Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Изучение иммунореактивности при хронической сердечной недостаточности различной этиологии и возможности иммунореактивности

На правах рукописи

ТАТЕНКУЛОВА Сауле Нагашибаевна

ИЗУЧЕНИЕ ИММУНОРЕАКТИВНОСТИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ И ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОКОРРЕКЦИИ СТАТИНАМИ

14.00.06 -Кардиология 14.00.36 - Аллергология и иммунология

Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2009

о о 2009

003466177

Работа выполнена на базе отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности и отдела нейрогуморальных и иммунологических исследований НИИ клинической кардиологии им А.Л. Мясникова «ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ»

Научные консультанты: Член.-корр. РАН,

академик РАМН Беленков Юрий Никитич д.м.н Зыков Кирилл Алексеевич Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор, член.-корр.РАМН Кухарчук Валерий Владимирович

Доктор медицинских наук, профессор Арутюнов Григорий Павлович Доктор медицинских наук, профессор Гришина Татьяна Ивановна

Ведущее учреждение

ГОУ ДПО «Российская медицинская академия постдипломного образования» МЗ и СР РФ

Защита диссертации состоится «13» мая 2009 года в 13.30 на заседании диссертационного совета Д 208.073.01 по присуждению ученой степени доктора медицинских наук в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе МЗ и СР РФ (121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ Автореферат разослан " "¿2 " ^¿¥/¿/#¿2- 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Синицын В.Е.

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ:

АМАТ - антимиокардиальные аутоантитела АЛТ - алататаминотрансфераза АРА II - антагонисты рецепторов ангиотензина II ACT - аспартатаминотрансфераза

ГМК-КоА-редуктаза - гидроксиметил глутарил Ко-редуктаза ДКМП - дилатационная кардиомиопатия ДЭ - дисфункция эндотелия

Е, А - скорости трансмитрального потоков в раннюю (Е) и позднюю (А) диастолу

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КДО - конечный-диастолический объем ЛЖ

КДР - конечный-диастолический размер ЛЖ

КСО - конечный-систолический объем ЛЖ

КСР - конечный-систолический размер ЛЖ

ЛЖ - левый желудочек

ПЗВД - поток-зависимая вазодилатация

СРБ - С-реактивный белок

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

хсЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

хсЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

Decel time (ДТ) - время замедления первого потока в диастолу

IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18 - интерлейкин 1, 6, 8, 10,12, 18

IFN-y - интерферон гамма

NOS (¡NOS, eNOS) - синтетазы оксида азота ( iNOS - индуцируется

цитокинами, eNOS - эндотелиальная NO-синтетаза) IgA, M, G - иммуноглобулины A,M,G IVRT - время изоволюмического расслабления миокарда мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота МСР-1 - протеин хемоатрактации моноцитов-1 NT-proBNP - N-терминальный мозговой натрийуретический пептид N0 - оксид азота

NYHA - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов sIL-2R - растворимый рецептор интерлейкина 2 TNF-a - фактор некроза опухоли a

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - исход многих сердечно-сосудистых заболеваний как воспалительной, так и невоспалительной природы, серьезная причина нарушения трудоспособности и укорочение продолжительности жизни населения развитых стран. Статистика показывает, что в течение последних 20 лет распространенность ХСН в развитых государствах значительно увеличилась, достигнув в некоторых из них эпидемического уровня [Cowie M.R. et al., 1997; Kannel W.B., 1991; Brophy J.M., 1992; Messner T. et al., 1996; О Connel J.B. et al., 1994; Smith W., 1985; Vasan R.S. et al., 1995; Czuriga I., 2005]. В США сердечной недостаточностью страдают более 5 млн.человек, из них 1.5 млн имеют ее высокий (III-IV) функциональный класс по классификации NYHA [American Heart Association, 1998]. В 2002 году в Российской Федерации насчитывалось 8.1 млн человек с четкими признаками ХСН, из которых 3.4 млн. имели терминальный III-IV ФК заболевания [Агеев Ф.Т. и соавт., 2004].

Исследования последнего времени свидетельствуют о причастности иммунной системы, а именно провоспалительных цитокинов к развитию ХСН [Ольбинская Л.И. с соавт., 2001; Parission J.T.et al., 2005; Conraads V. et al., 2006; von Haehling S.et al., 2006]. Доказано влияние повышенного уровня IL-18 на тяжелое клиническое течение заболевания (повышение функционального класса (ФК) ХСН) и декомпенсацию при ХСН ишемической этиологии [Yamaoka-Tojo М et al., 2002]. Наблюдалось повышение ФК ХСН [Munger М.А et al., 1996; Torre-Amione G et al., 1996; El Sherif WT et al, 2005] и нарушение диастолической функции сердца [El Sherif WT et al., 2005] при увеличении уровня IL-1, sIL-2R, TNF-a, IL-6, а высокий уровень TNF-a сочетался с прогрессированием ХСН [Mann D.L et al., 2001] и ухудшением качества жизни [Мустафина Д.М., 2003]. Выявлена связь высокой концентрации IL-6 с ухудшением сократительной функции сердца при ХСН [Kell R et al., 2002]. Установлено, что цитокины - IL-1, TNF-a

усиливают продукцию белка МСР-1, который вызывает миграцию моноцитов в интиму сосудов [Libby Р et al., 1995], и тем самым способствуют развитию атеросклероза. Доказано, что высокие уровни IL-12, IL-18, IFN-y у экспериментальных животных способствовали развитию атеросклероза, а блокада этих цитокинов снижала выраженность явлений атеросклероза на 1569% [Kleemann R et al., 2008]. Ряд авторов исследовали факторы воспаления, принимающие участие в патогенезе дилатационной кардиомиопатии (ДКМП). Так, при изучении эндомиокардиальных биоптатов было обнаружено увеличение продукции мРНК СРБ кардиомиоцитами и повышение экспрессии мРНК TNF-a в миокарде, что коррелировало с расширением полостей и увеличением объемов сердца [Satoh М et al., 2005; Chang HJ et al., 2003]. Авторами показано, что высокий уровень IL-6 ассоциируется с левожелудочковой дисфункцией и высокой летальностью [Kanda Т et., 2004], а повышение уровней TNF-a, IL-6 сочетался с нарушением интерстициального миокардиального метаболизма коллагена [Timonen Р et al., 2008]. Выявлено, что высокие уровни цитокинов - TNF-a и IFN-a [Палеев Ф.Н. с соавт., 2004] соответствуют злокачественному течению миокардита и прогрессированию недостаточности кровообращения. Доказано, что сыворотка больных с ДКМП обладает высокой хемотаксической способностью, что ассоциировалось с повышенным уровнем МСР-1 [Sigusch НН et al., 2006]. При ДКМП хемокины (МСР-1, IL-8) и рецепторы хемокинов (CXCR 4) были локализованы в большом количестве в миокарде, что доказывает участие этих факторов в развитии и прогрессировании данного заболевания [Seino Y et al., 1995; Damas JK et al., 2000].

Однако детально механизмы развития воспаления с участием цитокинов не раскрыты, не установлены особенности взаимосвязи медиаторов воспаления с другими звеньями иммунитета при ХСН различной этиологии. Наиболее частой причиной ХСН является ИБС. Изучение иммунных механизмов ХСН при ИБС требует сравнения с другими

заболеваниями с выраженными иммунными нарушениями, которые приводят к развитию сердечной недостаточности. Таким заболеванием является дилатационная кардиомиопатия (ДКМП). При ДКМП, большая часть случаев которой входит в группу воспалительных кардиомиопатии, аутоиммунный механизм является основным в патогенезе заболевания. Воспалительные поражения миокарда при ДКМП в большинстве случаев заканчиваются нарушением сократительной функции сердца и развитием кардиомиопатии. Таким образом, в связи с наличием изменений в иммунных механизмах воспаления при этих нозологиях, ведущих к развитию ХСН, представляется актуальным дать сравнительную характеристику системного воспалительного и аутоиммунного ответа у пациентов с ХСН при ИБС и ДКМП, а также возможность использования статинов для коррекции воспалительного процесса.

Цель исследования: изучение роли гуморальных факторов воспаления и эндотелиальной дисфункции в развитии сердечной недостаточности различной этиологии и механизмов иммунокорригирующего действия статинов

Задачи исследования:

1. Изучение клинико-функциональных параметров (дисфункции эндотелия с пробой реактивной гиперемией, эхокардиографии) у больных с ИБС и ДКМП с сердечной недостаточностью ФК 1-1V (КУНА)

2. Определение роли гуморальных воспалительных и аутоиммунных факторов у больных с ИБС и сердечной недостаточностью ФК НУ (ЫУНА)

3. Определение роли гуморальных воспалительных и аутоиммунных факторов у больных с дилатационной кардиомиопатией и сердечной недостаточностью ФК 1-1У (ЫУНА)

4 Сравнительный анализ взаимосвязи маркеров воспаления у больных с ХСН различной этиологии (ИБС, ДКМП)

5 Исследование динамики гуморальных воспалительных и аутоиммунных факторов у больных с ИБС и сердечной недостаточностью ФК НУ (ЛУНА) на фоне лечения аторвастатином

6 Исследование динамики гуморальных воспалительных и аутоиммунных факторов у больных с дилатационной кардиомиопатией и сердечной недостаточностью ФК 1-1У (ЫУНА) на фоне стандартной терапии и на фоне лечения аторвастатином

Научная новизна:

Впервые дана сравнительная характеристика иммунологических изменений у пациентов с ХСН при ИБС и ДКМП. Изучены механизмы воспалительной реакции у больных с ХСН различной этиологией и выявлены различия в механизмах иммунных нарушений при ИБС и ДКМП. Установлено, что при ХСН воспаление играет важную роль в возникновении осложнений заболевания - нарушений ритма по типу мерцательной аритмии, нарушениях систолической и диастолической функции сердца и при эндотелиальной дисфункции.

Показана роль аутоиммунного фактора (антимиокардиальных аутоантител) и медиаторов воспаления в прогрессировании тяжести сердечной недостаточности при ХСН. Выявлено, что выраженность аутоиммунного компонента является характерной для воспалительной реакции и определяет выраженность эндотелиальной дисфункции, нарушение функции сердца и тяжесть ХСН.

Впервые проведено сравнительное изучение иммунокорригирующих свойств аторвастатина при ХСН различной этиологии. Показано, что применение аторвастатина в течение 6 месяцев у больных с ДКМП оказывает противовоспалительное действие: снижаются уровни медиаторов воспаления (1Ь-8, 1Ь-18, я1Ь-2К), повышается содержание противовоспалительных цитокинов (11,-10). При этом у больных с ИБС выявлены разнонаправленные

изменения в уровне маркеров воспаления, что свидетельствует о том, что терапия статипами не полностью корригирует все звенья воспалительного процесса.

Разработан комплекс лабораторно-инструментальных параметров для выявления пациентов с риском развития осложнений ХСН (аритмии, сердечной и эндотелиальной дисфункции, прогрессирования сердечной недостаточности) и контроля эффективности терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

При хронической сердечной недостаточности у больных с ишемической болезнью сердца и дилатационной кардиомиопатией выявлено нарушение эндотелиальной функции, являющейся одним из важных патогенетических звеньев при данной патологии.

Тяжесть сердечной недостаточности связана с выраженностью гуморального аутоиммунного компонента (антимиокардиальных аутоантител).

Тяжесть сердечной недостаточности, оцениваемая по уровню ТЧТ-ргоВЫР, коррелирует с повышением уровня медиаторов воспаления (при ИБС - СРБ, 11,-6 с ОТ-ргоВОТ; при ДКМП - 1Ь-8 с ОТ-ргоВМР), что указывает на участие воспалительной реакции в патогенезе сердечной недостаточности у данной категории больных.

Развитие нарушения ритма сердца (преимущественно по типу мерцательной аритмии) при ХСН ассоциируется с повышением уровня медиаторов воспаления (1Ь-18, з1Ь-2К, ТГЫ-у, СРБ).

Выраженность эндотелиальной дисфункции связана с системной воспалительной реакцией при ХСН.

При ХСН активность системного воспалительного ответа коррелирует с нарушением систолической и диастолической функции сердца.

