Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Изучение роли дендритных клеток в противоинфекционном и противоопухолевом иммунитете на экспериментальных моделях
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Оглавление диссертации Макашин, Алексей Игоревич :: 2006 :: Москва
Введение.
Глава 1-Обзор литературы.
Глава 2. Материалы н методы.
Глава 3, Результаты.
3.1. Морфофенотнпическне особенности ДК.
3.2. Функциональные особенности ДК.
3J. Оценка протектнвного ■эффекта вакцин на основе ДК в отношении Klebsiella pneumoniae.,.«„.—«.♦.„„„„
3.4. Оценка протектнвного эффекта вакцин на основе ДК в отношении опухолей.„.
Обсуждение.SO
Выводы.
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Макашин, Алексей Игоревич, автореферат
Актуальность работы
В настоящее время использование аутологнчных дсндритэтых клеток (ДК), презентируюших заданный антиген, рассматривают как новую стратегию в разработке вакцинных препаратов для адоптивной иммунотерапии инфекционных и онкологических заболеваний [Jcannin, 2002]. Это объясняется тем, что среди других профессиональных антнген претентнрующнх клеток {АПК) ДК являются наиболее эффективным связующим звеном при активации врожденного и приобретенного иммунитета [Bancherau, 2005]. Пульсировал ные ex vivo различными белковыми антигенами ДК способны премировать наивные Т-лимфоциты in vivo, вырабатывать ряд и шок иной и индуцировать протектнвный иммунитет против различных патогенов. При непользовании ДК, во-первых, можно получить эффективные препараты в отношении инфекций, для которых создан ие традиционных вакцин невозможно, Так, исследования последних лет выявили обнадеживающие результаты адоптивной иммунотерапии при использовании пульенроваиных антигеном ДК У больных с ВИЧ-инфекцией {Walsh, 2003]. Во-вторых, создан не готового препарата ДК, обладающего протектнвным эффектом, занимает всего несколько дней и может быть использовано для экстренной профилактики инфекций неизвестной этиологии. Для этого достаточно иметь образец патогенного микроорганизма без проведения предварительной идентификации возбудителя и получения отдельных антигенов патогенного микроорганизма.
Учитывая то, что в последние десятилетия проблема лечения и профилактики инфекций, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами, сохраняет свою актуальность, в качестве модели исследования для получения вакинны на основе ДК мы выбрали Klebsiella prwumoniae, занимающую одно нз первых мест в структуре внугрнбольннчных инфекций [Hostacka, 2001; Sahly, 2000; Красноголовсц, 1996], Вакцины на основе дендритных клеток в настоящее время находят клиническое применение и области онкологии, при лом дня получения дендритно-клеточных про парагон с протнвоинфекшюниой и проtн ikhii ]ухолевой активностью могут быть использованы идентичные технологии.
Цель HccjicjivuiiiHii
Изучение роли дендритных клеток и протнвоинфекционном (на модели К. pneumoniae) и противоопухолевом (не модели меляномы В-16) иммунитете.
Залечи исследования
• Оптимизация метода получения зрелых дендритных клеток нз костномозговых предшественников, с использованием ФНОчг и бактериальных факторов в качестве индукторов созревания.
• Исследование иммунофенотипа, морфологических параметров» уровня продукции цитокинов. а так же фагоцитарной активности дендритных клеток ля разных тгалах их созревания.
• Определение дозы н кратности введения экспериментального образца клебенеллезиой и противоопухолевой вакцины на основе ДК для выяснения оптимальных режимов вакцинации. обеспечивающих протектнвный эффект.
• Оценка пролнферативной и иитотоксической активности лимфоцитов вакцинированных мышей.
Основные положения, выносимые на защиту
1. С использован нем коктейля цитокинов (ГМ'КСФ, ИЛ-4) и индукторов созревания (ФНО-а, лнтат К- Pneumoniae, ВП-4) Из клеток-предшественников костного мозга могут быть получены дендритные клетки, обладающие высокой антнгенпрезентирующей активностью,
2. Вакцинация с использованием зрелых дендритных клеток, нагруженных лизатом клеток опухоли или микроорганизмов, вызывает Специфический иммунный ответ
3. Предложенная технология получения вакцины на основе дендритных клеток позволяет индуцировать адаптивный противоопухолевый или протнвоинфекцнонный иммунный ответ.
Научная иотнна
Впервые изучена протнаоинфекцнонная активность дендритных клеток в отношении К- pneumoniae. н произведена цейттраферная видеосъемка дендритных клеток ка ратных этапах их созревали*. Впервые а сравнительном аспекте изучены бактериальные препараты (лнтат К. pneumoniae, вакцина ВП-4) в качество индукторов согревания ДК.
