Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Изменения коагуляционного и фибринолитического звеньев гемостаза и коррекция их отклонений при атопической бронхиальной астме у детей

На правах рукописи

ГЛАЗОВА Татьяна Геннадьевна

УДК 616 151. 5 -02 616.248-053.6

ИЗМЕНЕНИЯ КОАГУЛЯЦИОННОГО И ФИБРИНОЛИТИЧЕСКОГО ЗВЕНЬЕВ ГЕМОСТАЗА И КОРРЕКЦИЯ ИХ ОТКЛОНЕНИЙ ПРИ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иваново 2004

Работа выполнена на кафедре педиатрии факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Ларюшкина Раиса Матвеевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук

Чемоданов Вадим Владимирович Островская Галина Андреевна

Ведущая организация - Научный центр здоровья детей РАМН

Защита диссертации состоится «/^ » _2004 года

в 0 - часов на заседании диссертационного совета Д 208 027 01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу 153012, г.Иваново, пр Ф Энгельса, д 8

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Автореферат разослан « у » _ 2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Жцанова Л.А.

2005-4 12448

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования Проблема болезней органов дыхания приобрела во всем мире приоритетное научное и социальное значение, что мотивируется широкой распространенностью и сравнительно ранней инвалидизацией больных Бронхиальная астма (БА) является одним из самых актуальных вопросов детской пульмонологии Распространенность БА среда детей колеблется в пределах 2-10% в различных странах мира (Гавалов С М , 1996, Каганов С Ю, 1999, Чучалин А Г , Медников Б.Л , 1999; Геппе Н А., 2001, Чучалин A.I , 2002)

Несмотря на имеющиеся положительные результаты в изучении патогенеза, диагностики и лечения этой патологии, отмечается неуклонный рост заболеваемости и угрожающих жизни осложнений (Бапаболкин И.И,1996; Каганов С Ю, 1999, Смоленое И.В , 2001; Чучалин А.Г , 2002, Postma D., 1995)

В настоящее время заметно возрос интерес к изучению метаболических функций легких у больных БА (Ларюшкина Р М , Ассан Вадаккаил, 1998, Рыв-кин А И., Решетова Т Г , 2003). Значительное внимание в этом плане уделяется гемостазу (Сыромятникова И В,1987) как важнейшей системе, характеризующей функциональное состояние биологических мембран, наиболее/крупную из которых представляет поверхностно-активный альвеолярный комплекс

Легкие являются центральным органом регуляции всех звеньев гемостаза, контроля и предупреждения тромбогенеза (Балуда М В , 1995), выполняя роль своеобразного коагулолитического фильтра (Сыромятникова Н.В., 1987) за счет наличия в них компонентов как стимулирующих, так и препятствующих процессу свертывания (Опочинский Ф С , 1980; Баркаган 3 С , 2001).

Участие системы гемостаза в иммуновоспалительнмч процессах не вызывает сомнения (Самсонова Н.В, 2001, Weis H.J, 1985), но сложные механизмы изменения гемокоагуляции и их роль в прогрессировании БА у детей требуют уточнения, поскольку данные литературы весьма противоречивы и неоднозначны

В то же время практически не изученными остаются роль и место отклонений коагулофибринолитического звена гемостаза в механизмах персистенции аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей Отсугствуют также работы, раскрывающие взаимосвязи отдельных параметров свертывающего и антитромбогенного потенциалов крови с уровнем нитрит-анионов, респираторной и метаболической функцией легких

В связи с этим можно полагать, что предпринятое комплексное решение поставленных вопросов позволит не только раскрыть один из возможных путей пролонгирования аллергического воспаления в броихолегочной системе, но и научно обосновать подходы к патогенетической коррекции выявленных отклонений, что будет способствовать снижению заболеваемости БА и улучшению ее прогноза у детей

*

IVoc национальная! симиотекл |

•JÄJ

Цель научного исследования

Установить особенности изменений коагуляционного и фибринолитиче-ского звеньев гемостаза, их взаимосвязи с показателями оксида азота и респираторной функцией легких у детей с атопической бронхиальной астмой с тем, чтобы обосновать их значимость в механизмах персистенции воспалительного процесса в бронхолегочной системе и построении комплекса корригирующих мероприятий

Задачи научного исследования

1 Оценить вариабельность отдельных показателей коагуляционного звена гемостаза и концентрации нитрит-анионов у детей с бронхиальной астмой в зависимости от особенностей течения патологического процесса в различные периоды заболевания

2 Выявить отклонения основных характеристик противосвертывающей активности крови в различные фазы бронхиальной астмы.

3 Сопоставить у больных динамику изменений коагулофибринолич иче-ского потенциала, функции внешнего дыхания и мукоцилиарного клиренса с уровнем продукта окисления оксида азота

4 Определить роль и место гемостазиологических отклонений в механизмах развития атопической бронхиальной астмы, их информативность и диагностическую значимость на различных этапах патологического процесса

5 Обосновать необходимость включения в комплекс реабилитационных мероприятий средств фармакологической коррекции выявленных изменений, изучить эффективность их применения

Научная новизна исследования

1 Выявлены отчетливые изменения основных характеристик коагуляционного гемостаза и уровня нитритов в различные периоды бронхиальной астмы и их зависимость от особенностей течения патологического процесса

2 Определены отклонения отдельных параметров противосвертывающс! о чотенциала крови, детерминированные фазой хронического аллергического воспаления в бронхолегочной системе

3 Установлена сопряженность показателей плазменного звена гемостаза и фибринопиза с уровнем продукта окисления оксида азота, респираторной активностью легких, мукоцилиарным клиренсом в динамике заболевания

4 Показана диагностическая значимость гемостазиологических отклонений и уточнена их роль в патогенетических механизмах пролонгирования аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей

5 Верифицировано корригирующее влияние антиагрегантной терапии на изменения изучаемых парамефов гемостаза и научно обосновано включение ее в комплекс терапевтических мероприятий при бронхиальной асше у детей

Практическая значимость исследования

1 Количественные значения основных показателей коагуляционного и фибринолитического звеньев гемостаза, включая скрининговый фосфолипид -зависимый коагуляционный тест при бронхиальной астме у детей, объективно отражают состояние важнейших гемостазиологических функций в каждую из фаз патологического процесса и могут быть использованы в практическом здравоохранении для комплексной оценки больного ребенка при лечении и диспансерном наблюдении.

2 Доказаны преимущества электрокоагулографии перед традиционными тестами оценки гемостаза для доклинической диагностики ДВС-синдрома.

3 Предложен диагностический алгоритм и формализованные таблицы для четкой верификации периодов бронхиальной астмы

4 Обосновано включение в комплекс терапевтических мероприятий при бронхиальной астме у детей дипиридамола, определены оптимальный период и продолжительность его применения.

Положения, выносимые на защиту

Развитие бронхиальной астмы у детей сопровождается сопряженными изменениями коагулофибринолитического звена гемостаза, концентрации нитрит-анионов, функции внешнего дыхания, мукоцилиарного клиренса и респираторного влаговыделения, которые зависят от периода и тяжести заболевания, что обуславливает персистирующий характер воспаления в бронхолегочной системе и обосновывает необходимость включения в комплекс реабилитационных мероприятий препаратов, корригирующих гемостазиологические нарушения

Апробация работы

Результаты работы доложены на XI, XII, XIII Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва 2001, 2002; Санкт-Петербург, 2003),VIII, IX конгрессах педиатров России (Москва, 2003, 2004), 1, II Всероссийских конгрессах по детской аллергологии (Москва, 2001, 2003), I, II Всероссийских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва 2002, 2003); научно-практических конференциях, молодых ученых ИвГМА «День науки» (Иваново, 2001, 2002, 2003); конференции, посвященной 100-летию со дня рождения Е Я Выренкова (Иваново, 2002), научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения в пульмонологии детского возраста» (Иваново, 2002), научно-практической конференции, посвященной 90-летию со дня рождения В П Бисяриной (Омск, 2002), И Международной конференции «Микроциркуляция, и ее возрастные изменения» (Киев, 2002); межрегиональной конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Ярославль, 2002), Всероссийской научно-практической конференции «Молодые женщины в науке» (Иваново, 2004)

Реализация результатов работы

По теме диссертации опубликовано 36 печатных работ, из них 14 журнальных статей.

Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации используются в учебном процессе на кафедре педиатрии факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования ГОУ ВПО ИвГМА Минздрава России, внедрены в практику работы детского пульмонологического отделения областной клинической больницы г Иванова (рационализаторское предложение №2369 от 20.П.03г.) Получена Приоритетная справка о положительном результате экспертизы о выдаче Патента Российской Федерации на изобретение «Способ диагностики степени тяжести периода обострения бронхиальной астмы у детей» от 14 10 2003г

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 192 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и практических рекомендаций Работа иллюстрирована 25 таблицами, 24 рисунками и 1 схемой. Библиография включает 188 отечестзенных и 149 зарубежных источников.

МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с поставленными целью и задачами проведено комплексное лабораторно-инструментальное обследование 125 больных Б А в возрасте от 6 до 14 лет, которые находились на лечении в детском пульмонологическом отделении ОКБ г Иваново. Отбор детей производился в соответствии с критериями заболевания, предложенными рабочей группой GINA и рекомендованными программой «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» (2002)

Большинство обследованных составили мальчики (52%) У 15,2% больных диагностирована интермиттирующая БА, у 17,6% - легкая персистирующая Около половины (44,8%) имели среднетяжелый вариант заболевания Тяжелая БА диагностирована у 22,4% пациентов Большая часть обследованных (60,8%) имела возраст 11-14 лет, детей 6-10 лет было 39,2%. Контрольную группу составили 15 практически здоровых детей такого же возрастного диапазона с благоприятным аллергологическим и наследственным анамнезом.

Работа выполнялась на клинической базе кафедры педиатрии ФДППО Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации» - в детском пульмонологическом отделении Ивановской областной клинической больницы, па базе биохимической лаборатории НИЦ ГОУ ВПО ИвГМА Минздрава России в 2002-2004 годах

Для решения поставленных цели и задач использованы клинико-

функциональные методы (изучение анамнеза, исследование функции внешнего дыхания, мукоцилиарного транспорта, респираторного влаговыделения), лабораторные методы, позволяющие оценивать состояние свертывающей системы крови в различные фазы бронхиальной астмы

С целью изучения факторов риска возникновения БА у детей проведен детальный анализ анамнестических данных, изучены медико-биологический, социально-гигиенический, генеалогический, респираторный и аллергологический анамнезы у всех больных

Для оценки тяжести заболевания и эффективности лечения рассчитывался клинический индекс (КИ) Критерии КИ согласованы с протоколом Американского торакального общества в соответствии с Национальной программой «Бронхиальная астма у детей Стратегия лечения и профилактики» (1997)

Коагулофибринолитическую систему исследовали методом электрокоагу-лографии (самопишущий коагулограф Н-334) крови и плазмы (Пучиньяп Д M , 1995) По записям электрокоагулограммы определяли величины параметров TI, Т, Т2, ТЗ, Тф, VC1, VC2, Амах, Ао, UF5 Рассчитывали интегральные показатели' ФА (фибринолитическая активность), СФ (степень фибринолиза), ФП (фибринолитический потенциал), ХИ (хронометрический индекс), СИ (структурный индекс), СК (степень коагуляции), КК (коэффициент коагуляции), КА (коагулирующая активность) (Баранов А А , 1988; Ветлицкая H А , 1994)

С целью выявления латентно протекающего синдрома ДВС проведен сравнительный анализ процессов коагуляции в двух средах (крови и плазме) у каждого больного по показателям Т1кр/Т1пл, Т2кр/Т2пл, Ткр/Тпл, Аокр/Аопл При наличии двух и более «патологических» величин (<1) отношений указанных показателей диагностировался латентный ДВС-синдром (Пучиньян Д M , 1995)

Анализ изменений плазменного звена гемостаза производился также с помощью биохимической коагулограммы, включающей в ссбя АПТВ по J Caen и со-авт (1975), протромбиновый индекс по Квику (Баркаган 3 С , 1999), тромбиновое время по RM Biggs, RG Macfartane (1962), уровень фибриногена по РА Р>т-бергу (1961), паракоагуляционные тесты (этаноловый, определение В - фибриногена) по методу H С Godai и соавт (1971), оценку толерантности плазмы к гепарину по модифицированному методу Е Szirmai, определение содержания гепарина в крови по модифицированному методу Е Szirmai (Баркаган 3 С , 1999)

Прокоагулянтная активность плазменных фосфолипопротеидных мембран изучалась по данным скринингового фосфолипидзависимого коагуляционного теста с определением каолинового времени свертывания в бедной тромбоцитами плазме (Баркаган 3 С , 1999)

Для определения содержания нигрит-ионов (NO2.) в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ), цельной крови использовали реактив Griss, способствующий превращению NO2 в сиреневое азосоединение Интенсивность окраски, пропорциональную концентрации N02 , измеряли па спектрофотметрс при длине волны 540 мм (Антонова Б И , 1989, Фланаган Р Дж и соавт , 1997)

Все исследования проводились в утренние часы, натощак. Забор крови осуществлялся из локтевой вены, самотеком, без наложения на предплечье жгута

Функция внешнего дыхания исследовалась по данным компьютерной спирометрии на аппарате «SPIROS1FT -3000» (Япония) с оценкой кривой «поток-объем» (Переверзева М Ю., Ширяева Н.С , 1998).

Мукоцилиарный клиренс (МЦК) определялся по скорости прохождения геля из полости носа в ротоглотку (Власова А.С , 1991).

Влаговыделительная функция легких оценивалась по минутному объему легочного влаговыделения (мл/мин) (Яковлева О.Я., 1987).

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета прикладных программ EXCEL - 97 на ПЭВМ Pentium III с учетом вычислительных методов, рекомендованных для биологии и медицины (Юнкеров В Ю , Григорьев С Г., 2002)

Из совокупности данных рассчитывались следующие показатели средняя арифметическая вариационного ряда (М), ошибка средней арифметической (т) Достоверность различий в сравниваемых группах оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента. Для определения степени взаимосвязи между изучаемыми параметрами вычислялся коэффициент парной корреляции (г) Диагностическая информативность полученных данных оценивалась с помощью последовательного анализа Вальда (Гублер Е.В ,1990).

Автор выражает глубокую благодарность коллективу кафедры педиатрии ФДППО (зав кафедрой педиатрии ФДППО, Заслуженный врач РФ, д м н , проф А И Рывкин), сотрудникам детского пульмонологического отделения ОКБ за помощь в проведении исследований.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В ходе проведенного исследования выявлено, что из факторов, способствующих развитию бронхиальной астмы, наибольшее значение имела наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям. У половины детей в родословной имели место случаи БА Зарегистрирована взаимосвязь неблагоприятного аплергологического анамнеза и тяжести течения заболевания при тяжелой астме «наследственная атопия» регистрировалась у 2/3 (72,05%), при легкой и среднетяжелой - у 49,44% и 56,67% соответственно.

В формировании БА у детей определенная роль принадлежит воздействию неблагоприятных факторов в антенатальном периоде осложненное течение беременности выявлено более чем у половины матерей, у 'Л пациентов на первом году жизни определялись признаки перинатального поражения ЦНС У четверти детей (25,07%) неврологические нарушения сохранялись и в более старшем возрасте, причем самая высокая частота данного фактора риска (70%) отмечена у больных с тяжелой бронхиальной астмой.

Наиболее значимую роль в сенсибилизации дыхательных путей играли бытовые, пищевые и эпидермальные аллергены В качестве факторов, вызываю-

щих обострение, наиболее часто выступали контакт с аллергенами и респира-торно-вирусная инфекция

Нашими исследованиями подтверждена значимость в возникновении бронхиальной астмы таких неблагоприятных факторов, как пассивное курение, неудовлетворительные жилищно-бытовые условия (сырая, холодная квартира, проживание на первом этаже здания), наличие рядом с домом промышленных предприятий (31,95%), приводящие к повышению проницаемости для аэроаллергенов, тем самым, повышая способность к сенсибилизации (Вельтищев Ю.Е,1982, Чучалин А Г , 2001) Неблагоприятный микроклимат семьи (неполная, дети-сироты, алкоголизм одного или обоих родителей) выявлен у 18,33% детей с легкой БА и у 23,98% со среднетяжелой, у детей с тяжелой формой заболевания этот показатель зафиксирован у подавляющего большинства детей (78,35%), что свидетельствует о значительной роли социально-психологического дискомфорта в прогрессировании БА у детей.