Статины при ХСН обладают противовоспалительным эффектом. При

ДКМП снижаются уровни медиаторов воспаления (IL-8, IL-18, sIL-2R), повышается содержание противовоспалительных цитокинов (IL-10). При ИБС выявлены разнонаправленные изменения уровня провоспалительных факторов: снижение уровня СРБ, IFN-y, IL-8, sIL-2R, метаболитов оксида азота, повышение уровня IL-6, IgG и противовоспалительных цитокинов (ILIO), что свидетельствует о том, что терапия статинами не позволяет контролировать все звенья воспалительного процесса.

Пациентам с сердечной недостаточностью при ДКМП рекомендуется 6- месячная терапия аторвастатином для улучшения клинического течения заболевания: снижения функционального класса ХСН, степени сердечной декомпенсации и улучшения систолической функции сердца.

Внедрение в практику:

Результаты исследования внедрены в практическую работу отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института Клинической Кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ.

Апробация диссертационной работы:

Основные положения работы изложены и обсуждены на III конгрессе (IX конференции) общероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 2008» (Москва, 2008), на VIII научно-практической конференции НИМСИ МГМСУ «От науки к практике» (Москва, 2009). Апробация диссертации состоялась 23 декабря 2008 года на Ученом совете Института Клинической Кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 16 работ. Из них 7 статьей опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации.

Работа состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций, и списка литературы, который включает 296 источников: 42 на русском, 254 на иностранном языках. Диссертация изложена на 215 страницах, иллюстрирована 43 таблицами и 31 рисунками.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Проведено скрининговое обследование 450 больных. В результате проведенного скрининга в исследование было включено 87 больных с ХСНI-IV ФК (ЛУНА), осложнившей течение ИБС и ДКМП.

Изучали маркеры эндотелиальной и левожелудочковой дисфункции и иммунной активации у 43 пациентов с ИБС 1-ПБ стадии и 1-1У ФК по КУНА. Из них мужчин - 41 (95 %) и женщин 2 (5%) в возрасте от 33 до 64 лет. Средний возраст 48±8 лет. ФК I было 10 (23%) человек, с ФК II - 10 (23%), с ФК III - 11 (26%), с ФК IV - 12 (28%).

В исследование были также включены 44 пациента с ДКМП 1-ПБ стадиями и 1-1У ФК ХСН. Среди них мужчин - 42 (95 %) и женщин - 2(5%) в возрасте от 22 лет до 61 года. Средний возраст 43±10 лет. С ФК I было 10 (23%) человек, с ФК II - 9 (20%), с ФК III - 13 (30%), с ФК IV - 12 (27%).

Критерии включения пациентов в исследование:

1. Пациенты с ХСН ЫУ ФК ХСН (ЫУНА)

2. ФВ ЛЖ <45% при оценке с помощью эхокардиографического исследования и определения в течение последних 30 дней

Критериями исключения служили:

1.Наличие в анамнезе гемодинамический значимой устойчивой желудочковой тахикардии

2.необходимость пересадки сердца

3. хроническое легочное сердце

4. врожденный порок сердца

5. цирроз печени

6. злокачественные и доброкачественные новообразования

7.некорригированные электролитные нарушения

8. наличие клинически значимых заболеваний печени (ACT и AJIT >3 раз верхних значений нормы), почек (креатинин плазмы >260 ммоль/л), серьезных гематологических и неврологических расстройств и других состояний или заболеваний, которые бы помещали исследованию

9.Воспалительные заболевания (острые или обострение хронических воспалительных заболеваний)

Дизайн исследования

Исследование было одноцентровым, сравнительным, проспективным, соответствующим требованиям GCP (Good Clinical Practice) и законам Российской Федерации. Пациенты для участия в исследовании подписывали форму информированного согласия.

Пациенты набирались в группы с диагнозом ИБС и ДКМП из расчета 1:1. Диагноз ДКМП устанавливался в соответствии с критериями Рабочей группы по кардиомиопатиям ВОЗ (1995). Диагноз ИБС выставлялся согласно критериям, рекомендованным ВОЗ (1979).

Все больные получали стандартную медикаментозную терапию в соответствии с Национальными рекомендациями (2006 г). Медикаментозное лечение ХСН включало: ИАПФ, или антагонисты рецепторов к АН (АРА II), антагонисты альдостерона, р - блокаторы, мочегонные, при необходимости нитраты, сердечные гликозиды.

Обследование пациентов с ДКМП проводилось в 3 этапа: 1 этап -исходно на фоне стандартного лечения, 2 этап - через 6 месяцев на фоне стандартной терапии, 3 этап - через 6 месяцев на фоне стандартной терапии

+ аторвастатин (рисунок 1). Каждый этап сопровождался нижеописанными клиническими, функциональными и иммунологическими исследованиями.

Больные с ИБС до исследования получали статины. Им были отменены предыдущие статины сроком на 3 недели, после чего обследовали по нижеописанной схеме, а затем назначали аторвастатин в течение 6 месяцев (см.рис.1)

Рисунок 1

Этапы обследования больных с ХСН

С целью изучения иммунотропных свойств статинов при ХСН различной этиологии был выбран один из статинов - аторвастатин в таблетированной форме по 10 и 20 мг.

Методы исследования Функциональные исследования:

1. Проба с дистанционной ходьбой в течение 6 минут, используется для разделения больных на функциональные классы [Hendrican М.С et al, 1995].

2. Эхокардиография (ЭхоКГ) - по стандартным рекомендациям (HDI 5000 SonoCT, Нидерланды).

3. Исследование вазорегулирующей функции эндотелия проводилось с использованием проб с реактивной гиперемией (РГ) (эндотелий-зависимая дилатация) по ранее описанной методике [Сусеков А. В. и соавт., 2007]

Иммунологические исследования:

1. Высокочувствительный СРБ (hsCPB), иммуноглобулины А, М, G (IgG, IgA, IgM) - нефелометрический способ детекции («Беринг Нефелометр», модели BN Pro Spec, Dade - Behring Marburg GmbH, Германия).

2. sIL-2R, IL-8, NT-proBNP - хемилюминесцентный иммуноферментный анализ (IMMULITE 1000, «Euro/DPC» (США).

3. IL-6, IL-18, IL-10, IFN-y, эндотелии - методом иммуноферментного анализа («Biosource» Europe S.A., «Bender MedSystems», «Biomedica» Австрия).

4. Измерение оксида азота (NO) проводили путем определения содержания метаболитов NO - нитритов (NO 2) и нитратов (NO 3), методом высокоэффективной жидкостной хроматографии («Shimadzu», Япония).

Статистическая обработка результатов

Анализ данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ STATISTICA. Использовались следующие методы статистического анализа: проверка нормальности распределения количественных признаков, анализ

таблиц сопряженности, ANOVA по Крускала-Уоллису, хорреляционный анализ по Пирсону, по Спирмену. Выборочные параметры, приводимые в таблицах, представлены в виде M±sd или med (Lq;Uq), где М - среднее, sd-стандартные отклонение, med - медиана, Lq;Uq - межквартильный размах (25%; 75%). Критические значения уровня значимости принимались равными 5%.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Показатели эхокардиографии, левожелудочковой и эпдотелиалыюй дисфункции, уровень маркеров воспаления у больных с ИБС и сердечной недостаточностью ФКI-IV (NYHA)

Данные вазорегулирующей функции эндотелия (поток-зависимой вазодилатации) и эхокардиографии при ИБС представлены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели вазорегулирующей функции эндотелия (поток-зависимой вазодилатации), эхокардиографические данные при ИБС (п=43)

Показатели Значения у пациентов с ИБС

ПЗВД, % 4.27 (2.50; 6.65)

КСР, см 5.5 ±0.8

КДР, см 6.6 ±0.8

КСО, мл 157±47

КДО, мл 237 ±58

ФВ, % 33 ±7

Е, см/с 69.8 (54.1; 83.8)

А, см/с 54.4 (42.6; 73.5)

E/A 1.2 (0.8; 1.9)

Decel time, мс 165(135;215)

IVRT, мс 107 (82; 132)

Уровни цитокинов, 51Ь-2Я, СРБ, иммуноглобулинов, ОТ-ргоВИР, метаболитов оксида азота и эндотелина показаны в таблице 2.

Таблица 2

Показатели ЫТ-РгоВЫР, иммуноглобулинов, СРБ, цитокинов, 51Ь-2К, метаболитов оксида азота, эндотелина у больных ИБС

Показатели Значения у пациентов с ИБС

КТ-ргоВИР, пг/мл 725 (408; 1855)

^А, г/л 2.83 (2.30; 3.46)

^М, г/л 1.09(0.75; 1.70)

г/л 11.60(10.50; 12.40)

СРБ, г/л 1.98 (1.02; 4.54)

№N-7, пг/мл 22.33 (18.22; 29.30)

1Ь- 6, пг/мл (п=22)* 1.31(0.73; 3.93)

1Ь-8, пг/мл 6.67 (5.03; 8.46)

1Ь-18, пг/мл 284.6 (129.9; 336.4)

з1Ь-2Ы, Е/мл 560 (415; 705)

Метаболиты N0, мкмоль/л 48.5 (36.8; 62.7)

Эндотелии, фмоль/мл 0.782(0.569; 1.18 6)

Примечание: * п- количество пациентов с определяемым уровнем цитокина

У пациентов с ИБС выявлено нарушение вазорегулирующей функции эндотелия, снижение сократительной функции сердца.

В группе ИБС у 32 (74%) пациентов был синусовый ритм, у 11 (26%) больных - нарушения ритма по типу мерцательной аритмии. У больных с мерцательной аритмией зарегистрированы более высокие уровни з1Ь-2Я, СРБ, 1Ь-18, что позволяет нам предположить участие воспаления в генезе мерцательной аритмии (таблица 3).

Таблица 3

Уровень 51Ь-2К, СРБ, 1И8 у больных ИБС с синусовым ритмом и мерцательной аритмией

Показатели Синусовый ритм Мерцательная аритмия Р

СРБ, г/л 1.66(1.00;4.06) 3.84(1.84; 7.96) 0.056

1И8, пг/мл 236.0 (68.5; 335.5) 317.4 (293.8; 416.4) 0.054

вП^Я, Е/мл 533 (405; 639) 635 (478; 881) 0.056

Анализ по ФК ХСН (N¥11 А) показал, статистически значимое повышение уровня ЫТ-ргоВЫР, СРБ и снижение фракции выброса у пациентов Ш-1У ФК ХСН, что показывает на связь воспалительного процесса с тяжестью сердечной недостаточности (таблица 4).

Таблица 4

Уровень ОТ-ргоВКР, СРБ, фракции выброса у пациентов с ИБС 1-1У ФК ХСН (1МУНА)

Показатели ХСН ФК I ХСН ФК II ХСН ФК III ХСН ФК IV

МТ-ргоВОТ, пг/мл 399.5 (342.0; 506.0) 543.5 (322.0; 725.0) 1003.0 (521.0; 1855.0) * 3230.5 (1172.0; 4550.0) *, **

СРБ, г/л 1.00 (0.33; 1.07) 1.37 (0.77; 3.21) 2.26 (1.66; 5.60) * 5.55 (3.15; 8.53) *, **

ФВ, % 38±5 36±5 31±6 * 30±7 *

Примечание: *р<0.05 - по отношению к I ФК ХСН , **р<0.05- по отношению ко II ФК ХСН

В группе ИБС обнаружена прямая корреляция ФК ХСН с ОТ-ргоВЫР (р=0.77), с СРБ (р=0.72) и обратная - с ФВ (р=-0.49).

Уровень СРБ у больных с ИБС составил 1.98 (1.02; 4.54) г/л. За норму принят показатель СРБ < 3 г/л. Пациенты с ИБС были разделены на 2 подгруппы: с уровнем СРБ < 3 г/л и СРБ > 3 г/л (рисунок 2). СРБ был повышен у 17 (39,5%) пациентов и имел значение 5.60 (4.08; 7.96) г/л.

При анализе выявлено, что группы с уровнем СРБ < 3 г/л и СРБ > 3 г/л имели статистически значимые различия по тяжести ХСН (р=0.008) (рисунок 2).

Рисунок 2

Распределение пациентов ИБС (%) по ФК с уровнем СРБ <3 г/ли СРБ > 3 г/л

Установлено, что группы с уровнем СРБ > 3 г/л и СРБ < 3 г/л статистически значимо различались по уровню 81Ь-2К, а также по некоторым эхокардиографическим показателям (таблица 5)

Таблица 5

Показатели систолической функции сердца, 1Ь-8, 811,-211 у больных ИБС с уровнем

СРБ < 3 г/л и > 3 г\л.

