Автореферат и диссертация по медицине (14.03.05) на тему:Исследование нарушений деятельности сердца и гемодинамики при эндотоксиновом шоке

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАІІПі ІНСТИТУТ ФІЗІОЛОГІЇ ІМ. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

*ГБ ОД

на првах рукопису

і 7 ?!»;ї ' ■ -

КВОЧІНА Людмила Іванівна

ДОСЛІДЖЕННЯ МЕХАНІЗМІВ ПОРУШЕНЬ ДІЯЛЬНОСТІ СЕРЦЯ ТА ГЕМОДИНАМІКИ

ПРИ ЕНДОТОКСИНОВОМУ ШОЦІ.

\

14.03.05 - патологічна фізіологія

АВТОРЕФЕРАТ

диіертації на здобуття вченого ступсвя кандидата медичних ваук

Киїа - 1»М

Робота виконана в Інституті фізіології ім. О.О. Богомольця Національної Академії наук України

Науковий керівник: доктор медичних наук, академік ПАН України Мойбенко Олексій Олексійович -

Офіційні опоненти: 1) доктор медичних наук Орлова Ніна Миколаївна (Український Інститут кардіології ім. Стражеско)

2) доктор медичних наук, чл.-кор. НАН України Сагач Вадім Федоропич (Інститут фізіології ім. 0.0. Богомольця)

Провідна установа: Український державний медичний університет ім. 0.0. Богомольця

Захист відбудеться

на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д-01.13.01 при Інституті фізіології ім. 0.0. Богомольця НАН України за адресою:

252024, к. Київ, вул. Богомольця, 4

З дисертацією можна ознайомитеся ■ бібліотеці Інституту фізіології ім. 0.0. Богомольця НАН України

Автореферат розісланий «____» ,____________ 1996 р.

К руд Д) Іу

1999 р. о.

, годині

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, доктор біологічних наук

3.0. Сорокіиа-Маріна.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Септичний шок - одне з найтяжчих ускладнень інфекційних захворювань, лікування котрого до теперішнього часу є невирішеною проблемою в клініці, що в свою чергу обумовлює високу летальність, яка досягас, за даними різних авторів, 60% (McCabe, 1974; Wardle, 1979, Parrillo-JE, 1993; Rietschel-ET; Schlaak-M; 1993). Широке розповсюдження мікроорганізмів у зовнішньому середовищу обумовлює постійну небезпеку з їх боку для здоров’я людей, для здійснення медичних задач у хірургічних та інфекційних клініках. Патофізіологічні проявлення дії мікроорганізмів та їх токсинів у значній мірі залежать від того, який орган або тканина у найбільшій мірі підлягають їх впливу, тобто є мішенню для їх дії. Одним з найбільш важливих компонентів розвитку септичного шоку є розлад кардіо- та гемодинаміки (I.efer A.M. et., 1986, 1994; Abel F. et al., 1995). Тому вивчення механізмів розвитку шокової реакції, зокрема, ключового фактора - порушення діяльності серцево-судинної системи при септичному шоці, а також можливих шляхів корекції цих порушень є одним з найбільш важливих завдань сучасної патофізіології та медицини.

Як показано багатьма авторами (Яковлев М.Ю., 1987, Hinshow L.B., 1957-1988; Abel F. Et al., 1979-1995), експеріментальним еквівалентом септичного шоку, у всякому разі - ранньої фази його розвитку, с ендо-токсиновий шок, який відтворюється парентеральним введенням ендотоксину Е.соїі до організму.

Слід припускати, що в процесі прозвитку патологічної реакції на мікроорганізм та його токсини виділяється та приймає участь у розвитку патологічної реакції в серцево-судинній системі велика кількість речовин, які с, очевидно, медіаторами розвитку шоку, серед яких в першу чергу слід відмітити ейкозаноіди - метаболіти арахідонової кіслоти (Lefer A.M., 1983; Eades S.C., 1993, Leaver H.A., 1992). З'ясування ролі ейкозаноідів у розвитку порушень функції серцево-судинної системи під час ендотокси-нового шоку, а також можливих шляхів корекції цих порушень шляхом використання інгібіторів основних ферментів, що беруть участь у мета-

болізмі арахідонової кіслоти - циклооксигенази та ліпоксигенази, - потребує подальшого, більш детального і глибокого вивчення. '

Вирішення цих питань має значення не тілько в суто науковому відношенні в плані з'ясування основних шляхів і принципів розвитку процесу кардіо- та гемодинамічних змін, але також є досить суттєвим для клінічної медицини, оскільки дозволяє глибше зрозуміти поетапно процес розвитку шоку та раціонально патогенетично обгрунтовано вплинути на нього з метою можливого блокування розвитку шокової реакції.

Мета досліджень полягає в визначенні механізмів порушень діяльності серця та кровообігу при ендотоксиновому шоці та дослідженні можливих шляхів ЇХ корекції. Поставлена мета включала наступні задачі.

1. Дослідження динаміки порушень діяльності серця і судинного русла в різні часові фази ендотоксинового шоку.

2. Оцінити роль кардіальних факторів у розвитку ендотоксинового шоку.

3. З'ясувати роль судинних факторів у порушенні системної гемо-динаміки при ендотоксиновому шоці, дослідити зміни гемодинаміки в системі судин високого і низького тиску. Визначити механізми реакції депонування крові та роль гуморальних факторів в її розвитку.

4. Дослідити роль циклооксигеназного та ліпоксигеназного шляхів метаболізму арахідонової кіслоти, як можливих факторів патогенезу порушень кардіо- та гемодинаміки при ендотоксиновому шоці

5. З'ясувати можливості корекції розвитку шокового процесу за допомогою інгібіторів циклооксигенази та ліпоксигенази.

На захист виносяться слідуючі положення. 1. У розвитку початкового періоду ендотоксинового шоку, який характерізується системною гіпотензією, яка фазно розвивається, та зменшенням серцевого викиду, основну роль відіграють розширення періферічних судин та зменшення венозного повернення до серця.

2- КардіальниП компонент гіпотензивної реакції у початковій фазі ендотоксинового шоку в умовах експєріментів на цілому організмові виявлявся відносно слабо - значних змін скоротливої функції міокарду не

чиниться. Інтенсифікація негативної дії ендотоксину на міокард спостерігається в умовах попередньої активації функцій ретикуло-ендотеліальної системи і, видимо, обумовлена впливом цитокинів, які виділяються за умов дії ендотоксину на клітини крові та тканин, зокрема на тканинні макрофаги. Цей останній механізм порушення функцій серця нарівні з недостатнім кровопостачанням міокарду може мати значення у більш пізні стадії розвитку ендотоксинового шоку.