У большинства пациентов (66,7%) бронхиальная астма впервые диахности-рована в возрасте старше 5 лет, хотя повторный бронхообструтивный синдром появлялся уже в 1-2 года, у трети детей диагноз был поставлен в 3-5 лет и лишь у 2,03% - в 1-2 года, что отражает позднюю диагностику этого заболевания, несвоевременное начало адекватной терапии, приводящее к необратимой структурной перестройке бронхиального каркаса и утяжеляющее течение заболевания (Огородова J1.M., 2001; Чучалин А Г и соавт , 2001)

Клинические проявления зависели от периода и тяжести течения заболевания Клинический индекс при обострении интерми пирующей БА составил 8,3+0,4 балла, легкой персистирующей -10,0±1,5 балла, среднетяжелой и тяжелой 16,±0,7 и 20,1±0,8 балла соответственно. Различалась и продолжительность основных симптомов заболевания Динамика обратного развития симптомов также зависела от тяжести БА В острый период интермиттирующей БА кашель сохранялся в течение 2,3±0,4 дня, хрипы выслушивались 1,5±0,3 Дня, а при обострении легкой персистирующей, среднетяжелой и тяжелой БА кашель беспокоил 2,7 ±0,2, 5,2±0,4 и 8,7±1,0 дня соответственно, аускультативная симптоматика сохранялась 2,8±0,4, 4,1 ±0,39 и 7,2±1,1 дня соответственно

В ходе проведенного исследования были установлены изменения свертывающей активности крови, показателей фибринолиза, фосфолипидной активации свертывания крови в различные периоды в зависимости от особенностей течения заболевания

На высоте приступа зарегистрированы признаки хронометрической и структурной гиперкоагуляции во всех трех фазах свертывания крови уменьшение продолжительности начальных этапов коагуляции, укорочение времени образования фибрина в III фазу каскада, увеличение скорости образования сгустка в 1-ю и 2-ю минуты конечного этапа свертывания, что отражало ускорение образования протромбинового комплекса Наблюдалось удлинение времени сiа-бипьного сгустка.

Следует отметить, что хотя ретракция и фибринолиз возникали с запозданием, интенсивность этих процессов за первые 5 минут у детей в период обострения была значительно выше

Снижение минимальной амплитуды электрокоагулограммы указывало на формирование более плотного и ригидного фибринового сгустка в сравнении со здоровыми детьми

Повышение структурного и хронометрического индексов свидетельствовало о гиперфибриногенемии и активации факторов, участвующих в формировании и стабилизации сгустка, что наряду с активацией протромбиназного комплекса, способствовало росту тромбогенного потенциала крови.

Результаты проведенных исследований свидетельствовали о том, что у больных БА детей отмечается, преимущественная активация плазменного звена гемостаза по внешнему пути, связанная, скорее всего, с повышением тром-бопластической активности легких в условиях хронического персистирующего воспаления, а также с запуском внутрисосудистой и тканевой систем протром-бинообразования в результате усиленного поступления в кровеносное русло продуктов аллергического воспаления и тканевого тромбопластина, основным местом синтеза которых является микроциркуляторное русло легких (Балуда В П ,1995; Геппе Н А., 2001).

Реализация протромбогенного потенциала в период обострения бронхиль-ной астмы сопровождалась также включением адаптационных механизмов ан-тикоагуляционной системы в виде достоверного повышения уровня свободного гепарина, что обусловлено, вероятно, дегрануляцией тучноклеточного аппарата легочной ткани, основного «эффектора» аллергического воспаления. Этот антикоагулянт, являясь медиатором второго порядка, наряду с выраженным про-тивосвертывающим действием обладает также мощным противовоспалительным эффектом, связывая гистамин, уменьшая экссудацию и блокируя цитоток-сическую активность эозинофилов (Бокарев И.Н , 2001). На наш взгляд, гепарин является одним из звеньев адекватной патогенетической цепочки, направленной на восстановление нарушенного гемостатического баланса и уменьшение биохимических проявлений аллергических реакций.

Наряду с повышением свертывающей способности крови период обострения характеризовался усилением фибринолитической активности и степени фибринолиза, являющимся, вероятно, компенсаторной реакцией организма на развитие гиперкоагуляции и направленным на растворение и элиминацию тромбоцитарно-фибриновых агрегатов Выявленное повышение фибринолитической активности крови связано, по всей видимости, с активирующим влиянием острой гипоксии на сосудистую стенку с высвобождением значительных количеств активаторов плазминогена из клеток эндотелия

Таким образом, выявленная гиперкоагулолабильность служила, скорее всего, отграничению воспалительного процесса в бронхолегочной системе за счет ускоренного образования фибрина в Ш фазу гемокоагуляционного каскада -

ю

неотъемлемого компонента любого воспаления Вместе с тем, активация противодействующих тромбообразованию систем представляла довольно значительный фибринолитический и антитромбогенный резерв, который в условиях патологии может служить существенной компенсаторной реакцией, предотвращающей возникновение внутрисосудистого свертывания крови

В связи с тем, что активация и взаимодействие факторов свертывания крови почти на всех этапах происходит на свободных плазменных фосфолипопроте-идных мембранах и косвенным маркером их функционального состояния является прокоагулянтная активность этих гемокоагуляционных структур (Баркаган 3 С ,1999), нами изучен один из параметров фосфолипидзависимых коагуляци-онных тестов - каолиновое время

У больных в приступный период имеет место удлинение каолинового времени свертывания крови в 1,25 раза по сравнению со здоровыми детьми, что косвенно указывало на несостоятельность фосфолипидных мембран плазмы (Лычов В.Г ,1998, Баркаган 3 С., 1999)

Согласно критериям Д М Пучиньяна (1995), маркером латентного синдрома ДВС является максимальное сближение одноименных показателей электро-коагулограммы двух биосубстратов (крови и плазмы).

В периоде обострения признаки латентно текущего ДВС-синдрома зарегистрированы у 64% детей На формирование начальных стадий диссеминиро-ванного свертывания указывал и мозаичный характер основных базисных коа-гуляционных тестов, гиперфибриногенемия и наличие положительных тестов паракоагуляции (этаноловый, В-фибриноген), которые зарегистрированы у четверти пациентов

Почти у половины пациентов (40,2%) в период обострения зарегистрирован также диахроноз показателей - наличие на одной электрокоагулографиче-ской кривой как признаков гипер-, так и гипокоагуляции Разнонаправленность гемостазиологических показателей является, на наш взгляд, с одной стороны, проявлением адаптивной функции физиологической системы агрегантного состояния крови, возвращающей ей утраченное динамическое постоянство, а с другой - переходом от защитной реакции к повреждающей, усугубляющей имеющиеся нарушения гемостаза

Таким образом, применение сравнительного анализа процессов коагуляции в крови и в плазме по данным электрокоагулограммы в сравнении с традиционными биохимическими тестами исследования гемостаза способствовало не только более ранней и своевременной диагностике латентного ДВС-синдрома, но и позволило выявить это состояние у большего количества детей

Выявленные отклонения коагуляционного и фибринолитического звеньев гемостаза были детерминированы тяжестью течения заболевания

Минимальные отклонения в состоянии гемокоагуляции, проявляющиеся в активации III фазы коагуляционного каскада и повышении фибринолитических свойств крови, зарегистрированы при обострении легкой интермигтирующей

астмы, в то время как начальные этапы процесса свертывания - формирование протромбиназного комплекса и фосфолипидная активация свертывания крови не имели существенных отличий от здоровых.

При персиситирующем течении легкой БА отмечались нарушения структурных и скоростных параметров организации сгустка, отражающие формирование более плотного, по сравнению с интермитгирующей БА, и резистентного к лизису сгустка, а также увеличение скорости коагуляции на 1-й и 2-й минутах III фазы свертывания.

Несмотря на формирование более плотного и ригидного сгустка, выраженная активация фибринолиза способствовала быстрому лизису фибрина, на что указывало уменьшение времени стабильного сгустка.

Признаки латентного ДВС-синдрома выявлены у 18,6% пациентов с легкой БА, свидетельствующие, по всей видимости, о возможности развития микро-тромбообразования уже при минимальной степени активности воспалительного процесса.

Концентрация нитритов в цельной крови увеличивалась, в то время как эн-добронхиальный уровень NOj-He отличался от контрольных значений.

При БА средней степени тяжести регистрировалось более значительное нарушение агрегантного состояния крови в сравнении с легким вариантом заболевания Гиперкоагуляционные сдвиги зарегистрированы как в начальных, так и в конечных фазах свертывания: удлинение времени стабильного сгустка, увеличение хронометрического индекса.

Активация фибринолиза не приводила к полному нивелированию гипер-коагуляционных отклонений, на что указывало увеличение числа детей (50%) с признаками латентного ДВС-синдрома.

Наиболее глубокие нарушения гемостатического баланса выявлены нами при обострении тяжелой БА. У этих детей выявлена наибольшая степень выраженности процессов фибринообразования, увеличение скорости образования сгустка на 1-й и 2-й минутах, нарушение прокоагулянтной активности фосфо-липидных мембран плазмы. Существенное укорочение времени начала свертывания свидетельствовало об ускорении образования протромбиназы и циркуляции в кровотоке активированных факторов свертывания. В этой группе больных выявлена диссоциация между высокой коагуляционной и сниженной фибринолитической активностью крови, что отражало, скорее всего, разбалан-сированность свертывающего и противосвертывающего потенциала крови.

Для тяжелого течения заболевания характерным было максимальное увеличение показателя гематокрита и концентрации фибриногена, что способствовало повышению вязкости крови, сосудистым стазам, сдвигу баланса гемостати-ческих и антигемостатических факторов в сторону превалирования первых и микротромбообразованию (Зайчик А.Ш., 2001; Barer G., 1989).