Показатели СРБ <3 г/л СРБ >3 г/л Р

1Ь-8 пг/мл 5.73 (5.00; 7.43) 7.10(6.38; 11.90) 0.060

81Ь-2Я, Е/мл 511 (396; 637) 622 (562; 832) 0.047

КСР, см 5.2 ±0.8 5.9±0.7 0.007

КСО, мл 144 ±44 176±48 0.035

КДР, см 6.5 ±0.8 6.9±0.7 0.022

ФВ, % 35 ±7 31±6 0.053

Как видно из таблицы 5, у больных с СРБ больше 3 г/л статистически значимо выше содержание и отмечалось более выраженное

нарушение систолической функции миокарда. А также, в результате проведенного корреляционного анализа выявлено, что в группе ИБС уровень СРБ статистически значимо коррелировал с тяжестью сердечной недостаточности по ФК (ЫУНА) (р=0.72) и уровнем ЫТ-ргоВЫР (р=0.45), с з1Ь-2Р (р=0.36), с 1Ь-8 (р=0.31), с 1Ь-6 (р=0.46), с уровнем метаболитов N0 (р=0.39) и с систолической функцией сердца: КСР (р=0.48), КСО (р=0.41),

КДР (р=0.38). С фракцией выброса обнаружена обратная корреляционная связь (р=-0.43). Обнаружены корреляционные связи IL-8 с уровнем лейкоцитов крови (р=0.31), с тяжестью ФК по NYHA (р=0.32), с диастолической функцией сердца Decel time (р=-0.37). При ИБС повышенный уровень sIL-2R прямо коррелировал с уровнем IgM (р=0.32), с СРБ (р=0.36). Выявлена связь IL-18 с концентрацией IFN-y (р=0.36), с поток-зависимой вазодилатацией сосудов (р=-0.31) и с Decel time (р=-0.39). Уровень метаболитов оксида азота прямо коррелировал с уровнем СРБ (р=0.39), с NT-proBNP (р=0.38), с тяжестью сердечной недостаточности по ФК ХСН (NYHA) (р=0.38), с систолической функцией сердца: КСР (р=0.31), КСО (р=0.40), КДО (р=0.39).

Полученные данные свидетельствуют, что тяжесть сердечной недостаточности, нарушение систолической и диастолической функции сердца, эндотелиальная дисфункция связаны с воспалительным процессом.

В группе ИБС наблюдался детектируемый уровень IL-10 у 3(7%) человек (0.62 пг/мл, 1.57 пг/мл, 11.36 пг/мл).

Пациенты с ИБС по медиане NT-proBNP (725 пг/мл) были разделены на подгруппы (рисунок 3).

Рисунок 3

Содержание СРБ, IL-6 в подгруппах ИБС в зависимости от уровня NT-proBNP (объяснение в тексте)

Примечание: *р<0.05- по отношению к 1 подгруппе

Во 2 подгруппе (NT-proBNP > 725 пг/мл) у пациентов отмечался статистически высокий уровень СРБ, IL-6 (рисунок 3), NO, увеличение КСО, снижение ФВ (р<0.05), изменение скорости трансмитрального потоков в раннюю и позднюю диастолу (Е, А), и их соотношения (Е/А), по сравнению с 1 подгруппой (NT-proBNP < 725 пг/мл).

Таким образом, данные свидетельствуют о связи выраженности воспалительного процесса с тяжестью сердечной недостаточности.

В первой подгруппе пациентов выявлены прямые корреляционные связи между IL-18 и IFN-y (р=0.49). Уровень IL-18 отрицательно коррелировал с поток-зависимой вазодилатацией (р=-0.44) и диастолической функцией сердца Decel time (р=0.48). Повышенный уровень IgA прямо коррелировал с NT-proBNP (р=0.42), с IgG (р=0.50). Содержание СРБ коррелировало прямо с тяжестью ФК ХСН (р=0.59), КСР (р=0.47), и отрицательно - с уровнем ФВ (р=-0.51). Уровень IgM коррелировал с уровнем метаболитов оксида азота (р=-0.47) и с содержанием IL-6 (р=0.72). Концентрация эндотелина отрицательно коррелировала с уровнем IL-8 (р=-0.56). Высокое содержание IL-8 прямо коррелировало с содержанием лейкоцитов (р=0.49). Во второй подгруппе пациентов, обнаружены корреляционные связи между повышенным уровнем IL-6 и концентрацией IgG (р=0.72). Выявлена прямая корреляционная связь уровня СРБ с тяжестью ФК ХСН (NYHA) (р=0.55), с систолической функцией сердца КСР (р=0.46). Уровень IFN-y прямо коррелировал с КДО (р=0.55), с Decel time (р=-0.53). Концентрация IgM прямо коррелировала с sIL-2R (р=0.54). Уровень IL-8 коррелировал с тяжестью ФК ХСН (NYHA) (р=0.55), с диастолической функцией сердца: Decel time (р=-0.59).

Проведено исследование содержания антимиокардиальных аутоантител в сыворотке крови пациентов с ИБС. Полученные результаты приведены на рисунке 4.

Рисунок 4

Тигры аитимиокардиальных аутоантител у больных с ИБС и ДКМП 12

Ш

I 1°

| 8

0

5 6

Ф

1 4 * 2

О

У 17 больных с ИБС были обнаружены антимиокардиальные аутоантител (АМАТ), из них у 11 пациентов - в титре 1:20, у 4 - 1:80, у одного - 1:40 и у одного - 1:160. Результаты пробы с реактивной гиперемией и эхокардиографии пациентов с ИБС при наличии и отсутствии АМАТ представлены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты пробы с реактивной гиперемией (ПЗВД) и показатели эхокардиографии при ИБС с отсутствием и наличием аитимиокардиальных аутоантител

Показатели ИБС с отсутствием аутоантител ИБС с наличием аутоантител

ПЗВД, % 5.12 (2.74; 6.65) 4.00 (2.50; 7.36)

КСР, см 5.5±0.8 5.5 ±0.9

КДР, см 6.5±0.7 6.8 ±0.8

КСО, мл 158 ± 45 155±53

КДО, мл 232 ±55 244±64

ФВ, % 32 ±7 35±7

Е, см/с 67.7 (52.6; 81.8) 73.1 (65.4; 84.2)

А, см/с 49.1 (36.7; 69.6) 62.0 (45.9; 85.7)

Е/А 1.2 (0.8; 2.1) 1.2(0.8; 1.9)

Decel Time, мс 162 (135; 205) 197 (135; 220)

IVRT, мс 102(75; 125) 122 (95; 155)*

Примечание: *р=0.02- по отношению к группе без антител

А уровни МТ-ргоЕШР, иммуноглобулинов, СРБ, цитокинов, б1Ь-2К, эндотелина, метаболитов оксида азота у них показаны в таблице 7

Таблица 7

Содержание КТ-ргоВОТ, иммуноглобулинов, СРБ, цитокинов, з1Ь-2К, эндотелина, метаболитов N0 у больных ИБС в зависимости от уровня антимиокардиальных аутоантител

Показатели ИБС с отсутствием аутоантител ИБС с наличием аутоантител

ет-ргоВМ1, пг/мл 807(426; 1309) 612(370; 1855)

IgA, г/л 2.74 (2.11; 3.46) 2.93 (2.57; 3.46)

^М, г/л 1.16(0.91; 1.70) 0.88 (0.67; 1.45)

г/л 11.85(10.50; 12.90) 11.50(10.50; 12.00)

СРБ, г/л 1.85 (1.02; 5.60) 2.26 (1.00; 3.84)

1ТО-у, пг/мл 21.92 (18.22; 24.79) 23.56(19.00; 29.30)

1Ь- 6, пг/мл 2.62(1.02; 4.95) 1.31 (0.44; 1.75)

1Ь-8, пг/мл 6.65 (5.00; 8.66) 6.67 (5.46; 7.43)

11,-18, пг/мл 233.2 (111.3; 313.7) 322.8 (235.1; 416.4)

81Ь-2Я, Е/мл 563 (435; 770) 560(415; 622)

Метаболиты N0, мкмоль/л 47.0 (36.8; 62.8) 49.5 (38.7; 61.2)

Эндотелии, фмоль/мл 0.702(0.488; 1.039) 0.968 (0.720; 1.305)

Нами выявлены статистически значимые корреляционные связи между медиаторами воспаления при отсутствии и наличии титров аутоантител. В группе ИБС с наличием АМАТ высокий уровень ЫТ-ргоВМР коррелировал с концентрацией СРБ (р=0.60). Уровень ГКЫ-у прямо коррелировал с уровнем 1Ь-18 (р=0.62). Содержание 1Ь-18 прямо коррелировало с уровнем ^О (р=0.67), с содержанием лейкоцитов крови (р=0.53).Уровень прямо коррелировал с уровнем ^А (р=0.55), отрицательно - с уровнем эндотелина (р=-0.50). Уровень 1Ь-8 коррелировал с КСР (р=0.48), с ФВ (р=-0.50).

В группе ИБС с отсутствием аутоантител были следующие корреляционные связи. Содержание $1Ь-211 прямо коррелировало с содержанием 1дМ (р=0.40). Уровень СРБ коррелировал с ФВ (р=-0.43), с КСР (р=0.50), с КСО (р=0.41), с КДР (р=0.43), с дилатацией, зависимой от потока (р=-0.50). Полученные результаты указывают на присутствие более выраженного воспалительного процесса при наличие аутоиммунного компонента. Тяжесть сердечной недостаточности была связана с выраженностью аутоиммунного компонента воспаления.

Таким образом, при ИБС выявлена связь медиаторов воспаления с выраженностью сердечной недостаточности (СРБ, 1Ь-8 с ЫТ-ргоВЫР), с эндотелиальной дисфункцией, с нарушением функции сердца. У больных с нарушением ритма по типу мерцательной аритмии установлен более высокий уровень провоспалительных факторов (1Ь-18, б1Ь-2К, СРБ). Наличие аутоиммунного компонента при ИБС усиливает тяжесть сердечной недостаточности и выраженность воспалительного процесса.

3.2 Показатели эхокардиографии, лсвожелудочковой и эндотслиалыюй дисфункции, уровень маркеров воспаления у больных с ИБС и сердечной недостаточностью ФК 1-1У (№УНА) на фоне лечения аторвастатином

Данные вазорегулирующей функции эндотелия и эхокардиографии у больных с ИБС представлены в таблице 8.

Таблица 8

Показатели вазорегулирующей функции эндотелия (поток-зависимой вазодилатации) и эхокардиографии при ИБС (п=40)

Показатели Исходные значения На фоне терапии аторвастатином

Поток-зависимая вазодилатация (ПЗВД), % 5.05 (2.72; 7.06) 5.16(3.24; 7.53)

КСР, см 5.4±0.8 5.5±0.9

КДР, см 6.6±0.8 6.7 ±0.8

КСО, мл 156±48 147±43

КДО, мл 236±60 220±52*

ФВ, % 34±7 34±6

А, см/с 58.6 (43.6; 75.6) 69.9 (45.9; 77.5)

Е, см/с 68.6 (52.6; 83.5) 63.9 (43.7; 78.3)

Е/А 1.2 (0.8; 1.8) 0.9 (0.7; 1.3)

Decel time, мс 165 (135; 215) 165(140; 185)

IVRT, мс 112 (85; 135) 115(90; 130)

Примечание: *р=0.029 - по отношению к исходньм данным

Уровни исследованных иммуноглобулинов, СРБ, цитокинов, б1Ь-2К, ЫТ-ргоВЫР, метаболитов оксида азота, эндотелина показаны в таблице 9.