. .з. Первинною реакцією артеріальних судин серця на

внутрішньокоронарне введення ендотоксину є зниження їх опору кровотоку. ■ • ■

4. Вельми значну, ведучу роль у розвитку порушень кровообігу під час ендотоксинового шоку відіграють метаболіти арахідонової кіслоти: простаноіди та лейкотрієни. Різке збільшення біосинтезу цих ейкоза-ноідів, які впливають на хрнус судин, є, видимо, основним механізмом розвитку вазоділятаторних реакцій та зменшення венозного повернення. У початковій стадії розвитку ендотоксинового шоку найбільш важливу роль відіграє активація циклооксигенази та утворення простаноідів, дія лейкотрієнів виявляється на протязі всієї реакції, але здебільшого, видимо, - у відсроченій її фазі.

5. Інгібування ферментів циклооксигенази ті ліпоксигенази у значній мірі запобігає розвитку ендотоксинового шоку та може розглядатися як важливий механізм корекції цього найтяжчого патологічного стану.

Наукова новизна роботи. В роботі був використаний оригінальний метод відтворення ендотоксинового шоку шляхом направленої дії ендотоксину на серце та коронарні судини за допомогою внутришньокоронар-ного введення тваринам ендотоксину Е-соІі.

Вперше здійснений детальний комплексний аналіз механізмів розвитку системної гіпотонії, порушень насосної та скоротливої функції серця при ендотоксиновому шоці. Показано, що в основі розвитку шокової реакції лежить різке зниження продуктивності серця, яке в свою чергу обумовлене, по-перше, різким зменьшр;гням наповнення порожнин серця

внаслідок обмеження венозного повернення крові; по-друге, порушенням діяльності серця переважно у відсроченій фазі реакції.

Вперше здобутті знання про характер та механізми ендотоксинових порушень скоротливої активності міокарду. Шляхом зіставлення результатів досліджень in vivo та in vitro показано, що порушення скоротливої функції є не результатом прямої токсичної дії ендотоксину на міокард, а наслідком комплексної дії таких факторів, як гіпоксичні явища в серцевому м'язі в результаті гіпоперфузії міокарду, ушкоджуючої дії цитокінів

- продуктів реакції тканинних макрофагів в серці, а також, очевидно, негативної інотропної дії Продуктів метаболізму арахідонової кіслоти -медіаторів ендотоксинового шоку.

Показано, що обмеження венозного повернення крові до серця та послідуюче падіння серцевого викиду при ендотоксиновому шоці є результатом депонування крові на періферії судинного русла. З'ясовано, що реакція депонування крові при ендотоксиновому шоці спостерігається не тільки в судинах черевної порожнечі, як було показано раніше, але й в судинному руслі шкірно-м'язової області задньої кінцівки. Вона обумовлена, цілком імовірно, різким збільшенням ємкості венозних судин, а також екстравазацією крові в післякапілярному руслі та опосередована гуморальними впливами. В цьому гуморальному механізмові приймають участь простаноіди та лейкотрієни, котрі виділяються клітинами крові, клітинами судинного ендотелію, а також тканинними макрофагами в результаті дії на них ендотоксину. Простаноіди обумовлюють розвиток депонування крові в основному на початку шокової реакції, а лейкотрієни -протягом всієї реакції, але в більшій мірі - у відкладеній її фазі.

На підставі цього обгрунтована можливість використання для корекції порушень кардіо- та гемодинаміки при ендотоксцновому шоці інгібіторів біосинтезу простагландинів і лейкотрієнів. ’ •

Теоретичне т» практичне значення роботи. Отримані результати представляють інтерес для патологічної фізіології кровообігу, експериментальної та практичної кардіології, а також для клінік хірургічного та інфекційного направлення, оскільки у певній мірі розширюють Існуюче уявлення про механізми порушення діяльності серця та системної гемо-

динаміки під час розвитку в організмові шокової реакції у відповідь на. попадання в кров бактеріального ендотоксину. Здобуті дані є важливими в загальнобіологічному плані, так як дають можливість дістати уявлення про закономірності реагування системи кровообігу на екстремальні подразники.

Робота має практичне значення для медицини, оскільки знання механізмів порушень кардіо- та гемодинаміки під час системних шокових та інфекційних процесів дозволяє патогенетично обгрунтовано підходити до питань попередження та лікування цих станів, більш целеспрямовано використовувати певні групи лікарських препаратів. '

В роботі обгрунтована можливість використання інгібіторів біосинтезу метаболітів арахідоновоі кіслоти для корекції порушень системного кровообігу при ендотоксиновому шоці.

Результати проведеної роботи можуть бути використанні в учбових курсах патологічної фізіології, хірургії, інфекційних захворювань та реаніматології. . .

Апробація робота. Дисертація обговорена та схвалена на засіданнях: відділу експериментальної кардіології, сектору "Фізіологія вісцеральних систем”.

Основні положення роботи докладені на: .

1. III Всесоюзному симпозіумі “Фізіологія та патофізіологія серця та коронарного кровообігу” (Київ, 1987).

2. IV Всесоюзному з'їзді патофізіологів (Кишинев,1989). ' .

3. II з'їзді Українського фізіологічного товариства (Харків, 1990).

4. XIV Всесвітньому конгресі міжнародного наукового товариства по дослідженню серця (Кобе, Японія, .1992).

5. V міжнародному вІевІИг сімпозіумі з сепсісу (Берлін, 1994). .

6. VI конгресі Европейского товариства з дослідження шоку (Стокгольм, Швеція, 1994).

7. VI Віденському форумі з досліджень шоку (Відень, Австрія, 1994).

8. V Віденському форумі з досліджень шоку (Відень, Австрія, 1995).

9. XV Всесвітньому конгресі міжнародного товариства по вивченню серця (Прага. Чеська Республіка, 1995).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 наукових робіт (б

- в міжнародних, 3-у всесоюзних, 2 - в республіканських виданнях), список яких наведений в кінці автореферату.

Структура роботи. Дисертація вкладається з введення, огляду літератури, чотирьох глав, присвячених опису методів та результатів дослідження, обговорення, висновків та списку літератури (ЗО - на російскій мові, 206 - іномовних). Робота викдалена на 156 сторінках друкованого тексту, вміщує 19 малюнків та 7 таблиць. .

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Для здійснення роботи використовувався бактеріальний ендотоксин Е. соїі цітам 06В26 (2 мг/кг). Ендотоксин для цієї мети був здобутий в лабораторії біохімії мікроорганізмів Інституту мікробіології та вірусології НАН України разом з співробітниками цієї лабораторії. Ендотоксин, який використовували в роботі для відтворення шоку являє собою ліпополісахаридиу фракцію зовнішньої мембрани бактеріальної клітини, в даному випадку бактерії Е.со1і. Для вирощування культури Е.со1і був використаний музейний екземпляр - "косячок" живільноі середи з проростим шаром бактерії кишкової палички під стерильним вазеліновим маслом, одержаний в Московському Інституті бактеріології та вірусології Мазок бактерій, взятий з музейного зразка був пересіяний на 6-7 «косячків» живільноі середи (мікробний жияільний агар - МЖА) в пробірках і залишений в термостаті при 37°С для проростання на протязі 1 доби.

