Автореферат и диссертация по медицине (14.03.08) на тему:Исследование изменений минеральной плотности и структурной организации костной ткани после воздействия факторов космического полета и при их наземном моделировании
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.08
Автореферат диссертации по медицине на тему Исследование изменений минеральной плотности и структурной организации костной ткани после воздействия факторов космического полета и при их наземном моделировании
004609УИ1
ПРОСТЯКОВ ИГОРЬ ВЛАДИМИРОВИЧ
ИССЛЕДОВАНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ И
СТРУКТУРНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ КОСТНОЙ ТКАНИ ПОСЛЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ ФАКТОРОВ КОСМИЧЕСКОГО ПОЛЕТА И ПРИ ИХ НАЗЕМНОМ МОДЕЛИРОВАНИИ
14.03.08 - авиационная, космическая и морская медицина
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
АВТОРЕФЕРАТ
3 О СЕН 2010
Москва-2010
004609981
Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Государственном научном центре Российской Федерации - Институте медико-биологических проблем Российской академии наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, Моруков Борис Владимирович Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор, Оганов Виктор Сумбатович кандидат медицинских наук, доцент, Пихлак Андрей Эдуардович
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский испытательный центр подготовки космонавтов имени Ю.А.Гагарина»
Защита диссертации состоится «21» октября 2010 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 002.111.01 в Учреждении Российской академии наук Государственном научном центре Российской Федерации - Институте медико-биологических проблем РАН (ГНЦ РФ - ИМБП РАН) по адресу: 123007, г. Москва, Хорошевское шоссе, д. 76а
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ РФ - ИМБП РАН Автореферат разослан «20» сентября 2010 г.
Ученый секретарь диссертационного . ^
совета, доктор биологических наук — Левинских М.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Нарушение минерального обмена костной ткани является одной из важнейших проблем, с которой сталкивается человек в условиях длительного космического полета [Ступаков Г.П., Воложин А.И., 1989; Григорьев А.И. и др., 1994; Оганов B.C., 2003]. В связи с перспективой сверхдлительных межпланетных полетов актуальность этой проблемы значительно возрастает. Мониторинг состояния костной ткани и разработка эффективных средств профилактики неблагоприятных изменений в ней является неотъемлемым условием обоснования возможности таких полетов.
Травматические повреждения могут наблюдаться при значениях минеральной плотности костной ткани выше значений, квалифицируемых как остеопороз [Риггз Б. и др., 2000; BoutroyS. etal., 2005]. По этой причине остеоденситометрия, оценивающая значение проекционной минеральной плотности, недостаточно полно характеризует «качество» кости и ее прочность. За последние годы были разработаны новые методы исследования костной ткани, позволяющие оценить сё объемную минеральную плотность и структуру [LaibA., RuegseggerP., 1999; IsseverA. etal., 2006]. Одним из наиболее перспективных является метод периферической количественной компьютерной томографии высокого разрешения [LaibA. etal., 2004], который успешно применяется в ряде стран для диагностики и лечения больных с костной патологией.
Процесс адаптации костной ткани к условиям микрогравитации выражается веё ремоделировании [Alexandre С. etal., 1986, 1987; Vico L. etal., 1991, 1998; David V. etal., 2006], сопровождается изменением кинетики кальция [Grigor'ev A.I. etal., 1999; Heer M. etal., 1999; Smith S. etal., 1999, 2005] и отклонением уровня биохимических маркеров метаболизма [Morukov B.V. etal., 2005]. Их динамика может дать ценную информацию о балансе процессов резорбции и новообразования кости после космического полета и в восстановительном периоде. Исследование маркеров метаболизма костной ткани после космических полетов начали проводить относительно недавно [Caillot-AugusseauA. etal., 1998; 2000] и к настоящему времени полученные данные немногочисленны.
Одной из основных групп средств, используемых в настоящее время для терапии снижения минеральной плотности костной ткани, являются бисфосфонаты [FleischH., 1972, 1989,2007; Chesnut С., 1984; Беневоленская Л.И., 2003]. К настоящему времени подтверждена их эффективность для предотвращения иммобилизационного остеопороза и остеопении при весовой разгрузке костей [VicoL. etal., 1987,1999; Бобровник В.Е., 1999; Моруков Б.В. и др., 1986, 2003; LeBlancA.etal., 2002]. Применение бисфосфонатов
3
последних поколений, а также изучение их воздействия на структуру костной ткани представляется важным направлением исследований. Цель работы
Исследование изменений объемной минеральной плотности и структурной организации костной ткани после воздействия факторов космического полета и при их наземном моделировании.
Задачи исследования
1. Исследование динамики объемной минеральной плотности и структурной организации лучевой и болыпеберцовой кости космонавтов после космических полетов различной продолжительности.
2. Исследование изменений объемной минеральной плотности и структурной организации лучевой и болыпеберцовой кости здоровых испытателей-добровольцев после модельного эксперимента с длительной изоляцией в гермообъеме.
3. Изучение динамики содержания биохимических маркеров обмена костной ткани в крови космонавтов после космических полетов различной продолжительности.
4. Исследование эффективности превентивного введения бисфосфонатов последнего поколения (золедронат) для предотвращения остеопении в модельном эксперименте на животных (вывешивание).
Научная новизна
При помощи современного неинвазивного метода количественной компьютерной томографии выявлены достоверные изменения структуры костной ткани у человека после космических полетов и модельного эксперимента с длительной изоляцией в гермообъеме.
Впервые получены данные по динамике параметров структуры и объемной минеральной плотности лучевой и болыпеберцовой костей у космонавтов после космических полетов.
Исследование минеральной плотности и структуры костной ткани проводилось одновременно с взятием проб крови для определения биохимических маркеров метаболизма.
В модельном эксперименте на крысах апробирована новая схема применения бисфосфонатов (золедронат), включающая однократное превентивное введение, показана её эффективность для предотвращения остеопении, вызванной разгрузкой задних конечностей.
Теоретическая и практическая значимость работы
Определена значимость комплексного исследования костной ткани, включающего данные по ее структуре, для выявления изменений как после космических полетов, так и
4
после модельных экспериментов, что может быть использовано на всех этапах подготовки и реабилитации космонавтов, а также как один из критериев оценки состояния костной системы.
Показано, что как после длительных, так и после коротких космических полетов происходит значительное усиление резорбции костной ткани. В связи с этим целесообразно проведение дальнейших исследований по разработке средств, ингибирующих резорбцию и повышающих устойчивость костной ткани к длительному воздействию микрогравитации. В модельном эксперименте на животных определено, что золедронат может быть одним из таких средств. Положения, выносимые на защиту
1. После длительных космических полетов в лучевой и большеберцовой кости космонавтов наблюдается снижение числа трабекул, увеличение их толщины и степени неоднородности трабекулярной сети.
2. После длительных космических полетов у космонавтов происходит снижение объемной минеральной плотности большеберцовой кости и увеличение объемной минеральной плотности лучевой кости.
3. Превентивное введение золедроната предотвращает развитие остеопении у крыс в условиях, моделирующих физиологические эффекты микрогравитации.
Апробация работы
Диссертация прошла апробацию на заседании секции Ученого совета ГНЦ РФ -ИМБП РАН "Космическая физиология и биология" 29.06.2010 г., протокол №6.
Основные результаты и положения работыбыли представлены на VII, VIII, IX Конференциях молодых ученых, специалистов, аспирантов и студентов, посвященных Дню космонавтики (Москва, 2008, 2009, 2010);на XXI съезде Физиологического общества им. И.П.Павлова (Калуга, 2010).
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 статьив журналах из перечня ВАК.
Связь работы с научными программами
Работа выполнена при поддержке гранта президента РФ: "Поддержка ведущих научных школ НШ-3402 - 2008.4" по теме: "Молекулярно-клеточные механизмы влияния факторов космического полета" и программы Фундаментальных исследований ГНЦ РФ -ИМБП РАН.
Структура и объем диссертации
Диссертация содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 6 глав результатов исследований с их обсуждением, заключение,
выводы, практические рекомендации и список литературы из 245 источников, в том числе 65 отечественных и 180 зарубежных. Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц и 17 рисунков.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Объем и общая структура исследований представлены в таблице 1.
Таблица 1. Общий объем проведенных исследований.
№ Задачи исследования Условия проведения Объект исследо вания Объем исследований
1 Исследование динамики объемной минеральной плотности и структурной организации костной ткани после КП Длительные КП продолжительностью 187-198 суток (15-20-я экспедиции на МКС); короткие КП продолжительностью 8-11 суток (16-19-я экспедиции на МКС) 9 космон автов 14 показателей в 45 обследованиях
2 Исследование изменений объемной минеральной плотности и структурной организации костной тканивмодельном эксперименте с изоляцией 105-суточная изоляция в гермообъеме (Эксперимент «Марс-105») биспыт ателей-доброво льцев 14 показателей в 12 обследованиях
3 Изучение динамики биохимических маркеров обмена костной ткани в крови после КП Длительные КП продолжительностью 187-198 суток (15-20-я экспедиции на МКС); короткие КП продолжительностью 8-11 суток (16-19-я экспедиции на МКС) 9 космон автов 6 показателей в 51 обследовании
4 Исследование эффективности золедроната для предотвращения остеопении в модельном эксперименте с вывешиванием крыс 35-суточное вывешивание крыс по методу Ильина-Новикова в модификации Morey-Holton. 4 группы по 10 животных: 1. С (контроль + физраствор) 2. CZ (контроль + золедронат) 3. S (вывешивание + физраствор) 4. SZ (вывешивание + золедронат) Крысам групп CZh SZ3a 1 сутки до начала эксперимента вводился золедронат (Zometa™, фирма Novartis, Швейцария), в дозе 65 мкг/кг массы тела 40 крыс-самцов линии Wistar 11 показателей в 80 измерениях
Исследование объемной минеральной плотности и структурной организации костной ткани космонавтов и добровольцев в эксперименте со 105-суточной изоляцией проводилось с использованием методики количественной компьютерной томографии высокого разрешения [Laib A. etal., 1999, 2004] на аппарате XTREMECT (фирма «SCANCO Medical AG», Швейцария).
Материалом для исследований являлись лучевая и большеберцовая кости. Измерения проводились для недоминантной руки и ноги.
Космонавты во время космического полета находились на Российском сегменте МКС, а их обследование проводили в наземных условиях за 60 и 30 суток до начала полета, а также на 1, 90, 180 и 360-е сутки после посадки. Обследование участников эксперимента «Марс-105» проводилось за месяц до начала эксперимента и на следующий день после его окончания.
Все обследуемые были ознакомлены с условиями проведения эксперимента и подписали информированное согласие на добровольное участие.
XTREMECT позволяет осуществлять трехмерную периферическую количественную компьютерную томографию[Ьаг^ Т. etal., 1998; GenantH. etal., 2000; 2006] и производить расчет значений объемной минеральной плотности и параметров микроархитектуры костей дистальных отделов конечностей человека. В настоящее время XTREMECT успешно применяется в ряде стран в клинике для диагностики и лечения больных с костной патологией [Laib A.etal., 2004; Boutroy S.etal., 2005]. Аппаратура прошла сертификацию в государствах Европейского Союза, включая сертификацию по безопасности на излучение и электробезопасность (№60601).
Поданнымпроизводителя[руководство пользователя XTREMECT, версия 5.05, дата выпуска - 18.07.2005, стр.89] коэффициент вариации вычисляемых параметров составляет менее 0,3%. Расчет значений минеральной плотности проводится дифференцированно. При сканировании кости вычисляется ее средняя объемная минеральная плотность (D100, мг/см3). Далее, по алгоритму пороговой обработки, исследуемая область кости автоматически сегментируется на кортикальную и трабекулярную, для которых также рассчитываются значения объемной минеральной плотности (Dcomp и Dtrab, мг/см3).Для кортикальной кости рассчитывается ее средняя толщина (CtTh, мм). Для трабекулярной области отдельно рассчитывается объемная минеральная плотность наружного (Dmeta, мг/см3) и внутреннего (Dinn, мг/см3) слоев и их отношение (Meta/Inn). По специальному алгоритму [Hildebrand T. etal., 1997; Laib A. etal., 1999] производится расчет числа трабекул (TbN, мм"1), их толщины (TbTh, мм), расстояния между ними (TbSp, мм) и
степени неоднородности трабекулярной cerH(Tb.l/N.SD), определяемой как стандартное отклонение величины расстояния между трабекулами.