Таблица 9

Показатели ЫТ-РгоВЫР, иммуноглобулинов, СРВ, цитокинов, вШ-И*, метаболитов оксида азота, эндотелина при ИБС

Показатели Исходные значения На фоне терапии аторвастатином

ЫТ-ргоВЫР, пг/мл 668 (399; 1784) 297 (215; 607)*

г/л 2.94 (2.37; 3.46) 2.72 (2.34; 3.41)

^М, г/л 1.03 (0.74; 1.51) 0.91 (0.74; 1.33)

Тцв, г/л 11.50 (10.40; 12.35) 12.70 (11.50; 14.00)*

СРБ, г/л 1.91 (1.01; 4.43) 1.04 (0.57; 2.19)*

1Ш-у, пг/мл (п=18)** 24.58 (19.45; 50.21) 7.20 (6.70; 10.30)*

1Г,- 6, пг/мл (п=18)** 1.31(0.73; 2.62) 5.15 (3.70; 10.00)*

1Ь-8, пг/мл (п=19)** 7.74 (5.47; 12.00) 6.10 (5.60; 7.96)*

1Ь-18, пг/мл (п=31)** 311.9(171.4; 400.3) 308.6 (197.8; 455.7)

з!1.-2К, Е/мл (п=40)** 560 (406; 691) 419 (371; 495)*

кол-во пациентов с определяемым уровнем 1И0 (чел.%) 3 человека (7%) 21 человек (49%)*

Метаболиты N0, мкмоль/л (п=40)** 48.5 (37.4; 61.2) 38.8 (27.9; 53.5)*

Эндотелии, фмоль/мл (п=33)** 0.819(0.611; 1.186) 0.544 (0.36; 0.816)*

Примечание: *р<0.05 - по отношению к исходным данным; ** п- количество пациентов с определяемьми уровнями аналита до и после лечения

Как видно, из данных таблицы, при лечении статинами в группе ИБС отмечалось статистически значимое снижение уровня NT-proBNP, СРБ, IFN-у, IL-8, sIL-2R, эндотелина, метаболитов оксида азота. Выявлено повышение уровня IL-6, IgG при терапии статинами, что свидетельствует о том, что статины не полностью контролируют все аспекты воспалительного процесса.

На фоне лечения статинами отмечается уменьшение количество больных в III, IV ФК ХСН (NYHA). Исходно было следующее количество больных в ФК ХСН: ФК I - 10 (23%) человек, ФК II - 10 (23%), ФК III - 11

(26%), ФК IV - 12 (28%).После лечения етатинами: I ФК ХСН - 16 (40%) человек, II ФК ХСН - 9 (22,5%) человек, III ФК ХСН- 9 человек (22,5 %), IV ФК ХСН - 6 человек (15%). Таким образом, на фоне статинов у 16 (37%) больных ФК ХСН уменьшился, у 24 (56%) пациентов ФК остался без изменений. В данной группе 3(7%) пациента умерло, причина - внезапная смерть.

На фоне терапии етатинами несмотря на снижение содержания маркеров воспаления сохраняются выраженные корреляционные связи между провоспалительными факторами, что свидетельствует о том, что при терапии етатинами не полностью контролируются все звенья воспалительного процесса у больных с ХСН при ИБС (таблица 10).

Как видно из таблицы, на фоне терапии етатинами у пациентов с ХСН при ИБС уровень NT-proBNP статистически значимо коррелировал с содержанием СРБ (р=0.45), с IL-6 (р=0.48). Содержание IL-8 отрицательно коррелировало с ФВ (р=-0.58). Концентрация IFN-y отрицательно коррелировала с диастолической функцией сердца IVRT (р=-0.82). Повышенный уровень IL-10 отрицательно коррелировал с концентрацией IgG (р=-0.48) и IgA (р=-0.44). Значение СРБ коррелировало с уровнем IL-6 (р=0.46), с содержанием эндотелина (р=0.42), с систолической функцией сердца: КСР (р=0.46), с КСО (р=0.46), с КДР (р=0.43), с КДО (р=0.42), с ФВ (р=-0.35). Содержание IL-6 прямо коррелировало с уровнем эндотелина (р=0.49).

В группе ИБС наблюдалось увеличение количества пациентов с детектируемым уровнем IL-10: до лечения етатинами детектируемый уровень IL-10 был у 3(7%) человек (0.62 пг/мл, 11.36 пг/мл, 1.57 пг/мл). После проведенной терапии с использованием аторвастатина, детектируемый уровень IL-10 был у 21 человека (49%) (3.60 (2.40; 6.90) пг/мл).

Таблица 10

Анализ корреляционных связей между маркерами воспаления при ИБС исходно и на фоне терапии статинами

Исходные данные На фоне терапии статинами

СРБ с NT-proBNP (р=0.45) СРБ с NT-proBNP (р=0.45)

СРБ с ФК ХСН (р=0.72) IL-6 с NT-proBNP (р=0.48)

СРБ с IL-6 (р=0.46) СРБ с IL-6 (р=0.46)

СРБ с IL-8 (р=0.31) СРБ с эндотелином (р=0.42)

СРБ с SIL-2R (р=0.36) IL-6 с эндотелином (р=0.49)

СРБ cNO (р=0.39) IL-8 с ФВ (р—0.58)

СРБ с КСР (р=0.48), с КСО (р=0.41), с КДР (р=0.38), ФВ (р=-0.43) СРБ с КСР (р=0.46), с КСО (р=0.46), с КДР (р=0.43), с КДО (р=0.42), с ФВ (р=-0.35).

SIL-2R с IgM (р=0.32) IL-10 с IgG (р=-0.48), с IgA (р=-0.44)

IL-18 с IFN-y (р=0.36) IFN-y с IVRT (р=-0.82)

IL-18 с ПЗВД (р=-0.31) IL-18 с Decel time (р=-0.39) -

IL-8 с ФК ХСН (р=0.32) IL-8 с с Decel time (р=-0.37) IL-8 с уровнем лейкоцитов (р=0.31) -

NO с NT-proBNP (р=0.38) -

N0 с ФК ХСН (р=0.38) -

NO с КСР (р=0.31), КСО (р=0.40), КДО (р=0.39). -

Примечание: « - »отсутствие корреляционной связи

Таким образом, статины при ИБС оказывает разнонаправленное действие на уровень маркеров воспаления, что указывает на то, что статины не полностью корригируют все звенья воспалительного процесса. Сохранение на фоне терапии статинами выраженных корреляционных связей между провоспалительными факторами, несмотря на снижения их содержания, по-видимому, свидетельствует о том, что терапия статинами не позволяет контролировать все аспекты воспалительного процесса у больных с ХСН при ИБС.

3.3 Показатели эхокардиографии, левожелудочковой и эпдотслиалыюй дисфункции, уровень маркеров воспаления у больных с дилатационной кардиомиопатией и сердечной недостаточностью ФК 1-1У (РГУНА)

У обследованных больных с дилатационной кардиомиопатией отмечается снижение сократительной функции сердца, нарушение вазорегулирующей функции эндотелия (таблица 11).

Таблица 11

Результаты пробы с реактивной гиперемией (поток-зависимой вазодилатации) и показатели эхокардиографии у больных с ДКМП

Показатели Значения у пациентов с ДКМП

Поток-зависимая вазодилатация (ПЗВД), % 4.71 (3.57; 6.81)

КСР, см 6.Ш.1

КДР, см 7.1±1.1

КСО, мл 184±56

КДО, мл 251±67

ФВ, % 29t9

Е, см/с 86.5 (42.9; 97.0)

А, см/с 47.4 (36.8; 60.9)

Е/А 1.6 (1.1; 2.3)

Decel time, мс 125 (120; 180)

IVRT, мс 85 (75; 100)

Содержание ИТ-ргоВЫР, СРБ, иммуноглобулинов, метаболитов N0, эндотелина, цитокинов, б1Ь-211 на фоне терапии статинами у них представлены ниже (таблица 12).

Таблица 12

Показатели КТ-ргоВ№, иммуноглобулинов, СРБ, цитокинов, б1Ь-2К, метаболитов N0, эндотелина у больных с ДКМП

Показатели Значения у пациентов с ДКМП

ЫТ-ргоВОТ, пг/мл 1382 (642; 3061)

^А, г/л 2.62 (2.06; 3.76)

^М, г/л 1.23(0.83; 1.53)

ГцО, г/л 11.60(9.71; 12.25)

СРБ, г/л 1.82 (0.98; 3.87)

1ПЧ-у, пг/мл 32.17 (20.69; 41.60)

1Ь- 6, пг/мл (п=20)* 2.76(1.16; 4.94)

1Ь-8, пг/мл 7.68 (5.00; 12.00)

1Ь-18, пг/мл 231.4 (89.2; 266.4)

вГЬ-гЯ, Е/мл 519 (433; 651)

Метаболиты N0, мкмоль/л 46.6 (31.8; 62.3)

Эндотелии, фмоль/мл 0.949(0.665; 1.236)

Примечание: * п- количество пациентов с определяемым уровнем цитокина

В нашем исследовании у 23 (52%) пациентов наблюдался синусовый ритм сердца, а у 21 (48%) больных с ДКМП выявлено нарушение ритма сердца по типу мерцательной аритмии. У больных с синусовым ритмом выявлены следующие уровни СРБ -1.19 (0.86; 2.22) г/л, ТРЫ-у -22.33 (19.87; 34.22) пг/мл. При мерцательной аритмии обнаружено повышение уровней СРБ - 3.24 (1.50; 6.27) г/л, 1ТО-у - 34.22 (32.17; 117.07) пг/мл. Анализ исследованных параметров в группах с синусовым ритмом и мерцательной аритмией показал, что у пациентов с мерцательной аритмией более высокое содержание ИТ^-у и СРБ (р=0.006, р=0.026 соответственно), что указывает на ключевую роль воспаления в возникновении осложнений заболевания -нарушений ритма по типу мерцательной аритмии.

В исследовании значение СРБ < 3 г/л принято за норму. Наши

исследования показали, что пациенты с нормальным СРБ (<3 г/л) и повышенным уровнем СРБ (>3 г/л) отличаются концентрацией з1Ь-211 и метаболитов оксида азота (N0) (таблица 13). СРБ был повышен у 17 (38.6%) больных и составил 6.27 (3.78; 7.76) г/л.

Таблица 13

Содержание з1Ь-211 и продуктов метаболизма оксида азота (N0) у пациентов с ДКМП при различных уровнях СРБ

Показатели СРБ < 3 г/л СРБ > 3 г/л Р

81Ь-2Я, Е/мл 449 (387; 591) 557 (509; 836) 0.019

Метаболиты N0, мкмоль/л 40.0 (28.4; 52.7) 60.9 (49.7; 63.7) 0.050

Группы с уровнем СРБ < Зг/л и СРБ > 3 г/л статистически значимо различались по тяжести ХСН (р=0.011) (рисунок 5).

Рисунок 5

Распределение пациентов ДКМП (%) по ФК с уровнем СРБ <3 г/ли СРБ > 3 г/л

А также в результате проведенного корреляционного анализа выявлена статистически значимая прямая связь содержания СРБ с тяжестью сердечной недостаточности по ФК ХСН (р=0.41), с уровнем метаболитов N0 (р=0.46). Выявлена статистически значимая связь 1Ь-8 с СРБ у больных с повышенным содержанием ЫТ-ргоВМР (ОТ-ргоВЫР >1382 пг/мл) р=0.47. В группе больных

с ЫТ-ргоВЫР < 1382 пг/мл такая связь не выявлена. Установлена корреляционная связь повышенного уровня 11,-8 с ЫТ-РгоВЫР (р=0.40), с з1Ь-2Я (р=0.41). А также выявлена связь уровней 1Ь-6 и 1Ь-10 (р=0.95) (р=0.051), причем детектируемый уровень 1Ь-10 был отмечен у 7 (16%) больных.

Значение некоторых показателей в зависимости от функционального класса ХСН представлены в таблице 14.

Таблица 14

Уровень NT-proBNP, СРБ, показатели эхокардиографии у больных с ДКМП и ХСН ФК I-IV (NYHA)

Показатели ФК1 ФК II ФКШ ®KIV

NT-proBNP, пг/мл 462.0 (337.0; 709.0) 1237.0 (880.0; 2817.0) 1958.0 (1335.0; 3165.0) • 3200.0 (1408.5; 7012.0) *

СРБ, г/л 1.23 ( 0.62; 2.22) 1.66 (1.17; 3.96) 1.52 (1.01; 3.24) 3.78 (2.22; 7.76) *

ФВ, % 39±7 28±8 * 23±6 * 29±7*

КСР, см 5.2 ±0.7 6.6±0.9 * 6.6 ±0.6 *, ** 5.7±1J

КДР, см 6.4±0.7 7.8±1.3 7.5±0.6 * 6.6±1.3

КСО, мл 138±43 229±68 221±58 * 148±37

КДО, мл 214±54 308±73 285±69 202±58

Decel time, мс 177 (150; 215) 120(110; 180) 120 (95; 125) 120(105; 125)

IVRT, мс 97 (95; 135) 75 (73; 85) 75 (65; 80) 75(75; 105)

Примечание: *р<0.05-по отношению к I ФК ХСН, **р<0.05 - по отношению к ФК IV

Как видно из таблицы при повышении ФК ХСН (NYHA) отмечается повышение уровня СРБ, NT-proBNP и снижение ФВ.