Зарегистрированная депрессия фибринолиза при нарастающей гиперкоагуляции отражает, по-видимому, срыв компенсаторного напряжения плазминовой

системы и ее истощение при тяжелом варианте заболевания. В условиях хронической гипоксии, которая развивается при тяжелом течении заболевания, чувствительность сосудов к постоянному дефициту кислорода резко снижается, «гго ведет к уменьшению синтеза плазминогена и снижению общего фибрино-лиза (Сыромятникова Н.В., 1987; Киняйкин М.Ф., 2000; Синицын С П., 2000).

Необходимо подчеркнуть, что у больных с тяжелой БА при затяжном при-ступном периоде на фоне значительной интенсификации начальных этапов коа-гуляционного каскада была зарегистрирована тенденция к снижению интенсивности фибринообразования в III фазу свертывания, что в условиях генерации тромбина может быть обусловлено воздействием продуктов деградации фибриногена (фибринопептидов), закономерно увеличивающихся при тромби-немии и активации плазминовой системы. Замедление конечных этапов свертывания у детей с затяжным приступным периодом может быть также следствием присутствия в крови антикоагулянтов, что подтверждается повышением концентрации гепарина. Несмотря на снижение темпов полимеризации фибриногена, увеличивалось время стабильного сгустка.

Следовательно, отмеченные выше отклонения свертывающей активности крови отражали наличие отчетливой гиперкоагуляции в острый период БА, максимально выраженные при тяжелой форме заболевания, что подтверждалось повышенной активностью протромбинового комплекса, ускорением образования кровяного сгустка, формированием фибрина в III фазу и увеличением времени от конца видимого свертывания до начала ретракции.

В клиническую ремиссию отклонения коагулофибринолитического звена сохранялись, однако степень их выраженности была меньше. Параллельно выравниванию показателей I фазы свертывания удерживалась активация конечного этапа гемостаза (уменьшение продолжительности образования сгустка, увеличение времени стабильного сгустка до начала лизиса, повышение интенсивности фибринообразования в первую минуту) и повышение фибринолитиче-ской активности крови.

Регистрировалась также нормализация прокоагулянтной активности фосфо-липидных мембран плазмы.

В период ремиссии значительно уменьшалось число детей с признаками латентного синдрома ДВС (8,3%).

Необходимо подчеркнуть, что в период, свободный от приступов при ин-термиттирующем течении заболевания происходило полное восстановление изучаемых параметров.

У пациентов с легкой персистирующей астмой сохранялось уменьшенным время образования фибринового сгустка.

В ремиссию среднетяжелой БА удерживалась активация III фазы коагуляци-онного каскада, повышенная скорость полимеризации фибрина и активация фибринолитической системы.

Бронхиальная астма тяжелого течения сопровождалась сохранением интенси-

фикации как начальных, так и конечных этапов свертывания, повышением интенсивности фибринообразования на 1-й минуте, увеличением времени стабильного сгустка, хронометрического индекса и самой высокой плотностью сгустка

Изменения гемостазиологических параметров были детерминированы также давностью заболевания В приступный период при длительности заболевания 1 -2 года на фоне минимальных гиперкоагуляционных отклонений (интенсификации образования фибрина на 1-й минуте тромбообразования) отмечена значительная активация фибринолитической системы крови. У детей со «стажем» 5 и более лет параллельно высокой коагуляционной способности крови (уменьшение времени начала свертывания, длительности формирования фибринового сгустка, увеличения скорости коагуляции на 1-й и 2-минутах III фазы, хронометрического индекса и степени коагуляции) регистрировалась депрессия фибринолиза

В клиническую ремиссию изучаемые гемостазиологические параметры не имели зависимости от длительности заболевания

Высокая степень тромбогенности, способствуя образованию в капиллярах микротромбов, усиливает гипоксию легочной паренхимы и нарушает процессы гемотканевого обмена (Рябов ГА., 1990; Петрищев НН, 1993; Бокарев ИН, 2002), приводя к сбою системы биологического контроля над гранью между защитным уровнем коагуляционных реакций и их повреждающим действием, связанным с гиперактивацией и истощением Из-за непрерывного образования микросгустков в сосудах микроциркуляции и снижения фибрино-тромболизиса может нарушаться метаболизм, транспорт кислорода через капиллярную стенку, что усугубляет гипоксию, которая в свою очередь способствует тромбообразованию

Уровень маркера аллергического воспаления в исследуемых средах (кровь и конденсат выдыхаемого воздуха) также был детерминирован периодом и тяжестью бронхиальной астмы, максимально выраженный при обострении тяжелой БА.

Удерживающийся во все фазы заболевания высокий уровень нитритов в цельной крови является отражением персистирующего течения заболевания и усиленной продукции этого медиатора активированными клетками в очаге воспаления, имеющего пролонгированный характер

Обострение бронхиальной астмы характеризовалось обструктивными вентиляционными нарушениями на всех уровнях бронхиального дерева

Наибольшее снижение объемно-скоростных параметров легочной вентиляции выявлено в острую фазу тяжелой бронхиальной астмы при длительности болезни более 5 лет.

Наиболее выраженное снижение эффективное ги работы мукоцилиарно! о эскалатора и объема респираторного влаговыделения зарегистрировано в периоде обострения тяжелой и среднетяжелой бронхиальной астмы В фазу ремиссии полного восстановления фазовых характеристик движения ресничек мерцательного эпителия и кондиционирующей функции легких не происходило Уменьшение скорости испарения воды в верхних дыхательных путях и

трахеобронхиальном дереве может быть связано с водным дисбалансом и дегидратацией слизистой оболочки бронхов в результате интенсивной работы дыхательной мускулатуры, а также со структурной реорганизацией стенки бронхов в результате прогрессирующей обструкции, что ухудшает реологические свойства мокроты (Яковлева О Я., 1990), изменяет мембрано-рецепторное состояние слизистой оболочки бронхов и способствует развитию гиперреактивности и бронхоспазма (Гончарова A.B., 1998; Яковлева О Я., 1990 ).

Математический анализ показал, что для верификации периода БА, наибольшую информативную ценность имели показатели коагуляционного и фиб-ринолитического звеньев гемостаза (скорость свертывания на первой минуте, концентрация фибриногена, каолиновое время свертывания, показатель гема-токрита, протромбиновый индекс и фибринолитическая активность), концентрация маркера активности аллергического воспаления в КВВ, объемно-скоростные параметры ФВД (МОС75, ФЖЕЛ, ПСВ, ОФВ1), МЦК.

Нами проанализированы функциональные взаимосвязи показателей коагу-лофибринолитического звена гемостаза, фосфолипидной активации свертывания крови, ФВД с концентрацией NO2..

Установлено, что эндобронхиальная концентрация нитритов в КВВ имела сильную связь с объективным показателем тяжести бронхиальной обструкции -ОФВ1.

В связи с этим мы рассмотрели уровень нитрит-анионов в качестве предиктора активности аллергического воспаления в бронхолегочной системе

В периоде обострения БА выявлены отчетливые взаимосвязи различной степени выраженности между характеристиками коагулофибринолитического звена гемостаза, функции внешнего дыхания, МЦК и нитрит-анионов, что указывало на межмолекулярные кооперации в развитии воспалительного процесса.

В острую стадию БА отмечались средней силы отрицательные корреляции между эндобронхиальным уровнем NO2., временем начала свертывания крови, продолжительностью образования фибринового сгустка, тромбиновым временем и фибринолитической активностью крови Сильные положительные связи зарегистрированы также со скоростью свертывания на 1-й и 2-й минутах коагуляции и протромбиновым индексом, что свидетельствовало, вероятно, о сопряженном возрастании коагуляционного потенциала крови и активности окислительного каскада в системе синтеза оксида азога

По-видимому, избыточное накопление нитрит ионов приводит к утрате физиологических антитромбогенных свойств оксида азота. Любое гипоксическое состояние (Кургалюк Н Н , 2002), которое способствует развитию окислительного стресса, смещает баланс в сторону избыточного образования высокореактивного соединения - иероксинитрита, который, являясь сильным окислителем, трансформируется при снижении pH среды в гидроксильный радикал (ОН-радикал) и значительно приумножает свои цитотоксические эффекты (Beckman J , 1990) Скорее всего, пероксинитрит и ОН-радикал, избыточно накапливаясь

в клетке, повреждают белки и липиды клеточных мембран, вызывают альтерацию эндотелия (Малкоч А.В , 2000), что приводит, по всей видимости, к нарушению эндотелий зависимой регуляции фибринолиза, снижая синтез эндотели-ального активатора плазминогена и тромбомодулина сосудистой стенки (Сам-сонова Н Н., 2002)

Характер и выраженность корреляционных взаимосвязей изучаемых параметров в период обострения зависели от тяжести заболевания

В остром периоде легкой интермиттирующей Б А отмечались положительные взаимосвязи уровня нитритов с временными параметрами свертывания крови и фибринолитической активностью крови, что отражало, скорее всего, компенсаторный характер увеличения уровня нитрит-анионов, поскольку в физиологических концентрациях это биологически активное соединение обладает антиагрегантными свойствами, препятствуя запуску внутрисосудистого свертывания и активируя основной стимулятор фибринолиза - плазминоген (Марков ХМ, 2000, КогЬщ Я, 1990) Следовательно, при легкой интермиттирующей БА продукция N02. не достигала тех критических значений, при которых это соединение приобретало цитотоксические и прокоагулянтные свойства

При персиситирующем течении заболевания сила и частота изучаемых корреляционных взаимосвязей возрастала

Активация патологического процесса приводила к изменению направленности связей эндобронхиальной концентрации Ы02. с показателями коагуляци-онного гемостаза и фибринолиза при среднетяжелой и тяжелой астме.

