Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Исследование кардиопротекторной активности N-замещенного производного L-глутаминовой кислоты в эксперименте
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.06
Оглавление диссертации Филатова, Наталья Михайловна :: 2012 :: Саранск
СОДЕРЖАНИЕ.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
I. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ МИОКАРДА РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ - СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 Характеристика исследуемого лекарственного вещества и препаратов сравнения.
2.2 Характеристика подопытных животных.
2.3 Методы исследования антиишемической активности.
2.4 Методы изучения гемодинамики.
2.5 Методы воспроизведения ишемических аритмий.
2.6 Методы электрофизиологического исследования in vivo.
2.7 Метод изучения процессов перекисного окисления липи-дов и антиоксидантного потенциала.
2.8 Метод исследования концентрации катехоламинов в миокарде ишемизированного сердца крыс.
2.9 Методы статистического анализа и обработки полученных экспериментальных данных.
III. ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИИШЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ВВЕДЕНИЯ N-АЦЕТИЛ-Ь-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ В ОСТРОМ ОПЫТЕ НА КРЫСАХ.
3.1 Изучение влияния N-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты на размеры зон ишемии и некроза при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс.
3.2 Исследование кардиопротекторного действия N-ацетил-L-глутаминовой кислоты на модели катехоламиновых микронекрозов у мышей.
IV. ВЛИЯНИЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ВВЕДЕНИЯ N-АЦЕТИЛ-L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ НА СИСТЕМНУЮ ГЕМОДИНАМИКУ, СОКРАТИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА СЕРДЦА КРЫС В УСЛОВИЯХ ОСТРОЙ ИШЕМИИ МИОКАРДА.
4.1 Изучение влияния N-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты на системную гемодинамику крыс.
4.2 Влияние N-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты на сократительную активность левого желудочка сердца крыс с ишемией миокарда.
V. ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ N-АЦЕТИЛ-Ь-ГЛ У Т АМИНОВ ОЙ КИСЛОТЫ В УСЛОВИЯХ ИШЕМИИ МИОКАРДА.
5.1 Противоаритмическая активность N-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты на модели транзиторных ишеми-ческих аритмий у крыс.
5.2 Исследование противоаритмической активности N-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты при электрической стимуляции ишемизированного сердца крыс.
VI. ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ N-АЦЕТИЛ-Ь-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ ПРИ ОСТРОЙ ИШЕМИИ МИОКАРДА.
VII. ИЗУЧЕНИЕ АНТИОКСИДАНТНОГО ПОТЕНЦИАЛА И КОНЦЕНТРАЦИИ КАТЕХОЛАМИНОВ В МИОКАРДЕ ИШЕМИЗИРОВАННОГО СЕРДЦА КРЫС ПРИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОМ ВВЕДЕНИИ N-АЦЕТИЛ-Ь-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ
7.1 Влияние И-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты на процессы липопероксидации в миокарде сердца крыс.
7.2 Влияние Ы-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты на концентрацию катехоламинов в миокарде сердца крыс.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Филатова, Наталья Михайловна, автореферат
Актуальность исследования. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной инвалидности и смертности трудоспособного населения во всем мире. В России распространенность сердечнососудистых заболеваний и ИБС растет, а по смертности от них страна находится на одном из первых мест в мире, что обусловливает необходимость использования врачами современных и эффективных методов ее лечения и профилактики (Фрид М., Грайнс С., 1996; Маколкин В.И., 2000; Кратнов А.Е., 2003; Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2005; Kannel W.B., Bel-angeer A.J., 1991; Pitt В. etal., 1995).
В последние 10-15 лет проблема патогенеза заболеваний сердца, а также ряда других органов обогатилась раскрытием механизма повреждения клеточных структур. Кроме того, в настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что электрофизиологические механизмы кардиальной альтерации являются лишь следствием разнообразных нарушений метаболизма в кардиомиоцитах (Колб В.Г., Камышников B.C., 1976; Поротиков В.И. и соавт., 1984; Бобров В.А. с соавт., 1995; Бершова Т.В. и соавт., 2000; Cheraskin Е., 1996; Bagchi D., Sen С.К., et al., 2003). Это является патогенетическим обоснованием для использования в клинике различных природных или синтетических ингибиторов свободнорадикальных реакций, ин-термедиатов цикла Кребса, других естественных метаболитов в качестве препаратов патогенетической терапии (Ревенко М.В. и соавт., 1991; .Панкин В.В. и соавт., 1993).