Установлена корреляционная связь тяжести сердечной недостаточности с концентрацией СРБ (р=0.41), с NT-proBNP (р=0.65), с содержанием эндотелина (р=0.41), с уровнем метаболитов оксида азота (р=0.36), с ФВ (р=-0.37) и с диастолической функцией сердца: Peak A vel (скорость трансмитрального потока в позднюю диастолу) (р=-0.64), IVRT (р=-0.56),

Decel time (p=-0.74), E/A (p=0.58). Уровень IFN-y обратно коррелировал с диастолической функцией сердца Decel time (р= - 0.59).

У пациентов ДКМП с определяемым уровнем IL-6 соотношения Е/А статистически значимо выше (р=0.040), чем в группе, где IL-6 не определялся (2.2 (1.6; 2.4) против 1.4 (0.7; 1.8)).

Полученные данные указывают на существование связи между повышенным уровнем медиаторов воспаления и осложнениями заболевания - тяжестью сердечной недостаточности, нарушением диастолической функции сердца, эндотелиальной дисфункцией.

Выше мы привели данные исследованных параметров в функциональных классах ДКМП. Известно, что на результаты 6-минутного теста могут влиять многие факторы (например, психологическое состояние пациента и т.д [Ingle L.et al., 2006]. Поэтому нами анализировались параметры, по которым могли бы получить более достоверную информацию об изменениях в иммунной системе у пациентов с различной степенью декомпенсации. Учитывая, что среди обследованных пациентов с ДКМП, были больные с имплантированной экстракардиальной сеткой, мы не могли в качестве объективного критерия сердечной недостаточности использовать показатель - фракции выброса по эхокардиографии. Известно, что уровень NT-proBNP - очень чувствительный диагностический параметр с хорошей прогнозирующей ценностью для левожелудочковой дисфункции [Puri A et al., 2006]. Пациенты с ДКМП были разделены на 2 подгруппы по медиане показателя NT-proBNP (1382 пг/мл). Было проанализировано содержание иммуноглобулинов, цитокинов, sIL-2R, СРБ, эндотелина, оксида азота, эндотелиальной дисфункции, эхокардиографии. Во 2 подгруппе (NT-proBNP > 1382 пг/мл), по сравнению с 1 подгруппой (NT-proBNP < 1382 пг/мл), отмечены высокие уровни IL-8 (рисунок 6), метаболитов NO, эндотелина, а также значимое расширение полости сердца КСР, КСО, КДР, КДО и снижение сократительной и нарушение диастолической функции сердца.

Рисунок 6

Содержание 11.-8 в подгруппах ДКМП в зависимости от уровня ЫТ-ргоВКР (объяснение в тексте)

□ Median Г~1 2 5%-7 5% I Non-Outlier Range

Примечание: *р<0.05 - по отношению к 1 подгруппе

Полученные результаты указывают на наличие связи между выраженностью воспалительного процесса и тяжестью сердечной недостаточности.

У 15 пациентов с ДКМП были обнаружены эти аутоантитела, из них у 6 - в титре 1:80, у 4 - 1:160, у 5 - 1:20 (см. рисунок 4). Нами выявлены определенные корреляционные связи между медиаторами воспаления при отсутствии и наличии АМАТ. У больных ДКМП при наличии АМАТ, повышенный уровень IL-8 прямо коррелировал с содержанием эндотелина (р=0.58) и метаболитов оксида азота (р=0.54), отрицательно - с ФВ (р=-0.56). Содержание СРБ коррелировало с уровнем метаболитов оксида азота (р=0.61) и IL-6 (р=0.83). Уровень IL-6 прямо коррелировал с уровнем IL-18 (р=0.94), с уровнем метаболитов оксида азота (р=0.83). IFN-y отрицательно коррелировал с ФВ (р=-0.55), с диастолической функцией сердца Decel time (р=-0.89), что свидетельствует об участии медиаторов воспаления в развитии эндотелиальной дисфункции и в нарушениях систолической и диастолической функции сердца. При ДКМП с наличием АМАТ выявлены

корреляционные связи между NT-proBNP и IL-8 (р=0.57)1 что указывает на связь воспалительного процесса с тяжестью сердечной недостаточности.

У пациентов с ДКМП и высокими титрами АМАТ (1:80 и 1:160) выявлены следующие корреляционные связи: NT-proBNP отрицательно коррелировал с ФВ (р=-0.71), прямо коррелировал с уровнем IL-8 (р=0.68) и с sIL-2R (р=0.67). Высокий уровень IL-8 прямо коррелировал с sIL-2R (р=0.66), с СРБ (р=0.64), с метаболитами оксида азота (р=0.68). Содержание СРБ прямо коррелировало с уровнем IL-8 (р=0.64), с IL-6 (р=0.90), с метаболитами оксида азота (р=0.64). Уровень IgA прямо коррелировал с КСР (р=0.67).

Результаты пробы с реактивной гиперемией и эхокардиографии у пациентов с ДКМП при наличии и отсутствии АМАТ приведены в таблице 15.

Таблица 15

Результаты пробы с реактивной гиперемией (поток-зависимой вазодилатации) и эхокардиографии у больных ДКМП с отсутствием и наличием АМАТ

Показатели ДКМП с отсутствием ДКМП с наличием

аутоантител аутоантител

ПЗВД, % 5.12(4.00; 7.01) 3.57 (2.55; 6.07)*

КСР, см 6.2±1.2 5.7±0.8

КДР, см 7.1±1.2 6.7±0.8

КСО, мл 195±75 162±73

КДО, мл 265±88 225±81

ФВ, % 29±9 30±9

Е, см/с 51.8 (41.0; 92.8) 90.2(66.9; 110.0)

А, см/с 48.1 (36.8; 60.2) 44.4 (36.8; 60.9)

E/A 1.6 (0.7; 2.3) 1.6 (1.5; 2.2)

Decel Time, мс 137(120; 200) 125(110; 170)

IVRT, мс 97 (77; 120) 75 (75; 85)

Примечание: *р=0.01 - по отношению к группе, где не выявлены антитела

Уровни ЫТ-ргоВЫР, иммуноглобулинов, СРБ, цитокинов, з1Ь-211, метаболитов оксида азота, эндотелина у них представлены в таблице 16.

Таблица 16

Содержание МТ-ргоВИР, иммуноглобулинов, СРБ, цитокинов, в1Ь-2К, эндотелина, метаболитов N0 у больных ДКМП в зависимости от уровня антимиокардиальных аутоантител

Показатели ДКМП с отсутствием аутоантител ДКМП с наличием аутоантител

КГ-ргоВ№, пг/мл 1368(575; 2850) 1397 (709; 5074)

^А, г/л 3.02 (2.29; 4.34) 2.18 (1.49; 2.68)*

^М, г/л 1.27(0.98; 1.52) 0.87(0.64; 1.56)

ДО, г/л 11.60(10.00; 12.20) 11.00(9.16; 12.00)

СРБ, г/л 1.66 (0.96; 3.24) 2.22(1.06; 6.27)

ГТО-у, пг/мл 30.53 (19.87; 34.22) 41.60(22.33; 117.07)

6, пг/мл 2.53 (1.02; 4.07) 3.87 (2.33; 5.09)

1Ь-8, пг/мл 8.50(5.00; 10.80) 6.81 (5.00; 12.90)

1Ь-18, пг/мл 227.7 (85.1; 244.3) 240.6 (140.7; 322.8)

51Ь-2Я, Е/мл 522 (434; 639) 550 (395; 678)

Метаболиты N0, мкмоль/л 45.2 (34.8; 60.9) 52.7 (28.4; 75.3)

Эндотелии, фмоль/л 0.829(0.631; 1.224) 1.151 (0.839; 1.524)**

Примечание: *р<0.001, **р<0.05- по отношению к группе без антител

Как видно из данных таблиц, у больных ДКМП с наличием АМАТ установлено статистически значимое повышение уровня эндотелина и снижение поток-зависимой вазодилатации, по сравнению с группой, где

34

отсутствовали АМАТ. Это позволяет нам предположить, что при ДКМП с наличием аутоиммунного компонента воспаления, помимо антимиокардиапьных аутоантител, возможно, в организме присутствуют и антиэндотелиальные аутоантитела.

Полученные нами данные указывают на наличие выраженного воспалительного процесса у пациентов, имеющий аутоиммунный компонентом. Кроме того, выявлена, что тяжесть сердечной недостаточности и связь с медиаторами воспаления усиливалась по мере нарастания титра антител.

Таким образом, нами установлено, что существует связь между повышением уровня медиаторов воспаления и осложнениями заболевания -аритмией, утяжелением класса тяжести сердечной недостаточности, левожелудочковой и эндотелиальной дисфункцией. У пациентов с ДКМП были обнаружены антимиокардиальные аутоантитела в более высоких титрах, чем при ИБС, что указывает на выраженный аутоиммунный компонент воспалительной реакции. При ДКМП с положительным титром аутоантител наблюдалось достоверное повышение уровня эндотелина, ухудшение показателей вазорегулирующей функции эндотелия. Это позволяет нам предположить, что у больных с выраженным аутоиммунным компонентом воспаления при ДКМП, помимо антимиокардиальных аутоантител, возможно, в организме присутствуют и антиэндотелиальные аутоантитела.

3.4 Показатели эхокардиографии, левожелудочковой и эндотелиальной дисфункции, уровень маркеров воспаления у больных с дилатационной кардиомиопатией и сердечной недостаточностью ФК 1-1У (1ЧУНА) на фоне стандартной терапии и на фоне лечения аторвастатином

Нами были получены следующие значения исследованных параметров (таблица 17).

Таблица 17

Показатели пробы с реактивной гиперемией (поток-зависимой вазодилатации) и эхокардиографии при ДКМП (п=44)

Показатели Исходные значения Стандартная терапия

ПЗВД % 4.71 (3.57; 6.81) 4.01 (3.18; 6.08)

КСР, см 6.0Ü.I 6.1±1.1

КДР, см 7.1±1.1 7.2±1.1

КСО, мл 184±56 184±48

КДО, мл 251±67 253±66

ФВ, % 29±9 27±7

А, см/с 47.4 (36.8; 60.9) 47.4 (36.6; 59.4)

Е, см/с 86.5 (42.9; 97.0) 88.7 (52,6; 110,0)

Е/А 1.6 (1.1; 2.3) 2.2 (1.1; 2.4)

Decel time, мс 125 (120; 180) 120(110; 185)

IVRT, мс 85 (75; 100) 80 (75; 95)

На фоне стандартной терапии в группе ДКМП отмечалось статистически значимое снижение уровня NT-proBNP, IFN-y, sIL-2R и повышение уровня IL-6, IL-18, IgG (таблица 18). Это свидетельствует о том, что возможности стандартной терапии не позволяют контролировать воспалительный процесс.

Уровень NT-proBNP прямо коррелировал с содержанием IL-8 (р=0.57). Концентрация метаболитов N0 отрицательно - с IL-10 (р=-0.90). Уровень СРБ положительно коррелировал с КСО (р=0.34), отрицательно с ФВ (р=-

0.37), с Decel Time (p=-0.69), с IVRT (р=-0.65). Значение IL-18 отрицательно коррелировало с Decel Time (р=-0.69).

Таблица 18

Показатели ЫТ-ргоВЫР, иммуноглобулинов, СРБ, цитокинов, 811.-211, метаболитов N0, эпдотелина у больных ДКМП (п=44)

Показатели Исходные значения Стандартная терапия

ЫТ-ргоВОТ, пг/мл 1382(642;3061) 896 (482; 2280)*

г/л 2.62 (2.06; 3.76) 3.11 (2.36; 4.18)

ТцМ, г/л 1.23 (0.83; 1.53) 1.20(0.88; 1.75)

1йО, г/л 11.60(9.71; 12.25) 12.30 (10.50; 14.30)*

СРБ, г/л 1.82 (0.98; 3.87) 1.88 (0.75; 4.26)

1ПМ-у, пг/мл (п=20)** 32.17(20.48; 34.47) 5.55 (2.45; 9.05) *

П.- 6, пг/мл (п=13)** 2.83 (1.75; 5.09) 8.00 (6.20; 10.20) *

11,-8, пг/мл (п=26)** 10.40 (7.49; 15.70) 9.59(7.39; 12.10)

11.-18, пг/мл (п=30)*» 230.4 (89.2; 322.3) 328.2 (155.9; 491.5)*

81Ь-2Я, Е/мл (п=44)** 519 (433; 651) 435 (375; 511)*

кол-во пациентов с определяемым уровнем П.-10 (чел.%) 7(16%) 5 (12%)

Метаболиты N0, мкмоль/л 46.6 (31.8; 62.3) 42.2 (30.0; 59.0)

Эндотелии, фмоль/мл (п=42)** 0.949 (0.665; 1.236) 1.009 (0.544; 1.247)

Примечание: *р<0.05 - по отношению к исходным данным; ** п- количество пациентов с определяемыми уровнями аналита до и после терапии

На фоне приема статинов, по сравнению со стандартной терапией, отмечалось статистически значимое улучшение систолической функции сердца (таблица 19), а также снижение уровня МТ-ргоВОТ, 1Ь-8,1Ь-18,

эндотелина (таблица 20), что указывает на уменьшение воспаления и тяжести сердечной недостаточности.