Впервые было показано, что бактериальный лизат может быть использован одновременно в качестве антигена и фактора созревания ДК.
Получены новые данные, характеризующие нммунофенотнп, морфологические параметры, уровень продукции цитокинов ДК,
Научно-практическая тначимость
Предложенная технология культивирования ДК может быть использована для получения противоопухолевых н протнвоннфекиионных вакцин.
Для получения противоинфекиконных вакцин на основе ДК могут быть использованы различные бактериальные препараты {лизат К pneumoniae, вакцина ВП*4),
Апробации работы
Материалы диссертационной работы доложены на совместном заседай и и кафедры микробиологии с вирусологией и иммунологией ММ А им И,М. Сеченова н лаборатории клеточного иммунитета ГУ РОНЦ им НН„ Клохина РАМН 20 февраля 2006г. t протокол №26.
Публикации
Основные положения диссертации отражены в 9 научных публикациях в центральной и местной печати.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа состоит из нведения, материалов н методов исследования, двух глав экспериментальных исследовании, обсужден ил, выводов и указателя литературы, иллюстрирована 9 таблицами и 20 рисунками. Объем диссертации - ИЗ страниц машинописного текста, было использовано 198 источников лтершуры из них 7 отечественных н 191 зарубежных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение роли дендритных клеток в противоинфекционном и противоопухолевом иммунитете на экспериментальных моделях"
Выводы.
1. С помощью ростовых факторов (ГМ-КСФ, ИЛ-4) и бактериальных препаратов из клсток-предшсствснников костного мозга мышей могут быть получены зрелые дендритные клетки,
2. Зрелые дендритные клетки характеризуются крупным размером, имеют овальную нлн неправильную форму с многочисленными разветвленными нлн булавовидными отростками, эксцентрично расположенное ядро с многочисленными инвагинациями н фенотип CD34", CD3S\ CD40\ СтОГ, СМ6*, МНС Г, МНС ГГ\ F4/80". При добавлении в культуру незрелых дендритиых клеток ФНО-а уровень CD86 увеличивается в 11,5 раз. а полнкомпонентная вакцина ВП-4 повышает его экспрессию в 5,7 раз.
3. При созревании дендритных клеток значительно увеличивается продукция ИЛ-б, ИЛ-12, ИНФ-у,
4. Незрелые дендритные клетки способны более активно фагоцитировать бактерии по сравнению со зрелыми дендритными клетками. Через 5 мин после введения культуры S aureus в среду с незрелыми клетками фагоцитарный индекс составил 23,1 %, в последующие сроки наблюдения этот показатель повышался до 55,1-57,2 %.
5. Зрелые дендритные клетки, пульенрованные опухолевым нлн бактериальным антигеном, усиливают пролнфератннную и ннтотокснчсскую активность лимфоцитов, что свидетельствует об их актнгенпрезентирующей способности.
6. Двукратная иммунизация дендритными клетками, пульс ироваиными лизатом 1С, Pneumoniae, в дозе 3 млн клеток, с интервалом в две недели, оказывает выраженное протективное действие в отношении клебенеллезной инфекции, причем защита является специфической,
7. Дендритные клетки, нагруженные лизатом меланомы В16 при двукратном введении мышам с интервалом в две недели обеспечивали полный защитный эффект при прививочной дозе равной 50 тыс, клеток меланомы В16. При больших уровнях воздействующих дш отмечалось достоверное увеличение продолжительности жизни иммунизированных животных.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Макашин, Алексей Игоревич
1. Ковальчук Л; Ганковская Л; Хорева М; Соколова Е- Ковальчук Л, editor-Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа. Москва: Рос.гос.мсд.унив-т; 2001- 120р.
2. Красноголовец ВН; Киселева БС. Клебснеллезные инфекции. Москва: Медицина; 19%, 25бр.
3. Пальцев МА. Пальцсва МЛ. edior.Введеннс в молекулярную медицину. Москва: ОАО «Издательство «Медицина»: 2004.49бр.
4. Пашен ков М, Пинегнн Б, Основные свойства дендритных клеток. Иммунология 2001;7-1б,
5. Хаитов Р; Игнатьева Г; Сидоровнч И. Иммунология: Учебнк. Москва: Медицина; 2002.
6. Ярили и А, Основы иммунологии. Москва: Медицина, 1999.
7. Чикнлева И, Халтурина Е( Киселеве кии М, Современные подходы и направленна в иммунотерапии и иммунопрофилактике злокачественных новообразований. Молекулярная медицина 2003;2:40-50.
8. Ahuja S, Reddick R, Sato N, et al, Dendriiic Cell (DC)-Based Anti-Infective Strategics: DCs Engineered to Secrete 1L-12 Are a Potent Vaccine in a Murine Model of an Intracellular Infection, The Journal of Immunol 1999; 163:3890-7.
