Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Исследование эффектов вазодилатирующих бета-адреноблокаторов в условиях ишемической модели сердечной недостаточности.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Исследование эффектов вазодилатирующих бета-адреноблокаторов в условиях ишемической модели сердечной недостаточности.
ииа4БО160
На правах рукописи
ШАШУРИН ДЕНИС АЛЕКСАНДРОВИЧ
Исследование эффектов вазодилатирующих бета-адреноблокаторов в условиях ишемической модели сердечной
недостаточности
14.00.25 фармакология, клиническая фармакология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
? ■ ^ о
Москва-2008
003460160
Работа выполнена в Московском Государственном Университете им. М.В. Ломоносова
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Медведев Олег Стефанович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Мирзоян Рубен Симонович Доктор медицинских наук, профессор Яснецов Владимир Викторович
Ведущая организация:
ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава
Защита состоится на заседании
диссертационного совета Д.001.024.01 при ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН по адресу: 125315, Москва, ул. Балтийская, д.8.
С диссертацией можно ознакомиться в ученой части ГУ НИИ фармакологии им. В .В. Закусова РАМН.
Автореферат разослан_
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук
Е.А. Вальдман
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является в настоящее время одним из наиболее значимых заболеваний сердечно-сосудистой системы. По различным данным, ее распространенность составляет от 2.5% до 12.3% (Tendera, 2005; Фомин, 2006). Средняя 5-летняя смертность во всей популяции больных ХСН достигает 65%. При тяжелых формах ХСН даже 3-летняя смертность превышает 70% (Но, 1993).
Развитие ХСН начинается с ухудшения функционального состояния сердца (например, вследствие инфаркта миокарда). Снижение сердечного выброса приводит к активации нейрогуморапьных систем регуляции сердечнососудистой системы, в первую очередь симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой. Изначально этот механизм направлен на компенсацию нарушений гемодинамики, но при ХСН его действие приобретает патологический характер. Продолжительная активация адренергической системы увеличивает постнагрузку на миокард, повышает частоту сердечных сокращений и потребление кардиомиоцитами кислорода (Bristow, 1995; Bristow, 1997). Истощаются запасы катехоламинов в синаптических синапсах, что снижает адаптационные возможности сердечно-сосудистой системы (Hasking, 1986). В плазме крови повышается содержание ангиотензина II, вызывающего вазоконстрикцию и повышающего постнагрузку на миокард. Изменяется состояние и других эндо- и паракринных систем. Происходит ремоделирование миокарда, т.е. изменение структуры как кардиомиоцитов, так и всего миокарда, снижающее функциональные возможности сердца (Sutton, 2000). Развивается гипертрофия кардиомиоцитов, часть из них замещается фибробластами, не обладающими сократительной активностью (Desmouliere, 1993; Guarda, 1993). В миокарде усиливается синтез коллагена, в результате чего изменяется геометрия сердца и еще больше уменьшаются его функциональные возможности.
Современная терапия ХСН направлена как на устранение этиологического фактора, вызвавшего развитие СН, и последующих гемодинамических нарушений, так и на предотвращение ремоделирования миокарда. В последнем из перечисленных выше направлений действуют, в частности, ß-адреноблокаторы.
Основой механизма действия ß-адреноблокаторов при ХСН является снижение симпатической стимуляции миокарда катехоламинами. Кроме того, многие p-блокаторы обладают одним или несколькими вторичными эффектами, например блокируют ai-адренорецепторы (Di, 1999), обладают антиоксидантной активностью (Packer, 1998) или усиливают выброс эндотелием NO (Gielen, 2007). При длительном применении ß-блокаторы снижают давление в легочной артерии и правом предсердии, уменьшают частоту сердечных сокращений и системное сосудистое сопротивление (Eichhorn, 1996 и др.). Сердечный выброс возвращается к исходным значениям или несколько увеличивается (Packer, 1998); ударный объем и фракция выброса
левого желудочка увеличиваются (Olsen, 1995; Weber, 1998). На нейроэндокринном уровне применение ß-блокаторов приводит к снижению содержания в плазме норадреналина (Packer, 1998), ренина (Eichhorn, 1991), ангиотензина II и альдостерона (Eichhorn, 1991). Описана и способность ß-адреноблокаторов уменьшать гипертрофию сердечной мышцы (Doughty, 1997). В результате ß-блокаторы снижают смертность и частоту госпитализаций больных ХСН, что подтверждено многочисленными исследованиями (Brunner, 2000 и др.).
Несмотря на важнейшую роль ß-адреноблокаторов в терапии ХСН, объем экспериментальных данных об их действии, особенно при хроническом примении, весьма ограничен. Это касается даже широко применяемых ß-адреноблокаторов, например карведилола - «золотого стандарта» для лечения ХСН. Кроме того, в настоящее время проводится активный поиск новых препаратов из этой группы, обладающих высокой эффективностью при ХСН и при этом отличающихся низкой стоимостью, делающей их применение целесообразным с фармакоэкономической точки зрения. Одним из средств, потенциально соответствующих этим критериям, является проксодолол — вазодилатирующий ß-адреноблокатор, разработанный ЦХЛС-ВНИХФИ под руководством академика Глушкова Р.Г. первоначально как антигипертензивное средство.
Проксодолол представляет собой препарат из семейства производных 3(5)-феноксиметилизоксазола. По своему а,р-адреноблокирующему эффекту он является одним из наиболее активных представителей данного семейства. Как и карведилол, проксодолол блокирует ßi, ß2 и агадренорецепторы (Южаков, 1997). По активности как неселективный ß-адреноблокатор данный препарат сопоставим с карведилолом. В экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что проксодолол обладает гипотензивным, антиаритмическим и антиишемическим эффектами, а также увеличивает фракцию выброса левого желудочка (Южаков, 1997 и др.).
Таким образом, анализ спектра эффектов и результатов применения проксодолола позволяет предположить, что этот препарат может быть эффективным средством для лечения ХСН. Поэтому представлялось актуальным провести исследование эффектов проксодолола в условиях ишемической модели ХСН с использованием в качестве препарата сравнения карведилола как одного из наиболее изученных и широко используемых а, ß-адреноблокаторов. Фактически, данная работа являлась последним этапом доклинических испытаний проксодолола как препарата для лечения ХСН.
Цель и задачи работы
Основной целью работы являлось исследование в условиях ишемической модели сердечной недостаточности особенностей фармакологических эффектов и механизма действия двух препаратов из группы ß-адреноблокаторов с аг адреноблокирующим эффектом (вазодилатирующих ß-адреноблокаторов) -проксодолола и карведилола.
Для достижения этой цели были определены следующие задачи:
1. Изучение влияния проксодолола и карведилола на смертность экспериментальных животных в условиях ишемической модели левожелудочковой ХСН.
2. Изучение влияния проксодолола и карведилола на показатели ремоделирования миокарда левого и правого желудочков при развитии сердечной недостаточности.
3. Изучения влияния проксодолола и карведилола на изменения центральной и периферической гемодинамики, сопровождающие развитие ХСН.
4. Изучение влияния проксодолола и карведилола на антиоксидантные системы плазмы крови.
5. Изучение влияния проксодолола и карведилола на метаболизм оксида азота (N0) в различных тканях и органах.
Исследование проводилось в условиях экспериментальной модели хронической сердечной недостаточности (ХСН) ишемического генеза, выбранной как модель наиболее распространенной клинической формы ХСН.
Научная новизна исследования
Впервые на экспериментальной модели сердечной недостаточности получены данные о влиянии хронического применения карведилола на процессы ремоделирования миокарда, а также на гемодинамические изменения, сопровождающие развитие ХСН. Собран значительный объем экспериментальных данных об эффектах проксодолола в условиях ХСН ишемического генеза, ранее не изучавшихся, и об особенностях механизма его действия. Подтверждена способность проксодолола и карведилола замедлять ремоделирование миокарда. Показано, что проксодолол эффективно предотвращает развитие гемодинамических нарушений, характерных для ХСН (в первую очередь проявляющихся при проведении фармакологических проб), тогда как у карведилола этот эффект выражен существенно слабее. Подтверждено отсутствие антиоксидантного эффекта в механизме действия проксодолола. Впервые проведено исследование влияния р-адреноблокаторов при хроническом применении в условиях ХСН на метаболизм оксида азота (N0) в различных тканях.
