Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Исследование влияния пикамилона на основные и побочные эффекты квартернидина и пропранолола при экспериментальном повреждении сердца

На правах рукописи

Фомичева Елена Денисовна

ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ПИКАМИЛОНА НА ОСНОВНЫЕ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ КВАТЕРНИДИНА И ПРОПРАНОЛОЛА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ПОВРЕЖДЕНИИ СЕРДЦА

14 00 25 — фармакология, клиническая фармакология 14 00 06 — кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ЧИР

Саранск 2007

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им Н П Огарева»

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

A.A. Котляров

Научный консультант доктор медицинских наук, заслуженный врач РМ

А.Н. Грибанов

Официальные оппоненты академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Р.Г. Оганов

доктор медицинских наук, профессор A.B. Зорькина

Ведущая организация Всероссийский научный центр по безопасности

биологически активных веществ (ВНЦБАВ), Московская область, п Старая Купавна

Защита диссертации состоится "ЗР" 2007 г в_час

на заседании диссертационного совета Д 212417 08 при ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им Н П Огарева» (430000, г Саранск, ул Большевистская, 68)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет им Н П Огарева» (г Саранск, ул Большевистская, 68)

Автореферат разослан eeUWxf/j 2007г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

CA Козлов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Нарушение сердечного ритма является самым частым осложнением инфаркта миокарда и самой частой причиной смерти на догоспитальном этапе (Прохорович Е А и др , 2002, Руда М.Я, 2006, Hasin Y et al, 2005) К сожалению, большинство противоаритмических средств небезупречны в отношении, как побочных эффектов, так и эффективности, особенно в условиях ишемии миокарда и реперфузии (Пармон ЕВ и др, 2003, Шляхто ЕВ и др, 2002, Elhendy A et al, 2002, Flinders DC et al, 2000) Потенциально любой из известных противоаритмических препаратов может проявить аритмогенное действие Результаты большого количества исследований (DAVIT, BASIS, CAST I-II, AVID, CASCADE, CASH, MADS и др) продемонстрировали повышение риска внезапной и общей смертности на фоне терапии антиаритмиками I, IV классов Исходя из вышеуказанного, проблема поиска эффективных и безопасных методов лечения нарушений ритма остается актуальной до настоящего времени

Перспективным направлением предупреждения и коррекции побочных эффектов антиаритмической терапии являются попытки использования цитопротектеров и антиоксидантов, так как их безопасность на данный момент не подвергается сомнению Кроме того, применение препаратов с метаболической и антиоксидантной активностью при окклюзионных и реперфузионных аритмиях вполне оправдано с патогенетической точки зрения, так как нарушения метаболизма кардиомиоцитов и «кислородный парадокс» - основные механизмы ишемического и реперфузионного повреждения миокарда (Сулимов В А, 2006, Шляхто ЕВ и др , 2001, Carden D L , Granger D N , 2000)

В ряде работ было доказано, что многие из антиоксидантов и цитопротектеров способны потенцировать противоаритмическую активность классических ПАС, а некоторые обладают собственной, хотя и не столь выраженной противоаритмической активностью (Балыкова JIА , 2002, 2003, Галенко-Ярошевский ПА и др , 1998, Голиков А П и др , 2004, Дьяков, А А, 2005) В последнее время все более широкое применение в различных областях медицины находит пикамилон, обладающий высокой цереброваскулярной и метаболической активностью Остается открытым вопрос об электрофизиологических эффектах пикамилона и его комбинаций с противоаритмическими средствами (кватернидин, пропранолол) в условиях острой ишемии и реперфузии миокарда Также неясно влияние антиоксиданта на противоаритмическую активность и гемодинамические эффекты изучаемых антиаритмиков

Работа выполнялась в рамках программы «Фармакология сердца и сосудов» (10 02) в соответствии с научной тематикой кафедры фармакологии Мордовского госуниверситета «Фармакологическая коррекция ритма сердечной деятельности» (номер государственной регистрации 01860049307)

Цель исследования. Изучить возможности профилактики кардиальных побочных эффектов кватернидина и пропранолола путем комбинации с препаратами метаболического типа действия

Задачи исследования:

1 Оценить влияние некоторых препаратов метаболического типа действия: на летальность интактных животных и животных с острым фармакологическим повреждением миокарда при введении токсических доз новокаинамида, аллапинина, этмозина, лидокаина, кватернидина, пропранолола и нибентана

2 Изучить влияния пикамилона на электрофизиологические параметры сердца в условиях острой ишемии и реперфузии в эксперименте

3 Оценить влияние профилактического введения пикамилона на электрофизиологические и гемодинамические эффекты кватернидина при острой ишемии миокарда и реперфузии

4 Исследовать влияние профилактического введения пикамилона на электрофизиологические и гемодинамические эффекты пропранолола при острой ишемии миокарда и реперфузии

5 Изучить противоаритмическую активность комбинаций пикамилона с пропранололом и кватернидином на модели острой окклюзии и реперфузии коронарной артерии в эксперименте

Научная новизна.

В работе впервые проведено комплексное экспериментальное исследование влияния пикамилона на токсичность, основные и побочные кардиальные эффекты кватернидина и пропранолола Впервые показано, что пикамилон противодействует изменению электрофизиологических параметров сердечной мышцы при острой коронарной окклюзии и реперфузии, приближает их к исходным, оказывая тем самым кардиопротекторное действие Впервые установлено на модели острых окклюзионных и реперфузионных желудочковых аритмий, что пикамилон не снижает противоаритмическую активность кватернидина и пропранолола При изучении комбинаций с кватернидином и пропранололом выявлено, что пикамилон в условиях ишемии и реперфузии предотвращает чрезмерное увеличение рефрактерности миокарда желудочков, вызванное антиаритмиками а также не оказывает влияния на хронотропный и дромотропный эффекты пропранолола Пикамилон улучшает проведение по АУ-узлу при острой окклюзии коронарной артерии и после восстановления коронарного кровотока при сочетанном введении с кватернидином Впервые показано, что пикамилон стабилизирует гемодинамику при ишемии и реперфузии, а также уменьшает кардиодепрессивное и гипотензивное действие пропранолола

Научно-практическая значимость работы. Результаты проведенных экспериментов доказывают высокую противоаритмическую активность комбинации пикамилона с кватернидином и пропранололом, сочетающуюся с отсутствием отрицательного влияния на электрофизиологические параметры и гемодинамические показатели сердца при острой окклюзии и реперфузии коронарной артерии

Основные положения выносимые на защиту:

1 Пикамилон снижает летальность интактных животных и животных с острым фармакологическим повреждением миокарда при введении токсических доз новокаинамида, аллапинина, этмозина, лидокаина, кватернидина, пропранолола и нибентана

2 Введение пикамилона при острой коронарной окклюзии и реперфузии препятствует негативному изменению электрофизиологических параметров сердца

3 Пикамилон уменьшают негативное влияние кватернидина и пропранолола на электрофизиологические параметры сердечной мышцы и гемодинамику в условиях острой ишемии и реперфузии

4 Сочетанное применение кватернидина и пропранолола с пикамилоном не сопровождается уменьшением их противоаритмической и противофибрилляторной активности

Основные сведения об апробации работы.

