Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Ишемические инсульты и основные характеристики гемореологии, гемостаза и фибринолиза

Г4^

^ 22 На правах рукописи

се

з= ТАНАШЯН Маринэ Мовсесовна

Гч.

ИШЕМИЧЕСКИЕ ИНСУЛЬТЫ И ОСНОВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГЕМОРЕОЛОГИИ, ГЕМОСТАЗА И ФИБРИНОЛИЗА

14.00.13 — Нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА 1997

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте неврологии Российской Академии медицинских наук.

Научные консультанты: доктор медицинских наук 3. А. Суслина, доктор -медицинских наук В. Г. Ионова.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор А. И. Федин; доктор медицинских наук А. С. Кадыков; доктор медицинских наук, профессор И. Н. Бокарев.

Ведущее учреждение — Московский медицинский стоматологический институт имени Н. А. Семашко.

Защита диссертации 'состоится 1,997 г.

в . часов на заседании специализированного совета

Д 001.06.01 'по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук при Научно-исследовательском институте неврологии. Российской АМН по адресу: 1123367, Москва, Волоколамское шоссе, 80.

•С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ неврологии РАМН. г-

Автореферат разослан . р<& 1997 года.

Ученый секретарь специализированного совета — кандидат медицинских наук

С. Н. Иллариошкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Ишемические нарушения мозгового кровообращения (НМК) продолжают оставаться одной из наиболее актуальных и социально значимых проблем современной медицины. В настоящее время признана и продолжает разрабатываться концепция гетерогенности инсульта, обозначившая исключительное многообразие его причин (Верещагин Н.В., 1993,1996; Adams H. et al., 1993). Создание и обновление концептуального аппарата исследований во второй половине XX века существенно изменило наши взгляды на причины и механизмы ишемических инсультов, а также подходы к их предупреждению и леченню. В связи с этим, приоритетным направлением фундаментальных исследований в ангионеврологии является изучение разных аспектов очаговой ишемии мозга (Гусев Е.И.,1992).

Установлено, что ведущая роль в развитии ишемических НМК далеко не всегда принадлежит только структурным изменениям сосудистого русла, а в значительной мере определяется гемореологическими сдвигами и расстройствами в функционировании систем гемостаза и фибринолиза (Федин А.И. и соавт., 1978; Ионова В. Г., 1994; Yatsu F., 1985; Harrison M.J.G., 1990; Kilpatrick T.J. et al., 1993; Weksler B.B., 1995 и др.). Учитывая значимость изменений жидкостно-динамических свойств крови, возможность образования патологическими громбо- и эрнтроцитарными агрегатами, отдельными ригидными форменными элементами крови эмболий и так называемой реологической окклюзии сосудов (Ферстрате М. и Фермилен Ж., 1986; Schroer R., 1985; Schneider R. et al., 1986) в реализации ишемического НМК, проводились исследования различных гемореологических составляющих прл ишемических инсультах (Hart R.G., Kanter M., 1990; Nagao T. et al., 1995).

Состояние функции эндотелия при ЦВЗ, а также существование реципрокных взаимоотношений между ним и компонентами крови, где тромбоциты являются связующим звеном, отражено в ряде работ (Файнберг Г.Ф., 1990; Ионова В.Г., 1994; Coull В.М., Clark W.M., 1993; White J.G., 1994; Luscher T.F., 1995). Однако авторами исследовалась преимущественно аятиагрегационная активность сосудистой стенки, которая проявляет свое действие лишь при утрате его других атромбогенных функций (Nievetstein P., deGroot Ph.,1988). В последние годы вновь возник интерес к нарушениям коагуляционной и фибринолитнческой систем, связанных с инсультом (Широков Е.А., 1991; Anzola O.P. et al., 1993; Greaves M., 1993). Было показано, что повреждение мозговых структур, участвующих в регуляции гемостаза, способствует усугублению уже возникших нарушений свертывания

крови и влечет за собой изменения в системе естественных антикоагулянтов и фибринолиза (Tohgi H. et al., 1990; Thomas W.C. et al., 1993; Doig R.G. et al., 1994; Undgren A. et al., 1996).