9. Akatiu Y, Nakayama T, Harada M, Kawarvo T, Molohashi S. Expansion of lung VI4 NKT cells by administration of Galactosylccramide-pulscd dendritic cells. J.Cancer Res 2002;93:397-403.
10. Akira S, Takcda K, Toll-like rcccptor signalling. Nature Rev,Immunol 2004;4:499-511.
11. Alexopoulou L, Holt A, Medzhitov R Flawell R. Recognition of double-strained RNA and activation of NF-kappaB by Toll-tike receptor 3, Nature 2001;423:732-8.
12. Alipranlice A, Yang R. Mark M, et a. Cell activation and apoptosis by bacterial lipoproteins through Toll-like receptor2. Science 1999;285:736-9.
13. Ardavfri C, Martinex del Hoyo G, Martin P, ct al, Origin and differentiation of dendritic cells. Trends in Immunology 2001;22:691-700.
14. Armani M, Fenton M. Toll-like receptors family of pattern-recognition receptors in mammals, Genome Biology 2002;3(8):301 I.I -3011.6
15. Ashkar A, Rosenthal K. Toll-like receptor 9, CpG-DNA and innate immunity. Curr Mol Med 2002;2:545-56.
16. Bacci A, Montagnoli C, Permccio K, et al. Dendritic cells pulsed with fungal RNA induce protective immunity to Candida albicans in hematopoetic transplantation. J Immunol 2002;l68(6):2904-I3.
17. Bancherau B, Paluka K, Bancherau J. Sensing pathogens and tuning immune response. Science 2005;93:253-6.
18. Banchereau J, Stemman R. Dendritic cells and the control of immunity. Nature 1998;392:245-52.
19. BeutJer B. Tlr4: central component of the sole mammalian LPS sensor, Opin Immunol 2000;12:20-6.
20. Blankcnstein T, Schulter T Cross-priming versus cross-tolerance; are two signals enoug? Trends in Immunology 2002;23:171-3.
21. Broide Schwarzc J, Tighe H, ct a. Immunostimulatory DNA sequences inhibit IL-5» eosinophilic inflammation, and airway hyperresponsiveness in mice. J Immunol 1998;161:7054-62.
22. Caux Cr Massacrier C. DcEutter-Dambuyant C* el al. Human dendritic Langerhans cells generated in vitro from CD34+ progenitors can prime naive CD4+ T cells and process soluble antigen. J Immunol 1995;] 55:5427-35.
23. Caux C. Vanbervilet B, Massacrier C, ct al. CD34+ hematopoeiic progenitors from human cord blood differentiate along two independent dendritic cell pathways in responce to GM-CSF+TNFa. J Exp Med 1996;184:695-706.
24. Cella M, Engering A, Pinet V, Pietras T, Lanzavecchia A. Inflammatory stimuli induce accumulation of MHC class II complexes on dendritic cells. Nature 1997;388:782-7.
25. Cella M, Facchetti F, Lanzavecchia A, Cotonna M. Plasmocytoid dendric cells activated by influenza virus and CD40L drive a potent THI polarization. Nat Immunol 2000; 1305-10.
26. Cella M, Jarossay D, Facchetti F. el al- Plasmacytoid monocytes migrate to inflamed lymph nodes and produce large amounts of type 1 interferon, Nat Med 1999;5:919-23.
27. Chen Z, Dehm S, Bonham 1С, ct at. DNA array and biological characterization of the impact of the maturation status of mouse dendritic cells on their phenotype and antitumor vaccination efficacy. Cell Immunol 2001;214:60-7L
28. Cho B, A proposed mechanism for the induction of cytotoxic T lymphocyte production by heat shock fusion proteins. Immunity 2000;12:263-72.
29. Chuang T, Ulevitch R. Identification of h TLR 10: a novel human Toll-like receptor preferentially expressed in immune cells, Biochem Biophiys Acta 2001;1518:157-61.
30. Chuang T, Ulevitch R. Cloning and characterization of a sub-family of human Toll-like receptors: hTLR7T hTLRSt and hTLR9, Eur Cytokine Nctw 2000;11:372-8.
31. Cook D, Pisetsky D, Schwartz D. Toll-like receptors in the pathgenesis of human desiase. Nature Immunol 2004;5<Ю):975-9.
32. Cox J, Coulter A. Adjuvants: a classification and review of their models of action. Vaccine 1997;15:248-56.
33. Otop J, Kay J. Isolation and characterization of b-glucan recrptors on human mononuclear phagocites. J Exp Med 1991; 173:1511 -20.
34. Day N, Gewurz H, Johannsen R, et a Complement and complement-like activity in lower vertebrates and invertebrates. J Exp Med 1970;132:941-50.