Использование антиоксидантной и энергоакцепторной терапии в настоящее время рассматривается как перспективный подход в лечении больных ИБС. Особенно обнадеживающим это направление стало выглядеть в связи с результатами многоцентрового рандомизированного исследования по оценке эффективности триметазидина у больных с острым инфарктом миокарда (EMIP-FR, 2000). По данным отечественной литературы, для дальнейшей разработки этого важного направления кардиофармакологии перспективны неантихолинэстеразные фосфорсодержащие соединения (Семина И.Г., Семина И.И. с соавт., 2001; Семина И.И. с соавт., 2001; Семина И.И., Шиловская Е.В. с соавт., 2002; Курмышева Т.В., 2005; Кулькова Н.П., 2006), препараты биотехнологического цитохрома (Сернов Л.Н., 1991; Сернов JI.H. и соавт., 1997; Балыкова J1.A. и соавт., 1999; Костычева Т.В., 1999), интермедиаты цикла Кребса (Сернов JI.H. и соавт., 1989; Балашов В.П., 1994), производные 3-оксипиридина, наиболее изученным из которых и широко применяемым в клинике является мексидол (Светликова И.В., 1994; Сернов JI.H. и соавт., 1995; Артюков О.П., 1997; Гуранова H.H., 1998; Смирнов Л.Д., 1998, 2005; Балыкова JI.A. и соавт., 2001, 2002, 2003; Верещагина В.В., 2002; Колесникова С.Г., 2002; Михин В.П. и соавт., 2003; Бойцов С.А. и соавт., 2004; Сернов JI.H. и соавт., 2004; Котляров A.A., 2005; Блинова Е.В., 2006; Балашов В.П. и соавт., 2007), естественные метаболиты - препараты производных глутами-новой кислоты (деанола ацеглумат) (Аведисова A.C., 2005; Кустикова И.Н., 2009; Ивянская Е.В., 2010) и др. При этом механизмы фармакологических эффектов глутаматных производных основаны на их способности успешно вмешиваться и в патогенетически первичные звенья возникновения повреждения органов и, в частности, головного мозга, костного мозга, органов желудочно-кишечного тракта. В связи с этим, исследование возможностей препарата в коррекции повреждений миокарда, протекающих на фоне дисмета-болических нарушений представляется довольно актуальным.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ: целью настоящей работы явилось экспериментальное исследование некоторых фармакологических эффектов N-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты по профилактике ишемического повреждения сердца при курсовом введении.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. В соответствии с поставленной целью при выполнении данной работы предполагалось решение следующих задач:
1. Исследование антиишемической активности И-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты в условиях профилактического курсового введения крысам.
2. Исследование влияния профилактического курсового введения Ы-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты на системную гемодинамику, сократительную активность левого желудочка сердца крыс с острой коронарной недостаточностью.
3. Исследование противоаритмического действия Ы-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты в условиях острого ишемического аритмогенеза у животных при профилактическом введении.
4. Изучение влияния И-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты при профилактическом введении внутрь на электрофизиологические характеристики ише-мизированного сердца.
5. Изучение влияния профилактического курсового введения И-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты на некоторые первичные патогенетические звенья ишемического повреждения миокарда.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В работе изучено влияние профилактического курсового введения субстанции КГ-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты на функциональную активность сердечно-сосудистой системы в условиях острой ишемической альтерации миокарда животных. Установлена антиише-мическая активность М-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты, проявляющаяся в ограничении размеров зоны некроза при экспериментальном инфаркте миоУ карда у крыс. Показано, что на модели катехоламинового повреждения сердца М-ацетил-Ь-глутаминовая кислота при курсовом профилактическом введении увеличивает время наступления гибели животных с достоверным снижением экспериментальной летальности.
Показана гемодинамическая безопасность жидкой лекарственной формы М-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты при введении внутрь в профилактическом режиме животным с острой ишемией миокарда. При курсовом перо-ральном введении в дозе 125,0 мг/кг в сутки в течение 14 дней И-ацетил-Ьглутаминовая кислота не усугубляет ишемически опосредованную депрессию инотропной функции сердца крыс.
Установлена антиаритмическая активность N-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты на модели транзиторных коронарогенных сердечных аритмий ише-мического и реперфузионного происхождения. При профилактическом курсовом введении в дозе 125,0 мг/кг N-ацетил-Ь-глутаминовая кислота препятствовала воспроизведению ишемической электроимпульсной фибрилляции желудочков у крыс.
При проведении электрофизиологических исследований на кошках с окклюзией коронарной артерии показано, что при профилактическом курсовом введении N-ацетил-Ь-глутаминовая кислота препятствует повышению возбудимости миокарда желудочков и снижению рефрактерности предсердий и желудочков и автоматии синусового узла. Установлено, что N-ацетил-Ь-глутаминовая кислота способна модифицировать первичные патологические звенья ишемической альтерации миокарда - процессы липопероксидации в сердце крыс, снижает концентрацию адреналина в миокарде сердца крыс с экспериментальным инфарктом.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ. Полученные данные дополняют знания о фармакологии L-глутаминовой кислоты и ее производных, являются материалом для обобщения представлений о зависимости между структурой и активностью представителей этого класса химических веществ. Результаты работы являются основанием для продолжения доклинических и планирования клинических исследований препаратов, содержащих в качестве действующих веществ производные глутаминовой кислоты и расширения показаний для их назначения в клинике внутренних болезней.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ. Результаты диссертационного исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс кафедр фармакологии с курсом клинической фармакологии, цитологии, гистологии и эмбриологии с курсом медицинской биологии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева».