Для исследования биохимических маркеров производился забор крови из локтевой вены космонавтов в вакуумные пробирки (S-Monovette) без консерванта (5мл). После центрифугирования крови при 2000g в течение 20 минут сыворотку отбирали и ее аликвоты хранили в замороженном виде (при -70°С). Взятие крови производилосьодновременно с исследованием минеральной плотности костной ткани, а также дополнительно на 14-е сутки восстановительного периода. Измерение уровняС-телопептидов как маркера резорбции [Rosen H.etal., 1994; SouberbielleJ.etal., 1999], а также костноспецифической щелочной фосфатазы и С-терминального пропептида проколлагена I типа как маркеров остеогенеза [Miyakawa M. étal., 1996; BlackA. etal., 2000], осуществлялось радиоиммунным и иммуноферментным методами анализа с использованием стандартных наборов фирм «Immunotech» (Чехия) и «IDS» (США). Определение уровней ПТГ и 1,25-дигидроксихолекальциферола производилось методом иммунохемилюминесцентного анализа с помощью стандартных тест-наборов на автоматическом анализаторе «IMMULITE 2500» фирмы «Siemens» (Германия).
Исследование эффективности золедроната для предотвращения остеопении, вызванной весовой разгрузкой задних конечностей крыс,проводилось в эксперименте с35-суточным вывешиванием40 белых крыс-самцов линии Вистарпо методу Ильина-Новикова в модификации Morey-Holton [Ильин Е.А., Новиков В.Е., 1980; Morey-Holton Е. etal., 2005].
Программа эксперимента была одобрена Комиссией по биомедицинской этике ГНЦ РФ - ИМБП РАН (Протокол №268 от 19.03.2009).
После окончания эксперимента крыс взвешивали и декапитировали с помощью гильотины. Материалом для исследований были большеберцовые кости животных. Цифровые изображения срезов костей для последующего гистоморфометрического анализа получали на световом микроскопе «Zeiss Stemi 2000-С» (Германия) с цифровой камерой «Canon PowerShot G9» (Япония). По методике Parfitt А. (1987)определялись следующие параметры: высота эпифизарной хрящевой пластинки роста, высота зоны первичной и вторичной спонгиозы, общая высота спонгиозы, объем губчатой ткани, число трабекул, расстояние между трабекулами. Оценка анализируемых параметров проводилась на снимках высокого разрешения (TIFF) с использованием программного обеспечения AxioVisionrel. 4.6 (США).
Математическая обработка результатов экспериментов осуществлялась с применением метода попарно связанных вариант[Гланц С., 1998], достоверность
8
изменений оценивалась с использованием t-критерия Стьюдента для зависимых выборок и непараметрических критериев (Вилкоксона, Фридмана для повторных изменений) в компьютерной программе StatSoft Statistica 6.1 (США).
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1. Исследование действия факторов космического полета
/./. Динамика объемной минеральной плотности и структурной организации костной ткани у космонавтов после космических полетов продолжительностью 187-198 суток
По результатам фонового обследования отмечена высокая индивидуальная вариабельность значений объемной минеральной плотности костной ткани космонавтов, что отражает значительное влияние генетической детерминированности на индивидуальный "фенотип" костной массы [Tokita A. etal., 1994; Беневоленская Л. И. и др., 1999; JouannyP.etal., 2005].
На первые сутки после длительных КПв лучевой кости (рис. 1А) выявлено достоверное увеличение средней объемной МП (диапазон индивидуальных изменений от +0,3% до +4,1% от фона),увеличение объемной МП компактного вещества кости (от +0,1% до +3,1%) и толщины кортикального слоя кости (от +0,9% до +6,8%). Данные изменения можно объяснить не только эффектом перераспределением жидкостных сред в краниальном направлении в условиях КП [Оганов B.C., 2003], но и ответом костно-мышечной системы на изменение биомеханического профиля нагрузок верхнего плечевого пояса. Полученные результаты согласуются с данными многолетних исследований, проводимых в ИМБЩОганов B.C., Богомолов В.В., 2009], согласно которым в костях верхней половины тела космонавтов после продолжительных космических полетовотмечается увеличение минерализации.
На восстановление показателей объемной МП лучевой костик дополетным уровням (рис. 1А)требовалось время, сопоставимое с продолжительностью полета (180-360сут.).
DI (Kl
+1 от WO ОТ +180 от +360 слт
104% 102% 100% 98% 96% 94% 92%
Dtrab
+90 от +180 от +360 от
А.
Dcomp
105% 104% 10J% 102% 101% 100% 99% 98%
CtTh
+1 от +90 от +180 от +360 от
+1 суг +90 от +180 от +360 от
D100
Dtrab
+180 от +360 от
Dcomp
CtTh
+1 от +90 от +180 от +360 от
+90 с>т
Б.
Рис.1. Динамика показателей объёмной минеральной плотности лучевой (А) и большеберцовой кости (Б) после космических полетов продолжительностью 187-198 суток {% от фона, п=6, (*) - достоверное различие с фоном, р<0,05). D100 - средняя объемная МП, Dtrab - объемная МП трабекулярной кости, Dcomp - объемная МП компактной кости, CtTh - толщина кортикального слоя.
Результаты обследования большеберцовой кости (рис. 1Б), в целом, согласуются с существующими данными [Vico L. etal., 2000; Оганов B.C., Богомолов В.В., 2009], согласно которым после длительных КП происходит уменьшение минерализации
весонагруженных костей скелета. На первые сутки послеполета средняя объемная МП большеберцовой костине изменилась статистически достоверно, но у большинства обследованных снизилась (диапазон индивидуальных изменений от -4,8% до +1,1% от фона). При этом отмечены потери и в трабекулярной (до -2,3%), и, в большей степени, в компактной кости (до -3,1%).Одновременно с этим выявленодостоверное снижение толщины кортикального слоя (от -1,9% до -10,1%).
Известно, что время восстановления МП весонагруженных костей скелета может существенно превышать продолжительность КП [Оганов B.C., 2003]. Результаты данного исследованиясогласуются с этим наблюдением, - восстановление объемной МПбольшеберцовой кости к дополетным уровням требует времени, не меньшего, чем 180360 суток.
Таким образом, после длительных КП происходит снижение объемной минеральной плотности большеберцовой кости, при этом потери в компактной кости превосходят потери в губчатом веществе. В лучевой кости отмечается увеличение средней объемной минеральной плотности и объемной минеральной плотности компактного вещества. Как показало исследование, на восстановление МП как лучевой, так и большеберцовой костей к дополетным уровням требуется время, сопоставимое с продолжительностью полета.
При исследовании структуры лучевой кости (рис. 2А) для большинства космонавтов на 1-е сутки после КП отмечалось снижение числа трабекул, увеличение их толщины и степени неоднородности трабекулярной сети. На 90-е сутки ВП эти параметры имели статистически достоверные отличия от фоновых значений. С одной стороны, отмеченные изменения позволяют говорить о явлении, подобном «старению» кости [Parfitt А., 1983], так как снижение числа трабекул сочетается с увеличением расстояния между ними, с другой стороны - средняя толщина трабекул увеличивается, а значит, отмеченный процесс отражает специфические при воздействии микрогравитации особенности ремоделирования костной ткани. На 180-е сутки параметры микроархитектуры большинства обследованных космонавтов нормализовывались по отношению к фоновым значениям.
В большеберцовой кости после завершения длительных КП у большинства обследованных также выявлено снижение числа трабекул, увеличение их толщины и степени неоднородности трабекулярной сети (рис. 2Б).
тш
+180 от +360 с>т
тьть
Tb.lZN.SD
+360 с-
+180 от +360 от
TЬN
+90с\т +180 слт +360 от
ВУ/ТУ
108% 106% 104'/.
102% 100'/. 98% 96% 94% 92% 90% 88%
ТЬТЬ
тьтво
Рис. 2. Динамика показателей структуры лучевой (А) и большеберцовой кости (Б) после космических полетов продолжительностью 187-198 суток (% от фона, п=6, (*) -достоверное различие с фоном, р<0,05). ТЬЫ - число трабекул, ТЬТк - толщина трабекул, Tb.lfN.SD - неоднородность трабекулярной сети, ТЬ5р - расстояние между трабекулами, ВУ/ТУ-объем трабекулярной кости.
Отмечено достоверное снижение объема трабекулярной кости. Но уже на 90-е сутки ВП для большинства обследованных отмечалась нормализация данных показателей по отношению к фоновым значениям.
Таким образом, после длительных КП в лучевой и большеберцовой кости большинства обследованных космонавтов происходит специфическое изменение микроархитектуры костной ткани - снижение числа трабекул, увеличение их толщины и степени неоднородности трабекулярной сети. Для большей части обследованных космонавтов нормализация параметров структуры лучевой кости была отмечена на 180-е сутки восстановительного периода, большеберцовой кости - на 90-е сутки.
1.2. Изменение объемной минеральной плотности и структурной организации костной ткани у космонавтов после космических полетов продолжительностью 8-11 суток
Ценность данного исследования заключалась в возможности проанализировать воздействие короткой экспозиции микрогравитации на состояние костной ткани.
Рис. 3. Изменение показателей объемной МП и структуры лучевой (ЛК) и большеберцовой (БК) кости после КП продолжительностью 8-11 суток (М±т, п=3). 0100 - средняя объемная МП, й^аЬ - объемная МП трабекулярной кости, Оеотр - объемная МП компактной кости, ТЬИ - число трабекул.
После полета наблюдалась (рис. 3) положительная динамика средней объемной МП лучевой кости (+0,5±0,1%), причем у двух обследованных это сопровождалось повышением МП и трабекулярной, и компактной кости аналогично наблюдаемому после длительных полетов.
В большеберцовой кости после полета у обследованных космонавтов регистрировалась разнонаправленная динамика МП без какой-либо тенденции для
кортикальной или трабекулярной кости. Число трабекул костной ткани незначительно увеличивалось (+2,7±1,5%), объем трабекулярной кости, средняя толщина трабекул и степень неоднородности трабекулярной сети снижались.
Таким образом, после коротких космических полетов у обследованных космонавтов не выявлено существенных изменений минеральной плотности или параметров структурной организации костной ткани. Можно отметить индивидуальную вариабельность реакции костной ткани на непродолжительное воздействие микрогравитации, что, по-видимому, может быть детерминировано на генетическом уровне [Оганов B.C., 2003].
1.3. Динамика биохимических маркеров обмена костной ткани в крови космонавтов после космических полетов различной продолжительности
Одновременно с компьютерной томографией проводилось взятие проб крови для определения биохимических маркеров метаболизма костной ткани (рис. 4), что позволило дополнить проведенное исследование данными о балансе между процессами резорбции и новообразования костной ткани.
На первые сутки после коротких КП концентрация С-телопептидов была выше фоновых значений на Ю4%±25% и на 238%±67% после длительных КП, что свидетельствует о существенном усилении процессов костной резорбции как после КП, так и, вероятно, во время самого КП. В связи с отсутствием данных по полетной динамике маркеров, трудно дать ответ на вопрос о моменте активации данного процесса, но по имеющимся данным [Smith S. etal., 1999], резорбция костной ткани инициируется уже на ранней стадии КП. В восстановительном периоде после длительных КП уровень С-телопептидов снижался, на 14 сутки он составлял, в среднем, 187% от фона, на 90-е сутки - 142%, а на 180-е сутки уже не превышал дополетных значений. Таким образом, повышенный уровень резорбции костной ткани сохранялся в ВП в течение времени, сопоставимого с продолжительностью космического полета.