35. Dhcxlapkar M, Bhardwaj N. Active immunization of humans with dendritic cells. J Ctin Immunol 2000;20:167-73.
36. Dhodapkar M, Stcinman R, Sapp M, et al. Rapid generation of broad T-cell Immunity in humans after a single injection of mature dendritic cells. J Clin Invest 1999;104:173-80.
37. Dmitriev B, Ehlers S, Rietschel E. Layered murein revisited: a fundamentally new concept of bacterial cell wall structure, biogenesis and function. Med Microbiol Immunol 1999; 187:173-81
38. Ebner S, Ratzinger G, Krosbaher B. ct al. Production of IL-12 by human monocyte-derived dendritic cells in optimal when the stimulus is given at the onset of maturation and is further enhabccd by IL-4. Immunol 2001;166:633-41,
39. Ehlers S, Bulfone-Paus S. KaufFman SH, editors.Novel vaccination strategies. Weinheim: Wiley-VCH Verlag Gmbh & Co, KGaA; 2004:Shaping adaptive imunity against pathogens: the contribution of innate immunity, p. 18-50.
40. Erik A, Jonulcit H. How do dendritic cells prevent autoimmunity: what a mature dendritic cell in the mouse? Trends tn Immunology 2001^2:547
41. Ferlazzo G, Wesa A, Wei W, Guli A, Dendritic cells generatd from CD34+ progenitor cells or from monocytes differ in their ability to activate antigen-specific CD8+T cells. J Immunol 1999; 163:3597
42. Frank M; Reid K; Ravetch J; et a. Jancway С A, Travcre P, Walport M ct al. editors. editors.The complement system in humoral immunity. London: Elsevier Science LuL'Grand Publishing; 1999. 339p.
43. Fraser I, Koziel H, Ezekowitz R. The serum mannosc-binding protein and the macrophage mannose receptor are pattern recognition molecules that link innate and adoptive immunity. Scmin Immunol 1998;10:363-72.
44. FujU S, Liu K. Smith C, Bon no A. Steinman R, The linkage of innate to adoptive immunity via matering dendritic cells in vivo requires CD40 ligatation in addition to antigen presetation and CD80/86 costimulation. J Exp Med 2004; 199(12): 1607-18.
45. Gciger J. Hutchinson R, Hohenkirk L, McKenna E, Chang A, Mule J, Trcatmmt of solid tumors in children with tumor-lysatc-pulsed dendritic cells. Lancet 2000;356:H63-5.
46. Geng Yt Hansson G. High endothelial cells of postcapillary venules express the scavenger receptor in human peripherial lymph nodes. Scand J Immunol 1995;42:289-96.
47. Gewirtz A, Naves TT Lyons S. Godowski Pt Madara J. Cutting edge: bacterial ftagellin activates basolaterally expressed TLR5 to induce epithelial proinflammatory gene expression. J Immunol 2001;167:1882-5.
48. Ghosh S, May M, Kopp EB, NF-kB and Rel proteins: evolutionary confermed mediators of immune responces. Annu Rev Immunol 1998;16:225-60.
49. Graruiuci Ft Andrews D, Degli-Espoti M, Ricciardi-Castagnoli P. IL-2 mediates adjuvant effect of dendritic cells. Trends in Immunology 2002;23:I69-71.
50. Grouard G, Rissoam M, Filgucria L, Durand I, Banchcrcau J. Liu Y. The enigmatic plasmacytoid T cells develop into dendritic sells with interleukin (lL)-3 and CD40 ligand, J Exp Med 1997;185:1101-11,
51. Hacker H, Mischak H. Micthkc T. et at. CpG-DNA-specific activation of antigen-presenting cells requires stress kinase activity and is preceded by nonspecific endocyiosis and endosontal maturation. EM BO J 1998; 17:6230-40,
52. Halliman M, Ramet M, Ezekowitz R. Toll-like receptor as sensors of pathogen. Pediatric Research 2001 ;50(3):315-21.
53. Han J, Lee J, Tobias P. Ulevitel R. Endotoxin iduces rapid protein tyrosine phosphorilation in 70Z/3 cells expressing CD14. 1 Biol Chem 1993;268:25009-14.
54. Hasebe H, Nagayama H, Sato K, et al. Disfunctional regulatin of the development of moriocyte-derived dendritic cells in cancer patients. Biomed&Pharmacother 2000;54:291-8.
55. Hashimoto C, Hudson K, Anderson K. The Toll gene of Drmdophiia, required for dorsal-ventral embryonic polarity, appears to encode a transmembrane protein. Cell 1988;52:269-79.
56. Hauschildt S. Kleine D. Bacterial stimulators of macrophages, tnt Rev Cytol 1995;161:263-331.
57. Heine H, Kirschning C, Lien E. et a- Cells that carry a nil allele for Toll-like receptor 2 arc capable of respanding to endotoxin. J Immunol 1999; 162:6971 -5.
