) или СИОЗС (эсциталопрам 10 мг/д или флуоксетином 20 мг/д) (77 человек) (активная фаза терапии - 6 недель) На втором этапе проводилось проспективное наблюдение за больными, достигшими ремиссии, с оценкой частоты развития обострений/рецидивов (1 год с периодичностью осмотра 1 раз в месяц)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ У 32,1% больного с депрессивными расстройствами в конце шестой недели лечения сформировалась ремиссия Остальные пациенты составили группу «респондеров» - 33,6%, «частичных респондеров» - 21,2% и «нон-респондеров» -13,1%

С целью определения роли клинико-демографических и субъективно-психологических факторов в становлении ремиссии сравнительному анализу подвергались пациенты, вошедшие в группу ремиссии (44 пациента - основная группа) и респондеры (46 пациентов - контрольная группа) В группе больных с ремиссией по сравнению с контрольной группой преобладали лица более старшего возраста (39,9±10,6 лет по сравнению с 37,1±12,9 лет), с более

высоким уровнем образования (54,6% по сравнению с 45,6%), со стабильным профессиональным статусом (61,4% по сравнению с 47,8%) и семейным положением (54,6% по сравнению с 41,3%), впервые выявленной депрессией (54,6% по сравнению с 22,7%) - чаще тревожного (38,6%) и истерического (25%) клинических вариантов, более легкой тяжестью депрессии (средний балл по шкале НАМ-П - 21,7±4,2) и меньшей длительностью состояния (4,2 мес ± 3,2 по сравнению с 4,7 мес ± 3,3) и заболевания (9,4 лет ± 6,7 по сравнению с 10,8 лет ± 12,8), меньшим числом депрессивных эпизодов при рекуррентном депрессивном расстройстве (3,1±1,6 по сравнению с 4,5±1,8), большим депрессивным циклом (2,8±1,7 по сравнению с 1,9±1,5) и с психогенной провокацией состояния (75% по сравнению с 60,9%)

Из 32,1% больных, достигших ремиссии, у одной трети (29,5%) отмечалась полная ремиссия с отсутствием какой-либо остаточной симптоматики, а в 70,5% случаях - неполная ремиссия (симптоматическая) Наибольший процент пациентов достигал ремиссии уже на четвертой и пятой неделях терапии (27,3% и 36,4%, соответственно), 25% - на третьей и только 11,3% - на шестой В структуре симптоматической ремиссии на одного пациента в среднем приходилось 2,2 симптома - преимущественно психические проявления тревоги (15,6%), общие соматические симптомы (12,5%), снижение работоспособности и активности (10,4%), соматические проявления тревога (9,4%) Несколько реже встречалась гипотимия (8.3%), нарушения сна (8,3%), отсутствие осознания болезни (8,3%), ипохондричность (8,3%), чувство вины (7,3%), расстройства половой сферы (5,3%) Гастроинтестинальные симптомы (4,2%) и заторможенность (2,1%) наблюдались крайне редко

Характер остаточной психопатологической симптоматики и ее преобладание в структуре ремиссии позволили выделить четыре типа ремиссии 1) бессимптомная, 2) с преобладанием астенической симптоматики, 3) с преобладанием тревожной симптоматики, 4) гипотимная В соответствии с

предложенной типологией ремиссии были сформированы четыре группы больных

Первая группа (бессимптомная/полная ремиссия) включала 29,5% больных, состояние которых характеризовалось отсутствием остаточной симптоматики Их средний возраст составил 37,6±10,6 лет Социально-демографические показатели характеризовались высоким уровнем социальной адаптации - высшим образованием (69,2%), стабильной работой (76,9%), наличием семьи (53,8%) Преобладало рекуррентное депрессивное расстройство (53,8%) над депрессивным эпизодом (42,6%) В 53,8% случаев синдромальная структура депрессии определялась как истерическая, в 23,1% -как тревожная, в 15,4% - как астеническая и в 7,7% — как апатическая Длительность заболевания при рекуррентном депрессивном расстройстве составляла - 8,4±6,1 года, а депрессивного цикла - 3,9±1,9 года, а длительность состояния - 3±2,3 мес Депрессия чаще возникала вслед за острой психотравмой (53,8% случаев) Среднее значение фонового балла по шкале НАМ-Б - 20,8±3,9 Личностные особенности пациентов определялись чаще истерическим радикалом (61,5%), реже - психастеническим (15,4%), шизоидным (15,4%) или ананкастным (7,7%) Копинг-стратегии пациентов были направлены на «решение проблемы» (69,2%)

Вторая группа (ремиссия с преобладанием астенической симптоматики) включала 18,2% больных, состояние которых характеризовалось такими ведущими симптомами как вялость/слабость (66,6%), снижение активности и работоспособности (55,5%), сочетающихся с расстройством половой сферы (33,3%), нарушениями сна (33,3%), гастроинтестинальными симптомами (22,2%) и заторможенностью (11,1%) Средний возраст больных был самым высоким по сравнению с другими группами (44,1±8,5 года) В отличии от бессимптомной ремиссии в данной группе число больных с высшим образованием и работающих было несколько ниже (55,5% и 66,6%, соответственно) Пациенты, имеющие семью, продолжали преобладать над

одинокими (55,5% и 44,5% соответственно) При данном типе ремиссии по сравнению с бессимптомной отмечалось значительное преобладание пациентов с депрессивным эпизодом (66,6%), преимущественно астенической (44,5%) и в меньшей степени - апагической и тревожной (по 22,2%) структуры Истерический вариант депрессивного синдрома наблюдался только в 11,1% случаев Средний балл НАМ-О составил 21±2,4 Длительность заболевания была намного выше, чем в первой группе - 14^8,6 лет, а длительность состояния отличалась несущественно (3,6±2,2 мес) Депрессивный цикл был менее продолжительным - 2,9±1,2 года Наблюдалось преимущественно аутохтонное начало заболевания (44,5%), реже - провоцирование хронической (33,3%) или острой психотравмой (22,2%) Личностные особенности этой группы по сравнению с первой характеризовались снижением числа больных с истерическим (44,4%) и шизоидным (11,1%) и увеличением с психастеническим (33,4%) и ананкастным (11,1%) радикалами Как и в первой группе, преобладали копинг-стратегии направленные на «решение проблемы» (71,4%)

Третья группа (ремиссия с преобладанием тревожной симптоматики) включала 31,9% больных, состояние которых характеризовалось такими симптомами как психическая (73,3%) и соматическая тревога (46,6%), сочетающимися с нарушениями сна (46,6%), общими соматическими симптомами (40%), ипохондричностью (26,7%), чувством вины (26,7%) Средний возраст данной группы пациентов был выше (39,2±11,1 лет), чем в первой группе, но ниже, чем во второй Снижалось число пациентов, имеющих высшее образование и работающих (по 53,3%), увеличивалось число одиноких пациентов (60%) У пациентов данной группы по сравнению со второй группой отмечалось незначительное превалирование депрессивного эпизода над рекуррентным течением (53,3% по сравнению с 46,7%) Типологическая структура депрессивного синдрома характеризовалась преобладанием тревожного симптомокомплекса (66,6%), в меньшей степени истерического

