Изучение динамики формирования лекарственной дифференцировки анксиолитиков с ноотропным и/или нейропротективным компонентами действия

Петрянина, Елена Валериевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Изучение динамики формирования лекарственной дифференцировки анксиолитиков с ноотропным и/или нейропротективным компонентами действия

ДИССЕРТАЦИЯ

Изучение динамики формирования лекарственной дифференцировки анксиолитиков с ноотропным и/или нейропротективным компонентами действия - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Петрянина, Елена Валериевна Москва 2004 г.

Ученая степень: кандидата биологических наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Изучение динамики формирования лекарственной дифференцировки анксиолитиков с ноотропным и/или нейропротективным компонентами действия

На правах рукописи

ПЕТРЯНИНА Елена Валериевна

ИЗУЧЕНИЕ ДИНАМИКИ ФОРМИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ АНКСИОЛИТИКОВ С НООТРОПНЫМ И/ИЛИ НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫМ КОМПОНЕНТАМИ ДЕЙСТВИЯ

14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 2004

Работа выполнена в лаборатории психофармакологии (руководитель - д.м.н., профессор Т.А. Воронина) ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН

(директор - академик РАМН, профессор С.Б.Середенин).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Т.А. Воронина Научный консультант:

кандидат биологических наук Т.С. Калинина Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Г.И. Ковалев доктор биологических наук, А.Н. Иноземцев

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет Защита диссертации состоится

«_»_2004 года, в_часов

на заседании Диссертационного Совета в ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН по адресу: 125315, Москва, ул. Балтийская, 8.

С диссертацией можно ознакомиться в Ученой части ГУ НИИ фармакологии им.В.В.Закусова РАМН по адресу: 125315, Москва, ул. Балтийская, 8.

Автореферат разослан «_»_2004 года.

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук

Е.А. Вальдман

2,005-4 1562,0

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

S23oy/

Актуальность работы. Анксиолитики являются наиболее широко применяемыми средствами коррекции тревожных состояний в медицинской практике. Однако их анксиолитическое действие, особенно в высоких дозах, сопровождается целым рядом побочных эффектов, в том числе риском возникновения лекарственной зависимости (Александровский Ю.А., 2000; Воронина Т.А., Середенин СБ., 2002; Середенин СБ., Воронина Т.А ., 2004).

В качестве одного из подходов к оценке способности веществ вызывать лекарственную зависимость используется методология лекарственной дифференцировки (ЛкД, drug discrimination), основанная на способности психотропного вещества выполнять функцию дифференцируемого стимула при выработке у животного или человека условнорефлекторного навыка различения веществ (Overton 1984, 1999). Базовой характеристикой ЛкД является степень дифференцируемости (или сила дифференцировочного контроля, discriminability) психотропного вещества, определяемая при обучении животного отличать вещество от физиологического раствора (состояния нормы). Эта характеристика определяется динамикой выработки дифференцировки и ее специфичностью. Многочисленные исследования стимульных свойств (discriminative stimulus properties) психотропных препаратов свидетельствуют о наличии положительной корреляции между эффективностью препарата как дифференцируемого стимула и риском развития лекарственной зависимости при его длительном применении (Overton 1999; Colpaert, 1999). Как правило, вещества с высоким риском развития лекарственной зависимости (барбитураты, опиоиды) являются наиболее эффективными при формировании ЛкД (Ator, Kautz, 2000; Carey, Bergman, 2001). При длительном применении бензодиазепиновых анксиолитиков, развитие лекарственной зависимости сочетается с их высокой дифференцируемостью (Kalinina, 1999; Lelas et al., 2001). Однако более жесткой является закономерность, в соответствии с которой низкая дифференцируемость вещества является прогностическим признаком отсутствия наркогенного потенциала или небольшой (минимальной) вероятности развития лекарственной зависимости.

В ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН в последние годы были созданы и внедряются в лечебную практику оригинальные вещества, сочетающие анксиолитический эффект с ноотропным и/или нейропротективным действием (Середенин СБ., Воронина Т.А., 2004). На основе фармакогенетической концепции разработан новый селективный анксиолитик с нейропротективным действием афобазол (Середенин СБ. и соавт., 1998). В лечебной практике в качестве анксиолитического, ноотропного и нейропротективного средства применяется препарат мексидол (Воронина Т.А., 2000; Воронина Т.А., Середенин СБ., 2004). На основе дизайна коротких пептидов синтезирован этиловый эфир ноопепт, обладающий широким спектром когнитивных и нейропротективных свойств (Гудашева Т.А. и соавт., 1996; Островская Р.У. и соавт., 2002). Основным метаболитом ноопепта является циклопролил-глицин, идентифицированный в мозге крыс в качестве эндогенного соединения, который обладает анксиолитической и ноотропной активностью (Gudasheva et al., 1996).

Вопрос о наличии стимульных свойств у ноотропных и/илинейропротективных препаратов остается неясным. В

способности пирацетама и оксирацетама вызывать ЛкД, получены отрицательные результаты, что позволяет отнести их к низкодифференцируемым препаратам (Reavill et al., 1990; Kalinina, 1996). Кроме того, установлено, что вещества с ноотропным и/или нейропротективным действием (нооглютил, пирацетам) способны купировать "синдром отмены" после прекращения длительного применения веществ с сильными положительными подкрепляющими свойствами (бензодиазепинов, барбитуратов, этанола) (Гарибова Т.Л., Сопыев Ж.А., 1989).

Показано, что мексидол в высоких дозах способен вызывать диссоциацию обучения (state dependent learning) при формировании у крыс условного лабиринтного рефлекса (Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., 1987). С другой стороны известно, что вещества, в больших дозах вызывающие диссоциацию, как правило, в меньших дозах эффективны при выработке у животных условного рефлекса различения веществ. Более того, существует мнение, что феноменология и механизмы ЛкД и диссоциации обучения во многом сходны (Overton, 1999).

Однако до настоящего времени способность вызывать ЛкД веществ, сочетающих анксиолитический эффект с ноотропной и/или нейропротективной активностями не исследованы.

Целью настоящей работы явилось изучение динамики формирования лекарственной дифференцировки анксиолитиков с ноотропным и/или нейропротективным компонентами действия в сравнении с традиционными бензодиазепиновыми анксиолитиками при использовании разных режимов оперантного поведения.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Осуществить сравнительный анализ динамики формирования лекарственной дифференцировки феназепама и лоразепама в режимах оперантного поведения непрерывного подкрепления, или фиксированного отношения 1 (FR1), и фиксированного отношения 10 (FR10).

2. Провести сравнительное исследование специфичности и дифференцировочных интрацептивных свойств феназепама и лоразепама.

3. Определить роль различных рецепторных участков ГАМКА-бензодиазепин-рецепторно-хлор-ионофорного комплекса в механизме реализации стимульных свойств феназепама и лоразепама.

4. Исследовать особенности формирования лекарственной дифференцировки мексидола в режимах FR1 и FR10.

5. Исследовать особенности формирования лекарственной дифференцировки афобазола в режиме FR4.

6. Исследовать особенности формирования лекарственной дифференцировки циклопролил-глицина в режимах FR1 и FR10.

Диссертация выполнена в рамках Федеральной целевой научно — технической программы (направление 01 "Фармакологическая регуляция рецепторных образований", № 01.200.20284), гранта РФФИ 99-04-49-625 "Изучение механизмов интрацептивных стимульных свойств бензодиазепиновых анксиолитиков".

Научная новизна исследования. Выявлены различия в характеристиках интрацептивных стимульных свойств и в особенностях формирования лекарственной дифференцировки - (ЛкД) анксиолитиков бензодиазепиновой структуры и

компонентами действия.

Показано, что феназеиам и лоразепам являются высокодифференцируемыми препаратами, которые характеризуются высокой специфичностью дифференцировочных стимульных свойств. При использовании этих препаратов ЛкД формируется у 100% животных за 20-22 сеанса обучения. Выявлены общие звенья в механизме реализации интрацептивных свойств феназепама и лоразепама. Установлено, что в механизме реализации стимульных свойств этих препаратов важную роль играет функциональное состояние ГАМКа и бензодиазепинового рецепторных участков ГАМКА-бензодиазепин-рецепторно-хлор-ионофорного комплекса (ГАМКА-БДР-СЬ К). Стимульные свойства феназепама и лоразепама не зависят от функциональной активности пикротоксин - связывающего участка и нейростероидного рецепторного компонента ГАМКА-БДР-СЬ К. Эти особенности механизма реализации стимульных свойств отличают феназепам и лоразепам от других бензодиазепиновых анксиолитиков. Установлено, что в отличие от хлордиазепоксида, диазепама, мидазолама, стимульные свойства феназепама и лоразепама не воспроизводятся барбитуратами и ГАМКА-позитивными нейростероидами.

Показана способность анксиолитика гидазепама, воспроизводить стимульные свойства лоразепама в условиях оперантной модели ЛкД. Вместе с тем, гидазепам не воспроизводит интрацептивные стимульные свойства феназепама.

Впервые проведено изучение дифференцировочных стимульных свойств анксиолитиков с ноотропным и/или нейропротективным компонентами действия: мексидола, афобазола и циклопролил-глицина. Показано, что афобазол относится к группе низко дифференцируемых препаратов. ЛкД при использовании афобазола не формируется даже после 58 сеансов обучения. Установлена средняя степень дифференцируемости мексидола при использовании разных режимов оперантного поведения (РШ и РЯ10) и циклопролил - глицина в режиме непрерывного подкрепления. ЛкД на фоне мексидола формируется у 10% крыс после 30 сеансов обучения, а при использовании циклопролил — глицина у 33% животных после 15 сеансов тренировки.

Показано, что ЛкД, вырабатываемая при использовании анксиолитиков с ноотропными и/или нейропротективными свойствами, характеризуется более длительными сроками обучения, менее стабильным воспроизведением критерия выработки ЛкД, более низким уровнем воспроизведения адекватных оперантных реакций.

Научно — практическая значимость работы. Данные о низкой дифференцируемости афобазола позволяет предполагать отсутствие риска развития лекарственной зависимости и синдрома отмены при длительном применении препарата.

Наличие средней степени дифференцируемости мексидола и циклопролил-глицина, свидетельствует о небольшом риске возникновения лекарственной зависимости при длительном применении веществ лишь у отдельных индивидов.

Данные о высокой специфичности стимульных свойств бензодиазепиновых анксиолитиков (феназепама и лоразепама), низкой и средней дифференцируемости анксиолитиков с ноотропными и/или нейропротективными свойствами позволяют расширить классификации психотропных препаратов, основанные на их дифференцируемости.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены и докладывались на конференции "Нейрофармакология двадцать первого века" (Санкт-Петербург, 2002), на 2-м Съезде Российского Научного Общества фармакологов (Москва, 2003.); на European Research Conference "Neural Mechanisms of Learning and Memory" (Obernai, France, 2004).

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, раздела "Материалы и методы исследования", 4-х глав экспериментальных исследований, обсуждения результатов, выводов, библиографического указателя, включающего«2.'л источника на русском и 1.3 источника на иностранном языках. Изложена на /¿.^страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц и 21 рисунок.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 печатных работы и одна принята в печать.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Опыты проведены на самцах белых нелинейных крыс массой 180-220 г и 350400 г соответственно в начале и конце хронического эксперимента (питомник "Столбовая" РАМН), содержащихся в стандартных условиях при естественном световом режиме. Поведенческие эксперименты проводились с 13 до 17 ч.

Исследованы дифференцировочные стимульные свойства следующих препаратов, обладающих анксиолитической активностью: производные 1,4-бензодиазепина феназепам (2 мг/кг, ФХИ им. А.В.Богатского, Одесса), лоразепам (2 мг/кг, лорафен "Polfa", Польша); производное 3-оксипиридина мексидол (50, 100 мг/кг); производное меркаптобензимидазола афобазол (20 мг/кг, ГУ НИИ фармакологии РАМН, Москва) и эндогенный дипептид циклопролил-глицин (0.1 мг/кг, ГУ НИИ фармакологии РАМН, Москва). Препараты были исследованы в дозах, в которых проявляется анксиолитический эффект.

В заместительном тесте использовали: феназепам (2 мг/кг), лоразепам (2 мг/кг), гидазепам (20, 50 мг/кг); пентобарбитал натрия (20 мг/кг); мексидол (50, 150 мг/кг); афобазол (20 мг/кг); ГАМКа-позитивный нейростероид прегнанолон (5, 10 мг/кг); ингибитор ГАМК - трансаминазы вальпроат кальция (вальпроат Са, 200 мг/кг); комбинация: вальпроат Са (200, мг/кг) и мексидол (50, 100 мг/кг); избирательный агонист ГАМКА-рецепторов мусцимол (1 мг/кг).