Настоящая работа выполнялась в соответствии с научной темой Медицинского института ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» «Оптимизация фармакотерапии соматической и психической патологии».
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. В условиях ишемического повреждения сердца животных N-ацетил-L-глутаминовая кислота обладает кардиопротекторным действием при профилактическом курсовом введении, проявляющимся в развитии антиишеми-ческой и противоаритмической активности.
2. N-ацетил-Ь-глутаминовая кислота при профилактическом введении не усугубляет ишемически опосредованной стагнации системной и центральной гемодинамики у крыс с острой ишемией миокарда.
3. В основе фармакодинамики И-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты лежат антиоксидантные и антиадренергические свойства.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты исследований, представленные в диссертации, докладывались на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), IX Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век» (Дели, Индия, 2009), VIII Международном славянском конгрессе по электрофизиологии и электрокардиостимуляции «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2010), ежегодных Огаревских чтениях (научной конференции Мордовского госуниверситета, Саранск, 2009-2011), I Региональной научно-практической конференции «Научный потенциал молодежи - будущему Мордовии» (Саранск, 2009), конференциях молодых ученых Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева (Саранск, 2009-2012).
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликованы 8 работ, в том числе 3 - в центральных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
ОБЪЁМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, пяти
Заключение диссертационного исследования на тему "Исследование кардиопротекторной активности N-замещенного производного L-глутаминовой кислоты в эксперименте"
выводы
1. Ы-ацетил-Ь-глутаминовая кислота при курсовом пероральном введении в дозе 125 мг/кг/сут проявляет антиишемическую активность у крыс с острым ишемическим повреждением сердца: через 4 часа после развития острого инфаркта миокарда соединение ограничивает размеры зоны некроза и увеличивает отношение зоны ишемии к зоне некроза.
2. При катехоламиновой интоксикации мышей 14-дневное профилактическое введение водного раствора Ы-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты внутрь в дозе 250 мг/кг/сут сопровождается снижением летальности и увеличением продолжительность жизни животных.
3. 1М-ацетил-Ь-глутаминовая кислота при курсовом профилактическом введении предотвращает ишемически опосредованное угнетение сократительной активности миокарда крыс с острым инфарктом миокарда и негативные колебания артериального давления на протяжении 60 минут после окклюзии коронарной артерии.
4. К-ацетил-Ь-глутаминовая кислота при курсовом профилактическом введении внутрь статистически достоверно снижает риск развития ранних ок-клюзионных аритмий и реперфузионных аритмий у крыс.
5. Электрофизиологические эффекты Ы-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты в условиях ишемического нарушения батмо-, дромо-, хронотропной функции сердца, а также повышения автоматизма синусного узла проявляются в снижении проводимости по атриовентрикулярному узлу и желудочкам, увеличении рефрактерности миокарда и снижении возбудимости желудочков.
6. Профилактическое введение внутрь М-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты ограничивает активацию процессов перекисного окисления липидов в очаге ишемического повреждения сердца у крыс и снижает концентрацию адреналина, что можно рассматривать в качестве механизмов реализации фармакологического действия соединения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Полученные результаты обосновывают необходимость проведения углубленного доклинического исследования Ы-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты, а также планирования клинического исследования эффективности содержащего ее лекарственного препарата (деанола ацеглумат) у больных с ишеми-ческой болезнью сердца с целью разработки режимов дозирования, показаний и противопоказаний для назначения препарата.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Филатова, Наталья Михайловна
1. Агадженян H.A. Прерывистая нормобарическая гипокситера-пия/ Агадженян H.A., Стрелков Р.Б., Чижов А .Я.// Прерывистая нормобарическая гипокситерапия.-М., 1997.-304с.
2. Агеносова О.Г. Исследование механизмов противоаритмиче-ского действия кватернидина. Автореф. дис. . канд. биол. наук. - Купавна, 2005. - 16 с.
3. Азаренок К.С. Новые функции антител / Азаренок К.С., Генералов И.И. //Тер. архив. 1990. - №5. С.149-152.
4. Александрова А.Е. Антигипоксическая активность и механизм действия олифена/ Александрова А.Е., Енохин С.Ф., Медведев Ю.В.// Антигипоксическая активность и механизм действия олифена/ Материалы второй всероссийской конференции.-М.,1999.-С.5.
5. Анацкий А.Н. Интенсивная терапия синдрома полиорганной недостаточности/ Анацкий А.Н., Семкин Ю.Б., Григоренко А.П.// Интенсивная терапия синдрома полиорганной недостаточности// Научные ведомости БелГУ-2000.- Серия «Медицина».- 4(13).- С.7-10.
6. Андриадзе H.A. Антигипоксант прямого действия энергостим в лечении ОИМ/ Андриадзе H.A., Сукоян Г.В., Отаришвили Н.О// Антигипоксант прямого действия энергостим в лечении ОИМ// Росс. Мед. Вести.-2001,№2.-С.31-42.