58. Hemmi H, Takcuchi O, Kawaj T, et a, A Toll-like receptor recognizes bactrial DMA. Nature 2000;408:740-5.
59. Hess i. Schaiblc U, Raupach B, Kauffinann S. Exploiting the immune system: toward new vaccines against Mracellula bacteria. Adv Immunol 2000;75:1-88.
60. Hilt С Yee J. Selsted M, Eisenberg D Crystal structure of defensin HNP-3 an amphiphilic dimer; mechanisms of membrane pcrmeabilization. Science 1991;25:1481-5.
61. Hirschfeld M. Ma Y, Weis J, et a. Repurification of lipopolysacchride eliminates signaling through human and murine Toll-like reccptor 2. J Immunol 2000;165:618-22
62. Homma S, Toda G, Gong J, Kufe D, Ohno T. Preventive antitumor activity against hepatocellular carcinoma (HCC) induced by immunization with fusions of debdritic cells and HCC cells in mice. J Gastroenterol 200! ;36;764-7L
63. Hoshino K, Takeuchi O, Kawai T, et a. Toll-like receptor 4 (TLR4) dificicn mice arc hyporcsponsive to lipopolysaccharide: evidence that TLR4 as the Lps gene product- J Exp Med 1999;162:3749-52.
64. Hostacka A. Klebsiella species from the viewpoint of nosocomial infection and virulence factors. Epidemiol, microbial, Immunol 2001;50<2):92-6,
65. Hsu F, Benike C, Fagrvoni F. et al. Vaccination of patients with B-cell lymphoma using autologous antigen-pulsed dendritic cells, Nature 1996^92:2541
66. Jcannin P, Magistrelli G, Goetsch L, Outer membrane protein A (OmpA) a new pathogen-associated presenting cells-impact on vaccine strategics. Vaccine 2002;4:23-7.
67. Jefford M, Maraskovsky E, Cebon Jt Davis I, The use of dendritic cells tn cancer therapy. Lancet Oncol 2001;2:343-53,
68. Kadowaki N, Anionenko S, Lau J, Liu Y. Natural interferon alphaibeta-producing ceils link innate and adaptive immunity. J Exp Med 2000; 192:219-26.
69. Kagan B, Setsted M. Ganz T, Lehter R. Antimicrobal defensin peptides from voltage-dependent ion-permeable channels in planar lipid bilayer membranes. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:210-4,
70. Kaisho Тт Takeuchi О, Kawai T, cl a, F.rvdoloxin-enduced maiuraion of Myd88-deficiem dendritic cells. J Immunol 2001;166:5688-94.
71. Kalinaki P, Milkens C, Wierenga E, Kapsenberg M, T-ccll priming by type-1 and type-2 polarized dendritic cells: the concept of a third signal. Immunol Today 1999;20:561-7,
72. Keller R Dendritic cells; their significance in health and disease. Immunol Letters 2001;78:113-22,
73. Kirkland T, Virea G, Kuus-Rcichcl T, Identification of lipopolysaccharide-binding proteins in 70Z/3 cells by photoaffinity cross linking. J Biol Chem 1990;265:9521-5.
74. Kline it Waldschmidt T, Businga T, et a. Modulation of airway inflammation by CpG oligodeoxynucleotides in a murine model of asthma. J Immunol 1998;160:2555-9.
75. Kohma Y, Xin K. Ooki T, cl el. Adjuvant effect of multi-CpG motifs on an HIV-1 DNA vaccine Vaccine 2002;20:2857-65.
76. Kopp EB, Mcdzhitov R. The toll receptor family and control of innate immunity, Curr Opin Immunol 1999; 1I; 13-8.
77. Kreig A. CpG DNA: a novel immunomodulator, Trends Microbiol 1999;7:64-5.
78. Kreig A. The role of CpG motifs in innate immunity. Curr Opin Immunol 2000;12:35-43.93J Kreig A. Yi A, Matson S, el al, CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B-cell activation. Nature 1995;374:546-9,
79. I.amsan C, Tytcll A, Field A. et a. Inducers of interferon and host resistance. Double-strained RNA From extracts of PenicHUum funiculosunt. Proc Natl Acad SciUSA 1967;58:782-9.
80. Lanier L. NK cell receptors. Rev Immunol 1998;16:359-93,
81. Lanzavecchia A„ Sallusto F. Regulation of T cell immunity by dendritic cells. Cell 2001;106:263-6.
82. Lappin M, Weiss J, Dellatre V, et al. Analysis of mouse dendritic cell migration in vivo upon subcutaneous and intravenous injection, Immunol 1999;98:181-8.