Прорості бактерії змивали мікробним живільким бульйоном (МЖБ) і пересівали в колбу с МЖБ (1л), яку також залишали на 1 добу в термостаті при 37*С для росту бактерій. Потім стерільною піпеткою бульйон розливався по 7-10 мл в «матраси» с МЖА. Останні знову залишали для проростання на 1 добу при тих саміх умовах. Потім вирощену культуру бактерій змивали фізіологічним розчином (по 7-10 мл в кожний «матрас») за допомогою скляного шпателя.

Одержану' суспенсію фільтрували та центрифугували 20 хвил. у режимі 5-5,5 тис. оборотів/хвил. Супернатант зливали, залишок заливали ацетоном - 2/3 загального похідного об'єму супернатанта. Потім центрифугували тричі по 20.хвил. у режимі 2,5-2,7 тис. оборотів/хвил. зі зміною супернатанта на чистий ацетон. Зливали супернатант, остаток щільно розмішували і висушували в витяжній шафі до повного висихання. - '

На виході отримували суху біомасу бактерій. Далі ендотоксин виділяли методом Westphal’H (Westphal О., 1952), який полягає у слідуючому: суха біомаса розтирається до порошкоподібного стану і заливається • 4%-ною трихлоруксусною кіслотою (ТХУ); потім

‘ V •

перемішується впродовж 4 годин в ледяній бані - екстрагування. Потім екстракт центрифугували 15-20 хвил.. у режимі 2,5-2,7 тис. оборотів/хвил.; супернатант діалізували в 4%-ній ТХУ до відсутності фосфора в діалізаті (1-1,5 діб); ТХУ зливали і в продовж 2 діб діалізували в дістілірованій воді зі зміною води 2-3-чи на добу; діалізат випарювали до беспрозорого стану і далі піддавали ліофільному сушінню. На виході отримували практично чистий ліпополісахарид - ендотоксин.

. Частина експерімецтів виконана з використанням ендотоксину Е. соїі 0111В4 («Sigma»).

Експерітеити вш собаках. Експеріменти .проводилися на 38 безпорідніх собаках, самцях, вагою 15-20 кг, ' анестезованих внутрішньовеним введенням хлоралозо - уретанової суміши (0.07 и 0.3 г/кг, відповідно). Оголювалися стегневі та сонні артерії, стегневі та яремні вени. Після катетерізаціі порожнин серця та магістральних судин реєстрували тиск в аорті, лівому шлуночкові серця та порожній вені. Першу похідну лівошлуночкового тиску - dP/dt - та індекс скоротливості

- (dP/dt)/P - Визначали поударно, в автоматичному рижимі, використовуючи спеціалізоване обчислювальне обладнання “Індекс” (Сіньков М.В. та ііі, 1978). Серцевий викид розраховували по кривій гермоділюції (Гурєвіч Мі. та ін, 1967) Для запису реєструемих показників використовували чернмлі но пишучий багатоканальний реєстратор ія струйяим запггом фірми "Siemens-ЕІрта" •

З метою вивчення безпосереднього ефекту ендотоксину н коронарний кровообіг і скоротливу функцію міокарду ендотоксин Е. со вводили в одну з гілок лівої коронарної артерії в експеріментах бе розкриття грудної клітки. Катетерізацію та аутоперфузію коронарне артерії виконували за допомогою спеціально виготовленого тонкостіної металевого катетера з обтуратором, який вводили ретроградно чере праву еону артерію (Хомазюк А.І. та ін., 1965). Про зміни тонус артеріальних судин серця та задньої кінцівки судили по зміна перфузійного тиску в цих судинних областях при аутоперфузіі і власною кров'ю тварини з постійним об'ємом перфузії (методик резістографії - Хаютін В.М. 1958, 1964). Про характер реакцій ємкісни судин судили, використовуючи методику гемодінамічло ізольоване кінцівки собаки зі стабішзованим притоком і відтоком крові т реєстрацією змін об'єму крові в екстракорпоральному резервуа] (Ткаченко Б.1, 1979). Ізоляція досліджуємо! області виконувалась шляхо жгутування за допомогою міцних винтових зажимів. .

Проведено три серії експеріментів. У першій (14 тварин) - післ внутрішньокоронарного введення ендотоксину (2мг/кг) динаміку розвитк шоку спостерігали до загибелі тварини (1.5-2 години). У другій (13 соба» за 15 .хвил. до введення ендотоксину внутрішньовено вводили блока то біосинтезу циклооксигенааи індометацин (3 мг/кг ваги собаки). В треті (11. собак) за 15 хвил. до введення ендотоксину внутрішньовено вводил блока тор біосинтезу ліпоксигенази лінолеат гідроксамової кіслоти ( мг/кг ваги собаки). У частині опитів при активній участі і допомозі к.б.і В.М. Коцюруби визначали вміст тромбоксану та простацикліну циркулюючій крові за допомогою стандартних наборів для радіоімуної аналізу ША КІТ (АтегеЬат). . .

Екстрімевтн яа ізомовавощу серці. Для експеріменті використовували самців морських свинок (400 - 450г), яких попередні, кондиціювали за методом, описаним Маянським А.Н. (Маянський А.І Маянський Д.Н., .1989), продігіозаном (деріват ліпополісахариду) стимулятором клітин ретикуло-ендотеліальної системи внутрішньочеревно (250 мкг/ 100 г ваги тіла) за 24 години до взятт

зарин в експерімент. Кондиціювання спричинювалось з метою активації літин ретикуло-ендотеліальноі системи, в тому числі тканневих акрофагів, in vivo. Тварин наркотизували уретаном (140-160 мг/ 100 г аги тіла, внутрішньочеревно). Катетером, який вводили через ліву сонну ртерію брали порцію крові морської свинки в гепаринизовану пробірку, уди ж додавали ендотоксин - 180 мкг/мл крові і ставили інкубуватися ри 37'С на протязі 1,5 години. Потім розкривали грудну клітку, виймали •рце и поміщали в розчин Krebs-Henseleit при.8-10'С, потім його ідвішували, канюлюючи аорту і перфузували. Серця перфузували етроградно через аорту за методом Лангендорфу розчином Krebs-tenseleit слідуючого складу: (mmol/1): КСІ-4,7, СаС1г-2,5, MgSO,-l,25, :Н,РО,-1,25, EDTA-0,5, NaHC03-25, NaCl-118, глюкоза-5, - при 37'С, остійному перфузійному тискові 40-45 мм рт. ст. і нав'язаній частоті 300 j. Експеріменти проводили згідно одному з протоколів: 1) контрольна ;рія - перфузія ізольованих сердець розчином Krebs-Henseleit на ротязі 1.5 годин, 2) ендотоксин Е.со1і 10‘* мг/мл інфузували в серце екондицюйованої тварини, 3) ендотоксин Е.соїі 10 ’ мг/мл інфузували в грце, взяте від кондицюйованої тварини, 4) серця кондицюйованих зарин перфузували власною кров'ю, інкубованою на протязі 1.5 години з идотоксином, 5) серця кондицюйованих тварин перфузували чистою ласною гепарінізованою кров'ю, інкубованою на протязі 1.5 години без ндотоксину - контроль реакції серця на кров.