Материалы, представленные в диссертации докладывались и обсуждались на ежегодных Огаревских чтениях (научных конференциях Мордовского государственного университета) в 2004-2006 годах, на XI научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета Мордовского государственного университета, на VII международной конференции «Биоантиоксидант» в Москве 25-26 октября 2006 года

По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов исследования (главы 3-8), заключения и библиографического указателя Текст изложен на 166 страницах и документирован 25 таблицами Список используемой литературы включает 250 источников, в том числе 175 отечественных и 75 иностранных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проводились на 72 беспородных кошках массой 2,1—3,6 кг и 2000 мышах массой 18-20 г Все манипуляции, причиняющие животным боль, осуществлялись под общим наркозом с использованием тиопентала

натрия в дозе интраплеврально (35 мг/юг), внутривенно (5 мг/кг) и уретана (50 мг/кг) внутрибрюшинно

Краткая характеристика исследуемых соединений. Мексикор -водорастворимый антиоксидант, в работе использовался 5% раствор для инъекций в ампулах по 2 мл, производства ФГУП «Мосхимфармпрепараты» имени Семашко Эмоксипин - отечественный синтетический водорастворимый антиоксидант, аналог витамина В6, применяли 1% раствор в ампулах по 1 мл , производства ФГУП «Московский эндокринный завод» Пикамилон - никотиноил-гамма-аминомасляная кислота, обладает метаболическим и антиоксидантным действием, 10% раствор в ампулах по 5 мл производства ОАО «Биохимик», г Саранск Никотиновая кислота - 1% раствор в ампулах по 1 мл , производства ПХФБ «Биостимулятор», г Одесса Новокаинамид - антиаритмик IA класса, использовался 10% раствор в ампулах по 5 мл, производства ФГУП «Мосхимфармпрепараты» имени Семашко, г Москва Этмозин - антиаритмик IA класса, 2,5% раствор в ампулах по 2 мл, производства ФГУП «Мосхимфармпрепараты» имени Семашко, г Москва Аллапинин. - антиаритмик 1С класса, применялся 0,5% раствор в ампулах по 2 мл, производства «ВИЛАР» Лидокаин - 2% раствор для инъекций в ампулах по 2 мл, производства ФГУП «Мосхимфармпрепараты» имени Семашко, г Москва Нибентан - близок к противоаритмическим средствам III класса, использовался 1% раствор в ампулах по 2 мл производства ЗАО «Верофарм» Кватернидин -четвертичное производное тримекаина, обладает свойствами антиаритмиков IB и III классов, 0,5% раствор в ампулах по 5 мл производства ООО «Фармсинтез» Пропранолол - неселективный бетаадреноблокатор, 0,1 % раствор «Обзидан» в ампулах по 5 мл (ISIS PHARMA)

Опыты по изучению острой токсичности проводили на мышах В первой серии экспериментов определили LDjo исследуемых соединений на интактных животных LD50 рассчитывали графически по методу Миллера и Тейнтера (Беленький М JT , 1963, Сернов JIН и соавт, 2000, Фисенко В П , 2000) В следующей серии экспериментов на животных с фармакологическим (адреналин-окситоциновым) повреждением миокарда оценивалась летальность после инъекции антиаритмиков в дозе LD50 и изменение этого показателя на фоне профилактического введения метаболических средств в дозах, составляющих 5% от LD50

В работе произведено исследование влияния различных доз пикамилона и его комбинаций в дозе 10 мг/кг с кватернидином и пропранололом, применяемых в дозах, составляющих 2% от LDso, на электрофизиологические параметры сердечной мышцы на наркотизированных кошках в условиях операции на открытом сердце при острой коронарной окклюзии и реперфузии Для этого кошке, наркотизированной тиопенталом натрия, в миокард левого предсердия и левого желудочка устанавливали электроды для проведения электрической стимуляции Осуществляли окклюзию нисходящей ветви левой коронарной артерии с помощью лигатуры в течение 15 минут При ослаблении лигатуры

наступало восстановление коронарного кровотока - реперфузия Электрокардиограмму регистрировали в трех стандартных отведениях -исходную, на 5-10-15 минутах ишемии, при реперфузии Регистрировались показатели, характеризующие автоматизм синусового узла (длительность интервала РР, время восстановления функции синусового узла), время проведения волны возбуждения по предсердиям, атриовентрикулярному узлу и желудочкам (длительность интервалов Р, Р(3, СЖ8), рефрактерность (продолжительность эффективного рефрактерного периода предсердий и желудочков), возбудимость (величина порога возбуждения левого предсердия и желудочка) (Фисенко В П, 2000) Вышеуказанные электрофизиологические параметры определяли до окклюзии, через 15 минут ишемии и при реперфузии Все препараты вводились внутривенно за 10 минут до окклюзии болюсом в течение 1 минуты Введение пикамилона осуществляли за 10 минут до инъекции антиаритмиков Полученные результаты сравнивались с соответствующими данными контрольной серии, где животным вместо изучаемого соединения вводили 0,9% раствор ЫаС1

Для изучения противоаритмической активности исследуемых соединений при острых окклюзионных и реперфузионных аритмиях учитывали количество животных в серии с одиночными, парными, полиморфными желудочковыми экстрасистолами, спонтанной и индуцированной при электрофизиологическом исследовании (ЭФИ) желудочковой тахикардией/фибрилляцией желудочков (ЖТ/ФЖ). Наблюдение осуществляли непрерывно в течение всего периода окклюзии и 5 минут после восстановления коронарного кровотока (Фисенко В П., 2000).