В качестве фармакологических анализаторов использовали: избирательный блокатор ГАМКА-рецепторов бикукуллин (1 мг/кг, фирма "Сигма"), ингибитор хлорного канала пикротоксин (2 мг/кг, фирма "Сигма").

Все исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно за исключением бикукуллина и пикротоксина, применявшихся при подкожном введении. Водонерастворимые препараты (феназепам, гидазепам) вводили животным в суспензии с Tween -80. Бикукуллин растворяли с добавлением 0,1% раствора соляной кислоты, пикротоксин - в теплой дистиллированной воде (60°С). В качестве контроля при исследовании фармакологической активности водорастворимых соединений применяли физиологический раствор, водонерастворимых - физиологический раствор в суспензии с Tween-80.

Оперантные рефлексы вырабатывали в 6-ти секционной установке оперантного поведения (фирма- "Lafayette Instrument Co, США) в условиях автоматизации эксперимента при использовании персонального компьютера Арр1е-2е (США) по специально разработанной программе (Гарибова и соавт., 1990). Одна секция установки представляла собой модифицированную двухрычажную камеру Скиннера, оснащенную водным распределителем. Каждый из 6-ти оперантных боксов соединялся через интерфейс "Lafayette Instrument Co" с компьютером Арр1е-2е и принтером Epson FX-80. Оперантные рефлексы у животных вырабатывали на фоне водной депривации, в качестве безусловного раздражителя использовали питьевое подкрепление: 1 капля воды объемом 0,125 мл при осуществлении правильной реакции.

ЛкД веществ осуществляли при использовании различных режимов оперантного поведения фиксированного отношения (fixed ration) - FRN, где N -число последовательных нажатий на рычаг, вознаграждаемое 1 единицей подкрепления. На первом этапе животных обучали базовому оперантному поведению. На втором этапе, при формировании навыка различения веществ, у животных вырабатывали условнорефлекторную реакцию (FR1, FR4 и FR10) выбора рычага (правого или левого) в зависимости от введенных веществ. Схема выработки оперантных режимов FR1, FR4 и FR10 представлена на рисунке 1.

В качестве дифференцируемых стимулов использовали феназепам (2 мг/кг, режимы РЯ1 или РК10), лоразепам (2 мг/кг, РК10), мексидол (50, 100 мг/кг, РЯ1 или РК10), афобазол (20 мг/кг, РК4), циклопролил-глицин (0.1 мг/кг, РЯ1 или РК10) и

контрольный раствор. Каждую группу лабораторных животных, состоящую из 10-12 крыс, обучали отличать одно из вышеперечисленных веществ от контрольного раствора. При выработке у крыс ЛкД введения исследуемых веществ и контрольного раствора чередовали в равновероятностной последовательности. Инъекции осуществляли 1 раз в день за 25 минут до сеанса обучения при использовании бензодиазепиновых анксиолитиков и афобазола, за 45 минут - при использовании мексидола и за 15 минут до обучения при введении циклопролил - глицина (Табл. 1). Во избежание влияния на процесс дифференцировочного обучения врожденного предпочтения односторонних реакций, в каждой группе половину животных обучали выбирать левый рычаг после введения психотропного средства и правый - после инъекций физиологического раствора. Второй половине животных была предложена противоположная схема тренировки. Обучение проводили ежедневно в течение 15 мин 5 раз в неделю. Дифференцировку считали сформированной по достижении животными 80%-го уровня адекватных реакций и воспроизведении его в течение 3 последовательных сеансов обучения на фоне каждого из дифференцируемых стимулов. Регистрировали процент правильных выборов рычагов и число сеансов тренировки до достижения критерия обученности.

Таблица 1. Схема выработки лекарственной дифференцировки.

Сеансы обучения 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Дифференцируемые стимулы В/П В/П К/Р В/П К/Р К/Р В/П К/Р В/П К/Р

Подкрепляемые оперантные реакции Л. л. п. л. П. п. Л. П. Л. п.

В/П - введение препарата

КУР - введение контрольного раствора

Л. - выбор левого рычага

П. - выбор правого рычага.

Оценку специфичности ЛкД и анализ механизмов дифференцировочных стимульных свойств веществ осуществляли в условиях замещения в тестах на антагонизм при совместном введении "тренировочных" препаратов и фармакологических анализаторов. Тесты осуществляли 1-2 раза в неделю на фоне стабильного воспроизведения ЛкД. Между тестами продолжались тренировочные сеансы в целях поддержания сформированного условнорефлекторного поведения на уровне требуемого критерия обученности. Длительность тестовой процедуры составляла 3 минуты; в течение теста, независимо от поведения животных, подкрепление отсутствовало (Рис. 2).

Рис. 2. Схема эксперимента по изучению специфичности лекарственной дифференцировки.

Выработка и стабилизация лекарственной дифференцировки

Регистрация адекватных реакций без подкрепления в течении 3-х мин. сравнительный анализ Регистрация адекватных реакций при подкреплении в течении 3-х мин.

Тренировка (поддержание стабильной лекарственной дифференцировки)

ТЕСТ

Параметрами оценки формирования ЛкД являлись:

1) % выборов рычага, соотнесенного с введением "тренировочного" анксиолитика в течение всего тренировочного сеанса, на основе чего определяли динамику кривых накопления правильных реакций;

2) в режиме FR1 - % выборов рычага, соотнесенного с введением "тренировочного" вещества в течение 3-х минут без подкрепления;

3) в режимах FR4 и FR10 - % выборов рычага, соотнесенного с введением "тренировочного" анксиолитика до получения первого подкрепления в начале каждого сеанса обучения, для определения динамики воспроизведения ЛкД;

4) % животных, выбирающих рычаг, соотнесенный с введением "тренировочного" препарата.

Данные представлены в виде средних значений по группе. Статистическую обработку экспериментальных данных осуществляли по непараметрическому критерию Фишера для оценки выборочных долей вариант (Урбах В.Ю., 1964; Боровиков В.П., 2001).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. ИЗУЧЕНИЕ ДИНАМИКИ ФОРМИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ АНКСИОЛИТИКОВ

При использовании режима FR1 динамику формирования условнорефлекторного навыка различения веществ оценивали по кривым накопления адекватных оперантных реакций и уровню воспроизведения ЛкД в тестовых условиях (в течение 3-х минут без подкрепления). При обучении крыс в режимах FR4

и FR10 ЛкД оценивали по кривым накопления правильных реакций и динамике воспроизведения дифференцировочного поведения (см. Материалы и методы).

Общая тенденция динамики кривых накопления адекватных реакций у крыс, обучаемых лекарственной дифференцировке феназепама в режимах FR1 и FR10 и лоразепама в режиме FR10, были сходны (Рис. З.А., В., С). В процессе тренировочных сеансов после введения веществ наблюдали увеличение % выборов рычагов, ассоциируемых с "тренировочным" препаратом, а после инъекций контрольного раствора уменьшение доли выборов этих рычагов. После 10 сеансов обучения как при использовании феназепама, так и при использовании лоразепама, при подкреплении адекватных оперантных реакций крысы стабильно осуществляли правильный выбор рычагов в 80 и более % всех случаев.

Динамика воспроизведения ЛкД феназепама и лоразепама, вырабатываемая в режиме FR10, несколько отличалась от динамики кривых накопления. Так, для стабильного воспроизведения критерия обученности, животным потребовалось 20 сеансов тренировки при использовании феназепама и 22 при введении лоразепама (Рис. 4. А., В.).

При оценке воспроизведения ЛкД феназепама, вырабатываемой в оперантном режиме FR1, установлено, что после 14 сеансов обучения % адекватных выборов рычагов не зависит от наличия или отсутствия подкрепления (Табл. 2).

Таким образом, быстрое достижение критерия обученности и его стабильное воспроизведение на фоне действия феназепама и лоразепама свидетельствует о высокой дифференцируемости бензодиазепиновых анксиолитиков независимо от режимов оперантного поведения.

Таблица 2. Лекарственная дифференцировка при использовании феназепама в режиме FR1 (2 мг/кг) при наличии и отсутствии подкрепления.

Дифференцируемые вещества Доза, мг/кг % правильных реакций

При наличии подкрепления При отсутствии подкрепления

Контрольный раствор Экв. объем 92.3 ± 3.3 90.0 ± 3.6

Феназепам 2 90.8 ± 2.9 90.4 ± 2.5

Рис. 3. Кривые накопления правильных реакций при хроническом применении феназепама (2 мг/кг, в/б) и лоразепама (2 мг/кг, в/б).

ох

40- ^ у^Чч^^^^^^

I 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

0 т—I—I—I—I—1—I—»—|—|—1 I—|—|—|—|—| I——1^1 I—I—г—I

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 И 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 И 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

| —0—Контро тьный раствор —И—Вещество [

По горизонтали - сеансы обучения, по вертикали - % выборов рычага, соотнесенного с инъекциями вещества; пунктирная линия - уровень требуемого критерия обученности.

А - ЛкД "феназепам - контрольный раствор" в режиме РЯ1. В - ЛкД "феназепам - контрольный раствор" в режиме РЯ10. С - ЛкД "лоразепам - контрольный раствор" в режиме РЯ10.

Рис. 4. Динамика воспроизведения лекарственной дифференцировки при хроническом применении феназепама (2 мг/кг, в/б) и лоразепама (2 мг/кг, в/б).

40 20

0 Н-г-г-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1 I I-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 И 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

А - ЛкД "феназепам - контрольный раствор" в режиме FR10.

В - ЛкД "лоразепам - контрольный раствор" в режиме FR10.

2. ИССЛЕДОВАНИЕ СПЕЦИФИЧНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ИСПОЛЬЗОВАНИИ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ АНКСИОЛИТИКОВ

Специфичность ЛкД оценивали по способности психотропных препаратов воспроизводить стимульные свойства "тренировочного" препарата в условиях заместительного тестирования.

I. Исследование специфичности дифференцировочных стимульных

свойств феназепама в режиме FR1

Оперантный рефлекс при использовании в тест - условиях в качестве дифференцируемого стимула феназепама в дозе 2 мг/кг характеризуется высоким процентом выборов рычага, соответствующего инъекциям транквилизатора 90.4 ± 2.5%

всех выборов у 100% крыс (Рис. 5.А.). Лоразепам (2 мг/кг), введенный крысам, обученным условнорефлекторному навыку различения феназепама и контрольного раствора, вызывал полную генерализацию стимульных свойств феназепама. Выбор рычага, соотнесенного с инъекциями феназепама, регистрировали у 80% животных в 81.3 ± 3.1% всех осуществляемых реакций. Гидазепам (20, 50 мг/кг) вызывал частичную генерализацию оперантного поведения у крыс, обученных дифференцировать феназепам и контрольный раствор. Лишь у 20% животных при использовании гидазепама (50 мг/кг) регистрировали 80%-й уровень адекватных феназепаму реакций. Пентобарбитал Na (10 мг/кг) также вызывал лишь частичную генерализацию стимульных свойств феназепама (Рис. 5.А.).

П. Исследование специфичности дифференцировочных стимульных свойств феназепама в режиме FR10

При использовании в тестовых условиях феназепама животные осуществляли адекватные реакции в среднем 87 ± 3.2%. При этом рычаг, соотнесенный с инъекциями "тренировочного" вещества выбирало 100% животных. При замещении феназепама на лоразепам (2 мг/кг) отмечали полную генерализацию стимульных свойств феназепама. Выбор рычагов, соотнесенных с введением феназепама, регистрировали у 80% крыс. Афобазол (20 мг/кг), мексидол (50, 150 мг/кг) и вальпроат Са (200 мг/кг) в заместительном тесте не воспроизводили дифференцировочные интрацептивные стимульные свойства феназепама. При использовании в заместительном тесте комбинации вальпроата Са (200 мг/кг) и мексидола (50, 100 мг/кг) регистрировали зависимую от дозы мексидола частичную генерализацию стимульных свойств феназепама. Так, совместное введение вальпроата Са и мексидола (50 мг/кг) вызывало 11.1 ± 7.4% правильных реакций, при увеличении дозы мексидола до 100 мг/кг крысы осуществляли адекватные феназепаму реакции в 45.5 ± 8.7 % всех выборов (Рис. 5.В.).