В группе ДКМП у 11(26%) больных высокий ФК ХСН уменьшился, у 32 (74%) - ФК остался без изменений.

Таблиц 19

Показатели пробы с реактивной гиперемией (поток-зависимой вазодилатации) и эхокардиографии при ДКМП (п=43)

Показатели Стандартная терапия Терапия аторвастатином

Поток-зависимая вазодилатация (ПЗВД), % 4.00 (3.18; 6.00) 4.81 (2.94; 7.28)

КСР, см 6.1±1.1 5.8±1.2*

КДР, см 7.2±1.1 7.0±1.2 *

КСО, мл 183±48 165±43

КДО, мл 252±67 237±57

ФВ, % 27 ±8 32±8*

А, см/с 47.4 (36.6; 59.4) 42.9 (28.6; 59.4)

Е, см/с 88.7(52.6; 110.0) 81.2 (42.9; 91.5)

Е/А 2.2 (1.1; 2.4) 2.3 (1.3; 3.1)

Decel time, мс 120(110; 185) 165 (140; 175)

IVRT, мс 80 (75; 95) 90 (75; 100)

Примечание: *р<0.05 - по отношению к стандартной терапии

В группе ДКМП, исходно детектируемый уровень 1Ь-10 был определен у 7 (16%) пациентов (1.33 (0.86; 3.22) пг/мл), на фоне стандартной терапии -у 5 (12%) человек (1.86 пг/мл, 13.44 пг/мл, 17.61 пг/мл, 25.70 пг/мл, 83.56 пг/мл), и на фоне статинов - у 22 (51%) пациентов (3.90 (2.10; 6.70) пг/мл) (таблица 20). Уровень 11,-10 отрицательно коррелировал с уровнем метаболитов N0 (р=-0.44).

Таблица 20

Показатели ИТ-ргоВЫР, иммуноглобулинов, СРБ, цитокинов, 51Ь-2Я, метаболитов N0, эндотелина у больных ДКМП (п=43)

Показатели Ставдартная терапия Терапия аторвастатином

МТ-ргоВОТ, пг/мл 883 (477; 1999) 426(246; 1148)*

^А, г/л 3.24 (2.30; 4.20) 2.61 (2.06; 3.55)

^М, г/л 1.21 (0.87; 1.92) 1.14(0.78; 1.52)

ГцО, г/л 12.20 (10.50; 14.60) 11.7(10.9; 13.2)

СРБ, г/л 1.64(0.74; 4.43) 1.38 (0.52; 2.80)

№N-7, пг/мл (п=9)** 5.30(1.70; 12.80) 4.70 (2.80; 9.80)

1Ь- 6, пг/мл (п=13)** 9.90 (6.20; 10.90) 4.70(4.20; 13.09)

1Ь-8, пг/мл (п=16)** 11.35(8.11; 12.55) 6.76 (5.67; 9.18)*

1Ь-18, пг/мл (п=28)** 328.2 (159.1; 466.6) 199.2 (114.2; 302.3)*

вГЬ-гЯ, Е/мл (п=43)** 432 (374; 523) 360 (289; 412)*

кол-во пациентов с определяемым уровнем 1Ь-10 (чел.%) 5 (12%) 22 (51%)*

Метаболиты N0, мкмоль/л 42.0 (29.9; 58.0) 42.0 (31.6; 52.6)

Эндотелии, фмоль/мл (п=41)** 0.962(0.544; 1.247) 0.629 (0.456; 0.804)*

Примечание: *р<0.05 - по отношению к стандартной терапии; ** п- количество пациентов с определяемыми уровнями аналита до и после терапии статинами

На фоне терапии аторвастатином отмечались корреляционные связи между следующими параметрами. Уровень ЭТ-ргоВ№ прямо коррелировал с содержанием 1Ь-6 (р=0.37), с (р=0.30). Значение ^М прямо коррелировало с уровнем метаболитов N0 (р=0.38). Содержание 1Ь-6 прямо коррелировало с СРБ (р =0.34) и с з1Ь-2К(р=0.45). Уровень 1Ь-10 прямо коррелировал с 1Ь-18 (р=0.59), отрицательно - с концентрацией метаболитов

оксида азота (р=-0.44). Уровень 1Ь-8 отрицательно коррелировал с ФВ (р=-0.49). Анализ показал, что корреляционные связи между факторами воспаления до лечения и после лечения меняются незначительно (таблица 21).

Таблица 21

Корреляционные связи между маркерами воспаления при ДКМП исходно и на фоне лечения

Исходно Стандартная терапия Терапия аторвастатином

NT-ProBNP с IL-8 (р=0.40) NT-proBNP с IL-8 (р=0.57). NT-proBNP с IL-6 (р=0.37) NT-proBNP IgG (р=0.30)

IL-8 с SIL-2R (р=0.41) IL-8 с СРВ (р=0.47) (при NT-proBNP >1382 pg/ml) - IL-8 с ФВ (р=-0.49)

СРВ с ФК ХСН (р=0.41) СРВ с N0 (р=0.46) СРВ с КСО (р=0.34), с ФВ (р=-0.37), с Decel Time (р=-0.69), с IVRT (р=-0.65) -

IFN-y с Decel time (р= -0.59) IL-18 с Decel Time (р=-0.69) IL-6 с СРВ (р =0.34) IL-6 с sIL-2R(p=0.45)

NO с ФК ХСН (р=0.36) NO с IL-10 (р=-0.90) NO с IL-10 (р=-0.44) IgMcNO (р=0.38)

Эндотелии с ФК ХСН (Р=0.41) - IL-10 с IL-18 (р=0.59)

Примечание: « - »отсутствие корреляционной связи

Сохранение выраженных корреляционных связей между провоспалительными факторами при снижении их содержания на фоне терапии статинами, по-видимому, свидетельствует о том, что терапия статинами не полностью контролирует все звенья воспалительного процесса у больных с ХСН при ДКМП.

Таким образом, применение статинов способствовало уменьшению ФК ХСН (КУНА), степени сердечной декомпенсации, снижению уровня

40

провоспалительных маркеров, эндотелина. Наблюдалось повышение уровня противовоспалительных цитокинов. Выявлено улучшение систолической функции сердца у больных с ДКМП. Однако при этом не было зафиксировано положительного воздействия на показатели диастолической функции сердца, на эндотелиальную дисфункцию по данным пробы с реактивной гиперемией.

У больных с ХСН при ИБС и ДКМП выявлено наличие воспалительного процесса с аутоиммунным компонентом. При ДКМП установлен более выраженный системный воспалительный и аутоиммунный процесс. Наличие аутоиммунного компонента у больных с ХСН при ИБС и ДКМП усиливает тяжесть сердечной недостаточности и выраженность воспалительного процесса.

Статины оказывают иммунотропное действие при ХСН различной этиологии. Однако иммунотропный эффект статинов при этом проявляется по-разному. При ИБС наблюдались разнонаправленные изменения уровней провоспалительных факторов (снижение ИТ^у, 1Ь-8, $1Ь-2Я, СРБ и повышение уровня 1Ь-18,1Ь-6), что указывает на то, что терапия статинами не корригирует все звенья воспалительного процесса. При ДКМП выявлено снижение уровня провоспалительных медиаторов (11,-8, 1Ь-18, зГЬ-211), повышение противовоспалительных цитокинов (11,-10). У больных с ХСН при ИБС и ДКМП не зафиксировано улучшения эндотелиальной функции по данным пробы с реактивной гиперемией. Сохранение на фоне терапии статинами выраженных корреляционных связей между маркерами воспаления при снижении их содержания свидетельствует о том, что при терапии статинами не полностью контролируются все аспекты воспалительного процесса при ХСН различной этиологии.

Выводы:

1. При хронической сердечной недостаточности у больных с ишемической болезнью сердца и дилатационной кардиомиопатией отмечается нарушение эндотелиальной функции. При этом данные у пациентов с ишемической болезнью сердца и дилатационной кардиомиопатией достоверно не различаются (при ишемической болезни сердца показатели поток-зависимой вазодилатации - 4.27 (2.50; 6.65)%, при дилатационной кардиомиопатии-4.71 (3.57; 6.81)%)

2. При ИБС выявлена связь медиаторов воспаления с выраженностью сердечной недостаточности (при ИБС - СРБ, 1Ь-6 с ЫТ-ргоВИР; при ДКМП - 1Ь-8 с МТ-ргоВ№) указывающая на участие воспалительных механизмов в патогенезе сердечной недостаточности у данной категории больных

3. При ИБС и ДКМП выявлена ассоциация нарушения ритма по типу мерцательной аритмии с повышением уровня провоспалительных факторов. У больных с ИБС и нарушением ритма установлено повышение содержания провоспалительных медиаторов (1Ь-18, б1Ь-2К, СРБ). В группе пациентов ДКМП с нарушением ритма сердца выявлено повышение уровня ИТ^-у, СРБ, что вероятно связано с ТЬ-1 типом воспалительной реакции

4. Выраженность эндотелиальной дисфункции связана с системной воспалительной реакцией. У больных с ИБС уровень СРБ коррелировал с уровнем метаболитов оксида азота, 1Ь-18 коррелировал с поток-зависимой дилатацией сосудов. При дилатационной кардиомиопатии СРБ коррелировал с уровнем метаболитов оксида азота и эндотелина, 1Ь-18 с уровнем эндотелина

5. Активность системного воспалительного ответа ассоциирована с нарушением систолической и диастолической функции сердца. У пациентов с ИБС уровень СРБ коррелировал с систолической функцией сердца: КСР, КСО, КДР, ФВ; 1Ь-8 с диастолической функцией Песе1

time; IL-18 коррелировал с диастолической функцией Decel time. При ДКМП уровень IFN-y коррелировал с диастолической функцией Decel time; выявлено повышение уровня IL-6 при рестриктивном типе нарушения диастолической функции.

6. При ДКМП тяжесть сердечной недостаточности связана с выраженностью гуморального аутоиммунного компонента.

7. Статины улучшают клиническое течение заболевания: снижают функциональный класс ХСН, степень сердечной декомпенсации у больных с ИБС и ДКМП, улучшают систолическую функцию сердца при ДКМП. При этом не зафиксировано улучшения эндотелиальной функции при ХСН и показателей систолической и диастолической функции сердца у больных с ИБС

8. Статины снижают уровень маркеров воспаления, однако, сохранение выраженных корреляционных связей между маркерами воспаления свидетельствует о том, что терапия статинами не полностью контролирует все звенья воспалительного процесса при ХСН различного генеза.

9. Применение аторвастатина в течение 6 месяцев у больных с ДКМП оказывает противовоспалительное действие: снижаются уровни медиаторов воспаления (IL-8, IL-18, SIL-2R), повышается содержание противовоспалительных цитокинов (IL-10).

Практические рекомендации:

Рекомендуется определение уровня СРБ, 1ЕМ-у, б1Ь-2К, 11,-6, 11,-8,11,-18, N1-ргоВОТ для выявления пациентов с риском развития осложнений ХСН (аритмии, сердечной и эндотелиальной дисфункции, прогрессирования сердечной недостаточности).

Определение уровня СРБ, з1Ь-2Я, 11,-6, 11,-8, 11,-18, МТ-ргоВОТ,

антимиокардиальных антител рекомендуется включить в план обследования больного с ХСН исходно и в динамике с целью контроля эффективности терапии.