Научно-практическое значение
Полученные в результате настоящей работы данные об эффектах карведилола и проксодолола существенно дополняют имеющиеся сведения о данных препаратах и могут быть использованы для выработки рекомендаций по их применению в клинической практике, а также для планирования дальнейших работ по исследованию этих средств и разработке других препаратов из группы вазодилатирующих Р-адреноблокаторов. Кроме того, в ходе настоящей работы впервые было изучено действие карведилола и проксодолола на метаболизм N0 в условиях хронической сердечной недостаточности, что имеет важное значение для понимания воздействия
вазодилатирующих Р-адреноблокаторов на физиологические процессы, связанные с оксидом азота.
Данные об особенностях фармакологических эффектов и механизма действия проксодолола в условиях ишемической модели сердечной недостаточности, полученные в результате настоящей работы, были включены разработчиками при регистрации препарата как лекарственного средства для лечения ХСН в результаты его доклинических испытаний.
Апробация работы
Материалы данной диссертационной работы докладывались и обсуждались на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003, первая премия на конкурсе студенческих работ), международном конгрессе «Heart FaiIure-2003» (Страсбург, 2003), конференции «Ломоносовские чтения - 2007» (Москва, 2007) и других научных мероприятиях.
Публикации
По результатам работы опубликована 1 статья в реферируемом научном журнале и 5 тезисов в сборниках материалов всероссийских и международных конференций. Также 1 статья была подготовлена к публикации. Кроме того, экспериментальные наработки, сделанные в ходе данной работы, были использованы в исследованиях, по которым были дополнительно .опубликованы 1 статья и 6 тезисов.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования с их обсуждением, выводов и списка литературы (включает в себя 154 отечественных и зарубежных публикаций). Работа изложена на 126 страницах машинописного текста.
Материалы и методы исследования
Работа была выполнена на самцах лабораторных крыс линии Wistar массой 250-300 г, содержащихся в виварии в условиях неограниченного доступа к пище и воде при 12-ти часовом световом цикле. Во всех экспериментах при проведении оперативных вмешательств использовался нембуталовый наркоз (45 мг/кг внутрибрюшинно).
Моделирование сердечной недостаточности
Экспериментальные исследования проводились на ишемической модели ХСН, основанной на лигировании левой нисходящей коронарной артерии. Лигирование проводилось при механической вентиляции легких (аппарат «7025 Rodent Ventilator», «Hugo-Sachs Elektronik», Германия). Доступ в грудную полость осуществлялся путем экстракции IV ребра слева. Лигатура накладывалась на коронарную артерию на уровне ушка левого предсердия, развитие ишемии миокарда подтверждалось визуально и электрокардиографически (система «Macintosh» - «MacLab» производства «ADInstruments», Австралия). У части животных проводилась ложная операция (лигатура на коронарной артерии не затягивалась). Данные животные определялись в группу «ложная операция».
Введение исследуемых препаратов
После лигирования животные, за исключением ложнооперированных,, случайным образом распределялись в три экспериментальные группы. Животные группы «контроль» получали физиологический раствор (0.9% NaCl) в дозе 1 мл/кг веса. Группа «проксодолол» получала одноименный препарат в дозе 2 мг/кг в виде раствора в физиологическом растворе. Группа «карведилол» получала суспензию карведилола в 0.5% растворе метилцеллюлозы в дозе 2 мг/кг. Животные группы «ложная операция» получали физиологический раствор аналогично группе «контроль». Все препараты вводились внутрибрюшинно 2 раза в сутки в течение 28 дней после лигирования коронарной артерии. Дозы исследуемых препаратов были выбраны с учетом результатов пилотных экспериментов, в ходе которых было показано, что и карведилол, и проксодолол в дозе 2 мг/кг вызывают полную блокаду ßr адренорецепторов миокарда (оцениваемую по отсутствию изменений частоты сердечных сокращений при внутривенном введении изадрина в дозе 1 мкг/кг).
Исследование гемодинамики
Исследование гемодинамики проводилось путем имплантации животному катетеров в левую бедренную артерию и через правую общую сонную артерию в левый желудочек. Дополнительно устанавливался катетер в бедренной вене.
Регистрировались следующие показатели:
- систолическое артериальное давление (АДС).
- диастолическое артериальное давление (АДд).
- пульсовое артериальное давление (АДП).
- частота сердечных сокращений (ЧСС).
- систолическое левожелудочковое давление (ЛЖДс).
- конечное диастолическое левожелудочковое давление (КДДлЖ).
- сократимость левого желудочка (ЛЖС).
Первоначально регистрировались фоновые значения перечисленных выше показателей. Затем проводились 2 фармакологические пробы: проба с изадрином (1 мкг/кг) и проба с тирамином (5 мг/кг). Препараты вводились через катетер в бедренной вене. Значения показателей регистрировались на пике эффекта соответствующего препарата, за исключением регистрации ЛЖДС, КДДлж и ЛЖС при проведении пробы с изадрином, которая осуществялась после восстановления АД до исходного уровня.
После завершения первого этапа исследования гемодинамики животное интубировалось и переводилось на ИВЛ. Под восходящую аорту подводилась шелковая лигатура, после чего проводилась проба с кратковременным пережатием аорты. Степень окклюзии определялась по изменению кривой давления в бедренной артерии. Регистрировалось максимальное систолическое левожелудочковое давление при полной окклюзии аорты.
По окончании пробы с окклюзией аорты лигатура на восходящей аорте заменялась на датчик объемной скорости потока ("Transonic Instruments, США"), с помощью которого измерялся сердечный выброс и мгновенные значения кровотока в восходящей аорте. После установки датчика повторно проводились пробы с изадрином и тирамином.
Исследование морфологии миокарда
Исследование морфологии миокарда проводилось после исследования гемодинамики. Животное умерщвлялось путем введения через венозный катетер 1-2 мл воздуха. Сердце отделялось от прилежащих тканей, промывалось холодным физиологическим раствором, предсердия удалялись. Левый желудочек отделялся от правого, после чего измерялись массы обоих желудочков и рассчитывались индексы их масс (LVind и RVind). Левый желудочек разделялся на горизонтальные срезы, которые окрашивались 2,3,5-трифенилтетразолиумхлоридом и фотографировались с помощью цифровой оптической системы («01ympus»/«Sony»A<ASUSTek»). По фотографиям рассчитывался относительный объем (V%) и относительная площадь поверхности (S%) постинфарктного рубца.
Исследование антиоксидантных эффектов
При исследовании влияния проксодолола и карведилола на антиоксидантные системы плазмы крови у животных дополнительно перед лигированием коронарной артерии брался образец плазмы. Лигирование и введение лекарственных препаратов проводилось по описанной выше методике. По окончании введения исследуемых препаратов у животных забирался второй образец плазмы крови. В обоих образцах определялось содержание малонового диальдегида (MDA), являющееся показателем
интенсивности процессов перекисного окисления. Затем оба образца обрабатывались фиксированным титром Fe3+, после чего проводилось повторное измерение содержания MDA и рассчитывалась степень увеличения концентрации MDA относительно исходного значения («окисляемость» плазмы крови). Для определения содержания MDA использовалась оригинальная методика, предложенная д.м.н. Азизовой O.A. и основанная на методе определения MDA и его предшественников по реакции с тиобарбитуровой кислотой (Mihara, 1978). Дополнительно совместно с к.фарм.н., ст. н.сотр. кафедры фармакологии факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова Е.И. Калениковой в образцах плазмы методом высокоэффективной жидкостной хроматографии определялась концентрация коэнзимов Q9 и Q,0 (Kalenikova, 2007).
Исследование влияния проксодолола и карведилола на метаболизм NO
Исследование влияния проксодолола и карведилола на метаболизм NO в различных тканях и органах проводилось путем определения содержания N0 в образцах тканей методом ЭПР с использованием спиновой ловушки -липофильного комплекса ионов железа и диэтилдитиокарбамата /ДЭТК/ (Fe3+-ДЭТК2) (Vanin, 2003; Timoshin, 2005).