III. Исследование специфичности дифференцировочных стимульных свойств лоразепама в режиме FR10

При введении в тестовых условиях лоразепама в дозе 2 мг/кг крысы осуществляли адекватные реакции в среднем в 80 ± 5.6% всех случаев. Ассоциированный с введением лоразепама рычаг выбирали 100% животных. При инъекции феназепама (2 мг/кг) крысам, обученным различать лоразепам и контрольный раствор, регистрировали 88,9 ± 5.5% выборов рычагов, адекватных инъекциям "тренировочного" бензодиазепина у 100% (Рис. 5.С.). При замещении лоразепама (2 мг/кг) на гидазепам (20 мг/кг), обученные лекарственной дифференцировке животные, выбирали рычаг, соотнесенный с инъекциями "тренировочного" анксиолитика, в 78.1 + 6.7% всех случаев. Доля животных, воспроизводивших оперантное поведение, адекватное введению лоразепама,

составляла 67%. При увеличении дозы гидазепама (50 мг/кг), 67% крыс полностью воспроизводили стимульные свойства лоразепама, осуществляя в среднем 87.0 ± 7.0% всех реакций, адекватных введению лоразепама.

При использовании в условиях заместительного тестирования пентобарбитала № (10 мг/кг), животные, стабильно дифференцирующие лоразепам и контрольный раствор, не воспроизводили стимульных свойств лоразепама: доля выборов соответствующих бензодиазепину рычагов не превышала 44.4 ± 16.6%, и ни одно из тестируемых животных не воспроизводило полностью адекватное лоразепаму дифференцировочное поведение (Рис. 5.С).

Рис. 5. Специфичность лекарственной дифференцировки, сформированной на фоне феназепама (2 мг/кг) в режимах РИ1 (А), РК10 (В) и лоразепама (2 мг/кг, в/б) в режиме РИ10 (С).

1. Феназепам (2мг/кг);

2. Лоразепам (2мг/кг);

3. Гидазепам (20мг/кг);

4. Гидазепам (50мг/кг);

5. ПентобарбиталКа(10мг/кг).

1. Феназепам (2мг/кг);

2. Лоразепам (2мг/кг);

3. Афобазол (20мг/кг);

4. Мексидол (50мг/кг);

5. Мексидол (150мг/кг);

6. Вальпроат Са (200мг/кг);

7. Вальпроат Са (200мг/кг) + Мексидол (50мг/кг);

8. Вальпроат Са (200мг/кг) + Мексидол (100мг/кг);

1. Лоразепам (2мг/кг);

2. Феназепам (2мг/кг);

3. Гидазепам (20мг/кг);

4. Гидазепам (50мг/кг);

5. Пентобарбитал № (Юмг/кг).

По вертикали - % выборов рычага, соотнесенного с инъекциями "тренировочного" препарата.

** - Достоверное отличие от "тренировочного" препарата при р < 0,01 (по методу оценки выборочных долей вариант).

3. РОЛЬ ГАМКа-БДР-С1 комплекса в реализации стимульных СВОЙСТВ феназепама и лоразепама

Исследование отдельных компонентов ГАМКд-БДР-С1 К в механизме реализации дифференцировочных стимульных свойств бензодиазепинов осуществляли после полного формирования у крыс способности отличать феназепам (2 мг/кг) от контрольного раствора. В условиях теста (3 минуты без подкрепления) у животных регистрировали альтернативную реакцию выбора правого или левого рычагов после введения комбинаций: феназепама (2 мг/кг) и бикукуллина (1 мг/кг); лоразепама (2 мг/кг) и пикротоксина (2 мг/кг), лоразепама (2 мг/кг) и бикукуллина (1 мг/кг) (Рис. 6.А., В., С).

Совместное введение феназепама и бикукуллина вызывало нарушение выработанной ранее ЛкД у крыс, обученных различать феназепам и контрольный раствор в режиме FR1. Комплексное введении лоразепама (2 мг/кг) и блокатора хлорного канала пикротоксина не изменяло процента реакций, адекватных инъекциям феназепама. При этом рычаг, ассоциируемый с препаратом, выбирало 75% животных (Рис. 6.А.).

При комплексном введении лоразепама и бикукуллина бикукуллин нарушал стимульные свойства лоразепама у крыс, обученных условнорефлекторному навыку различения феназепама и контрольного раствора в режиме FR10. Только 17% животных справилось с тестом, выбирая рычаг, соотнесенный с инъекциями феназепама в 91.8 ± 3.5% всех случаев. При совместном введении лоразепама и пикротоксина 40% крыс осуществляли реакции, ассоциированные с введением феназепама в 85.7 ± 9.4% случаев. Остальные животные отказались от выполнения задания (Рис. 6.В.). При использовании в условиях заместительного тестирования прегнанолона (5 мг/кг), животные, обученные различать феназепам и контрольный раствор в режиме FR10, выбирали рычаг адекватный инъекциям феназепама в среднем в 14.2 ± 3.2% всех случаев, Ни одно из испытуемых животных не выбирало рычаги, ассоциируемые с феназепамом. При этом 80% крыс выбирали рычаг, ассоциируемый с контрольным раствором. Прегнанолон в дозе 10 мг/кг вызывал лишь частичную генерализацию дифференцировочного поведения, сформированного на фоне феназепама. Выбор адекватного рычага осуществлялся случайным образом (43.9 ± 5.0% всех выборов, соотнесенных с инъекциями феназепама). 20% животных выбирали рычаг, ассоциированный с введением "тренировочного" препарата. Агонист ГАМКд рецепторов мусцимол (1 мг/кг) лишь частично воспроизводил

дифференцировочные стимульные свойства феназепама. При этом ни одно из тестируемых животных не выбирало рычаг, соотнесенный с инъекциями "тренировочного" вещества (Рис. 6.В.).

При комплексном введение лоразепама и бикукуллина крысам, обученным ЛкД лоразепама и контрольного раствора в режиме РЯ10, регистрировали полное нарушение ранее сформированного навыка. Только 25% животных выбирало рычаг, соотнесенный с введением "тренировочного" вещества (Рис. 6.С.).

Рис. 6. Влияние анализаторов ГАМКА-бензодиазепнн-рецепторно-хлор-ионофорного комплекса на стимульные свойства феназепама (2 мг/кг) в режимах FR1 FR10 (В) и лоразепама (2 мг/кг, в/б) в режиме FR10 (С).

1. Феназепам (2мг/кг);

2. Феназепам (2мг/кг) + Бикукуллин (1 мг/кг);

3. Лоразепам (2мг/кг) + Пикротоксин (2мг/кг).

1. Феназепам (2мг/кг);

2. Лоразепам (2мг/кг)+ Бикукуллин (1 мг/кг),

3. Лоразепам + Пикротоксин (2мг/кг);

4. Прегнанолон (5мг/кг);

5. Прегнанолон (10мг/кг);

6. Мусцимол (1 мг/кг).

1. Лоразепам (2мг/кг);

2. Лоразепам (2мг/кг) + Бикукуллин (1мг/кг).

По вертикали - % выборов рычага, соотнесенного с инъекциями "тренировочного" препарата.

** - Достоверное отличие от лоразепама и феназепама при р < 0,01 (по методу оценки выборочных долей вариант).

4. ИЗУЧЕНИЕ ДИНАМИКИ ФОРМИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ АНКСИОЛИТИКОВ С НООТРОПНЫМ И/ИЛИ НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫМ КОМПОНЕНТАМИ ДЕЙСТВИЯ

I. Стимульные свойства мексидола в режиме FR10

Как свидетельствуют кривые накопления правильных реакций при использовании в качестве дифференцируемого стимула мексидола (50 мг/кг) в режиме FR10, животные не достигали критерия обученности в течение 14 сеансов тренировки (Рис. 7). При увеличении дозы мексидола до 100 мг/кг кривые накопления правильных реакций были сходны с таковыми у животных, обучаемых ЛкД феназепама и контрольного раствора. На фоне действия мексидола в процессе дифференцировочного обучения регистрировали увеличение % выборов адекватных веществу рычагов и уменьшение доли выборов этих рычагов после введения контрольного раствора (Рис. 7).

Рис. 7. Кривые накопления правильных реакций при хроническом применении мексидола (50,100 мг/кг, в/б) в режиме FR10.

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 2

| —□—Ко нтрочым!! раствор —Вещество |

Однако анализ динамики воспроизведения ЛкД свидетельствует, что 90% крыс в течение 56 сеансов обучения осуществляли выбор рычагов случайным образом (Рис. 8.А.).

На рис. 8.В. представлен пример успешной выработки ЛкД мексидола в режиме FR10 у 10% крыс. Так, через 34 сеанса обучения регистрируется требуемый критерий обученности (17 сеансов на фоне мексидола и 17 сеансов в условиях нормы) и стабильное воспроизведение оперантного рефлекса на уровне выше 80% адекватных реакций, что сопоставимо с динамикой воспроизведения ЛкД бензодиазепиновых анксиолитиков.

Рис. 8. Динамика воспроизведения лекарственной дифференцировки при хроническом применении мексидола (50,100 мг/кг, в/б).

0 —I—I—I—I—I—I—i—I—|—i-1—I—I—|—|—1—I-1—I-1-1—I-1-1-1—I-1-1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 f 50 мг/кг

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

—0-Контропьныйрас1вор Ш Вещество

По горизонтали - сеансы обучения, по вертикали - % выборов рычага, соотнесенного с инъекциями вещества; пунктирная линия — уровень требуемого критерия обученности.

А - ЛкД "мексидол - контрольный раствор" в режиме FR10.

В - ЛкД "мексидол - контрольный раствор" в режиме FR10 у крысы № 13.

П. Стимульные свойства мексидола в режиме FR1

Основываясь на данных о возможностях формирования у 10% крыс условнорефлекторного навыка различения веществ в режиме FR10, была предпринята попытка формирования ЛкД в режиме FR1.

Как показывают кривые накопления правильных реакций при формировании ЛкД в режиме FR1 стабильное воспроизведение критерия обученности при наличии подкрепления правильных реакций, наблюдается после 14 сеансов обучения (Рис. 9.А.).

Сравнительный анализ воспроизведения ЛкД мексидола при наличии и отсутствии подкрепления адекватных реакций в течение 3-х минут показал, что после 30 сеансов обучения, выбор рычагов осуществлялся случайным образом у 90% животных. Однако у 10% животных (1 крыса) условнорефлекторное поведение, сформированное при использовании в качестве дифференцируемых стимулов мексидола и контрольного раствора, воспроизводилось (Табл. 3).

Таблица 3. Лекарственная дифференцировка при использовании мексидола (100 мг/кг) при наличии и отсутствии подкрепления.

Дифференцируемые вещества Доза, мг/кг % правильных реакций

При наличии подкрепления При отсутствии подкрепления

у 10% крыс у 90% крыс У 10% крыс у 90% крыс

Контрольный раствор Экв. объем 89.0 89.7 ±4.9 87.0 60.3 ±5.9**

Мексидол 100 мг/кг 89.0 84.6 ±5 8 83.0 61.5 ±6.0**

- Достоверное отличие при (по методу оценки выборочных долей

вариант).

Рис. 9. Кривые накопления правильных реакций при хроническом применении мексидола (100 мг/кг, в/б) в режиме FR1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

| —О- Контрольный раствор —>—Вещество "|

Ш. Стимульные свойства афобазола в режиме FR4

Как показывают кривые накопления правильных реакций, при формировании условнорефлекторного навыка различения афобазола и контрольного раствора, животные достигают критерия обученности эпизодически (Рис. 10). Даже после 50 сеансов обучения при использовании афобазола отмечалась лишь тенденция к стабилизации дифференцировочного поведения при наличии подкрепления адекватных оперантных реакций (у бензодиазепинов четкая стабилизация отмечалась через 20-22, а у мексидола - через 34 сеансов обучения). Как показано на рис. 11, крысы, обучаемые дифференцировать афобазол и контрольный раствор, в течение 58 сеансов тренировки осуществляли выбор рычагов случайным образом. Полученные данные свидетельствуют о низкой дифференцируемости афобазола в условиях оперантной модели ЛкД.

Рис. 10. Кривые накопления правильных реакций при хроническом применении афобазола (20 мг/кг, в/б) в режиме FR4.

—О—Коитрочьныйраствор И Вещество |

По грризонтали - сеансы обучения, по вертикали - % выборов рычага, соотнесенного с инъекциями вещества; пунктирная линия - уровень требуемого критерия обученности.

Рис. П.. Динамика воспроизведения лекарственной дифференцировки при хроническом применении афобазола (20 мг/кг, в/б) в режиме FR4.

0 -1-1-1-1-1-1-1-г-1-1-!-1-1-1-1-Г-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

|-О—Котротьныйрастаор И Вещество |

IV. Стимульные свойства циклопролил-глицина в режимах FR1 и FR10

Формирование условнорефлекторного навыка различения циклопролил-глицина и контрольного раствора начинали в условиях режима FR1. Как показано на кривых накопления правильных реакций, стабилизация условнорефлекторного поведения наблюдалась, начиная с 3-го сеанса обучения при использовании циклопролил-глицина, и с 3-го дня обучения в условиях нормы (итого 6 сеансов). Таким образом, при формировании ЛкД циклопролил-глицина в режиме FR1 кривые накопления были аналогичны таковым при формировании ЛкД бензодиазепинов (Рис. 12).