Статистична обрабка проведена за допомогою методів імовірнісного налізу та крітерію Student’a. •

Основні результати досліджень

Експерімептя в» собаках. Внутрішньокоронарне введення ндотоксину супроводжувалося різким порушенням діяльності серцево-удинної системи, які починаються, как правило, через 10 сек. після його ведення. У всіх експеріментах спостерігалися фазні порушення їмодипаміки тя функції серця, співпадаючі за часом: перш» фаза -івнлке та інтенсивне зниження всіх досліджуємих показників серцево-удинноі енгтрми з максимумом на 5-7 хвил. після попадання

ендотоксину в кров. Потім - друга фаза - відносна компенсація гемодинамічних показників (30-45 хвил.), за якою надходила третя фаза -прогресивне зниження основних показників гемодинаміки та скоротливої функції міокарду (мал. 1). Перфузійний тиск у стегневій артерії різко знижувався у початкову фазу - в перші 5 хвил., потім підвищувався до похідного значення на протязі 45 хвил. та знов знижувався к закінченню першої години реакції. Коронарний судинний опір снижувався на початку реакції і залишався зниженим на протязі всієї реакції Зниження судинного опору за формою та триваллістю розвитку корелювало в першу фазу шока з падінням CAT. У 9 з 14 експеріментів внутрішньокоронарне введення ендотоксину з коротким латентним періодом (приблизно 10 сек.) супроводжувалося різко вираженим депресорним ефектом, який продовжувся на протязі 25-35 сек. і включав в себе зниження артеріального тиску, уповільнення частоти серцевих

скорочень та розширення резистивних. судин системи коронарної та

. І

стегневої артерій. За своїм характером цей депресорний ефект був подібний до кардіогенного депресорного рефлексу (Мойбенко О.О., 1979).

У всіх експеріментах ми спостерігали виражене депонування крові в ємнісних судинах ізольованої та перфузусмої задньої кінцівки. Депонування крові розвивалося і збільшувалося (відповідно, кількість крові в екстракорпоральному резервуарі різко зменшувалась) з самого початку реакції і на 15 хвил. складало 3.0+0.5 мл/кг ваги кінцівки, а через 60 хвил. реакції - 18.0+3.0 мл/кг (мал. 4 - серія Е).

Рояь метаболітів арахідонової кіслоти я воруягешкях кардіо- та гтиодмвамікя пря евдотоксивовояу шоці

Визначення вмісту простаноідів в крові собак при ендотоксемії показало, що кількість стабільних метаболітів тромбоксана А, та прос-ацикліьа збільшується у порівнянню з контролем. Вже на 10 хвил. кіль-ість тромбоксана В, збільшується на 53.0+6.0%, б-кето-простагланціна-Fla -на 142.0+0.1%; на ЗО хвил. вміст тромбоксана В, сягає 196.0+1.0% у порівнянню з контролем, а б-кето-простагландіна-Flu - 250.5+6.5%.

Мал. 1. Вплив внутрішньокоронарного введення ендотоксину Е. соїі (2 иг/кг) на показники кардіо- та гемодинаміки.

САТ - системний артеріальний тиск, ТЛШ - тиск у лівому шлуночкові, ХОК - хвилинний об'єм крові, <ІР/сН шах - максимальна швидкість зростання тиску у лівому шлуночкові, «іР/сН шіп - мінімальна швидкість зростання тиску у лівому шлуночкові, ІС - індекс скоротливості, автоматичний поударний розрахунок показника (ІР/сИ/Р, ПТк - перфузійний тиск у лівій коронарній артерії, ПТс - перфузійний тиск у стегневій артерії. ,

Як вже обговорювалося раніше, в процесі метаболізму арахідоново! кіслоти чиниться генерація двох класів біологічно активних речовин • простагландинів і лейкотріенів. Арахідонова кіслота, яка е нормальним компонентом клітинних мембран, звільняється з фосфоліпідів клітинних мембран ферментом фосфоліпазою А„ яка активується різноманітними стимулами, в тому числі бактеріальними токсинами. Метаболізм

арахідонової кіслоти може йти двома шляхами: циклооксигеназним (за допомогою фермента циклооксигенази) з утворенням простагландинів і тромбоксану та ліпоксигеназним (при активації фермента ліпоксигенази) з утворенням лейкотрієнів (Karmazyn, 1983). Обидві групи речовин синтезуються безепосередньо в результаті дії стимула в багатьох органах та системах, в тому числі в судинах та серці (Lefer, 1983, 1986; Karmazyn, 1983), завдаючи різноманітного впливу на серцево-судинну систему. Для з'ясування ролі цих речовин, які ендогенно створюються у розвитку порушень кардіо- та гемодинаміки при ендотоксиновому шоці проведені дві серії експеріментів, в котріх роль та ступень участі цих ■ речовин з'ясовувалася методом виключення ' їх з реакцій, тобто інгібуванням їх біосинтезу за допомогою специфічних інгібіторів циклооксигенази - індометацина (І серія) та ліпоксигенази - лінолеата гідроксамової кіслоти (II серія). Блокада біосинтезу простаноідів за допомогою індометацину у значній мірі попереджувала розвиток початкової фази шокової реакції (мал.. 2). Різко зменьшувалися як рефлекторна фаза зниження показників судинного опору, так і швидке та прогресивно

зростаюче падіння CAT та СВ. Показники кардіодинаміки залишалися без значних змін. Сістоличний тиск у лівому шлуночкові (ТЛЖ) зменьшувався в кінці спостереження на 17%, а індекс скоротливості (ІС) навіть збільшувався, складаючи 110.1+6.4% від початкового значення на 45-й хвил. і повертаючись до похідного значення к 90 хвил. експерименту, dP/dt max також дещо зростало. Опір кровотоку стегневих і коронарних резистивних судин змінювався неоднаково: не спостерігалося статистично достовірних змін у опорі стегневої артерії на протязі двох годин експеріменту опір коронарних судин знижувався на 13±3,2%. В цій серії депонування крові в періферічних смкісних судинах не спостерігалося напочаку реакції і починалося тільки після 30-ї хвилини, складаючи 15,313,6 мл/кг ваги кінцівки на 120 хвил. (мал. 4 - серія Е+И).