Повышенная продукция нитритов усиливала интенсивность коагуляцион-ных реакций начального и конечного этапов свертывания крови, одновременно повышая скорость образования сгустка на 1-й, 2-й минутах фибринообразова-ния и снижая фибринолитическую активность крови Подобное сопряжение неблагоприятно сказывается на соотношении между прокоагуляитными и фибри-нолитическими процессами, повышая тромбогенный потенциал крови

Следовательно, в этих группах больных возрастало влияние воспалительного процесса на макроцитарный гемостаз и фибринолиз Эндотелиальный фактор релаксации оказывает свое антиагрегантное и ангиадгезивное действие лишь в физиологических концентрациях при сохранной целостности эндотели-альной выстилки сосудов (Кургалюк НН, 2001). Напротив, избыточная генерация N0 приводит к накоплению промежуточных цитотоксичных продуктов метаболизма - сильнейших оксидантов, что способствует поддержанию и усугублению персистирующего воспаления дыхательных путей за счет повышения проницаемости, периваскулярного отека, повреждения эндотелия и усиленного поступления в кровеносное русло тканевого тромбопластина, создавая условия для запуска каскада внешнего и внутреннего механизмов свертывания крови

По мере утяжеления БА увеличивалась степень влияния N02- на выраженность бронхиальной обструкции

В острую стадию БА также нами отмечены сильные и умеренно выражен-

ные связи объсмно-скоростных параметров спирограммы и показателей интенсивности фибринообразования и фибринолиза

Отмеченные выше функциональные взаимосвязи, скорее всего, свидетельствуют о том, что гипоксия, являющаяся результатом бронхиальной обструкции, способствовала альтерации эндотелия легочных сосудов и сопровождалась выделением целого ряда биологически активных субстанций, что наряду с компонентами иммунного воспаления являлось пусковым моментом активации кровяных пластинок Они, в свою очередь, не только «запускали» фибринообразующий каскад, но и поддерживали воспалительные реакции в легких, значительно повышая бронхиальное сопротивление, посредством продукции целого ряда бронхоконст-рикторных агентов (ФАТ, серотонин, и др) (Чучалин А.Г, 1997).

Наряду с этим продукты гемокоагуляционных реакций являются мощными хемокинами, привлекающими в зону тромбообразования лейкоциты и макрофаги, которые также поддерживают воспаление в респираторном тракте (Зайчик Ч 3,2001)

Нами выявлены отчетливые корреляционные взаимосвязи показателя му-коцилиарного клиренса и скорости формирования фибринового сгустка. Это обусловлено, вероятно, выраженной гиперкоагулолабильностью, распространенным микротромбообразованием, приводящим к нарушению процессов ге-мотканевого обмена в эпителии слизистой оболочки бронхов, дистрофии клеток цилиарного эпителия, способствующих нарушению дренажной функции мукоцилиарного эскалатора.

В периоде ремиссии зарегистрировано уменьшение количества и силы сопряженных взаимосвязей между уровнем ЫОг- и изучаемыми гемостазиологи-ческими показателями, однако характер и направленность их оставались прежними, что свидетельствовало о длительно сохраняющейся продукции нитритов воспалительными клетками, поддерживающих воспалительный процесс в бронхолегочной системе, даже в периоде ремиссии

Сопряжение гемокоагуляционных отклонений с уровнем нитрит-анионов, показателями функции внешнего дыхания, отражающими обструктивные нарушения, дренажной функции бронхов, свидетельствует о патогенетической роли выявленных гемостазиологических изменений в пролонгировании хронического аллергического воспаления в бронхолегочной системе и дают возможность обосновать включение антиагрегантной терапии в комплекс базисного лечения Б А

Исходя из этого, нами проведено рандомизированное контролируемое исследование влияния различных видов патогенетически обоснованной терапии Исследованию подвергнуто 30 детей в возрасте 10-14 лет со среднетяжелой

БА

Со1ласно критериям рандомизированного исследования все дети были распределены на три группы, эквивалентные по полу, возрасту, диагнозу, терапии и т.д

Первую группу составили 10 детей, получавших традиционную терапию

астмы ингаляционный кортикостероид - бекламетазон - в дозе, соответствующей степени тяжести, и р2-агонист короткого действия (по потребности) Это была группа сравнения

Во вторую группу вошли 10 детей, получавших комбинированную терапию' ИКС - бекламетазон и пролонгированный (Зг-агонист - сальметерол - в дозе 25 мг 2 раза в сутки

Третья группа (10 пациентов) представлена детьми, в комплекс лечения которых наряду с базисной терапией (ИКС и (Зг-агонист короткого действия) был включен антиагрегантный препарат - куран гил (дипиридамол), действие которого позволяет опосредованно через клеточное звено гемостаза оказывать влияние на каскадный процесс тромбообразования, поскольку ряд тромбоцитарных факторов свертывания оказывают непосредственное влияние на плазменный гемостаз (Козловская Н А , 1999, Сидоренко Б А , 1996;) Кроме этого, дипиридамол обладает фибринолитическими свойствами за счет освобождения плазминогена (профибринолизина) из стенки сосудов (Габриэлян Э С , Акопов С Э , 1985)

Клинико-функциональное обследование проводили до начала терапии, спустя 2 и 4 недели от начала лечения.

Симптомы обострения быстрее ликвидировались у детей, получавших комбинированную терапию (2-3 группы) Купирование симптомов бронхиальной обструкции (сухие свистящие хрипы и жесткое дыхание) происходило быстрее у детей третьей группы (на 27%) по сравнению с пациентами, получающими стандартную терапию За время наблюдения побочных эффектов ни в одном из наблюдений отмечено не было.

Параллельно клиническому улучшению нами отмечены и положительные изменения со стороны гемостазиологических показателей Наибольшее удлинение времени начала и суммарной продолжительности свертывания отмечено в группе детей, получавших курантил, при этом время начала свертывания достигло уровня фазы клинической ремиссии уже через две недели приема дипиридамола

Положительные 1енденции отмечены и в динамике фибринолитической активности крови Наибольшие показатели фибринолиза зарегистрированы также у детей третьей группы По-видимому, этот эффект связан с фармакологическим действием дипиридамола, способствующим высвобождению плазминогена (профибринолизина) из сосудистой стенки

Полученные данные показали, что наилучший эффект оказывает сочетанное назначение с традиционной схемой лечения антиагрегантной терапии, которая приводила тромбоцитарное звено гемостаза в состояние функционального покоя, к уменьшению выделения тромбоцитарных медиаторов анафилаксии, а, следовательно, к более быстрой нормализации макрокоагуляционных изменений и уменьшению выраженности воспалительных процессов

Таким образом, проведенные нами исследования по?волили получить более полное представление о патогенетических механизмах развития заболевания, предложить меюды коррекции выявленных нарушений, которые способ-

ствуют уменьшению, порой даже устранению отклонений коагулофибриноли-тического звена гемостаза и фосфолипидной активации свертывания крови.

ВЫВОДЫ

1 Обострение бронхиальной астмы сопровождается изменениями коагу-ляционного звена гемостаза, важнейшими из которых являются ускорение образования протромбиназного комплекса, формирования фибрина в III фазу, увеличение времени от конца свертывания крови до начала ретракции и фибри-нолиза, нарушение в фосфолипидной активации гемокоагуляции Хронометрическая и структурная гиперкоагулолабильность максимально выражена при тяжелом варианте заболевания.