(20%), астенического и апатического (по 6,7%) Средний фоновый балл НАМ-О был выше, чем в первой и второй группах - 22,6±4,9 Длительность заболевания (10,2±7,6 года) была выше, чем в первой группе, но ниже, чем во второй, а длительность состояния была больше, чем в предыдущих группах -5±3,5 мес Депрессивный цикл был менее продолжительным, чем в предыдущих группах, и составил 2,7±1,1 года У этих пациентов депрессия, в основном, развивалась под действием хронической психотравмирующей ситуации (46,7%) Личностные особенности этой группы пациентов характеризовались наличием истерической (33,3%), психастенической и ананкастной (по 26,7%), и в меньшей степени шизоидной (13,3%) девиациями В отличие от предыдущих вариантов, преобладали копинг-стратегии направленные на «поиск социальной поддержки» (62,5%)

Четвертая группа (гипотимная ремиссия) включала 15,9% больных, состояние которых характеризовалось преобладанием гипотимии, сочетающейся со снижением работоспособности (57,1%), чувством вины (28,6%), нарушениями сна (28,6%), заторможенностью (28,6%) и расстройствами половой сферы (28,6%) Средний возраст этой группы пациентов составил 40,4±13,1 лет Уровень их социальной адаптации по сравнению с остальными группами был самым низким преобладали пациенты со средним специальным образованием (57,1%), не имеющие постоянной работы (71,4%), одинокие (57,2%) Превалировал рекуррентный тип течения заболевания (71,4%) преимущественно с апатической и астенической структурами депрессивного синдрома (по 42,8%) Средний балл НАМ-О был самым высоким (24±4,5) Длительность заболевания и состояния также являлась наиболее продолжительными — 17,2±7,1 лет и 5,8±1,9 мес, а депрессивный цикл - самым укороченным (1,1±0,7 лет) Наблюдалось преимущественно аутохтонное начало заболевания (71,4%), а также преобладание шизоидной (42,8%) и ананкастной девиаций (28,6%) и копинг-стратегии «избегание» (57,1%)

Анализ времени начала «ответа» на терапию показал, что при тревожной (р<0,05) и бессимптомной ремиссии наблюдалось более раннее наступление эффекта (на первой неделе) по сравнению с астенической и гипотимной (на второй неделе) При анализе времени наступления ремиссии выявлено, что при бессимптомной ремиссии наблюдалось наиболее быстрое ее становление (на третьей неделе терапии), при астенической и тревожной несколько позже (на четвертой неделе) и при гипотимной самое позднее (на пятой неделе)

Анализ уровня социальной адаптации больных в зависимости от типа ремиссии показал, что при бессимптомной ремиссии восстановление уровня функционирования наступало наиболее быстро (вторая недечя терапии -р<0,05) и полно Самой неблагоприятной группой в этом отношении являлась гипотимная ремиссия восстановление функционирования наступало поздно (на пятой неделе терапии - р<0,05) и к концу лечения не соответствовало оптимальным значениям Тревожная и астеническая ремиссии в этом отношении занимали промежуточное положение При этом функциональная ремиссия формировалась почти в два раза чаще, чем полная клиническая ремиссия (43,2% и 29,5% соответственно) Только 52,6% пациентов, достигших «функциональной ремиссии», характеризовались бессимптомной ремиссией У остальных пациентов (47,4%) функциональная ремиссия наблюдалась, несмотря на наличие остаточной симптоматики (в 36,8%—тревожной и в 10,6% — астенической) Вместе с тем, при гипотимной ремиссии функциональная ремиссия не формировалась Таким образом, прямых корреляций между функциональной и клинической ремиссией выявлено не было

С целью определения стойкости выделенных типов ремиссии было проведено проспективное исследование (1 год). В состоянии ремиссии продолжали оставаться 65,9% пациентов, у остальных больных (34,1%) -отмечался обострение/рецидив, наиболее часто наступающий на 6 и 10 месяцах после прекращения терапии Самый низкий процент обострений/рецидивов был в группе с бессимптомной ремиссией (15,4%), самый высокий процент

рецидивов отмечался в гипотимиой группе (57,1%) Средние значения этого показателя отмечались при ремиссии с преобладанием тревожной (40%) и астенической симптоматики (38%) (р=0,09) (г=0,3) При рекуррентном течении заболевания половина всех пациентов в течение года имела обострение/рецидив, а при депрессивном эпизоде только 20,8% больных (р=0,04) (г=0,3) Только у 10,5% пациентов в состоянии функциональной ремиссии возникали обострение/рецидив и у 52% больных — при отсутствии функциональной ремиссии (р=0,004) (г=0,4) Таким образом, на стойкость ремиссии влияют все три изученных фактора ее типологическая структура, тип течения депрессивного расстройства и уровень социальной адаптации пациентов, но наиболее высокий коэффициент корреляции отмечался с уровнем социальной адаптации

При сравнении качества и стойкости ремиссии при применении антидепрессантоЕ второго (СИОЗС) и третьего (СИОЗСН) поколений статистических различий в уровне достижения ремиссии выявлено не было Так, в группе СИОЗСН процент пациентов достигших ремиссии, составил 31,6%, чуть ниже этот показатель был в группе СИОЗС (31,1%) В отношении редукции как объективных (шкала Гамильтона), так и субъективных показателей (шкала Бэка) также не было выявлено никаких отличий между группами При более детальной оценке степени редукции симптомов с использованием субшкал Гамильтона было показано, что в группе СИОЗСН более выраженной была редукция ретардации, а в группе СОИЗС - тревожных и соматических нарушений В отношении когнитивных расстройств и расстройств сна не было выявлено статистически достоверных различий между группами

Анализ частоты различных вариантов ремиссии показал, что в группе СИОЗСН преобладали пациенты с тревожным и астеническим вариантами ремиссии, а в группе СИОЗС - с бессимптомным и гипотимным

Функциональная ремиссия достигалась чаще у пациентов, принимавших СИОЗСН (47,4%), по сравнению с пациентами принимавшими СИОЗС (41,7%) Анализ времени наступления ремиссии показал, что группе СИОЗСН у большего процента пациентов ремиссия наступала раньше (на третьей и четвертой неделях терапии), чем в группе СИОЗС

В отношении динамики баллов шкалы Шихана, отражающих уровень социальной адаптации, группы не имели статистически значимых различий