Пациентам с сердечной недостаточностью при ДКМП рекомендуется 6-месячная терапия аторвастатином для улучшения клинического течения заболевания: снижения функционального класса ХСН, степени сердечной декомпенсации и улучшения систолической функции сердца.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Роль гуморальных воспалительных факторов в патогенезе ишемической болезни сердца /Татеикулова С.Н., Мареев В.Ю., Зыков К.А., Беленков Ю.НЖардиология. 2009 №1. С.4-8

2. Иммунокорригирующие свойства статинов в лечении дилатационной кардиомиопатии /Беленков Ю.Н., Татенкулова С.Н., Мареев В.Ю., Масенко

B.П., Балахонова Т.В., Трипотень М.И., Босых Е.Г., Кузнецова Т.В., Кечеджиева Н.П., Зыков К.А/ Журнал сердечная недостаточность 2008. №6.

C.268-273.

3. Иммунные механизмы воспаления при дилатационной кардиомиопатии /Татенкулова С.Н, Мареев В.Ю., Зыков К.А., Бакланова H.A., Белявский Е.А., Беленков Ю.Н/ Кардиология 2009. №2. С. 4 *S

4. Уровень sIL-2R, hsCRP при хронической сердечной недостаточности ишемического генеза /Зыков К.А., Татенкулова С.Н., Масенко В.П., Балахонова Т.В., Трипотень М.И., Казначеева Е.И., Бейлина В.Б., Бакланова H.A., Белявский Е.А., Рвачева A.B., Беленков Ю.Н. /тезисы III конгресса (IX конференции) общероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 2008», - Москва, 2008. - С. 65

5. Повышение уровня IL-18, IFN-y, нарушение диастолической функции сердца, эндотелиальная дисфункция при ишемической болезни сердца /Татенкулова С.Н., Беленков Ю.Н., Масенко В.П., Балахонова Т.В., Трипотень М.И., Казначеева Е.И., Бейлина В.Б., Бакланова H.A., Белявский Е.А., Рвачева A.B., Зыков К.А., /тезисы III конгресса (IX конференции) общероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 2008», - Москва, 2008. - С. 65

6. Повышение sIL-2R, IL-8 при дилатационной кардиомиопатии /Беленков Ю.Н., Татенкулова С.Н., Масенко В.П., Балахонова Т.В., Трипотень М.И., Казначеева Е.И., Бейлина В.Б., Бакланова H.A., Белявский

45

Е.А., Рвачева A.B., Зыков К.А., /тезисы III конгресса (IX конференции) общероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 2008», - Москва, 2008. - С. 65

7. Выявление особенностей аутоиммунных реакций при хронической сердечной недостаточности различной этиологии /Зыков К.А, Татснкулова С.Н., Масенко В. П., Кузнецова Т.В., Рвачева A.B., Беленков Ю.Н./ Терапевтический архив 2009. №4. С. Z2 ~

8. Влияние статинов на иммунные механизмы воспалительной реакции при хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии /Татенкулова С.Н., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Масенко В.П., Балахонова Т.В., Трипотень М.И., Казначеева Е.И., Белявский Е.А., Ткачев Г.А., Зыков К.А. /Журнал «Сердечная недостаточность», 2009 . № 2 С. tOí ~

9. Изучение особенностей иммунотропного действия статинов при хронической сердечной недостаточности различной этиологии /Зыков К.А., Татенкулова С.Н., Мареев В.Ю., Масенко В.П., Балахонова Т.В., Трипотень М.И., Казначеева Е.И., Белявский Е.А., Ткачев Г.А., Беленков Ю.Н./ Кардиология. 2009. № 4. С.29-36

10. Оценка влияния терапии симвастатином на фракцию выброса левого желудочка и уровень мозгового натрийуретического пептида больных с умеренной ХСН ишемической этиологии /Кечеджиева Н.П.,Татенкулова С.Н., Сычев A.B., Осмоловская Ю.Ф., Мареев В.Ю., Нарусов О.Ю. /тезисы III конгресса (IX конференции) общероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 2008», -Москва, 2008. - С. 64

11. Взаимосвязь уровня провоспалительных факторов с выраженностью сердечной недостаточности при ишемической болезни сердца /Беленков Ю.Н., Татенкулова С.Н., Мареев В.Ю., Масенко В.П., Балахонова Т.В., Трипотень М.И., Казначеева Е.И., Белявский Е.А., Ткачев Г.А., Зыков К.А. / Журнал «Сердечная недостаточность» 2009. № 3 С.

12. Оценка влияния терапии симвастатином на клинико-функционапьный статус, качество жизни и фракцию выброса левого желудочка больных с умеренной ХСН ишемической этиологии /Кечеджиева Н.П.,Татенкулова С.Н., Филатов Д.Н., Сатлыкова Д.Ф., Мареев В.Ю., Нарусов О.Ю. /тезисы III конгресса (IX конференции) общероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 2008», -Москва, 2008. - С. 64

13. Провоспалительные факторы в патогенезе ишемической болезни сердца /Татенкулова С.Н., Беленков Ю.Н., Масенко В.П., Казначеева Е.И., Рвачева А.В., Бейлина В.Б., Агафонов В.Е., Зыков К.А./Сборник трудов. Материалы VIII научно-практической конференции НИМСИ МГМСУ «От науки к практике», Москва, 2009. С. 215

14. Медиаторы воспаления в патогенезе дилатационной кардиомиопатии /Зыков К.А., Татенкулова С.Н., Масенко В.П., Казначеева Е.И., Рвачева А.В., Бейлина В.Б., Агафонов В.Е., Беленков Ю.Н /Сборник трудов. Материалы VIII научно-практической конференции НИМСИ МГМСУ «От науки к практике», Москва, 2009. С. 190

15. Effects of statin therapy on proinflammatory mediators in patients with coronary heart disease and chronic heart failure /S. Tatenkulova, E. Belyavskiy, K. Zykov, V. Masenko, V. Mareev, YU. Belenkov/ Heart Failure Congress 2009. P. 2W

16. Increasing levels of sIL-2R, IL-8, NT-proBNP in patients with dilated cardiomyopathy IS. Tatenkulova, E. Belyavskiy, M. Tripoten, T. Balahonova, K. Zykov, V. Masenko, V. Mareev, YU. Belenkov/ Heart Failure Congress 2009. P. %lti

Подписано в печать 12.03.2009 г. Печать лазерная цифровая Тираж 100 экз.

Типография Aegis-Print 115230, Москва, Варшавское шоссе, д. 42 Тел.: (495) 785-00-38 www.autoref.webstolica.ru

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - исход многих сердечно-сосудистых заболеваний как воспалительной, так и невоспалительной природы, серьезная причина нарушения трудоспособности и укорочение продолжительности жизни населения развитых стран. Как показывает статистика, в течение последних 20 лет распространенность ХСН в развитых государствах значительно увеличилась, достигнув в некоторых из них эпидемического уровня, [1-8]. В США сердечной недостаточностью страдают более 5 млн.человек, из них 1.5 млн имеют ее высокий (III-IV) функциональный класс по классификации NYHA. Эпидемиологические исследования последних 5 лет, проведенные в России выявили такие тревожные факты:

1) в 2002 году в РФ насчитывалось 8.1 млн человек с клинически значимыми признаками ХСН, из которых 3.4 млн. имели терминальный III-IV ФК заболевания [9]

2) в 2003 году декомпенсация ХСН стала причиной госпитализаций в стационары, имеющие кардиологические отделения, почти каждого второго больного (49%), а ХСН фигурировала в диагнозе у 92% госпитализированных в такие стационары больных [10]

3) у 4/5 всех больных с СН в России это заболевание ассоциируется с АГ и у 2/3 больных - с ИБС [9]

4) более 55% пациентов с клинически значимой СН имеют практически нормальную сократимость миокарда (ФВ левого желудочка>50%) и число таких больных будет неуклонно увеличиваться [11, 12]

5) однолетняя смертность больных с клинически выраженной СН достигает 26-29%, то есть за один год в РФ умирает от 880 до 986 тысяч больных СН [12, 13]

Несмотря на разработку специальных рекомендаций по лечению больных с ХСН, общее число госпитализаций и частота ранних повторных госпитализаций при этом состоянии не только не уменьшилась, но имеют тенденцию к увеличению. В США общее число госпитализированных людей в возрасте 35 лет и старше с основным диагнозом «сердечная недостаточность» возросло с 577 ООО в 1985 г. до 871 ООО в 1995 г [6]. У больных старше 65 лет, страдающих ХСН, частота повторных госпитализаций в течение 6 мес. после выписки из стационара составила 36% в 1985 г. и 44% в 1997 г [1, 6, 7].

Высокая частота повторных госпитализации при ХСН становится не только медицинской, но и социальной проблемой, так как обусловливает значительные экономические затраты на лечение. Уже в 1991 г. расходы на оплату стационарного лечения больных с ХСН превышали расходы на оплату стационарной терапии пациентов'острым инфарктом миокарда и онкологическими заболеваниями, вместе взятыми. С 1993 по 1998 гг. эти затраты только в США возросли с 10 до-20 млрд. долларов в год, а общие затраты на лечение больных с ХСН составляют около 1-2% всех средств, выделяемых на здравоохранение [1, 6, 7].

Статистика свидетельствует о неуклонном росте числа случаев ХСН во всех странах независимо от политической и экономической ситуации [1-8]. Данные о распространенности сердечной недостаточности к середине 90-х годов XX века такие:

1 .Распространенность клинически выраженной ХСН в популяции не менее 1.8-2.0%;

2.Среди лиц старше 65 лет частота встречаемости ХСН возрастает до 6-10%), и декомпенсация становится самой частой причиной госпитализации пожилых людей;

3.Число больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка в 4 раза превышает число пациентов с клинически выраженной ХСН; 4.3а 15 лет число госпитализаций с диагнозом ХСН утроилось, а за

40 лет увеличилось в 6 раз;

5.Пятилетняя выживаемость больных с ХСН все еще ниже 50%

6.Риск внезапной смерти в 5 раз выше, чем в популяции в целом.

Все это обусловливает поиск новых методов диагностики и терапии

ХСН. По мнению ряда исследователей [14-16] ключевую роль в патогенезе ХСН могут играть иммунные изменения. Сегодня ясно, что для разработки новых методов диагностики и лечения необходимо раскрыть механизмы иммунных нарушений при ХСН различной этиологии. Известно, что наиболее частой причиной развития ХСН является ИБС. Но чтобы понять вклад иммунных механизмов в развитие осложнений при ИБС необходимо сравнить данную нозологию с другими заболеваниями, где иммунные нарушения играют ключевую роль. Таким заболеванием является дилатационная кардиомиопатия (ДКМП). При ДКМП, большая часть случаев которой входит в группу воспалительных кардиомиопатии, аутоиммунный механизм является основным в патогенезе заболевания. Воспалительные поражения миокарда при ДКМП в большинстве случаев заканчиваются нарушением сократительной функции сердца и развитием кардиомиопатии.

Ряд авторов, доказали связь повышенного уровня IL-18 с тяжелым клиническим течением заболевания: повышением ФК ХСН и декомпенсацией при ИБС [14]. При повышении функционального класса (ФК) ХСН (NYHA) [17-19], а также при нарушении диастолической функции сердца [18] наблюдалось увеличение уровня IL-1, sIL-2R, TNF-a, IL-6, а высокий уровень TNF-a ассоциировался с прогрессированием ХСН [20] и ухудшением качества жизни [16]. Выявлена связь высокой концентрации IL-6 с нарушением сократительной функции сердца при ХСН [21]. Установлено, что цитокины - IL-1, TNF-a усиливают продукцию белка МСР-1, который вызывает миграцию моноцитов в интиму сосудов [22], и тем самым способствуют развитию атеросклероза. Доказано, что высокий уровень IL-12, IL-18, IFN-y у экспериментальных животных способствовал развитию атеросклероза, а блокада этих цитокинов снижал выраженность явлений атеросклероза на 15-69% [15].

Многими авторами исследованы факторы воспаления, принимающие участие в патогенезе ДКМП. Так, при изучении эндомиокардиальных биоптатов было обнаружено увеличение продукции мРНК СРБ кардиомиоцитами и повышение экспрессии мРНК TNF-a в миокарде, что коррелировало с расширением полостей и увеличением объемов сердца [23, 24]. Рядом авторов показано, что высокий уровень IL-6 ассоциируется с левожелудочковой дисфункцией и обусловливает высокую летальность

25], а повышение содержание TNF-a, IL-6 было взаимосвязано с нарушением интерстициального миокардиального метаболизма коллагена

26]. Выявлено, что высокие уровни цитокинов5 - TNF-a и IFN-a [27], соответствуют злокачественному течению миокардита и прогрессированию недостаточности кровообращения. Доказано, что сыворотка больных с ДКМП обладает высокой хемотаксической способностью, что ассоциировалось. с повышенным уровнем МСР-1 [28]. При ДКМП хемокины (MGP1!, IL-8) и рецепторы хемокинов (CXCR 4) были локализованы в большом количестве в миокарде, что доказывает участие этих факторов в развитии и прогрессировании данного заболевания [29, 30].