Рис. 12. Кривые накопления правильных реакций при хроническом применении циклопролил-глицина (0,1 мг/кг, в/б) в режиме FR10.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 __

] —□—Киптрощ.ний раствор —Я—Вещество |

После 15 сеансов обучения анализ воспроизведения ЛкД в тестовых условиях показал, что наличие или отсутствие подкрепления не оказывают статистически значимого влияния на уровень адекватности дифференцировочного поведения у 33% тестируемых крыс. У оставшихся 67% животных при отсутствии подкрепления сформированный ранее условнорефлекторный навык различения циклопролил -глицина и контрольного раствора при наличии подкрепления не воспроизводился (Табл. 4.).

Таблица. 4. Лекарственная дифференцировка при использовании циклопролил-глицина (0.1 мг/кг) при наличии и отсутствии подкрепления.

Дифференцируемые вещества Доза, мг/кг % правильных реакций

При наличии подкрепления При отсутствии подкрепления

у 33% крыс у 67% крыс уЗЗ%крью у 67% крыс

Контрольный раствор Экв. объем 86.5 ±5.5 78.6 ±4.7 87.0 ±5.0 74.3 ±4 4

Циклопролил-глицин 0.1 мг/кг 90.3 ±5.3 72.2 ±5.3 83.0 + 5.5 45.5 ±4.5**

- Достоверное отличие при (по методу оценки выборочных долей

вариант).

После 30 сеансов выработки ЛкД циклопролил-глицина и контрольного раствора в режиме FR1, в течение которых животные стабильно регистрировали критерий обученности, тренировку продолжали в более сложном режиме оперантного поведения FR10. Как показано на рис. 13, крысы в течение последующих 40 сеансов обучения не воспроизводили ЛкД, осуществляя выбор рычагов случайным образом. Это свидетельствует о нарушении ЛкД при переходе на более сложный режим оперантного поведения.

Рис. 13. Динамика воспроизведения лекарственной дифференцировки при хроническом применении циклопролил-глицина (0,1 мг/кг, в/б) в режиме FR10.

Таким образом, была установлена способность циклопролил - глицина вызывать ЛкД у 33% животных, обучаемых в режиме РЯ1. Однако при усложнении базового оперантного рефлекса (при переходе от к БЯЮ), наблюдается

нарушение сформированного навыка различения веществ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При сравнительном анализе дифференцировочных стимульных свойств бензодиазепиновых анксиолитиков было установлено, что феназепам и лоразепам в равной степени обладают дифференцировочными стимульными свойствами в условиях модели ЛкД у крыс. Анализ динамики формирования ЛкД феназепама и лоразепама свидетельствует о быстром достижении и стабильном воспроизведении критерия обученности (80% адекватных реакций), что позволяет сделать вывод о высокой дифференцируемости веществ.

Стимульные свойства феназепама и лоразепама характеризуются более высокой специфичностью в сравнении с другими бензодиазепиновыми анксиолитиками. Интрацептивные свойства феназепама и лоразепама в отличие от других бензодиазепинов (хлордиазепоксида, диазепама, мидазолама и др.) не воспроизводятся ни барбитуратами, ни -позитивным нейростероидом

прегнанолоном (А1ог, ОгШШв, 1997). Полная генерализация стимульных свойств феназепама возможна только при замещении феназепама на лоразепам, в то время как ЛкД, сформированная при использовании в качестве дифференцируемого стимула лоразепама, воспроизводится при замещении лоразепама на феназепам или гидазепам. Таким образом, было установлено, что при наличии высокой степени дифференцируемости, стимульные свойства феназепама характеризуются более высокой специфичностью по сравнению с лоразепамом.

В настоящем исследовании было показано, что бикукуллин статистически достоверно нарушает ЛкД у животных, обученных отличать феназепам или лоразепам от состояния нормы. Показано, что при совместном введении лоразепама и блокатора хлорного канала пикротоксина способность лоразепама замещать стимульные свойства феназепама не нарушалась. Эти результаты согласуются с данными о том, что стимульные свойства феназепама не зависят от функциональной активности пикротоксин - связывающих участков ГАМК-БДР-С1 К (КаНпта е! а1., 1999).

Таким образом, в механизме реализации стимульных свойств феназепама и лоразепама важную роль играет функциональное состояние ГАМКа и бензодиазепинового рецепторных участков ГАМК-БДР-С1 К. Активация только ГАМКд рецептора не достаточна для полной реализации интрацептивных свойств бензодиазепинов, поскольку агонист ГАМКА рецепторов мусцимол был не эффективен в заместительном тесте у крыс, обученных дифференцировать бензодиазепины от состояния нормы (Табл. 5). Эти данные согласуются с результатами, где показано, что мусцимол не замещает интрацептивные стимульные свойства бензодиазепинов (диазепама, мидазолама) у крыс, обученных условнорефлекторному навыку различения бензодиазепина и контрольного раствора (ОгесИ, БаМег, 1997).

Таблица. 5. Роль ГАМКА-бензодиазепин-рецепторно-хлор-ионофорного

комплекса в реализации стимульных свойств феназепама.

Компоненты ГАМКА - БДР С1К Анализаторы Эффект

гамка рецептор БИКУКУЛЛИН МУСЦИМОЛ ВАЛЬПРОАТ Са +

БД рецептор ЛОРАЗЕПАМ ГИДАЗЕПАМ +

Барбитуратный компонент ПЕНТОБАРБИТАЛ -

Нейростероидный компонент ПРЕГНАПОЛОН -

Пикротоксин - связывающий участок ПИКРОТОКСИН -

Полученные в настоящем исследовании результаты свидетельствуют о различной степени дифференцируемости феназепама и мексидола в условиях

оперантной модели ЛкД у крыс. Феназепам является типичным представителем первой группы классификации Overton (1984). Успешное формирование ЛкД "мексидол - контрольный раствор" в нашем исследовании было возможным лишь у 10% крыс и потребовало на две недели больше времени по сравнению с выработкой ЛкД феназепама. Таким образом, совокупность полученных в настоящем исследовании результатов позволяет сделать вывод о наличии у мексидола стимульных свойств и отнести его к группе среднедифференцируемых веществ. Учитывая ранее полученные данные о невозможности выработки ЛкД при использовании ноотропных препаратов (Kalinina et al., 1996), мексидол в настоящее время является единственным препаратом с ноотропным компонентом действия, для которого были установлены дифференцировочные стимульные свойства, что открывает новые методические возможности для изучения механизмов его психотропных эффектов "ин виво".

Настоящее исследование показало, что анксиолитик афобазол, препарат с нейропротективным компонентом действия, не обладает дифференцировочными стимульными свойствами. Динамика воспроизведения ЛкД "афобазол - контрольный раствор" принципиально отличалась от таковой при выработке условнорефлекторного навыка различения феназепама и контрольного раствора. При квазислучайном чередовании инъекций бензодиазепина и контрольного раствора животные обучались адекватно реагировать на изменение своего состояния, то при аналогичном режиме чередования афобазола и состояния нормы реакция выборов рычагов носила случайный характер в течение всего периода тренировок.

При формировании ЛкД циклопролил - глицина и контрольного раствора кривые накопления правильных реакций сопоставимы с таковыми у бензодиазепинов и мексидола. 33% животных, обученных условнорефлекторному навыку различения дипептида и контрольного раствора в режиме FR1 независимо при наличии или отсутствии подкрепления, демонстрировали высокий уровень адекватного оперантного поведения, что позволяет отнести циклопролил - глицин к группе среднедифференцируемых препаратов.

Таким образом, исследованные вещества по степени дифференцируемости, согласно классификации Overton можно отнести к следующим группам: высокодифференцируемые препараты - феназепам, лоразепам; среднедифференцируемые - мексидол, циклопролил-глицин и

низкодифференцируемые - афобазол (Рис. 14.).

Наличие средней степени дифференцируемости мексидола у 10% животных и циклопролил-глицина у 33% крыс, свидетельствует о возможности возникновения лекарственной зависимости при длительном применении веществ лишь у отдельных индивидов.

Результаты исследования стимульных свойств афобазола с высокой степенью вероятности позволяют предположить отсутствие лекарственной зависимости к препарату при его длительном применении.

Рис. 14. Классификация исследуемых веществ по степени дифференцируем ости.

выводы

1. Феназепам и лоразепам являются высокодифференцируемыми препаратами, обладающими сходными интрацептивными стимульными свойствами и динамикой формирования лекарственной дифференцировки. Дифференцировочные стимульные свойства феназепама имеют большую специфичность по сравнению с таковыми у лоразепама: в условиях заместительного теста феназепам замещается только лоразепамом, а лоразепам - феназепамом и гидазепамом.

2. Дифференцировочные стимульные свойства лоразепама и феназепама в значительной степени зависят от функциональной активности ГАМКд и бензодиазепинового рецепторов. Стимульные свойства феназепама и лоразепама не зависят от функциональной активности пикротоксин — связывающего участка и нейростероидного рецепторного компонента ГАМКА-бензодиазепин-рецепторно-хлор-ионофорного комплекса.

3. Афобазол, обладающий анксиолитическим и нейропротективным эффектами, не проявляет дифференцировочных стимульных свойств в условиях оперантной модели лекарственной дифференцировки в режиме фиксированного отношения FR4, что позволяет отнести его к группе низкодифференцируемых препаратов.

4. Мексидол, сочетающий анксиолитический, ноотропный и нейропротективный эффекты, вызывает лекарственную дифференцировку у 10% животных при использовании разных режимов оперантного поведения (FR1 и FR10), что позволяет отнести его к группе среднедифференцируемых препаратов.

5. Циклопролил-глицин, обладающий анксиолитическим и ноотропным действием, вызывает лекарственную дифференцировку у крыс при использовании режима непрерывного подкрепления (FR1), что позволяет рассматривать его в качестве среднедифференцируемого препарата.

6. Вещества, в спектре фармакологической активности которых анксиолитическое действие дополняется ноотропным и/или нейропротективным эффектами, обладают слабовыраженными дифференцировочными стимульными свойствами, что позволяет прогнозировать у них незначительный риск развития лекарственной зависимости.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. "Особенности формирования лекарственной дифференцировки при использовании мексидола". Тезисы Всероссийской научной конференции «Нейрофармакология в XXI веке», Санкт-Петербург, 2002. Психофармакология и биологическая наркология, 2002, т.2, №3-4, с. 400-401 (соавт. Калинина Т.С., Волкова А.В., Воронина Т.А.).

2. "Дифференцировочные стимульные свойства мексидола при использовании разных лекарственных форм". В сб.: «Фундаментальные проблемы фармакологии», тезисы докладов 2-го Съезда Российского Научного Общества фармакологов, 2003, Москва, с. 82 (соавт. Калинина Т.С., Воронина Т.А.).

3. "Дифференцировочные стимульные свойства анксиолитиков с ноотропным компонентом действия". В сб.: «Фундаментальные проблемы фармакологии», тезисы докладов 2-го Съезда Российского Научного Общества фармакологов, 2003, Москва, с. 222 (соавт. Калинина Т.С., Волкова А.В., Воронина Т.А.).

4. "Сравнительное изучение особенностей формирования лекарственной дифференцировки мексидола и феназепама". Экспериментальная и клиническая фармакология, 2004, в печати (соавт. Калинина Т.С., Воронина Т.А.).

Сдано в печать 13 октября 2004г. Объем печати 1 п.л. Заказ № 501. Тираж 100 экз. Отпечатано: ООО «Спринт-Принт» г. Москва, ул. Краснобогатырская, 92 тел.: 963-41-11,964-31-39

»19725

РНБ Русский фонд

2005-4 15620

Оглавление диссертации Петрянина, Елена Валериевна :: 2004 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1 Лекарственная дифференцировка.

1.1. Методология лекарственной дифференцировки.

1.2. Основные характеристики лекарственной дифференцировки.

2 Стимульные свойства лигандов ГАМКд - рецепторного комплекса.

3 Механизмы действия препаратов с ноотропным и/или нейропротективным компонентами действия.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Изученные вещества.

2.2. Методика оперантного поведения.

2.3. Выработка оперантного рефлекса в режиме непрерывного подкрепления - 1 (FR 1).

2.4. Выработка оперантного рефлекса в режиме фиксированного отношения - 4 (FR4).

2.5. Выработка оперантного рефлекса в режиме фиксированного отношения - 10 (FR10).

2.6. Методика лекарственной дифференцировки.