В течение проспективного наблюдения было выявлено, что частота обострений/рецидивов выше при применении СИОЗС (37,5% по сравнению с 30% в группе СИОЗСН), вне зависимости от принимаемого препарата выше у пациентов с наличием остаточной симптоматики, с более низким уровнем социальной адаптации и рекуррентным вариантом течения заболевания

выводы

1 Ремиссия в процессе курсового лечения антидепрессантами у больных с депрессивными расстройствами достигается в 32,1% случаях частота становления неполных ремиссий (с наличием остаточной симптоматики) более чем в два раза превосходит частоту становления полных ремиссий (70,5% и 29 5%) Ремиссия в 36,4% случаев наступает на пятой неделе терапии, реже на третьей и четвертой (25% и 27,3%, соответственно) и еще реже на шестой неделе (11,3%)

2 К позитивным предикторам становления ремиссии относятся клинико-демографические (объективные) и субъективно-психологические факторы

2 1 К клинико-демографическим факторам относятся высокий уровень образования, стабильный профессиональный статус и семейное положение больных, впервые выявленная депрессия, преимущественно в виде тревожного и истерического вариантов, более легкая тяжесть и меньшая длительность состояния, наличие предшествующих психотравмирующих факторов с доминированием острых психогенных воздействий, а также раннее начало ответа на терапию

2 2 К субъективно-психологическим факторам относятся адекватная оценка пациентами своего состояния и активные стратегии преодоления, направленные на «решение проблемы» и «поиск социальной поддержки»

3 В зависимости от наличия/отсутствия остаточной симптоматики в структуре ремиссии, а также ее психопатологических особенностей выделены четыре типа ремиссии

3 1 Бессимптомная ремиссия (29,5% пациентов) - характеризуется отсутствием в структуре ремиссии любой психопатологической симптоматики, а также наиболее высоким уровнем социальной адаптации пациентов

3 2 Ремиссия с преобладанием астенической симптоматики (18,2% пациентов) - характеризуется наличием вялости/слабости (66,6%) и снижением

активности/работоспособности (55,5%), а также более низким уровнем социальной адаптации по сравнению с бессимптомной ремиссией

3 3 Ремиссия с преобладанием тревожной симптоматики (31,9% пациентов) — характеризуется наличием психической (73,3%) и соматической тревоги (46,6%), нарушением сна (46,6%), общими соматическими симптомами (40%), а также низким уровнем социальной адаптации больных

3 4 Гипотимная ремиссия (15,9% пациентов) - характеризуется наличием гипотимии (100%) и снижением работоспособности (57,1%), а также самым низким уровнем социальной адаптации больных

4 Обострения/рецидивы наступают у 34,1% пациентов, достигших ремиссии и прекративших терапию антидепрессантами, чаще на 6 и 10 месяцах наблюдения (годовое проспективное исследование) Факторы клинической типологии ремиссии, тип течения заболевания и уровень социального функционирования имеют существенное значение в определении стойкости ремиссии Наиболее стойкой является бессимптомная ремиссия (частота обострений/рецидивов - 15,4%), а наименее стойкой - гипотимная ремиссия (частота обострений/рецидивов - 57,1%) Рекуррентный тип течения заболевания свидетельствует о наименьшей стойкости ремиссии Наибольшее значение в прогнозировании стойкости ремиссии имеет оценка уровня функционирования пациентов при функциональной ремиссии обострение/рецидив отмечается в 10,5%, а при нефункциональной - в 52% наблюдений При этом отсутствуют прямые корреляции между клинической типологией ремиссии и уровнем функционирования пациентов

5 Достижение ремиссии при терапии больных с депрессивными расстройствами антидепрессантами разного механизма действия (СИОЗСН и СИОЗС) наблюдается практически в одинаковом проценте случаев Пациенты, принимающие СИОЗСН, чаще достигают тревожного и астенического варианта ремиссии, а принимающие СИОЗС - бессимптомного и наименее благоприятного гипотимного Вне зависимости от принимаемых

антидепрессантов процент обострений/рецидивов выше у пациентов с наличием остаточной симптоматики, с рекуррентным вариантом течения заболевания и, особенно, с более низким уровнем социальной адаптации Частота обострений/рецидивов выше при применении СИОЗС, чем СИОЗСН Для достижения качественной и стойкой ремиссии у больных с депрессивными расстройствами наиболее обоснованным является назначение СИОЗСН

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Захарова К В Комплексная оценка эффективности и переносимости препарта Ципралекс при терапии депрессивных состояний // XXII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Материалы докладов - М, 2005 - С 644 (соавт Бородин В И , Канаева Л С , Миронова Н В )

2 Захарова К В Клиническая эффективность и переносимость препарата "Ципралекс" (эсциталопрам) при терапии легких и умеренно выраженных депрессий // Психиатрия и психофармакотерапия - 2005 - Том 07 - № 5 - С 287-291 (соавт Бородин В И , Канаева Л С , Миронова Н В )

3 Захарова К В Предикторы эффективности психотерапии и фармакотерапии у больных с депрессивным расстройством // XIV съезд психиатров России Материалы докладов - М, 2005 — С 654-655 (соавт Канаева Л С)

4 Захарова К В Качество ремиссии при фармакотерапии и психотерапии депрессивных расстройств // Конференция Современные принципы терапии и реабилитации психически больных Материалы докладов - М , 2006 - С 123 (соавт Канаева Л С)

5 Захарова К В Предикторы ремиссии при фармакотерапии и психотерапии депрессивных расстройств // Конференция Современные принципы терапии и реабилитации психически больных Материалы докладов - М , 2006 - С 121-122

6 Захарова К В Сравнительное изучение становления ремиссии при фармакотерапии и психотерапии у больных с депрессивными расстройствами // Юбилейная научная сессия «Психоневрология в современном мире» Материалы докладов - Санкт-Петербург, 2007 - С 252-253 (соавт Канаева Л С)

7 Захарова К В Качество ремиссии при применении препарата Велафакс у пациентов с непсихотическими депрессивными расстройствами // Психиатрия

и психофармакотерапия - 2007 - Том 09 - № 3 - С 33-37 (соавт Канаева Л С, Григорова О В )

8 Захарова К В Качество и стойкость ремиссии при применении фармакотерапии у больных с непсихотическими депрессивными расстройствами // Российский психиатрический журнал - 2008 - № 1 - С. 5358

Подписано в печать 26 03 2008 Печать трафаретная

Заказ № 203 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56, (499) 788-78-56 www autoreferat ru

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

В последнее время в литературе, посвященной проблемам фармакотерапии психических расстройств, с достаточной очевидностью обозначилась смена воззрений на оценку результатов применения

I I I психотропных препаратов, со смещением акцента с анализа резистентности/хронификации к исследованию ремиссии/выздоровления. В литературе ремиссия, определяется как- ". период, в течение которого индивидуум является бессимптомным, то есть, больше не соответствует синдромальным критериям расстройства, а имеет не больше, чем минимальные признаки" болезни (Frank Е. с соавт., 1991). При этом ремиссия оценивается по нескольким критериям: выраженности и характеру остаточной симптоматики (неполная ремиссия в сравнении с полной), уровню социального функционирования, субъективно-психологическому восстановлению пациентов и устойчивости самого состояния ремиссии: Эти характеристики объединяются в понятие качества ремиссии (Mintz J.1 с соавт., 1992, Faravelli С. с соавт., Evans M.D. с соавт., 1992, Thase М.Е. с соавт., 1992, 2003, Paykel E.S. с соавт., 1995, Cornwall P.L. с соавт., 1997).