Блокада біосинтезу лейкотріенів за допомогою гідроксамата лінолієвої кіслоти також значно послаблювала развиток шокової реакції (мал. 3). В цій серії експеріментів після введення ендотоксину CAT дещо зменьшу-

Мал. 2. Вплив ендотоксину на показники кардіо- та гемодинаміки у :онтрольній (з ендотоксином) серії експеріментів (1) та в сері! ікспері ментів з ■ попереднім введенням індометацину - блока тора (иклооксигенази (2).

CAT - системний артеріальний тиск, ТЛШ » тиск у лівому шіуночкові, ХОК - хвилинний об'єм крові, dP/dt max - максимальна швидкість зростання тиску у ліпому шлуночкові, dP/dt min - мінімальна швидкість зростання тиску у лівому шлуночкові, ІС - індекс :коротливості, автоматичний поударний розрахунок показника dP/dt/P, ПТк - перфузійний тиск у лівій коронарній артерії, ПТс - перфузійний гиск у стегневій артерії.

вався, але не так значно, як у відсутності блока тора ліпоксигенази напочатку реакції і практично повністю повертався до початкового значення к 5-й хвил Ідо 97.0*3.2%), після чого знижується до значень -рр . п1}”'-, що вілпг’пїдяк описанній фазності в реакції серцево-судинно!

системи на ендотоксин. На рівні останіх цифр CAT залишується ні протязі першої години після введення ендотоксину. У подальшому CAT поступово снижується і сягає 64.1±5% к закінченню другої години реакціі Слід замітити, що тривалість життя тварин в цій серії експеріментів булі найбільшою - до 3-х годин у вісьми експеріментах із одиннадцяти, тод як в серії без блокади - не більш як 1.5 години, а з блокадон циклооксигенази - не більш як 2 години. При цьому на протязі третьо години в названих восьми експеріментах значення CAT поступові покращувалося і складало 94.2% від початкового.

Коронарний перфузійний тиск в цій серії опитів змінювався ще і меньшій мірі. Перфузійний тиск у стегневій артерії залишався практичні незмінним після введення ендотоксину на фоні блокади ліпокигенази ні протязі всієї першої години спостереження. Потім повільно снижувава до 77.3±2.0% від похідного к закінченню другої години спостереженні Далі дещо відновлювався, але незначно. Слід замітити, що практичні була відсутня реакція депонування крові після введення ендотоксину ні фоні попереднього інгібування ліпоксигенази (мал. 4 - серія Е+ЛГК). Цеі ефект, видимо, в значній мірі зв'язаний з усуненням дії лейкотрієнів ні ємкістні судини. Подібні результати були отримані при блокуванн ліпоксигеназного шляху метаболізму арахідонової кіслоти при шоці іму ного генезу (Мойбенко О.О., Сагач В.Ф., 1992). Цими авторами показане що безпосереднє введення LT С, у судинне русло кінцівки дійсн супроводжується депонуванням крові. Таким чином, наведенні данні свідотством здібності лейкотрієнів розширювати венозне русло. У зв'язк; з тим, що в комплексі кардіальних і судинних реакцій за умов розвити; ендотоксинового шоку депонування крові відіграє вельми значну, якщо н ведучу роль, утискання депонування крові шляхом інгібуванн: біосинтезу лейкотрієнів має велике значення з точки зору корекці порушень діяльності серцево-судинної системи при ендотоксиновом шоці.

Мал. З

Вплив вяутрішньокоронарного введення ендотоксину Елоіі (2мг/кг в/кор.) на стан гемодинамічшіх параметрів собаки (серія Е) за умов попереднього введення інгібіторів циклооксигеназн -індометацину (Змг/кг в/в) (серія Е+І) та ліпоксигенази - лінолеата гідроксамової кіслоти (Змг/кг в/в) (серія Е+ЛГК)

Дослідження можливих механізмів пошкоджуючої дії ендотоксину на серце та коронарні судини.

Як показали данні, наведені в нашій роботі, при ендотоксиновому шоці в гострих опитах на собаках порушення діяльності серця в початковий період розвитку гострої фази ендотоксинового шоку були невеликі, індекс скоротливості знижувався і блокада циклооксигенази попереджувала це зниження. Подальші дослідження дії ендотоксину на ізольоване серце морської свинки показали, що ні сам ендотоксин, ні кров інкубована з ендотоксином, під час перфузії їми ізольованого серця, взятого від. інтактних тварин, також не ведуть до швидкого значного порушення діяльності міокарду. В той же час у великій кількості робіт у літературі (Abel F., 1990; Hung J .et al., 1993, Starr R Et al., 1995) з одного боку показано, що мають місце суттєві порушення діяльності серця в достатньо ранніх термінах розвитку ендотоксинового шоку. З другого боку багато хто з дослідників сьогодні вважає, що надто. важливим компонентом розвитку названої патології може бути вплив клітин ретикуло-ендотеліальної системи (РЕС) на розвиток реакцій організму та його систем на ендотоксин (Маянський А.Н. та ін., 1989; Salari Н., 1989; Wright R.M.,'1993). Зокрема, роздивляється вплив тканневих клітин «резидентів» - макрофагів, а також поліморфоядерних лейкоцитів на реакції міокарду та коронарних, судин (Olsen U.B., 1987; Salari Н., 1989, Issekutz А.С., 1993;). Є очевидним той факт, що ендотоксин, який попадає в кровеносне русло перш за все вступає у взаємодію з клітинами крові та судинного ендотелію. В результаті цієї взаємодії в двох напрямках - в кров і в оточуючі судину тканини - виділяються активні речовини. Ці речовини сприяють змінам міжклітинних і біохімічних взаємодій, а також змінам у захисних властивостях тканини до впливу ендотоксину. В тканинах ендотоксин, який володіє разом з іншими властивісттю викликати запальну реакцію, діє ие тільки на специфічні тканневі клітини, але й на тканневі макрофаги, які, як відомо, (Маянський А.Н., 1984) присутні в пері капілярних порожнинах, сполучно тканневих утвореннях, у серозних порожнечах, а також з'являються в тканині, як неодмінний ятрібут зашпмюї реакції. Тобто, певно, реакція міокарду на

Мал. 4. Депонування крові в ємнісних судинах задньої кінцівки собаки під впливом ендотоксину (2 мг/кг) (п= 14) (серія Е). Вплив інгібування циклооксигенази (п=13) (серія Е+И) та ліпоксигенази (п=11) (серія Е+ЛГК) на депонування крові при ендотоксиновому шоці.