83. Lc Bon A, Tought D. Links between innate and adoptive via type I interferon. CurrOpin Immunol 2002;t 4:432-346.
84. Liang H, Reich C, Pisetsky D, Lipsky P. The role of cell surface receptors in the activation of human В cells by phosphorothioate oligonucleotides. J Immunol 2000;165:1438-45.
85. Lien E, Sellati TT Yoshimura A. et a Toll-like receptor 2 function as a pattern recognition receptor for di verve bacterial produts. J Biol Chem 1999;274:33419-25.
86. Liu A, Takahashi M, Narita M, etal, Generation of functional and mature dendritic cells from cord blood and bone marrow CD34+ cells by two-step culture combined with calcium ionophore treatment. J Immunol Meth 2902:261 :49-63.
87. Liu M, Friedman A+ Oliff A. A vaccine carrier derived from Nefotria meningitidis with mitogenic activity for lymphocyts. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:4633-7.
88. Liu Y, Janeway CAJ, Microbal induction of co-stimulatory activity forCIM T-cel I growth. Int Immunol 1991;3:1511-20,
89. Liu Y. Dendritic cell subsets and Lineages, and their functions in innate and adoptive immunity. Cell 2001;106:259-62,
90. Liu Y, Kadowaki N, Rissoan M, Soumclis V. T cell activation and polarization by DC t and DC2. Immunology 2000;251:149-59,
91. Luft T, JcfTord M, Luetjcns P, et al. Functionally distinct dendritic cell (DC) populations induced by physiologic stimuli; prostaglandin E2 regulates the migratory capacity of specific DC subsets. Blood 2002;100:1362-72.
92. Manickan E, Kanangat S, Rouse R, Yu Z, Rouse B. Enhancement of immune responce to necked DNA vawine by immunization with transferred dendritic cells. J Leukocyte Biol I997;6I:125
93. Martin-Orozco E, Kobayashi H, Van Uden J, et a. Hnhacement of antigen-presenting cell surface molecules involved in cognate interactions by immunostimulatory DNA sequences. Int Immunol 1999; 11: Ш1-8.
94. Mbow M, Zeidncr N, Panella N, Titus R, Piesman J. Borrelia burgdoferi-pulsed dendritic cells induce a protective immune responce against tick-transmitted spiroehets. Infect Immunol I997;65:3386
95. Medzhitov R, J ал с way С A. Innate immunity impact on the adoptive immune response. Curr Opin Immunol 1997;9:4-9.
96. Medzhitov R, Janeway CAJ. Innate immunity: the virtues of a monoclonal system of recognition. Cell 1997;91:295-8.1115. Medzhitov R, Janeway CJ. Innate immunity recognition: mechanisms and pathways. Immunol Rev 2000;173:89-97,
97. Medzhitov R, Janeway CJ. The Toll receptor family and microbial recognition. Trends Microbiol 2000;8:452-6.
98. Medzhitov R, Preston-Hulbad В, Kopp EB. MyD88 is an adaptive protein in the hToMLH receptor family signaling pathways. Moll Cell 1998;2:253-8.
99. Mellman I, Steinman R. Dendritic cells: specialized and regulated antigen proceccing machines. Cell 2001;106:255-8.
100. Mcnetrier-Caux C, Thomachot M, Alberti L, Montamin G, Blay J. IL-4 prevent the blokade of dendritic cell differentiation induced by tumor cells. Cancer Res 2001;61:3096-104.
101. Moingeon P, Strategies for designing vaccines eliciting Thl responses in humans. J Biotechnol 2002;98:189-98.
102. Moingeon P. Haenslcr J, Lindbcrg A. Towards the rational design of Thl adjuvants. Vaccine 2001;19:4363-72.
103. Morse M. Coleman R, Akabani J, Niehaus N, Coleman D, Lyerly H. Migration of human dendritic cells after injection in patients with metastatic malignances, Cancer Res 2001;59:56-8.
104. Morse M, Vredenburgh J. Lyerly H. A comparative study of the generation of dendritic cells from mobilized peripheria! blood progenitor cells of patients undergoing high dose chemotherapy. J Hematother Stem Celt Res 1999;8:577-84,
105. Nestle F, Alijagic S, Gilliet M, et al. Vaccination of melanoma patients with peptide- or tumour lysate-pulsed dendritic cells. Natur Med 1996;2:328-32.
106. Nigou J, Gilteron M* Rojas M, Garcia L, fhumher M, Puzo G. Mycobacterial lipoarabinomannanas: modulator of dendritic cell function and the apoptotic rcsponce. Microbes Infect 2002;4:945-53.
107. Nigou J, Zellc-Rieser C. Gilleron M, Thumher M, Puzo G. Mannosilated lipoarabinomannans inhibit IL-12 production by human dendritic cells: evidence for a negative signal delivered through the mannose receptor. J Immunol 2000;166:7477-85.