7. Балашов В.П. Противоаритмическая активность энергообеспечи-вающих и электронакцепторных соединений. /В.П. Балашов, Л.А.Балыкова, Я.В.Костин, Л.Н Сернов// Экпериментальная и клиническая фармакология. 1996. - № 2. - с. 17-19
8. Балашов В.П. Новый метод оценки безопасности потенциальных противоаритмических средств. /В.П. Балашов и соавт.// Бюллетень экспериментальной бюиологии и медицины. 2002. - Т. 133. - №5. - с. 598-600.
9. Балашов В.П. Мембранные механизмы противоаритмического действия кватернидина. /В.П. Балашов, Д.С. Блинов, О.Г. Агеносова, В.Н. Казаченко, М.Е. Асташев// Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2005. - Т. 139. -№ 6.-С. 656-660.
10. Балыкова Л.А. Влияние цитохрома С биотехнологического производства на течение ранних постокклюзионных и реперфузионных аритмий / Балыкова Л.А., Балашов В.П., Костин Я.В., Сернов Л.Н. // Бюлл.экспер.биол. и мед. 1999. - Т. 127. - №1. С. 89-91.
11. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта /М.Л. Беленький// Рига: Издательство академии наук Латвийской ССР, 1963. 130 с.
12. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные поражения органов/ Биленко М.В.// Ишемические и реперфузионные поражения органов. М.:Медицина, 1989.-С.368.
13. Блинов Д.С. Фармакодинамика третичных и четвертичных производных лидокаина. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. - Купавна, 2006.-41 с.
14. Бобров В.А. Причины снижения продолжительности жизни в России / Бобров В.А., Купновицкая И.Г. // Клин, фармакология и терапия, 1994.-№8.-С. 2-8.
15. Верещагина B.C. Исследование некоторых аспектов механизма противоаритмического действия димефосфона и мексидола. / Верещагина B.C. //Автореф. дис. канд. мед. наук. Купавна, 2002. - 15 с.
16. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты/ Владимиров Ю.А. /Свободные радикалы и антиоксиданты. Вестник Российской Академии Мдицинских Наук.-1998,№7.-С.43-51.
17. Галенко-Ярошевский П.А. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда/ Галенко-Ярошевский П.А., Гацура В.В.//Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда. М., Медицина.-2000.-С.260-264.
18. Гарина C.B. Фармакологическая коррекция сердечнососудистых нарушений, обусловленных перинатальным гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы. Автореф. дис. . канд. мед. наук. - Саранск, 2008. - 20 с.
19. Гацура В.В. Противоишемический кардиопротекторный эффект мексидола/ Гацура В.В., Пичугин В.В., Сернов Л.Н., Смирнов Л.Д.// Противоишемический кардиопротекторный эффект мексидола// Кардиология.- 1996.- Т.36,№11.- С.59-62.
20. Гончарова А.Ю. Антиаритмическое действие некоторых Ы-аллильных производных лидокаина в комбинации с этоксидолом. Авто-реф. дис. . канд. мед. наук. - Купавна, 2009. - 17 с.
21. Ефимов И.Р. Оптическое картирование электрической активности сердца/ Ефимов И.Р., сидоров В.Ю.// Оптическое картирование электрической активности сердца// Кардиология 2000.-8.-С.-38-52.
22. Закирова Н.Э. Клинико-функциональные и биохимические детерминанты острого коронарного синдрома/ Закирова Н.Э. //Клинико-функциональные и биохимические детерминанты острого коронарного синдрома// Кардиоваск. Тер. Профил.2004.-2.-С.53-58.
23. Зарецкий В.В.Электромагнитная флуометрия. / Зарецкий В.В., Князев М.Д., Сендриков В.А. // М.: Медицина, 1974. 160 с.
24. Зарубина И.В.Основные метаболические эффекты антигипо-ксантов и их энергетическое обеспечение/ Зарубина И.В.//Основные метаболические эффекты антигипоксантов и их энергетическое обеспечение. Автореф. дисс. доктора биол наук. -СПб.,1999.-40с.
25. Иржак Л.И. Сродство гемоглобина к кислороду при окси-и дез-оксигенации/ Иржак Л.И.// Сродство гемоглобина к кислороду при окси-и дезоксигенации//Докл. РАН. -1992.-Т.326,№4.- С.746-748.
26. Исмаилова З.Д. Фармакологическая коррекция лимфообращения при острой ишемии и инфаркте миокарда/ Исмаилова З.Д.// Фармакологическая коррекция лимфообращения при острой ишемии и инфаркте миокарда. Автореф. дисс. докт.мед.наук. -М., 1991.-39с.
27. Кальвиныц И.Я. Милдронат механизм действия и перспективы его применения/ Кальвинып И.Я.// Милдронат - механизм действия и перспективы его применения. - Рига, 2002. - 39с.
28. Кашицина В.В. Исследование кардиопротекторного действия этоксидола при ишемическом повреждении сердца. Автореф. дис. . канд. мед. наук. - Купавна, 2009. - 19 с.