С целью измерения гемодинамических параметров подопытным животным катетеризировали полость левого желудочка через верхушку сердца и бедренную артерию Уровень внутрижелудочкового и артериального давления регистрировали прямым методом,

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием методов вариационной статистики Достоверность различий полученных результатов оценивали с помощью ^критерия Стьюдента и у2.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Острая токсичность исследуемых соединений (результаты исследований получены совместно с сотрудниками кафедры фармакологии Мордовского госуниверситета). Исследовали возможность коррекции токсических эффектов антиаритмиков (новокаинамида, этмозина, аллапинина, кватернидина, лидокаина и нибентана) путем их комбинации с эмоксипином, никотиновой кислотой, мексикором и пикамилоном на мышах У интактных животных использование эмоксипина (23 мг/кг), мексикора (41 мг/кг) и пикамилона (500 мг/кг) в дозе 10% от 1Л350 за 15 минут до введения антиаритмического средства приводит к снижению острой токсичности новокаинамида (298 мг/кг) и этмозина (72 мг/кг) Уменьшение токсичности аллапинина (14 мг/кг) регистрируется при сочетании с мексикором и пикамилоном Установлено, что летальность интактных

животных при введении лидокаина в дозе ЬО50 (124 мг/кг) была наименьшей при комбинации антиаритмика с пикамилоном и никотиновой кислотой (100 мг/кг) При применении токсических доз нибентана (16 мг/кг) интактным мышам ни одно из исследуемых средств с метаболической активностью не влияет на смертность животных Уменьшение токсичности кватернидина (300 мг/кг) у интактных животных выявляется при сочетании препарата с мексикором, пикамилоном и никотиновой кислотой

У животных с адреналин-окситоциновым повреждением миокарда (табл 1) введение токсических доз новокаинамида сопровождается достоверным снижением смертности животных только при комбинации антиаритмика с пикамилоном (250 мг/кг) Острую токсичность этмозина у животных с инфарктом миокарда снижают эмоксипин, мексикор и пикамилон При введении токсических доз аллапинина животным с фармакологически индуцированным инфарктом миокарда применение всех исследуемых метаболических средств не приводит к изменениям летальности

Т а б л и ц а 1

Летальность животных с адреналин-окситоциновым повреждением миокарда при введении токсических доз (1Л)50) антиаритмиков и их комбинаций с

цитопротекторами (5% от ЬРдр)

Антиаритмический препарат Летальность животных, %

Контроль Метаболический препарат

Пикамилон Мексикор Эмоксипин Никотиновая кислота

Новокаинамид 60,0 0,0* 30,0 33,0 30,0

Этмозин 45,0 15,0* 15,0* 15,0* 30,0

Аллапинин 77,0 45,0 55,0 60,0 65,0

Кватернидин 55,0 10,0* 10,0* 70,0 25,0*

Нибентан 55,0 25,0* 20,0* 30,0 40,0

Лидокаин 55,0 10,0* 40,0 40,0 45,0

Примечание * - различие по сравнению с контролем достоверно при р<0,05

Острую токсичность лидокаина у мышей с адреналин-окситоциновым повреждением миокарда снижает пикамилон Уменьшение летальности при использовании токсических доз нибентана у животных с фармакологически индуцированным инфарктом миокарда отмечается на фоне мексикора и пикамилона Применение кватернидина в дозе ЬБ50 на фоне мексикора, пикамилона и никотиновой кислоты у животных с поврежденным миокардом сопровождается снижением смертности по сравнению с серией, где животным вводился только антиаритмик

Антиоксиданты эмоксипин, мексидол, пикамилон и мексикор уменьшают токсичность пропранолола как при введении интактным животным, так и при введении мышам с фармакологическим повреждением миокарда (по результатам исследования А А Котлярова)

Таким образом, снижение летальности интактных животных и животных с фармакологически индуцированным инфарктом миокарда наблюдается при введении новокаинамида, этмозина, лидокаина,

пропранолола и кватернидина в комбинации с пикамилоном, а также при сочетании этмозина с мексикором и эмоксипином, введении кватернидина с никотиновой кислотой Установлено, что самая низкая смертность у интактных животных и животных с адреналин-окситоциновым повреждением миокарда отмечается при профилактическом использовании пикамилона перед введением токсических доз новокаинамида, аллапинина, этмозина, лидокаина, кватернидина и нибентана Поэтому для следующих экспериментов был выбран пикамилон

Влияние пикамилона на электрофизиологические параметры сердца при острой ишемии и реперфузии. Изучалось влияние антиоксиданта в дозах 100 мг/кг, 20 мг/кг, 10 мг/кг на электрофизиологические параметры сердца при острой окклюзии коронарной артерии и последующей реперфузии на кошках

Согласно полученным результатам, в контрольной серии опытов, где животным вводился раствор ЫаС1, интервал РР имеет тенденцию к увеличению с 5 минуты ишемии и достоверно увеличивается на 10 и 15 минутах окклюзии на 31% и 37% соответственно по сравнению с исходными данными Время восстановления функции синусового узла (ВВФСУ) к 15 минуте ишемии достоверно увеличивается на 30% Проводимость по предсердиям не изменяется на 5 и 10 минутах окклюзии, с 15 минуты замедляется на 12% Интервал РС> достоверно возрастает с 10 минуты ишемии на 25%, а с 15 минуты - на 36% Показатели, характеризующие проводимость по желудочкам достоверно не изменяются

Эффективный рефрактерный период левого предсердия (ЭРПЛП) и левого желудочка (ЭРПЛЖ) достоверно увеличиваются к 15 минуте эксперимента на 23% и 18% соответственно Достоверное удлинение интервала <ЗТ регистрируется с 5 минуты окклюзии на 18%, с 10-15 минуты -на 24%-36% Изменения возбудимости миокарда предсердий и желудочков в течение 15 минут ишемии не регистрируются

Таким образом, острая окклюзия коронарной артерии сопровождается угнетением автоматизма синусового узла, проводимости по предсердиям и АУ-узлу, увеличением рефрактерности предсердий и желудочков, удлинением интервала (^Т

Восстановление коронарного кровотока приводит к еще большему отклонению исследуемых параметров от исходных Увеличение интервала РР составляет 45%, ВВФСУ - 39% Скорость проведения волны возбуждения по предсердиям уменьшается на 25%, по АУ-узлу - на 36%, проводимость по желудочкам изменений не претерпевает ЭРПЛП повышается на 27%, ЭРПЛЖ - на 26%, продолжается удлинение интервала <ЗТ - на 46% Порог возбуждения предсердия и желудочка не меняются

При применение пикамилона в дозах 100 мг/кг и 20 мг/кг, исследуемые электрофизиологические параметры, хотя и приближаются к исходным, достоверно от контрольных не отличаются, за исключением ЭРПЛЖ, который после использования антиоксиданта в дозе 20 мг/кг к 15 минуте ишемии уменьшается на 9% по сравнению с контролем

Введение пикамилона в дозе 10 мг/кг при острой окклюзии коронарной артерии и в процессе реперфузии препятствует угнетению автоматизма синусового узла (табл 2)

Интервал РР после инъекции пикамилона уменьшается на 14-17% (к 10-15 минутам эксперимента), ВВФСУ - на 12% по сравнению с контролем, после восстановления коронарного кровотока интервал РР укорачивается на 17%, ВВФСУ - на 16%