Вместе с тем, несмотря на пристальное внимание многих исследователей х процессам гемостатнческой активации, сопровождающим развитие и течение ишемических ЦВЗ, эта проблема до настоящего времени остается недостаточно изученной (Такano К. et al., 1992; Moreno J.A. et al., 1994; Feinberg W.M. et al., 1996). Так, нет четких представлений о взаимосвязи гемореологических, гемостатических и фибринолитических нарушений при различных видах ишемических НМК. Также не проведены комплексные исследования состояния амтиагрегационного, антикоагулянтного и фибринолитического компонентов атромбогенкого потенциала сосудистой стенки. Нет данных об особенностях изменений этих характеристик; в динамике развития ишемического инсульта, их зависимости от ведущих клинических параметров заболевания и сопряженности с признаками основного сосудистого поражения. Дифференциация этих латохимических процессов в зависимости от гетерогенности ишемического инсульта имеет безусловную теоретическую и практическую значимость с точки зрения определения подходов патогенетически обоснованной терапии и профилактики. Определенные успехи в использовании методов гемокорректоряой терапии при ишемических НМК отнюдь не решают проблемы их целесообразного антитромботического лечения, многие вопросы которой все еще остаются спорными и нерешенными.

Ц«ль работы. Выяснение состояния основных показателей гемореологии, гемостаза и

фибринолиза при ишемических инсультах.

Конкретные задачи юсовдоаниия состояли в следующем:

I. Изучение основных реологических, коагулологических и фибринолитических параметров крови у больных в динамике острого периода ишемического инсульта (1, 7, 14, 21 сутки) с учетом гетерогенности механизмов его развития (атеротромботический, кардиогекиый, лазеунарный, по типу геморсологической микроокклюзии).

1. Оценка состояния показателей геморголопш, свертывающей, противосверты- ' вающей и фибринолнтнческой систем крови прн первичных и повторных ишемических инсультах в разные срохк развития.

3. Анализ особенностей гемореологических сдвигов и геыостатической активации в зааксимосгв. от основных клинических характеристик, исхода инсульта, степени структурных изменений магистральных артерий головы (МАГ), наличия тех или иных факторов риска сосудистых заболеваний.

4. Выяснение корреляционной взаимозависимости между основными параметрами гемореологии, гемостаза и фибринолиза по мере прогрессирования ишемнческого ЦВЗ.

5. Уточнение состояния атромбогенного потенциала сосудистого эндотелия у больных с различными видами ишемических НМК в зависимости от подтипа инсульта, стадии его развития, степени морфологических изменений МАГ, а также от присутствия факторов риска сосудистых заболеваний.

6. Оценка возможностей некоторых новых подходов антитромботической терапии при ишемических НМК.

Научная аовюня. Впервые в клинической в ангиопеврологии проведено одновременное комплексное исследование широкого спектра гемореологических, коагуляциониых, гнтикоагуляционных и фибринолитических показателей в рамках концепции гетерогенности ишемических инсультов. Было показано, что, несмотря на значительный полиморфизм и гетерогенность, ишемических НМК, существуют универсальные патогенетические, патохимические механизмы, лежащие в основе нх развития. Впервые в разные сроки НМК проанализирована динамика широкого спектра процессов гемостатической активации, сопровождающих течение ишемических инсультов. Установлено, что существующие изменения гемореологии, свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем сопряжены с тяжестью клинического течения и исхода заболевания и зависят от стадии ишемнческого ЦВЗ. В острейшей с.адии ишемнческого инсульта имеет место дезорганизация закономерных корреляционных связей между показателями изучаемых систем кровн, вплоть до их инверсии. Выявленные клиннко-лабораторные корреляции позволили высказать предположение о значимой патогенетической роли изменений указанных систем как провоцирующего и ухудшающего фактора в возникновении и прогрессирования ишемических ЦВЗ.

В настоящей работе конк£>етизирсв2!ш некоторые аспекты малоизученной проблемы о нарушениях атромбогенного потенциала сосудистой стенки на разных стадиях ишемнческого ЦВЗ. Были установлены ранее неизвестные факты о различной степени вовлеченности его антиагрегационного, антикоагулянтного и фибркнолитического звеньев при гетерогенных ишемических инсультах. Получены данные о стадийности истощения и повреждении отдельных компонентов атрочбогенной активности эндотелия сосудов при первичных и повторных ишемических инсультах, а также об нх зависимости от наличия тех или иных факторов риска сосудистых заболеваний.

