Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Использование лития карбоната в комплексном лечении заболеваний острыми гепатитами A и B

Ой

1 ч г.ЕН '399

Міністерство охорони здоров’я України Київський науково-дослідний інститут епідеміології та , інфекційних хвороб імені Л. В. Громашевського

УДК 616.36 - 002 - 059 + 546.34 + 612.017.1 + 612.112.3 + 575

ГРИЖАК ІГОР ГНАТОВИЧ

ЗАСТОСУВАННЯ ЛІТІЮ КАРБОНАТУ В ‘ КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА ГОСТРІ ГЕПАТИТИ А І В

14.01.13 - інфекційні хвороби

Автореферат на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Київ - 1999

Робота виконана в Івано-Франківській державній медичній академії МОЗ України.

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК: доктор медичних наук, професор Дикий Богдан Миколайович, завідувач кафедри інфекційних хвороб Івано- Франківської державної медичної академії.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Кириченко Дмитро Федорович, завідувач кафедри інфекційних хвороб Вінницького державного медичного університету ім. М.І. Пирогова;

доктор медичних наук Шевченко Леонід Юрійович, завідувач -кафедри інфекційних хвороб Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького. -

ПРОВІДНА УСТАНОВА:

Харківський державний медичний університет МОЗ України.

Захист дисертації відбудеться 23 вересня 1999 року о 11°° год на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.614.01 при Київському науково-дослідному інституті епідеміології та інфекційних хвороб імені Л.В. Громашевського МОЗ України за адресою: 252015, м. Київ - 15, вул. Січневого повстання, 23.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Київського науково-дослідного інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського. ■.

Автореферат розісланий “ 21 ” серпня 1999р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, доктор медичних наук

Вовк А.Д.

• ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. В Україні продовжує реєструватися високий рівень захворюваності на гепатити А і В, залишається значною середня, тривалість одного випадку хвороби, зустрічається

хвилеподібний перебіг, рецидиви та хронізація процесу у 10-15% хворих на гепатит В і, незважаючи на сучасні методи інтенсивної терапії, практично попередньою залишається смертність від печінкової енцефалопатії та інших ускладнень (0,12 - 1,1%), - все це зумовлює постійний інтерес науковців до даної проблеми ( Вовк А.Д., 1990; Герасун Б.А., 1993; Постовит В.А. и соавт., 1995; Андрейчнн М.А., 1996; Возианова Ж.И., 1997).

Визначальним чинником у патогенезі несприятливих форм захворювання або його ускладнень є стан імунної реактивності організму: клітинного і гуморального імунного статусу, фагоцитарної активності макрофагів і нейтрофільних гранулоцитів, системи інтерферону, комплементу тощо. Враховуючи сказане, а також недостатню ефективність етіотропної терапії, є обгрунтованими спроби використати препарати з імуномодулюючими власттг.-ями в комплексному лікуванні хворих на вірусні гепатити. Питанню застосування імунотропних засобів у клінічній практиці вірусних гепатитів за останній час приділили увагу багато дослідників. Фролов А.Ф. и соавт., 1990; Gregorio G.V., 1994; Дикий Б.М., 1995; Андрейчин М.А. і співавт, 1995, 1996 тощо. Застосовувалися наступні препарати: левамізол, тімалін, спленін, натрію нуклеїнат, продігіозан, курантил, ізоприназин, інтерферон та його індуктори, а в разі загрози печінкової енцефалопатії - глкжокортикостероїди і антилімфоцитарний імуноглобулін. Кожен із названих препаратів попри позитивний ефект не має всеохоплюючої дії на імунну систему і не завжди гарантує оптимізацію процесів імунопатогенезу вірусних гепатитів, тому за останній час спостерігається тенденція до застосування оптимальних комбінацій імуномодуляторів, включаючи й ентеросорбенти, антиоксиданти, що може дати сумований чи потенційований ефект (Возіанова Ж.І., 1990, 1997; Мостюк А.І. і співавт., 1991; Гарницька Л.А., 1991; Дикий Б.М., 1995; Господарський І.Я., 1997). Такий метод є доступним і ефективним, але приводить до поліпрагмазії, одночасно стаючи дорожчим.

У вітчизняній та закордонній літературі є повідомлення про численні наукові дослідженя, які розкривають багатогранні імунотропні властивості йонів літію ( Аксененко Г.Р. и соавт., 1983; Манойлов А.Е.,

1988; Яворковський Jl.Л. и соавт., 1984; Fernandes L.F., Fox R.A., 1980; Skotnicki А.В., 1985; Wu Y.Y. 1992). Відзначається, що йони літію змінюють функцію імунокомпетентних клітин в основному через наступні механізми: блокаду аденілатциклази і зменшення

співвідношення цАМФ / цГМФ, пригнічення фосфоліпази Аг і зменшення утворення простагландинів, пригнічення Na+/ Са2+ трансмембранного обміну. Зміни внутрішньоклітинного гомеостазу, викликані йонами літію, приводять до збільшення активності вже попередньо активованих лімфоцитів, посилення реакцій розеткоутворення, бласттрансфор-мації, проліферації, зростає кілерна активність лімфоцитів; збільшується пул нейтрофільних гранулоцитів та фагоцитарна активність нейтрофілів. Ефекти йонів літію опосередковуються через вплив деяких лімфокінів

• ( 1Л-2, КСФ, ФНП ), покращення процесів клітинного метаболізму, стабілізацію клітинних та лізосомальних мембран, антиоксидантні властивості (Мхитарян В.Г. и соавт., 1983, 1985). Літію карбонат із високою ефективністю застосовувався у хворих із ятрогенними нейтропеніями при хіміотерапії лейкозів чи злоякісних новоутворів, при променевих ураженнях, у хворих на астматичний бронхіт, васкуліт, інфекційно- алергічний артрит, СЛІД тощо ( Skotnicki А.В. et аі. 1985; Мельник В.А., Мельник А.И., 1988). Повідомлення про застосування літію карбонату в комплексній терапії хворих на вірусні гепатити в літературі не зустрічаються.