Таблица2

Изменение электрофизиологических параметров сердца после введения пикамилона в дозе 10 мг/кг при острой окклюзии коронарной артерии (ОКА) и реперфузии по сравнению с исходом и контролем

Группы сравнения Автоматиз м СУ Проводимость Рефрактерность эзбуди-мость

РР ВВФ СУ П АВУ ж ЭРП ЛП ЭРП лж Инт QT ЛП ЛЖ

При ОКА по сравнению с исходом

Пикамилон i i 0 4- 0 Т т т 0 0

При ОКА сравнению с контролем

Пикамилон т т 0 Т 0 4. 4. 4. 0 0

При реперфузии сравнению с исходом

Пикамилон 4. 4. 4. 4. 0 Т Т Т 0 0

При реперфузии сравнению с контролем

Пикамилон Т Т Т Т 0 1 4 0 0

Обозначения СУ-сикусовый узел, РР-длительность интервала РР; ВВФСУ-время восстановления функции синусового узла, П-предсердия; АВУ-атриовентрикулярный узел; Ж-желудочки; ПП-порог предсердий; ПЖ-порог желудочков, 4- -снижение, угнетение параметра; Т- повышение, увеличение параметра; 0 - отсутствие эффекта,

Скорость проведения волны возбуждения по предсердиям и желудочкам меняется не столь однозначно. Пикамилон в дозе 10 мг/кг не влияет на проводимость по предсердиям в течение 15 минут ишемии, а при реперфузии достоверно уменьшает длительность зубца Р на 15% Введение препарата улучшает проведение по АУ-узлу, характеризующееся величиной интервала Р<2, на 10-15 минутах эксперимента на 18-17%, после реоксигенации миокарда - на 14% Проведение по желудочкам на фоне пикамилона (10 мг/кг) при окклюзии коронарной артерии и реперфузии не меняется

Антиоксидант препятствует нарастанию рефрактерности миокарда предсердий и желудочков ЭРПЛП к 15 минуте ишемии уменьшался на 11%, после реперфузии - на 13%, ЭРПЛЖ меньше аналогичного показателя в контрольной серии при окклюзии - на 10%, после реоксигенации миокарда -

на 14% Пикамилон (10 мг/кг) предотвращает удлинение интервала ОТ на 10%, 13% и 18% при первой, второй и третьей регистрации на фоне ишемии, при реперфузии - на 18% Порог возбуждения сердечной мышцы после введения пикамилона не изменяется

Изменения электрофизиологических параметров сердца в ходе эксперимента обусловлены ишемическим и реперфузионным повреждением миокарда, а также нарушением метаболизма кардиомиоцитов, вследствие оперативного вмешательства под тиопенталовым наркозом, сопровождающегося ИВЛ, торако- и перикардиотомией Пикамилон оказывает дозозависимое действие на электрофизиологические параметры (ЭФП) сердечной мышцы, оптимальной следует считать дозу 10 мг/кг Введение антиоксиданта в дозе 10 мг/кг противодействует изменению ЭФП сердечной мышцы на фоне ишемии и реперфузии, приближает их к исходным, т е препятствует угнетению автоматизма синусового узла, проведения по АУ-узлу, нарастанию рефрактерности миокарда предсердий и желудочков, при этом отклонение всех исследуемых параметров составляет не более 30% от исходных значений Учитывая полученные данные можно говорить о том, что пикамилон в дозе 10 мг/кг оказывает кардиопротектерное действие Эффект препарата в дозе 10 мг/кг, по-видимому, обусловлен ингибированием свободнорадикального окисления в кардиомиоцитах и, как следствие, нормализацией функции биомембран

Влияние пикамилона в дозе 10 мг/кг на электрофизиологические эффекты кватернидина и пропранолола при острой ишемии и реперфузии. На следующем этапе мы изучали влияние пикамилона в дозе 10 мг/кг на электрофизиологические эффекты антиаритмиков кватернидина и пропранолола в эксперименте острой коронарной окклюзии и реперфузии. Полученные данные сравнивали с контрольной серией опытов.

Кватернидин и его комбинация с пикамилоном не влияют на автоматизм синусового узла (табл. 3). Кватернидин не вызывает достоверных изменений длительности зубца Р, интервала РО, комплекса ОЯБ, характеризующих скорость проведения волны возбуждения по предсердиям, АУ-узлу и желудочкам, Добавление пикамилона не влияет на проводимость по предсердиям и желудочкам; улучшает проведение по АУ-узлу на 5-10-15 минутах ишемии на 18-19-22%, при реперфузии - на 27% (р<0,05).

Кватернидин и его сочетание с пикамилоном в течение всего периода ишемии и реперфузии не изменяют ЭРПЛП (табл. 3,). ЭРПЛЖ на фоне кватернидина увеличивается к 15 минуте окклюзии на 23%, после реоксигенации миокарда - на 29% Сочетанное введение антиаритмика с пикамилоном не приводит к достоверным изменениям продолжительности ЭРПЛЖ на всех этапах эксперимента Кватернидин значительно увеличивает интервал ОТ к 5-10-15 минутам ишемии на 18-30-25%, при реперфузии - на 32% Такое увеличение, превышающее 30% от контрольных значений, следует рассматривать как побочное действие препарата, способное осложнится нарушениями ритма При комбинации с пикамилоном длительность интервала ОТ уменьшается к 10-15 минутам эксперимента на

25-23%, после восстановления коронарного кровотока - на 27% Кватернидин и его сочетание с пикамилоном при ишемии и реперфузии не влияют на возбудимость миокарда предсердий и желудочкбв

ТаблицаЗ

Сравнительная характеристика влияния кватернидина (2,7 мг/кг) и его комбинации с пикамилоном в дозе 10 мг/кг на электрофизиологические параметры

сердца

Группы сравнения Автома-тизм СУ Проводимость Рефрактерность Возбудимость

РР ВВФ СУ п АВУ ж ЭРПЛ П ЭРП лж Инт QT ЛП лж

При ОКА по сравнению с контролем

кватернидин 0 0 0 0 0 0 Т т 0 0

кватернидин + пикамилон 0 0 0 Т 0 0 Г 0 0 0

При ОКА сравнению с квате онидином

кватернидин + пикамилон 0 т 0 т 0 0 0 1 0 0

При репере эузии по сравнению с контролем

кватернидин 0 0 0 0 0 0 т Т 0 0

кватернидин + пикамилон 0 0 0 т 0 0 т 0 0 0

При реперфузии по сравнению с кватернидином

кватернидин + пикамилон 0 т 0 т 0 0 0 1 0 0

Обозначения СУ-синусовый узел, РР-длительность интервала РР, ВВФСУ-время восстановления функции синусового узла, П-предсердия, АВУ-атриовентрикулярный узел, Ж-желудочки, ПП-порог предсердий, ПЖ-порог желудочков, 4- -снижение, угнетение параметра, Т- повышение, увеличение параметра, О - отсутствие эффекта