CTX Crosslaps
+1 сут +14 сут +90 сут +180 сут +360 сут
КЩФ
+1 сут +14 сут +90 сут +180 сут +360 сут
Р1СР
ПТГ
+1 сут +14 сут +90 сут +180 сут +360 сут
+1 сут +14 сут +90 сут +180 сут +360 сут
l,2S-(OH)2D3
I длительные полеты (187-198 суток) ä короткие полеты (8-11 суток)
+1 сут +14 сут +90 сут +180 сут +360 сут
Рис. 4. Динамика содержания биохимических маркеров обмена костной ткани в сыворотке крови космонавтов после КП различной продолжительности (% к фону, М±т. (*) -достоверное различие с фоном, р<0,05). CTX Crosslaps - С-телопептиды, КЩФ -костноспецифическая щелочная фосфатаза, PI CP - пропептид проколлагена I типа, ПТГ -паратгормон, l,25-(OH)2D¡ - 1,25-дигидроксихолекальциферол.
Уровни основных маркеров остеогенеза, КЩФ и пропептида проколлагена 1 типа (PICP), не имели достоверных изменений после коротких КП (рис. 4) и достоверно повышались на 1-е сутки после длительных КП. В последующем, судя по концентрации Р1СР, интенсивность остеогенеза возрастает, достигая максимальной величины на 14-е суткиВП и, далее, снижается к дополетным уровням на 180-е сутки, - время, сопоставимое с продолжительностьюКП. По причине отсутствия данных о полетной динамике биохимических маркеров, трудно судить о моменте активации остеогенеза. По имеющимся данным [Smith S. etal., 2005], уровни маркеров остеогенеза, остеокальцина и КЩФ, не изменяются во время КП и повышаются на первые сутки после полета, что согласуется с полученными в данном исследовании результатами.
Таким образом, динамика содержания биохимических маркеров метаболизма костной ткани в сыворотке крови космонавтов показывает, что уровень резорбции значительно повышается как после коротких, так и после длительных КП; в первые 90 суток восстановительного периода резорбция сохраняется на повышенном уровне. Изменение биохимических параметров в сыворотке крови космонавтов после длительных КП свидетельствует об усилении остеогенеза в течение 90 суток восстановительного периода.
2. Исследование действия моделируемых Факторов космического полета
2.1. Изменение объемной минеральной плотности и структурной организации лучевой и болыиеберцовой кости испытателей-добровольцев после модельного эксперимента со 105-суточной изоляцией в гермообъеме
Фоновое обследование выявило высокую индивидуальную вариабельность значений исследуемых параметров. Так, в лучевой кости средняя объемная МП варьировала у разных испытателей от 296 до 545 мг/см5. Значения параметров микроархитектуры имели меньшую вариабельность, для показателя неоднородности трабекулярной сети болыиеберцовой кости она составила 39%. Столь существенный разброс можно объяснитьне только генетической детерминированностью костной массы, но и различными индивидуальными профилями физической подготовки испытателей[Мопи>уе Н. с(а1., 1976; РтауР. еЫ., 1987], - среди участников присутствовали как спортсмены, так и работники интеллектуального труда.
По результатам эксперимента в болыиеберцовой кости выявленостатистически достоверное снижение средней объемной МП (рис. 7),а также объемной МП и толщины компактной кости. В микроархитектуре болыиеберцовой кости отмечено увеличение числа трабекул, снижение неоднородности трабекулярной сети и уменьшение среднего расстояния между трабекулами. Объем трабекулярной кости, в среднем, снижался.
Изменения объемной МП лучевой кости носили выраженный индивидуальный характер и не имели определенной закономерности. Для большинства обследованных выявлялось снижение числа трабекул и увеличение неоднородности трабекулярной сети.
г
Рис. 7. Изменение показателей объемной минеральной плотности и структуры лучевой(./7А) и большеберцовой кости (БК) испытателей-добровольцев в эксперименте со 105-суточной изоляцией в гермообъеме (Mini, п=6, (*) - достоверное различие с фоном, р<0,05). D100 - средняя объемная МП, Dtrab - объемная МП трабекулярной кости, Dcomp I - объемная МП компактной кости, TbN- число трабекул.
| Таким образом, длительное пребывание в условиях гермообъема сопровождалось
| достоверными изменениями объемной МП иструктуры большеберцовой кости, - %
снижение средней объемной МП сочеталось с увеличением числа трабекул, что по | данным ряда публикаций увеличивает предел прочности кости как материала [Hans D. | etal., 1997; Mittra Е. etal., 2008]. Вероятно, во время длительного пребывания в <
! ограниченном объеме, в условиях общей гиподинамии, а также при значительно $
^ измененном профиле физических нагрузок, в весонагруженных костях скелета у
происходит компенсирование «недостатка материала улучшением конструкции».
2.2. Модельный эксперимент на крысах - 35-суточное вывешивание с введением золедроната
Эксперимент позволил апробировать азотсодержащий бисфосфонаттретьего | поколения - золедронат [Gatti D., Adami S., 1999; Fleisch H., 2001] в качестве средства I противодействия остеопении при снятии с костей опорной нагрузки. Апробирована схема | с превентивным введением препарата (в дозе 65 мкг/кг) за сутки до начала эксперимента. | Основное преимущество золедроната заключается в его максимальной среди
| бисфосфонатов аффинности к гидроксиапатиту костной ткани, что позволяет сохранять [ эффект (подавление активности остеокластов) в течение длительного времени, I составляющего по данным клинических исследований не менее 6-и месяцев [Biskobing D. I etal., 2002; Lyles K.etal., 2007].
J 17
!
Вывешивание крыс и введение им золедроната не оказало значительного влияния на массу тела животных, что согласовывается с ранее отмеченными наблюдениями[Ильин Е.А., Капланский A.C., 1998; Моруков Б.В. и др., 2005].
У всех крыс, получавших золедронат, отмечалось повышениеминерализации большеберцовых костей, на что косвенно указывало увеличение времени их декальцинации. Если у животных, которым не вводилизоледронат, среднее время декальцинации составляло 10-14 суток, то у животных, получавших золедронат, оно увеличивалось до 20 суток.
Гистоморфометрическое исследование проксимальных метафизовбольшеберцовых костей показало, что 35-суточное вывешивание приводило к развитию остеопении костной ткани, о чем свидетельствовало уменьшение высоты первичной и вторичной спонгиозы (рис. 9), снижение объема вторичной спонгиозы (рис. 8) иснижение числа трабекул.Подобные изменения большеберцовых костей при дефиците опорных нагрузок отмечались и ранее. В частности, было показано, что развитие остеопении может быть связано с торможением остеогенеза (Капланский А.С.и др., 1987) и усилением процессов резорбции[Дурнова Г.Н. и др., 2006].
Рис. 8. Объем вторичной спонгиозы проксимального метафиза большеберцовой кости крыс. По оси абсцисс - группа крыс, по оси ординат - объем спонгиозы (Л/±Ж, п=10). (*) - достоверное различие с группой С, р<0,05. (**) - достоверное различие с группой 5, р<0,05. Группы животных: С - контроль, С2 - контроль с введением золедроната, 5 -вывешивание, - вывешивание с введением золедроната.
У крыс, получавших золедронат, как вывешенных, так и контрольных, отмечалось увеличение объема спонгиозы примерно в равной степени, с превышением такового у контрольной группы.Если у крыс контрольной группы спонгиоза состояла из 2 слоев (первичная и вторичная), то у крыс, которым вводили золедронат, чаще всего обнаруживались четко различимые 4 слоя. 1-й слой спонгиозы (первичная) располагался ниже эпифизарной хрящевой пластинки роста и состоял из большого количества коротких и тонких трабекул, разделенных узкими щелевидными пространствами. Нижележащий 218
й слой спонгиозы (вторичная) был представлен более крупными трабекулами, не имеющими четкой пространственной ориентации и разделенными очень узкими пространствами. Дистальнее располагались 3-й и 4-й слои спонгиозы, сходные по своему строению со слоями первичной и вторичной спонгиозы, но образованные меньшим числом трабекул, разделенных относительно большими пространствами. Увеличение числа слоев спонгиозы при введении золедроната может быть связано с тем, что слои первичной и вторичной спонгиозы вследствие нарушения резорбции и ремоделирования костной ткани при сохранении способности к росту, смещаются дистально. О сохранении роста костей в длину свидетельствует нормальная или незначительно сниженная высота эпифизарной хрящевой пластинки роста (рис. 9). Для таких крыс также отмечено сужение 2-го слоя спонгиозы, что может объясняться замедлением резорбции кости и, следовательно, снижением скорости ее ремоделирования.
Рис. 9. Высота различных зон спонгиозы метафиза большеберцовой кости крыс. По оси абсцисс - группа крыс, по оси ординат - высота пластинки роста и 1-4 слоев спонгиозы (М±&Д п=10). (*) - достоверное различие общей высоты спонгиозы с группой С, р<0,05. (**) - достоверное различие общей высоты спонгиозы с группой 5, р<0,05. Группы животных: С - контроль, С2 - контроль с введением золедроната, 5 - вывешивание, 52 — вывешивание с введением золедроната.
По результатам проведенного исследования можно сделать вывод, что превентивное введение золедроната крысам, как контрольным, так и вывешенным, приводит к резкому торможению резорбции костной ткани, в результате чего процесс
ремоделирования спонгиозы нарушается и ее общий объем значительно увеличивается. Основное действие золедроната направлено на угнетение резорбции, но при этом не происходит существенного торможения роста костей в длину.
Таким образом, однократное превентивное введение золедроната вывешенным крысам в дозе 65 мкг/кгпредотвращало у них развитие остеопении, вызванной дефицитом опорных нагрузок. Эксперимент продемонстрировал эффективность примененного способа введения препарата, что связано с его пролонгированным действием, сохраняющимся на протяжении всего срока эксперимента (35 суток).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Основной задачей настоящей работы являлось исследование изменений минеральной плотности и структуры костной ткани после космических полетов.Актуальность проблемы заключается в том, что изменение минеральной плотности, наблюдаемое в условиях космического полета, также как и при наземном моделировании его основных физиологических эффектов, не всегда отражает всю глубину наблюдающихся при этом процессов ремоделирования костной ткани.Проведенные исследования позволили установить, что существенные изменения происходят и в микроархитектурном строении костной ткани и могут быть выявлены методом количественной компьютерной томографии.
Изменения костной ткани в условиях микрогравитации отличаются специфичностью. Наблюдается картина, подобная «старению кости», что сопровождается истончением трабекул, а также изменением степени их непрерывности. Объемная МП костей различных сегментов скелета изменяется в зависимости от положения относительно вектора гравитации в поле Земли. Для костей нижней половины тела отмечено снижение объемной МП, причем величина потерь в компактной кости может быть выше. Восстановление объемной МП и показателей микроархитектуры к дополетным значениям требует времени, сопоставимого с продолжительностью КП. Восстановление костной ткани, судя по динамике биохимических маркеров обмена, наиболее активно протекает в первые месяцы после посадки. Костная резорбция, по-видимому, может повышаться уже во времяКП и сохраняется на высоком уровне в первые сутки после посадки.
Рассматривая результаты проведенного исследования, важно отметить большие индивидуальные различия в реакции костной системы на воздействие микрогравитации, а также в восстановительном периоде после полета.
Как показали исследования в модельных экспериментах, измерение только МП недостаточно полно характеризует изменения, наблюдающиеся в костной системе испытуемых, пребывающих в условиях гермообъема. Изменения параметров микроструктурыкости, по относительной величине, могут быть более выражены, как это было показано при исследовании болыиеберцовой кости.
Снижение МП костной ткани является одной из важнейших проблем, с которой сталкивается человек при длительном нахождении в условиях микрогравитации. Адекватная терапия данного нарушения, равно как и система профилактических мероприятий, является важнейшей задачей космической медицины. Как показало проведенное исследование, превентивное введениезоледроната оказывает выраженный эффект на ремоделирование костной ткани у крыс, предотвращая развитие резорбции, в условиях эксперимента, моделирующего весовую разгрузку костей. В свете перспективы сверхдлительных космических полетов, в которых изменения костной ткани могут оказаться критическими с точки зрения риска получения травматических повреждений, применение подобных высокоэффективных средств коррекции может оказаться крайне необходимым. Выбор оптимальной дозировки препаратов и схемы их применения в сочетании с существующими методами профилактики могут быть предметом дальнейших исследований.