Моделирование сердечной недостаточности и введение исследуемых препаратов проводилось по описанной выше методике, после чего животные повторно наркотизировались, и им вводились компоненты спиновой ловушки. ДЭТК вводился внутрибрюшинно в дозе 630 мг/кг в виде водного раствора. Сульфат железа (II) и цитрат натрия вводились подкожно в дозах 25 и 125 мг/кг веса животного соответственно в область левой лопатки в виде общего водного раствора. Животное оставлялось в наркотизированном состоянии на 30 минут для образования комплекса Fe-ДЭТК и его связи с N0, затем умерщвлялось, у него забирались образцы сердца, печени и почек, которые сразу же замораживались в жидком азоте. Из образца сердца для повышения точности эксперимента перед замораживанием удалялись фрагменты рубцовой ткани.
Спектры ЭПР полученных образцов тканей регистрировались на спектрометре Е-109Е фирмы «Varían» (США) при температуре жидкого азота в лаборатории Института экспериментальной кардиологии совместно со ст.н.сотр. A.A. Тимошиным. Амплитуда модуляции магнитного поля составляла 0,2 мТл при частоте 100 кГц. Частота СВЧ-поля спектрометра была 9,33 ГГц, а его мощность устанавливалась на уровне 10 мВт. Сканирование магнитного поля проводилось в области g=2,03.
Анализ содержания N0 в исследуемых образцах проводился путем оценки амплитуды высокопольной компоненты фрагмента спектра ЭПР, соответствующего комплексу N0-Fe2+-fl3TK2 (рис. 1, анализируемый элемент обозначен буквой «j», его амплитуда - If). Для повышения точности исследования амплитуда сигнала каждого образца нормировалась на его массу (показатель N).
Рис. 1. Образцы ЭПР-спектров различных тканей экспериментальных животных (без нормировки на массу образца). Амплитуда анализируемого элемента обозначена как I). Линии а, Ь, с, (1 соответствуют сигналам парамагнитных комплексов Си-ДЭТКг; е, ^ ] -сигналам парамагнитных аддуктов МО-Ре2+-ДЭТК2.
Статистическая обработка и представление результатов
Статистическая обработка полученных в ходе измерений данных проводилась с использованием методов описательной статистики. Сравнение значений исследуемых показателей между различными группами проводилось с использованием (-критерия Стъюдента, за исключением сравнения смертности экспериментальных животных, в котором использовался метод оценки достоверности различий частот. При оценке достоверности использовались 3 стандартных уровня значимости (р < 0.05, р < 0.01, р < 0.001).
Данные, полученные с животных с несоответствиями в показателях морфологии миокарда (степень повреждения миокарда менее 15%, за исключением животных из группы «ложная операция», ЬУШ<) или ЯУ^а выше 2,2 при отсутствии выраженного инфаркта и т.д.), при расчете групповых показателей не учитывались. В экспериментах, не включавших в себя объективное исследование морфологии миокарда, для оценки пригодности животного для анализа использовались результаты визуальной оценки состояния миокарда.
При представлении результатов исследований в виде таблиц в работе использовался формат Мх ± ш, где Мх - среднее арифметическое значение показателя для группы, ш - среднеквадратическое отклонение. При описании результатов статистического анализа полученных данных использовались следующие обозначения (табл. 1):
Текстовое обозначен ие Графическое обозначение Описание
Р < 0.05 р < 0.01 Р < 0.001
Рэ • • • • •• значение р по сравнению с группой «ложная операция»
Ро о 00 ООО значение р по сравнению с группой «контроль»
Рк + ++ +++ значение р по сравнению с группой «карведилол»
Рп X XX XXX значение р по сравнению с группой «проксодолол»
Рсгарт в значение р по сравнению с измерением перед началом эксперимента
Табл. 1. Обозначения, используемые при описании результатов статистического анализа
полученных данных.
При предоставлении данных по относительному изменению гемодинамических показателей в ходе фармакологических проб использовалось обозначение «ДХ», где X - изменявшийся показатель. Расчет ДХ проводился по формуле ДХ = (хрХоУхо, где Хо - значение показателя перед пробой, х, -значение показателя в ходе пробы.
Результаты и их обсуждение
Изучение влияния проксодолола и карведилола на смертность экспериментальных животных в условиях ишемической модели левожелудочковой ХСН
Исследование влияния проксодолола и карведилола на смертность экспериментальных животных показало, что наибольшее число смертей от сердечной недостаточности в течение 28-дневного периода введения лекарственных средств было характерно для группы «контроль» (4 животных из 24). Низкий уровень смертности в группах «проксодолол» и «карведилол» (1 из 19 и 0 из 14 соответственно) позволил сделать предположение о положительном эффекте данных препаратов. Для карведилола данный эффект был подтвержден статистически (р < 0.05 по сравнению с группой «контроль»), однако для проксодолола отличие по смертности от группы «контроль» статистически подтверждено не было.
Изучение влияния проксодолола и карведилола на показатели ремоделирования миокарда левого и правого желудочков при развитии сердечной недостаточности
Результаты исследования влияния проксодолола и карведилола на морфологию миокарда представлены в табл. 2 и на рис. 2.
Группа £ N животных V./. значения р для У% 5% значения р для 8%
«ложная операция» и 2.8 ± 2.2 р0 < 0.001 4.4 ±3.0 Ро < 0.001
«контроль» 14 35.0 ±3.6 рэ < 0,001 42.6 ±4.9 Рз < 0.001
«проксодолол» 13 16.3 ± 1.5 ро < 0,001 р5 < 0,001 19.6 ±2.1 Ро < 0,001 рз < 0,001
«карведилол» 10 16.6 ±3.7 ро < 0,001 р5< 0,001 23.1 ±4.5 Ро< 0,001 Рэ< 0,001
Группа N животных ЬУ1П(| значения р Для ЯУм значения р для
«ложная операция» 11 2,082 ± 0,068 р0< 0.001 0,600 ± 0,734 ро < 0.001
«контроль» 14 2,424 ± 0,056 р5< 0,001 0,926 ± 0,085 рз< 0.001
«проксодолол» 13 2,204 ± 0,070 ро < 0,001 рэ < 0,001 0,715 ± 0,082 р0< 0,001 рз< 0,001
«карведилол» 10 2,281 ± 0,096 ро< 0,001 рэ < 0,001 0,655 ± 0,059 ро < 0,01
Табл. 2. Результаты исследования влияния лекарственных препаратов на процессы формирования постинфарктного рубца и развитие гипертрофии левого и правого
желудочков.
Я «ложияя операция» ЕЗ «контроль» «проксодолол» И «карведилол»
В «.ЮЖН1Я операция» И «контроль» «проксодолол» Е «кярведплол»
Рис. 2. Результаты исследования влияния лекарственных препаратов на процессы раннего и позднего постинфарктного ремоделирования сердца.
Полученные данные показали, что и проксодолол, и карведилол приблизительно одинаково предотвращали как расширение площади некроза и увеличение зоны поражения миокарда (ранее ремоделирование миокарда), так и развитие гипертрофии левого и правого желудочков (позднее ремоделирование миокарда). Кроме того, наличие статистически достоверных различий по ЯУ1п<1 между группами «проксодолол» и «ложная операция» и отсутствие таковых между группами «карведилол» и «ложная операция» позволило предположить, что карведилол несколько более эффективно, чем проксодолол, препятствовал развитию гипертрофии правого желудочка и нарушению гемодинамики в малом круге кровообращения.
Изучение влияния проксодолола и карведилола на изменения центральной и периферической гемодинамики, сопровождающие развитие ХСН
Анализ фоновых гемодинамических показателей у экспериментальных животных дал следующие результаты:
1. Во всех группах была обнаружена незначительная тенденция к увеличению систолического АД по сравнению с интактными животными линии \Vistar, что, предположительно, является результатом хронического введения растворов исследуемых препаратов.
2. Значения показателей, характеризующих функции миокарда, в целом соответствовали нормальным во всех группах.
3. У животных, получавших карведилол и проксодолол, было обнаружено небольшое увеличение КДД в левом желудочке. Механизм этого явления пока остается неясным.
Проба с изадрином при закрытой грудной клетке (без контроля сердечного выброса) не выявила каких-либо значимых различий между экспериментальными группами. Однако аналогичная проба, проведенная при
открытой грудной клетке с контролем сердечного выброса, показала, что для животных, получавших карведилол, характерно резкое снижение чувствительности сердечно-сосудистой системы к стимуляции р-адренорецепторов. Это проявлялось меньшими изменениями практически всех гемодинамических показателей, характеризующих работу сердца (например, сердечного выброса и пульсового АД - см. рис. 3).