У лікувальній практиці вважається, що середньотерапевтична концентрація йону в сироватці крові 0,6-1,5 ммоль/л, при ній негативного впливу на паренхіматозні органи, в тому числі і печінку, не описано. Однак, імуномодулюючі ефекти літію можуть спостерігатися при значно меншій коцентрації йону, ніж та, яка досягається у психіатричній практиці (Shopsin B.et al 1971). Літію карбонат як проста неорганічна сполука у печінці не метаболізується, а тому не потребує напруження ферментативних систем гепатоцитів, що є важливо в умовах патології печінки.' Більше того, під впливом літію відбувається накопичення глікогену в печінкових клітинах через його інсуліноподібну дію і . пригнічення глюконеогенезу ( Лещинский Л.А. и соавт., 1982; Любимов Б.И., 1984; Синицький В.Н.1986; Rodrigues - Gil J.E., et al.,1993).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках основного наукового напрямку Івано-Франківської медичної академії: “ Розробка нових медичних технологій та стандартів якості діагностики, профілактики та лікування найважливіших захворювань” і є фрагментом спільної комплексної

з

науково-дослідної роботи кафедр інфекційних хвороб і факультетської хірургії на тему“ Розробка нових методів ранньої диференціальної діагностики вірусного гепатиту і механічної жовтяниці та діагностики раку гцнкреатобіліарної зони. Визначення критеріїв функціональної недостатності печінки з метою попередження ускладнень в післяопераційному періоді і розробка методик комплексного хірургічного лікування і реабілітації хворих з механічною жовтяницею” № 01.03.037.96 п.

Мета і задачі дослідження. Мета роботи - вивчити ефективність літію карбонату як препарата нормотимічної та імунотропної дії в комплексному лікуванні хворих на гострі гепатити А і В з різними формами важкості.

Основні задачі дослідження:

1. Дослідити в динаміці стан клітинного та гуморального імунітету організму, фагоцитарної активності нейтрофільшіх гранулоцитів у хворих на гострі гепатити А і В, які отримували літію карбонат.

2. Встановити на основі вказаних тестів можливість оптимізувати імунну відповідь в умовах інфекційного процесу в хворих на гепатити А і В з різними формами важкості, включаючи тих, які отримували преднізолон.

3. Вивчити функціональний стан генотипу соматичних клітин організму у хворих на вірусні гепатити та вплив літію карбонату на цитогенетичні показники.

4. Розробити і запропонувати для практичної охорони здоров’я оптимальні варіанти схем імунотропної терапії із застосуванням літію карбонату у хворих на гострі гепатити А і В.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше застосовано літію карбонат як препарат нормотимічної та імунотропної дії в комплексному лікуванні гострих гепатитів А і В, обгрунтована доцільність його призначення.

Вперше для оцінки ступеня активності цитотоксичних лімфоцитів використано інтегральні імунологічні коефіцієнти - імунного цитолізу та природньої цитотоксичності ( КІЦ і КПЦ).

Виявлено, що лікування хворих на гепатит А з використанням літію карбонату приводить до збільшення популяції великих гранулярних лімфоцитів, зменшення рівня циркулюючих імунних комплексів та посилення фагоцитарної активності нейтрофілів.

Показано, що літію карбонат у хворих на гепатит В зменшує глибину імунодепресії та імунної автоагресії, позитивно впливаючи на Т-лімфоцити, великі гранулярні лімфоцити, циркулюючі імунні комплекси. У хворих на важку форму гепатиту В із передвісниками енцефалопатії, які отримували преднізолон, досягається імунореабілітація.

Встановлено позитивний вплив літію карбонату на показники фагоцитарної активності нейтрофілів і зменшення частоти бактеріальних ускладнень у хворих на гепатит В.

У хворих на гострі гепатити А і В встановлено закономірні порушення функціонального стану генотипу (ФСГ) соматичних клітин, які перебувають в інтерфазі, тому показник ФСГ можна використовувати як додатковий критерій в оцінці ефективності лікування. Під впливом літію карбонату відбувається покращення цитогенетичних показників.

У підсумку, позитивні ефекти лікування з літієм карбонатом проявляються в покращенні клініко-біохімічних показників у пацієнтів із середньоважкою формою гепатиту В та у хворих із передвісниками енцефалопатії, які отримували преднізолон. У хворих на гепатити А і В встановлено зменшення проявів вегетосудинної дистонії.

Розроблена і апробована схема комплексної терапії із застосуванням літію карбонату для лікування хворих на гострі гепатити А і В з різними формами важкості, зокрема для хворих на важку форму гепатиту В із передвісниками енцефалопатії, які отримували преднізолон.

Практичне значення роботи. Запропонований комплекс методів дослідження дозволяє виявити і оцінити зрушення у важливих імунопатогенетичних ланках гострого гепатиту А і В, що сприяє точнішому прогнозуванню перебігу хвороби, підбору адекватної терапії та контролю за її ефективністю. Даний комплекс імунологічних досліджень є доступним з огляду на простоту технічного виконання та економічну доцільність і може використовуватись у повсякденній лікувальній практиці.

Успішне застосування літію карбонату в комплексному лікуванні хворих на гепатити А і В ;із різною формою важкості дозволяє використовувати його з метою оптимізації імунологічних реакцій в ході інфекційного процесу, посилення фагоцитарної активності нейтрофільних гранулоцитів і попередження бактеріальних ускладнень, усунення проявів вегетосудинної дистонії, а в результаті - досягати швидшого клінічного одужання, кращої медичної реабілітації хворих.

Результати досліджень впроваджені в лікувальний процес гепатологічного відділення міської клінічної інфекційної лікарні м. Івано-Франківська.

Особистий внесок здобувана. Особиста участь полягала у проведенні аналітичного огляду літературних джерел, самостійному виконанні клініко-імунологічних дослідженнь. Отримані дані здобувач статистично опрацював та інтерпретував, сформулював висновки та практичні рекомендації, послідовно впровадив їх у клінічну практику. Визначення концентрації літію в сироватці крові провів у проблемній лабораторії біохімічної екології ІФДМА під керівництвом зав. лабораторією проф. І. В. Мазепи, а цитогенетичні дослідження виконав на кафедрі медичної біології та генетики під керівництвом зав. каф. проф. Л.Є. Ковальчук.

. Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційного дослідження доповідалися на науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України (м. Мукачево, 1998); V з’їзді Асоціації інфекціоністів України ( м. Тернопіль, 1998); на 1-му національному конгресі України з імунології, алергології та імунореабілітації ( м. Алушта, 1998); переривистих курсах інфекціоністів Івано-Франківської області ( 1997-1998), на спільному засіданні кафедр госпітальної терапії № 1 та інфекційних хвороб Івано-Франківської державної медичної академії (5.05.99)

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 робіт, 4 з них у журнальних виданнях, рекомендованих ВАК України. Впроваджено три раціоналізаторські пропозиції (№ 17/2354 від 3.12. 1998, № 6/2372 і № 7/2373 від 30.07.99 ), зареєстровані Івано-Франківською державною медичною академією, даний метод лікування внесено в обласний реєстр медико-біологічних та медико-технічних пропозицій в практику охорони здоров’я ( реєстр № 74 , 1997).

, Структура і об’єм дисертації. Робота викладена на 163 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 40 таблицями і 10 рисунками. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, розділу загальноклінічних та спеціальних методів дослідження, 2-х розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження,

* За надану методичну і консультативну допомогу при проведенні досліджень вмісту мікроелементів в крові автор вдячний проф.

І.В. Мазепі, а при виконанні цитогенетичних досліджень -проф. Л.Є. Ковальчук.

висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 242 джерела.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Робота виконувалась у клініці інфекційних хвороб, проблемній лабораторії біохімічної екології і на кафедрі медичної біології та генетики Івано-Франківської медичної академії.

Для досягнення поставлених завдань обстежено 89 хворих на гострий гепатит А віком від 20 до 60 років, серед них 56 чоловіків ( 62,9%) іа 33 жінки ( 37,1%), і 107 пацієнтів із гострим гепатитом В віком від 20 до 65 років, серед них 55 чоловіків ( 51,1% ) і 52 жінки (48,6%). '

В контрольну групу щодо біохімічних й імунологічних показників .увійшли 30 здорових осіб - донорів крові. З них у 20 - ти визначався рівень йону літію в сироватці крові, а у 20-ти осіб чоловічої статі віком 25-35 років виконувалися цитогенетичні дослідження.

Діагноз гострого гепатиту А чи В виставляли на основі клініко -епідеміологічних даних. Підтверджували гепатит А шляхом визначення в сироватці крові радіоімунним аналізом анти- HAV-IgM, а гепатит В -наявністю HBsAg, анти- HBc-IgM, анти-HBe-IgM.

Форму важкості хвороби визначали за критеріями поданими Блюгером А.Ф. і Новицьким І.М., 1988.

Відповідно до важкості вірусного гепатиту та проведеного лікування хворі на гепатит А були розділені на 4 групи , а хворі на гепатит В на 6 груп, як показано на табл. 1. Літію карбонат хворим із гепатитом А чи В призначався в комплексному лікуванні додатково до загальноприйнятої терапії по 0,3 двічі на день ( 0,6 на добу) протягом 10 днів, починаючи з 2-3-го дня перебування в стаціонарі ( з 3-4-го дня жовтяничного періоду ). Пацієнтам із передвісниками енцефалопатії літію карбонат призначався по 0,3 тричі на день ( 0,9 на добу) протягом останніх 10 днів застосованого курсу преднізолону. Стан клітинного імунітету вивчали за допомогою реакції розеткоутворення лімфоцитів за методом N. Mendes, 1974. Субпопуляцію теофілін - модульованих лімфоцтів визначали за методом S. Limatibul , 1978, субпопуляцію Т-акгивних клітин - за методом Kerman et аі., 1976. Великі гранулярні лімфоцити ( ВГЛ ), які функціонально є природніми цитотоксичними клітинами ( Зак. К.П., Бутенко А.К., 1985), підраховували в мазках, які були приготовлені для визначення Т- клітин.

Таблиця 1

Розподіл хворих на гепатити А і В у відповідності до ___________ проведеного лікування_____________________________

Проведене лікування

Групи Базисна Базисна терапія +

хворих терапія літія карбонат преднізолон преднізолон і літія карбонат

ГА із легкою формою 13 15 - -

ГА із середньо-важкою формою ЗО 31 - -

ГВ із середньо-важкою формою ЗО ЗО - -

ГВ із важкою формою 11 13 - -

ГР із важкою формою і передвісниками енцефалопатії 11 12

Для оцінки ступеня активації всього масиву цитотоксичних К-клітин запропоновано коефіцієнт імунного цитолізу ( КІЦ):

КІЦ = ІРІ х 0-л,

де О-лімфоцити виражені десятковим дробом.

Для оцінки частки природніх цитотоксичних клітин в порівнянні із антитілозалежними кілерами запропоновано коефіцієнт природньої цитотоксичності (КПЦ):

КПЦ = ВГЛ :0-л,

де ВГЛ і 0-л виражені у відсотках або в десяткових дробах.

КІЦ і КПЦ розраховували в динаміці захворювання.

З метою оцінки імуностимулюючого ефекту від застосування літію карбонату розраховували коефіцієнт імуностимулюючої дії (КІД), запропонований Господарським І.Я. (1997):

КІД = (Тл2:Тл1) / (Тлб2:Тлб1),

де Тл - рівень Т-лімфоцитів у пацієнтів, лікованих імуномодулятором до (1) і після (2) лікування; Тлб - рівень Т-лімфоцитів у пацієнтів, які отримували базисну терапію до (1) і після (2) лікування.

Якщо КІД > 1, то препарат володіє імуностимулюючою дією.

Склад -імуноглобулінів сироватки крові визначали методом радіальної дифузії за методом Мапсіпі в. ЄІ аі., 1965, а циркулюючі

імунні комплекси ( ЦІК ) методом осадження 3 % поліетиленгліколем ( Меншцков В.В., 1987).