ВЫВОДЫ
1. После длительных космических полетов происходит снижение объемной минеральной плотности губчатого и, в большей степени, компактного вещества болыиеберцовой кости. В лучевой кости отмечается увеличение средней объемной минеральной плотности и объемной минеральной плотности компактного вещества. На восстановление к дополетным уровням требуется время, сопоставимое с продолжительностью полета.
2. После длительных космических полетов в лучевой и болыиеберцовой кости у большинства обследованных космонавтов снижается число трабекул, увеличивается их толщина и степень неоднородности трабекулярной сети; нормализация параметров структуры в лучевой кости отмечается на 180-е сутки восстановительного периода, в болыиеберцовой кости - на 90-е сутки.
3. После коротких КП у космонавтов не выявляется достоверных изменений объемной минеральной плотности или параметров структурной организации кости.
4. Длительное пребывание в условиях гермообъема не сопровождается достоверными изменениями объемной минеральной плотности или показателей структурной
21
организации лучевой кости; в большеберцовой кости происходит снижение объемной минеральной плотности, повышение числа трабекул и снижение степени неоднородности трабекулярной сети.
5. Динамика содержания биохимических маркеров метаболизма костной ткани в сыворотке крови космонавтов показывает, что уровень резорбции значительно повышается как после коротких, так и после длительных КП и в первые 90 суток восстановительного периода сохраняется на повышенном уровне; увеличение уровня маркеров остеогенеза отмечается после длительных КП и сохраняется в первые 90 суток восстановительного периода.
6. Превентивное введение золедроната вывешенным крысам предотвращает у них развитие остеопении, вызванной дефицитом опорных нагрузок.
РЕКОМЕНДАЦИИ
Примененная методика количественной компьютерной томографии может быть внедрена в практику КФО космонавтов, что предоставит возможность диагностики состояния костной системы не только по значениям объемной минеральной плотности, но и по показателям структурной организации, не менее важной характеристики костной ткани.
СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Простяков И.В. Количественная компьютерная томография как метод исследования структурной организации костной ткани. Тезисы докладов VII конф. мол.уч., спец. и студ., поев. Дню космонавтики и приуроч. к 45-летию ГНЦ РФ-ИМБП РАН. Москва. 2008. С.52.
2. Простяков И.В. Характеристика структурной организации костной ткани космонавтов с использованием количественной компьютерной томографии. Тезисы докладов VIII конф. мол.уч., спец. и студ., поев. Дню космонавтики. Москва. 2009. С.40.
3. Простяков И.В. Воздействие провоспалительных цитокинов на физиологическую резорбцию костной ткани у участников космического полета. Тезисы докладов IX конф. мол.уч., спец. и студ., поев. Дню космонавтики. 2010. Москва. С.64.
4. Простяков И.В., Моруков Б.В., Моруков И.Б. Динамика изменений минеральной плотности и структурной организации костной ткани космонавтов до и после космического полета. Авиакосм, и экол. мед. 2010. Т.44. №З.С.24-28.
5. Простяков И.В., Новиков В.Е., Моруков Б.В. Исследование минеральной плотности и структурной организации костной ткани у участников 105-сугочного эксперимента с
изоляцией в условиях гермообъема (Марс-105). Физиология человека. 2010. Т.36. №4.С. 119-124.
6. Моруков Б.В., Простяков И.В. Биохимические маркеры обмена костной ткани у космонавтов после полетов различной продолжительности.Тезисы докладов XXI съезда Физиологического общества им. И.П.Павлова. Калуга.2010. С.419.
7. Простяков И.В., Новиков В.Е., Моруков Б.В. Исследование минеральной плотности и структурной организации костной ткани у участников 105-суточного эксперимента с изоляцией.Тезисы докладов XXI съезда Физиологического общества им. И.П.Павлова.Капуга. 2010. С.504-505.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
SD - (standard deviation) стандартное отклонение ВП - восстановительный период ККТ - количественная компьютерная томография КФО - клинико-физиологическое обследование КП - космический полет
КЩФ - костноспецифическая щелочная фосфатаза
МКС - Международная Космическая Станция
МП - минеральная плотность
ОП - остеопороз
ПТГ - паратиреоидный гормон
Подписано в печать 17.09.2010 г.
ЛР № 063109 от 04.02.1999 г. Формат 60x84/16. Усл.-печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ № 2336.
ООО «ФЭД+», г. Москва, ул. Кедрова, д. 15, тел. 774-26-96
Оглавление диссертации Простяков, Игорь Владимирович :: 2010 :: Москва
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.
1. ВВЕДЕНИЕ.
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
2.1. Изменение костной ткани после космических полетов.
2.2. Изменение костной гкани в экспериментах, моделирующих основные физиологические эффекты космического полета.
2.3. Методы коррекции неблагоприятных изменений костной ткани.
3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. Исследование динамики объемной минеральной плотности и структурной организации костной ткани у космонавтов после космических полетов различной продолжительности.
3.2. Исследование изменений минеральной плотности и структурной организации кос гной ткани у участников 105-суточного эксперимента с изоляцией
3.3. Исследование динамики биохимических маркеров обмена костной ткани у космонавтов после космических полетов различной продолжительноеги.
3.4. Модельный эксперимент на крысах — 35-суточное вывешивание с введением золедроната.
3.5. Обработка результатов исследований.
4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
4.1. Исследование динамики объемной минеральной плотности и структурной организации костной ткани у космонавтов после длительных космических полетов.
4.2. Исследование объемной минеральной плотности и структурной организации костной ткани у космонавтов после коротких космических полетов
4.3. Исследование минеральной плотности и структурной организации* костной тканн у участников 105-су точного эксперимента с изоляцией.
4.4. Исследование динамики биохимических маркеров обмена костной ткани у космонавтов после длительных космических полетов.
4.5. Исследование биохимических маркеров обмена костной ткани у космонавтов после коротких космических полетов.
4.6. Модельный эксперимент на крысах — 35-суточное вывешивание с введением золедроната.!.
Введение диссертации по теме "Авиационная, космическая и морская медицина", Простяков, Игорь Владимирович, автореферат
Актуальность проблемы
Нарушение минерального обмена костной ткани является одной из важнейших проблем, с которой сталкивается человек в условиях длительного космического полета [13,40,61]. В связи с перспективой сверхдлительных межпланетных полетов актуальность этой проблемы значительно возрастает. Мониторинг состояния костной ткани и разработка эффективных средств профилактики ее неблагоприятных сдвигов является неотъемлемым условием обоснования возможности таких полетов.
Травматические повреждения костей скелета могут наблюдаться при» значениях минеральной плотности костной ткани выше значений, квалифицируемых как остеопороз [55,79]. По этой причине остеоденситометрия, оценивающая значение проекционной минеральной плотности, недостаточно характеризует «качество» кости и ее прочность. За последние годы были разработаны новые методы исследования костной ткани, позволяющие оценить её объемную минеральную плотность и структуру [127,143]. Одним из наиболее перспективных является метод периферической количественной компьютерной томографии высокого разрешения [139], который успешно применяется в ряде стран для диагностики и лечения больных с костной патологией.
Процесс адаптации костной ткани к условиям микрогравитации выражается в её ремоделировании [67,90,227,228], сопровождается изменением кинетики кальция [116,122,207,208] и отклонением уровня биохимических маркеров метаболизма [31]. Их динамика может дать ценную информацию о балансе процессов резорбции и новообразования кости после космического полета и в восстановительном периоде. Исследование маркеров метаболизма костной ткани после космических полетов начали проводить относительно недавно [80,81] и к настоящему времени полученные данные немногочисленны.
Одной из основных групп средств, используемых в настоящее время для патогенетической терапии снижения минеральной плотности костной ткани, являются бисфосфонаты [57,87,100,101,104]. К настоящему времени подтверждена их эффективность для предотвращения иммобилизационного остеопороза и остеопении при весовой разгрузке костей [8,29,146,224]. Применение бисфосфонатов последних поколений, а также изучение их воздействия на структуру костной ткани представляется важным направлением дальнейших исследований.
Целью работы являлось исследование изменений объемной минеральной плотности и структурной организации костной ткани после воздействия факторов космического полета и при их наземном моделировании.
Задачами исследования являлись:
• исследование динамики объемной минеральной плотности и структурной организации лучевой и большеберцовой кости космонавтов после космических полетов различной продолжительности
• исследование изменений- объемной минеральной плотности и структурной организации лучевой и большеберцовой кости здоровых испытателей-добровольцев после модельного эксперимента с длительной изоляцией в гермообъеме
• изучение динамики содержания биохимических маркеров обмена костной ткани в крови космонавтов после космических полетов различной продолжительности
• исследование эффективности превентивного введения бисфосфонатов последнего поколения (золедронат) для предотвращения остеопении в модельном эксперименте на животных (вывешивание)
Научная новизна
При помощи современного неинвазивного метода количественной компьютерной томографии выявлены достоверные изменения структуры костной ткани после космических полетов и модельного эксперимента с длительной изоляцией в гермообъеме.
Впервые получены данные по динамике параметров структуры и объемной минеральной плотности лучевой и болыдеберцовой костей после космических полетов.
Исследование минеральной плотности и структуры костной ткани проводилось одновременно с взятием проб крови для определения биохимических маркеров метаболизма.
В модельном эксперименте на крысах апробирована новая схема применения бисфосфонатов (золедронат), включающая однократное превентивное введение, показана её эффективность для предотвращения остеопении, вызванной разгрузкой задних конечностей.
Научно-практическая значимость работы
Определена значимость комплексного исследования костной ткани, включающего данные по ее структуре, для выявления изменений как после космических полетов, так и после модельных экспериментов, что может быть использовано на всех этапах подготовки и реабилитации космонавтов, а также как один из критериев оценки состояния костной системы.
Показано, что как после длительных, так и после коротких космических полетов происходит значительное усиление резорбции костной ткани. В связи с этим целесообразно проведение дальнейших исследований по разработке средств, ингибирующих резорбцию и повышающих устойчивость костной ткани к длительному воздействию микрогравитации. В модельном эксперименте на животных определено, что золедронат может быть одним из таких средств.
Положения, выносимые на защиту
1. После длительных космических полетов в лучевой и болыиеберцовой кости космонавтов наблюдается снижение числа трабекул, увеличение их толщины и степени неоднородности трабекулярной сети.
2. После длительных космических полетов у космонавтов происходит снижение объемной минеральной плотности болыиеберцовой кости и увеличение объемной минеральной плотности лучевой кости.
3. Превентивное введение золедроната предотвращает развитие остеопении у крыс в условиях, моделирующих физиологические эффекты микрогравитации.
Апробация диссертации
Диссертация прошла апробацию на заседании секции Ученого совета ГНЦ РФ - ИМБП РАН "Космическая физиология и биология" 29.06.2010 г., протокол №6.
Основные результаты работы доложены на VII, VIII, IX Конференциях молодых ученых, специалистов, аспирантов и студентов, посвященных Дню космонавтики (Москва, 2008, 2009, 2010); на XXI съезде Физиологического общества им. И.П.Павлова (Калуга, 2010).
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах из перечня ВАК.
Объем и структура работы
Диссертация содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 6 глав результатов исследований с их обсуждением, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы из 245 источников, в том числе 65 отечественных и 180 зарубежных. Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста, содержит И таблиц и 17 рисунков.
Заключение диссертационного исследования на тему "Исследование изменений минеральной плотности и структурной организации костной ткани после воздействия факторов космического полета и при их наземном моделировании"
6. ВЫВОДЫ
• После длительных космических полетов происходит снижение объемной I минеральной плотности губчатого и, в большей степени, компактного вещества большеберцовой кости. В лучевой кости отмечается увеличение средней объемной минеральной плотности и объемной минеральной плотности компактного вещества. На восстановление к дополетным уровням требуется время, сопоставимое с продолжительностью полета.