, отн. ед.
Б «ложная операция» В «контроль» И «проксодолол» и «карведилол»
К «ложная операция» 0 «контроль» 0 «проксодолол» ЕЭ «карведилол»
Рис. 3. Изменения сердечного выброса (ДО) и пульсового артериального давления (ДАДп) в результате пробы с изадрином в условиях открытой грудной клетки.
Этот же эффект был обнаружен и при проведении пробы с окклюзией аорты, при которой в группе «карведилол» было отмечено значительное уменьшение (по сравнению с другими группами) степени увеличения сократимости ЛЖ при пережатии аорты (рис. 4).
Рис. 4. Изменения сократимости левого желудочка в результате пробы с окклюзией аорты
Механизм этого явления требует дальнейшего изучения, однако можно предположить, что оно связано с описанным в литературе уменьшением
плотности ргадренорецепторов в миокарде при хроническом применении карведилола (по сравнению с другими р-блокаторами).
Наиболее интересными с точки зрения поставленных задач оказались результаты пробы с тирамином, проведенной в условиях открытой грудной клетки. Так, в ходе данной пробы было показано, что:
1. Для животных из группы «ложная операция» характерно значительно более выраженное увеличение при введении тирамина систолического АД, что предположительно является результатом снижения общего пула норадреналина в симпатических нервных окончаниях при ХСН, описанного в литературе. Кроме того, в данной группе при введении тирамина сократимость ЛЖ увеличивалась значительно сильнее, чем в других группах, что подтверждало наличие у животных с лигированной коронарной артерией сердечной недостаточности (рис. 5).
2. У животных из группы «контроль» и группы «карведилол» введение тирамина приводит к резкому уменьшению сердечного выброса и увеличению общего периферического сопротивления, тогда как в двух других группах сердечный выброс увеличивается, а периферическое сопротивление возрастает относительно незначительно (рис. 6). Таким образом, у оперированных животных действительно имела место скрытая форма ХСН, проявлявшаяся при увеличении нагрузки на сердечно-сосудистую систему. При этом проксодолол намного более эффективно, чем карведилол, предотвращал ее развитие. Причины высокой эффективности проксодолола требуют дальнейшего изучения. Возможно, данный эффект связан с положительным воздействием проксодолола на коронарное кровообращение, а также с упомянутым выше влиянием карведилола на плотность Ргадренорецепторов в миокарде.
Рис. 5. Изменения систолического АД (ДАДс) и сократимости левого желудочка (ДЛЖС) в результате пробы с тирамином в условиях открытой грудной клетки.
Рис. 6. Изменения сердечного выброса (ДО) и общего периферического сопротивления (ЛЯ) в результате пробы с тирамином в условиях открытой грудной клетки.
Изучение влияния проксодолола и карведилола на антиоксидантные системы плазмы крови
При исследовании влияния карведилола и проксодолола на антиоксидантные свойства плазмы крови во всех группах была обнаружена тенденция к увеличению фонового содержания МБА в плазме крови в ходе исследования. Тем не менее, соотношения исходных и конечных фоновых « концентраций МЭА в разных группах не отличались друг от друга (рис. 7), т.е. это увеличение не бьшо связано с действием исследуемых препаратов и, по-видимому, являлось результатом оперативного вмешательства и/или возрастных/сезонных изменений.
Анализ влияния карведилола и проксодолола на окисляемость плазмы показал, что у животных, получавших карведилол, этот показатель после лечения находится на том же уровне, что и у ложнооперированных, тогда как в группах «контроль» и «проксодолол» он достоверно увеличивается (рис. 8). Эти данные соответствуют имеющимся в литературе сведениям о снижении антиоксидантных свойств плазмы крови при ХСН. Кроме того, они подтверждают наличие антиоксидантного эффекта у карведилола и позволяют сделать вывод об отсутствии такого эффекта у проксодолола. Однако следует заметить, что исследуемые группы были изначально недостаточно однородны по степени окисляемости плазмы до оперативного вмешательства (рис. 8), поэтому полученные в ходе этой части работы результаты требуют дополнительного подтверждения.
М0ЛЬ1, пМ
60
В «ложная оп«рация» К ,'кчш ¡роль-'
□ «проксодолол» 13 «карведнлол»
ЛШ АЬ2, И N Г
В «.южная операция» В «контроль» И «проксодолол» ''1 «карведилол»
(1МОА|,, отн. ед. 3
Б «ложная операция» И «контроль» 0 «проксодолол» 0 «карведилол»
Рис. 7. Исходные концентрации МЭА в плазме крови экспериментальных животных до операции (МОАы) и по окончании периода введения лекарственных препаратов (МОАьг), а также их соотношение (¿МОАь).
ЕЭ «толевая операция» СЗ «контро/п.» Е2 «проксодолол» 0 «карведилол»
В «ложная операция» 0 «контроль» Е «проксодолол» 0 «карведнлол»
Рис. 8. Коэффициенты увеличения концентраций МБА в плазме крови экспериментальных животных в ответ на введение окислителя (окисляемость плазмы) до операции (\ГОАс1(ох)1) и по окончании периода введения лекарственных препаратов (МОАс1(ох)2).
Исследование содержания в крови коэнзимов СЬ и Ою показало, что у всех животных, за исключением группы «карведилол», в ходе исследования произошло снижение содержания <39 и суммарного содержания ()9 и С?ю, предположительно вследствие хирургического вмешательства. В группе «карведилол» эти показатели оставались на исходном уровне (рис. 9, рис. 10), в первую очередь за счет сохранения на прежнем уровне содержания коэнзима (39. Таким образом, данное исследование также подтвердило наличие антиоксидантного эффекта у карведилола и не подтвердило наличие аналогичного эффекта у проксодолола.
, нг/мл
В «ложная операция» 0 «контроль» В «проксодолол» В «карведилол»
, иг/мл
В «ложная операция» 0 «контроль» 0 «проксодолол» 0 «карведилол»
Рис. 9. Содержание коэнзима (¿9 в плазме крови экспериментальных животных до операции и по окончании периода введения лекарственных препаратов
нг мл
800
К>9+<210]2
Б «ложная операция» В «контроль» 0 «проксодолол» 0 «кярведклол»
В «ложная операция» 0 «контроль» □ «проксодолол» 0 «кпрв«дилол»
Рис. 10. Суммарное содержание коэнзимов (29 и 0ю в плазме крови экспериментальных животных до операции и по окончании периода введения лекарственных препаратов
Изучение влияния проксодолола и карведилола на метаболизм оксида азота (N0) в различных тканях и органах
При исследовании влияния проксодолола и карведилола на метаболизм N0 были получены следующие результаты:
1. Амплитуда сигналов парамагнитного аддукта N0 в образцах печени в группе «карведилол» была достоверно ниже, чем в других группах. Это наблюдение согласуется с некоторыми имеющимися в литературе данными о том, что хроническое применение карведилола угнетает связанные с выбросом N0 метаболические процессы в печени, особенно в условиях патологии этого органа.
2. В образцах тканей сердца и почки животных группы «контроль» содержание N0 оказалось выше (в случае миокарда -достоверно), чем у ложнооперированных животных (рис. 11), Эти данные соответствуют другим данным об увеличении содержания N0 в миокарде при ХСН. Оба исследуемых препарата достоверно снижали содержание N0 в этих органах по сравнению с контрольными животными (рис. 11). Можно предположить, что этот эффект носит вторичный характер и связан с нормализацией состояния пара- и аутокринных систем миокарда и ткани почки при применении (5-блокаторов, приводящей к прекращению избыточного образования N0. Однако возможны и другие объяснения полученных результатов, представленные в основной работе.
Я «ложная операция» 0 «контроль» Е2 «проксодолол» И «карведилол»
8 «ложная операция» ЕЗ «контроль» 0 «проксодолол» И «карведилол»
Рис. 11. Результаты измерения содержания N0 в миокарде (слева) и ткани почки (справа) животных из разных экспериментальных групп.
Выводы
1. Карведилол снижает смертность экспериментальных животных в условиях ишемической модели сердечной недостаточности. На фоне проксодолола отмечена только тенденция к снижению смертности.