ендотоксин в значній мірі залежить від початкового стану міокарду, макрофагів, які знаходяться в серці, їх кількості та ступеня активності, зокрема наявності або відсутності запальної реакції на який-небудь попередній стимул.

Відомо, що макрофаги під впливом ендотоксину продуцюють і виділяють прозапальні інтермедіати IL-1, TNF, INF-j та ін. (Szabo Cs, 1994), які ініціюють <синтез та виділення NO, в також самі сприяють утворенню NO, який, як відомо, може відігравати значну роль в процесі розвитку ендотоксинового шоку (Thiemermann С., 1990; Julou-Schaeffer G., 1990; Szabo Cs, 1994; Stadler J, 1994).

Враховуючи вище сказане, ми припустили, що при ендотоксиновому враженні серця, тканневі макрофаги, які мігрують у тканини серця, в значній мірі можуть бути у відповіді за порушення функції серця при ендотоксемії. З ціллю перевірки цієї гіпотези ми моделювали порушення діяльності ізольованого серця морських свинок за умов попереднього кондиціювання тварин з використанням продігіозана - дерівата ліпополісахарида, сильного стимулятора клітин РЕС, який завдає прозапальної дії, розраховуючи на те, що це призведе до накопичення макрофагів та нейтрофілів в серці.

' Ця частика наших досліджень проведена в умовах експеріментів на ізольованому серці. Було проведено 4 серії експеріментів на морських свинках: опити з перфузією ізольованих сердець морських свинок, які перфузували по Лангендорфу.

В серіях експеріментів на ізольованих серцях морських свинок (табл. 1) показано, що при перфузії терміном 10 хвил. ендотоксином сердець некондицюйованих (тобто контрольних) тварин зміни діяльності серця та опору його судин були відносно невеликі За 2 хвил. від початку перфузії ендотоксину відмічалося невелике зниження перфузіймого тиску • коронарних судинах (ПТк) в середньому на І8.7±4.6% (р<0,05) в{д початкової величини, а також деяке зменьшення тиску в лівому шлуночкові (ТЛШ) - яа 10.511.3% (р<0,05) від початкового. Перша похідна ТЛШ аменьшувалася статистично Недостовірно.

У тварин з попереднім кондиціюванням перфузія ендотоксином супроводжувалась більш інтенсивним порушенням діяльності серця: в півтора рази більше зменшувалась сила серцевих скорочень - ТЛШ зменьшувався на 15,7±2,2 (р<0,05). Особливо зменьшувалися у

порівнянню з контрольними опитами (в 2 - 3 рази) швидкісні показники (сІР/сИ шах і сІР/сИ шіп) серцевих скорочень. Якщо в контрольних експеріментах максимальна швидкість підвищення внутрішньо шлуночкового тиску знижувалась недостовірно на 7,7±1,0% (р>0,05), то в серії опитів з попереднім кондиціюванням перфузія ендотоксином призводила до зниження цього показника на 22,4±4,2% від початкового. Відповідні цифри для сІР/сН шіп: -7,7±1,0% та -18,7±2,3% (р<0,05). В той же час зміни перфузійного тиску в коронарних артеріальних судинах були практично однакові як в експеріментах на ізольованих серцях, які брали у контрольних (-18,7±4,6%, р<0,05), так і у кондицюйованих (-17,5± ±4,3%, р<0,05) тварин. В обох випадках коронарні судини, як і в опитах на цілих тваринах (собаках) росширювалисл.

Таблиця 1. Вплив перфузії ендотоксину (0,05 мг/хвил.) яа показники діяльності ізольованого серця морських свинок.

Серія ПТк (мм ртхт.) ТЛШ (км ртхт.) dP/dt max (мм ртхт/еек) dP/dt min (мм ртхт/сек)

п — 23 40±2Л 72ДММ 1982,0193,». 1297,51104,5

млп ендоішему . ва іятштгі ctfQi п « 8 32.511.» (-18.714.»%)* •141D.9 MM±U%)* 1810.911803 (-7.711.0%)** 1199ДІ107.8 (-7.710.9%)**

•пляж ендотоксину (0.5 мг- II хятя) на конзицюйоааші серця п = 8 33.011.3 (-17-514.3%)* «0J11.4 (-15.712.2%)* І5225±вЗЛ (-22.4112%)* 1053.9+22.4 (-18.712.3%)*

ВЛЛМН RpOftt, іпубо* ваної з еядотокстюм (180 мкг/м.% 10 XRNJL) на кояди-цтйояані серця п “ 7 5в,5+3,3 (+41,818,0%)* 5R.011.7. (•IMitlW 1493,8l*«,7 (-23.913,4%)* 93Mt553 (-27,1113%)*

*р<0,05 . .

' ПТк - перфузійний тиск в коронарних судинах, ТЛШ - тиск в лівому шлуночкові, dP/dt max - максимальна швидкість зростання тиску п ліпому шлуночкові, dP/dt min - мінімальна швидкість зниження тиску п лівому шлуночкові '

' Особливо інтенсивне порушення скоротливої функції міокарду і коронарного кровообігу спостерігалося в тих випакдах, коли ендотоксин інкубувався з власного кров'ю тварини на протязі 1,5 години, і цю суміш інфузували в ізольоване серце тварин, яких попередньо кондиціювали. Ми спостерігали значне підвищення перфузійного тиску - 41.6+6.0% від початкових значень (на різницю- від незначної корокароділятації в попередніх 2-х серіях), виражене зниження показникій скоротливої функції міокарду: ТЛШ знижувався на 19.5+2.4% (р<0,05), його перші похідні сіР/сН шах і сіР/сН шіп зменьшувалися на 23.0+3.4% і 27.6+4.3% відповідно. В серії експеріментів з перфузією сердець кондицюйованих і некондицюйованих тварин чистою власною кров'ю, яку інкубували на протязі 1.5 год. (контроль реакції на кров) суттєвих змін досліджуваних показників не виявлялося. В контрольній серії експеріментів (перфузія сердець розчином КгеЬз-НетеІеН терміном часу, необхідного для проведення кожної з попередніх серій експеріментів) досліджувані показники на протязі експеріменту практично не відрізнялися від похідних значень.

ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ.