Впервые проанализирована взаимосвязь и выявлена прямая зависимость гемореологическич, гемостагических, фибринолитических изменений и редукции атромбогенного резерва сосудистой стенки от степени стенозирующего поражения МАГ и внутричерепных артерий при различном по стадии и "остроте" ишемическом ЦВЗ.

Проведенные сопоставления маркеров гемостатической активации при гетерогенных по механизму реализации, первичных и повторных, различных по срокам развития, клинического течения и исхода ишемических инсультах послужили основой для определения патогенетически целесообразных подходов фармакологической коррекции нарушений гемореологии, гемостаза и фибринолиза в терапии наступивших и профилактики повторных НМК.

Практическая значимость. Полученные данные, подтверждающие существенную клинико-патогенетическую роль реологических, гемостатических и фибринолитических свойств крови, свидетельствуют о возможности использования результатов исследования данных систем как важных качественных характеристик оценки тяжести течения настоящего заболевания. Кроме того, уточнена прогностическая значимость ряда маркеров гемостатической активации при ишемических инсультах. Сопряженность высокого уровня таких маркеров гемостатической активации как О-димер и растворимые комплексы фибрин-мономера с тяжелым течением инсульта и ухудшением состояния вплоть до летального исхода позволяют рассматривать эти показатели в качестве важных прогностических тестов развития заболевания. Установлен набор наиболее информативных диагностических признаков ухудшения гемореологг.и и наличия гемостатической активации для различных по формам и течению ишемических НМК. Обнаруженные клшшко-лабораторные корреляция свидетельствуют о возможности использования количественных характеристик шучагмкх систем крови в качестве дополнительных критериев в дяффсреицяальвей даггаостгясе разных форм ишемпчесжих инсультов.

Данные исследования состокикя атромбогенаоЯ ютнвжкта сосудистой стсккя и динамики ей изменений в остром периоде в сне него, зависимость резерва ундотелая сосудов • от структурных «змеяенкй МАГ, « также от факторов рлска ©осудастих кйояевакий позволяют оценить уровень эндогенного «дтитромботического потсиязал» стгякя сосудов. Анализ совокупности получеишх результатов укышаст «а вообходпмость детального обследования каждого больного < учетом всех неблагоприятных факторов для выработки правильной стратегии его веденкя. Фаасти о утожествеиных или изолированных изменениях показателей свершзшюзой в ттатааосвфтывжкясЯ систем «рови и

атромбогенной активности сосудистой стенки могут служить основой для их направленной коррекции.

Результаты проведенного исследования подтвердили принципиальную возможность фармакологической коррекции. гемореологин, свертывающей, противосвертывающей и фнбринолитической систем крови препаратами аититромботическсго действия (аспирин, асколонг, пиявит) у больных с ишемическими инсультами. Показания для назначения и лечения фармакологическими средствами этого спектра (антиагрегационного, антикоагулянтного и фибринолитического) должны базироваться на результатах мониторинга геморсологн ческоЯ, свертывающей, противосвертывающей и фнбринолитической систем крови.

Практические выводы и рекомендации, вытекающие из результатов исследования, внедрены и используются в лечебной и диагностической работе сосудистых, респираторно-реанимационного и научно-консультативного отделений, а также лаборатории гемореологин и гемостаза НИИ неврологии РАМН.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Ишемические нарушения мозгового кровообращения развиваются в условиях однонаправленных изменений реологических, свертывающих, противосвертывшощлх и фибринолитнческих свойств крови, а также атромбогенной активности сосудистой стенки.

2. Характер патологических сдвигов в системах гемореологин, гемостаза, фнбринолнза и изменений атромбогенного (антиагрегационного, антикоагулянтного и фибринолитического) потенциала сосудистой стенки у этих больных взаимосвязан с ведущим механизмом развития ишемического инсульта.

3. Выраженность изменений изучаемых параметров систем крови и функции сосудистой стенки у больных сопряжена со сроками развития, тяжестью течения, исходом инсульта и наличием тех или иных факторов риска сосудистых заболеваний.