Таким образом, в основе противоаритмического действия кватернидина лежит увеличение эффективного рефрактерного периода желудочков, обуславливающее активность препарата при аритмиях по типу re-entry Повышение рефрактерности желудочков носит умеренный характер и не превышает 30% от контрольных значений Сочетание с пикамилоном в некоторой степени препятствует способности кватернидина увеличивать ЭРПЛЖ, однако достоверные отличия от серии с одним кватернидином не выявляются Антиаритмический эффект кватернидина сопровождается удлинением интервала QT Увеличение потенциала действия на фоне кватернидина при ишемии и реперфузии составляет более 30% от контроля, что создает условия для появления ранних постдеполяризаций и, как следствие, нарушений ритма с летальным исходом Пикамилон противодействует удлинению интервала QT, препятствует проаритмогенному действию препарата

Пропранолол в эксперименте острой окклюзии коронарной артерии и реперфузии оказывает отрицательное хроно- и дромотропное действие, что согласуется с данными литературы (Кушаковский М С , 2004) Интервал РР (табл 4) возрастает на 30-34-41% при первой, второй и третьей регистрации, а после реперфузии - на 48% ВВФСУ увеличивается к 15 минуте ишемии на 37%, после восстановления коронарного кровотока - на 43%

Таблица4

Сравнительная характеристика влияния пропранолола (1 мг/кг) и его комбинации с пикамилоном в дозе 10 мг/кг на электрофизиологические параметры

сердца

Группы сравнения Автома-тизм СУ Проводимость Рефрактерность Возбудимость

РР ВВФ СУ П АВУ ж ЭРПЛ П ЭРП лж Инт ОТ ЛП ЛЖ

При ОКА по сравнению с контролем

пропранолол 4. 4. 4- г г т Т Т 0 1

пропранолол + пикамилон 4. 4. 4. 4. 4. 0 0 0 0 4.

При ОКА сравнению с пропранололом

пропранолол + пикамилон 0 0 0 0 0 4. 4. 4. 0 0

При репер( >узии по сравнению с контролем

пропранолол 4. 4- 4- 4- 4, Т Г Г 0 4.

пропранолол + пикамилон 4- 1 4. 1 4 0 0 0 0 4.

При реперфузии по сравнению с пропранололом

пропранолол + пикамилон 0 0 0 0 0 4- 4- 4. 0 0

Обозначения СУ-синусовый узел, РР-длительность интервала РР, ВВФСУ-время восстановления функции синусового узла, П-предсердия, АВУ-атриовентрикулярный узел, Ж-желудочки, ПП-порог предсердий, ПЖ-порог желудочков, -1- -снижение, угнетение параметра, Т- повышение, увеличение параметра, 0 - отсутствие эффекта

Зубец Р после введения препарата удлиняется через 5-10-15 минут на 18-26-25%, при реоксигенации миокарда - на 26% Увеличение интервала Р<3 на фоне ишемии составляет 47-36- 38%, после восстановления кровотока - 46% Скорость проведения волны возбуждения по желудочкам замедляется на 16-21- 25% при коронарной окклюзии и на 33% при реперфузии Введение пикамилона в дозе 10 мг/кг не препятствует угнетению автоматизма синусового узла и проводимости по всем отделам сердца на фоне пропранолола Следовательно, нельзя говорить об определенном, по крайней мере, угнетающем влиянии пикамилона на входящий Са++ и быстрый ток

Пропранолол удлиняет продолжительность эффективного рефрактерного периода предсердий на 14% и 24%, желудочков - на 35% и

36% при ишемии и реперфузии соответственно Интервал (^Т на фоне пропранолола увеличивается через 5-10-15 минут на 16- 27- 37%, после восстановления коронарного кровотока - на 36% При комбинированном применении пикамилона и пропранолола величина ЭРПЛЖ меньше, чем в серии с пропранололом на 23% и 27% при ишемии и реперфузии соответственно Сочетанное введение препарата с пикамилоном предотвращает увеличение ЭРПЛП и ЭПРЛЖ, интервала <ЗТ, причем исследуемы параметры не отличаются достоверно от контрольных Перечисленные эффекты могут быть связаны со способностью пикамилона увеличивать выходящий К+ ток в 3 фазу потенциала действия

Пропранолол при острой коронарной окклюзии и реперфузии не изменяет порог возбуждения предсердий и увеличивает порог возбуждения желудочков к 15 минуте ишемии на 14%, после восстановления коронарного кровотока - на 25% Добавление пикамилона не препятствует снижению возбудимости желудочков, не влияет на возбудимость предсердий

Изменения автоматизма синусового узла, проведения по АУ-узлу, а при реперфузии и по желудочкам, рефрактерности желудочков продолжительности интервала (¿Т на фоне пропранолола, при ишемии и реперфузии носят выраженный характер (превышают 30% уровень безопасности) и могут рассматриваться как побочное действие препарата, приводящее к нарушениям ритма и проводимости Пикамилон не оказывает выраженного влияния на хронотропный и дромотропный эффекты пропранолола, предотвращает чрезмерное увеличение ЭРПЛЖ, интервала (2Т; препятствует увеличению ЭРПЛП

Влияние пикамилона на активность противоаритмических средств. Коррекция негативных электрофизиологических эффектов антиаритмиков, продемонстрированная пикамилоном в дозе 10 мг/кг, может сопровождаться ослаблением их основного эффекта, далее нами была изучена противоаритмическая активность комбинаций кватернидина и пропранолола с пикамилоном на модели острых окклюзионных и реперфузионных аритмий (рис.1).

В контрольной группе острая окклюзия коронарной артерии и последующее восстановление кровотока у всех животных сопровождаются появлением желудочковых экстрасистол различных градаций, пароксизмов индуцированной желудочковой тахикардии с переходом в фибрилляцию желудочков. Пароксизмы спонтанной желудочковой

тахикардии/фибрилляции желудочков при ишемии и реперфузии регистрируются в 60-50% случаев На фоне острой коронарной окклюзии выжило 60% животных, половина из которых погибла после восстановления кровотока

Введение пикамилона в дозе 10 мг/кг не влияет на частоту возникновения желудочковых нарушений ритма и летальность при ишемии и реперфузии

0°'

■ контроль □ пик 10мг/кг И пропранолол

И пик. 100мг/кг □ кватерн ид ин 5 пропранолол+ пик. 10мг/кг

□ пик.20мг/кг

■ кватерпидин+пик. 10мг/кг

Рисунок 1. Влияние исследуемых соединений на течение ранних окклюзионных аритмии. Примечание: * - отличие от контроля статистически достоверно при р<0,05.