2. Проксодолол и карведилол ингибируют процессы ремоделирования миокарда, сопровождающие развитие сердечной недостаточности. Различия между карведилолом и проксодололом по величине данного эффекта оказались незначительными.
3. Проксодолол более эффективно, чем карведилол, предотвращает развитие нарушений гемодинамики, характерных для сердечной недостаточности. Эффект наиболее выражен при проведении нагрузочных проб.
4. У животных с ишемической сердечной недостаточностью карведилол предотвращает снижение содержания коэнзима 09 и увеличение окисляемости плазмы крови, что подтверждает наличие у препарата антиоксидантного эффекта. У проксодолола аналогичный эффект обнаружен не был.
5. Хроническое применение проксодолола и карведилола для лечения ХСН оказывает влияние на метаболизм оксида азота в миокарде и ткани почки, вызывая снижение содержания N0 в этих тканях по сравнению с состоянием при ХСН без лечения.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Шашурин, Д.А. Исследование эффектов нового отечественного 0-адреноблокатора проксодолола в условиях ишемической модели сердечной недостаточности [Текст] / Д.А. Шашурин, О.С. Медведев, C.B. Южаков // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2006. - Т. 69, № 2. - С.
2. Shashurin, D. Comparison of cardiovascular effects of FFM25 (new alpha-beta adrenoblocker) and carvedilol on the experimental model of the congestive heart failure [Текст] / D. Shashurin, O. Medvedev, S. Yuzhakov / Abstracts from "Heart Failre-2003" congress, Strasbourg, 2003 // European Journal of Heart Failure. - 2003. - Vol. 2, Suppl. 1. - P. 293-294.
3. Шашурин, Д.А. Исследование эффектов нового отечественного Р-адреноблокатора проксодолола в условиях ишемической модели сердечной недостаточности [Текст] / Д.А. Шашурин // Сборник материалов конгресса (тезисы докладов) X Российского национального конгресса «Человек и Лекарство», Москва 2003 - М., 2003. - С. 768-769.
4. Шашурин, Д.А, Исследование содержания оксида азота (NO) в тканях различных органов в условиях ишемической модели сердечной недостаточности [Текст] / Д.А. Шашурин, А.А. Тимошин, О.С. Медведев, А.Ф. Ванин // Сборник статей международной научной конференции "Молекулярные, мембранные и клеточные основы функционирования биосистем", Минск 2006. - Минск, 2006. - Т. 2. - С. 276-278.
5. Шашурин, Д.А. Фармакологический анализ нового отечественного препарата проксодолол в сравнении с карведилолом [Текст] / Д.А. Шашурин // Сборник статей конференции «Ломоносовские чтения - 2007», Москва 2007.-М., 2007.-С. 152.
6. Медведев, О.С. Анализ модуляции образования оксида азота (NO) под влиянием двух бета-адреноблокаторов на модели хронической сердечной недостаточности [Текст] / О.С. Медведев, Д.А. Шашурин, А.А. Тимошин // Тезисы докладов V Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем», Санкт-Петербург 2007. - СПб., 2007. - С. 198-199.
27-33.
Подписано в печать 04.12.2008 Формат 60x88 1/16. Объем 1 пл. Тираж 100 экз. Заказ № 803 Отпечатано в ООО «Соцветие красок» 119991 г.Москва, Ленинские горы, д.1 Главное здание МГУ, к. А-102
Оглавление диссертации Шашурин, Денис Александрович :: 2009 :: Москва
Список используемых сокращений.
1. Обзор литературы.
I. Сердечная недостаточность: современное состояние проблемы.
1. Общие данные по эпидемиологии заболевания.
2. Влияние возраста на заболеваемость ХСН.
2. Этиологические факторы ХСН.
4. Прогноз и прогностические факторы течения ХСН.
II. Патофизиология сердечной недостаточности.
1. История изучения проблемы.
2. Современные взгляды на патогенез сердечной недостаточности.
III. Основные принципы медикаментозного лечения сердечной недостаточности.
1. Основные задачи медикаментозного лечения СН и методы их решения.
2. Р-адреноблокаторы в терапии сердечной недостаточности.
3. Карведилол как классический представитель группы вазодилатирующих p-адреноблокаторов.
4. Фармакологические свойства проксодолола как нового представителя вазодилатирующих Р-адреноблокаторов.
2. Цель и задачи исследования.
3. Материалы и методы.
1. Исследование влияния исследуемых препаратов на смертность экспериментальных животных, изменения центральной и периферической гемодинамики, показатели ремоделирования миокарда левого и правого желудочков при развитии сердечной недостаточности.
2. Изучение влияния проксодолола и карведилола на основные показатели состояния антиоксиндантных систем плазмы крови.
3. Изучение влияния проксодолола и карведилола на метаболизм оксида азота (NO) в различных тканях и органах.
4. Общие принципы представления результатов исследований.
4. Результаты и их обсуждение.
Исследование влияния исследуемых препаратов на смертность экспериментальных животных, изменения центральной и периферической гемодинамики, показатели ремоделирования миокарда левого и правого желудочков при развитии сердечной недостаточности.
1. Общие данные по смертности животных в экспериментальных группах.
2. Результаты исследования морфологии сердца.
3. Результаты исследования гемодинамики.
Результаты исследования влияния проксодолола и карведилола на основные показатели состояния антиоксиндантных систем плазмы крови.
1. Результаты исследования содержания в плазме крови продуктов перекисного окисления.
2. Результаты исследования антиоксидантных свойств плазмы крови по значениям коэффициентов окисляемости.
3. Результаты исследования антиоксидантных свойств плазмы крови по содержанию коэнзимов Q9 и Qio.
Изучение влияния проксодолола и карведилола на метаболизм оксида азота (NO) в различных тканях и органах.
5. Выводы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Исследование эффектов вазодилатирующих бета-адреноблокаторов в условиях ишемической модели сердечной недостаточности."
5. Выводы
На основании полученных результатов можно сделать следующие выводы:
1. Карведилол снижает смертность экспериментальных животных в условиях ишемической модели сердечной недостаточности. На фоне проксодолола отмечена только тенденция к снижению смертности.
2. Проксодолол и карведилол ингибируют процессы ремоделирования миокарда, сопровождающие развитие сердечной недостаточности. Различия между карведилолом и проксодололом по величине данного эффекта оказались незначительными.
3. Проксодолол более эффективно, чем карведилол, предотвращает развитие нарушений гемодинамики, характерных для сердечной недостаточности. Эффект наиболее выражен при проведении нагрузочных проб.
4. У животных с ишемической сердечной недостаточностью карведилол предотвращает снижение содержания коэнзима Q9 и увеличение окисляемости плазмы крови, что подтверждает наличие у препарата антиоксидантного эффекта. У проксодолола аналогичный эффект обнаружен не был.
5. Хроническое применение проксодолола и карведилола для лечения ХСН оказывает влияние на метаболизм оксида азота в миокарде и ткани почки, вызывая снижение содержания N0 в этих тканях по сравнению с состоянием при ХСН без лечения.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Шашурин, Денис Александрович
1. Alfonso R.A., Patarrao R.S., Macedo M.P., Carmo, M.M. Carvedilol's actions are largely mediated by endogenous nitric oxide. Rev. Port. Cardiol. 25(10): 911-917, 2006.
2. Ali F., Guglin M., Vaitkevicius P., Ghali J.K. Therapeutic potential of vasopressin receptor antagonists. Drugs 67(6): 847-858, 2007.
3. Anderson P.A., Greig A., Mark T.M., Malouf N.N., Oakeley A.E., Ungerleider R.M., Allen P.D., Kay B.K. Molecular basis of human cardiac troponin T isoforms expressed in the developing, adult, and failing heart. Circ. Res. 16: 681-686, 1995.
4. Baird J.R., Linnell J. The assessment of р-adrenoceptor blocking potency and cardioselectivity in vitro and in vivo. J. Pharm. Pharmacol. 24(11): 880-885, 1972.
5. Ball S.G. The sympathetic nervous system and converting enzyme inhibition. J. Cardiovasc. Pharmacol 13 Suppl 3, S17-S21, 1989.