108. Nouri-Shirazi M, Banchereau J, Fay it Palucka K, Dendritic cell based tumor vaccines. Immunol Letters 2000;74:5-10.
109. O'Hagen D, Valiante N. Recent advances in vaccine adjuvants and delivery systems. PharmNews 2002 ;tn press
110. Parker L; Krank M; Gordon S; et a. Janeway С A, Travers P, Walport M et aL editors- editors.Host defence against infection. London: Elsevier Science; 1999. 345p.
111. Parmiani G, Castelli C, Dalerba P, et at. Cancer immunotherapy with peptide-based vaccines: what have we achieved? Where are we going? J Natl Cancer Inst 2002;94:805-18.
112. Parslow T; Sainton D. Stites S, Terr A> and Parslow T, cditors.lnnate immunity. S landlord: Applcton&Lange.; 1997. 25p.
113. Pernjccio К, Bozza S, Montagnoli C, et al. Prospects for dendritic cell vaccination against fungal infections in hematopoetic transplantation. Blood Cell Mol Dis. 2004;33(3):248-55.
114. Poltorak A, He X, Smimova I, et a. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/lOScCr mice: mutations in Tlr4 gene . Science 1998£085-8.
115. Qureshi S, Larivicre L, el a. Endotox in-tolerant mice has mutations in Tolllike receptor 4 <TLr4). J Exp Med I999;615-25.
116. Qureshi S, Medzhitov R. Toll-like receptors and their role Ln experemental models of microbal infection. Genes and Innunity 2003;4:87-94.
117. Rock F, Hardiman J, Timans C, et a. A family of human receptors structurally related to Drosdophikt Toll. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:588-93.
118. Romani N, Reider D, Heuer M, cl al. Generation of mature dendritic cells from human blood: an improved method with special regard to clinical applicability. J Immunol 1996; 196:137-51.
119. Sahly H, Podschun R, Ullman U, Klebsiella infections in the immunocompromised host Adv.Exp.Med Biol, 2000;479:237-49,
120. Sallusio F, Lareavccchia A. Understanding dcndritic cell and T-lymphocyte traffic through the analysis of chcmokinc reccpior expression, Immunol Rev 2000;177:134-40.
121. Samatcy F, Imada K, Nagashima S, Vonderviszt F, Kumasaka T. Structure of the bacterial flagelta pro filament and implications for a switch for supercoiling.
122. Santini M, Lapenta C, Logocci M, et al. Type I interferon as a powerful adjuvant for monocytc-dcrivcd dendritic cell development and activity' in vitro and in Hu-PBL-SCID mice. J Exp Med 2000;191:1777-88.
123. Scandetla E, Men Yt Giltesen S, Forster R, Groettrup M. ProstogEandin E2 is a key factor for CCR7 susface expression and migration of monocyte derived dendritic cells. Blood 2O02;t 00:1354-6 L
124. Scharton-Kersten T, Sher A, A role of natural killer celts in innate rcsistanceto protozoan infections. Curr Opin Immunol 1997;9:44-51,
125. Schiletfer K, Kandler O. Peptidoglycan types of bacterial cell walls and their taxonomic implications. Bacteriol Rev 1972;36:407-77,
126. Schnare M, Barton G, Holt A, Toll-like receptors control activation of adaptive immune responces, Nature Immunol 2001;2:947-50.
127. Shimuzs R, Akashi S, Ogata H, et a. MD-2, a molecule that confers polisaccharide responsiveness of Toll-like receptor 4. J Exp Med 1998;] 89:177782.
128. Smith L, Clow L, Terwilliger D. The ancestral complement system in sea urchins. Immunol Rev 2001;180:16-34.
129. Sombrock M, Stam A, Masterson A, ct al. Prostanoids play a major role in the primary tumour induced inhibition of dcndritic cell differentiation J Immunol 2002;168:4333-43.
130. Song S, Kim H. Strategies to improve dendritic cell-based immunotherapy against cancer. Yonsei Medical Journal 2004;45:48-52,
131. Springer T. Traffic signals for lymphocite recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm- Cell 1994;76:301-14.
132. Starling G, McLellan A, Egncr W, ei al. Intercellular adhesion moIcculc-3 in the predominant co-ctimulatory ligand for leukocyte function antigen-1 on human blood dendritic cells. Eur J Immunol 1995;25:2528-32.