Наведені результати свідчать про те, що в різні фази ендотоксинового шоку перебільшуюче значення в розвитку порушень кровообігу мають різні гемодинамічні механізми. Різко виражена гіпотензія в свою початкову фазу в перші 30 хвил., очевидно, в більшій мірі обумовлена вазоділятаторними реакціями і, зокрема, депонуванням крові на періферіі судинного русла. Це призводить до зменьшення венозного повернення І зниження серцевого викиду. Разом з цим спостерігається зниження показників скоротливої функції міокарду. Однак найбільшої інтенсивності це зниження сягає к закінченню першої години реакції. Очевидно, при ендотоксемії в патологічний процес поступово втягується міокард.

Ендотоксин ініціює розвиток вазоділятаторних реакцій коронарних артеріальних судин і, видимо, гмкістних судин. Очевидно участь в цих гфектях продуктів метаболізму арахідонової кіслоти. Відомо, що значна

кількість ендотоксину, який було введено в кров, фіксується на тромбоцитах, це активує утворення і виділення в кров тромбоксана А, -одного з найбільш сильних вазоконстрикторів. Однак, як показали наші дослідження, в більшій мірі активується утворення простацикліну -потужного вазоділятатора. Це дає підстави вважати, що розширення коронарних і ємкісних судин може бути обумовлено перебільшуючим утворенням простацикліну. В пользу цього уявлення свідкує та обставина, що блокада біосинтезу простаноідів значно знижує ділятаторні реакції коронарних судин і початкову (ЗО хвил.) стадію депонування крові, а це у відомій мірі попереджує розвиток шоку. Збільшення депонування крові в подальшому розвитку реакції на ендотоксин і відповідного зниження серцевого викиду і CAT к 2-ій годині спостереження свідкує про існування також інших механізмів ендотоксинової гіпотензії. Зокрема, показана роль продуктів ліпоксигеназного шляху метаболізму арахідонової кіслоти в розвитку реакції на ендотоксин, як факторів, збільшуючих проникність судин і, можливо, активуючих виділення NO (Imari Y. et al, 1993; Ryoyama K. et aL, 1993). Другий шлях - а можливій активації продуктами ліпоксигеназного шляху утворення інтермедіатів, присутність та дія яких в підсумку веде до посилення шокової .реакції: цитокінів та інших речовин, що виділяються клітинами лейкоцитарного ряду - IL-1, TNF та ін. (Szabo GS, 1994). •

Виходячи з результатів, представлених на мал. 2, блокада циклооксигенази цілком попереджувала зниження показників скоротливої функції міокарду. Більш того, введення ендотоксину на цьому фоні приводило до невеликого збільшення dP/dt max і (dP/dt max)/P, яке зберігалося на всьому протязі реакції. Добуті результати свідкують, що зниження показників скоротливої активності, яке спостерігалося, очевидно, було другорядним, і могло бути обумовлено або зниженням коронарного кровотоку при шоці, і отже, порушенням кровопостачання міокарду на протязі перших 1.5-2 години реакції, або дією на міокард продуктів БАР циклооксигеназного походження зокрема PG Е, і PG F,, які завдають негативної інотропної дії, а також

метаболітами лейкотріенового ряду, оскольки останні завдають виразної кардіодепресивної та , коронарокрнстрикторноі дії, Це останнє веде до гіпоксії міокарду. Разом з тим, як показують експеріменти на ізольованому серці морської свинки, під впливом ендотоксину можливі суттєві порушення коронарного кровопостачання та скоротливої функції міокарду у вельми ранньому періоді ендотоксинового шоку. Одним із факторів, які обумовлюють це, видимо, може бути активація РЕС і акумулювання макрофагів і нейтрофілів в тканинах серця. В таких умовах, видимо, ендотоксин, едстивуючи тканеві макрофаги, сприяє виділенню NO, який здатний завдавати коронароділятаторної дії, а також БАР (IL-1, TNF, вільних радикалів), які можуть в-цих умовах -інгібувати скоротливу функцію міокарду і змінювати опір коронарних судин. Така ситуація, очевидно, може ..виникати за умов тривалого спливання інфекційного процесу, з послідуючим розвитком сепсісу.

ВИСНОВКИ. •

1. На новій моделі ендотоксинового шоку показано, що гіпотензія-після парентерального введення ендотоксину розвивається- трьома фазами: швидко наступаюче, але короткочасне (15 - 25 хвил.) зниження CAT и СВ, за яким йде фаза відносного відновлення гемодінамічних. показників (ЗО - 40 хвил.) і фаза як правило необоротного порушення кровообігу, яка закінчується загибеллю тварини на 90 - 120 хвил. після введення ендотоксину.

2. Основними механізмами розвитку ендотоксинового шоку є

змеиьшення серцевого викиду, яке обумовлене зменьшенням венозного повернення до серця в результаті депонування крові в періферічних судинах і збільшення іх проникливості, зниження, загального періферічною опору в результаті розширення резмстивних судин і зниження скоротливої функції міокарду. В початковій фазі шоку певну роль може відігравати рефлекторне розширення періферічних судин кардіогеної природи. ’ .

3. В опитах з внутрішньокоронарним введенням ендотоксину показано, що первинною реакцією коронарних судин на ендотксемію є

ізоділятація. Перевертання цієї реакції може мати місце після, опереднього кондиціювання тварин.

4. У початковій фазі ендотоксинового шоку перебільшуюче значення його патогенезі має розширення періферічних артеріальних і венозних

удин і зменьшення венозного повернення крові до серця. Суттєві орушення скоротливої функції міокарду як причина розвитку гіпотензії, невидно, більш характерні для відкладеної фази шоку.

5. Як показали експеріменти на кондицюйованих (з активованою продігіозаном РЕС) тваринах інтенсивність негативної інотропної дії ендотоксину на серце пов'язано зі ступенням активації ретикуло-ендотеліальної системи. Порушення скоротливої функції міокарду під впливом ендотоксину збільшуються в цих умовах Такого рода механізм порушень скоротливої функції міокарду, очевидно, може мати місце за умов тривалого інфекційного процесу, який закінчується сепсісом.

6. В розвитку ендотоксинового шоку вельми суттєву роль відіграє активація ферментів, діяльність яких призводить до деградації фосфоліпідів мембран і посиленому метаболізмові арахідонової кіслоти: циклооксигенази та ліпоксигенази. На користь цього положення свідкує значне і прогресуюче накопичення простаноідів (простацикліну та тромбоксану) в крові о динаміці ендотоксинового шоку, а також експеріменти з блокадою цих ферментів.

7. Порушення кровообігу в початковій фазі ендотоксинового шоку

(30-45 хвил.) обумовлені активацією циклооксигеназного шляху метаболізму арахідонової кіслоти. Після інгібування циклооксигенази ійдометацином змінення CAT, ХО, ТЛШ, ПТк, ПТс в цій фазі в значній мірі усуваються, а скоротлива функція міокарду навіть дещо збільшується. ‘

У відкладеній фазі ендотоксинового шоку ‘більше значення набуває, видимо, активація ліпоксиген&зного шляху метаболізму арахідонової кіслоти. Інгібування ліпоксигенази в значній мірі усуває порушення показників кардіо- та гемодинаміки, а також значно збільшує тривалість виживання тварин (до 3 годин у порівнянню з 1,5 - 2 година ми в контролі).