• После длительных космических полетов в лучевой и большеберцовой кости у большинства обследованных космонавтов снижается число трабекул, увеличивается их толщина и степень неоднородности трабекулярной сети; нормализация параметров структуры в лучевой кости отмечается на 180-е сутки восстановительного периода, в большеберцовой кости - на 90-е сутки.
• После коротких КП у космонавтов не выявляется достоверных изменений объемной минеральной плотности или параметров структурной организации кости.
• Длительное пребывание в условиях гермообъема не сопровождается достоверными изменениями объемной минеральной плотности или показателей структурной организации лучевой кости; в большеберцовой кости происходит снижение объемной минеральной плотности, повышение числа трабекул и снижение степени неоднородности трабекулярной сети.
• Динамика содержания биохимических маркеров метаболизма костной ткани в сыворотке крови космонавтов показывает, что уровень резорбции значительно повышается как после коротких, так и после длительных КП и в первые 90 суток восстановительного периода сохраняется на повышенном уровне; увеличение уровня маркеров остеогенеза отмечается после длительных КП и сохраняется в первые 90 суток восстановительного периода.
• Превентивное введение золедроната вывешенным крысам предотвращает у них развитие остеопении, вызванной дефицитом опорных нагрузок.
7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Примененная методика количественной компьютерной томографии может быть внедрена в практику клинико-физиологического обследования космонавтов, что предоставит возможность диагностики состояния костной системы не только по значениям объемной минеральной плотности, но и по показателям структурной организации, не менее важной характеристики костной ткани.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Простяков, Игорь Владимирович
1. Адамович И.С. Моделирование напряженно-деформированного состояния трубчатых косгей человека// Автореф. дисс. . д-ра техн. наук. Рига. 1989.
2. Антонова Е.Г. Изучение сенсибилизации человека к бактериальным аллергенам в условиях обитания в гермообъеме и при бронхиальной астме // Акт. пробл. косм. биол. и мед. М. 1977. С.36-37.
3. Атьков О.Ю., Бедненко А.С. Гипокинезия, невесомость: Клинические и физиологические аспекты // М.: Наука. 1989. 304 с.
4. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э. и др. Геном человека и гены «предрасположенности». Введение в предиктивную медицину// СПб.: Интермедика, 2000. 272 с.
5. Беневоленская Л.И., Финогенова С. А. Генетика ос геопороза: исследование значимости генетических факторов в детерминации заболевания: Обзор литературы // Остеопороз и остеопатии. 1999. N2. С.23-26.
6. Бирюков Е.Н., Какурин Л.И., Козыревская Г.И. и др. Изменение водно-солевого обмена в условиях 62-суточной гипокинезии // Космич. биология и авиакосмич, медицина. 1967. Т.1, N2. С.74-79.
7. Бирюков Е.Н., Красных И.Т. Изменение оптической плотности костной ткани и метаболизма Са у космонавтов А.Г. Николаева и В.И. Севастьянова // Космич. биология и авиакосмич. медицина. 1970. Т.4, N6. С.43-49.
8. Бобровник Е.В. Особенности метаболизма кальция и его регуляции на различных этапах адаптации в условиях микрогравитации и при их наземном моделировании // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М. 1999. 26с.
9. Божиков Н.В. Продукция остеокласт-активирующего фактора иммунокомпетентными клетками человека при длительной гипокинезии // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М.,1987. 24с.
10. Газенко О.Г., Григорьев A.M., Наточин Ю.В. Водно-солевой гомеостаз и космический полет // М.: Наука. 1986. Пробл. космич. биологии. Т.54. 240с.
11. Гении A.M., Какурин Л.И. 30-суточный эксперимент с моделированием физиологических эффектов невесомости // Космич. биология и авиакосмич. медицина. 1972. Т.6, N4. С.26-28.
12. Генин A.M. Пестов И.Д. Микрогравитация: механизмы и модели. Космическая биология и медицина. Т.З. Человек в космическом полете. Кн.1. Гл. 12 // М.: Наука. 1997. С.460-480.
13. Григорьев А.И., Воложин А.И., Ступаков Г.П. Минеральный обмен человека в условиях невесомости. Проблемы косм. биол. Т.74 // М.:Наука. 1994. 214с.
14. Дурнова Г.Н., Капланский А.С., Ильина-Какуева Е.И., Сахарова З.Ф. Гистоморфометрический анализ костей крыс, экспонированных на биоспутнике "Космос-1887" // Косм. биол. и1 авиакосм. мед. 1990. Т.24, N5. С.42-45.
15. Дурнова Г.II., Капланский А.С., Логинов В.И. Динамика восстановления структуры болынеберцовых костей крыс после остеопении, вызванной вывешиванием // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2006. Т.40, N2. С.29-31.
16. Ильин Е.А., Капланский А.С. Сравнительный анализ изменений, развивающихся у крыс в невесомости и при вывешивании в антиортостатическом положении // Авиакосмическая и экологическая медицина. 1998. Т.32, N6. С.43-50.
17. Ильин Е.А., Новиков В.Е. Стенд для моделирования физиологических эффектов невесомости в лабораторных экспериментах с крысами // Космическая биология. 1980. Т.14, N3. С.79-80.
18. Какурин JI.И., Алексеева В.П., Кузьмин В.П. и др. Некоторые физиологические эффекты, вызванные антиортостатической гипокинезией // Бюл. космич. биологии и медицины. 1975. N13. С.3-19.
19. Капланский А.С., Дурнова Г.Н., Сахарова З.Ф. и др. Гистоморфометрический анализ костей крыс, находившихся на борту биоспутника "Космос-1667" // Косм. биол. и авиакосм. мед. 1987. Т.21, N2. С.5-31.
20. Кнетс И.В., Пфафрод Г.О., Саулгозис Ю.Ж. Деформирование и разрушение твердых биологических п<аней // Рига: Зинатне. 1980. 320с.
21. Коваленко Е.А. Основные методы моделирования биологических эффектов невесомости // Космическая биол. 1977. T.l 1, N4. С.3-9.
22. Коваленко Е.Л., Туровский Н.Н. Гипокинезия // М: Медицина. 1980. 320с.
23. Константинова И.В. Система иммунитета в экстремальных условиях. Космическая иммунология//М. 1988. Т.59. С.191.
24. Константинова И.В., Антропова Е.Н., Рыкова М.П. Клеточный и гуморальный иммунитет у космонавтов при действии факторов космического полета // Вестник АМН СССР. 1985. N8. С.52-58.
25. Константинова И.В., Нефедов Ю.Г., Антонова Е.Г. и др. Проблемы прогнозирования и предупреждения осложнений аллергической природы в длительных космических полётах // Авиакосмическая медицина. 1979. С.118-119.
26. Лесняк А.Т., Моруков Б.В., Божиков II.B., Константинова И.В. Функция иммунокомпетентных клеток-продуцентов остеокласт-активирующего фактора у обследуемых // 8-я Всесоюз. конф. по косм. биол. и мед. М. 1986. С.87-88.
27. Лобзин B.C., Михайленко А.А., Панов А.Г. Клиническая нейрофизиология и патология гипокинезии //Л.: Медицина. 1989. 246с.
28. Моруков Б.В. Регуляция минерального обмена в условиях длительной гипокинезии и космического полета. Автореф. дисс. докт. мед. наук. М.: ИМБП. 1999. 50с.
29. Моруков Б.В., Дурнова Г.Н., Ларина И.М. и др. Влияние ибандроната на развитие остеопении у вывешенных крыс // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2003. Т.37, N4. С.32-37.
30. Моруков Б.В., Ларина И.М. и др. Влияние длительной невесомости и гипокинезии на метаболизм кальция // В кн.: Медико-биологические исследования по программе "Наука-НАСА". 1997. С.48.
31. Моруков Б.В., Ничипорук И.А., Третьяков B.C., Ларина И.М. Биохимические маркеры обмена костной ткани у космонавтов после продолжительного космического полета // Физиология человека. 2005. Т.31, N6. С.73-77.
32. Моруков Б.В., Рыкова М.П., Антропова Е.Н. и др. Показатели врожденного иммунитета у космонав гов после дли тельных космических полетов на МКС // Физиология человека. 2010. Т.36, N3. С. 1-12.
33. Оганов B.C., Бакулин А.В., Новиков В.Е. и др. Исследование минерализации и метаболизма костной ткани у участников эксперимента в гермообъеме (SFINCSS-99). Сборник статей "Модельный эксперимент с длительной изоляцией: проблемы и достижения" // М. 2001.
34. Оганов B.C., Бакулин А.В., Мурашко Л.М. и др. Возможные механизмы специфической динамики восстановления костной массы после космических полетов и гипокинезии // Тез. докл. XI конф. "Косм, биология и авиакосмическая медицина". Москва. 1998.
35. Оганов B.C., Григорьев Л.И., Воронин Л.И. и др. Минеральная плотность костной ткани у космонавтов после полетов длительностью 4,5,6 мсс. на орбитальной станции "Мир" //Авиакосмич. и экол медицина. 1992. Т.26, N5/6. С.20-24.
36. Оганов B.C., Рахманов А.С., Моруков Б.В. и др. Исследование состояния костной ткани неинвазивными методами в условиях длительной гипокинезии // Авиакосм, и эколог, медицина. 1988. Т.ЗЗ, N1. С.30-33.
37. Оганов B.C., Рахманов А.С., Терновой С.К. и др. Минеральная плотность костей скелета у человека при моделировании сниженной гравитационной нагрузки // Авиакосм, и эколог, медицина. 1989. Т.23, N5. С.40-46.
38. Оганов B.C., Шнайдер B.C. Костная система. Космическая биология и медицина. T.III. Кн.1. Человек в космическом полете // М. 1997. С.421-460.
39. Оганов B.C. Костная система, невесомость и остеопороз // М.: Слово. 2003. 260с.
40. Оганов B.C., Бакулин А.В., Новиков В.Е. и др. Изменение состояния костной ткани у женщин в условиях 120-суточной антиортостатической гипокинезии // Авиакосмич. и экологич. медицина. 1997. Т.31, N5.
41. Оганов B.C., Богомолов В.В. Костная система человека в условиях невесомости. Обзор результатов исследований, гипотезы и возможность прогноза состояния в длительных (межпланетных) экспедициях // Авиакосм, и эколог, медицина. 2009. Т.43, N1. С.З.
42. Оганов B.C., Новиков В.Е., Кабицкая О.Е. и др. Остеопороз медико-социальная проблема: патогенетические факторы и совершенствование диагностики // Технологии живых систем. 2008. Т.5, N5-6. С.22-29.
43. Осипов Ю.Ю. Шатков B.C. Влияние длительной гипокинезии на изменение минеральной насыщенности пяточной косги человека // Космич. биол. и авиакосм. мед. 1983. Т.17, N1. С.86-88.
44. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Под общ. ред. Л.И. Беневоленской О.М//М.: ГЭОТАР-Медиа. 2005. 176с.
45. Пак З.П., Козыревская Г.И. и др. Особенности водно-солевого обмена в условиях 120-cyi очной гипокинезии // Космическая биол. 1972. Т.6, N4. С.56-59.
46. Поворознюк В.В. Бисфосфонаты: роль ибандроновой кислоты в лечении постменопаузального ос геопороза// Здоров'я Укра'ши. 2007. N5. С.57-58.
47. Подрушняк E.J1. Костно-суставной аппарат человека при старении // Вестник АМН СССР. 1984. N3. С.59-65.
48. Простяков И.В. Воздействие провоспалительных цитокинов на физиологическую резорбцию костной ткани у участников космического полета // Тезисы докладов IX Конф. мол. уч., спец. и студ., поев. Дню космонавтики. 2010. Москва. С.64.
49. Простяков И.В. Количественная компьютерная томография как метод исследования структурной организации костной ткани // Тезисы докладов VII Конф. мол. уч., спец. и студ., поев. Дню космонавтики и приуроч. к 45-летию ГНЦ РФ-ИМБП РАН. Москва. 2008. С.52. !
50. Простяков И.В. Характеристика структурной организации костной ткани космонавтов с использованием количественной компьютерной томографии // Тезисы докладов VIII конф. мол. уч., спсц. и студ., поев. Дню космонавтики. Москва. 2009. С.40.