Есть немногочисленные работы, показавшие определенное сходство в механизмах иммунного воспаления при ИБС и ДКМП. Так, при изучении ткани сердца, взятой во время пересадки у больных с ишемической и дилатационной кардиомиопатией, было обнаружено большое количество IL-6 и его рецепторов в ткани сердца, что позволяет думать о патологической роли данного цитокина при этих заболеваниях [31]. Известно, что аутоантитела являются компонентом воспалительной реакции. При ИБС и ДКМП обнаружено наличие аутоантител к определенным сердечным структурам, что свидетельствует о причастности аутоиммунных нарушений к патогенезу заболевания. При данной нозологии выявлены антикардиолипиновые антитела класса IgA, высокий уровень которых сочетался с увеличением частоты и продолжительности ишемических эпизодов [32]. Установлено, что при ИБС имеются обширные поля фиксации IgG в интерстициальной ткани, очагах дезорганизации мышечных элементов миокарда и в очагах его склерозирования [33].

Имеющиеся данные позволяют предположить, что цитокины играют большую роль в патогенезе воспаления при ХСН ишемической и неишемической этиологии. Однако механизмы развития воспаления с участием цитокинов не раскрыты, не установлены особенности взаимосвязи медиаторов воспаления с другими звеньями иммунитета при ХСН различной этиологии.

На сегодняшний день ведется поиск новых препаратов, обладающих комплексным воздействием на воспалительный процесс при ХСН. В связи с выявлением плейотропных эффектов у статинов проводится изучение их действия на иммунные механизмы воспаления при ХСН [34, 35]. На эндотелиальных клетках и моноцитах, макрофагах человека показано, что статины препятствуют индукции экспрессии основного комплекса гистосовместимости II (MHC-II) интерфероном-у (IFN-y) [36], тем самым подавляя активирование Т-клеток. Атеросклеротические бляшки, у пациентов, принимавших статины, содержали значительно меньше липидов, макрофагов, Т-клеток, матричных металлопротеиназ-2 [37], что свидетельствовало о влиянии статинов на воспалительные реакции при ИБС [37]. Применение статинов при ДКМП также давало обнадеживающие результаты: улучшалось клиническое течение и сократительная функция сердца, и снижался уровень провоспалительных факторов (СРБ, IL-6, TNF-a), смертность [34, 35]. Данные позволяют рассматривать статины как препарат, обладающий комплексным действием на воспалительный процесс. Это было продемонстрировано в исследованиях (JUPITER, в ряде клинических и экспериментальных работ)

34-38]. В то же время результаты двух крупных исследований (GISSI-HF, CORONA) [39, 40] продемонстрировали отсутствие эффекта от применения статинов, что требует более детального изучения особенностей иммунотропного действия на моделях ХСН (ИБС, ДКМП) для уточнения (выработки) показателей для терапии статинами.

Таким образом, в связи с наличием изменений в иммунных механизмах воспаления при этих нозологиях, ведущих к развитию ХСН, представляется актуальным дать сравнительную характеристику системного воспалительного и аутоиммунного ответа у пациентов с ХСН различной этиологии, а также возможность использования статинов для коррекции воспалительного процесса.

Цель исследования: изучение роли гуморальных факторов воспаления и эндотелиальной дисфункции в развитии сердечной недостаточности различной этиологии и механизмов иммунокорригирующего действия статинов

Задачи исследования:

1. Изучение клинико-функциональных параметров (дисфункции эндотелия с пробой реактивной гиперемией, эхокардиографии) у больных с ИБС и ДКМП с сердечной недостаточностью ФКI-IV (NYHA).

2. Определение роли гуморальных воспалительных и аутоиммунных факторов у больных с ИБС и сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA)

3. Определение роли гуморальных воспалительных и аутоиммунных факторов у больных с дилатационной кардиомиопатией и сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA)

4 Сравнительный анализ взаимосвязи' маркеров воспаления у больных с ХСН различной этиологии (ИБС, ДКМП)

5 Исследование динамики гуморальных воспалительных и аутоиммунных факторов у больных с ИБС и сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA) на фоне лечения аторвастатином

6 Исследование динамики гуморальных воспалительных и аутоиммунных факторов у больных с дилатационной кардиомиопатией и сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA) на фоне стандартной терапии и на фоне лечения аторвастатином

Научная новизна:

Впервые дана сравнительная характеристика иммунологических изменений у пациентов с ХСН при ИБС и ДКМП. Изучены механизмы воспалительной реакции у больных с ХСН различной этиологией и выявлены различия в механизмах иммунных нарушений при ИБС и ДКМП. Установлено, что при ХСН воспаление играет важную роль в возникновении осложнений заболевания — нарушений ритма по типу мерцательной аритмии, нарушениях систолической и диастолической функции сердца и при эндотелиальной дисфункции.

Показана роль аутоиммунного фактора (антимиокардиальных аутоантител) и медиаторов воспаления в прогрессировании тяжести сердечной недостаточности при ХСН. Выявлено, что выраженность аутоиммунного компонента является характерной для. воспалительной реакции и определяет выраженность эндотелиальной дисфункции, нарушение функции сердца и тяжесть ХСН.

Впервые проведено сравнительное изучение иммунокорригирующих свойств аторвастатина при ХСН различной этиологии. Показано, что применение аторвастатина в течение 6 месяцев у больных с ДКМП оказывает противовоспалительное действие: снижаются уровни медиаторов воспаления (IL-8, IL-18, sIL-2R), повышается содержание противовоспалительных цитокинов (IL-10). При этом у больных с ИБС выявлены разнонаправленные изменения в уровне маркеров воспаления, что свидетельствует о том, что терапия статинами не полностью корригирует все звенья воспалительного процесса.

Разработан комплекс лабораторно-инструментальных параметров для выявления пациентов с риском развития осложнений ХСН (аритмии, сердечной и эндотелиальной дисфункции, прогрессирования сердечной' недостаточности) и контроля эффективности терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

При хронической сердечной недостаточности у больных с ишемической болезнью сердца и дилатационной кардиомиопатией выявлено нарушение эндотелиальной функции, являющейся одним из важных патогенетических звеньев при данной патологии.

Тяжесть сердечной недостаточности связана с выраженностью гуморального аутоиммунного компонента (антимиокардиальных аутоантител).

Тяжесть сердечной недостаточности, оцениваемая по уровню NT-proBNP, коррелирует с повышением уровня медиаторов воспаления (при ИБС - СРБ, IL-6 с NT-proBNP; при ДКМП - IL-8 с NT-proBNP), что указывает на участие воспалительной реакции в патогенезе сердечной недостаточности у данной категории больных.

Развитие нарушения ритма сердца (преимущественно по типу мерцательной аритмии) при ХСН ассоциируется с повышением уровня медиаторов воспаления (IL-18, sIL-2R, IFN-y, СРБ).

Выраженность эндотелиальной дисфункции связана с системной воспалительной реакцией при ХСН.

При ХСН активность системного воспалительного ответа коррелирует с нарушением систолической и диастолической1 функции сердца.

Статины при ХСН обладают противовоспалительным эффектом.

При ДКМП снижаются уровни медиаторов воспаления (IL-8, IL-18, sIL-2R), повышается содержание противовоспалительных цитокинов (IL-10). При ИБС выявлены разнонаправленные изменения уровня провоспалительных факторов: снижение уровня СРБ, IFN-y, IL-8, sIL-2R, метаболитов оксида азота, повышение уровня IL-6, IgG и противовоспалительных цитокинов (IL-10), что свидетельствует о том, что терапия статинами не позволяет контролировать все звенья воспалительного процесса.

Пациентам с сердечной недостаточностью при ДКМП рекомендуется 6 - месячная терапия аторвастатином для улучшения клинического течения заболевания: снижения функционального класса ХСН, степени сердечной декомпенсации и улучшения систолической функции сердца.

Объем и структура диссертации

Работа состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций, и списка литературы, который включает 296 источников: 42 на русском, 254 на иностранном языках. Диссертация изложена на 215 страницах, иллюстрирована 43 таблицами и 31 рисунками.

Выводы:

1. При хронической сердечной недостаточности у больных с ишемической болезнью сердца и дилатационной кардиомиопатией отмечается нарушение эндотелиальной функции. При этом данные у пациентов с ишемической болезнью сердца и дилатационной кардиомиопатией достоверно не различаются (при! ишемической-болезни сердца показатели поток-зависимой' вазодилатации — 4.27 (2.50; 6.65)%, при дилатационной кардиомиопатии - 4.71 (3.57; 6.81)%)

2!. При ИБС и ДКМП выявлена связь медиаторов воспаления с выраженностью сердечной недостаточности (при ИБС - СРБ, IL-6 с NT-proBNP; при ДКМП - IL-8 с NT-proBNP) указывающая на участие воспалительных, механизмов в патогенезе сердечной недостаточности у данной категории больных

3. При ИБС и ДКМП выявлена ассоциация нарушения ритма по типу мерцательной аритмии с повышением уровня провоспалительных факторов. У больных с ИБС и нарушением ритма установлено повышение содержания провоспалительных» медиаторов (IL-18, sIL-2R, СРБ). В группе пациентов ДКМП' с нарушением ритма», сердца выявлено повышение уровня IFN-y, СРБ, что вероятно связано с Th-1 типом воспалительной реакции

4. Выраженность эндотелиальной дисфункции связана с системной воспалительной реакцией. У больных с ИБС уровень СРБ коррелировал с уровнем метаболитов оксида азота, IL-18 коррелировал с поток-зависимой дилатацией сосудов. При дилатационной кардиомиопатии СРБ коррелировал с уровнем метаболитов оксида азота и эндотелина, IL-18 с уровнем эндотелина

5. Активность системного воспалительного ответа ассоциирована с нарушением систолической и диастолической функции сердца. У пациентов с ИБС уровень СРБ коррелировал с систолической функцией сердца: КСР, КСО, КДР, ФВ; IL-8 с диастолической функцией Decel time; IL-18 коррелировал с диастолической функцией Decel time. При ДКМП уровень IFN-y коррелировал с диастолической функцией Decel time; выявлено повышение уровня IL-6 при рестриктивном типе нарушения диастолической функции.

6. При ДКМП тяжесть сердечной недостаточности связана с выраженностью гуморального аутоиммунного компонента.

7. Статины улучшают клиническое течение заболевания: снижают функциональный класс ХСН, степень сердечной декомпенсации у больных с ИБС и ДКМП, улучшают систолическую функцию сердца при ДКМП. При этом не зафиксировано улучшения эндотелиальной функции при ХСН и показателей систолической и диастолической функции сердца у больных с ИБС

8. Статины снижают уровень маркеров воспаления, однако, сохранение выраженных корреляционных связей между маркерами воспаления свидетельствует о том, что терапия статинами не полностью контролирует все звенья воспалительного процесса при ХСН различного генеза.

9. Применение аторвастатина в течение б месяцев у больных с ДКМП оказывает противовоспалительное действие: снижаются уровни медиаторов воспаления (IL-8, IL-18, sIL-2R), повышается содержание противовоспалительных цитокинов (IL-10).

Практические рекомендации:

Рекомендуется определение уровня СРБ, IFN-y , sIL-2R, IL-6, IL-8, IL-18, NT-proBNP для выявления пациентов с риском развития осложнений ХСН (аритмии, сердечной и эндотелиальной дисфункции, прогрессирования сердечной недостаточности).

Определение уровня СРБ, IFN-y, sIL-2R, IL-6, IL-8, IL-18, NT-proBNP, антимиокардиальных антител рекомендуется включить в план обследования больного с ХСН исходно и в динамике с целью контроля эффективности терапии.

Пациентам с сердечной недостаточностью при ДКМП рекомендуется 6-месячная терапия аторвастатином для улучшения клинического течения заболевания: снижения функционального класса ХСН, степени сердечной декомпенсации и улучшения систолической функции сердца.