29. Кириллов В.В. Современные подходы врачей первичного звена к проведению неотложной терапии угрожающих жизни аритмий и медикаментозной профилактике угрозы развития внезапной коронарной смерти // Кардиология. 1999. - №3. - С. 57-63.
30. Кириллов В.В. Фармакотерапия кардиореанимации амбулаторных больных при внезапной остановке кровообращения // IX Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Тез. докл., Москва 8-12 апр., 2002. - М., 2002.-С. 205.
31. Колб В.Г. Клиническая химия / Колб В.Г., Камышников B.C. -Минск: Изд. Беларусь, 1976. 312 с.
32. Костюченко А.JI. Современные реальности клинического применения антигипоксантов/ Костюченко А.Л., Семиголовский Н.Ю.// Современные реальности клинического применения антигипоксан-тов//ФАРМиндекс: ПРАКТИК.-2002.-вып.З.-С. 102-122.
33. Котляров A.A. Автореф. дис. . канд. мед. наук. / Котляров A.A. Купавна, 1995. - 17 с.
34. Котляров A.A. Изменение электрофизиологических параметров сердца при операции торакоперикардиотомии в условиях эксперимента / Котляров A.A. // Росс. кард. журн. 2002. - №1. - С. 53-55.
35. Котляров A.A. Метаболическая кардиопротекция эффективный метод профилактики побочных эффектов противоаритмических средств. /Котляров A.A. //Саранск: Тип. «Красный Октябрь», 2004. - 160 с.
36. Котляров A.A. Фармакологическая коррекция кардиальных побочных эффектов противоаритмических средств. /Котляров A.A.// Автореф. дис. . доктора мед. наук. Купавна, 2004. - 50 с.
37. Кратнов А.Е. Атеросклероз и ишемическая болезнь сердца: роль окислительного стресса/ Кратнов А.Е.//Ярославль, Изд-во ЯГТУ. -2003. С.184-192.
38. Кукес В.Г. (ред.) Клиническая фармакология и фармакотерапия. /Кукес В.Г., Стародубцев A.K. М.: ГОЭТАР-МЕД, 2003. - 632 с.
39. Курмышева Т.В. Исследование противоаримической активности некоторых производных гидразидов фосфорилуксусной кислоты/ Курмышева Т.В.// Автореф.дисс.кандидатамед.наук. Саранск, 2005. С.15.
40. Панкин В.З. Метаболизм липоперекисей в тканях млекопитающих. В кн.: «Биохимия липидов и их роль в обмене веществ». / Панкин В.З. -М.: Наука, 1981. С. 75-95.
41. Панкин В.З.Ферментативная детоксикация супероксидного анион-радикала и липопероксидов в интиме и медии аорты при атеросклерозе /Панкин В.З., Вихерт A.M., Косых В.А. // Бюлл. эксп. биол. и мед. -1982. №9. с. 48-50.
42. Панкин В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы /Панкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н.// Кардиология. 2000. - №7. - С. 48-61.
43. Панкин В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях (Пособие для врачей). Изд. 2-е, испр. и доп. /Панкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. М.: РКНПК МЗ РФ, 2001. - 78 с.
44. Панкин В.З. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra /Панкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. // Кардиология. -2004.-№2.-С. 72-81.
45. Панкин В.З.Антиоксиданты в комплексной терапии атероскле-роза:рго et contra/ Панкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н.//Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза:рго et сопй-а//Кардиология.- 2004.-Т.2.-С.72-81.
46. Маколкин В.И. Ишемическая дисфункция миокарда и пути ее коррекции. Ишемическая болезнь сердца// Маколкин В.И.//Москва. №2. -2000.-С.2-5.
47. Матлина Э.Ш. Клиническая биохимия катехоламинов. / Мат-лина Э.Ш., Меньшиков B.B. М.: Медицина, 1967. - 304 с.
48. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств/ Метелица В.И.// Справочник по135клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. -М.: Медпрактика, -1996.-784с.
49. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств/ Метелица В.И.// Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств.М.: Бином; СПб.: Невский Диалект, 2000. - 926 с.
50. Неверов И.В. Место антиоксидантов в комплексной терапии пожилых больных ИБС/ Неверов И.В. //Место антиоксидантов в комплексной терапии пожилых больных ИБС.// РМЖ.-2001.-Т.9.-С.18.
51. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегина/ Нордвик Б. //Механизм действия и клиническое применение препарата актовегина. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. M., 2002.-С.18-24.
52. Оковитый C.B. Антигипоксанты/ Оковитый C.B., Смирнов A.B.// Антигипоксанты.//Экспериментальная и клиническая фармаколо-гия.-2001 .-Т. 64,3 .-С.76-80.
53. Оковитый C.B. Клиническая фармакология антигипоксантов (I)/ Оковитый C.B.// Клиническая фармакология антигипоксантов (I).// ФАРМиндекс: ПРАКТИК.-2005.-Вып.6.-С.30-39.