2.7. Оценка специфичности лекарственной дифференцировки и анализ механизма стимульных свойств психотропных средств.

Глава 3. ИЗУЧЕНИЕ ДИНАМИКИ ФОРМИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ АНКСИОЛИТИКОВ В РАЗНЫХ

РЕЖИМАХ ОПЕРАНТНОГО ПОВЕДЕНИЯ.

3.1. Лекарственная дифференцировка "феназепам — контрольный раствор" в режиме FR1.

3.2. Лекарственная дифференцировка "феназепам — контрольный раствор" в режиме FR10.

3.3. Лекарственная дифференцировка "лоразепам — контрольный раствор" в режиме FR 10.

Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ СПЕЦИФИЧНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ИСПОЛЬЗОВАНИИ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ АНКСИОЛИТИКОВ.

4.1. Исследование специфичности дифференцировочных стимульных свойств феназепама в режиме FR 1.

4.2. Исследование специфичности дифференцировочных стимульных свойств феназепама в режиме FR 10.

4.3. Исследование специфичности дифференцировочных стимульных свойств лоразепама в режиме FR10.

Глава 5. РОЛЬ ГАМКа-БДР-С1 КОМПЛЕКСА В РЕАЛИЗАЦИИ СТИМУЛЬНЫХ СВОЙСТВ ФЕНАЗЕПАМА И ЛОРАЗЕПАМА.

5.1. Исследование роли ГАМКд-рецепторного и пикротоксин-чувствительного участков ГАМКа-БДР-С1 комплекса в реализации стимульных свойств феназепама в режиме FR1.

5.2. Исследование роли ГАМКа-БДР-С1 комплекса в реализации стимульных свойств феназепама в режиме FR10.

5.3. Исследование роли ГАМКл-рецепторного участка ГАМКа-БДР-С1 комплекса в реализации стимульных свойств лоразепама в режиме

FR10.

Глава 6. ИЗУЧЕНИЕ ДИНАМИКИ ФОРМИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ АНКСИОЛИТИКОВ С НООТРОПНЫМ И/ИЛИ НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫМ

КОМПОНЕНТАМИ ДЕЙСТВИЯ.

6.1. Лекарственная дифференцировка "мексидол — контрольный раствор" в режиме FR10.

6.2. Лекарственная дифференцировка "мексидол — контрольный раствор" в режиме FR1.

6.3. Лекарственная дифференцировка "афобазол — контрольный раствор" в режиме FR4.

6.4. Лекарственная дифференцировка "циклопролил-глиции — контрольный раствор" в режиме FR 10.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Петрянина, Елена Валериевна, автореферат

Актуальность работы. Анксполптики являются наиболее широко применяемыми средствами коррекции тревожных состояний в медицинской практике. Однако их анксиолитическое действие, особенно в высоких дозах, сопровождается целым рядом побочных эффектов, в том числе риском возникновения лекарственной зависимости (Александровский Ю.А., 2000; Арушанян Э.Б., 2001; Воронина Т.А., Середенин С.Б., 2002; Середенин С.Б., Воронина Т.А., 2004).

В качестве одного из подходов к оценке способности веществ вызывать лекарственную зависимость используется методология лекарственной дифференцировки (ЛкД, drug discrimination), основанная на способности психотропного вещества выполнять функцию дифференцируемого стимула при выработке у животного или человека условнорефлекторного навыка различения веществ (Overton 1984, 1999). Базовой характеристикой ЛкД является степень дифференцируемости (или сила дифференцировочного контроля, discriminability) психотропного вещества, определяемая при обучении животного отличать вещество от физиологического раствора (состояния нормы). Эта характеристика определяется динамикой выработки дифференцировки и ее специфичностью. Многочисленные исследования стимульных свойств (discriminative stimulus properties) психотропных препаратов свидетельствуют о наличии положительной корреляции между эффективностью препарата как дифференцируемого стимула и риском развития лекарственной зависимости при его длительном применении (Overton 1999; Colpaert, 1999). Как правило, вещества с высоким риском развития лекарственной зависимости (барбитураты, опиоиды) являются наиболее эффективными при формировании ЛкД (Ator, Kautz, 2000; Carey, Bergman, 2001). При длительном применении бензодиазепиновых (БД) анксиолитиков, развитие лекарственной зависимости сочетается с их высокой дифференцируемостью (Kalinina, 1999; Lelas et al., 2001). Однако более жесткой является закономерность, в соответствии с которой низкая дифференцируемость вещества является прогностическим признаком отсутствия наркогенного потенциала или небольшой (минимальной) вероятности развития лекарственной зависимости.

Середенин С.Б., Воронина Т.Л., 2004). На основе фармакогенетической концепции разработан новый селективный анксиолитик с нейропротективным действием афобазол (Незнамов и соавт., 2001; Середенин С.Б. и соавт., 2004). В лечебной практике в качестве анксиолитического, ноотропного и нейропротективного средства применяется препарат мексидол (Воронина Т.А., 2000; Воронина Т.А., Середенин С.Б.,^ 2004). На основе дизайна коротких пептидов синтезирован этиловый эфир^Гноопептгобладающий широким спектром когнитивных и нейропротективных свойств (Островская Р.У. и соавт., 2002). Основным метаболитом ноопепта является циклопролил-глицин, идентифицированный в мозге крыс в качестве эндогенного соединения, который обладает анксиолитической и ноотропной активностью (Gudasheva et al., 1996; Гудашева Т.А. и соавт., 1999, 2001).

Вопрос о наличии стимульных свойств у ноотропных и/или нейропротективных препаратов остается неясным. В отдельных работах, посвященных изучению способности пирацетама и оксирацетама вызывать ЛкД, получены отрицательные результаты, что позволяет отнести их к низкодифференцируемым препаратам (Reavill et al., 1990; Kalinina,1996j, Кроме того, установлено, что вещества с ноотропным и/или нейропротективным действием (нооглютил, пирацетам) способны купировать "синдром отмены" после прекращения длительного применения веществ с сильными положительными подкрепляющими свойствами (БД, барбитуратов, этанола) (Гарибова Т.Л., Сопыев Ж. А., 1989).

Показано, что мексидол в высоких дозах способен вызывать диссоциацию обучения (state dependent learning) при формировании у крыс условного лабиринтного рефлекса (Воронина Т.А., и соавт., 1987). С другой стороны известно, что вещества, в больших дозах вызывающие диссоциацию, как правило, в меньших дозах эффективны при выработке у животных условного рефлекса различения веществ. Более того, существует мнение, что феноменология и механизмы ЛкД и диссоциации обучения во многом сходны (Overton, 1999).

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

3. Определить роль различных рецепторных участков ГАМКа-бензодиазепин-рецепторно-хлор-ионофорного комплекса в механизме реализации стимульных свойств феназепама и лоразепама.

4. Исследовать особенности формирования дифференцировки мексидола в режимах FR1 и FR10.

5. Исследовать особенности формирования дифференцировки афобазола в режиме FR4.

6. Исследовать особенности формирования дифференцировки циклопро л ил-глицина в режимах FR1 и FR10.

Диссертация выполнена в рамках Федеральной целевой научно — технической программы (направление 01 "Фармакологическая регуляция рецепторных образований", №01.200.20284), гранта РФФИ 99-04-49-625 "Изучение механизмов интрацептивных стимульных свойств бензодиазепиновых анксиолитико в".

Научная новизна исследования. Выявлены различия в характеристиках интрацептивных стимульных свойств и в особенностях формирования лекарственной дифференцировки анксиолитиков БД структуры и анксиолитиков с ноотропным и/или нейропротективным компонентами действия.

Показано, что феназепам и лоразепам являются высокодифференцируемыми препаратами, которые характеризуются высокой специфичностью дифференцировочных стимульных свойств. При использовании этих препаратов ЛкД формируется у 100% животных за 20-22 сеанса обучения. Выявлены общие звенья в механизме реализации интрацептивных свойств феназепама и лоразепама. Установлено, что в механизме реализации стимульных свойств этих препаратов лекарственной л лекарственной лекарственной важную роль играет функциональное состояние ГЛМКА и БД рецепторных участков ГАМКА-бензодиазепин-рецепторно-хлор-ионофорного комплекса (ГАМКд-БДР-Cl К). Стимульные свойства феназепама и лоразепама не зависят от функциональной активности пикротоксин — связывающего участка и нейростероидного рецепторного компонента ГЛМКл-БДР-С1 К. Эти особенности механизма реализации стимульных свойств отличают феназепам и лоразепам от других БД анксиолитиков. Установлено, что в отличие от хлордиазепоксида, диазепама, мидазолама, стимульные свойства феназепама и лоразепама не ' воспроизводятся барбитуратами и ГАМКА-позитивными нейростероидами.

Впервые проведено изучение дифференцировочных стимульных свойств анксиолитиков, с ноотропным и/или нейропротективным компонентами действия: мексидола, афобазола и циклопролил-глицина. Показано, что афобазол относится к группе низкодифференцируемых препаратов. ЛкД при использовании афобазола не формируется даже после 58 сеансов обучения. Установлена средняя ¡ степень дифференцируемости мексидола при использовании разных режимов оперантного поведения (FR1 и FRIO) и циклопролил - глицина в режиме непрерывного подкрепления. ЛкД на фоне мексидола формируется у 10% крыс после 30 сеансов обучения, а при использовании циклопролил — глицина у 33% животных после 15 сеансов тренировки.

Показано, что ЛкД, вырабатываемая при использовании анксиолитиков с ноотропными и/или нейропротективными свойствами, характеризуется более длительными сроками обучения, менее стабильным воспроизведением критерия, выработки ЛкД, более низким уровнем воспроизведения адекватных оперантных реакций.

Научно — практическая значимость работы. Данные о низкой дифференцируемости афобазола позволяет предполагать отсутствие ' риска развития лекарственной зависимости и синдрома отмены при длительном применении препарата.

Данные о высокой специфичности стимульных свойств БД анксиолитиков (феназепама и лоразеиама), низкой и средней дифференцируемости анксиолитиков с ноотропными и/или нейропротективными свойствами позволяют расширить классификации психотропных препаратов, основанные на их дифференцируемости.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены в тезисах: "Особенности формирования лекарственной дифференцировки при использовании мексидола" (конференция "Нейрофармакология двадцать первого века", г. Санкт-Петербург, сентябрь 2002г.), "Изучение формирования лекарственной дифференцировки мексидола при использовании разных лекарственных форм" и "Дифференцировочные стимульные свойства анксиолитиков с ноотропным компонентом действия" (2-й Съезд Российского Научного Общества фармакологов, г. Москва, апрель 2003г.); Stimulus effects of drugs with complex spectrum of behavioral activity (European Research conference "Neuronal mechanisms of learning and memory", Obernai, Francе,200*/г); принята в печать статья "Сравнительное изучение особенностей формирования лекарственной дифференцировки мексидола и феназепама" в журнал "Экспериментальная и клиническая фармакология".

Диссертация апробирована на межлабораторной конференции ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН (Москва, 7.07.2004).

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, раздела "Материалы и методы исследования", 4-х глав экспериментальных исследований, обсуждения результатов, выводов, библиографического указателя, содержащего 49 отечественных и 157 иностранных источников. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц и 21 рисунок.

Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение динамики формирования лекарственной дифференцировки анксиолитиков с ноотропным и/или нейропротективным компонентами действия"

ВЫВОДЫ

2. Дифференцировочные стимульные свойства лоразепама и феназепама в значительной степени зависят от функциональной активности ГАМКд и бензодиазепинового рецепторов. Стимульные свойства феназепама и лоразепама не зависят от функциональной активности пикротоксин — связывающего участка и нейростероидного рецепторного компонента ГАМКд-бензодиазепин-рецеиторно-хлор-ионофорного комплекса.

5. Циклопролил-глицин, обладающий анксиолитическим и ноотроиным действием, вызывает лекарственную дифференцировку у 33% крыс при использовании режима непрерывного подкрепления (FR1), что позволяет рассматривать его в качестве среднедифференцируемого препарата.

6. Вещества, в спектре фармакологической активности которых анксиолитическое действие дополняется ноотроиным и/или нейропротективным эффектами, обладают слабовыраженными дифференцировочными стимульными свойствами, что позволяет прогнозировать у них незначительный риск развития лекарственной зависимости.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Петрянина, Елена Валериевна

1. Аведисова A.C. Особенности психофармакотераиии больных с пограничными психическими расстройствами. // Автореф. дис. докт. мед.наук. — Москва. — 1998.

2. Александровский Ю.А., Аведисова A.C., Серебрякова Т.В. Применение мексидола при тревожных расстройствах. // Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс "Человек и лекарство". Москва. - 1997. - С. 242.