6. Bing R.J. The biochemical basis of myocardial failure. Hosp. Pract. (Off. Ed.) 18: 93-7, 110, 1983.
7. Bohm M., Ettelbruck S., Flesch M., van Gilst W.H., Knorr A., Maack C., Pinto Y.M., Paul M., Teisman A.C., Zolk O. Beta-adrenergic signal transduction following carvedilol treatment in hypertensive cardiac hypertrophy. Cardiovasc. Res. 40: 146-155, 1998.
8. Braunwald E., Bristow M.R. Congestive heart failure: fifty years of progress. Circulation 102: IV14-IV23, 2000.
9. Bristow M.R. Mechanism of action of beta-blocking agents in heart failure. Am. J. Cardiol 80: 26L-40L, 1997.
10. Bristow M.R. Changes in myocardial and vascular receptors in heart failure. J. Am. Coll Cardiol 22: 61A-71A, 1993.
11. Bristow M.R., Gilbert E.M. Improvement in cardiac myocyte function by biological effects of medical therapy: a new concept in the treatment of heart failure. Ear. Heart. J. 16 Suppl: F20-31, 1995.
12. Brunner M., Faber T.S., Greve В., Keck A., Schnabel P., Jeron A., Meinertz Т., Just H., Zehender M. Usefulness of carvedilol in unstable angina pectoris. Am. J. Cardiol. 85: 1173-1178,2000.
13. Bruns L.A., Chrisant M.K., Lamour J.M., Shaddy R.E., Pahl E., Blume E.D., Hallowell S., Addonizio L.J., Canter C.E. Carvedilol as therapy in pediatric heart failure: an initial multicenter experience. J. Pediatr. 138: 505-511, 2001.
14. Burch G.E., Ray C.T., Cronvich J.A. Certain mechanical peculiarities of the human cardiac pump in normal and diseased states. Circulation 5: 504-513, 1952.
15. Casadei В., Conway J., Coats A.J., Bird R. Antihypertensive effect of carvedilol: a preliminary dose-response study. Clin. Investig. 70 Suppl 1: S37-S38, 1992.
16. Celander H., Nylin G. Determination of blood volume in the heart and lungs and the cardiac output through the injection of radiophosphorus. Circulation 1: 76-83, 1950.
17. Cheng H.Y., Randall C.S., Holl W.W., Constantinides P.P., Yue T.L., Feuerstein G.Z. Carvedilol-liposome interaction: evidence for strong association with the hydrophobic region of the lipid bilayers. Biochim. Biophys. Acta 1284: 20-28, 1996.
18. Cheng, J., Kamiya, K., Kodama, I. Carvedilol: molecular and cellular basis for its multifaceted therapeutic potential. Cardiovasc. Drug Rev. 19(2): 152-171, 2001.
19. Chidsey C.A., Braunwald E., Morrow A.G., Mason D.T. Myocardial norepinephrine concentration in man. Effects of reserine and of congestive heart failure. N. Engl. J. Med. 269: 653-658, 1963.
20. Chidsey C.A., Harrison D.C., Braunwald E. Augmentation of the plasma norepinephrine response to exercise in patients with congestive heart failure. N Engl J. Med. 267: 650-654, 1962.
21. Chung M.K., Gulick T.S., Rotondo R.E., Schreiner G.F., Lange L.G. Mechanism of cytokine inhibition of beta-adrenergic agonist stimulation of cyclic AMP in rat cardiac myocytes. Impairment of signal transduction. Circ. Res. 67(3): 753-763, 1990.
22. Cleutjens J.P., Kandala J.C., Guarda E., Guntaka R.V., Weber K.T. Regulation of collagen degradation in the rat myocardium after infarction. J. Mol. Cell. Cardiol. 27: 1281-1292, 1995.
23. Cournand A.D., Ferrer M.I., Harvey R.M., Cathcart R.T. Some effects of digoxin upon the heart and circulation in man: digoxin in chronic heart pulmonale. Circulation 2: 161186, 1950.
24. Cubeddu L.X., Fuenmayor N. Varin F., Villagra V.G., Colindres R.E., Powell J.R. Clinical pharmacology of carvedilol in normal volunteers. Clin. Pharmacol. Ther. 41:3144,1987.
25. Doughty R.N., Sharpe N. Beta-adrenergic blocking agents in the treatment of congestive heart failure: mechanisms and clinical results. Annu. Rev. Med. 48: 103-114, 1997.
26. Eichhorn E J., Bristow M.R. Medical therapy can improve the biological properties of the chronically failing heart. A new era in the treatment of heart failure. Circulation 94: 2285-2296, 1996. ,
27. Eichhorn E.J., McGhie A.L., Bedotto J.B., Corbett J.R., Malloy C.R., Hatfield B.A., Deitchman D., Willard J.E., Grayburn P.A. Effects of bucindolol on neurohormonal activation in congestive heart failure. Am. J. Cardiol. 67: 67-73, 1991.
28. Eichhorn E.J., Young J.B. Optimizing the use of beta-blockers in the effective treatment and management of heart failure: a case study approach. Am. J. Med. 110 Suppl 5A: 11S-20S, 2001.
29. Epstein S.E., Braunwald E. The effect of beta adrenergic blockade on patterns of urinary sodium excretion. Studies in normal subjects and in patients with heart disease. Ann. Intern. Med. 65: 20-27, 1966.
30. Esler M.D., Jackman G., Bobik A., Kelleher D., Jennings G., Leonard P., Skews H., Korner P. Determination of norepinephrine apparent release rate and clearance in humans. Life Set 25: 1461-1470, 1979.
31. Ghali J.K. Carvedilol therapy in heart failure I. J. Am. Coll. Cardiol. 26: 1399-1, 1995.
32. Gheorghiade M., Bonow R.O. Chronic heart failure in the United States: a manifestation of coronary artery disease. Circulation 97: 282-289, 1998.
33. Gibson T.C., White K.L., Klainer L.M. The prevalence of congestive heart failure in two rural communities. J. Chronic. Dis. 19: 141-152, 1966.
34. Gielen W., Cleophas T.J., Agrawal R. Nebivolol: a review of its clinical and pharmacological characteristics. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 44(8): 344-357, 2007.
35. Gilbert E.M., Sandoval A., Larrabee P., Renlund D.G., O'Connell J.B., Bristow M.R. Lisinopril lowers cardiac adrenergic drive and increases beta-receptor density in the failing human heart. Circulation 88: 472-480, 1993.
36. Giordano, F. Oxygen, oxidative stress, hypoxia, and heart failure. J. Clin. Inv. 115(3): 500-508, 2005.
37. Grassi G., Cattaneo B.M., Seravalle G., Lanfranchi A., Pozzi M., Morganti A., Carugo S., Mancia G. Effects of chronic ACE inhibition on sympathetic nerve traffic and baroreflex control of circulation in heart failure. Circulation 96: 1173-1179, 1997.
38. Guarda E., Katwa L.C., Myers P.R., Tyagi S.C., Weber K.T. Effects of endothelins on collagen turnover in cardiac fibroblasts. Cardiovasc. Res. 27:2130-2134, 1993.
39. Hattori Y., Nakaya H., Endou M., Nakao Y., Kanno M. Vascular effects of carvedilol, a new beta-adrenoceptor antagonist with vasodilating properties, in isolated canine coronary artery. J. Cardiovasc. Pharmacol. 13: 572-579, 1989.
40. Hieble J.P., Naselski D.P., Arch J.R.S., Chapman H., Smith S.A., Poyser R.N. Affinity of carvedilol for recombinant human receptors. Pharmacol. Res. Commun. 10: 43-49, 1997.
41. Hill M.F., Singal P.K. Antioxidant and oxidative stress changes during heart failure subsequent to myocardial infarction in rats. Am. J. Pathol 148: 291-300, 1996.
42. Hirzel H.O., Tuchschmid C.R., Schneider J., Krayenbuehl H.P., Schaub M.C. Relationship between myosin isoenzyme composition, hemodynamics, and myocardial structure in various forms of human cardiac hypertrophy. Circ. Res. 57: 729-740,1985.
43. Но K.K., Pinsky J.L., Kannel W.B., Levy D. The epidemiology of heart failure: the Framingham Study. J. Am. Coll. Cardiol. 22: 6A-13A, 1993.