В отечественной литературе проблема, ремиссий изучалась в течение многих лет у больных, страдающих шизофренией (Зеневич Г.В., 1964, Серейский М.Я., 1938, Мосолов С.Н., 1994, Смулевич А.Б. с соавт., 2007). Работ, посвященных изучению становления ремиссии- в процессе психофармакотерапии депрессий, немного (Аведисова A.C., 2004, Краснов В.Н. с соавт., 1985). В" зарубежной литературе в основном исследовались: частота ремиссий, остаточные симптомы (Menza М. с соавт., 2003, Mascia5 A.D. с соавт., 1974, 1979), качество жизни пациентов, достигших ремиссии (Rush J., 2000, Miller I.W. с соавт., 1998), и ее длительность (Shea М.Т. с соавт., 1990, Sotsky S.M., с соавт., 1992): Вместе с тем, почти во всех работах подчеркивается, что клиническая характеристика ремиссии, включающая оценку остаточной симптоматики, является одним из важных прогностических предикторов ее стойкости. Так, по данным ЛкШ Ь.Ь. с соавт. (1997), риск возникновения обострения/рецидивов у пациентов в неполной ремиссии столь же высок, как у больных, перенесших 3 депрессивных эпизода.

Несмотря на важность изучения этой проблемы (особенно' в свете появления , новых < антидепрессантов «двойного» действия), до настоящего времени отсутствуют данные о факторах, влияющих на качество и стойкость ремиссии, к которым можно отнести клиническую типологию ремиссии, уровень функционирования пациентов и тип течения заболевания. < ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью данного исследования являлось изучение влияния остаточной симптоматики, типа течения заболевания и уровня социальной адаптации пациентов на формирование стойких и качественных ремиссий при психофармакотерапии больных с депрессивными расстройствами. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Оценить частоту формирования полных и неполных ремиссий в результате фармакотерапии больных с депрессивными расстройствами.

2. Определить роль клинико-демографических и субъективно-психологических факторов в становлении ремиссии (в сравнении с контрольной группой «респондеров») при фармакотерапии больных депрессивными расстройствами.

3. Изучить типологическую структуру ремиссии и скорость ее формирования в процессе фармакотерапии больных с депрессивными расстройствами.

4. Выявить прогностическое значение ряда факторов (полная/неполная ремиссия, характер резидуальной симптоматики, уровень социального функционирования, тип течения заболевания) в формировании стойких и длительных ремиссий (по результатам катамнестического исследования).

5. Сравнить частоту формирования полных и неполных ремиссий, их типологическую структуру и длительность, при применении препаратов с различными механизмами действия (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН)).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

1 1 1 I

Впервые на основе клинического! анализа ремиссий у больных с депрессивными расстройствами, возникающими при терапии антидепрессантами, выделены. 4 типа ремиссий: полная ремиссия, ремиссия с I преобладанием тревожной, симптоматики;, ремиссия с преобладанием астенической симптоматики и гипотимная ремиссия. Впервые на основе сравнения современного подхода к оценке эффективности терапии антидепрессантами (достижение ремиссии) с традиционным (достижение респонса) выделены клинико-демографические и субъективнопсихологические факторы, играющие* роль позитивных предикторов в становлении ремиссии. Впервые изучены ряд факторов, влияющих на формирование стойких и качественных ремиссий — скорость ответа на терапию* антидепрессантами, скорость наступления ремиссии. Показано отсутствие прямых корреляций между клинической типологией ремиссии и уровнем функционирования пациентов. Впервые выделен ряд факторов, определяющих стойкость сформировавшейся ремиссии, к которым относятся: наличие/отсутствие остаточной симптоматики, клинический тип ремиссии, наличие/отсутствие рекуррентности, уровень социального функционирования.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

Выявлены закономерности формирования ремиссий при терапии антидепрессантами второго (СИОЗС) и третьего (СИОЗСН) поколений с учетом типологии ремиссии, времени ее наступления, фармакодинамических характеристик антидепрессантов, уровня функционирования пациентов. Выделенные различия в эффективности терапии антидепрессантами второго и третьего поколений позволяют прогнозировать риск возникновения обострения/рецидивов у больных с депрессивными расстройствами.

Полученные результаты являются информативными для разработки индивидуализированного подхода к выбору антидепрессивной терапии с целью достижения качественных и стойких ремиссий.

Предложенный комплексный подход к оценке ремиссии при психофармакотерапии депрессий внедрён в Отделе пограничной психиатрии ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского, в Московской городской психиатрической больнице №12.

выводы

1. Ремиссия в процессе курсового лечения антидепрессантами у больных с депрессивными расстройствами достигается в 32,1% случаях: частота становления неполных ремиссий (с наличием остаточной симптоматики) более чем в два раза превосходит частоту становления полных ремиссий (70,5% и 29,5%). Ремиссия в 36,4% случаев наступает на пятой неделе терапии, реже на третьей и четвертой (25% и 27,3%, соответственно) и еще реже на шестой неделе (11,3%).

2. К позитивным предикторам становления ремиссии относятся клинико-демографические (объективные) и субъективно-психологические факторы:

2.1 К клинико-демографическим факторам относятся: высокий уровень образования, стабильный профессиональный статус и семейное положение больных, впервые выявленная депрессия, преимущественно в виде тревожного и истерического вариантов, более легкая тяжесть и меньшая длительность состояния, наличие предшествующих психотравмирующих факторов с доминированием острых психогенных воздействий, а также раннее начало ответа на терапию.

2.2 К субъективно-психологическим факторам относятся: адекватная оценка пациентами своего состояния и активные стратегии преодоления, направленные на «решение проблемы» и «поиск социальной поддержки».

3. В зависимости от наличия/отсутствия остаточной симптоматики в структуре ремиссии, а также ее психопатологических особенностей выделены четыре варианта ремиссии:

3.1. Бессимптомная ремиссия (29,5% пациентов) - характеризуется отсутствием в структуре ремиссии любой психопатологической симптоматики, а также наиболее высоким уровнем социальной адаптации пациентов.