54. Оковитый C.B. Клиническая фармакология антигипоксантов и антиоксидантов/ Оковитый C.B.// Клиническая фармакология антигипоксантов и антиоксидантов. СПб.: ФАРМиндекс., 2005.-73с.
55. Оковитый C.B. Клиническая фармакология антиоксидантов/ Оковитый C.B. //Клиническая фармакология антиоксидан-тов.//ФАРМиндекс: ПРАКТИК.-2003.-Вып.5.-С.85-111.
56. Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е. Современные аспекты фармакотерапии ишемической болезни сердца/ Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е.//Лечащий врач. №6. - 2003. - С.14-19.
57. Перепеч Н.Б. Неотон (механизмы действия и клиническое применение) 2 издание/ Перепеч Н.Б.// Неотон (механизмы действия и клиническое применение) 2 издание. СПб.: Б.И., 2001.- 96с.
58. Попова Т.Е. Особенности развития и коррекции гипоксии у больных с ишемическим инсультом/ Попова Т.Е.// Особенности развития и коррекции гипоксии у больных с ишемическим инсультом. Автореф. дисс. канд.мед.наук. М., 2001.-22с.
59. Поротиков В.И. Современные представления об ионных механизмах аритмий сердца и возможных механизмах действия сердечных ан-тиаритмиков / Поротиков В.И., Лазарев A.B., Глезер Г.А. // Успехи физиол. наук.- 1984.- Т.15.-№3.- С.42-63.
60. Румянцева С.А. Фармакологическая характеристика и механизм действия актовегина/ Румянцева С.А.// Фармакологическая характеристика и механизм действия актовегина. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М.,2002.- С. 3-9.
61. Светликова И.В. Противоишемическая активность некоторых производных 3-оксипиридина и оксиникотиновой кислоты. / Светликова И.В. // Автореф. дис. канд. мед. наук. Купавна, 1994. - 16 с.
62. Селезнев Е.А. Комплексная оценка кровообращения в экспериментальной патологии. / Селезнев Е.А., Вашетина С.М., Мазуркевич Г.С. // Л.: Медицина, 1976. 207 с.
63. Сернов Л.Н. Дифференциальный индикаторный метод определения размеров зоны некроза и ишемии при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс / Сернов Л.Н., Гацура В.В. // Бюлл. эксп. биол. мед. -1989. Т. 108. - №5. - С. 534-535.
64. Сернов JI.H. Биотехнологический цитохром /Сернов JI.H., Береговых В.В., Давидов Е.Р., Гацура В.В. //Химия. Фармакология. Москва. - 1997. С. 47-68.
65. Сельвин Э.П. Браувальд Е. Ишемическая болезнь сердца/ Сель-вин Э.П. Браувальд Е.//Внутренние болезни. Пер. с англ. Кн.5. -М.Медицина. 1995. - С.270-286.
66. Семиголовский Н.Ю. Антигипоксанты в анестезиологии и реаниматологии/ Семиголовский Н.Ю.// Антигипоксанты в анестезиологии и реаниматологии. Автореф. дисс. доктора.мед.наук. СПб., 1997.-42с.
67. Семиголовский Н.Ю. Применение антигипоксантов в остром периоде инфаркта миокарда/ Семиголовский Н.Ю. //Применение антигипоксантов в остром периоде инфаркта миокарда.// Анестезиология и реаниматология.-1998.-2.-С.56-59.
68. Смирнов A.B. Антигипоксанты в неотложной медицине./ Смирнов A.B., Криворучка Б.И.// Антигипоксанты в неотложной медицине. Анестезиология и реаниматология.- 1998, №2.-С. 50-57.
69. Смирнов A.B. Антигипоксанты в неотложной медицине/ Смирнов A.B., Криворучка Б.И.// Антигипоксанты в неотложной медицине// Анест и реаниматол.М., 1998, №2.-С.50-57.
70. Смирнов A.B. Антиоксидантные эффекты амтизола и тримета-зидина/ Смирнов A.B., Криворучко Б.И., Зарубина И.В., Миронова О.П.141
71. Антиоксидантные эффекты амтизола и триметазидина.// Экспериментальная и клиническая фармакология.-1999.-Т.62,5.-С.59-62.
72. Смирнов A.B. Коррекция гипоксических и ишемических состояний с помощью антигипоксантов/ Смирнов A.B., Аксенов И.В., Зайцева К.К.// Коррекция гипоксических и ишемических состояний с помощью ан-тигипоксантов//Воен. Мед. Журн.-1992.-10.-С.36-40.
73. Смирнов B.C. Гипоксен/ Смирнов B.C., Кузьмич М.К.// Гипоксен. СПб. :ФАРМиндекс, 2001.-104с.
74. Смирнов Л.Д. Перспективные направления поиска антиокси-дантов и лекарственных средств в ряду азотистых гетероциклов // V Росс, нац. конгр. "Человек и лекарство". Тез. докл., Москва 21 - 25 апр., 1998. -Москва, 1998.-С. 621.