2 На высоте приступа бронхиальной астмы отмечается выраженная активация противосвертывающей системы, проявляющаяся повышением фибрино-литической активности, степени фибринолиза и уровня свободного гепарина. Наиболее существенное увеличение параметров плазминовой системы выявляется при легком и среднетяжелом варианте, в то время как тяжелая форма бронхиальной астмы характеризуется снижением фибринолитического потенциала крови

3 В периоде клинической ремиссии отклонения коагулофибринолитическо-го звена сохраняются, однако степень их выраженности была меньше. Отмечена тенденция к выравниванию показателей I фазы свертывания, структурного и хронометрического индексов.

4. Изменения гемостазиологических параметров были детерминированы давностью заболевания При длительности заболевания 1-2 года на фоне минимальных гиперкоагуляционных отклонений (интенсификации образования фибрина на первой минуте тромбообразования) отмечена значительная активация фибринолитической системы крови, что является показателем ее участия в сохранении резервных возможностей плазминовой системы У детей со «стажем» 5 и более лет параллельно высокой коагуляционной способности крови (уменьшение времени начала свертывания, длительности формирования фиб-ринового сгустка, увеличения скорости коагуляции на первой и второй минутах III фазы, хронометрического индекса и степени коагуляции) регистрируется депрессия фибринолиза

5. Наличие во все периоды развития бронхиальной астмы тесных корреляционных взаимосвязей маркера активности аллергического воспаления - нитрит-ионов с показателями коагуляционного звена гемостаза и фибринолиза, параметрами легочной вентиляции и мукоцилиарным клиренсом свидетельствует о патогенетической значимости выявленных гемостазиологических отклонений в механизмах поддержания активности аллергического воспаления в бронхоле-гочной системе, адекватной легочной вентиляции, функционировании системы очищения бронхов

6 Разработанные критерии балльной оценки исследуемых маркеров плаз-

менного звена гемостаза и фибринолиза в каждую из фаз патологического процесса, характеризующиеся высокой информативностью, позволили предложить формализованные таблицы для четкой верификации периода бронхиальной астмы

7 Применение антиагрегантного препарата дипиридамола в периоде обострения заболевания, наряду с отчетливым положительным влиянием на выраженность хронического аллергического процесса в бронхолегочной системе, клини-ко-функциональной эффективностью, оказывает нормализующее влияние на показатели коагуляционного и фибринолитического звеньев гемостаза, что обосновывает включение дезагрегантов в базисную терапию бронхиальной астмы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для комплексной диагностики тяжести и последующих фаз развития бронхиальной астмы и оценки эффективности лечебно-реабилитационных мероприятий необходимо, помимо общепринятых критериев, использовать показатели коагуляционного и фибринолитического звеньев гемостаза.

2. Для внедрения в педиатрическую практику предлагается определение каолинового времени свертывания в качестве скринингового теста диагностики отклонений фосфолипидной активации свертывания крови

3. Формализованные таблицы диагностики периода заболевания рекомендуются использовать в детской пульмонологии как основу проспективного мониторинга детей с бронхиальной астмой

4 Для терапевтической коррекции выявленных гемостазиологических изменений в периоде обострения заболевания рекомендуется включение в комплекс терапии бронхиальной астмы у детей дипиридамола, обладающего анти-агрегантными и фибри политическим и свойствами.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1 Гемокоагуляционный потенциал при атопической бронхиальной астме у детей //Детское здравоохранение России стратегия развития' Материалы IX съезда педиатров России, Москва, 19-22 февраля 2001г. - М., 2001. - С.313 (Соавт РМ Ларюшкина, А.И Рывкин, В.Н.Фокин, Т.Б Соколова, Е О.Сафронова).

2 Экспресс-диагностика функциональной адаптации у детей с атопической бронхиальной астмой //Детское здравоохранение России стратегия развития Материалы IX съезда педиатров России, Москва, 19-22 февраля 2001г. - М , 2001 -С 313 (Соавт Р М Ларюшкина, А И Рывкин, Т.Б.Соколова)

3 Скрининговый фосфолипидзависимый коагуляционный тест при аюпи-ческой бронхиальной астме у детей //11 Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Москва, 9-13 ноября 2001 г - М, 2001 - С.69 (Соавт Р М Ларюшкина, Т Б Соколова, Е О Сафронова)

4 Показатели электрокоагулографии у детей при атопической бронхиальной астме//! 1 Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Москва, 9-13 ноября 2001 г - М , 2001 - С 69 (Соавт Р М Ларюшкина, Т Б Соколова)

5 Особенности гемокоагуляционного потенциала у детей с атопической

20

бронхиальной астмой //Актуальные вопросы клинической медицины и организации здравоохранения Сб науч трудов, поев 140-летию областной клинической больницы - Иваново, 2001 - С 471-472 (Соавт Р М Ларюшкина, Т Б Соколова, Е О.Сафронова)

6 Фосфолипид-зависимьгч коагуляционный тест и липидный спектр сыворотки крови в оценке нарушений системы гемостаза при атопической бронхиальной астме //Проблемы раннего выявления, профилактики и терапии атонических заболеваний у детей: 1 Всероссийский конгресс по детской аллергологии Сб тезисов, Москва, 29-30 ноября 2001 г 15-17 октября 2003г М , 2001 - С 33 (Соавт Р М Ларюшкина, Т Б Соколова, Е О Сафронова)

7. Особенности системы гемостаза при атопической бронхиальной астме у детей //Проблемы раннего выявления, профилактики и терапии атопических заболеваний у детей' 1 Всероссийский конгресс по детской аллергологии Сб тезисов, Москва, 29-30 ноября 2001 г - М , 2001 -С 33 (Соавт РМ Ларюшкина, ТБ Соколова, Е.О. Сафронова).

8 Коагулофибринолитическое и сосудисто-тромбоцитарное звенья гемостаза при бронхиальной астме у детей И\ Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» Материалы конгресса, Москва, 16-19 октября 2002г. - М , 2002 -С 281 (Соавт РМ Ларюшкина, А И Рыбкин, Ю.АЛинькова Т.Б.Соколова).

9. Роль тромбоцитов в механизмах хронического аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей //Пульмонология - 2002 - Приложение -С 94 (Соавт. Р.М Ларюшкина, А.И.Рывкин, Ю А Линькова, С Б Назаров)

10.Значение отклонений циркулирующих эндотелиоцитов и биологически активных веществ в персистенции воспаления при бронхиальной астме у детей //Пульмонология - 2002. - Приложение. - С 94 (Соавт РМ Ларюшкина, А И Рывкин, Ю.А Линькова Т Б.Соколова)

11 Гемокоагуляционный потенциал и липидный спектр сыворотки при бронхиальной астме у детей//Пульмонология - 2002 - Приложение - С 94 (Соавт Р М Ларюшкина, А И Рывкин, Ю. А Линькова Т Б.Соколова, Е О Сафронова)

12 Характеристика гемостазиологических отклонений при атопической бронхиальной астме у детей //Тромбоз, гемостаз и реология - 2002 - №1 - С 4850 (Соавт P.M. Ларюшкина, А И Рывкин, Ю А Линькова Т Б Соколова)

13 Характеристика изменений гемостаза и лигтидного спектра сыворотки крови при атопической бронхиальной астме у детей //Микроциркуляция и ее возрастные изменения- Материалы II Международной научной конференции, Киев, 22-24 мая 2002г - Киев,2002 - С 187-189 (Соавт Р М Ларюшкина, А И Рывкин, Ю А Линькова Т Б Соколова)

14 Характеристика гемокоагуляционных нарушений при атопической бронхиальной астме у детей //Актуальные проблемы педиатрии Межрегиональный сб науч работ. - Ярославль, 2002 - С 55-56 (Соавт Р М Ларюшкина, А И Рывкин, 10 А.Линькова Т.Б.Соколова. С В Диндяев, И К Томилова)

15 Особенности коагулофибринолитической активности и фосфолипидной активации свертывания крови при атопической бронхиальной астме > детей //

Омский научный вестник «Памяти академика В.П.Бисяриной - 2002 -№19 -С 47-50 (Соавт Р M Ларюшкина, А.И.Рывкин, ЮАЛинькова, Т.Б.Соколова).

16 Особенности коагулофибринолитического и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза при атопической бронхиальной астме у детей //Пульмонология детского возраста' проблемы и решения /Под ред. ЮЛ Мизерницкого Москва - Иваново, 2002г.- M - Иваново, 2002. - С 135137 (Соавт РМ Ларюшкина, А.И. Рывюш, ЮАЛинькова Т.Б. Соколова).

17 Использование лазеротерапии для коррекции гемостазиологических отклонений при бронхиальной астме у детей //Вопросы современной педиатрии - 2002 - Т 2, Прилож №1. - С.80-81 (Соавт. Р.МЛарюшкина, А И Рыбкин).

18 Роль отклонений фосфолипидной активации свертывания крови и дис-липидемии в генезе персистирующего течения бронхиальной астмы у детей // Вопросы современной педиатрии. - 2002. - Т.2, Прилож. №1. - С.195 (Соавт РМ Ларюшкина,А.И Рыбкин,Ю.АЛинькова,Т.Б.Соколова).