Фагоцитарну активність нейтрофільних гранулоцитів визначали методом, описаним Меншиковим В.В. (1987), але модифікували його в такий спосіб, що гранулоцити для постановки реакції брали ті, які відділяли від лімфоцитів в градієнті щільності. На 100 клітин у мазку підраховували відносні показники: фагоцитарний індекс (ФІ),

фагоцитарне число (ФЧ), індекс бактерицидності (ІБН) та активність мієлопероксидази за цитохімічним методом Грехема - Кноля. Абсолютні показники розраховували на абсолютне число нейтрофілів (АЧН) в 1 мм3 крові за методом Александрова М.Т. і співавт., 1988: абсолютний показник фагоцитарної активності ( АПФА), абсолютний показник поглинання (АПП), абсолютний показник бактерицидності ( АПБ).

Аналіз інтерфазних ядер клітин епітелію слизової оболонки порожнини рота із підрахунком показника статевого хроматину, індексу хроматизації, індексу патологічно змінених ядер виконували за методиками Дьішлового В.Д., 1975, Ганиной К.П., 1980, 1990;

Зрепрейса Е.А., 1990; нуклеолярного індексу за методикоюЧелидзе П.В., Зацепиной О.В., 1988. Розраховувався інтегральний показник - функціональний стан генотипу ( ФСГ), запропонований Случиком В.М. (1996):

ФСГ = ( НІ х НЯ х IX) : ( СХ х МЯ ),

де НІ - нуклеолярний індекс, НЯ - нормальні ядра, IX - індекс хроматизації, СХ - статевий хроматин, МЯ - морфологічно змінені ядра.

Вміст йону літію в плазмі крові визначали методом електронної емісії хрозрядом плазми на апараті “ Plazmaquant ”.

Цифровий матеріал статистично опрацьований, встановлені кореляційні зв’язки між окремими показниками, визначений ступінь достовірності різниць між показниками з використанням t-критерію Ст’юдента за допомогою пакета прикладних програм для статистичних розрахунків на персональному комп’ютері Acer Power - 486SX. Для оцінки достовірності двох серій цитогенетичних досліджень (до і після лікування ) застосували різницевий метод статистичних розрахунків ( Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н., 1990 ).

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Проаналізовано клініко-біохімічні показники, імунний статус, фагоцитарну активність нейтрофільних гранулоцитів, цитогенетичні показники соматичних клітин у хворих на гепатит А і гепатит В на

початку лікування, порівнюючи із показниками в здорових осіб. Ефективність комплексного лікування із застосуванням літію карбонату проаналізована в динаміці захворювання за цими ж показниками, порівнюючи із базисною терапією. Імунологічні дослідження виконувалися тричі: на 2-3-й день у стаціонарі ( до призначення літію карбонату ), через 10 днів ( після курсу літію карбонату) та напередодні виписки. Хворих на гепатит В із передвісниками енцефалопатії обстежували в період максимальних патологічних проявів ( до застосування преднізолону), за 10 днів до відміни преднізолону ( до призначення літію карбонату) та після отриманих курсів преднізолону і літію карбонату.

Під спостереженням знаходилися 89 хворих на гепатит А: 28 із легкою формою і 61 із середньоважкою формою. В комплексному лікуванні літію карбонат отримували 15 хворих із легкою та 31 із середньоважкою формою, а базисну терапію отримували 13 пацієнтів із легкою та ЗО із середньоважкою формою. Групи порівняння були рівнозначні за віком, статтю і клінічними проявами хвороби на початку лікування.

Встановлено, що на 3-4-й день жовтяничного періоду в пацієнтів із легкою формою імунологічні показники не виходили за межі фізіологічних коливань, окрім популяції ВГЛ, яка зросла її 1,7 ра ї ( р<0,001). У хворих із середньоважкою формою спостерігалась Т-лімфопенія за рахунок недостатності ТФЧл, які знизилися вдвічі ( р<0,001), але кількість цитотоксичних клітин переважала норму: збільшився пул ВГЛ в 1,7 рази ( р<0,001) і 0-лімфоцитів в 1,2 рази ( р<0,001). Зміни співвідношеннь між імуноцитами різних класів відображали інтегральні імунологічні коефіцієнти, величина яких корелювала із формою важкості хвороби: ІРІ, г=0,715; КІЦ, г=0,873; КПЦ, г= -0,826. При легкій формі гепатиту А зростав тільки КПЦ, що свідчило про переважну активацію процесів природньої цитотоксичності, а при середньоважкій зростали ІРІ, КІЦ та КПЦ, що вказувало на баланс між специфічними та неспецифічними чинниками противірусного імунітету. Відповідно до форми важкості гепатиту зростав рівень І§М та ЦІК. На початку жовтяничного періоду спостерігалась нейтропенія, яка спричинила зниження абсолютних показників фагоцитозу ( АПФА, АПП, АПБ), зокрема АПБ у хворих із легкою формою знизився в 1,8 рази (р<0,01). В пацієнтів із середньоважкою формою знижувалися як відносні, так і абсолютні показники фагоцитозу, а також і активність мієлопероксидази. У них

показник АПБ знизився, порівняно із нормою, в 3,5 рази і становив всього

28,8 % від показника в групі донорів ( 0,86± 0,09x104/мм3 проти 2,98±0,35х104/мм\ р<0,001 ).

Цитогенетичними методами обстежено 35 чоловіків віком 25 -35 років хворих на гепатит А із середньоважкою формою і встановили збільшення кількості клітин із патологічно зміненими ядрами та із ядрами, які містили статевий хроматин, а показник ФСГ став нижчим за норму в 4,3 рази (р<0,001). Це свідчило про дезінтеграцію процесів реалізації спадкової інформації та збільшення числа нежиттєздатних клітин.

У зв’язку з цнтолітичним синдромом концентрація йону літію у хворих була вищою за норму: з легкою формою - 1,41 ±0,05 мкмоль/л (р<0,001), а з середньоважкою - 2,48± 0,07 мкмоль/л проти 1,03± 0,04 мкмоль/л у донорів (р<0,001).

Під впливом комплексного лікування із включенням літію карбонату, порівняно із базисною терапією, встановлено, що у хворих із середньоважкою формою гепатиту А пігментна криза наставала на 2 дні раніше (р<0,05), зменшувалися прояви астеновегетативного синдрому і виявлялися напередодні виписки тільки в 6,4% проти 13,3% хворих, але скорочення терміну жовтяничного періоду не відбулося.