После применения пикамилона в дозах 100 мг/кг и 20 мг/кг в условиях острой коронарной окклюзии и реперфузии недостоверно чаще, чем в контроле регистрируются желудочковые нарушения ритма высоких градаций, однако показатели летальности сопоставимы с таковыми в контрольной серии

Кватернидин препятствует появлению политопных желудочковых экстрасистол, пароксизмов желудочковой тахикардии/фибрилляции желудочков, предотвращает летальность животных и на фоне окклюзии, и при реоксигенации миокарда В более чем половине экспериментов при применении препарата нарушений ритма не регистрируются

Сочетание кватернидина с пикамилоном не сопровождается ослаблением противоаритмической активности антиаритмика, не влияет на летальность животных

Пропранолол при ишемии и реперфузии уменьшает риск возникновения политопных желудочковых экстрасистол, индуцированной желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков на 60-67% (р<0,05), одиночных, парных и парных желудочковых экстрасистол - на 40-45% (р<0,05), препятствует возникновению пароксизмов спонтанной желудочковой тахикардии с переходом в фибрилляцию желудочков

Пикамилон в комбинации с пропранололом не влияет на вероятность возникновения желудочковых нарушений ритма, достоверно уменьшает количество желудочковых экстрасистол по сравнению с контролем, способствует лучшей выживаемости животных

Таким образом, введение пикамилона не ослабляет противоаритмической активности кватернидина и пропранолола

Влияние пикамилона и его комбинаций в дозе 10 мг/кг с кватернидином и пропранололом на гемодинамику при острой коронарной окклюзии и реперфузии. Большинство антиаритмиков обладают отрицательным инотропным действием, что создает сложности при их применении, особенно в условиях острой ишемии миокарда и реперфузии Нарушение коронарного кровотока в контрольной группе приводит к достоверному снижению внутрижелудочкового на 28-31-29% и системного давления на 12-15-10% к 5-10-15 минутам ишемии (табл 5) Восстановление кровотока усугубляет нарушения гемодинамики и сопровождается падением внутрижелудочкового давления на 35%, артериального - на 15% от исходной величины

Введение пикамилона в дозах 100 мг/кг и 20 мг/кг при острой окклюзии коронарной артерии и реперфузии не оказывает заметного влияния на параметры гемодинамики по сравнению с контролем Применение антиоксиданта в дозе 10 мг/кг недостоверно стабилизирует гемодинамику при ишемии и реперфузии

Кватернидин при окклюзии коронарной артерии и после восстановления кровотока не вызывает заметного снижения инотропной функции сердца и системного давления Использование пикамилона не влияет достоверно на изменения уровней внутрижелудочкового и системного

давления на фоне антиаритмика, хотя и несколько приближает их к исходным

Таблица5

Изменение параметров гемодинамики при острой окклюзии коронарной артерии и реперфузии на фоне введения различных доз пикамилона и его комбинаций в дозе 10 мг/кг с кватернидином (2,7 мг/кг) и пропранололом (1 мг/кг)

(М±ш, % от исходных значений)

Препарат Параметры Время после ОКА, мин Реперфузия

5 10 15

Контроль Р жел *72±3 *69±4 *71±3 *65±4

АД *88±1 *85±2 *90±1 *85±1

Пикамилон 100 мг/кг Р жел *74±4 *75±3 *69±6 *б4±б

АД *88±2 *85±4 *90±2 *84+3

Пикамилон 20 мг/кг Р жел *75+5 *72±5 *70+4 *67±3

АД *87±3 *88±2 *91+4 *85±4

Пикамилон 10 мг/кг Р жел *75±6 *74+4 *71±5 *68±3

АД *89±4 *90±2 *93±3 *87±3

Кватернидин Р жел *66±3 *61±5 *62±4 *58±5

АД *84±3 *81±3 *80±4 *75±4

Кватернидин + пикамилон Р жел *70±4 *68±4 *67+5 *61±4

АД *86±2 *83±2 *85±1 *80±4

Пропранолол Р жел *61+2 *59+4 *50+5** *42+4**

АД *82±2 *79±1 *75±2** *68±2**

Пропранолол + пикамилон Р жел *69±2 *65±3 *64±5 *5б±5

АД *84±1 *82±3 *84±4 *82±1

Обозначение * - отличие от исхода статистически достоверно при р< 0,05,

** - отличие от контроля статистически достоверно при р< 0,05, жирным

шрифтом выделены значения, превышающие аналогичные в сериях без пикамилона Исходные значения

соответствуют 100±0 %

Пропранолол в эксперименте оказывает отрицательное инотропное действие Бетаадреноблокатор снижает внутрижелудочковое и артериальное давление соответственно к 15 минуте ишемии на 21% и 15%, а при реперфузии - на 23% и 17% Пикамилон корригирует кардиодепрессивное действие пропранолола исследуемые показатели на протяжении ишемии не

отличаются от контрольных, после реоксигенации миокарда системное артериальное давление на 14% достоверно превышает уровень АД в группе пропранолола, а уровень внутрижелудочкового давления не отличается от контроля

Таким образом, пикамилон препятствует угнетению гемодинамики, вследствие ишемического и реперфузионного повреждения миокарда, а также предупреждает кардиодепрессивное влияние пропранолола

Полученные данные свидетельствуют о том, что комбинированное использование антиаритмиков с пикамилоном в дозе 10 мг/кг приводит к выравниванию электрофизиологических эффектов кватернидина и пропранолола на фоне ишемии и реперфузии и, следовательно, уменьшает выраженность их побочных эффектов, аритмогенного действия Электрофизиологические сдвиги, обусловленные введением антиоксиданта (10 мг/кг), не сопровождаются ослаблением противоаритмической активности препаратов Не менее важным обстоятельством является способность пикамилона противодействовать депрессивному влиянию на гемодинамику антиаритмиков, ишемии и реперфузии Исходя из полученных результатов, можно обосновать целесообразность сочетанного применения пикамилона в дозе 10 мг/кг с пропранололом и кватернидином в условиях острой ишемии миокарда и последующей реперфузии

ВЫВОДЫ

1 Пикамилон эффективно снижает летальность интактных животных и животных с острым фармакологическим повреждением миокарда при введении токсических доз новокаинамида, аллапинина, этмозина, лидокаина, кватернидина, пропранолола и нибентана

2 Пикамилон при экспериментальном остром коронарном синдроме оказывает дозозависимое действие на электрофизиологические параметры сердечной мышцы в дозах 100 мг/кг и 20 мг/кг не вызывает их изменений по сравнению с контролем, в дозе 10 мг/кг выравнивает электрофизиологические параметры, приближает их к исходным, оказывая тем самым кардиопротекторное действие