75. Столяров А.П. Фармакологическое обоснование эффективности этоксидола в коррекции сердечно-сосудистых расстройств, обусловленных ишемическим поражением головного мозга. Автореф. дис. . канд. мед. наук. - Купавна, 2010. - 18 с.
76. Сторожук Б.Г. Противофибрилляторная активность некоторых антиаритмических средств при максимально высокой перевязке коронарной артерии и ее реперфузии у кошек / Сторожук Б.Г. // Фармак. и токсик. 1985. - №3. - С.47-49.
77. Сыркин A.JI. Антиишемические препараты метаболического действия/ Сыркин А.Л., Добровольский A.B.// Антиишемические препараты метаболического действия // Concilium-Medicum. 2002. - Т. 4, № 11.-С. 9-12.
78. Торкунов П.А. Кардиопротекторное действие таурина/ Торку-нов П.А., Сапронов Н.С.// Кардиопротекторное действие таурина// Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1997.-Т.60,№5.-С.72-77.
79. Ураков А.Л. Пути фармакологической регуляции метаболизма ишемизированного миокарда и тонуса сосудов/ Ураков А.Л.// Пути фармакологической регуляции метаболизма ишемизированного миокарда и тонуса сосудов. Автореф.дис.докт.мед.наук. Казань.-1992.-45с.
80. Филиппович Ю.Б. Основы биохимии/ Филиппович Ю.Б.// Основы биохимии. М.: Высшая школа,1993.-495с.
81. Фрид М., Грайнс С. Кардиология в таблицах и схемах. М.: Издательство «Практика». - 1996. - 736 с.
82. Ханкоева А.И. Коронаропротекторные и кардиотоксические эффекты антиаритмических соединений: пути фармакологической коррекции, молекулярные механизмы действия. Автореф.дис.докт.мед.наук,-Волгоград.-1998.-47с.
83. Шабалин A.B. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы/ Шабалин A.B., Никитин Ю.П.// Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы// Кардиология. 1999, №3.-С.4-10.
84. Шевченко Н.М. Рациональная кардиология/ Шевченко Н.М. //Рациональная кардиология. Справочное руководство. М.: Оверлей, 2001.-272 с.
85. Шилов A.M. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике/ Шилов A.M.// Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике// В Интернете: http:// www.infarktu.net/ catalog/ articles/269.
86. Ямашкина Л.А. Исследование стресс-протекторной активности этоксидола. Автореф. дис. . канд. мед. наук. - Купавна, 2009. - 18 с.
87. Anderson J.R. Ranolazine: a potential new treatment for chronic stable angina/ Anderson J.R., Khou S., Nawarskas J.J// Ranolazine: a potential new treatment for chronic stable angina // Heart Dis. 2001. - Vol. 3, № 4. - P. 263-269.
88. Bagchi D. Molecular mechanisms of cardioprotection by a novel grape seed proanthocyanidin extract. / Bagchi D., Sen C.K., Ray S.D., Das D.K., Bagchi M., Preuss H.G., Vinson J.A. // Mutat. Res. 2003, 523-524:87-97.
89. Baxter G. Adenosine as an endogenous mediator of cardio protection and preconditioning/ Baxter G.// Adenosine as an endogenous mediator of cardio protection and preconditioning//Fundament. Clin. Pharmacol.-1999.-Vol. 13.-Suppl. 1 .-P.42-44.
90. Berliner J.A. Atherosclerosis basis mechanisms/ Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M. // Atherosclerosis basis mechanisms // Circulation 1995.-91.-P.- 2488-2496.
91. Billinger M. Unmasking coronary collateral steal by metoprolol/ Billinger M., Sieler C. // Unmasking coronary collateral steal by metoprolol// Eur Heart J 1998.-25.-P.-388-394.
92. Brar B. Urocortin protection of cardiac myocytes from lethal ischemia is mediated by Map-kinase/ Brar B., Jonassen A. // Urocortin protection of cardiac myocytes from lethal ischemia is mediated by Map-kinase // Eur Heart J 1999.-20.-P.-52-54.
93. Downey J.M. The role of kinases in ishemic preconditioning/ Downey J.M. // The role of kinases in ishemic preconditioning// J. Mol.Cell. Cardiol.-1997. Vol.29.-Suppl.5.-P.71-75.
94. EssopM. Metabolic therapy for heart failure/ Essop M., Opiel L. // Metabolic therapy for heart failure// Eur Heart J 2004.-25.-P.-1765-1768.
95. Flores N. The effects of diadenosine polyphosphates on the cardiovascular system / Flores N., Stavrou B., Sheridan D.// The effects of diadenosine polyphosphates on the cardiovascular system// Cardiovasc.Res.-1999. -Vol.42.-Suppl.5 .-P. 15-26.
96. Harrison D.G. Endotelian function and oxidant stress/ Harrison D.G. // Endothelial function and oxidant stress//Clin.Cardiol 1997.-20.-P.-11-17.