3. Александровский Ю.А. // Пограничные психические расстройства. Москва. Медицина. - 2000. - С. 246.

4. Арушанян Э.Б. // Анксиолитические средства. Ставрополь - 2001. - С. 240.

5. Ашмарин И.П., Стукалова П.В., Ещенко Н.Д. Биохимия мозга. // Учеб. пособие. — Санкт-Петербург. Издательство С.-Петербургского университета 1999. -328 С.

6. Бледнов Ю. А., Гордей М.Л., Середенин С.Б. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1987. -№1.-С. 61-63.

7. Боровиков В.П. Статистика для профессионалов. Искусство анализа данных на компьютере. // Питер. - 2001. - С. 656.

8. Вальдман А. В., Воронина Т. А. Фармакология ноотропов // Сборник трудов НИИ фармакологии АМН СССР. Москва. -1989. - С. 139.

9. Воронина Т.А., Вихляев Ю. И., Неробкова Л. Н. и др. Характеристика фармакологических свойств феназепама // В кн.: Феназепам. Киев. изд. "Наукова Думка". 1982. - С. 87-151.

10. Воронина Т.А., Андронати С.А., Ахундов P.A., Чепелев В.М. Бензодиазепины, аффинность к рецепторам, их эндогенные лиганды, моделирование новых психотропных препаратов // Вестник АМН СССР, 1984. № II, - С. 15-20.

11. Воронина Т.А., Рахманкулова И.Х., Гарибова Т.Л., Воронин К.Э. и Тилекеева У.М. Эффекты пирацетама при длительном применениив эксперименте. // Фармакология и токсикол. — 1985. №4. — С. 42-46.

12. Воронина Т. А., Сопыев Д. Л., Гарибова Т. Л., Смирнов Л. Д. Роль ГАМК и холинергических систем в формировании диссоциированного состояния к антиоксиданту из класса 3-оксипиридина // Бюлл. экспер. биол и мед. - 1987. -№1. - С. 66-68.

13. Воронина Т.А. Экспериментальная психофармакология ноотропов. // В кн. Фармкология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение). 1989. -Москва. - С. 6-8.

14. Воронина Т.А. Спектр фармакологической активности гидазепама и его место среди известных транквилизаторов // В кн.: Гидазепам. Киев: Наукова Думка. -1992. С. 65-75.

15. Воронина Т.А. Новые направления поиска ноотропных препаратов (проблемная статья). // Вестник РАМН. 1998. - №1. - С. 16-21.

16. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы (проблемная статья). // Эксперим. и клин, фармакол. 1998. Т. 61. -№2.-С. 3-9.

17. Воронина Т.А., Островская Р.У. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Минздрав РФ. ЗАО ИИА Ремедиум. 2000.

18. Воронина Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применение ноотропных препаратов. // Вестник РАМН. 2000. - №9. - С. 27-34.

19. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. // Психофармакол. Биол. Наркол. 2001. - Т. 1. -№.1 - С. 212.

20. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков. // Эксперим. и клин, фармакол 2002. - Т. 65. - №5. - С. 4-17.

21. Гарибова Т. Л., Рожанец В.В, Рахманкулова И.Х. и др. Поведенческие и радоирецепторныеисследования пирацетама. // Медико. биол. информ. 1985. -Болгария. - №4. - С. 8-12.

22. Гарибова Т. Л., Сопыев Ж. А. Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение. 1989 - Москва. С. 44 - 52.

23. Гарибова Т.Л., Воронина Т.А., Степанков Д.В., Калинина Т.С. Оценка действия фармакологических средств на основе новой компьютерной программы для анализа оперантного поведения животных. // Фарм. и токсикол. 1990.- Москва.-С.67-70.

24. Гудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С.С., Косой М. Ю., Иенкина Ф.В. и др. Пептидные аналоги пирацетама как лиганды предполагаемых ноотропных рецепторов. // Хим-фарм. журн. 1985. - XIX(ll): - С. 1322-1319.

25. Гудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С.С., Воронина Т.А. и др. Новый эндогенный дипептид цикло-пролилглицин подобен пирацетаму по селективности мнемотропного эффекта. // Бюлл. экспер. биол. и мед. — 1999. -128(10):-С. 411-413.

26. Дюмаев K.M., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. // Москва: Изд. Института биомедицинской химии РАМН. - 1995.-272 С.

27. Калинина Т.С. Изучение сигнальных свойств психотропных препаратов разной химической структуры, обладающих анксиолитическим действием. // Афтореферат. канд. биол. наук. Москва. - 1992. С. 25.

28. Ковалев&Е.И., ~ . Пресинаптический компонент в механизме действия фенибута и Фепирона. // Фармакология и токсикология. -1984.-№1.-С.гО-<?3;

29. Мак-Фарленд Д. Поведение животных (Психобиология, этология и эволюция). // Мир. 1988. - С. 291-294.

30. Мехилане Л.С., Ряго Л.К., Алликметс Л.Х. Фармакология и клиника фенибута. // Тарту. 1990.-С. 5-50.

31. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В., Бочкарев В.К., Середенин С.Б. Результаты клинического изучения селективного анксиолитика афобазола. // Эксиерим. и клин, фармакол. 2001. Т. 64. - № 2. - С. 15-19.

32. Островская Р.У., Трофимов С.С. Ноотропные свойства производных гамма-аминомасляной кислоты. // Бюл. Эксп. Биол. 1984. - № 2. - С. 170-172.

33. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат ноопепт. // Экспер. и клин, фармакол. 2002. - 65( 5): - С. 66-72.

34. Рагимов Х.С. Психофармакологическая разработка транквилизатора нового поколения селективного анксиолитика. // Афтореферат канд. мед. наук. -Москва. - 1995.

35. Ряго Л.К., Саано В., Рятти М., Адоян А. Периферические места связывания бензодиазепинов: функциональные рецепторы или акцепторы. // Молекулярная фармакология рецепторов II в сб. Ученые записки Тартусского государственного университета. 1988. - С. 5-20.

36. Середенин С.Б., Бледнов Ю.А., Гордей М.Л., Воронина Т.А. и соавт. Влияние мембраномодулятора из класса 5-оксипиридина на эмоционально-стрессовую реакцию и рецепцию 3Н-диазепама в мозге инбредных мышей // Хим.фарм. журнал. 1987. - № 2. - С. 154-157.

37. Середенин С.Б., Бадыштов Б.А., Егоров Д.Ю. Исследование содержания продуктов перекисного окисления липидов у инбредных мышей с различным типом стрессовой реакции. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1989. - СУШ(7): - С. 46-48.

38. Середенин С.Б., Бледнов Ю.А., Наговиицина Ю.А. Анализ ионной регуляции специфического связывания 3Н-диазепама в зависимости от фенотипа эмоционально-стрессовой реакции. // Бюлл. экспер. биол. и мед. — 1992. -CXTV(ll): С. 459-461.

39. Середенин С.Б., Бадыштов Б.А., Незнамов Г.Г., Махнычева А.Л., Колотилинская Н.В., Надоров С.Н. Прогноз индивидуальных реакций на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы. // Экспер. и клинич. фармакол. 2001. -Т. 64.-№ 1.-С.З -Jг.

40. Середенин С.Б., Гудашева Т.А., Бойко С.С., Ковалев Г.И., и др. Эндогенный дипептид цикло-пролилглицин проявляет анксиолитическую активность у животных с выраженной реакцией страха. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2002. -133(4):-С.417-419 .

41. Середенин С.Б., Воронина Т.А. Исследования ГУ НИИ фармакологии им.В.В.Закусова РАМН по поиску новых нейроисихотропных средств. // Клинические исследования лекарственных средств в России. — 2004. №2. — С. 22-25.

42. Стойко М.И. Изучение возможности применения вальпроата натрия, антиоксиданта мексидола и их комбинации для лечения и профилактики вторшшо-генерализованных припадков при эпилепсии. // Афтореферат. канд. биол. наук. Москва. - 2002.

43. Урбах В.Ю. Биометрические методы // М.: Наука. 1964.- C.I66.

44. Хауиииа Р.Л. Фенибут новый транквилизатор и седативный препарат // Экспресс-информация: Новые лекарственные препараты. - 1978. - № 7.

45. Apple J.B., West W.B., Rolandl W.G., Allici Т., and Pechersky К. Increasing the selectivity of drug discrimination procedure. // Pharmacol. Biochem. Behavioral. -1999.-64 (2):-P. 353-358.

46. Ator N.A., Grant K.A., Purdy R.H., and Griffiths H.R. Drug discrimination analysis of endogenous neuroactive steroids in rats. // Eur. J. Pharmacol. 1993. - 241: - P. 237243.

47. Ator N.A., and Griffiths H.R. Selectivity in the generalization profile in baboons trained to discriminate lorazepam: benzodiazepines, barbiturates and other sedative/anxiolytics. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997.-282: - P. 1442-1457.

48. Ator N.A., and Griffiths H.R. Drug discrimination analysis of partial agonists at the benzodiazepines site. I. Differential effects of U-78875 across training conditions in baboons and rats. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - 289: - P.- 1434-1446.

49. Ator N.A. High-dose discrimination training with midazolam: context determines generalization profile. // Pharmacol. Biochem. Behavioral. 1999. - 64 (2): - P. 237243.

50. Barrett, R. J.; White, D. K.; Caul, W. F.: Tolerance, withdrawal and supersensitivity to dopamine mediated cues in a drug-drug discrimination. // Psychopharmacol. Berlin. -1992. - 109: - P. 63-67.

51. Baulieu E.E. Neurosteroids: a novel function of the brain. // Psychopharmacol. 1998. -23:-P. 963-987.

52. Benke D., Mertens S., Trzeciak A., Gillessen D., and Mohler H. Identification and immunohistochemical mapping of GABAa receptor subtypes containing the sigma-subunit in rat brain. // FEBS Lett. 1991c. - 283: - P. 145-149.

53. Benke D., Fritschy J.M., Trzeciak A., Bannwarth W., and Mohler H. Distribution, prevalence and drug-binding profile of GABAA-receptors subtypes differing in p-subunit isoform. //J. Biol. Chem. 1994. - 269: P. 27100-27107.

54. Bhattacharya S.K., Sen A.P., Upadhyay S.N. and Jaiswal A.K. // Indian. J. Exp. Biol. -1993.- 31(11): -P.902-907.

55. Bowen C.A., and Grant K.A. Increased specificity of ethanol's discriminative stimulus effects in an ethanol-pentobarbital-water discrimination in rats. // Drug Alcohol. Depend. 1999.-55: - 13-24.

56. Bowen CA, Purdy RH, Grant KA. An investigation of endogenous neuroactive steroid-induced modulation of ethanol's discriminative stimulus effects. // Behav Pharmacol. -1999. 10(3): - P. 297-311.

57. Browne R.G. and Weissman A. Discriminative stimulus properties of a9-terahydrocannabinol: Mechanistic studies. // J. Clin. Pharmacol. 1981. - 21: - P. 227S-234S.

58. Brauer L.H., Goudie A.J. and Harriet de Wit. Dofamine ligands and the stimulus effects of amphetamine: animal models versus human laboratory data. // Psychopharmacol. 1997. - 130: - 2-13.

59. Burt D.R. and Kamatchi G.L. GABAa receptor subtypes: from pharmacology to molecular biology. // FASEB J. 1991. - 5: - P. 2916-23.

60. Carlton. A primer of behavioral pharmacology. Concepts and Principles in the Behavioral Analysis of drug Action. // Freeman W.H. and Company, New-York-San-Francisco. 1983. - P. 14-27.

61. Carey, G.J., and Bergman J. Enadoline discrimination in squirrel monkeys: effects of opioid agonists and antagonists. // J Pharmacol Exp The. 2001. - 297: - P. 215-223.

62. Colpaert F. C. and Koek W.: Empirical evidence that the state dependence and drug discrimination paradigms can generate different outcomes. // Psychopharmacology — Berlin. 1995. - 120: P. 272-279.

63. Colpaert FC, and Koek W. Behavioural specificity of chlordiazepoxide-produced StD. // Behav Pharmacol. 1996. 7(1): - P. 49-55.

64. Colpaert E.G. Drug discrimination in neurobiology. // Pharmacol. Biochem. and Behav. 1999. - 64(2): - P. 337-345.

65. De Souza E.B, Anholt R.R.H., Murphy K.M.M., Snyder S.H. and Kuhar M.J. Peripheral-type benzodiazepine receptors in endocrine organs: autoradiographic localization in sat pituitatory, adrenals and testis. // Endoocrinol. 1985. - 116: - P. 567-573.

66. De Lorey T.M. and Olsen R.W. y-Aminobutyric acidA receptor structure and function. // J. Biol. Chem. 1992. - 267: P. 16747-50.