133. Su H. Messer R, Whitmirc W, Fischer E, Ponis J, Caldwell H, Vaccination against chlamydial genital tract infection after immunization with dendritic cells pulsed e\ vivo with nonviable Chlamydias J Exp Med 1998;7(Ш);Ш-18,
134. Sur S< Wild J, Choudhury B, Long term prevention of allergic lung inflammation in a mouse model of asthma by CpG oligoeoxynuctcotides. J Immunol 1999;162:6284-93,
135. Swain S. Bradley L, Croft M, Tonkonogy S, Atkins G, el a. Helper T-cells subsets: phenitype? function and die role of lymphokines in regulating their development, Immunol Rev 1991;123:115-44.
136. Takeda K, Kaisho T. Akira S. Toll-like receptors. Annu Rev Immunol 2003;21:335-76,
137. Takeshita F, Leifer C, Gursel I, et a. The role of Tol l-like receptor 9 in CpG DNA-induced activation of human cells, J Immunol 2001; 167:3555-8.
138. Takeuchi O, Hoshino K, Kawai T, et a. Diffemtial roles of TLR2 and TLR4 in recognition of Gram-negative and Gram-positive bacterial cell wail components. Immunity 1999;11:448-51,
139. Takeuchi O, Kawai T, Muhlradt P, et al. Discrimination of bacterial lipoproteins by Totl-tike receptor-6. Int Immunol 2001;13:933-40.
140. Takeuchi O, Kawai T, Sanjo H, et al. TLR6: a novel member of an expanding Toll-like receptors family. Gene 1999;231:59-65.
141. Tapping R, Akashi S, Miyake K, et a. TolMike receptor 4, but not Toll-like receptor 2 is a signalingreceptor for Escherichia and Salmonella lopopolisaccharides. J Immunol 2000,5780-7.
142. Thoma-Uszynski S, Stenger S, Takeuchi O, et al. Induction of direct antimicrobial activity through mamalian Toll-like receptors. Science 2001;291:1544-7.
143. Thomas С, Li Y, Kodama T, Suzuki H. Silverstein S, El Khouri J. Protection from lethal gram-positive infection by macrophage scavenger reccptor-dcpendent phagocitosis, J Exp Med 2000;191:147-56.
144. Triozzi P, Khurram R, Aldrich W, Walker M, Kim J. Jaynes S. Instrumental injection of dendritic cell derived in vitro in patients with metastatic cancer. Cancer 2000;89:2646-53.
145. Ulcvitch R. Therapeutic targeting the innate immune system. Immunology2004;4:512-20.181 . Ulcvitch R, Tobias P. Receptor-dependent mechanisms of cell stimulation by bactcrial endotoxin. Annu Rev Immunol 1995;13:437-57.
146. Underbill D, Ozinski Л, Smith K. Adcrcm A. Toll-like reccptor-2 mediates micobectcria-induccd proinflammatory signaling in macrophages, Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:14459-63.
147. Uthaisangsook S, Day N, Bahna S, Good R, Haraguchi S. Innate immunity and its role against infections. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;88:253-65.
148. Valiante N, O'Hagen D, Ulmer j. Innate immunity and biodefence vaccines. Cell Microbiol 2003;5(ll):755
149. Wagner H, Interactions between bacterial CpG-DNA and TLR9 bridge innate and adaptive immunity. Curr Opin Microbiol 2002;5:62-9.tt91. Walport M, Davies K, Morley B, et a. Complement deficiency and autoimmunity, Ann NY Acad Sci 1997;15:267-81,
150. Walsh SR, Bhardwaj N. Gandhi RT. Dendritic cells and the promise of therapeutic vaccines for human immunidefieiency virus (HIV). Current HIV research 2003;1:205-16.
151. Werts C. Tapping R, Mathison J, et al. Leptospiral lipopoiysaccharide activates cell through a "fLR2-dependent mechanisms. Nature Immunol2001;2:346-52.
152. Worgall S, Kikuchi T. Singh R, Manushova K, Lande L, Crystal R. Protection against pulmonary infection with Pseudomonas aeruginosa followingimmunization with P. aerogenosa-pulsed dendritic cells. Infect Immunol 2001;69{7}:4521-7,
153. Wright S, Ramos R, Tobias P, ct a- CD 14, a receptor for complexes of 1 ipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein. Science 1990,249:1431 -3.
154. Yamada Y, Doi T. Hamakubo 'Г, Kodama T. Scavenger receptor family proteins: rotes for atherosclerosis, host defence and disorders of the central nervous system. Cell Mol Life Sci 1998;54:628-40.
155. Yoshimura A, Lien E. Ingalls R, et a. Recognition of Gram-positive bacterial cell wall components bythe innate immunitysystem occurs via Toll-tike receptor. J Immunol 1999; 163
156. Zinkemagel R, Ehl S, Aichele P, Oehen S, Kundig T, Hengartner H, Antigen localisation regulates immune responses in a dose- and time- dependent fashion: a geographical view of immune reactivity. Immunol Rev 1997; 156:199-209.