97. Hoffman R. Antioxidantis and the prevention of coronary heart disease/ Hoffman R. // Antioxidantis and the prevention of coronary heart disease// Arch. Intern.med.-1995.-Vol.155.-P.241.
98. Hulsmann W.C. Biochemical profile of propionyl-L-carnitine/ Hulsmann W.C//Biochemical profile of propionyl-L-carnitine // Cardiovasc. Drugs Ther. 1991. - Vol. 5 (Suppl.l). -P. 7-10.
99. Kannel W.B., Belangeer A.J. Epidemiology of heart failure/ Kannel W.B., Belangeer A.J.// Am Heart J. 1991. - Vol.121. P.951-957.149
100. Lee L. Metabolic manipulation in ischemic heart disease, a novel approach to treatment/ Lee L., Horowitz J., Frenneaux M.// Metabolic manipulation in ischemic heart disease, a novel approach to treatment// Eur Heart J 2004.-25.-P.-634-641.
101. Libby P. Malecular basis of the acute coronary syndromes/ Libby P.// Malecular basis of the acute coronary syndromes// Curculation 1999.-102.-P.- 2921-2995.
102. Lopaschuk G.D. Targets for modulation of fatty acid oxidation in the heart/ Lopaschuk G.D//Targets for modulation of fatty acid oxidation in the heart // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2004. - Vol. 5, № 3. - P. 290-294.
103. Manning G.A.S. Reperfusion induced ventricular fibrillation. Modification by pharmacological agents / Manning G.A.S., Grome R., Istcol K. // Adv. Myocardiol. Vol. 6. - New York, London, 1985. - P. 515-522.
104. Moore E.N. Acute animal models for the study of antiarrhythmic drugs for the prevention of sudden coronary death / Moore E.N., Spear J.F. // Clin. Pharmacol. Antiarrhythmic Therapy. New-York, 1984. - P. 31-46.
105. Neely J. Metabolic products and ischaemic heart disease/ Neely J.// Metabolic products and ischaemic heart disease//Amer.J. Path.-1999.-Vol.l02.№ 2.-P.-282-291.
106. Oliver M. Effect of glucose and fatty acids on myocardial ischemia and arrhythmias/ Oliver M, Opie I//Effect of glucose and fatty acids on myocardial ischemia and arrhythmias // Lancet. 1994. - Vol. 343, № 8890. - P. 155158.
107. Pitt B, Chang P, Timmermans PB. Angiotensin II receptor antagonists in heart failure: rationale and design of the evaluation of losartan in the elderly (ELITE) trial // Cardiovasc. Drugs. Ther. 1995. - №5. - P. 693-700.
108. Rakhit R. Nitric oxide, nitrates and ischemic preconditioning/ Rakhit R., Edwards R. // Nitric oxide, nitrates and ischemic preconditioning// Cardiovasc.Res.-1999.-Vol.43,№3- P.621-627.
109. Reddy H. Adenosone and ischemic adenylate cyclase/ Reddy H., Riemersma R. // Adenosone and ischemic adenylate cyclase// J. Mol.Cell. Cardiol.-1999. Vol.20.-Suppl.5.-P.43-45.
110. Samaja M. Effects of trimetazidine on rat heart post ischemic recovery/ Samaja M, Allibardi S.// Effects of trimetazidine on rat heart post ischemic recovery//J. Mol. Cell. Cardiol.-1998. Vol.30.-Suppl.5.-P.A9.
111. Schofield R.S. The use of ranolazine in cardiovascular disease/ Schofield R.S., Hill J.A//The use of ranolazine in cardiovascular disease // Expert. Opin. Investig. Drugs. 2002. - Vol. 11, № 1. - P. 117-123.
112. Servos S. VEGF modulates NO production: the basis of a cytopro-tective effect?/ Servos S., Zachary I., Martin J.// VEGF modulates NO production: the basis of a cytoprotective effect?// Cardiovasc.Res.-1999.-Vol.41,№3-P.509-510.
113. Stanley W.C. Cardiac energetics during ischaemia and the rationale for metabolic interventions/ Stanley W.C//Cardiac energetics during ischaemia and the rationale for metabolic interventions // Coron. Artery Dis. 2001. - Vol. 12 (Suppl. 1).-P. 53-57.
114. Steinberg D. Is oxidative modification hypothesis relevant to human atherosclerosis? / Steinberg D., Witztum J.L. //Is oxidative modification hypothesis relevant to human atherosclerosis? // Curculation 2002.-105.-P.- 2107-2111.
115. Turcani M. Etomoxir improves left ventricular performance of pressure-overloaded rat heart/ Turcani M., Rupp H. // Etomoxir improves left ventricular performance of pressure-overloaded rat heart // Circulation. 1997. -Vol. 96, № 10. - P. 3681-3686.
116. Weber K. Infarcted heart of mice and men / Weber K.// Infarcted heart of mice and men// Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 41 (Suppl. 3). - P. 506508.
117. Willerson J.T., Buja L.M. Cause and course of acute myocardial infarction/ Willerson J.T., Buja L.M.//Amer.J.Med. 1991. - P.903-914.