Покращився імунний статус у хворих, які отримували літію карбонат: у всіх пацієнтів збільшився пул ВГЛ і пов’язаний з ним КПЦ, знизився ІРІ та К1Ц; рівень ЦІК в середньому для всіх хворих із гепатитом А знизився на 13,7 ОД (р<0,001). У пацієнтів із середньоважкою формою підвищилася фагоцитарна активність нейтрофілів за рядом показників: зростали ФІ, ФЧ, ІБН, активність МП; збільшилися АПФА, АПП, а АЦБ в 1,6 рази перевищував аналогічний показник у хворих, які отримували лише базисну терапію (р<0,001).

Встановлено, що під впливом літію карбонату покращився функціональний стан генотипу соматичних клітин, а ФСГ зріс в 1,7 рази (р<0,01) за рахунок збільшення кількості клітин із нормальними ядрами і зменшення клітин, які містили в ядрах гетеропікнотичну X - хромосому.

Після 10-ти денного вживання літію карбонату хворими із гепатитом А концентрація йону в сироватці крові в середньому становила 0,298±0,011 ммоль/ л, а ознак інтоксикації не виникало в жодного хворого.

Обстежено 107 пацієнтів із гострим гепатитом В: 60 із середньоважкою формою, 24 із важкою та 23 із важкою формою, в яких

виникли передвісники енцефалопатії. Одна частина хворих отримувала літію карбонат: ЗО із середньоважкою, 13 із важкою формою та 12 ¡з передвісниками енцефалопатії, а друга - базисну терапію, відповідно групи по ЗО, 11 і 11 пацієнтів. Групи порівняння були рівнозначні за віком, статтю та клінічними проявами хвороби на початку лікування.

У всіх хворих на гепатит В на 3-4 день жовтяничного періоду, порівняно із здоровими особами, зміни імунного статусу мали в основному однотипний характер, але глибина змін залежала від форми важкості: зменшувалася популяція Т-лімфоцитів за рахунок ТФЧл, а зростали пули О-лімфоцитів і Т-активних клітин. Кількість ВГЛ зростала тільки у хворих із середньоважкою формою. Особливістю хворих із передвісниками енцефалопатії було те, що була зниженою кількість ВГЛ і Т-активних клітини, а збільшеним пул В-лімфоцитів. Відповідно до форми важкості хвороби зростав рівень і ЦІК.

Оцінити зміни співвідношень лімфоцитів різних класів дозволяли інтегральні імунологічні коефіцієнти, величина яких корелювала із формою важкості хвороби: ІРІ, г=0,741; КІЦ, г=0,876; КПЦ, г= -7,84. ІРІ у хворих з середньоважкою формою зростав до 4,03, із важкою формою - до 4,94, а в пацієнтів із передвісниками енцефалопатії був найвищим - 7,48. КІЦ зростав, відповідно до 1,65, і 2,03, а найвищим був в останній групі - 3,07. КПЦ, навпаки, зменшився, відповідно ло 0,56 і 0,43, а найнижчим виявився у тих, які мали передвісники енцефалопатії -0,35. Таке зниження КПЦ при гепатиті В, на відміну від хворих на гепатит А ( див. рис. 1), вказує на недостатні механізми неспецифічного противірусного імунітету на тлі переважаючої активації специфічної ланки клітинного імунітету.

Відповідно до форми важкості хвороби знижувалися показники фагоцитарної активності нейтрофільних гранулоцитів як відносні, так і абсолютні, а найбільше інтегральний АПБ. У хворих на гепатит В із середньоважкою формою АПБ знизився в 3,7 рази ( р<0,001), в разі важкої форми гепатиту В в 5 раз ( р<0,001 ), а в пацієнтів із передвісниками енцефалопатії на тлі компенсаторної нейтрофілії знижувався не так різко - в 3,2 рази ( р<0,001). Порушенню бактерицидної функції нейтрофілів відповідало зниження активності МП, а ступінь активності ферменту мала корелятивний зв’язок із показником ІБН ( г=0,649).

У хворих на гепатит В із середньоважкою формою встановлене значне порушення функціонального стану генотипу соматичних клітин: показник СХ зріс вдвічі (р<0,01), ІПЗЯ знизився вдвічі (р<0,01), а в

результаті інтегральний показник ФСГ знизився майже в 10 раз (р<0,001).

Встановлено, що цитолітичний синдром спричинює підвищення рівня йону літію в сироватці крові: в пацієнтів із середньоважкою до 2,59+0,06 мкмоль/л (р<0,001), а із важкою формою до 3,42±0,08 мкмоль/л (р<0,001) проти 1,03 ±0,04 мкмоль/л у здорових осіб. Однак, у групі пацієнтів, 1 які отримували преднізолон, рівень йону знизився в 1,6 рази ( 0,63±0,06 мкмоль/л, р<0,001), імовірно через підвищений його кліренс із крові під впливом ГКС.

Порівнюючи ефективність комплексного лікування із включенням літію карбонату з базисною терапією, за даними клініко-біохімічного обстеження встановлено, що у хворих на гепатит В із середньоважкою формою пігментна криза наступала на 2 дні раніше і на 6,5 дня скоротився жовтяничний період, а термін перебування у стаціонарі - на

6,6 дня. У пацієнтів із передвісниками енцефалопатії, яким призначали преднізолон, термін перебування у стаціонарі скоротився на 7,2 дня. Не виявлено позитивного впливу на тривалість жовтяничного періоду у хворих на важку форму гепатиту В. У всіх пацієнтів зменшувалися прояви астеновсгетативного синдрому. До лікування вони виявлялися в

36,9 % хворих із середньоважкою і важкою формами, та в 100 % осіб із передвісниками енцефалопатії. В період ранньої реконвалесценції, порівняно із хворими, які отримували базисну терапію, вегетативні розлади виявлялися тільки у 7,0 % проти 17,0 % пацієтів із середньою та важкою формами, а в тих, які отримали курс преднізолону і літію карбонату, - в 41,7 % проти 72,7 % хворих.