8. Блокада біосинтезу або ефектів ендогених простагландинів лейкотрієнів ■ може бути перспективним шляхом корекції порушені системного кровообігу при ендотоксемії.

ЛИСТ РОБІТ, ЯКІ НАДРУКОВАНІ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1) Квочина Л.И., В.Н. Коцюруба, А.А. Мойбенко, Л.А. Грабовский Нарушения кардио- и гемодинамики при эндотоксиновом шоке, ■ "Физиологический журнал", 1989, т. .3, N3, с. 43-49.

2) Квочина Л.И., С.И. Скрипник, - Изменения показателей гемодинамики и сократительной активности миокарда в процессе развития экспериментального эндотоксинового шока. - "Физиология к патофизиология сердца и коронарного кровообращения", -Киев, 1987, с 72-73.

3) Квочіна Л.І., - Вплив ендотоксину E.coli на діяльність серця та серцеві судини, - «Розвиток фізіологіі в УССР за 1986-1990 pp.», - II з'ізл Української фізіологічної спілки, Харків, 1990, т.1, стор. 142-143

4) Мойбенко А.А, В.Н. Коцюруба, Л.И. Квочина, - Эйкозаноиды ш патогенезе иммунных и ишемических нарушений деятельности сердца., -Тез. докл. IV Всесоюзного съезда патофизиологов "Нарушения механизмов регуляции и их коррекция", 3-6X1989, Кишинев, М. 1989, т.111, с. 984

5) Kwotchina L.I., V.N. Kotsiuruba, - Disturbances of cardio- and hemodynamics during endotoxic shock, • J. Mollec and Cell Cardiol., 1992, V.24, suppL 1, p. S175.

6) Kwotchina L.I., Kroupoderov A.V., - Arachidonic acid metabolites іл endotoxic shock, - 5th International Steglitz Symposium “Sepsis", -February 1994.

7) Kwotchina LI., Kroupoderov A.V., V.N. Kotsiuruba - Role of hemodynamic disturbances and the vessels endothelium injury in the development of endotoxic shock. - “Shock", suppl. to v. 2, 1994, 25.

*) Kwotchina LI., Moibenko AA, V.N. Kotsiuruba - Beneficial effects of lipoxygenase and cyclooxygenase inhibitors on vessels reaction in endotoxic shock. - “Shock", suppl to v.3, 1995, 236P.

9) Cherednlchenko O.A., LI. Kwochina, A.A Moibenko, SAOhiy. Effects of linoleic acid hydroperoxide on cardiac contractility and membrane ion transport - “J. MoL Cel. Cardiology", v.27, N6, 1995, A136.

10) Kwochina LL Mechanisms of the heart and circulatory system insufficient in endotoxic shock. - "J. Mol. Cel. Cardiology”, v.27, N6, 1995, A260.

iS

II) Квочина ЛИ.; А.А. Мойбенко, Л.В. Тумановская; В.Н. Коцюруба, Эндотоксин - зависимые нарушения в сердечно-сосудистой системе. (В печати - Харьков).

Kvochina L.I. Investigation of the disturbances of hemodynamic and heart activity in'endotoxic shock.

The dissertation (manuscript) is presented in accordance with requirements for the degree of candidate of medical sciences in the specialty 14.03.05. - Pathologic Physiology. A.A.Bogomoletz Institute of physiology, Ukraine National Academy of Sciences, Kiev, 1996.

The influence of intracoronary input of endotoxin E.coli (2 mg/kg) on the basic cardiovascular system function in dogs was investigated. We shown that input of endotoxin caused the dip and rapid decreasing of basic hemodynamic indices, particularly systemic arterial pressure and cardiac output as a result of limitation of venous return to the heart. The reason of that limitation was in a decreasing of resistant and capacitance blood vessels tone. That one was caused by influence of cyclooxygenase (first 30-45 min of reaction) and lipoxygenase (all time of reaction until 2 hours) metabolites of arahidonic acideliminated from cell membranes by influence of endotoxin and that was the main mechanism of endotoxic shock development Cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors made a beneficial effects on the cardio- and hemodynamic indices in the development of shock reaction. Disturbances of heart activity, evidently, is secondary to vascular disturbances and they dependent from degree of reticular endothelial system activating, particularly, from the condition of macrophages in heart and hole organism. ■

Квочина Л.И. Исследование нарушений деятельности сердца и гемодинамики при эндотоксиновом шоке.

Диссертация (рукопись) на соискание ученой степени кандидата медицнпеки* наук по специальности 14.03.05. - патологическая физиоло-

гия. Институт физиологии им. А.А. Богомольца НАН Украины, Киев, 1996.

Целью представленной работы было исследование общей картины нарушений кардио- и гемодинамики при эндотоксиновом шоке, относительной роли сердечного и сосудистого компонентов в развитии шока, а также участие метаболитов арахидоновой кислоты в развитии шоковой реакции и возможности ее коррекции. Установлено, что внутрикоронар-ное введение эндотоксина Е.со1і (2мг/кг) сопровождается быстрым и зна чительным падением всех исследуемых показателей гемодинамики, в чі стности системного артериального давления и сердечного выброса кров что и становится основной причиной развития шока. Снижение их явля ется следствием ограничения венозного возврата крови к сердцу в результате снижение тонуса резистивных и емкостных сосудов под влиянием продуктов циклооксигеназного (в первые 30-45 мин. реакции) и ли поксигеназного (на протяжении всей реакции - от начала до 2-х часов наблюдения) путей метаболизма арахидоновой кислоты. Использование ингибиторов названных ферментов (индометацина и линолеата гидро-ксамовой кислоты соответственно), вероятно, является перспективным путем коррекции развития эндотоксинового шока. Нарушения деятелы сти сердца эндотоксином, очевидно, является вторичным по.отношение сосудистым нарушениям и степень его, вероятно, зависит от степени «I тивации ретикуло-эндотелиальной системы и усиливается при активам последней путем предварительного кондиционирования животного.

Ключові слова: ендотоксиновий шок, гемодинаміка циклооксигеназа, ліпоксигеназа, кондиціювання. '

Подписано х сечатв /6Ч0Х36 Формат 60x807/ Объем < 6 условных печатных листов.

■л,-4} Тиоаж »00ака. ЕаоплатяО-

размножено ГЕЦ Ыянотата України ООП •

кардгодинам

/