3.2. Ремиссия с: преобладанием; астенической- симптоматики (18,2% пациентов);— характеризуется; наличием вялости/слабости (66,6%) и- снижением-активности/работоспособности (55,5%), а: также более низким уровнем социальной адаптации по сравнению;с бессимптомной ремиссией.

3.3: Ремиссия; с преобладанием: тревожной симптоматики? (31,9% пациентов) — характеризуется наличием психической (73,3%) и соматической» тревоги; (46,6%), нарушением сна (46;6%), общими соматическими симптомами.(40%), а также низким уровнемхоциальношадаптации больных.

3.4: Гипотимная ремиссия (15,9% пациентов) — характеризуется-;наличием. гипотимии (100%) и снижением работоспособности (57,1%),, а также; самым низким уровнем социальношадаптации больных.

4. Обострения/рецидивы наступают у 34Л% пациентов, достигших ремиссии и прекративших терапию^ антидепрессантами^ чаще на.6 и 10 месяцах наблюдения (годовое проспективное" исследование):. Факторы клинической; типологии ремиссии, тип течения^ заболеваниям и уровень, социального функционирования^ имеют существенное значение в определении- стойкости ремиссии. Наиболее стойкой». является; бессимптомная) ремиссия (частота обострений/рецидивов - 15,4%), а наименее стойкой - гипотимная-ремиссия (частота обострений/рецидивов — 57,1%). Рекуррентный тип течения, заболевания- свидетельствует о наименьшей стойкости ремиссии. Наибольшее значение; в прогнозировании стойкости ремиссии; имеет оценка уровня функционирования пациентов: при функциональной ремиссии обострение/рецидив отмечается в 10,5%, а при нефункциональной - в 52% наблюдений. При этом отсутствуют прямые корреляции между клинической типологией ремиссии и уровнем функционирования пациентов.

5! Достижение ремиссии при терапии больных. с "депрессивными, расстройствами антидепрессантами; разного механизма действия; (СИОЗСН и СИОЗС) наблюдается^ практически в-одинаковом проценте случаев. Пациенты, принимающие СИОЗСН, чаще достигают тревожного- и астенического варианта ремиссии, а принимающие СИОЗС - бессимптомного и наименее благоприятного гипотимного. Вне зависимости от принимаемых антидепрессантов процент обострений/рецидивов выше у пациентов с наличием остаточной симптоматики, с рекуррентным вариантом течения заболевания и, особенно, с более низким уровнем социальной адаптации. Частота обострений/рецидивов выше при применении СИОЗС, чем СИОЗСН. Для достижения качественной и стойкой ремиссии у больных с депрессивными расстройствами наиболее обоснованным является назначение СИОЗСН.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Оценка эффективности тимоаналептической терапии в последние годы претерпела существенные изменения — на смену ее результативности, оцениваемой как «респонс», пришла более сложная и комплексная оценка, формулирующаяся как достижение ремиссии. При этом ремиссия оценивается по нескольким критериям: выраженности и характеру остаточной симптоматики (неполная ремиссия в сравнении с полной), уровню социального функционирования, субъективно-психологическому восстановлению пациентов и устойчивости самого состояния ремиссии. Эти характеристики объединяются в понятие качества ремиссии (Аведисова A.C., 2004).

Анализ литературы, посвященной исследованию ремиссии, выявил значительные пробелы в отношении этой проблемы. В основном оценивается^ частота достижения ремиссии, процент рецидивов. При этом не учитывается разнородность состояния ремиссии, прогностическая роль различных факторов в отношении ее стойкости.

Изучение качества и стойкости ремиссии основывалось на клинико-психопатологическом, психометрическом и клинико-терапевтическом методах. Было отобрано 137 пациентов (17 мужчин и 120 женщин), соответствовавших критериям включения/исключения. Критериями включения больных в исследование являлись: 1) наличие критериев депрессивного эпизода средней степени тяжести или рекуррентного депрессивного расстройства средней степени тяжести (по МКБ 10); 2) возраст от 18 до 65 лет; 3) наличие подписанного пациентом информированного согласия. Критериями исключения больных из исследования- являлись: 1) наличие тяжелой неврологической и соматической симптоматики; 2) шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства; 3) психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением психоактивных веществ; 4) депрессивные расстройства тяжелой степени тяжести. Эти пациенты составили клинический материал настоящего исследования. В качестве методов оценки состояния пациентов использовались: клинико-психопатологический, психометрический (шкала депрессии Гамильтона (HAM-D); шкала самооценки депрессии Бэка; индикатор стратегий преодоления (ИСП, разработанный Amirkhan J.H., 1990); шкала оценки социальной адаптации Шихана. Для оценки результатов исследования использовался статистический метод (результаты были обработаны при помощи программы SPSS 11.0. При сравнении клинико-демографических и субъективно-психологических характеристик использовался параметрический критерий t-Стьюдента, и статистический критерий Chi . При сравнении динамики по шкалам использовался непараметрический критерий Вилкоксона, а также корреляционный анализ. Схема проведения исследования включала шестинедельный период монотерапии, в течение которых больные принимали антидепрессанты — ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) (милнаципран в терапевтических дозировках 50—100 мг или венлафаксин в терапевтических дозировках 75-150 мг) (60 человек) или ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (эсциталопрам в терапевтических дозировках 10 мг или флуоксетин в терапевтических дозировках 20 мг) (77 человек). В дальнейшем пациентам, достигшим ремиссии терапия отменялась, и в течение года за этими пациентами велось катамнестическое наблюдение для выявления обострений/рецидивов с периодичностью осмотра 1 раз в месяц.

В результате оценки эффективности антидепрессивной терапии больных с депрессивными расстройствами были выделены 4 группы: 1 группа — больные в состоянии «ремиссии»; 2 группа — «респондеры»; 3 группа — «парциальные респондеры»; 4 группа - «нонреспондеры». В качестве оценочного критерия при этом была выбрана динамика баллов по шкале Гамильтона в процессе курсовой терапии: «ремиссия» - к концу исследования количество баллов достигало 7 и менее; «респондеры» - редукция баллов на 50% и более; «парциальные респондеры» - редукция баллов от 25% до 50%; нонреспондеры» - редукция баллов менее 25%. Анализ результатов терапии показал, что третья часть пациентов^ данной* выборки вошли в группу «респондеров» (46 человек, 33,6%); чуть меньше пациентов составили группу «ремиссии» (44 человека, 32,1 %), наименьшее количество пациентов вошли в группу с «парциальной редукцией» (29 человек, 21,2%) и «нонреспондеров» — 18 человек (13',1%).