3 Пикамилон в дозе 10 мг/кг предотвращает чрезмерное увеличение рефрактерности желудочков в условиях ишемии и реперфузии, обусловленное кватернидином и пропранололом

4 Пикамилон в дозе 10 мг/кг препятствует угнетению проведения по АУ-узлу при ишемии и реперфузии на фоне кватернидина, не оказывает влияния на хронотропный и дромотропный эффекты пропранолола

5 Пикамилоном в дозе 10 мг/кг не влияет на противоаритмическую активность кватернидина и пропранолола, стабилизирует гемодинамику в условиях ишемии и реперфузии, а также предупреждает кардиодепрессивное действие пропранолола

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Фомичева Е Д Хроно- и дромотропные эффекты пикамилона при острой окклюзии коронарной артерии / Е Д Фомичева, А А Котляров, В В Бабин, И А Бабина // Материалы XI научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета Мордов гос ун-та им Н П Огарева «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» Выпуск 4 - Саранск Изд-во Мордов унта, 2006-С 5-6

2 Фомичева Е Д Гемодинамические эффекты пикамилона при остром ишемическом повреждении миокарда / Е Д Фомичева, А А Котляров, В В Бабин, И А Бабина // Материалы XI научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета Мордов гос ун-та им Н П Огарева «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» Выпуск 4 - Саранск Изд-во Мордов ун-та, 2006-С 6-7

3 Фомичева Е Д Исследование влияния пикамилона на рефрактерность и возбудимость миокарда при острой коронарной окклюзии / Е Д Фомичева, А А Котляров, В В Бабин, И А Бабина // Материалы XI научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета Мордов гос ун-та им Н П Огарева «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» Выпуск 4 - Саранск Изд-во Мордов ун-та - 2006 - С 7-8

4 Фомичева Е Д Электрофизиологические эффекты пикамилона при реперфузионном повреждении миокарда / Е Д Фомичева, А А Котляров // VII Международная конференция «Биоантиоксидант» Тезисы докладов -Москва - 2006 - С 271-273

5 Фомичева Е Д Электрофизиологические эффекты пикамилона при острой окклюзии коронарной артерии / ЕД Фомичева, А А Котляров // Нижегородский медицинский журнал - 2006 -№7 - С 154-156

6 Котляров А А Влияние пикамилона на эффективность и безопасность кватернидина при остром окклюзионно-реперфузионном повреждении сердца / А А Котляров, Е Д Фомичева, И Я Моисеева, В В Бабин // Российский кардиологический журнал - 2007 - №3 - С 77-80

ФОМИЧЕВА Елена Денисовна

ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ПИКАМИЛОНА НА ОСНОВНЫЕ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ КВАТЕРНИДИНА И ПРОПРАНОЛОЛА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ПОВРЕЖДЕНИИ СЕРДЦА

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано к печати 21 09 07 Формат 60 х 84 '/,6 Уел печ л 0,93 Тираж 130 экз Заказ № 4940

Отпечатано в полном соответствии с качеством предоставленных оригиналов в ГУП РМ «Республиканская типография «Красный Октябрь» 430000, Мордовия, г Саранск, ул Советская, 55а

Актуальность темы. Смертность при обострении ишемической болезни* сердца, в частности при остром коронарном синдроме, остается достаточно высокой (Заклязьминская, Е.В. и соавт., 2005). Применение общепринятой медикаментозной1 терапии, включающей в себя адреноблокаторы, антикоагулянты, антитромбоцитарные средства, нитраты (Карпов Ю.А., 2006; Van de Werf F. et al., 2003), в; ряде случаев не дает ожидаемых результатов. В клиническую практику внедрены радикальные методы лечения* - реканализация ветвей коронарных артерий путем: как фармакологического1 воздействия (тромболитические средства) (Константинова Е.В. и соавт., 2006), так и инвазивного вмешательства — чрескожная транслюминальная баллонная или лазерная ангиопластика с установкой- стентов или без нее (Беленков* KD.H. и соавт., 2006; Бокерия JI.A'. и соавт., 2006; Гордеев И.Г. и соавт., 2006; Иоселиани Д.Г. и. соавт., 2005). Вместе с тем, даже при ранней реваскуляризации миокарда результаты леченюг зачастую- не удовлетворяют клиницистов, а то, что восстановление кровотока может сопровождаться^ усугублением, повреждения, миокарда^ актуализирует задачу его защиты от ишемического и реперфузионного повреждений (Бокарев И.Н., 2006; Пархоменко А.Н. и соавт., 2002; Писаренко О.И. и соавт., 2006; Ray К. et al., 2005).

В настоящее время можно считать установленным фактом участие процессов свободнорадикального окисления липидов^ в ишемическом и реперфузионном повреждении миокарда, в связи с чем возобновился интерес к применению антиоксидантов и препаратов, улучшающих метаболизм миокарда. В'ряде работ было доказано, что аминокислоты, антиоксиданты, антигипоксанты в эксперименте в условиях ишемии способны ограничивать величину очага некроза миокарда, стимулировать репаративные процессы, улучшать сократительную функцию- сердца, потенцировать противоаритмическую активность классических ПАС, а кроме того, обладают собственной пусть и не столь выраженной противоаритмической активностью (Балыкова JI.A. и соавт., 2001, 2002; Балясова Н.М., 1998; Бондарев С.А., 2004; Котляров А.А и соавт., 2003; Котляров А.А., 2004; Лакомкин В.Л. и соавт., 2004; Писаренко О.И. и соавт., 2004, 2005). Однако результаты исследований, проведенных в клинике, носят весьма противоречивый характер, что дает основания предположить, что использование антиоксидантов при ишемии и реперфузии недостаточно разработано.

В последнее время все более широкое применение в различных областях медицины, чаще в неврологии и психиатрии, находит пикамилон, обладающий высокой цереброваскулярной и метаболической активностью (Перфилова В.Н. и соавт., 2005; Силкина И.В. и соавт., 2005). Представляется перспективным использование его антиоксидантных и метаболических свойств в условиях острой ишемии миокарда и реперфузии. В литературе сведения о влиянии пикамилона на функции сердечной мышцы при острых формах ИБС отсутствуют.