67. Deutsch S.L., and Mastropanin J. Discriminative stimulus properties of midazolam are shared by a GABA-receptor positive steroid. // Pharm. Biochem. Behav. 1993. — 46: - P. 963-965.

68. Drew C.A, Johnston G.A.R and Weatherby R.P. Bicuculline-insensitive GABA receptors: Studies on the binding of (-)-baclofen to rat cerebellar membranes. // Neurosci Lett. 1984. - 52: - P. 317-321.

69. Dykstra L.A., Preston K.L. and Bigelov G.E. Discriminative stimulus and subjective effects of opioids with mu and kappa activity: data from laboratory animals and human subjects. // Psychopharmacol. 1997. -130: - P. 14-27.

70. Eichinger A. and Sieghart W. Postnatal development of proteins associated with different benzodiazepine receptors. // J. Neurochem. 1986. - 46: - P. 173-180.

71. Egan C. T., Henick-Davis K., Mille, K., Glennon R. A. and Teitler M. Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5-HT2A and 5-HT2c receptors. // Psychopharmacol. -Berlin. 1998. - 136: - P. 409-414.

72. Endo S. and Olsen R.W. Antibodies specific for a-subunit subtypes of GABAa receptors reveal brain regional heterogeneity. // J. Neurochem. 1993. - 60: - P. 13881398.

73. Engel S.R., Purdy R.H., and Grant K.A. characterization of discriminative stimulus effects of the neuroactive steroid pregnanolone. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. -297 (2): - P. 489-495.

74. Evans E. B., and Balster R. L.: CNS depressant effects of volatile organic solvents. // Neurosci. Biobehav. Rev. 1991. - 15: - P. 233-241.

75. Fox M.A., Levine E.S. and Riley A L. The inability of CCK to block (or CCK antagonists to substitute for) the stimulus effects of chlordiazepoxide. // Pharmacol. Biochem. Behav. 2001. - 69(1-2): - P.77-84.

76. France C.P. Discrimination among morphine, saline and naltrexone in rhesus monkeys receiving morphine subchronically. // Behav Pharmacol. — 1994. 5: - P. 15-20.

77. Fritschy J.M., Paysan J., Enna A., and Mohler H. Switch in the expression of rat GABAA-receptor subtypes during postnatal development: an immunohistochemical study.//Neurosci. 1994b. - 14: - P. 5302-5324.

78. Frey JM, Mintzer MZ, Rush CR, and Griffiths RR. Buspirone is differentiated from diazepam in humans using a three-response drug discrimination procedure. // J Pharmacol Exp Ther. 1998. - 271(1): - -P. 48-60.

79. Garrett K.M. and Tabakoff B. The development of type I and type II benzodiazepine receptors in the mouse cortex and cerebellum. // Pharmacol. Biochem. Bihav. — 1985. — 22:- P. 985-992.

80. Gao B., Fritschy J.M., Benke D., and Mohler H. Neuron-specific expression of GABAA-receptor subtypes: differential associations of the al- and a3-subunits with serotonergic and GABAergic neurons. //Neurosci. 1993.-54: - P. 881-892.

81. Gao B., Hornung J.P., and Fritschy J.M. Identification of distinct GABAA-receptor subtypes in cholinergic and parvalbumin-positive neurons of the rat and marmoset medial-septum/diagonal band complex. // Neurosci. 1995.

82. Garner K.J. and Baker L.F. Analysis D2 and D3 receptor-selective ligands in rats trained to discriminate cocaine from saline. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1999. -64 (2): - P. 373-378.

83. Gehlert D.R., Jamammyra H.I. and Wamsley J.K. Autoradiographic localization of "peripheral-type" benzodiazepine biding sites in the rat brain, heart and kidney. // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1985.-328: - P. 454-460.

84. Gee K.W., Bolger M.B., Brinton R.E., Coirini H. and McEvven B.S. Steroid modulation of the chloride inophore in rat brain: structure-activity requirements, regional dependence and mechanism of action. // J. Pharmacol.Exp. Ther. 1988. -246:-P. 803-812.

85. Glennon R.A. Serotonin receptors: Clinical implications. // Neurosci. Behav. Reviews. 1990.-14(1):-P. 35-39.

86. Goto S., Nakamura H. Age-assotiated, oxidatively modified proteins: a critical evaluation. //Age. 1997. - 20: - P. 81-89.

87. Gommans J, Hijzen TH, Maes RA, Olivier B. Discriminative stimulus properties of alprazolam. // Psychopharmacol. (Berl). 2000. - 148(2): - P. 146-52.

88. Goudie AJ, Smith JA, Millan MJ. Characterization of the effects of receptor-selective ligands in rats discriminating the novel antipsychotic quetiapine. // Psychopharmacol. (Berl). 2004. 171(2): - P. 212-22.

89. Griffiths R.R., Sannerud C.A., Ator N.A. and Brady J.V. Zolpidem behavioral pharmacology in baboons: self-injection, discrimination, tolerance and withdrawal. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992. - 260: - P. 1199-1208.

90. Grant K.A., and Colombo G. Discriminative stimulus effects of ethanol: Effects of training dose on the substitution of N-ethyl -D-aspartate antagonists. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993.-264:-P. 1241-1247.

91. Grech D.M., and Balster R.L. Pentobarbital-like discriminative stimulus effects of direct GABA agonists. // Psychopharmacol. 1993. - 110: - P. 295-301.

92. Grech D.M., and Balster R.L. The discriminative stimulus effects of muscimol in rats. // Psychopharmacol. 1997. - 129: - P. 339-347.

93. Gutierrez A., Khan Z.U., and De Bias A.L. Immunocytochemical localization of y2 short and y2 long subunits of the GABAa receptor in the rat brain. // J. Neurosci. -1994.-14:-P. 7168-7179.

94. Gudasheva T.A., Bojko S.S., Akparov V.Ch. et al. Identification of the novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide, cyclo-prolylglycine in rat brain. // FEBS lett. 1996. - 391: - P. 149-151.

95. Gudasheva T.A., Ostrovskaya R.U., Voronina T.A., Seredenin S.B. Structure-functional similarity of the brain peptide cyclo-pro-gly and nootropic drug piracetam. // J. Peptide Sci. -2000. №6 (Suppl). - P. 170-171.

96. Haile CN, Kosten TA. Differential effects of Dl- and D2-like compounds on cocaine self-administration in Lewis and Fischer 344 inbred rats. // J Pharmacol Exp Ther. -2001.-299(2):-P. 509-18.

97. Hill D.R. and Bowery N.G. 3H-baclofen and 3H-GABA bind to bicuculline-insensitive GABAb sites in rat brain. // Nature (Lond.). 1981. - 290: - P. 149-152.

98. Hodge C.W., Nannini M.A., Olive M.F., Kelley S.P. and Mehmmert K.K Allopregnanolone and pentobarbital infused into the nucleus accumbens substitute for the discriminative stimulus effects of ethanol. // Clin. Exp. Res. 2001. - 25(10): - P. 1441-1447.

99. Jarbe TU, Lamb RJ, Makriyannis A, Lin S, Goutopoulos A. Delta9-THC training dose as a determinant for (R)-methanandamide generalization in rats. // Psychopharmacology (Berl). 1998. - 140(4): - P. 519-22.

100. Johnston G.AR. GABAC receptors: relatively simple transmitter-gated ion channels? // Trends Pharmacol Sci. 1996 - 17: - P. 319-323.

101. Jones H.E., and Balster R.L. Muscimol-like discriminative stimulus effects of GAB A agonists in rats. // Pharmacol Biochem Behav. 1998. - 59(2): - P. 319-26.

102. Kalinina T. S., Garibova T. L. and Voronina T. A. // Behavioural Pharmacology. -1996.-7(1): -P. 54 -55.

103. Kalinina T. S., Garibova T. L., and Voronina T. A. Discriminative effects of fenazepam and gidazepam in rats:Comparisin With Other GABA Related Drugs. // Pharm. Biochem. and Behavior. - 64(2): - 1999. - P. 397-401.

104. Khan Z.U., Gutierrez A. and De Bias A.L. The subunit composition of a GABAA/benzodiazepine receptor from rat cerebellum. // J. Neurochem. 1994b. - 63: P.371-374.

105. Laurie D.J., Seeburg P.H., and Wisden W. The distribution of 13 GABAa receptor subunit mRNAs in the rat brain, II. Olfactory bulb and cerebellum. // J. Neurosci. -1992.- 12:-P. 1063-1076.

106. Le Doll F., Louiset E., Vaudry h. and Cazin L. Multiple modulatory effects of the neuroactive steroid pregnanolone on GABA A receptor in frog pituilary melanotrophs. // J. Physiol. Lond. - 1997. - 504: - P. 387-400.

107. Lelas S., Spealman R.D, and Rowlett J.K. Using behavior to elucidate receptor mechanisms: a review of the discriminative stimulus effects of benzodiazepines. // Exp. Clin. Psychopharmacol. 2000. - 8: - P. 294-311.

108. Lelas S, Gerak LR, France CP. Antagonism of the discriminative stimulus effects of positive gamma-aminobutyric acid(A) modulators in rhesus monkeys discriminating midazolam. // J Pharmacol Exp Ther. 2000. - 294(3): - P. 902-8.

109. Lelas S., Rowlett J.K., and Spealman R.D. Izobolographic analysis of chlordiazepoxidc and triazolam combinations in squirrel monkeys discriminating triazolam. // Psychopharmacol. 2001. - 158: - P. 181-189.

110. Lelas S., Rowlett J.K., and Spealman R.D. Triazolam discrimination in squirrel monkeys distinguishes high-efficacy agonists from other benzodiazepines and non-benzodiazepine drugs. // Psychopharmacol. 2001. - 154(1): - P. 96-104.

111. Lelas S., Zeller K.L., Ward K.A., and McElroy J.F. The anxiolytic CRF(l) antagonist DMP696 fails to function as a discriminative stimulus and does not substitute for chlordiazepoxide in rats. // Psychopharmacol. (Berl). 2003. - 166(4): - P. 408-15.

112. Levesque T. R., and Lock K. W.: Discriminative stimulus effects of melatonin in the rat. // Psychopharmacology. Berlin. - 1994. -116: - P. 167-172.

113. Li M, McMillan DE. Retention of sequential drug discriminations under fixed-interval schedules for long time periods without training. // Eur J Pharmacol. 2003. - 476(1-2): - P. 79-85.

114. Lobina C., Agabio R., Reali R., Gessa G.L., and Colombo G. Contribution of GABAa and GABAB receptors to the discriminative stimulus produced by gamma-hydroxybutyric acid. // Pharmacol. Biochem. Behavioral. 1999. - 64 (2): - P. 363365.

115. Lukasiewicz P.D. GABAC receptors in the vertebrate retina. // Mol Neurobiol. 1996. -12:-P. 181-194.

116. Maksay G., Thompson S.A., and Wafford K.A. Allosteric modulators affect the efficacy of partial agonists for recombinant GAB Ад-receptors. // Br. J. Pharmacol. -2000.-129:- 1794-1800.

117. McMahon L.R., Gerak L.R., Carter L., Ma Ch., Cook J.M. and France C.P. Discriminative stimulus effects of benzodiazepine (BZ)! receptor-selective ligands in rhesus monkeys. //J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. - 300(2): - P. 505-512.

118. McMahon L.R., and France C.P. Discriminative Stimulus Effects of Positive GABAa Modulators and Other Anxiolytics, Sedatives, and Anticonvulsants in Untreated and Diazepam-Treated Monkeys. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. - 304(1): - P. 109120.

119. McMillan D.E., Mi Li and Shide D.J. Differences between alcohol-preferring and alcohol-non preferring rats in ethanol generalization. // Pharmacol. Biochem. Behav. -1990.- 64(2):-P. 415-419.

120. McMillan D.E., Li M. and Hardwick W.C. The use of a 4-key drug discrimination procedure to study the discriminative stimulus effects of drug mixtures in pigeons. // Behav Pharmacol. 2001. 12: (Suppl. 1). - P. 65.

121. McMillan D.E. Discrimination of drug mixtures by pigeons using a four-choice procedure. // J. FASEB. -2004. 18 (Suppl.l): - P. 203.

122. Mertens S., Benke D., and Mohler H. GABAa receptor populations with novel subunit combinations and drug binding profiles identified in brain by a5- and S-subunit-specific immunopurification. //J. Biol. Chem.- 1993. 268: - P. 5965-5973.

123. Morrow A.L., Pace J.R., Purdy R.H. and Paul S.M. Characterization of steroid interactions with gamma-aminobutyric acid receptor-gate chloride ion channels: evidence for multiple steroid recognition sites. // Mol. Pharmacol. 1990. - 37: - P. 263-270.