На первом этапе исследования проводилось сравнение пациентов, достигших при антидепрессивной терапии.«ответа» и «ремиссии» по основным социально-демографическим и клиническим показателям. Результаты анализа социально-демографических факторов, выявили повышение эффективности тимоаналептической* терапии у пациентов среднего возраста. Так, в, группе с «ремиссией» средний возраст составил 39,9±10,6 лет. У «респондеров» наблюдалось уменьшение возрастных показателей до 37,1±12,9 лет. Показатели уровня образования продемонстрировали тенденцию к преобладанию« в группе с полной! редукцией, («ремиссией») депрессивной симптоматики больных с высшим образованием (54,6%). У «респондеров» отмечалось превалирование' пациентов со средним образованием (50%). Оценка профессионального статуса изученных больных показала, что в основной* группе 61,4% человек имели постоянную работу и 29,5% были- неработающими, тогда как в контрольной группе наблюдалась тенденция к снижению количества работающих больных до 47,8% наряду с ростом неработающих - до 43,5%. При анализе семейного положения было выявлено, что- в группе с ремиссией преобладали больные, состоящие в браке — 54,6%, над одинокими лицами — 45,4%. В группе респондеров регистрировалась обратная тенденция: преобладание одиноких пациентов - 58,7%, над состоявшими в браке - 41,3%.

Таким, образом, анализ социально-демографических факторов показал взаимосвязь между пациентами, достигшими ремиссии, с такими факторами как более старший возраст, более высокий уровень образования, стабильный профессиональный статус и семейное положение. Влияния тендерных различий на результативность лечения больных с депрессивными расстройствами обнаружено не было.

Анализ клинико-диагностических факторов, способствующих достижению ремиссии, определил, что ремиссия чаще достигается у пациентов с впервые выявленным депрессивным эпизодом (54,6% в группе с «ремиссией» и 22,7% у «респондеров») и существенно меньше — у пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством; а также с более легкой тяжестью заболевания (средний фоновый балл по шкале НАМ-Б в группе «ремиссии» составил 21,7±4,2, в группе «респондеров» - 24,1±3,5. При этом, пациенты с тревожной и истерической депрессией чаще достигали состояния ремиссии (38,6% и 25% соответственно у пациентов с «ремиссией» и 32,6% и 6,5% соответственно у «респондеров»).

Анализ длительности депрессивного расстройства показал, что при рекуррентном депрессивном расстройстве длительность заболевания в группе ремиссии составила в среднем 9,4 лет ± 6,7, а в группе респондеров 10,8 лет ± 12,8. Длительность состояния при депрессивном эпизоде в группе с ремиссией составила — 4,2 мес. ± 3,2, при рекуррентном депрессивном расстройстве — 3,5 мес. ± 2,9. В группе респондеров длительность состояния имела тенденцию к увеличению как при депрессивном эпизоде (4,7 мес. ± 3,3), так и при рекуррентном депрессивном расстройстве (5,4 мес. ± 2,9). Количество предшествующих перенесённых эпизодов было заметно меньшим в группе с ремиссией — 3,1±1,6, в отличие от респондеров — 4,5±1,8. Депрессивный цикл при рекуррентной депрессии в основной группе составил 2,8±1,7 лет, а в контрольной - 1,9±1,5 лет, что свидетельствует о большей длительности интермиссий в группе с ремиссией по сравнению с респондерами.

Личностные особенности обследованных пациентов выявили, что в группе с ремиссией наблюдалось существенное преобладание пациентов с истерической (18 человек, 40,9%) девиацией личности. В группе респондеров на фоне некоторого снижения количества больных с истерическими чертами (34,8%) и ананкастными (8,7% по сравнению с 18,2%) регистрировалось увеличение пациентов с психастеническими (30,4% по сравнению с 22,7%) и шизоидными чертами личности (26,1% по сравнению с 18,2%) (р=0,1). Причем у 62,8% пациентов личностные расстройства не превышали уровня акцентуаций, а у 37,2% — были выявлены психопатии.

Развитие заболевания также оказывало влияние на достижение больными состояния ремиссии. У пациентов основной группы преобладало психогенное развитие депрессивных состояний (75%) над аутохтонным (25%), а также острый характер стрессового воздействия (43,2%) над хроническим (31,8%). В контрольной группе, по сравнению с основной, уменьшался процент пациентов с психогенным развитием депрессивного состояния (60,9%) и увеличивался — с аутохтонным (39,1%).

Таким образом, в группе с ремиссией преобладали пациенты с впервые выявленной депрессией, чаще тревожного и истерического клинических вариантов, с более легкой ее тяжестью (средний балл по шкале НАМ-Б -21,7±4,2), с меньшей длительностью состояния и заболевания, меньшим числом депрессивных эпизодов при рекуррентном депрессивном расстройстве, большим депрессивным циклом, а также с психогенной провокацией заболевания. В контрольной группе преобладали больные с рекуррентным течением депрессивного расстройства умеренной тяжести (средний балл по шкале НАМ-О - 24,1 ±3,5), в виде апатической, астенической и ипохондрической депрессии. Увеличивался процент пациентов с аутохтонным началом заболевания. Длительность заболевания, длительность состояния, а также число перенесенных эпизодов были несколько больше в контрольной группе, чем в основной. Депрессивный цикл в контрольной группе по сравнению с основной был менее продолжительным. В группе ремиссии превалировали пациенты с истерическими и психастеническими чертами личности, а в группе респондеров - с истерическими и с шизоидными чертами.

Полученные нами данные подтвердили точку зрения других исследователей (Смулевич А.Б., с соавт., 1994, Колюцкая Е. В., 1994, Bielski R.J;, Priedel R.O., 1976, Лапицкий М.А., Носков В.В., 1988; Вертоградова ОЛХ, 1998), что важную роль в прогнозе-эффективности фармакотерапии играют такие клинические факторы как нозологическая принадлежность депрессии, синдромальная структура депрессивного симптомокомплекса, степень тяжести и длительность течения заболевания.

В дальнейшем проводилось изучение только тех пациентов, которые достигли уровня ремиссии. Количество больных, достигших ремиссии, составило 32,1%. У одной трети из них (29,5%, 13 человек) отмечалась полная: ремиссия, то есть отсутствовала какая-либо остаточная- симптоматика. У большинства пациентов (70,5%, 31 человек) ремиссия носила симптоматический характер, при котором в ее структуре регистрировалась, остаточная симптоматика. Анализ времени наступления ремиссии показал,: что наибольший процент пациентов достигал ремиссии на пятой и на четвертой: неделях терапии (36,4% и 27,3% соответственно). У 25% пациентов редукция общего балла по шкале Гамильтона до 7 и менее происходила на третьей неделе и у незначительного числа (11,3%) — на шестой неделе терапии.