Новым перспективным отечественным антиаритмическим препаратом является кватернидин, четвертичное аммониевое производное тримекаина. Препарат разрешен Фармкомитетом Минздрава РФ для клинического применения в качестве противоаритмического средства при желудочковых нарушениях сердечного ритма, в том числе в острой фазе инфаркта миокарда. Обладая высокой антиаритмической активностью, кватернидин не лишен, однако, некоторых отрицательных свойств. При его введении возможны парестезии, сосудистые реакции, снижение артериального давления. В экспериментальных исследованиях выявлена способность метаболических средств уменьшать эффективную терапевтическую дозу противоаритмических препаратов. Одним из методов, позволяющих оценить эффективность и безопасность противоаритмической терапии, является электрофизиологическое исследование (ЭФИ) сердца, имеющее большие возможности в диагностике и прогнозировании риска развития побочных эффектов.

Цель исследования:

Цель настоящего исследования - изучить возможности профилактики кардиальных побочных эффектов кватернидина и пропранолола путем комбинации с препаратами метаболического типа действия.

Работа выполнялась в рамках программы "Фармакология сердца и сосудов" (10.02) в соответствии с научной тематикой кафедры фармакологии Мордовского государственного университета "Фармакологическая коррекция ритма сердечной деятельности" (номер государственной регистрации 01860049307).

Тема диссертации утверждена на заседании Ученого Совета Мордовского университета г. Саранска 30.08.2007.

Задачи исследования

1. Оценить влияние некоторых препаратов метаболического типа действия на летальность интактных животных и животных с острым фармакологическим повреждением миокарда при введении токсических доз новокаинамида, аллапинина, этмозина, лидокаина, кватернидина, пропранолола и нибентана.

2. Изучить влияния пикамилона на электрофизиологические параметры сердца в условиях острой ишемии и реперфузии в эксперименте.

3. Оценить влияние профилактического введения пикамилона на электрофизиологические и гемодинамические эффекты кватернидина при острой ишемии миокарда и реперфузии.

4. Исследовать влияние профилактического введения пикамилона на электрофизиологические и гемодинамические эффекты пропранолола при острой ишемии миокарда и реперфузии.

5. Изучить противоаритмическую активность комбинаций пикамилона с пропранололом и кватернидином на модели острой окклюзии и реперфузии коронарной артерии в эксперименте.

Научная .новизна

В» работе впервые проведено комплексное экспериментальное исследование влияния пикамилона на токсичность, основные и побочные кардиальные эффекты кватернидина и пропранолола. Впервые показано, что пикамилон противодействует изменению электрофизиологических параметров сердечной мышцы при острой коронарной окклюзии и реперфузии, приближает их к исходным, оказывая тем самым кардиопротекторное действие. Впервые установлено на модели острых окклюзионных и реперфузионных желудочковых аритмий, что пикамилон не снижает противоаритмическую активность кватернидина и пропранолола. При изучении комбинаций с кватернидином и пропранололом выявлено, что пикамилон в условиях ишемии и реперфузии предотвращает чрезмерное увеличение рефрактерности миокарда желудочков, вызванное антиаритмиками, а также не оказывает влияния на хронотропный и дромотропный эффекты пропранолола. Пикамилон улучшает проведение по AV-узлу при острой окклюзии коронарной артерии и после восстановления коронарного кровотока при сочетанном введении с кватернидином. Впервые показано, что пикамилон стабилизирует гемодинамику при ишемии и. реперфузии, а также уменьшает кардиодепрессивное и гипотензивное действие пропранолола.

Практическая* ценность

Результаты проведенных экспериментов доказывают высокую противоаритмическую активность комбинации пикамилона с кватернидином и пропранололом, сочетающуюся с отсутствием отрицательного влияния на электрофизиологические параметры и гемодинамические показатели сердца при острой окклюзии и реперфузиткоронарной артерии.

Полученные: данные позволяют обосновать целесообразность дальнейшего изучения " сочетанного применения пикамилона' с антиаритмиками при, лечении и профилактике желудочковых нарушений ритма сердца при острой ишемии миокарда и реперфузии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Пикамилон снижает летальность интактных животных и животных: с острым: фармакологическим повреждением миокарда- при введении; токсических доз новокаинамида; аллапинина, этмозина, лидокаина, кватернидина, пропранолола и нибентана.

2. Введение пикамилона при острой коронарной окклюзии и реперфузии препятствует негативному изменению электрофизиологических параметров сердца. ,

3. Пикамилон уменьшает негативное влияние кватернидина и пропранолола на электрофизиологические параметры сердечной мышцы, и гемодинамику в условиях острой ишемии и реперфузии.

4. Сочетанное применение кватернидина и пропранолола' с пикамилоном не сопровождается уменьшением их противоаритмической и противофибрилляторной активности.,

Основные сведения об апробации работы.

Материалы, представленные в диссертации докладывались , и обсуждались на? ежегодных Огаревских чтениях (научных конференциях Мордовского государственного университета), в 2004-2006 годах, на XI научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета Мордовского государственного университета; на. VII международной конференции «Биоантиоксидант» в Москве 25-26 октября 2006 года.

По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста, документирована 25 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (главы 3-8), заключения и библиографического указателя, включающего 250 источников, в том числе 175 отечественных и 75 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Пикамилон эффективно снижает летальность интактных животных и животных с острым фармакологическим повреждением.

133 миокарда при введении токсических доз новокаинамида, аллапинина, этмозина, лидокаина, кватернидина, пропранолола и нибентана.

2. Пикамилон при экспериментальном остром коронарном синдроме оказывает дозозависимое действие на электрофизиологические параметры сердечной мышцы: в дозах 100 мг/кг и 20 мг/кг не вызывает их изменений по сравнению с контролем; в дозе 10 мг/кг выравнивает электрофизиологические параметры, приближает их к исходным, оказывая тем самым кардиопротекторное действие.

3. Пикамилон в дозе 10 мг/кг предотвращает чрезмерное увеличение рефрактерности желудочков в условиях ишемии и реперфузии, обусловленное кватернидином и пропранололом.

4. Пикамилон в дозе 10 мг/кг препятствует угнетению проведения по AV-узлу при ишемии и реперфузии на фоне кватернидина; не оказывает влияния на хронотропный и дромотропный эффекты пропранолола.

5. Пикамилон в дозе 10 мг/кг не снижает противоаритмическую активность кватернидина и пропранолола, стабилизирует гемодинамику в условиях ишемии и реперфузии, а также предупреждает кардиодепрессивное действие пропранолола.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании результатов работы можно говорить о целесообразности дальнейшего изучения комбинаций кватернидина и пропранолола с пикамилоном при лечении нарушений ритма сердца в эксперименте и клинике.

2. С учетом видового коэффициента переноса доз следует с осторожностью назначать пикамилон в дозе 7 мг/кг и более у больных острым коронарным синдромом.

3. На основании данных экспериментального исследования можно говорить о целесообразности дальнейшего исследования пикамилона на предмет коррекции побочных эффектов других антиаритмических препаратов.