44. Hofferber E., Jacobitz P., Armah B.I. Vasodilating beta-receptor antagonists: comparison of labetalol, carvedilol, dilevalol and brefanolol. Nannyn Schmiedeb Arch. Pharmacol 338: R65, 1988.
45. Hoffinan I. Carvedilol in class IV heart failure. J. Am. Coll Cardiol 34: 2149-2150, 1999.
46. Huckabee W., Casten G., Harrison T.R. Experimental hypervolemic heart failure; its bearing on certain general principles of heart failure. Circulation 1: 343-356, 1950.
47. Ju H., Zhao S., Tappia P.S., Panagia V., Dixon I.M. Expression of Gq alpha and PLC-beta in scar and border tissue in heart failure due to myocardial infarction. Circulation 97: 892-899, 1998.
48. Kalenikova, E.I., Gorodetskaya E.A., Kolokolchikova E.G., Shashurin D.A., Medvedev O.S. Chronic administration of coenzyme QIO limits postinfarct myocardial remodeling in rats. Biochemistry (Mosc.) 72(3): 332-338, 2007.
49. Kawada Т., Ishibashi Т., Nakazawa M., Satoh S. and Imai S. Adrenoceptor-blocking activity and cardiohemodynamic effects of carvedilol in animals. J. Cardiovasc. Pharmacol. 16: 147-153, 1990.
50. Kaye D.M., Johnston L., Vaddadi G., Brunner-LaRocca H., Jennings G.L., Esler M.D. Mechanisms of carvedilol action in human congestive heart failure. Hypertension 37: 1216-1221,2001.
51. Keith M., Geranmayegan A., Sole M.J., Kurian R., Robinson A., Omran A.S., Jeejeebhoy K.N. Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 31: 1352-1356, 1998.
52. Kelly D.T. Carvedilol in heart failure. Cardiology 82 Suppl 3: 45-49, 1993.
53. Kloner R.A., Darsee J.R., DeBoer L.W., Carlson N. Early pathologic detection of acute myocardial infarction. Arch. Pathol. Lab. Med. 105(8): 403-406, 1981.
54. Koller K.J., Goeddel D.V. Molecular biology of the natriuretic peptides and their receptors. Circulation 86(4): 1081-1086, 1992.
55. Kramer J.H., Weglicki W.B. A hydroxylated analog of the beta-adrenoceptor antagonist, carvedilol, affords exceptional antioxidant protection to postischemic rat hearts. Free. Radic. Biol. Med. 21: 813-825, 1996.
56. Kubo S.H., Rector T.S., Bank A.J., Williams R.E., Heifetz S.M. Endothelium-dependent vasodilation is attenuated in patients with heart failure. Circulation 84: 15891596, 1991.
57. Kurosaki K., Ikeda U., Maeda Y., Shimada K. Carvedilol stimulates nitric oxide synthesis in rat cardiac myocytes. J. Mol. Cell. Cardiol. 32(2): 333-339, 2000.
58. Kurz Т., Richardt D., Gorge В., Hartmann F., Tolg R., Katus H.A., Richardt G. Differential effects of carvedilol on norepinephrine release in normoxic and ischemic heart. J. Cardiovasc. Pharmacol. 36: 96-100, 2000.
59. Li N., Wang, J. Brain natriuretic peptide and optimal management of heart failure. J. .Zhejiang Univ. Sci. 6B(9): 877-884, 2005.
60. Lindpaintner K., Lu W., Neidermajer N., Schieffer В., Just H., Ganten D., Drexler H. Selective activation of cardiac angiotensinogen gene expression in post-infarction ventricular remodeling in the rat. J. Mol. Cell. Cardiol. 25: 133-143, 1993.
61. Lonn E., McKelvie R. Drug treatment in heart failure. BMJ 320: 1188-1192, 2000.
62. Louis W.J., Drummer O.H., Tung L.H. Actions of dilevalol on adrenoceptors. J. Cardiovasc. Pharmacol. 11 Suppl 2: S5-11, 1988.
63. Mann D.L. Mechanisms and models in heart failure: A combinatorial approach. Circulation 100: 999-1008, 1999.
64. Mann D.L., Spinale F.G. Activation of matrix metalloproteinases in the failing human heart: breaking the tie that binds. Circulation 98: 1699-1702, 1998.
65. Massie B.M. 15 years of heart-failure trials: what have we learned? Lancet 352 Suppl 1: SI29-SI33, 1998.
66. Mehra V.C., Ramgolam V.S., Bender, J.R. Cytokines and cardiovascular disease. J. Leuk. Biol. 78: 805-818, 2005.
67. Metra M., Nodari S., D'Aloia A., Bontempi L., Boldi E., Cas L.D. A rationale for the use of beta-blockers as standard treatment for heart failure. Am. Heart J. 139: 511-521, 2000.
68. Mihara M., Uchiyama M. Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thiobarbituric acid test. Anal. Biochem. 86(1): 271-278, 1978.
69. Milano C.A., Allen L.F., Rockman H.A., Dolber P.C., McMinn T.R., Chien K.R., Johnson T.D., Bond R.A., Lefkowitz R.J. Enhanced myocardial function in transgenic mice overexpressing the beta 2-adrenergic receptor. Science 264: 582-586, 1994.
70. Moser M. Clinical experience with carvedilol. J. Hum. Hypertens. 1 Suppl 1: S16-S20, 1993.
71. Murray D.R., Prabhu S.D., Chandrasekar B. Chronic beta-adrenergic stimulation induces myocardial proinflammatory cytokine expression. Circulation 101: 2338-2341, 2000.
72. Nakalma Т., Ma J., Iida H., Iwasawa K., Jo Т., Omata M., Nagai R. Inhibitory effects of carvedilol on calcium channels in vascular smooth muscle cells. Jpn. Heart J. 44(6), 963-978. 2003.
73. Neal C.P., Kendrach M.G. Carvedilol use in heart failure. Ann. Pharmacother. 32: 376381, 1998.
74. Nemanich J.W., Veith R.C., Abrass I.B., Gilbert E.M. Effects of metoprolol on rest and exercise cardiac function and plasma catecholamines in chronic congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic cardiomyopathy. Am. J. Cardiol. 66: 1990.
75. Nichols A.J., Gellai M., Ruffolo, R.EJr. Studies on the mechanism of arterial vasodilation produced by the novel antihypertensive agent, carvedilol. Fundam. Clin. Pharmacol. 5(1): 25-38, 1991.
76. Nichols A.J., Sulpizio A.C., Ashton D.J., Hieble J.P., Ruffolo R.R.Jr. In vitro pharmacologic profile of the novel beta-adrenoceptor antagonist and vasodilator, carvedilol. Pharmacology 39: 327-336, 1989.
77. Ohlstein E.H., Arleth A.J., Storer В., Romanic A. M. Carvedilol inhibits endothelin-1 biosynthesis in cultured human coronary artery endothelial cells. J. Mol. Cell. Cardiol. 30(1): 167-173, 1998.
78. Olsen S.L., Gilbert E.M., Renlund D.G., Taylor D.O., Yanowitz F.D., Bristow M.R. Carvedilol improves left ventricular function and symptoms in chronic heart failure: a double-blind randomized study. J. Am. Coll. Cardiol. 25: 1225-1231, 1995.
79. Osterziel K.J. Carvedilol in heart failure: the MOCHA trial. Circulation 96: 2742-2744, 1997.
80. Packer M. Beta-blockade in heart failure. Basic concepts and clinical results. Am. J. Hypertens. 11:23S-37S, 1998.
81. Packer M. The neurohormonal hypothesis: a theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 20: 248-254, 1992.
82. Packer M. Treatment of chronic heart failure. Lancet 340: 92-95, 1992.
83. Packer M., Antonopoulos G.V., Berlin J.A., Chittams J., Konstam M.A., Udelson J.E. Comparative effects of carvedilol and metoprolol on left ventricular ejection fraction in heart failure: results of a meta-analysis. Am. Heart. J. 141: 899-907, 2001.
84. Piccirillo G., Luparini R.L., Celli V., Moise A., Lionetti M., Marigliano V., Cacciafesta M. Effects of carvedilol on heart rate and blood pressure variability in subjects with chronic heart failure. Am. J. Cardiol. 86: 1392-5, A6, 2000.