В структуре неполной ремиссии на одного пациента в среднем приходилось 2,2 симптома. Преимущественно сохранялись психические проявления тревоги (15,6%), общие соматические симптомы.(12,5%); снижение работоспособности и активности (10,4%), соматические проявления тревоги (9,4%). Несколько реже - гипотимия (8,3%), нарушения сна (8,3%), отсутствие осознания болезни (8,3%), ипохондричность (8;3%), чувство вины (7,3%), расстройства половой сферы (5,3%). Гастроинтестинальные симптомы (4,2%) и заторможенность (2,1%) встречались крайне редко.

Характер остаточной психопатологической симптоматики: позволил выделить четыре типа ремиссии: 1) бессимптомная ремиссия; 2) ремиссия с преобладанием астенической симптоматики; 3) ремиссия с преобладанием тревожной симптоматики; 4) гипотимная ремиссия. В соответствии с предложенной типологией ремиссии были сформированы четыре группы больных.

Бессимптомная (полная) ремиссия (29,5%) у первой группы больных характеризовалась отсутствием остаточной симптоматики. Средний возраст больных составил 37,6±10,6 лет. Социально-демографические показатели характеризовались высоким уровнем социальной адаптации, то есть высшим образованием (69,2%), стабильной работой (76,9%), наличием семьи (53,8%). В данной группе регистрировалось незначительное преобладание рекуррентного депрессивного расстройства (53,8%) над депрессивным эпизодом- (42,6%). В 53,8% случаев синдромальная структура депрессии определялась как истерическая, в 23,1% - как тревожная, в 15,4% — как астеническая и в 7,7% как апатическая. Длительность заболевания при рекуррентном; депрессивном расстройстве у этой группы пациентов была — 8,4±6,1 года, а депрессивного цикла — 3,9±1,9 года, длительность состояния больных данной группы составила 3±2,3 мес. Среднее значение фонового балла по шкале НАМ-Б -20,8±3,9: :

Более чем у половины больных, вошедших в эту группу (53,8% случаев), заболевание было спровоцировано острой психотравмой, значительно реже отмечалось аутохтонное начало' (23,1%) или развитие депрессии вслед за хронической психотравмирующей.ситуацией (23,1%). Личностные особенности пациентов; данной группы определялись в основном' истерическим радикалом (61,5%), реже - психастеническим (15,4%), шизоидным (15,4%) или ананкастным (7,7%). Копинг-стратегии пациентов этой группы в основном были направлены на «решение проблемы» (69;2%). «Поиск социальной поддержки» (23,1%) и «избегание» наблюдались реже (7,7%).

Ремиссия с преобладанием астенической симптоматики (18,2%) у второй группы больных характеризовалась такими ведущими симптомами как вялость, слабость (66,6%), снижение активности и работоспособности (55,5%), которые сочетались с расстройством половой сферы (33,3%), нарушениями сна (33,3%), гастроинтестинальными симптомами (22,2%), чувством вины (22,2%) и заторможенностью (11,1%). Средний возраст этих больных был самым высоким по сравнению с другими группами (44,1±8,5 года). В отличие от бессимптомной ремиссии, в этой- группе число больных с высшим образованием было несколько ниже (55,5%), также снижался процент работающих лиц (66,6%). Пациенты, имеющие семью, продолжали преобладать над одинокими (55,5% и 44,5% соответственно). При. астеническом- типе ремиссии; по сравнению с бессимптомной, отмечалось, значительное преобладание пациентов с депрессивным эпизодом (66,6%). Данная группа-больных характеризовалась преимущественно астенической (44,5%) и в меньшей степени — апатической^ и- тревожной (по- 22,2%) структурой депрессивного симптомокомплекса. Истерический вариант депрессивного синдрома наблюдался только.в11,1 % случаев; Средний.балл НАМ-О составил 21±2,4. Длительность заболевания была намного выше, чем в первой группе — 14±8,6 лет, а длительность состояния отличалась от первой группы несущественно (3,6±2,2 мес). Депрессивный цикл в этой группе больных был менее продолжительным — 2,9±1,2 года.

В данной группе пациентов наблюдалось преимущественно аутохтонное начало заболевания (44,5%) и реже - провоцирование хронической (33,3%) или острой психотравмой (22,2%). Личностные особенности этой группы по сравнению1 с первой характеризовались снижением числа* больных с истерическим (44,4%) и шизоидным (11,1%) и увеличением с психастеническим (33,4%) и ананкастным (11,1%) радикалами. Как и в первой группе, преобладали копинг-стратегии направленные на «решение проблемы»

71,4%), а «поиск социальной поддержки» и «избегание» редко использовались пациентами (по 7,2%).

Ремиссия с преобладанием тревожной симптоматики (31,9%) у третьей группы больных характеризовалась наличием в структуре их состояния психической (73,3%) и соматической тревоги (46,6%), которые сочетались с нарушениями сна (46,6%), общими соматическими симптомами (40%), ипохондричностью (26,7%), чувством вины (26,7%). Средний возраст данной группы пациентов был выше (39,2±11,1 лет), чем в первой группе, но ниже, чем во второй. По сравнению с первой группой снижалось количество пациентов, имеющих высшее образование (53,3%), а также процент работающих пациентов (53,3%), увеличивалось число одиноких пациентов (60%). У пациентов данной группы по сравнению со второй группой отмечалось незначительное превалирование депрессивного эпизода над рекуррентным течением. (53,3% по сравнению с 46,7%). Типологическая структура депрессивного синдрома до начала терапии характеризовалась преобладанием тревожного симптомокомплекса (66,6%), в меньшей' степени истерического (20%), астенического и апатического (по 6,7%). Средний фоновый балл НАМ-Б был выше, чем в первой и второй группах - 22,6±4,9. Длительность заболевания была выше, чем в первой группе, но. ниже, чем во второй, и составила 10,2±7,6 года, а длительность состояния была выше, чем в предыдущих группах - 5±3,5 мес. Депрессивный цикл был менее продолжительным, чем в предыдущих группах, и составил 2,7±1,1 года.