19 Оценка изменений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при бронхиальной астме у детей //Вопросы современной педиатрии. - 2002. - Т.2, Прилож. №1. -С 195-196 (Соавт РМ Ларюшкина, А И Рывкин, Ю.А.Линькова, Т.Б Соколова).

20 Отклонения уровня биологически активных веществ при бронхиальной астме у детей /'Вопросы современной педиатрии. - 2002. - Т.2, Прилож №1 -С 201 (Соавт РМ Ларюшкина, А.И Рывкин,Ю.А.Линькова,Т.Б. Соколова).

21 Роль отклонений гемокоагуляционного потенциала крови в механизмах течения атопической бронхиальной астмы у детей // Вестник Ивановской медицинской академии - 2002 Т 7, №1-2. - С.48-53 (Соавт. Р M Ларюшкина, А И Рывкин, Ю А Линькова, Т.Б.Соколова).

22 Отдельные показатели макроцитарного звена гемостаза при бронхиальной астме у детей //Второй Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» Материалы конгресса, Москва, 15-17 октября 2003г. - M, 2003 - С 99 (Соавт Р M Ларюшкина, А.И. Рывкин, Ю.А.Линькова Т.Б.).

23 Значение отклонений сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза при персистирующем течении бронхиальной астмы у детей //Второй Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»- Материалы конгресса, Москва, 15-17 октября 2003г - М, 2003 - С. 277 (Соавт РМ Ларюшкина, Ю А Линькова Т Б Соколова, Р.Е Горохова).

24 Применение курантила в коррекции гемостазиологических нарушений при атопической бронхиальной астме у детей //Второй Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»: Материалы конгресса, Москва, 15-17 октября 2003г. - M, 2003 - С 277 (Соавт. Р.М Ларюшкина, АИ. Рывкин, Ю А Линькова, Т.Б Соколова,).

25 Коагулофибринолитическое и сосудисто-тромбоцитарное звенья гемостаза при бронхиальной астме у детей //Второй Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»: Материалы конгресса, Москва, 15-17 октября 2003г - M, 2003 - С. 281 (Соавт. Р.МЛарюшкина, Ю.А Линькова).

26 Взаимосвязь отдельных показателей макроцитарного звена гемостаза и фосфолипидной активации свертывания крови при бронхиальной астме у детей

//13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Санкт-Петербург, 10-14 ноября 2003г - СПб , 2003 - С. 93 (Соавт. Р M Ларюшкина, А И Рывкин)

27. Роль изменений сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в перси-стирующем течении "бр&хиальной астмы у детей //13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Санкт-Петербург, 10-14 ноября 2003г - СПб, 2003 - С. 81 (Соавт Р.МЛарюшкина, АИ.Рывкин, Ю А Линькова, Р Е Горохова)

28 Применение курантнла в коррекции отклонений тромбоцитарного звена гемостаза при атопической бронхиальной астме у детей //13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Санкт-Петербург, 10-14 ноября 2003г -СПб , 2003 - С. 93 (Соавт. P.M. Ларюшкина, А И.Рывкин, Ю А Линькова)

29. Сравнительная эффективность применения курантнла и инфракрасного лазерного излучения в комплексной терапии бронхиальной астмы у детей // Проблемы раннего выявления, профилактики и терапии агопических заболеваний у деггей. П Всероссийский конгресс по детской аллергологии: Сб тезисов, Москва, 2003г - М., 2003 - С. 46 (Соавт. Р.М Ларюшкина, А.И.Рывкин, Ю АЛинькова)

30. Место гемостазологических отклонений в механизмах аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей //Проблемы раннего выявления, профилактики и терапии агопических заболеваний у детей. II Всероссийский конгресс по детской аллергологии: Сб. тезисов, Москва, 2003г - M , 2003 - С 111 (Соавт. Р.М Ларюшкина, А.И Рывкин, Ю.АЛинькова, Т Б Соколова, Р Е Горохова)

31. Отклонения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза как один из факторов персистирования аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей //Проблемы раннего выявления, профилактики и терапии агопических заболеваний у детей: П Всероссийский конгресс по детской аллергологии Сб тезисов, Москва, 2003г - M , 2003 -С 112 (Соавт Р.МЛарюшкина, А И Рывкин, Ю А Линькова)

32. Роль отклонений коагулофибринолктического звена гемостаза и дислипи-демии в персистирующем течении бронхиальной астмы у детей // Педиатрия -2003 - №6 - С 22-26 (Соавт. Р.М Ларюшкина, А И Рывкин, Т Г Решетова, Ю.АЛинькова, ТБ.Соколова, Р Е.Горохова, И.К.Томилова)

33 Сравнительная эффективность различных видов патогенетической терапии в лечении бронхиальной астмы у детей // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2003. - Т.8, Прилож. - С.74-76 (Соавт. Р M Ларюшкина, А И Рывкин, Ю.АЛинькова, Т Б.Соколова).

34 Коррекция отклонений гемостазиологических показателей у детей, больных бронхиальной астмой //Вопросы современной педиатрии - 2004 -Т.З, Прилож. №1 - С.246 (Соавт. Р.М Ларюшкина, А.И Рывкин, Ю А Линькова)

35. Доклиническая диагностика ДВС-синдрома при бронхиальной астме у детей //Вопросы современной педиатрии. - 2004. - Т.З, Прилож №1 - С 247 (Соавт Р M Ларюшкина, А И.Рывкин, Ю. А. Линькова, Т Б.Соколова)

36 Изменения коагулофибринолитического звена гемостаза и коррекция его отклонений при бронхиальной астме у детей //Молодые женщины в науке Тез докл. Всероссийской научной конференции, Иваново, 2-3 апреля 2004г - Иваново- Изд-во «Ивановский государственный университет», 2004. - С 215-218

И8 7 6 4

РНБ Русский фонд

2005-4 12448

ГЛАЗОВА Татьяна Геннадьевна

ИЗМЕНЕНИЯ КОАГУЛЯЦИОННОГО И ФИБРИНОЛИТИЧЕСКОГО ЗВЕНЬЕВ ГЕМОСТАЗА И КОРРЕКЦИЯ ИХ ОТКЛОНЕНИЙ ПРИ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 13.09.04. Формат 60x84 1/16. Печ. Л.1,5. Усл. печ. Л. 1,4. Тираж 75 экз.

ГОУ ВПО ИвГМА Минздрава России 153012, г. Иваново, пр. Ф.Энгельса, 8.

АКТУАЛЬНОСТЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Проблема болезней органов дыхания приобрела во всем мире приоритетное научное и социальное значение, что мотивируется широкой распространенностью и сравнительно ранней инвалидизацией больных. Бронхиальная астма (БА) является одной из самых актуальных проблем детской пульмонологии. Распространенность БА среди детей колеблется в пределах 2-10% в различных странах мира [47,52,72,177,181].

Несмотря на имеющиеся положительные результаты в изучении патогенеза, диагностики и лечения этого заболевания, отмечается неуклонный рост заболеваемости и угрожающих жизни осложнений [9,72,149,181,301].

В настоящее время заметно возрос интерес к изучению метаболических функций легких у больных БА [130]. Значительное внимание в этом плане уделяется гемостазу [152], как важнейшей системе, характеризующей функциональное состояние биологических мембран, наиболее крупную из которых представляет поверхностно-активный альвеолярный комплекс.

Легкие являются центральным органом регуляции всех звеньев гемостаза, контроля и предупреждения тромбогенеза [16], выполняя роль своеобразного коагулолитического фильтра [152], за счет наличия в них компонентов, как стимулирующих, так и препятствующих процессу свертывания [22,110].

Участие системы гемостаза в иммуновоспалительных процессах не вызывает сомнения [137,327], но сложные механизмы изменения гемокоагуляции и их роль в прогрессировании БА у детей требуют уточнения, поскольку данные литературы весьма противоречивы и неоднозначны.

В то же время, практически неизученными остаются роль и место отклонений коагулофибринолитического звена гемостаза в механизмах персистен-ции аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей. Отсутствуют также работы, раскрывающие взаимосвязи отдельных параметров свертывающего и антитромбогенного потенциалов крови с уровнем нитрит-анионов, респираторной и метаболической активностью легких.

В связи с этим, можно полагать, что предпринятое комплексное решение поставленных вопросов позволит не только раскрыть один из возможных путей пролонгирования аллергического воспаления в бронхолегочной системе, но и научно обосновать подходы к патогенетически направленной терапевтической коррекции выявленных отклонений, что будет способствовать снижению заболеваемости БА и улучшению ее прогноза у детей.

ЦЕЛЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Установить особенности изменений коагуляционного и фибринолитиче-ского звеньев гемостаза, их взаимосвязи с содержанием нитрит анионов и респираторной функцией легких у детей с атопической бронхиальной астмой с тем, чтобы обосновать их значимость в механизмах персистенции воспалительного процесса в бронхолегочной системе и построении комплекса корригирующих мероприятий.

ЗАДАЧИ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить вариабельность отдельных показателей коагуляционного звена гемостаза и концентрации нитрит-анионов у детей с бронхиальной астмой в зависимости от особенностей течения патологического процесса в различные периоды заболевания.

2. Выявить отклонения основных характеристик противосвертывающей активности крови в различные фазы бронхиальной астмы.

3. Сопоставить у больных динамику изменений коагулофибринолитиче-ского потенциала, функции внешнего дыхания и мукоцилиарного клиренса с уровнем продукта окисления оксида азота.

4. Определить роль и место гемостазиологических отклонений в механизмах развития атопической бронхиальной астмы, их информативность и диагностическую значимость на различных этапах патологического процесса.

5. Обосновать необходимость включения в комплекс реабилитационных мероприятий средств фармакологической коррекции выявленных изменений, изучить эффективность их применения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

- Выявлены отчетливые изменения основных характеристик коагуляци-онного гемостаза и уровня нитритов в различные периоды бронхиальной астмы и их зависимость от особенностей течения патологического процесса.

- Определены отклонения отдельных параметров противосвертывающе-го потенциала крови, детерминированные фазой хронического аллергического воспаления в бронхолегочной системе.

- Установлена сопряженность показателей плазменного звена гемостаза и фибринолиза с уровнем продукта окисления оксида азота, респираторной активностью легких, мукоцилиарным клиренсом в динамике заболевания.

- Показана диагностическая значимость гемостазиологических отклонений и уточнена их роль в патогенетических механизмах пролонгирования аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей.

- Верифицировано корригирующее влияние антиагрегантной терапии на изменения изучаемых параметров гемостаза и научно обосновано включение ее в комплекс терапевтических мероприятий бронхиальной астмы у детей.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

- Количественные значения основных показателей коагуляционного и фибринолитического звеньев гемостаза, включая скрининговый фосфолипид - зависимый коагуляционный тест при бронхиальной астме у детей, объективно отражают состояние важнейших гемостазиологических функций в каждую из фаз патологического процесса и могут быть использованы в практическом здравоохранении для комплексной оценки состояния больного ребенка при лечении и диспансерном наблюдении.

- Доказаны преимущества электрокоагулографии перед традиционными тестами оценки гемостаза для доклинической диагностики ДВС-синдрома.

- Предложен диагностический алгоритм и формализованные таблицы для четкой верификации периодов бронхиальной астмы.

- Обосновано включение в комплекс терапевтических мероприятий при бронхиальной астме у детей дипиридамола, определены оптимальный период и продолжительность его применения.

ПОЛОЖЕНИЕ, ВЫНОСИМОЕ НА ЗАЩИТУ

Развитие бронхиальной астмы у детей сопровождается сопряженными изменениями коагулофибринолитического звена гемостаза, концентрации нитрит-анионов, функции внешнего дыхания, мукоцилиарного клиренса и респираторного влаговыделения, которые зависят от периода и тяжести заболевания, что обуславливает персистирующий характер воспаления в бронхо-легочной системе и обосновывает необходимость включения в комплекс реабилитационных мероприятий препаратов, корригирующих гемостазиологиче-ские нарушения.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты работы доложены на XI, XII, XIII Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва 2001, 2002; Санкт - Петербург, 2003);VIII, IX конгрессах педиатров России (Москва, 2003, 2004); I, II Всероссийских конгрессах по детской аллергологии (Москва, 2001, 2003); I, II Всероссийских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва 2002, 2003); научно-практических конференциях: молодых ученых ИвГМА «День науки» (Иваново, 2001, 2002, 2003); конференции, посвященной 100-летию со дня рождения Е.Я. Выренкова (Иваново, 2002); научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения в пульмонологии детского возраста» (Иваново, 2002); научно-практической конференции, посвященной 90-летию со дня рождения В.П. Би-сяриной (Омск, 2002); II Международной конференции «Микроциркуляция, и ее возрастные изменения» (Киев, 2002); межрегиональной конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Ярославль, 2002), Всероссийской научно-практической конференции «Молодые женщины в науке» (Иваново, 2004).

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

По теме диссертации опубликовано 36 печатных работ. Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации используются в учебном процессе на кафедре педиатрии факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования ГОУ ВПО «ИвГМА Минздрава России», внедрены в практику работы детского пульмонологического отделения областной клинической больницы г. Иванова (рационализаторское предложение №2369 от 20.11.03г.). Получена Приоритетная справка о положительном результате экспертизы о выдаче Патента Российской Федерации на изобретение: «Способ диагностики степени тяжести периода обострения бронхиальной астмы у детей» от 14.10.2003г.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 192 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 25 таблицами, 24 рисунками и 1 схемой. Библиография включает 188 отечественных и 149 зарубежных источника.

ВЫВОДЫ

1. Обострение бронхиальной астмы сопровождается изменениями коагуляционного звена гемостаза, важнейшими из которых являются: ускорение образования протромбиназного комплекса, формирования фибрина в III фазу, увеличение времени от конца свертывания крови до начала ретракции и фибринолиза, нарушение в фосфолипидзависимом коагуляционном тесте. Зарегистрированная хронометрическая и структурная гиперкоагулолабиль-ность максимально выражена при тяжелом варианте заболевания.

2. На высоте приступа бронхиальной астмы отмечается выраженная активация противосвертывающей системы, проявляющаяся повышением фибри-нолитической активности, степени фибринолиза и уровня свободного гепарина. Наиболее существенное увеличение параметров плазминовой системы выявляется при легком и среднетяжелом варианте, в то время как тяжелая форма бронхиальной астмы характеризуется снижением фибринолитического потенциала крови.

3. В периоде клинической ремиссии отклонения коагулофибринолитиче-ского звена сохраняются, однако степень их выраженности была меньше. Отмечена тенденция к выравниванию показателей I фазы свертывания, структурного и хронометрического индексов.

4. Изменения гемостазиологических параметров были детерминированы давностью заболевания. При длительности заболевания 1-2 года на фоне минимальных гиперкоагуляционных отклонений (интенсификации образования фибрина на 1-й минуте тромбообразования) отмечена значительная активация фибринолитической системы крови. У детей со «стажем» 5 и более лет параллельно высокой коагуляционной способности крови (уменьшение времени начала свертывания, длительности формирования фибринового сгустка, увеличения скорости коагуляции на 1-й и 2-минутах III фазы, хронометрического индекса и степени коагуляции) регистрировалась депрессия фибрино-лиза.

5. Наличие во все периоды развития бронхиальной астмы тесных корреляционных взаимосвязей маркера активности аллергического воспаления -нитрит-ионов с показателями коагуляционного звена гемостаза и фибриноли-за, параметрами легочной вентиляции и мукоцилиарным клиренсом свидетельствует о патогенетической значимости выявленных гемостазиологиче-ских отклонений в механизмах поддержания активности аллергического воспаления в бронхолегочной системе, адекватной легочной вентиляции, функционировании системы очищения бронхов.

6. Разработанные критерии балльной оценки исследуемых маркеров плазменного звена гемостаза и фибринолиза в каждую из фаз патологического процесса, характеризующиеся высокой информативностью, позволили предложить формализованные таблицы для четкой верификации периода бронхиальной астмы.

7. Применение антиагрегантного препарата - дипиридамола в периоде обострения заболевания, наряду с отчетливым положительным влиянием на выраженность хронического аллергического процесса в бронхолегочной системе, клинико-функциональной эффективностью, оказывает нормализующее влияние на показатели коагуляционного и фибринолитического звеньев гемостаза, что обосновывает включение дезагрегантов в базисную терапию бронхиальной астмы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для комплексной диагностики тяжести и последующих фаз развития бронхиальной астмы и оценки эффективности лечебно-реабилитационных мероприятий необходимо, помимо общепринятых критериев, использовать показатели коагуляционного и фибринолитического звеньев гемостаза.

2. Для внедрения в педиатрическую практику предлагается определение каолинового времени свертывания в качестве скринингового теста диагностики отклонений фосфолипидной активации свертывания крови.

3. Формализованные таблицы диагностики периода заболевания рекомендуются использовать в детской пульмонологии как основу проспективного мониторинга детей с бронхиальной астмой.

4. Для терапевтической коррекции выявленных гемостазиологических изменений в периоде обострения заболевания рекомендуется включение в комплекс терапии бронхиальной астмы у детей дипиридамола, обладающего антиагрегантными и фибринолитическими свойствами.

Схема патогенеза гемостазиологических изменений при бронхиальной астме у детей.