85. Pocock S.J., Wang D., Pfeffer M.A., Yusuf S., McMurray J.J.V., Swedberg K.B. Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure. Eur. Heart J. 27(1): 65-75, 2006.
86. Pool P.E., Spann J.F.Jr., Buccino R.A., Sonnenblick E.H., Braunwald E. Myocardial high energy phosphate stores in cardiac hypertrophy and heart failure. Circ. Res. 21: 365373, 1967.
87. Prichard B.N. Carvedilol in ischaemic heart disease. Cardiology 82 Suppl 3: 34-39, 1993.
88. Ruffolo R.RJr., Feuerstein G.Z. Pharmacology of carvedilol: rationale for use in hypertension, coronary artery disease, and congestive heart failure. Cardiovasc. Drugs Ther. 11 Suppl 1:247-56.: 247-256, 1997.
89. Sadoshima J., Jahn L., Takahashi Т., Kulik T.J., Izumo S. Molecular characterization of the stretch-induced adaptation of cultured cardiac cells. An in vitro model of load-induced cardiac hypertrophy. J. Biol. Chem. 267: 10551-10560, 1992.
90. Sigusch H.H., Campbell S.E., Weber K.T. Angiotensin II-induced myocardial fibrosis in rats: role of nitric oxide, prostaglandins and bradykinin. Cardiovasc. Res. 31: 546-554, 1996.
91. Smith W.M. Epidemiology of congestive heart failure. Am. J. Cardiol. 55: 3A-8A, 1985.
92. Sponer G., Bartsch W., Strein K. Pharmacological profile of beta-adrenoceptor blockers with vasodilating properties, especially carvedilol—rationale for clinical use. Clin. Investig. 70 Suppl l:S20-6.: S20-S26, 1992.
93. Sponer G., Bartsch W., Strein K., Muller-Beckmann В., Bohm E. Pharmacological profile of carvedilol as a beta-blocking agent with vasodilating and hypotensive properties./. Cardiovasc. Pharmacol. 9: 317-327, 1987.
94. Sponer G., Feuerstein G. The adrenergic pharmacology of carvedilol. Heart Fail. Rev. 4: 21-27, 2006.
95. Sun Y., Cleutjens J.P., az-Arias A.A., Weber K.T. Cardiac angiotensin converting enzyme and myocardial fibrosis in the rat. Cardiovasc. Res. 28: 1423-1432, 1994.
96. Sutton G.C. Epidemiologic aspects of heart failure. Am. Heart. J. 120: 1538-1540, 1990.
97. Sutton M.G., Sharpe N. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: pathophysiology and therapy. Circulation 101: 2981-2988, 2000.
98. Tendera, M. Epidemiology, treatment, and guidelines for the treatment of heart failure in Europe. Eur. Heart J. 7(Suppl J): J5-J9. 2005.
99. Tian R., Nascimben L., Ingwall J.S., Lorell B.H. Failure to maintain a low ADP concentration impairs diastolic function in hypertrophied rat hearts. Circulation 96: 13131319,1997.
100. Timoshin A.A., Pisarenko O.I., Lakomkin V.L., Studneva I.M., Ruuge, E.K. Free radical intermediates in isolated rat heart during perfusion, ischemia and reperfusion: effect of ischemic preconditioning. Exp. Clin. Card. 5(2): 59-64, 2000.
101. Tomlinson В., Prichard B.N., Graham B.R., Walden R.J. Clinical pharmacology of carvedilol. Clin. Investig. 70 Suppl 1: S27-S36, 1992.
102. Vanderhoff B.T., Ruppel H.M., Amsterdam P.B. Carvedilol: the new role of beta blockers in congestive heart failure. Am. Fam. Physician 58(7): 1627-1634, 1998. Ref Type: Generic
103. Vanin A.F., Huisman A., van Faassen E.E. Iron dithiocarbamate as spin trap for nitric oxide detection: pitfalls and successes. Meth. Enz. 359: 27-42, 2003.
104. Ventura-Clapier R., Gamier A., Veksler V. Energy metabolism in heart failure. J. Physiol. 555(1): 1-13. 2004.
105. Weber K., Bohmeke Т., Taylor S.H. Hemodynamic differences between metoprolol and carvedilol in hypertensive patients. Am. J. Hypertens. 11: 614-617, 1998.
106. Weber K.T. Extracellular matrix remodelling in heart failure. Circulation 96: 40654082, 1997.
107. Weiss, R. Nebivolol: a novel beta-blocker with nitric oxide-induced vasodilatation. Vase. Health Risk. Mcmag. 2(3): 303-308. 2006.
108. Yamazaki Т., Komuro I., Kudoh S., Zou Y., Shiojima I., Mizuno Т., Takano H., Hiroi Y., Ueki K., Tobe K. Angiotensin II partly mediates mechanical stress-induced cardiac hypertrophy. Circ. Res. 77: 258-265,1995.
109. Yue T.L., McKenna P.J., Ruffolo R.R.Jr., Feuerstein G. Carvedilol, a new beta-adrenoceptor antagonist and vasodilator antihypertensive drug, inhibits superoxide release from human neutrophils. Eur. J. Pharmacol. 214: 277-280, 1992.
110. Yue T.L., Ruffolo R.R., Feuerstein G. Antioxidant action of carvedilol: a potential role in treatment of heart failure. Heart Fail. Rev. 4: 39-51, 1999.
111. Беленков H.C., Агеев Ф.Т. Эпидемиология и прогноз хронической сердечной недостаточности. Рус. мед. журн 7: 1999.
112. Долгун О.В., Медведев О.С., Южаков С.Д., Мартынова Е.Р. Влияние проксодолола на системную и региональную гемодинамику. Эксп. Клин. Фарм. 57: 33-36, 1997.
113. Бочкарева Е.В., Кокурина Е.В., Метелица В.И., Панкина В.А. Сравнительная эффективность индивидуально подобранных доз проксодолола и пропранолола у больных стенокардией при разовом и регулярном приеме. Эксп. Клин. Фарм. 57: 51-54,1997.
114. Ермакова В.Н. Клинико-фармакологическое исследование глазной лекарственной формы проксодолола. Эксп. Клин. Фарм. 57: 57-59, 1997.
115. Ермакова В.Н., Филиппова О.М., Малюта Г.Д., Малинина C.JL, Абдулкадырова М.З. Комбинированная форма проксодолола проксофелин в лечении больных первичной открытоугольной глаукомой. Вестник Офталъм. 115: 3-5, 1999.
116. Ермакова В.Н., Южаков С.Д., Машковский М.Д., Коломейцева Е.М. Проксодолол, новый отечественный препарат для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Вестник,Офтальм. 111:4-7, 1999.
117. Искендеров Б.Г., Татарченко И.П., Шевырев В.А. Кардиодинамические эффекты отечественного бета-адреноблокатора проксодолола при гипертонической болезни у больных с искусственным водителем ритма сердца. Клин. Мед. 77: 29-31, 1999.
118. Метелица В.И., Островская Т.П., Дуда С.Г., Шастун Р.С., Чельдиева Е., Симонов Д.В., Калинин A.JL, Кекшина М.С. Эфективность проксодолола у больных стабильной артериальной гипертензией. Эксп. Клин. Фарм. 57: 38-42, 1997.
119. Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е. Новый отечественный препарат проксодолол в лечении артериальной гипертензии. Эксп. Клин. Фарм. 57: 42-45, 1997.
120. Ольбинская Л.И., Сизова З.М. Эффективность и безопасность применения отечественного неселективного бета-адреноблокатора проксодолола при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью. Кардиол. 46(12): 17-20. 2006.
121. Тимошин А.А., Доркина Е.Г., Паукова Е.О., Ванин А.Ф. Кверцетин и гесперидин подавляют образование радикалов оксида азота в печени и сердце крыс в условиях острого гепатоза. Биофиз. 50, 1145-1149, 2005.
122. Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев, В.Ю. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации данные ЭПОХА-ХСН. Сердечная недостаточность 7(3): 112-115, 2006.
123. Южаков С.Д., Долгун О.В., Дородникова Е.В., Анюховский Е.П., Балденков Г.Н., Розенштраух JI.B., Медведев О.С., Машковский М.Д. Проксодолол новый (бета-, альфа-)адреноблокатор. Эксп. Клин. Фарм. 57: 30-33, 1997.