У пациентов этой группы депрессия, в основном, развивалась под действием хронической психотравмирующей ситуации (46,7%), реже -аутохтонно (33,3%) и вслед за острой психотравмой (20%). Личностные особенности этой группы пациентов характеризовались наличием истерической (33,3%), психастенической и ананкастной (по 26,7%), и в меньшей степени шизоидной (13,3%) девиациями. В отличие от предыдущих вариантов преобладали копинг-стратегии, направленные на «поиск социальной' поддержки» (62,5%):

Гипотимная ремиссия (15,9%) у больных четвертой группы характеризовалась преобладанием гипотимии, которая сочеталась со снижением работоспособности (57,1%), чувством вины (28,6%)^ нарушениями сна (28,6%), заторможенностью (28,6%) и расстройствами половой, сферы (28,6%): Средний возраст этой группы пациентов составил 40,4±13',1 лет. Уровень социальной1 адаптации- данных- больных, по сравнению с остальными группами был самым низким: преобладали пациенты со средним специальным^ образованием (57,1%), не имеющие постоянной^ работы (71,4%), одинокие-(57,2%). Также как во второй- группе; у данных пациентов> отмечалось преобладание рекуррентного- типа течения заболевания (71,4%), преимущественно - с апатической и астенической структурами-депрессивного5 синдрома (по 42,8%); Средний балл НАМ-Б- (по сравнению, с другими ^ группами) был самым высокими составил 24±4,5. Длительности заболевания* и* состояния также являлась наиболее продолжительной — 1-7,2±7,Г лет и 5,8±1,9 мес, а'депрессивный цикл — самым укороченным (1,1±0;7 лет);

У данных- пациентов наблюдалось преимущественно аутохтонное начало заболевания (71,4%). Личностные особенности этой' группы больных характеризовались, превалированием шизоидной (42,8%) и ананкастной девиаций (28,6%). Копинг-стратегии чаще характеризовались «избеганием» (57,1%).

В выделенных группах больных с различными типами ремиссии были изучены фармакодинамические показатели, такие как скорость наступления* терапевтического- ответа, время формирования' ремиссии, а также' уровень социальной адаптации пациентов.

Анализ начала «ответа» на терапию-в зависимости оъ выделенных типов ремиссии; оцениваемый по шкале Майера, показал, что у пациентов с тревожным. (р<0,05) или бессимптомным- типом ремиссии наблюдалось, более раннее наступление эффекта (на первой неделе) по сравнению с астеническим и гипотимическим типами ремиссии, у которых начало ответа на терапию развивалось отсрочено (на второй неделе).

При анализе динамики уровня социальной адаптации больных (по шкале Шихана) было выявлено, что статистически значимые различия по сравнению с фоном при полной ремиссии наступали на второй неделе терапии (р<0,05) и к' концу лечения возвращались к норме. Самой неблагоприятной группой в отношении уровня функционирования являлась гипотимная ремиссия. В этой группе больных статистически достоверные различия по сравнению с фоном достигались только на пятой неделе терапии (р<0,05) и к концу лечения социальное функционирование не соответствовало оптимальным значениям. Тревожная и астеническая ремиссии в отношении социального функционирования занимали промежуточное положение. В этих группах статистически достоверные различия отмечались на второй и третьей неделях терапии, соответственно (р<0,05). Данные шкалы социальной адаптации Шихана в конце терапии, позволили провести оценку формирования «функциональной ремиссии» у пациентов, то- есть достижения ими полного восстановления показателей социальной адаптации во всех сферах функционирования вне зависимости от клинической типологии ремиссии. Функциональная ремиссия формировалась несколько чаще, чем полная клиническая ремиссия (43,2%). Только 52,6% пациентов, достигших «функциональной ремиссии», характеризовались бессимптомной ремиссией. У остальных пациентов (47,4%) функциональная ремиссия наблюдалась несмотря на наличие остаточной симптоматики (в 36,8% —тревожной и в 10,6% — астенической). Таким образом, прямых корреляций между функциональной и клинической ремиссией выявлено не было.

С целью определения стойкости выделенных вариантов ремиссии был проведен 2 этап - проспективное исследование (1 год) пациентов, достигших ремиссии. В целом в состоянии ремиссии' продолжали оставаться 65,9% пациентов. У остальных больных (34,1%) в течение проспективного наблюдения отмечался обострение/рецидив. При этом наиболее часто обострение/рецидив наступал на 6 и 10 месяцах после прекращения терапии. Результаты исследования показали, что качество и стойкость ремиссии определяется всеми тремя изученными факторами: наличием или отсутствием в структуре ремиссии остаточной психопатологической симптоматики и ее типологией (15,4% к 41,9%), уровнем социальной адаптации пациентов (10,5% к 52%) и типом течения заболевания (15% к 50%). Наиболее благоприятным типом ремиссии в отношении ее стойкости и качества является бессимптомная ремиссия, а самым неблагоприятным - гипотимная. Тревожный и астенический типы занимают промежуточное положение. Несмотря на1 отсутствие прямых корреляций« между клинической и функциональной ремиссиями, полное функциональное восстановление пациентов в результате лечения также способствует развитию более длительной и качественной ремиссии.

При сравнении качества и стойкости ремиссии при применении различных антидепрессантов разницы в достижении состояния ремиссии выявлено не было. Так, в группе СИОЗСН, процент пациентов, достигших ремиссии составил 31,6%, в группе СИОЗС - 31,1%. В отношении редукции как объективных (шкала Гамильтона), так и субъективных показателей (шкала Бэка) также не было выявлено никаких отличий между группами.

Для более детальной оценки степени редукции симптомов использовались субшкалы Гамильтона (тревога и соматика, когнитивные нарушения, психомоторные нарушения и ретардация и нарушения сна). Было выявлено что, в группе СИОЗСН более выраженной была редукция ретардации, а в группе СОИЗС - тревожных и соматических нарушений. В отношении когнитивных расстройств и расстройств сна не было выявлено статистически достоверных различий между группами.

Анализ частоты различных вариантов ремиссии, показал, что в группе СИОЗСН преобладали пациенты с тревожным и астеническим вариантами ремиссии, а в группе СИОЗС - с бессимптомным и гипотимным.

Функциональная ремиссия достигалась чаще у пациентов, принимавших СИОЗСН (47,4%), по сравнению с пациентами принимавшими СИОЗС (41,7%).

Анализ времени наступления ремиссии показал, что наибольший процент пациентов в группе СИОЗСН достигал ремиссии на четвертой и на пятой неделях терапии (36,8% и 31,6% соответственно). У 26,3% пациентов редукция общего балла по шкале Гамильтона до 7 и менее происходила на третьей неделе и у незначительного числа (5,3%) — на шестой неделе терапии. В группе СИОЗС, по сравнению с группой СИОЗСН, снижался процент пациентов, достигших ремиссии на третьей и четвертой неделях терапии (по 25%) и увеличивался процент пациентов, у которых ремиссия наступала на пятой и шестой неделях терапии (33,3% и 16,7% соответственно). Таким образом, в группе СИОЗСН у большего процента пациентов ремиссия наступала раньше, чем в группе СИОЗС.

В отношении динамики баллов шкалы Шихана, отражающих уровень социальной адаптации, группы не имели статистически значимых различий.

В течение проспективного наблюдения было выявлено, что вне зависимости от принимаемого препарата процент обострений/рецидивов был выше у пациентов с наличием остаточной симптоматики, с более низким уровнем социальной адаптации и рекуррентным вариантом течения заболевания, но несколько выше у больных, принимавших СИОЗС.