Рівень білірубіну у пацієнтів із середньоважкою формою після курсу літію карбонату, порівняно із хворими, які отримали базисну терапію, зменшувався на 17,23 мкмоль/л (р<0,001 ), а в пацієнтів із передвісниками енцефалопатії після курсу преднізолону і літію карбонату білірубін зменшився на 6,60 мкмоль/л (р<0,001 ). У хворих на важку форму гепатиту В він зменшився тільки перед випискою до 17,18± 1,10 мкмоль/л проти 23,96 ±1,45 мкмоль/л (р<0,001 ). Встановлено зниження активності АсАТ у всіх групах хворих із гепатитом В, що вказує на зменшення стану гіпоксії печінкових клітин, стабілізацію мітохондріальних мембран.

Виявлено імуномодулюючий характер дії препарату. Стимулюючий його вплив стосувався Т-лімфоцитів і ВГЛ, кількість яких у периферичній крові зростала, але також зростала субпопуляція

ТФЧл, що сприяло супресії імунологічних реакцій, проте у різних групах пацієнтів із гепатитом В вираженість змін була неоднаковою. У хворих із середньоважкою формою зростала поґіуляція Т-ліфоцитів на 5,33 % ( р<0,05), ВГЛ на 4,46 % ( р<0,05 ), а субпопопуляція ТФЧл на 1,33 % (р<0,05 ). У хворих із важкою формою збільшилась тільки популяція ТФЧл на 0,91 % (р<0,05 ), а в тих, які мали передвісники енцефалопатії, після курсу преднізолону і літію карбонату зросли тільки ВГЛ па 3,6 % ( р<0,05).

Після застосування літію карбонату, порівняно із хворими па базисній терапії, значних позитивних змін зазнали інтегралі, їм імунологічні коефіцієнти: ІРІ та КІЦ зменшувалися, а КПЦ зростав. ІРІ зменшувався у пацієнтів із середньоважкою формою - 5,03 проти 5,82, із важкою - 5,44 проти 6,02, а в хворих із передвісниками енцефалопатії після курсу преднізолону та літію карбонату - 2,25 проти 2,47. Так само знижувався КІЦ: у хворих із середньоважкою формою - 1,57 проти 2,15, із важкою - 1,96 проти 2,39, а в пацієнтів після курсу преднізолону та літію карбонату - 0,65 проти 0,80. Протилежних змін зазнав КПЦ, тобто він зростав: в разі гепатиту В із середньоважкою формою - до 0,76 проти

0,62; із важкою - 0,53 проти 0,48; у хворих після курсу преднізолону і літію карбонату - 0,60 проти 0,41. Імуностимулюючий ефект об’єктивно відобразив КІД, який у хворих на гепатит В із середньоважкою формою дорівнював 1,1. Під впливом препарату у всіх хворих із гепатитом В знизився рівень ЦІК в середньому на 15,31 ОД ( р<0,05).

. Встановлено стимулюючий ефект комплексного лікування із літієм карбонатом на фагоцитарну активність нейтрофільних гранулоцитів: ФІ, ІБН та МП підвишувалися у пацієнтів із

середньоважкою і важкою формами гепатиту В. Кількість нейтрофілів в середньому для всіх хворих на гепатит В збільшилася на 0,98x103 / мм1 (р<0,05), а в результаті зросли абсолютні показники фагоцитозу - АПФА, АПП і АПБ. Останній показник, зростав зокрема в кожній групі хворих на гепатит В, а в середньому для всіх пацієнтів збільшився в 1,7 рази ( р<0,001). Покращення абсолютних показників фагоцитозу в пацієнтів із гепатитом В, які отримували преднізолон і літію карбонат, відбулося у значній мірі за рахунок збільшення кількості нейтрофілів у периферичній крові, а не стільки за рахунок активації функції самих фагоцитів. 1

В клініці гепатиту В спостерігалися супутні бактеріальні ускладнення: гостра пневмонія, піодермія та загострення хронічного

холециститу, бронхіту, пієлонефриту, гінгівіту, пародонтозу. Серед всіх пацієнтів, які отримували в комплексному лікуванні літію карбонат, бактеріальні ускладнення виникали рідше - в 16,3 % проти 40,4 % хворих, які отримували тільки базисну терапію. Якщо окремо охарактеризувати групу хворих, які отримували преднізолон, то бактеріальні ускладнення виникали в 81,8 % пацієнтів на базисній терапії, незважаючи на профілактичне застосування антибіотиків, а в аналогічних хворих, які отримували літію карбонат - тільки в 41,7 % .

Під впливом лікування із літієм карбонатом, покращувалися цитогенетичні показники соматичних клітин: зменшувалась кількість

клітин, Що містила гетеропікнотичну X - хромосому і зростала

кількість клітин із нормальними ядрами, а інтегральний показник ФСГ в

1,7 рази перевищував аналогічний показник у пацієнтів, що отримували тільки базисну терапію (р<0,05).

Концентрація йону літію в сироватці крові після десятиденного вживання 0,6 на добу літію карбонату в середньому для хворих із середньою та важкою формою досягла 0,292 ±0,016 ммоль /л, а в хворих, які отримували 0,9 на добу ( пацієнти із передвісниками енцефалопатії, які отримували курс преднізолону і літію карбонату) - 0,481 ±

0.036.ммоль /л, при цьому ознак інтоксикації не виникало.

Отримані результати досліджень свідчать про можливість застосування літію карбонату в комплексному лікуванні хворих на гепатити А і В із різними формами важкості з метою оптимізації імунної відповіді в умовах інфекційного процесу, усунення проявів

астеновегетативного синдрому, попередження бактеріальних ускладнень, стимуляції процесів саногенезу.

ВИСНОВКИ

1. У хворих на гепатит А виявлено минаючі порушення імунного статусу,

• фагоцитарної активності нейтрофільних гранулоцитів і

функціонального стану генотипу соматичних клітин.

2. У пацієнтів із гострим гепатитом В спостерігається порушення клітинного та гуморального імунного статусу, пригнічення активності нейтрофільних гранулоцитів, зниження функціонального стану генотипу соматичних клітин. Вираженість, глибина і стійкість цих процесів залежать від форми важкості хвороби.

'3. Комплексне лікування хворих на гепатит А із застосуванням літію карбонату приводить до збільшення кількості великих гранулярних

лімфоцитів та зниження рівня циркулюючих імунних комплексів, покращення показників фагоцитозу і функціонального стану генотипу соматичних клітин, зменшення проявів астеновегетативного синдрому, але не впливає на тривалість жовтяничного періоду.

4. Комплексне лікування хворих із літієм карбонатом на гепатит В є ефективнішим, ніж базисна терапія: у пацієнтів із середньоважкою формою скорочуюється тривалість термінів жовтяничного періоду і стаціонарного лікування на 6-7 днів, в пацієнтів, які отримували преднізолон, термін стаціонарного лікування скоротився на 7,2 дня; швидше наступає регрес клінічних симптомів хвороби і нормалізація біохімічних показників. У всіх групах хворих зменшується число ускладнень і несприятливих наслідків, зникають прояви астеновегетативного синдрому.

5. Лікування з літієм карбонатом хворих на гепатит В має

імуномодулюючий ефект, який найвираженіший у пацієнтів із середньоважкою формою гепатиту В: збільшуються популяції Т-

клітин, теофілінчутливих лімфоцитів, великих гранулярних лімфоцитів, зменшується рівень циркулюючих імунних комплексів.

6. В результаті комплексного лікування із літієм карбонатом

- підвищуються коефіцієнти імуностимулюючої дії та .городньої

цитотоксичності, зменшуються імунорегуляторний індекс і коефіцієнт імунного цитолізу. Ці показники можуть використовуватися для оцінки ефективості імуномодулюючої терапії.

7. Застосування літію карбонату в лікуванні гепатиту В покращує

функцію поглинання і перетравлювання мікроорганізмів нейтрофільними гранулоцитами, що супроводиться зростанням активності мієлопероксидази. (

8. Використання літію карбонату в лікуванні хворих на гострий гепатит В

покращує функціональний стан генотипу соматичних клітин за рахунок зменшення кількості клітин із гетеропікнотичною X-хромосомою і клітин із патологічно зміненими ядрами. Вказаний показник може служити додатковим критерієм ефективності лікування. ,

ПЕРЕЛІК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ ,

1. Грижак І.Г. Динаміка показників клітинного та гуморального

імунітету в хворих на вірусні гепатити А і В під впливом комплексного

лікування із застосуванням літію карбонату // Галицький лікарський вісник. - 1997. - Т. 4, №4. - С. 80 - 82.

2. Грижак І.Г., Дикий Б.М. Патогенетичне обгрунтування застосування імуномодулюючих властивостей солей літію в клінічній практиці //Галицький лікарський вісник. - 1998. - Т.5, № 1. - С. 109 - 112.

3. Грижак І.Г. Корекція порушень функціонального стану генотипу у хворих на вірусні гепатити А і В за допомогою літію карбонату // Галицький лікарський вісник. - 1998. - Т.5, №3. - С. ЗО - 31.

. 4. Грижак І.Г. Зміни фагоцитарної активності нейтрофілів у

хворих на вірусні гепатити А і В під впливом комплексного лікування із застосуванням літію карбонату // Інфекційні хвороби. - 1999. - №1. -С. 16-19.

5. Грижак І.Г. Зміни показників фагоцитарної активності нейтрофілів у хворих на гепатит В під впливом комплексного лікування із застосуванням літію карбонату // Вікові особливості інфекційних хвороб. Матеріали науково-практичної конференції і пленуму Асоціації інфекціоністів України. - Мукачево, 1998. - С. 34 - 35.

. 6. Грижак І.Г. Динаміка показників імунітету у хворих на гепатит

В під впливом комплексного лікування із застосуванням літію карбонату // Актуальні питання клінічної інфектології. Матеріали V - з’їзду інфекціоністів України. - Тернопіль: Укрмедкнига. - 1998. - С. 31 - 32.

7. Грижак І.Г. Вплив комплексного лікування із застосуванням літію карбонату на імунологічні показники у хворих на вірусний гепатит А // І - й національний конгрес України з імунології, алергології та імунореабілітації. Збірка тез. - Алушта. - 1998. - С.164 - 165.

8. Нікіфорова Т.О., Дикий Б.М., Кобрин Т.З., Грижак І.Г., Пришляк О.Я., Пюрик В.Ф., Козовик В.М. Клініко - лабораторні та інструментальні методи обстеження в диференціальній діагностиці жовтяниць // Інфекційні хвороби (Результати науково - дослідної роботи, дисертаційних досліджень). Випуск VI. - Львів, 1999. - С. 8 - 9.

АНОТАЦІЯ

Грижак І.Г. Застосування літію карбонату в комплексному лікуванні хворих на гострі гепатити А і В. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук 'за спеціальністю 14.01.13 - інфекційні хвороби. Науково-дослідний інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського МОЗ України, Київ, 1999.

В роботі подано результата клініко-біохімічних, імунологічних і цитогенетичних досліджень хворих на гострі гепатити А і В із різними формами важкості та оцінку ефективності комплексного лікування із застосуванням літію карбонату - препарату, який володіє нормотимічними та імунотропними властивостями, в порівнянні із загальноприйнятою базисною терапією.

Комплексне лікування із літієм карбонатом хворих на гострий гепатит А приводить до збільшення кількості великих гранулярних лімфоцитів в периферичній крові та зниження рівня циркулюючих імунних комплексів, покращення показників фагоцитозу і 'функціонального стану генотипу соматичних клітин, зменшення проявів астеновегетативного синдрому, але не впливає на тривалість жовтяничного періоду.

Встановлено, що застосування літію карбонату в комплексному лікуванні хворих на гострий гепатит В із середньоважкою формою та хворих, які отримували преднізолон, дає виражений клінічний ефект, швидше нормалізуються показники білірубінового обміну і скорочується жовтяничний період. У пацієнтів відновлюється імунологічний статус організму, зберігається баланс між специфічними та неспецифічними чинниками клітинного імунітету, покращується фагоцитарна активність нейтрофільних гранулоцитів і функціональний стан генотипу соматичних клітин* які перебувають в інтерфазі.

Ключові слова: вірусні гепатити, імунітет, фагоцитоз,

функціональний стан генотипу, літію карбонат, лікування.