124. Ogurusu T. and Shingai R. Cloning of a putative aminobutyric acid (GABA) receptor subunit rho3 cDNA. // Biochim Biophys Acta. 1996. - 1305: - P. 15-18.

125. Olsen R.W. and Snowman A.M. 3H bicuculline methochloride binding to low-affinity gamma-aminobutyric acid receptor sites. // J. Neurochem. 1983. - 41(6): - P. 16531663.

126. Overton D. A. State dependent learning and drug discrimination // In: Handbook of Psychopharmacology, 1984. -18: P. 59-112.

127. Overton D. A. Historical context of state dependent learning and discriminative drug effects. // Behavior. Pharmacol. 1991. -2: - P. 253-264.

128. Overton D. A., Rosecrans J.A., and Barry H., III. Creation and first 20 years of the societu for the stimulus properties of drugs (SSPD). // Pharmacol. Biochcm. and Behav. 1999. - 64(2): - P. 347-352.

129. Park-Chung M., Wu F-S. and Farb D.H. 3-alfa-Hydroxy-5-bctta-pregnan-20-one sulfate: a negative modulator of the NMDA-induced current in cultured neurons. // Mol. Pharmacol. 1994. - 46: - P. 146-150.

130. Park-Chung M., Wu F-S., Purdy R.H., Malayev A.A., Gibbs T.T. and Farb D.H. Distinct sites for inverse modulation of N-methyl-D-aspartate receptors by sulfated steroids. //Mol. Pharmacol. 1997.-52:-P. 1113-1123.

131. Park-Chung M., Malayev A.A., Purdy R.H., Gibbs T.T. and Farb. Sulfated and unsulfated steroids modulate-gamma-aminobutyric acidA receptor function through distinct sites. // Brain Res. 1999. - 830: - P. 72-87.

132. Perkins K.L. and Wong R.K.S. Ionic basis of the postsynaptic depolarizing GABA response in hippocampal pyramidal cells. // J. Neurophysiol. 1996. - 76: - P. 38863894.

133. Polenzani L., Woodward R.M. and Miledi R. Expression of mammalian aminobutyric acid receptors with distinct pharmacology in Xenopus oocytes. // Proc Natl Acad Sci USA. 1991.-88: P. 4318-4322.

134. Preston K. L., and Bigelow G. E. Subjective and discriminative effects of drugs. // Behav. Pharmacol. 1991. - 2: - P. 293-313.

135. Reavill C., Hunter A. J., and Hill R. G. Lack of amphetamine-like effects of the nootropic drugs, oxiracetam and piracetam // Psychopharmacol. 1990. - 101. Suppl. -P. 72.

136. Rosecrans J.A., Spencer P.M., Krynock G.M., and Chance W.T. Discriminative stimulus properties of nicotine and nicotine-related compounds // In: Behavioral Effects of Nicotine, International Workshop, ed. Baetting K., Switzerland 1978. - P. 70-82.

137. Roberts E. GABA: the road to neurotransmitter status // In: Benzodiazepine / GABA Receptors and Clorid Channels: Structured and Functional Properties, ed. Olsen R. W., Venter J. C.,Alan R. Liss, New York. 1986. - P. 1-39.

138. Rogers C.J., Twyman R.E., and Macdonald R.L. Benzodiazepine and beta-carboline regulation of single GABAa receptor channels of mouse spinal cord neurones in culture. // J. Physiol. 1994. - 475: - P. 69-82.

139. Rowlett J.K. and Woolverton W.L. Discriminative stimulus effects of Zolpidem in pentobarbital-trained subjects: I. Comparison with triazolam in rhesus monkeys and rats.//J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1997.-280(1):-P. 162-173.

140. Rowlett J.K., Winger G., Carter R.B., Wood J.H., and Woolverton W.L. Reinforcing and discriminative stimulus effects of the neuroactive steroids pregnanolone and Co8-7071 in rhesus monkeys. // Psychopharmacol. 1999. - 145: - P. 205-212.

141. Rowlett JK, Spealman RD, Lelas S. Discriminative stimulus effects of Zolpidem in squirrel monkeys: comparison with conventional benzodiazepines and sedative-hypnotics. // J Pharmacol Exp Ther. 1999. - 291(3): - P. 1233-41.

142. Rowlett JK, Spealman RD, Lelas S, Cook JM, and Yin W. Discriminative stimulus effects of Zolpidem in squirrel monkeys: role of GABA(A)/alphal receptors. // Psychopharmacol. 2003. - 165(3): - P. 209-15.W

143. Sanger D.J. substitution by NMDA antagonists and other drugs in rats trained to discriminate ethanol. // Behav. Pharmacol. 1993. - 4: - P. 523-528.

144. Sanger D.J., Griebel D. H. G., Perrault G., and Claustre Y. Discriminative stimulus effects of drugs acting at GABAa receptors: Differential profiles and receptor selectivity. // Pharmacol. Biochem. and Behavior. 64(2):- 1999. - P.269-273.

145. Saxena N.C. and Macdonald R.L. Assembly of GABAa receptor subunits: role of the 5 subunit. //. Neurosci. 1994. - 14: - P. 7077-7086.

146. Sato K., Momose-Sato Y., Hirota A., Sakai T. and Kamino K. Optical studies of the biphasic modulatory effects of glycine on excitatory postsynaptic potentials in the chick brainstem and their embryogenesis. // Neuroscience. 1996. - 72: P. 833-846.

147. Scondia V. // In: XI Int. Congress Nootropic Drugs. 1983. - Rome. - P. 70-80.

148. Schults H., Jobert M., Gee K.W and Ashbrook D.W. Soporific effect of the neurosteroid pregnanolone in relation to the substance's plasma level: a pilot study. // Neuropsychopharmacol. 1996.-34: - P. 106-112.

149. Seredenin S.B., and Blednov Y.A. // Biological Basis of Individual Sensitivity to Psychotropic Drugs. 1994. Edinburgh - P. 25-38.

150. Seredenin S.B., and Blednov Y.A. A pharmacogenetic approach to the design of new selective, anxiolytic drugs. // Biological Basis of Individual Sensitivity to Psychotropic Drugs. 1995. Edinburgh. - P. 25-38.

151. Seredenin S.B., Voronina T.A., Gudasheva T.A. et al. // Патент США 5,439,930. -1995. Патент РФ 2119496. 1998.

152. Shannon Н.Е., and Herling S. Discriminative stimulus effects of diazepam in rats: evidence for a maximal effect //J.Pharmacol. Exp. Ther. 1983.-227: - P. 160-166.

153. Squires R.F. and Braestrup C. Benzodiazepine receptors. // Handbook Neurochemie. — London, New York. 1984. - P. 261-306.

154. Skinner B.E. The Behaviour of organizms. Appton Centuiy, New York. - 1938. - P. 5-18.

155. Smith RL, Gresch PJ, Barrett RJ, Sanders-Bush E. Stimulus generalization by fenfluramine in a quipazine-ketanserin drug discrimination is not dependent on indirect serotonin release. // Pharmacol Biochem Behav. 2002. - 72(1-2): - P.77-85.

156. Snodgrass S.H., and McMillan D.E. Drug discrimination under a concurrent schedule. //J. Exp. Anal. Behav. 1996. 65(3): - P. 495-512.

157. Stolerman I.P. The drug discrimination of drug mixtures // Psychopharmacol. 1990. -101, Suppl. - P. 74.

158. Stolerman I. P., Garcha H.S., Rasul F. Quantal and quantitative drug discriminations // Psychopharaiacol. 1990. - 101, Suppl. - P. 75.

159. Stolerman I.P., Mariathasan E.A., White J-A. and Olufsen K.S. Drug mixtures and ethanol as compound internal stimuli. // Pharmacol. Biochem. Bihav. 1999. - 64(2):-P. 221-228.

160. Sur C., Kerby J., Whiting P.J., Atack J.R., and McKernan R.M. Preferential coassembly of alpha4 and delta subunits of the gamma-aminobutyric acid A receptor in rat thalamus. //Mol. Pharmacol. 1999. - 56: - 110-115.

161. Takada K., Winger G., Cook J., Larscheid P. and Woods J.H. Discriminative and aversive properties of betta-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester, a benzodiazepine receptor inverse agonist, in rhesus monkeys. // Life Sci. 1986. - 38: - P. 1049-1056.

162. Tanda G, and Goldberg SR. Cannabinoids: reward, dependence, and underlying neurochemical mechanisms—a review of recent preclinical data. // Psychopharmacol. -(Berl)- 2003. 169(2): - P. 115-34.

163. Vanover K.E. Discriminative stimulus effects of the endogenous neuroactive steroid pregnanolone. //Eur. J. Pharmacol. 1997.-327: - P. 97-101.

164. Vanover K.E. Effects of benzodiazepine receptor ligands and ethanol in rat trained to discriminate pregnanolone. // Pharmacol. Biochem. Behavioral. 2000. - 67: - P. 483487.

165. Villinger J.W. Characterization of peripheral-type benzodiazepine recognition sites in the rat spinal cord. // Neuropharmacol. -1985. 24: - P. 95-98.

166. Voronina T.A., and Seredenin S.B. Analysis of the mechanism of psychotropic action of 3-hydroxypiridine derivatives. // Ann. 1st. Super. Sanita. 1988. - 24: - P. 461-466.

167. Voronina T.A. Present-day problems in experimental psychopharmacology of nootropic drugs. //Neuropharmacology. 1992. - 2: - P. 51-108.

168. Walker E.A., Makhay M.M., House J.D. and Young A.M. In vivo apparent pA2 analysis for naltrexone antagonism of discriminative stimulus and analgesic effects of opiate agonists in rats. // J. Pharmacol. Exp. 1994.-271: - P. 959-968.

169. Walker E.A., Richardson T.M. and Young A.M. In vivo apparent pA2 analysis in rats treated with either clocinamox or morphine. Psychopharmacol. Berlin. - 1996. - 125: -P. 113-119.

170. Walker E.A., Hawkins E.R., Tiano M.J., Picker M.J. and Dykstra L.A. Discriminative stimulus effects of nalbufine in nontreated and morphine-treated pigeons. // Pharmacol. Biochem. Behavioral. 1999. - 64(2): - P. 445-448.

171. Weissman A.: The discriminability of aspirin in arthritic and nonarthritic rats. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1976. - 5: - P. 583-586.

172. Wisden W., Herb A., Wieland H., Keinanen K., Luddens H., and Seeburg P.H. Cloning, pharmacological characteristics and expression pattern of the rat GABAa receptor <x4 subunit. // FEES Lett. 1991. - 289: - P. 227-230.

173. Witkin J.M., Nichols D.E., Terry P. and Katz J.L. Behavioral effects of selective dofaminergic compounds in rats discriminating cocaine injections. // J. Pharmacol. Exp.Ther. 1991.-257: - P. 706-713.

174. Wiley J.L., Barrett R.L., Britt D.T., Balster R.L. and Martin B.R. Discriminative stimulus effects of ^-tetrahydrocannabinol and a91 ^tetrahydrocannabinol in rats and rhesus monkeys. // Neuropharmacol. 1993. - 32: - P. 359-365.

175. Wiley J.L. Cannabis: discrimination of "Internal Bliss"? // Pharmacol. Biochem. Behavioral. 1999. - Vol. 64. - № 2. - P. 257-260.

176. White D.A., and Holtzman SG. Discriminative stimulus effects of acute morphine followed by naltrexone in the squirrel monkey. // Psychopharmacol. (Berl). 2003. -167(2):-P. 203-10.

177. Wong G., and Skolnick P. High affinity ligands for diazepam-insensitive' benzodiazepine receptors. // Eur. J. Pharmacol. 1992. - 225: - P. 63-68.

178. Woods J. H., France C. P., and Comer S. The discriminative stimulus effects of opioids // Psyhopharm. 1990. - P. 101.

179. Woolverton W.L. and Nader M.A. Effects of several Benzodiazepines, alone and in combination with flumazenil, in rhesus monkeys trained to discriminate pentobarbital from saline. // Psychopharmacol. 1995. -122: - P. 230-236

180. Zezula J. and Sieghart W. Isolation of type I and type II GABAA-benzodiazepine receptors by immunoaffmity chromatography. // FEBS Lett. 1991. - 284: - P. 1175611760.

181. Ziegler D., Keith J.R., Pitts R.C, Galizio M. Navigation in the Morris swim task as a baseline for drug discrimination: a demonstration with morphine. // J. Exp. Anal. Behav. 2002. - 78(2): - P. 215-23.

Оглавление диссертации Петрянина, Елена Валериевна :: 2004 :: Москва

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Петрянина, Елена Валериевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Петрянина, Елена Валериевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций