Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Использование дискриминантной счетной шкалы для оценки фиброза у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.05
Оглавление диссертации Леонтьев, Сергей Игоревич :: 2006 :: Москва
Список сокращений.
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Патогенез фиброза печени.
1.2. Гистологические и морфометрические методы оценки фиброза.
1.3. Неинвазивные методы диагностики фиброза печени.
1.4. Стратегия антифибротической терапии.
Глава 2. Материалы и методы.
2.1. Общая характеристика больных.
2.2. Общая характеристика методов обследования больных.
2.3. Методика проведения пункционной биопсии печени и последующей морфологической оценки стадии фиброза.
2.4. Методика подсчета индекса фиброза по дискриминантной счет шкале.
Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение.
3.1. Сравнение индекса фиброза по ДСШ и гистологической стад фиброза.
3.2. Оценка фиброза печени путем расчета ИФ по ДСШ у больных зависимости от этиологии и стадии заболевания.
3.3. Оценка различных вариантов антифибротической терапии.
Глава 4. Общее заключение.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Леонтьев, Сергей Игоревич, автореферат
За последние годы резко увеличилось число больных хроническими диффузными заболеваниями печени (ХДЗП), как по мировым, так и по отечественным статистическим данным [3, 29, 31]. В связи с этим увеличивается количество больных с циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой. Интенсивность этих исходов зависит от двух обстоятельств:
• активности воспалительного (дистрофического) процесса [103];
• интенсивности фиброзообразования.
Эти два фактора связаны между собой, но связь эта не всегда является прямой.
В настоящее время активно разрабатываются методы этиотропного лечения хронических гепатитов (ХГ)- Так, при алкогольной болезни печени основным методом лечения и профилактики прогрессирования является стойкая абстиненция, которой удается добиться не всегда. Но и в этом случае, зачастую повреждение печени может продолжаться, по-видимому, вследствие иммунологических нарушений и продолженного процесса фиброзообразования.
Основным методом лечения хронических вирусных гепатитов на сегодняшний день является применение препаратов а-интерферона, а также аналогов нукпеозидов (ламивудин, рибавирин), как в виде монотерапии, так и в комбинации. Однако, эффективность подобного лечения невысока - 25%-30%.
Комбинированная терапия вирусных гепатитов хоть и повышает положительный результат терапии до 40-50% (до 70-80% при применении пегиллированных интерферонов [15]), однако, стоимость лечения существенно возрастает. С другой стороны, даже избавление больного от вируса не означает полного излечения, сохраняется и прогрессирует фиброз печени.
В настоящее время «золотым стандартом» в определении степени фиброза печени является пункционная бисэпсия печени (ПБП) с последующей гистологической оценкой биоптата. В основном ПБП используется у больных хроническим вирусным гепатитом (ХВГ) С перед началом курса этиотропного лечения. Однако ПБП является инвазивным методом, что приводит к сравнительно высокому проценту осложнений у пациентов, возможны так 5 называемые «ошибки попадания», возникающие вследствие неравномерного развития фиброза во всей печеночной ткани, что зачастую приводит к получению ошибочных результатов. Следует также отметить, что ПБП не может быть воспроизведена достаточно часто.
В последние годы активно ведутся поиски специфических сывороточных маркеров фиброза: В основу диагностических тестов легли методы выявления молекулярных соединений, участвующих в патофизиологии процесса образования внеклеточного матрикса или являющихся активаторами фиброгенеза. Наиболее изученными являются гиалуроновая кислота (ГК), аминотерминальный пропептид III проколлаген (Р III Р), коллаген IV типа (C-IV), тканевые ингибиторы металлопротеаз (TIMP).
В настоящее время активно разрабатываются неинвазивные инструментальные методы оценки фиброза печени: краткосрочная эластография (FibroScan), аминопириновый дыхательный тест и некоторые другие.
Настоящий период является периодом оценки возможности использования неинвазивных тестов как альтернативы ПБП. Так, например, в 1997 г. Bonacini разработал классификационную дискриминантную счетную шкалу, позволяющую оценить степень фиброза печени, используя 3 параметра: протромбиновое время, количество тромбоцитов и соотношение активности АЛТ/АСТ. Шкала показала чувствительность 98% и специфичность 46%. В последствие эта шкала также была удачно использована в работах других авторов (Sherif и др.).
Помимо ДСШ разработаны еще несколько неинвазивных систем оценки фиброза печени, таких как система Fibrotest, индекс соотношения ACT к тромбоцитам (APRI) и другие.
В настоящее время появились данные об обратимости процесса фиброзообразования на любой стадии ХДЗП [45], что послужило мощным стимулом для разработки различных методов антифибротического лечения. В связи с этим отмечается увеличение числа исследований, направленных на выявление лекарственных средств, обладающих антифибротическими свойствами. При этом изучаются как новые лекарственные средства, подавляющие фиброзообразование (сафиронил, этаперсепт, талидомид и др.), 6 так и выявляется антифибротическое действие хорошо зарекомендовавших себя гепатопротекторов (силимарин, пентоксифилин, гептрал и др.) и этиотропных средств для лечения ХДЗП (ИФН, ламивудин, глюкокортикоиды).
Таким образом, важной задачей терапевта, гастроэнтеролога, гепатолога при лечении пациента с ХГ является определение выраженности фиброза печени, что необходимо для прогнозирования течения болезни, оценки обратимости процесса и выбора адекватного лечения, направленного на подавление фиброзообразования в печени.
Цель работы.
Изучить возможность использования дискриминантной счетной шкалы для оценки фиброза у больных хроническими диффузными заболеваниями печени, определить значение метода в ведении подобных пациентов и в оценке эффективности лечения.
Задачи исследования.
1. сравнить степень фиброза печени по данным гистологической оценки и по дискриминационной счетной шкале.
2. определить диагностические пороги, чувствительность и специфичность дискриминационной счетной шкалы при различных видах хронических диффузных заболеваний печени (хронический вирусный гепатит, алкогольная болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит) и на различных стадиях заболевания.
3. оценить изменение стадии фиброза у больных хроническими гепатитами на фоне лечения различными группами препаратов (интерфероны, препараты силимарина и др.), с целью определения их антифибротического действия.
Новизна исследования.
В работе впервые продемонстрирована возможность использовать дискриминантную счетную шкалу для оценки выраженности фиброза при хронических гепатитах различной этиологии на различных стадиях заболевания в качестве простого неинвазивного метода.
Оценка индекса фиброза по ДСШ обладает высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению с гистологическими методами оценки.
В работе установлены диагностические пороги индекса фиброза для различных стадий фибротических изменений в печени от минимальных до цирротических.
Использование ДСШ на фоне лечения у больных хроническими гепатитами подтвердило обратимость фибротических изменений при использовании таких лекарственных агентов как а-интерферон и силимарин.
Практическая значимость.
Предложен надежный общедоступный неинвазивный тест для оценки выраженности фиброза печени при различных ХДЗП, который характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению с гистологическим исследованием биоптатов. Низкая себестоимость, высокой повторяемость и широкое распространение диагностических тестов, необходимых для подсчета индекса фиброза, позволяет использовать дискриминантную счетную шкалу для динамического мониторинга за развитием фиброза у подобных пациентов и выбора оптимальной тактики лечения.
Доказаны антифибротические свойства препаратов а-интерферона при лечении ХВГ С вне зависимости от достижения устойчивого вирусологического ответа, а также препаратов силимарина у больных с ХГ различной этиологии.
Отдельные материалы диссертации доложены и представлены на 11-ом Российском Национальном Конгрессе «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО» (19-23 апреля 2004г.); на 7-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2005» (11-13 мая 2005г.); на юбилейной 10-ой научно-практической конференции «Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины» (28 сентября 2005г.); на 12-й международной специализированной выставке «Аптека-2005» (25-28 октября 8
2005г.); на Одиннадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня» (27 -29 марта 2006г.).
По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ.
Структура и объем работы: диссертация изложена на 127 страницах печатного текста и состоит из введения, 4 глав и выводов. Список литературы содержит 35 отечественных и 136 зарубежных источников. Материалы диссертации представлены в 34 таблицах, иллюстрированы 33 графиками, диаграммами и рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Использование дискриминантной счетной шкалы для оценки фиброза у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени"
выводы.
1. Индекс фиброза, оцененный по дискриминантной счетной шкале, достоверно коррелирует со стадией фиброза печени по данным пункционной биопсии. При оценке стадии фиброза ДСШ показала высокую чувствительность (88%) и высокую специфичность (>80%) по сравнению с гистологическими данными, т.е. изучение ИФ позволяет с высокой степенью вероятности оценить стадию фиброза при ХДЗП различной этиологии на разных стадиях.
2. Определение индекса фиброза по ДСШ может производиться у больных хроническими гепатитами различной этиологии, при этом значение ИФ в 3 балла и ниже соответствует минимальным фибротическим изменениям или их отсутствию, ИФ равный 4-6 баллам соответствует умеренному или выраженному фиброзу в печени, значение ИФ в 7 баллов и более соответствует циррозу печени. Чувствительность ДСШ в выявлении цирроза печени составила 70%, специфичность - 96,4%.
3. С помощью оценки динамики индекса фиброза по ДСШ на фоне лечения был подтвержден антифибротический эффект препаратов а-интерферона у больных хроническим вирусным гепатитом С вне зависимости от достижения устойчивого вирусологического ответа. Также был доказан антифибротический эффект препаратов силимарина: Сибектана у больных ХВГ С, и Силимара у больных хроническим гепатитом с синдромом холестаза как на прецирротической стадии, так и в стадии цирроза печени. к
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. При проведении интерферонотерапии ИФ следует оценивать не ранее чем через месяц после окончания курса лечения (на фоне которого, как правило, наблюдается тромбоцитопения той или иной степени тяжести), изучение ИФ во время подобного лечения может дать ложноположительный результат.
2. Продолжительность лечения препаратами, влияющими на процессы фиброзообразования, должна быть не менее 6 месяцев в полной дозе с последующим переходом на поддерживающее лечение в половинной дозе неопределенно долго.
3. При отсутствии положительной динамики ИФ на фоне терапии в течение 6 месяцев следует оценить это лечение как неэффективное и рассмотреть другие варианты фармакологического воздействия на процесс фиброзообразования в печени.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Леонтьев, Сергей Игоревич
1. Биопсия печени. Учебно-методическое пособие под редакцией проф. И.В. Маева. Москва, ГОУ ВУНМЦ, 2002.
2. Буеверов А.О. Алкогольная болезнь печени. // Consilium Medicum, Приложение «Диспепсия», 2002, стр. 23-26.
3. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени. // Болезни органов пищеварения. Том 3, №1, 2001, стр. 16-18.
4. Буеверов А.О. Стеатоз печени при хроническом гепатите С: нужно ли вносить изменения в стандартные схеМы лечения? // Клиничекие перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, №2, 2005, стр. 31-36.
5. Галимова С.Ф., Надинская М.Ю., Маевская М.В. Хронический гепатит В: факторы риска и лечение. // Клиничекие перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, №4, 2001, стр. 2-7.
6. Галимова С.Ф., Надинская М.Ю., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Новые данные о диагностике и течении фиброза печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, №4, 2001, стр. 22-28.
7. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Клиническая гепатология сегодня и завтра. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, №1, 2002, стр. 4-9.
8. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Настоящее и будущее клинической гепатологии. // Русский медицинский журнал, 2002г., том 4, №1, стр. 13-15.
9. Игнатова Т.М., Абдуллаев С.М., Северов М.В. Факторы прогрессирования хронического гепатита С. // Гепатологический форум, 2005, №1, стр. 11-16.
10. Крель П., Лопаткина Т., Никулкина Е., Игнатова Т., Бурневич Э., Некрасова Т. Современная комбинированная терапия хронического гепатита С. //Вирусные гепатиты: достижения и перспективы №2(17), 2003, стр. 3-6.
11. Маевская М.В., Ондос Ш.А., Ивашкин В.Т. Есть ли «безопасная» доза алкоголя для больных гепатитом С? // Клиничекие перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2005; 4, стр. 2-5.
12. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени. // Клиничекие перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2001; 1, стр. 12-15.
13. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практическое руководство-М.:ГЭОТАР Медицина,1999.-318 с
14. Никонов Е.Л., Рогачиков Ю.Е. Потофизиология фиброгенеза и стратегияIантифиброзной терапии при хронических заболеваниях печени. // Приложение №20 к Российскому журналу Гастроэнтерологии, Гепатологии и Колопроктологии. №4, том XIV, 2003, стр. 86-94
15. Пинцани М. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, №5, 2002, стр. 4-9.
16. Подымова С.Д. Жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит. Клинико-морфологические особенности. Прогноз. Лечение. // Русский Медицинский Журнал, приложение «Болезни органов пищеварения», том 7, №2, 2005, стр. 61-65.
17. Подымова С.Д. Эффективность Легалона при хроничексих заболеваниях печени. // Клиническая фармакология и терапия, 1996, 5 (1), 40-43.
18. Старостин Б.Д. Активит антиоксидант при НАЖЗП. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, №5, 2005, Материалы 11 Российской гастроэнтерологической недели, стр. 81.
19. Старостин Б.Д. Одестон эффективен как антифибротический препарат при диффузных заболеваниях печени? // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, №5, 2005, Материалы 11 Российской гастроэнтерологической недели, стр. 81.
20. Старостин Б.Д. Эффективность пентоксифиллина при неалкогольном стеатогепатите. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, №5, 2005, Материалы 11 Российской гастроэнтерологической недели, стр. 81.
21. Сюткин В.Е., Лопаткина Т.Н., Попова И.В. Факторы риска прогрессирования поражения печени при хроническом гепатите вирусной этиологии. // Кремлевская медицина: клинический вестник, 2000, №1, стр. 40-44.111
22. Федоров И.Г., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Неалкогольный стеатогепатит: клиника, патогенез, диагностика, лечение. // Consilium Medicum, 2004, том 6, №6, стр. 401-405.
23. Хронический вирусный гепатит. // Под ред. В.В. Серова и З.Г. Апросиной. Москва, «Медицина», 2002, стр. 5-18.
24. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство: Пер.с англ./Под ред. З.Г.Апросиной, Н.А.Мухина.-М.:ГЭОТАР Медицина, 1999.-С. 12 -14,425 -426.
25. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Сафиуллина Н.Х., Келли Е.И. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. №1, 2002, стр. 9-16.
26. Alberti A., Benvegnu L., Boccato S. et al. Natural history of initially mild chronic hepatitis C. // Dig. Liver Dis., 2004, 36, 646-654.
27. Alberts A., Noventa F., Benvegnu L., Boccato S., Gatta A. Prevalence of liver disease in a population of asymptomatic persons with hepatitis С virus infection. // Gut, 2002, vol. 137, 961-964.
28. Bataller R., North K.E., Brenner D.A. Genetic polymorphisms and progression of liver fibrosis: a critical appraisal. // Hepatology 2003, 37, 493-503.
29. Blendis L., Bomzon A., Wong F. Herbal remedies for the liver: myths, proofs, and treatments. //Gastroenterology, vol. 117, №5, 1250-1251.
30. Bonacini M., Hadi G., Govindarajan S., Lindsay K.L. Utility of a discriminant score for diagnosing advanced fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis С virus infection. //AmerJ.Gastroenterol.-1997.-Vol.99, N 4.-P.1302 -1304.
31. Cadranel J.-F., Mathurin P. Prothrombin index decrease: a useful and reliable marker of extensive fibrosis? // European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2002, 14:1057-1059.
32. Cadranel J.-F., Rufat P., Degos F. Practices of Liver Biopsy in France: Results of a Prospective Nationwide Survey// Hepatology ,-2000.-Vol.32,N 3 P.477 -481.
33. Campos R., Garrido A., Giuerra R., Valenruela A. Sylibinin dihemisuccinate protects against depletion and lipid peroxidation induced by acetaminophen on rat liver. Planta Medica, 1989, 55, 417-419.
34. Casaril M., Stanzial A.M., Tognella' P., Pantalena M., Capra F., Colombari R., Corrocher R. Role of iron load on fibrogenesis in chronic hepatitis C. // Hepatogastroenterology 2000 Jan-Feb;47(31):220-5.
35. Corpechot С. et al. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis // Hepatology.— 2000.— 32.— P. 1196— 1199.
36. Corrao G., Arico S. Independent and combined action of hepatitis С virus infection and alcohol consunption on the risk of symptomatic liver cirrhosis. // Hepatology 1998, vol. 27, №4, 914-919.
37. Desmet V.J., Gerber M., Hoofnagle J.H. et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. // Hepatology, 1994, vol. 19, p. 1513-1519.
38. Dufour J.F., DeLellis R., Kaplan M.M. Regression of hepatic fibrosis in hepatitis С with long-term interferon treatment. // Dig Dis Sci 1998 Dec;43(12):2573-6.
39. D'Souza R.F.C., D'Souza R., Sabin C., Foster G. The impact of steatosis in fibrosis progression of hepatitis C. // Gut 2005; 54 (Suppl VII) A201.
40. Fabris P., Floreani A., Carlotto A. et al. Alcohol is an important co-factor for both steatosis and fibrosis in Nothern Italian patients with chronic hepatitis C. // J. Hepatol. 2004 - vol. 41, p. 644-651.
41. Falk-Ytter YM McCullough A.J. The Risk of Percutaneous Liver Biopsy. //To the Editors, Lancet, 2000, p. 764.
42. Feher J., Cromos G. Alkoholbeclingte Leberer Krankungen. Bei Zirrhose je trthohere Uberlebens. Chance. Arte. Pracis., 1990, 42(11), 16-18.
43. Ferenci P., Dracosics В., Dittrich H. et al. Randomized controlled trial of silimarin treatment in patients wih cirrhosis of the liver. J. Hepatol., 1989, 9, 105-113.
44. Fontana R.J., Lok A.S. Noninvasive monitoring of patients with chronic hepatitis C. // Hepatology 2002 Nov;36(5 Suppl 1):S57-64.
45. Friedman S.L. Evaluation of fibrosis and hepatitis C. // Am J Med 1999 Dec 27;107(6B):27S-30S.
46. Friedman S.L., Jacquelyn J.Maher, Montgomery Bissell. Mechanisms and Therapy of Hepatic Fibrosis:Report of the AASLD Single Topic Basic Research Conference // Hepatology.-2000.-Vol.32,N 6.-P.1403 -1408.
47. Fujimoto J. Gene therapy for liver cirrhosis. // J Gastroenterol Hepatol 2000 Mar;15 Suppl:D33-6.
48. Fusegawa H., Shiraishi K., Ogasawara F., Shimizu M., Haruki Y., Miyachi H., Matsuzaki S., Ando Y. Platelet activation in patients with chronic hepatitis C. // Tokai J Exp Clin Med 2002 Dec;27(4):101-6.
49. Gentilini A., Feliers D., Pinzani M., Woodruff K., Abboud S. Characterization and regulation of insulin-like growth factor binding proteins in human hepatic stellate cells. //J Cell Physiol 1998 Feb;174(2):240-50.
50. Ghani M.G., Kleiner D.E., Alter H. et al. Progression of fibrosis in chronic hepatitis C. //Gastroenterology, 2003, 124, 97-104.
51. Giannini E., Botta F., Fasoli A., Ceppa P., Risso D., Lantieri P.В., Celle G., Testa R. Progressive liver functional impairment is associated with an increase in AST/ALT ratio. // Dig Dis Sci 1999 Jun;44(6): 1249-53.
52. Giannini E., Caglieris S., Ceppa P. etal. Serum pro collagen III peptide levels are related to lobular necrosis in untreated patients with chronic hepatitis C. //EuropJ.Gastroenterol.Hepatol.-2001.-Vol.13, N 2.-P.137 -141.
53. Gish R.G. Epidemiology and natural history of hepatitis C. //Liver Disease/ Vol. 2: Digest. - March, 1998. - P. 3-21
54. Gomez-Dominguez E., Moreno-Otero J., Aboy A., Garcia-Buey L., Salcedo X., Mendoza J., Moreno-Monteagudo J.A., Rubio S. Transient elastography an alternative to liver biopsy. // Gut 2005; 54 (Suppl VII) A8.
55. Grieco A., Castellano R., Matera A., Marcoccia S., Di Rocco P., Ragazzoni E., Vecchio F.M., Gasbarrini G. Antipyrine clearance in chronic and neoplastic liver diseases: a study of 518 patients. // J Gastroenterol Hepatol 1998 May;13(5):460-6.
56. Grzeszczuk A., tapinski T.W., Panasiuk A. Stezenie kwasu hialuronowego w przewlektym wirusowym zapaleniu watroby typu С w relacji ze sttuszczeniem watroby. //Wiad Lek 01-Jan-2002; 55(1-2): 35-41.
57. Guechot J., Serfaty L., Bonnand A.M., Chazouilleres O., Poupon R.E., Poupon R. Prognostic value of serum hyaluronan in patients with compensated HCV cirrhosis. // J Hepatol 2000 Mar;32(3):447-52.
58. Guedira M.M., Kabbaj N., Tlemsani H., Mohammadi M., Al Hamany Z., BenaTssa A. Steatosis influence on fibrosis progression in patients affected by nonalcoholic steatohepatitis. // Gut 2005; 54 (Suppl VII) A185.
59. Helvaci M., Ozkaya В., Ozbal E., Ozinel S., Yaprak I. Efficacy of interferon therapy on serum fibronectin levels in children with chronic hepatitis В infection. // Pediatr Int 1999 Jun;41(3):270-3.
60. Hirata M., Akbar S.M., Horiike N., Onji M. Noninvasive diagnosis of the degree of hepatic fibrosis using ultrasonography in patients with chronic liver disease due to hepatitis С virus. // Eur J Clin Invest 2001 Jun;31(6):528-35.
61. Idobe Y., Murawaki Y., Ikuta Y., Koda M., Kawasaki H. Post-prandial serum hyaluronan concentration in patients with chronic liver disease. // Intern Med 1998 Jul;37(7):568-75.
62. Imperiale T.F., Said A.T., Cummings O.W., Born L.J. Need for validation of clinical decision aids:use of the AST/ALT ratio in predicting cirrhosis in chronic hepatitis С //Amer.J.Gastroenterol.-2000.-Vol.95, N 9.-P.2328 -2332.
63. Joya-Vazquez P.P., Bruguera M., Sanchez-Tapias J.M., Ampurdanes S., Ventura P.J. The progression of hepatic fibrosis in chronic hepatitis C. // Gastroenterol Hepatol 2000 Jan;23(1):1-6.
64. Kaserer K., Fiedler R., Steindl P., Muller C.H., Wrba F., Ferenci P. Liver biopsy is a useful predictor of response to interferon therapy in chronic hepatitis C. //
65. Histopathology 1998 May;32(5):454-61.i
66. Khan M.H., Thomas L., Byth K., Kench J., Weltman M., George J., Liddle C., Farrell G.C. How much does alcohol contribute to the variability of hepatic fibrosis in chronic hepatitis C? // J Gastroenterol Hepatol 1998 Apr; 13(4):419-26.
67. Khokhar N. Serum aminotransferase levels and platelet count as predictive factor of fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis С infection. // J Рак Med Assoc 2003 Mar;53(3):101-4.
68. Kosseva O.R., Krastev Z.A., Adjarov D., Ben Josef D., Kaneti E., Mihailov I., Hubaveshka В., Pophristova E.P. Non-invasive assesment of liver fibrosis make it simply. // Gut 2005; 54 (Suppl VII) A205.
69. Lapinski TW. Prokopowicz D. Panasiuk A. Efficacy of interferon therapy on patients with HCV infection in dependence from the time of treatment. // Rocz Akad Med Bialymst 1999;44:260-8.
70. Li J., Alan S.Rosman, Maria A.Leo etal. Lieber Tissue Inhibitor of Metalloproteinase is Increased in the Serum of Precirrhotic and Cirrhotic Alcoholic Patients and Can Serve as a Marker of Fibrosis //Hepatology.-1994.-Vol.N 6.
71. Mandai M., Okamoto K., Mimura K., Murawaki Y. Genetic polymorphisms of MMP -1, -3, -9 and IL-1BETA and the progression of liver fibrosis in chronic hepatitis C. // Gut 2005; 54 (Suppl VII) A7.
72. Marcelllin P., Asselah Т., Boyer N. Fibrosis and disease progression in hepatitis C. // Hepatology, 2002; 36: S47-S56.
73. McCaughan G.W., George J. Fibrosis progression in chronic hepatitis С virus infection. // Gut, 2004, 53: 318-321.
74. Mion F. Rousseau M. Scoazec JY. Berger F. Minaire Y. 13C.-Galactose breath test: correlation with liver fibrosis in chronic hepatitis C. Eur J Clin Invest 1999 Jul;29(7):624-9.
75. Moussalli J., Opolon P., Poynard T. Management of hepatitis C. // J Viral Hepat 1998 Mar;5(2):73-82.
76. Moyo V.M., Makunike R., Gangaidzo I .Т., Gordeuk V.R., McLaren C.E., Khumalo H., SaungwemeT., Rouault Т., Kiire C.F. African iron overload and hepatocellular carcinoma (HA-7-0-080). // Eur J Haematol 1998 Jan;60(1):28-34.
77. Muzzi A., Leandro G., Rubia-Brandt L. et al. Insulin resistance is associated with liver fibrosis in non-diabetic chronic hepatitis C. // J. Hepatol. 2005 - vol. 42, p. 41-46.
78. Murawaki Y., Ikuta Y., Kawasaki H. Clinical usefulness of serum tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP)-2 assay in patients with chronic liver disease in comparison with serum TIMP-1. // Clin Chim Acta 1999 Mar;281(1-2):109-20.
79. Murawaki Y., Ikuta Y., Okamoto K., Koda M., Kawasaki H. Serum matrix metalloproteinase-3 (stromelysin-1) concentration in patients with chronic liver disease. // J Hepatol 1999 Sep;31(3):474-81.
80. Murawaki Y., Nishimura Y., Ikuta Y., ldobe Y., Kitamura Y., Kawasaki H. Plasma transforming growth factor-beta 1 concentrations in patients with chronic viral hepatitis. // J Gastroenterol Hepatol 1998 Jul;13(7):680-4.
81. Murawaki Y., Yamada S., Ikuta Y., Kawasaki H. Clinical usefulness of serum matrix metalloproteinase-2 concentration in patients with chronic viral liver disease. //J Hepatol 1999 Jun;30(6):1090-8.
82. Oberti F„ Valsesia E., Pilette C„ Rousselet M.C., Bedossa P., Aube C. et al. Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis or cirrhosiss. // Gastroenterology, 1997, 113:1609-1616.
83. Okanoue et. al. Interferon Therapy Lowers the Rate of Progression to Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis С but not Significantly in an Advansed Stage: a Retrospective Study in 1148 Patients. //J.Hepatol. 30, 1999. p. 653-659.
84. Par A., Par G., Berki Т., Balogh P., Miseta A., Hunyady B. The effect of peg-ifn therapy on serum fibrosis markers- TGF-beta, hyaluronic acid and procollagen-lll-peptid levels- in patients with chronic hepatitis C. // Gut 2005; 54 (Suppl VII) A30.
85. Park G.J., Lin B.P., Ngu M.C., Jones D.B., Katelaris P.H. Aspartate aminotransferase: alanine aminotransferase ratio in chronic hepatitis С infection: is it a useful predictor of cirrhosis? // J Gastroenterol Hepatol 2000 Apr;15(4):386-90.
86. Parola M., Robino G. Oxidative stress-related molecules and liver fibrosis. // Journal of Hepatology, 35 (2001) 297-306.
87. Patton H.M., Patel K., Behling C. et al. The impact of steatosis on disease progression and early and susta^d treatment response in chronic hepatitis С patients. // J. Hepatol. 2004 - vol. 40, p. 484-490.
88. Plevris J.N., Haydon G.H., Simpson K.J., Dawkes R., Ludlum C.A., Harrison D.J., Hayes PC. Serum hyaluronan-a non-invasive test for diagnosing liver cirrhosis. // Eur J Gastroenterol Hepatol 2000 0ct;12(10):1121-7.
89. Pohl A., Behling C., Oliver D., Kilani M., Monson P., Hassanein T. Serum aminotransferase levels and platelet counts as predictors of degree of fibrosis in chronic hepatitis С virus infection. //Am J Gastroenterol 2001 Nov;96(11):3142-6.
90. Pontinha N., Pessegueiro H., Barros H. Serum hyaluronan as a marker of liver fibrosis in asymptomatic chronic viral hepatitis B. // Scand J Clin Lab Invest 1999 Aug;59(5):343-7.
91. Pontisso P., Gerotto M., Benvegnu L. et al. Coinfection by hepatitis В virus and hepatitis С virus. //Antivir. Ther., 1998, 3 (Suppl. 3), 137-142.
92. Poynard Т., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups //Lancet.-1997.-Vol.349,N 9055. -P.825 -832.
93. Poynard T.,Vlad Ratziu.Yves Benmanov et al.Fibrosis in patients with Chronic Hepatitis C:Delection and Significance //Seminars in liver Disease- 2000-Vol.20,N.1-P.47-54.
94. Raetsch C., Jia J.D., Boigk G., Bauer M„ Hahn E.G., Riecken E.-O., Shuppan D. Pentoxifylline downregulates profibrogenic cytokines and procollagen I expression in rat secondary biliary fibrosis. // Gut, 2002, 50, 241-247.
95. Ramrakhiani S., Bacon B.R. HEPATOLOGY IN THE NEW MILLENNIUM. Advances in Viral Hepatitis, Hepatic Disorders, and Liver Transplantation. // Medical Clinics of North America, Volume 84 • Number 5 • September 2000.
96. Ryder S.D. Progression of hepatic fibrosis in patients with hepatitis С: a prospective repeat liver biopsy study. // Gut 2004;53:451-455.
97. Saadeh Sherif, Greg Cammel, William D.Carey et al. The Role of Liver Biopsy in Chronic Hepatitis С //Hepatology.-2001. -Vol.33, N 1.-P.196 -200.
98. Saba P., Galeone F., Salvadorini F. et al. Therapeutische Wirkung von Silimarin bei duroh Psyhopharmaka vezursachten chronischen Hepatopatien. Gazz. med. Ital. 1976, 135(4), 236-251.
99. Sakaida I., Nagatomi A., Hironaka K., Uchida K., Okita K. Quantitative analysis of liver fibrosis and stellate cell changes in patients with chronic hepatitis С after interferon therapy. //Am J Gastroenterol 1999 Feb;94(2):489-96.
100. Sartori M. Andorno S. La Terra G. Boldorini R. Leone F. Pittau S. Zecchina G. Aglietta M. Saglio G. Evaluation of iron status in patients with chronic hepatitis C. Ital J Gastroenterol Hepatol 1998 Aug;30(4):396-401.
101. Seeff L.B. Natural history of chronic hepatitis C. // Hepatology 2002, 36 (Suppl. 1), 35-46.
102. Shedlofsky SI. Role of iron in the natural history and clinical course of hepatitis С disease. //Hepatogastroenterology 1998 Mar-Apr;45(20):349-55.
103. Sheth S.G., Flamm S.L., Gordon F.D., Chopra S. AST/ALT ratio predicts cirrhosis in patients with chronic hepatitis С virus infection. // Am J Gastroenterol 1998 Jan;93(1):44-8.
104. Shimizu I., Ma Y.-R., Mizobuchi Y., Liu F., Miuva Т., Nakai Y., Yasuda M., Shiha M., Horie Т., Amagaya S., Kawada, N., Hori H., Ito S. Effects of Sho-saiko-to, a Japanese herbal medicine, on hepatic fibrosis in rats. // Hepatology, 1999, 29, 149-160.
105. Schneider A.R.J., Teuber G., Paul K., Nikodem A., Duesterhoeft M., Caspary W.F., Stein J. Influence of patient age on 13C-Aminopyrine breath test results in chronic HCV infection. // Gut 2005; 54 (Suppl VII) A201.
106. Schuppan D. et al. Antifibrotic effect of ursodeoxycholic acid in PBC stage I and II is suggested by serum parameters of fibrogenesis and fibrolysis // Gastroenterology.— 1993,— 104.— P. A987.
107. Sorbi D., Boynton J., Lindor K.D. The ratio of aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase: potential value in differentiating nonalcoholic steatohepatitis from alcoholic liver disease. // Am J Gastroenterol 1999 Apr;94(4): 1018-22.
108. Takeuchi M., Fukuda Y., Nakano I., Katano Y., Hayakawa T. Elevation of serum cystatin С concentrations in patients with chronic liver disease. // Eur J Gastroenterol Hepatol 2001 Aug;13(8):951-5.
109. Tran A., Hastier P., Barjoan E.M. et. al. Non invasive prediction of severe fibrosis in patients alcoholic liver disease //Gastroenterol.Clin.Biol.-2000.-Vol.24.-P.626 -630.
110. Ueki Т., Kaneda Y., Tsutsui H., Nakanishi K., Sawa Y., Morishita R., Matsumoto K. Hepatocyte growth factor gene therapy of liver cirrhosis in rats. // Nat Med 1999 Feb;5(2):226-30.
111. Ueno Т., Ide Т., Hashimoto O. etal. Long term follow up of interferon treated chronic hepatitis С and serum hepatic fibrosis markers //Hepatogastroenterology-2001. -Vol.48,N 40.-P.1124 -1128.
112. Verbaan H., Widell A., Bondeson L., Andersson K., Eriksson S. Factors associated with cirrhosis development in chronic hepatitis С patients from an area of low prevalence. // J Viral Hepat 1998 Jan;5(1):43-51.
113. Wai C.T., Greenson J.K., Fontana R.J., Kalbfleisch J.D., Marrero J.A., Conjeevaram H.S., Lok A.S. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003 Aug;38(2):518-26.
114. Westin J., Lagging L.M., Wejstal R., Norkrans G., Dhillon A.P. Interobserver study of liver histopathology using the Ishak score in patients with chronic hepatitis С virus infection. // Liver 1999 Jun;19(3):183-7.
115. Wong V.S., Hughes V., Trull A., Wight D.G., Petrik J., Alexander G.J. Serum hyaluronic acid is a useful marker of liver fibrosis in chronic hepatitis С virus infection. //J Viral Hepat 1998 May;5(3):187-92.
116. Wisemann R. Physical interaction of silymarin components with synthetic monolayers. In: Aktuelle Hepatologie. Int. Symp., 1978, Koln, Hans. Verl-Kantor, Lubeck, 1979.
117. Yamada M., Fukuda Y., Nakano I. et al. Serum Hyaluronan as a Marker of Liver Fibrosis in Hemophiliacs with Hepatitis С Virus Associated Chronic Liver Disease //Acta Haematol.-1998.-Vol.99. -P.212 -216.
118. Yano M., Kumada H., Kage M. et al. The long-term patological evolution of chronic hepatitis C. // Hepatology, 1996, 23, 1334-1340.
119. Yata Y., Takahara Т., Furui K., Zhang L.P., Jin В., Watanabe A. Spatial distribution of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 mRNA in chronic liver disease. // J Hepatol 1999 Mar;30(3):425-32.
120. Yuan N., Wang P., Wang X., Wang Z. Expression and significance of platelet derived growth factor and its receptor in liver tissues of patients with liver fibrosis. //Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi 2002 Feb;10(1):58-60.
121. Zou В., Ling Q., Huo J., Lin L., He J., Pan Y. The clinic significance of serum hyaluronate and tumor necrosis factor alpha levels in liver diseases. // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao 1998;23(1):97-9.