АННОТАЦИЯ

Грижак И.И. Использование лития карбоната в комплексном лечении больных острыми гепатитами А и В. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.13 - инфекционные болезни. Научно-исследовательский институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского М3 Украины, Киев, 1999.

В диссертации представлены результаты клинико-

биохимических, иммунологических и цитогенетических исследований больных острыми гепатитами А и В различных форм тяжести, и оценка эффективности комплексного лечения с использованием лития карбоната

- препарата с нормотимическими и иммунотропными свойствами в сравнении с общепринятой базисной терапией. Литий карбонат

назначался по 0,6 в сутки внутрь ( в два приема) со 2-3-го дня стационарного лечения на протяжении 10 дней. Больным с предвесниками энцефалопатии, в лечении которых был применен преднизолон, препарат назначали в дозе 0,9 в сутки ( в три приема ) в последние 10 дней курса преднизолона.

У больных острыми вирусными гепатитами наблюдается нарушение клеточного иммунного статуса. При гепатите А уменьшается пул Т-теофиллинчувствительных клеток и увеличивается пул больших гранулярных лимфоцитов. При гепатите В есть Т-лимфопения за счет Т-теофиллинчувствительных клеток, уменьшение количества больших гранулярных лимфоцитов и увеличение числа 0-лимфоцитов. Особенностями гепатита В, протекавшего с передвесниками энцефалопатии, было снижение пула Т- активных клеток и увеличение В-лифоцитов. Уровни циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулинов М возрастали при гепатитах А и В в соответсвии с формой тяжести. Количество нейтрофильных гранулоцитов уменьшалось и нарушалась их фагоцитарная активность, что было причиной бактериальных осложнений. У больных с предвесниками энцефалопатии наблюдался нейтрофилез со значительным нарушением способности гранулоцитов к фагоцитированию микробных клеток. Наиболее часто бактериальные осложнения имели место именно в этой группе пациентов ( 81,8%). У пациентов со среднетяжелой формой гепатита А и также гепатита В изучено функциональное состояние соматических клеток (клетки буккального эпителия), пребывающих в интерфазе, и установлено значительное его снижение за счет увеличения числа хлеток содержащих патологически измененные ядра, а также ядра содержащие половой хроматин. В соответствии с тяжестью гепатита в сыворотке крови увеличивался уровень иона лития, что было следствием цитолитического синдрома.

Установлено, что у больных гепатитом А под влиянием лечения с использованием лития карбоната, по сравнению с базисной терапией, возрастает количество больших гранулярных лимфоцитов и снижается уровень циркулирующих иммунных комплексов, улучшается функциональное состояние генотипа соматических клеток, быстрее устраняется астеновегетативный синдром, но сокращения желтушного периода не наступает.

Комплексное лечение гепатита В с использованием лития карбоната, по сравнению с эффективностью базисной терапии, имеет существенные преимущества: быстрее нормализируются показатели

билирубинового обмена, снижается уровень АсАТ и сокращается желтушный период у больных со среднетяжелой формой. У всех больных восстанавливается иммунологический статус: возрастает количество

общих Т-клеток, теофилинчувсвительных и больших гранулярных лимфоцитов, т.е. сохраняется баланс между специфическими и неспецифическими факторами клеточного иммунитета, снижается уровень циркулирующих иммунных комплексов; возрастает абсолютное количество нейтрофилов в периферической крови, восстанавливается их фагоцитарная активность и активность фермента миелопероксидазы. Под влиянием препарата улучшается функциональное состояние генотипа соматических клеток за счет уменшения количества клеток содержащих гетеропикнотическую Х-хромосому и клеток с патологически измененными ядрами. Указанный способ лечения быстрее устраняет проявления астено-вегетативного синдрома, значительно уменьшает частоту сопутствующих бактериальных осложнений, улучшает качество медикаментозной реабилитации пациентов. У больных, примающих преднизолон, бактериальные осложнения на фоне употребления лития карбоната возникали значительно реже ( 41,7 % ). Но у больных с тяжелой формой гепатита В препарат не оказывает положительного влияния на клиническое течение болезни. После 10-ти дневного употребления лития карбоната в дозе 0,6 в сутки у больных с гепатитами А и В концентрация лития в сыворотке крови составляла в среднем 0,295± 0,017 ммоль/л. У больных с предвесниками энцефалопатии, которым назначался лития карбонат по 0,9 в сутки на протяженнии 10 дней, концентрация иона достигла уровня - 0,481 ±0,036 ммоль/л.

Сиптомов интоксикации не наблюдалось.

Ключевые слова: вирусные гепатиты, иммунитет, фагоцитоз, функциональное состояние генотипа, лития карбонат, лечение.

ANNOTANION

Grizhak I.H. Application of Lithium Carbonatis in a Complex Treatment of patients with Hepatites A and B. - Manuscript.

A thesis to obtain the scientific degree a candidate of sciense ( medicine) in speciality 14.01.13 - Infections Diseases. The Gromashevsky Epidemiology and Infections Diseases Research Institute under Ukranian Ministry of Health, Kyiv, 1999.

The work presents rezults of clinicobiochemical, immunologic and citogenetic study of patients suffering from acute hepatites A and B with differrent levels of severity and conteins an estimation of the efficiency using a preparation with normothymic and imrhunotropic features - lithium carbonatis compared with a routine basic therapy.

The complex treatment with lithium carbonatis of the acute hepatitis A patients result in an increase of the large granular lymphocytes number and the a decrease in the circulating immune complexes level, an improvement of the phagocytosis indices and functional status of the somatic cells genotypes, reductions of asthenic vegetativ syndrom manifestations, but doesn’t reduce the jondice period.

It was found out that lithium carbonatis use in a complex treatment of patients suffering from acute hepatitis B with a middle severity and patients who had received prednisolone gave a pronounced effect, bilirubin exchange findings get normalized sooner and jaundice period reduces. The patients restore the organism immunologic status, a balance between specific and nonspecific factors of the cellular immunity is maintained, the phagocytic activity of neutrophils granulocytes increase and the genotype functional status of the somatic cells being in an interphase improves.

Key Words: virus hepatites, immunity, phagocytosis, genotype functional status, lithium carbonatis, treatment.