51. Простяков И.В., Моруков Б.В., Моруков И.Б. Динамика изменений минеральной плотности и структурной организации костной ткани космонавтов до и после космического полета// Авиакосм, и экол. мед. 2010. Т.44, N3. С.24-28.
52. Ревелл П.А. Патология костной ткани // М.: Медицина. 1993. 386с.
53. Риггз Б.Л., Мелтон Л.Д. Остеопороз: Этиология, диагностика, лечение // М.: СПб. 2000. 560с.
54. Родионова К.В., Оганов B.C., Бакулин А.В. Морфофункциональные изменения в клетках костной ткани при невесомости. Биоспутники "Космос": Тезисы докл. Междунар. симпоз. Ленинград, 12-15 августа 1991 г. // М.: ИМБП МЗ СССР. 1991. С. 105-106.
55. Руководство по остеопорозу под общ. ред. Л.И. Беневоленской // М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. 2003. 524с.
56. Русаков Л.В. Введение в физиологию и патологию костной ткани // М.: Медгиз. 1959. 536с.
57. С. Гланц. Медико-биологическая статистика // М.: Практика. 1998. 459 с.
58. Ступаков Г.П., Воложин А.И. и др. Прочность и минеральный состав позвонков человека при длительном постельном режиме // Бюлл. эксперимент, биологии и медицины. 1981. N5. С.544-546.
59. Ступаков Г.П., Воложин А.И. Проблемы космической биологии. Том 63. Костная система и невесомость // М.: Наука. 1989. 185с.
60. Ступаков Г.П., Воложин А.И., Засыпкин В.В., Ремезов СМ. Изменения биологических свойств кости крыс в результате 19-суточного космического полета на ИСЗ «Космос-936» // Механика композитных материалов. 1980. N3. С.530-537.
61. Теплинская Г.П. Влияние факторов космического полета на функциональную активность Т-лимфоцитов-эффекторов ГЗТ. 8-я Всесоюзная конф. но косм. биол. и мед. Калуга //М.: Наука. 1986. С.259-260.
62. Тизул А.Я. Болезни человека, обусловленные дефицитом двигательной активности и здоровья // М.: Сов. спорт. 2001. 246с.
63. Холодова Е.А., Шепелькевич А.П., Забаровская З.В. Эндокринные остеопатии: особенности патогенеза, диагностики и лечения. Практическое руководство для врачей // Минск. 2006. 88с.
64. Adami S., Baroni М.С., Broggini М. et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with continuous daily oral alendronate in comparison with either placebo or intranasal salmon calcitonin // Osteoporos Int. 1993. V.3. S.21-27.
65. Alexandre C., Chappard D., Vico L. et al. Effects of weightlessness on phosphorus and calcium metabolism and bone remodeling // Presse Med. 1986. V.15, N20. P.923-927.
66. Al-Humidan A., Ralston S.H., Hughes D.E. et al. Interleukin-6 does not stimulate bone resorption in neonatal mouse calvariae // J. Bone Min. Res. 1991. V.6. P.3-7.
67. Arai F., Miyamoto Т., Ohneda O. et al. Commitment and differentiation of osteoclast precursor cells by the sequential expression of c-Fms and receptor activator of nuclear factor kappaB (RANK) receptors // J. Exp. Med. 1999. V.190. P.1741-1754.
68. Arnaud S.B., Morey-Holton E. Gravity, calcium, and bone: update 1989 // The Physiologist. 1990. V.33, N1. P.65-68.
69. Arnaud S.B., Buckendahl P., Durnova G. et al. Bone biochemistry in rat femoral diaphysis after space flight //J. Grav. Physiol. 2000. V.7, N3. P.7-16.
70. Ascott-Evans B.H., Guanabens N., Kivinen S. et al. Alendronate prevents loss of bone density associated with discontinuation of hormone replacement therapy: a randomized controlled trial // Arch. Intern. Med. 2003. V.163. P.789-794.
71. Bartley M.H., Arnold J.S., Haslam R.K. et al. The relationship of bone and bone quantity in health, disease and aging//J. Gerontol. 1966. V.21, N4. P.517-521.
72. Bassett C.A., Donath A., Macagno F. et al. Diphosphonates in the treatment of myositis ossificans // Lancet. 1969. V.7625, N2. P.845.
73. Benhamou C.L. Effects of osteoporosis medications on bone quality // Joint Bone Spine. 2007. V.74, N1. P.39-47.
74. Biskobing D.M., Novy A.M., Downs R. Novel therapeutic options for osteoporosis // Curr. Opin. Rheumatol. 2002. V.14, N4. P.447-452.
75. Bollen A.M., Eyre D.R. Bone resorption rales in children monitored by the urinary assay of collagen type I cross-linked peptides // Bone. 1994. V.15. P.31.
76. Boutroy S., Bousein M.L., Munoz F., Delmas D. In Vivo Assessment of Trabecular Bone Microarchitecture by High-Resolution Peripheral Quantitative Computed Tomography // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. V.90, N12. P.6508.
77. Caillot-Augusseau A., Lafage-Proust M.H., Soler C. et al. Bone formation and resorption biological markers in cosmonauts during and after a 180-day space flight (Euromir 95) // Clin. Chem. 1998. V.44, N3. P.578-585.
78. Cann C. Studies of bone mineral loss and recovery as a result of exposure to flight and weightlessness simulation // Report on the 12-th Meeting of US/USSR Joint Working Group on Space Biology and Medicine (November 8-22,1981). Washington. 1981.
79. Cann C., Genant H. Precise measurement of vertebral mineral content using computed tomography // J. Сотр. Ass. Tomogr. 1980. V.4, N4. P.493-500.
80. Caulfield M.P., Reitz R.E. Biochemical markers of bone turnover and their utility in osteoporosis // Med Lab. 2004. Obs.36. P.34-37.
81. Centrella M., McCarthy T.L., Canalis E. Tumor necrosis factor-alpha inhibits collagen synthesis and alkaline phosphatase // Endocrinology. 1988. V.123. P.1442-1448.
82. Chappard D., Alexandre C., Palle S., et al. Effects of a bisphosphonate (1-hydroxy ethylidene-1,1 bisphosphonic acid) on osteoclast number during prolonged bed rest in healthyhumans // Metabolism. 1989. V.38. P.822-825.i
83. Chesnut C.H. Treatment of postmenopausal osteoporosis // Compr. Ther. 1984. V.10, N.7. P:41-47. ;
84. Clowes J.A., Riggs B.L., Khosla S. The role of the immune system in the pathophysiology of osteoporosis // Immunol. Rev. 2005. V.208. P.207-227.
85. Collins T.J. ImageJ for microscopy // Biotechniques. 2007. V.43.1 Suppl. P.25-30.
86. Deitrick J.E., Whedon G.D., Shorr E. et al. Effects of immobilization upon various metabolic functions of normal men // American Journal of Medicine. 1948. V.4. P.33-37.
87. Dequeker J. Assessment of quality of bone in osteoporosis BIOMEDl: Fundamental study of relevant bone // Clin. Rheumatol. 1994. V.13, N1. P.7-12.
88. Dinarello C.A. Inlerleukin-1 and the pathogenesis of the acute-phase response // N. Engl. J. Med. 1984. V.311, N22. P.1413-1418.
89. Durnova G.N., Kaplansky A.S. et al. Histomorphometric investigation of the shin bones taken from mongolian gerbille mcriones unguiculatus exposed on satellite «Foton-М» // Aviakosmichcskaya i Ekologicheskaya Meditsina (Russia). 2008. V.42, N4. P.27-30.
90. Einhorn T.A. Bipmechanical properties of bone // Triangle. 1988. V.27, N1-2. P.27-36.
91. Ellis H.A., Peart K.M. Quantitative observations on mineralized and non-mineralized bone in the iliac crest // J. Clin. Pathol. 1972. V.25. P.277-286.
92. Famous forensic scientists. Eduard Ritter von HOFMANN (1837-1897) // Med. Sci. Law. 1962. V.3. P. 19-24.
93. Fleisch H. Bisphosphonates in Bone Disease. From the laboratory to the patients // Acadimic Press. 2000. 212p.
94. Fleisch H. Bisphosphonates: a new class of drugs in diseases of bone and calcium metabolism. Recent Results // Cancer Res. 1989. N116. P.l-28.
95. Fleisch H. Introduction to bisphosphonates. History and functional mechanisms // Orthopade. 2007. V.36, N2. P.103-104, 106-109.
96. Fleisch H. Zoledronic acid: an evolving role in the treatment of cancer patients with bone disease // Semin. Oncol. 2001. V.28. P.45-47.
97. Fleisch H., Bisaz S. Mechanism of calcification: inhibitory role of pyrophosphate // Nature. 1962. V.195.P.911.
98. Fleisch H., Russell R.G. A review of the physiological and pharmacological effects of pyrophosphate and diphosphonates on bones and teeth // J. Dent. Res. 1972. V.51, N2. P.324-332.
99. Fleisch H., Russell R.G., Bisaz S. et al. The influence of pyrophosphate analogues (diphosphonates) on the precipitation and dissolution// Calcif. Tissue Res. 1968. Suppl:10-10a.
100. Fleisch H., Russell R.G., Simpson В., Muhlbauer R.C. Prevention by a disphosphonate of immobilization "osteoporosis" in rats // Nature. 1969. V.223. P.211-212.
101. Frith J., Monkkonen J., Blackburn G. Clodronate and liposome-encapsulated clodronate are metabolized to a toxic ATP analog, adenosine 5'-triphosphate, by mammalian cells in vitro // J. Bone Miner. Res. 1997. V.12, N9. P.1358-1367.
102. Fuller K., Owens J., Jagger C. et al. Macrophage colony-stimulating factor stimulates survival and chemotactic behavior in isolated osteoclasts // 1993. J.Exp. Med. V.178. P.1733-1744.
103. Gao Y., Grassi F., Ryan M. et al. IFN-gamma stimulates osteoclast formation and bone loss in vivo via antigen-driven T cell activation //J. Clin. Invest. 2007. V.117. P.122-132.
104. Garnero P., Hausherr E., Chapuy M.C. et al. Markers of bone resorption predict hip fracture in elderly women: the EPIDOS Prospective Study // J. Bone Miner. Res. 1996. V.ll, N10. P.1531-1538.
105. Gatti D., Adami S. New bisphosphonates in the treatment of bone diseases // Drugs Aging. 1999. V.15, N4. P.285-296.
106. Gilbert L., He X., Farmer P. et al. Inhibition of osteoblast differentiation by tumor necrosis factor-alpha//Endocrinology. 2000. V.141. P.3956.
107. Ginaldi L., Di Benedetto M.C., De Martinis M. Osteoporosis, inflammation and ageing // Immun. Ageing. 2005. V.4, N2. P.14.
108. Girasole G., Passeri G., Jilka R., Manolagas S. Interleukin-11: A new cytokine critical for osteoclast development//!. Clin. Invest. 1994. V.93. P.1516-1524.
109. Grigor'ev A.I., Larina I.M., Morukov B.V. Calcium metabolism characteristics in microgravity // Ross. Fiziol. Zh. Im. I.M. Sechenova. 1999. T.85, N6. P.835-846.
110. Grigoriev A.I., Morukov B.V., Oganov V.S. et al. Effect of exercise and bisphosphonate on mineral balance and bone density during 360 day antiorthostatic hypokinesia // J. Bone Miner. Res. 1992. V.7, N2. P.449-455.
111. Guise T.A., Mundy G.R. Cancer and bone // Endcr. Rev. 1999. V.19. P.18-54.
112. Hannon R.A., Clowes J.A., Eagleton A.C. et al. Clinical performance of immunoreactive tartrate-resistant acid phosphatase isoform 5b as a marker of bone resorption // Bone. 2004. V.34. P.187-194.
113. Hansson Т.Н., Roos B.O., Nachemson A. Development of osteopenia in the fourth lumbar vertebra during prolonged bed rest after operation for scoliosis // Acta Orthop. Scand. 1975. V.46. P.621-630.
114. Harris S.T., Watts N.B., Jackson R.D. et al. Four-year study of intermittent cyclic etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis: three years of blinded therapy followed by one year of open therapy // Am. J. Med. 1993. V.95, N6. P.557-567.
115. Heer M., Kamps N., Biener C. et al. Calcium metabolism in microgravity // Eur. J. Med. Res. 1999. V.4, N9. P.357-360.
116. Hildebrand Т., Ruegsegger P. Quantification of bone microarchitecture with the structure model index // Comput.' Methods Biomech. Biomed. Engin. 1997. N1. P.15.
117. Hill P., Tumber A., Papaioannou S., Meikle M. The cellular actions of interleukin-11 on bone resorption in vitro1// Endocrinology 1998. V.139. РЛ564-1572.
118. Horton J.E., Oppenheim J.J., Mergenhagen S.E. Elaboration of lymphotoxin by cultured human peripheral blood leucocytes stimulated with dental-plaque deposits // Clin. Exp. Immunol. 1973. V.13, N3. P.383-393.
119. Ishimi Y., Miyaura C., Jin C.H. et al. IL-6 is produced by osteoblasts and induces bone resorption // J. Immunol. 1990. V.145. P.3297-3303.
120. Issever A.S., Link T.M. New techniques for the diagnosis of osteoporosis // Radiology. 2006. V.46, N10. P.870, 872-880.
121. Ivaska K.K., Gerdhem P., Viianiinen H.K. et al. Bone turnover markers and prediction of fracture // J.B. Min. Res. V.25. P.393-403.
122. Jacquin C., Gran D.E., Lee S.K. et al. Identification of multiple osteoclast precursor populations in murine bone marrow // J. Bone Min. Res. 2006. V.21. P.67-77.
123. Jilka R.L., Weinstein R.S., Bellido T. et al. Osteoblast programmed cell death (apoptosis): modulation by growth factors and cytokines // J. Bone Miner. Res. 1998. V.13. P.793-802.
124. Jouanny P., Guillemin F., Kuntz C. et al. Environmental and genetic factors affecting bone mass: similarity of bone density among members of healthy families // Arthritis Rheum. 1995. V.38. P.61-67.
125. Kanis J.A. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis: synopsis of WHO report// Osteoporosis 1994. N4. P.368-381.
126. Kasper L. et al. Harrison's Principles of Internal Medicine. Chapter: Osteoporosis // McGraw-Hill. 2005.1452p.
127. Kawakami A., Eguchi K., Matsuoka N. et al. Fas and Fas ligand interaction is necessary for human osteoblast apoptosis // J.Bone Miner. Res. 1997. V.12. P.1637-1647.
128. Kitaura H., Zhou P., Kim H. et al. M-CSF mediates TNF-induced inflammatory osteolysis //J. Clin. Invest. 2005. V.115. P.3418-3427.
129. Klein D.C., Raisz L.G. Prostaglandins: stimulation of bone resorption in tissue culture // Endocrinology. 1970. V.86. P.1436-1440.
130. Krolner В., Toft B. Vertebral bone loss: an unheeded side effect of therapeutic bed rest // Clin. Sci. 1983. V.64. P.537-540.
131. Laib A., Barou O., Vico L. et al. 3D micro-computed tomography of trabecular and cortical bone architecture with application to a rat model of immobilization osteoporosis // Med. Biol. Eng. Comput. 2000. V.38, N3. P.326-332.
132. Laib A., Hammerle S., Koller B. A new 100 micron resolution scanner for in vivo 3D-CT of the human forearm and lower leg // Inn. 16th International Bone Densitometry Workshop. Annecy, France. 2004. P.l.
133. Laib A., Hauselmann H.J., Ruegsegger P. In vivo high resolution 3D-QCT of the human forearm // Technol. Health Care. 1998. T.6. P.329-337.
134. Laib A., Hildebrand Т., Hauselmann H.J., Ruegsegger P. Ridge number density: a new parameter for in vivo bone structure analysis // Bone. 1997. T.21. P.541-546.
135. Laib A., Newitt D.C., Lu Y., Majumdar S. New model-independent measures trabecular bone structure applied to in vivo high-resolution MR images // Osteoporosis Int. 2002. P.130-' 136. ;
136. Laib A., Ruegsegger P. Comparison of structure extraction methods for in vivo trabecular bone measurements // Comput. Med. Imaging Graph. 1999. T.23. P.69-74.
137. Leach C.S., Johnson P.C., Alexander W.C. Endocrine, electrolyte, and fluid volume changes associated with Apollo missions // Biomedical results of Apollo. Wash. (D.C.): NASA. 1975. P.163-285.
138. LeBlanc A. Schneider V., Spector E. et al. Calcium absorption, endogenous excretion, and endocrine changes during and after long-term bed rest // 1995. Bone. V.16. P.301S-304S.
139. LeBlanc A., Driscol T.B., Shackelford L.C. et al. Alendronate as an effective countermeasure to disuse induced bone loss // J. Musculoskelet. Neuronal Interact. 2002. V.4, N2. P.335-343.
140. LeBlanc A., Sclmeider V., Krebs J. et al. Spinal bone mineral after 5 weeks of bed rest // Calcif. Tissue Int. 1987. V.41. P.259-261.
141. LeBlanc A., Schneider V.S., Evans H.J. et al. Bone mineral loss and recovery after 17 weeks of bed rest//J. Bone Miner. Res. 1990. V.5. P.843-850.
142. Lepe-Zuniga J.L., Gery I. Production of intra- and extracellular interleukin-1 (IL-1) by human monocytes // Clin Immunol Immunopathol. 1984. V.31, N2. P.222-230.
143. Lewis D.B., Liggitt H.D., Effmann E.L. et al. Osteoporosis induced in mice by overproduction of interleukin 4 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. V.90. P.1618-1622.
144. Lockwood D.R., Vogel J.M., Schneider V.S., Hulley S.B. Effect of the disphosphonate EHDP on bone mineral metabolism during prolonged bed rest // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1975. V.41, N3. P.533-541.
145. Lombardi A., Santora A.C. Clinical trials with bisphosphonates // Ann. Ital. Med. Int. 1992. V.7, N3. P.158S-165S.
146. Lueken S.A., Arnaud S.B., Taylor A.K. et al. Changes in markers of bone formation and resorption in a bed rest model of weightlessness // J. Bone Miner. Res. 1993. V.8. P.1433.
147. Lyles K.W., Colon-Emeric C.S., Magaziner J.S. et al. Zoledronic Acid in Reducing Clinical Fracture and Mortality after Hip Fracture // N. Engl. J. Med. 2007. V.357:nihpa40967.
148. Manolagas S.C., Jilka R.L. Mechanisms of disease: Bone marrow, cytokines, and bone remodeling- Emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis // N. Eng. J. Med. 1995. V.332. P.305-311.t
149. McCarty I.D., Lang Y.A. A distributed model for transport process in the osteon // J.Biochem. 1992. V.25.1 P.441-450.
150. McLean R.R. Proinflammatory cytokines and osteoporosis // Curr. Osteoporosis Rep. 2009. V.7, N4. P.134-139.
151. Mechanic G.L, Arnaud S.B., Boyde A. et al. Regional distribution of mineral and matrix in the femur of rats flown on Cosmos 1887 biosatellite // The FASEB journal. 1990. V.4, N1. P.34-41.
152. Melsen F., Melsen В., Mosekilde L. An evaluation of the quantitative parameters applied in bone histology // Acta Pathol. Microbiol. Scand. 1978. V.86. P.63-69.
153. Minaire P., Berard E., Meunier P.J. et al. Effects of disodium dichloromethylene diphosphonate on bone loss in paraplegic patients // J. Clin. Invest. 1981. V.68. P.1086-1092.
154. Minaire P., Meunier P., Edouard C. et al. Quantitative histological data on disuse osteoporosis: Comparison with biological data// Calcif. Tissue Res. 1974. V.17. P.57-73.
155. Mittra E., Rubin C., Gruber В., Qin Y.X. Evaluation of trabecular mechanical and inicrostructural properties in human calcaneal bone of advanced age using mechanical testing, microCT, and DXA//J.' Biomech. 2008. V.41, N.2. P.368-375.
156. Moore R.J., Durbridge T.C., Woods A.E., Vernon-Roberts B. Variation in histomorphometric estimates across different sites of the iliac crest // J. Clin. Pathol. 1989. V.42. P.814-816.
157. Morey-Holton E., Globus R. Hindlimb unloading of growing rats: A model for predicting skeletal changes during space flight // Bone. 1998. V.22, N5. P.79S-82S.
158. Morey-Holton E., Globus R.K., Kaplansky A., Durnova G. The hindlimb unloading rat model: literature overview, technique update and comparison with space flight data // Adv. Space Biol. Med. 2005. N10. P.7-40.
159. Morey-Holton E.R., Amaud S.B. Skeletal responses to weightlessness: Advances in space biology and medicine // JAI Press Inc. 1991. V.l. P.37-69.
160. Morinaga Y., Fujita N., Ohishi K. et al. Suppression of interleukin-ll-mediated bone resorption by cyclooxygenases inhibitors // J. Cell Physiol. 1998. V.175. P.247-254.
161. Morrison N.F., Qi J.C., Tokita A., Kelly P.J. Prediction bone density from vitamin D receptor alleles // Nature. 1994. V.367. P.284-287.
162. Morukov В., Vico L. et al. Assessment of trabecular bone microarchitecture after long spaceflights by pQCT// Тез. докл. 17-го симп. Межд. Акад. Acip. «Humans in space». 7-11 июня 2009г. Москва. С.104.
163. Morukov B.V., Saichik V.E., Ivanov V.M., Orlov O.I. The use of bisphosphonates for correction changes of calcium turnover and mineral state of bone tissue during 60-day rat hypokinesia // Pathol. Physiol. Experim. Med. 1975. V.2. P.75-77.
164. Mosekilde L., Thomsen J.S., Mackey M.S., Phipps RJ. Treatment with risedronate or alendronate prevents hind-limb immobilization induced loss of bone density and strength in adult female rats // Bone. 2000. V.27. P.639-645.
165. Miihlbauer R.C:, Fleisch H. The diurnal rhythm of bone resorption in the rat. Effect of feeding habits and pharmacological inhibitors // J. Clin. Invest. 1995. V.95, N4. P.1933-1940.
166. National Osteoporosis Foundation. NOF's Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis электронный ресурс. Режим доступа: http://www.nof.org/professionals/ NOFCliniciansGuide.pdf. Дата доступа: 23.08.2008.
167. Neer R., Berman М., Fisher L., Rosenberg L. Multicompartmental analysis of calcium kinetics in normal adult males // J. Clin. Invest. 1967. V.46. P.1364-1379.
168. Oganov V.S., Schneider V.S. The skeletal system. Space Biology and Medecine. Vol. III. Humans in Spaceflight. Book 1. Effects of Microgravity // Ch. 11. Washington. 1996. P.247-266.
169. Okada Y., Morimoto I., Ura K. et al. Short-term treatment of recombinant murine interIeukin-4 rapidly inhibits bone formation in normal and ovariectomized mice // Bone. 1998. V.22. P.361-365. 1
170. Onoe Y., Miyaura C., Kaminakayashiki T. et al. IL-13 and IL-4 inhibit bone resorption by suppressing cyclooxygenase- 2-dependent prostaglandin synthesis in osteoblasts // J. Immunol. 1996. V.156. P.758-764.
171. Owens J.M., Gallagher A.C., Chambers T.J. IL-10 modulates formation of osteoclasts in murine hemopoietic cultures // J. Immunol. 1996. V.157. P.936-940.
172. Palle S., Vico L., Bourrin S., Alexandre C. Bone tissue response to four-month antiorthostatic bedrest: a bone histomorphometric study // Calcif. Tissue Int. 1992. V.51. P.189-194. " !'
173. Palmqvist P., Persson E., Conaway H.H. et al. IL-6, Leukemia Inhibitory Factor, and Oncostatin M Stimulate Bone* Resorption and Regulate the Expression of RANKL, Osteoprotegerin, and RANKL in Mouse Calvariae // J. Immunol. 2002. V.169. P.3353-3362.
174. Parfitt A.M., Drezner M.K., Glorieux F.H. et al. Bone histomorphometry: standardization of nomenclature, symbols, and units//J. Bone Mineral. Res. 1987. V.2, N6. P.595-610.
175. Parfitt A.M., Mathews C.H., Villanueva A.R., et al. Relationships between surface, volume, and thickness of iliac trabecular bone in aging and in osteoporosis // J. Clin. Invest. 1983. V.72, N4. P.1396-1409.
176. Parisien M.V., McMahon D., Pushparaj N., Dempster D.W. Trabecular architecture in iliac crest bone biopsies: infra-individual variability in structural parameters and changes with age // Bone. 1988. V.9. P.2089-2095.i i
177. Patterson-Buckendahl P.E., Grindeland R.E., Martin R. B. et al. Osteocalcin as an indicator of bone metabolism during space flight // Physiologist. 1985. V.28. P.l.
178. Raisz L.G., Trummel C.L., Simmons H. Induction of bone resorption in tissue culture. Prolonged response after brief exposure to parathyroid hormone or 25-hydroxycholecalciferol // Endocrinology. 1972. V.90, N3. P.744-751.
179. Rambaut P.C., Johnston R.S. Prolonged weightlessness and calcium loss in man // Acta Astronaut. 1979. V.6. P.1113-1122.
180. Roux C. The living bone // Wolter Kruwer Health France. 2007. P.113.
181. Rubin J., Fan X., Thornton D. et al. Regulation of murine osteoblast macrophage colony-stimulating factor production by 1, 25(OH)2D3 // Calcif. Tissue Int. 1996. V.59. P.291-296.
182. Rueden C.T., Eliceiri K.W. Visualization approaches for multidimensional biological image data// Biotechniques. 2007. V.43.1 Suppl. P.31-36.
183. Ruml L.A., Dubois S.K., Roberts M.L. et al. Prevention of hypercalciuria and stone-forming propensity during prolonged bedrest by alendronate // J. Bone Miner. Res. 1995. V.10, N.4. P.655-652.
184. Saidenberg-Kermanac'h N., Bessis N., Cohen-Solal M. et al. Osteoprotegerin and inflammation // Eur. Cytokine Netw. 2002. V.13, N2. P.144-153.
185. Schett G. Immune cells and mediators of inflammatory arthritis // Autoimmunity. 2008. V.41, N3. P.224-229.
186. Schneider V.S. Modification of negative calcium balance and bone mineral loss during prolonged bed rest: varied therapeutic maneuvers // NASA Contract. T-81070 Terminal report. Washington. 1975. ;
187. Seoung-Hoon Lee et al. 506 BMB reports http://bmbreports.org and hormonal stimulation of human osteosarcoma interleukin- 11 production // Endocrinology. V.136. P.489-498.
188. Shapiro J., Smith В., Beck T. et al. Treatment with zoledronic acid ameliorates negative geometric changes in the proximal femur following acute spinal cord injury // Calcif. Tissue Int. 2007. V.80, N5. P.316-322.
189. Shioi A., Teitelbaum S.L., Ross F.P. et al. Interleukin 4 inhibits murine osteoclast formation in vitro // J. Cell. Biochem. 1991. V.47. P.272-277.
190. Sibonga J.D., Evans H.J., Sung H.G. et al. Recovery of spaceflight-induced bone loss: Bone mineral density after long-duration missions as fitted with an exponential function // Bone. 2007. V.41. P.973-978.'
191. Simmons D.J., Russet J.E., Wnier F. et al. Effect of spaceflight on the nonweightbearing of rat skeleton // Amer. J. Physiol. 1983. V.244, N3. P.319-326.
192. Sims N.A., Jenkins B.J., Nakamura A. et al. Interleukin-11 receptor signaling is required for normal bone remodeling// J. Bone Min. Res. 2005. T.20. P.1093-1102.
193. Smith D.D., Gowen M., Mundy G.R. Effects of interferon-gamma and other cytokines on collagen synthesis in fetal rat bone cultures // Endocrinology. 1987. V.120. P.2494-2499.
194. Smith M.C., Rambaut P.C., Vogel J.M., Whittle M.W. Bone mineral measurement-Experiment M078: biomedical results from Skylab // NASA SP-377. Jonston R.S., Dietlein L.F., eds. Washington: NASA. 1977. P.183-190.
195. Smith S.M., Davis-Street J.E., Fesperman J.V. et al. Evaluation of treadmill exercise in a lower body negative pressure chamber as a countermeasure for weightlessness-induced bone loss //J. Bone Miner. Res. V-18. P.2223-2230.
196. Smith S.M., Heer M. Calcium and bone metabolism during space flight // Nutrition. 2002. T.18. P.849-852.
197. Smith S.M., Nillen J.L., LeBlanc A. et al. Collagen crosslink excretion during space flight and bed rest// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. V.83. P.3584.
198. Smith S.M., Wastney M.E., O'Brien K.O. et al. Bone markers, calcium metabolism, and calcium kinetics during extended-duration space flight on the Mir Space Station // J. Bone Mine. Res. 2005. V.20, N2. P'208-218.
199. Smith S.M., Wastney M.E., Morukov B.V. ct al. Calcium metabolism before, during and after a 3-mo space flight: kinetic and biomedical changes // J. Physiol. 1999. V.27, N7. P.l.
200. Soininvaara T.A., Jurvelin J.S., Miettinen H.J.A. et al. Effect of alendronate on periprosthetic bone loss after total knee arthroplasty: a one-year, randomized, controlled trial of 19 patients // Calcif. Tissue Int. 2002. V.71. P.472-477.
201. Solomon C.G. Bisphosphonates and osteoporosis // N. Engl. J. Med. 2002. V.346, N9. P.642.
202. Stupakov G.P., Kazeikin V.S., Morukov B.V. Microgravity-induced changes in human bone strength // Physiologist. 1989. V.32, N1. P.41-44.
203. Suda Т., Takahashi N., Udagawa N. et al. Modulation of osteoclast differentiation and function by the new members of the tumor necrosis factor receptor and ligand families // Endocr. Rev. 1999. V.20. P.345^357.
204. Szulc P., Delm'as P.D. Biochemical markers of bone turnover: potential use in the investigation and management of postmenopausal osteoporosis // Osteoporosis Int. 2008. V.19, N12. P.1683-1704.
205. Takahashi N., Mundy G.R., Roodman G.D. Recombinant human interferon-gamma inhibits formation of human osteoclast-like cells // J. Immunol. 1986. T.137. P.3544-3549.
206. Takayanagi H. Osteoimmunology: shared mechanisms and crosstalk between the immune and bone systems // Nat. Rev. Immunol. 2007. V.7. P.292-304.
207. Teitelbaum S.L.'Bone resorption by osteoclasts // Science. 2000. V.289. P.1504-1508.
208. Thomsen J.S., Morukov B.V., Vico L. et al. Cancellous bone structure of iliac crest biopsies following 370; days of head-down bed rest //. Aviat. Space. Environ. Med. 2005. V.76. P.915-922.
209. Trummel C.L., Mundy G.R., Raisz L.G. Release of osteoclast activating factor by normal human peripheral blood leukocytes // J. Lab. Clin. Med. 1975. V.85, N6. P.1001-1007.
210. Van der Wiel H.E., Lips P., Nauta J. et al. Biochemical parameters of bone turnover during ten days of bed rest and subsequent mobilization // Bone Miner. 1991. V.13. P.123.
211. Vico L., Chappard D., Alexandre C. et al. Effects of a 120 day period of bed-rest on bone mass and bone cell activities in man: attempts at countermeasure // Bone Miner. 1987. V.2. P.383-394. j
212. Vico L., Chappard D., Bakulin A. V. et al. Effects of 7-day space flight on weight-bearing and non-weight-bearing bones in rats (Cosmos 1667) // Physiologist. 1987. V.30, N1. P.45-46.
213. Vico L., Collet jP., Guignandon A. et al. Effect of long-term microgravity exposure on cancellous and cortical weight-bearing bones of cosmonauts // Lancet. 2000. V.335. P. 16071611.
214. Vico L., Lafage-Proust M.H., Alexandre C. Effects of gravitational changes on the bone system in vitro and in vivo // Bone. 1998. V.22, N5. P.95S-100S.
215. Vico L., Novikojv V.E., Very J.M., Alexandre C. Bone histomorphometric comparison of rat tibial metaphysis after 7-day tail suspension vs. 7-day spaceflight // Aviat. Space Environ. Med. 1991. V.62, N1. P.26-31.I
216. Visser W.J., Roelofs J.M.M., Duursma S.A. Bone density in the iliac crest // Metab. Bone Dis. Relat. Res. 1981. V.3. P.187-190.
217. Vogel H., Hahn M., Delling G. Quantitative analysis of trabecular bone structure: 22nd European Symposium on Calcified Tissue (March 10-14,1991, Vienna, Austria) // Calcif. Tissue Internat. 1991. V.48. P.l.
218. Walsh M.C., Kim N., Kadono Y. et al. Osteoimmunology: interplay between the immune system and bone metabolism // Annu. Rev. Immunol. 2006. V.24. P.33-63.
219. Watts N.B., Harris S.T., Genant H.K. et al. Intermittent cyclical etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis // N. Engl. J. Med. 1990. V.323, N2. P.73-79.
220. Wei S., Kitaura H., Zhou P., Ross F.P., Teitelbaum S.L. IL-1 mediates TNF-induced osteoclastogenesis//J. Clin. Invest. 2005. V.115. P.282-290.
221. Weir E.C., Horowitz M.C., Baron R. et al. Macrophage colony-stimulating factor release and receptor expression in bone cells // J. Bone Miner. Res. 1993. V.8. P.1507-1518.
222. Whedon G.D., Lulwak L. et al. Mineral and nitrogen metabolic studies, experiment M071. Biomedical Results From Skylab (NASA SP-377) // National Aeronautics and Space Administration, Washington. DC. USA. 1977. P.164-174.
223. White R.J., Blomqvist C.G. Central venous pressure and cardiac function during spaceflight//J.Appl. Physiol. 1998. V.85. P.738-746.
224. Whyte M.P., Mumm S. Heritable disorders of the RANKL/OPG/RANK signaling pathway // J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. 2004. V.4. P.254-267.
225. Wronski T.J., Morey E.R. Effect of spaceflight on periosteal bone formation in rats // Amer. J. Physiol. 1983. V.244. P.305-309.
226. Wronski T.J., Morey-Holton E.R., Doty S.B. et al. Histomorphometric analysis of rat skeleton following space flight// Ibid. 1987. V.252. P.252-255.
227. XtremeCT, user's guide. TD-181 Rev. 5.05 / Date of release 18 July 2005. SCANCO MEDICAL AG Fabrikweg 2 CH-8306 Bruettisellen Switzerland.
228. Yagodovsky V.S., Triftanidi LA., Gorokhova G.P. Space flight effects on skeletal bones of the rat (light and electron microscope examination) // Aviat. Space Environ. Med. 1976. V.47. P.734-738.
229. Yamamoto Т., Ozono K., Kasayama S. et al. Increased IL-6-production by cells isolated from the fibrous bone dysplasia tissues in patients with McCune-Alb right syndrome // J. Clin. Invest. 1996. V.98. P.30-35.
230. Yao G.Q., Sun В., Hammond E.E. et al. The cell-surface form of colony-stimulating factor-1 is regulated by osteotropic agents and supports formation of multinucleated osteoclast-like cells //J. Biol. Chem. 1998. V.273. P.4119-4128.
231. Zerwekh J.E., Ruml L.A., Gottschalk F., Рак C.Y.C. The effects of twelve weeks of bed rest on bone histology, biochemical markers of bone turnover, and calcium homeostasis in eleven normal subjects // J. Bone Miner. Res. 1988. V.13. P.1594-1601.
232. Zitterman A., Heer M., Caillot-Augusso A. et al. Microgravity inhibits intestinal calcium absorption as shown byja stable strontium test // Eur. J. Clin. Invest. 2000. V.30. P.1036-1043.