4. Степень дисбаланса в реологической, свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической системах крови тесно связана с некоторыми характеристиками основных сосудистых заболеваний (давность заболевания, выраженность окклюзирующего поражения МАГ). Комплекс гемореологических параметров и показателей гемостатической активации может рассматриваться в качестве маркеров прогрессирующего ЦВЗ и факторов риска рязвитня повторных ишемяческих инсультов.

5. Днсрегудяторные нарушения в изучаемых системах крови при ншемнческнх инсультах проходят несколько основных стадий: "срыв", адаптация, истощение и развитие

новых взаимосвязей, моделирующих норм&чьные, но на качественно другом уровне. Последний характеризуется меньшими потенциальными возможностями, а также меньшим защитным резервом к повреждающим стимулам.

6. Принципиальная возможность фармакологической коррекции выявленных изменений реологических свойств крови и маркеров гемостатической активации, обеспечивающая улучшение опосредуемых ими клинических характеристик заболевания, диктует необходимость включения комплексного исследования этих показателей крови в клиническую практику лечения больных с ишеммчесхнми ЦТО.

Апробация работы. Работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании сотрудников I, II и III сосудистых отделений, респираторно-реанимациониого и научно-консультативного отделений, лабораторий гемореологии и гемостаза, клинической нейрохимии, эпидемиологии и профилактики сосудистых заболеваний нервной системы, патоморфологии, электрофизиологии, экспериментальной патологии нервной системы, фармгруппы НИИ неврологии РАМН.

Материалы диссертации были представлены на : VI и VII Всероссийских съездах неврологов (Иваново, 1990; Нижний Новгород, 1995); 18-й Зальцбургской конференции (Никко, Япония, 1995); I и II Конгрессах Европейской федерации неврологических, обществ (Марсель, 1995; Рим, 1996); I Северо-Западной научно-практической конференции по проблемам внезапной смерти (С.-Петербург, 1996); Международном Конгрессе по ангиологии ( Будапешт, 1996); 3-м Всемирном конгрессе по инсульту (Мюнхен, 1996); I Всероссийском Конгрессе по патофизиологии (Москва, 1996);- 14-м международном Конгрессе по тромбозу (Монпелье, 1996); III и IV Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 1996, 1997); III Всероссийской конференции "Тромбозы и геморрагии. ДВС-сиидром. Проблемы лечения" (Москва, 1997); научных конференциях НИИ неврологии РАМН (1996,1997).

Публикации. Основные положения диссертации отражены в 26 опубликованных

работах.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 231 страницах машинописного текста, содержит 40 таблиц и иллюстрирована 2& рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики обследованных лиц и методов исследования, клинической характеристики больных по группам, 4 глав! отражающих собственные исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и литературного указателя, содержащего 85 отечественных и 291 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объем н методы исследования

Диссертационная работа основана на анализе данных обследования 183 больных с ишемическнми инсультами, развившимися на основе атеросклероза, гипертонической болезни либо их сочетания, и 74 практически здоровых человек (62 мужчин и 12 женщин), составивших контрольную группу.

Все больные в зависимости от стадии заболевания были разделены на 4 группы. I группу составили 77 человек (45 мужчин и 32 женщины), обследованных в острой стадии первичного ишемического инсульта, И группу - 32 пациента (27 мужчин и 5 женщин) с острым повторным ишемнческим инсультом. В острейшем периоде (с 1-го по 7-й день от начала развития симптомов) первичного н повторного инсульта обследованы соответственно 46 (30 мужчин и 16 женщин) и 11 (10 мужчин и 1 женщина) пациентов. Вне острой стадии первичного и повторного инсульта - III и IV группы, обследованы 20 (17 мужчин и 3 женщины) и 54 (47 мужчин и 7 женщин) человека соответственно. Подавляющее большинство обследованных больных и здоровых составляли мужчины, средний возраст в группе первых равнялся 54.1±1.5 лет, а в группе контроля 51.3±1.8 лет. Основным сосудистым заболеванием з большинстве случаев - в 84 % был атеросклероз и его соч. ание с артериальной гнпертензней.

Для определения степени тяжести ишемического инсульта была использована Скандинавская шкала оценки неврологического дефицита (Scandinavian Stroke Study Group, 1985), где оценивается в баллах выраженность расстройств сознания, высших корковых функций (ориентация, речь) и двигательный дефицит. При отсутствии указанных нарушений сумма баллов по данной шкале достигает 60 баллов. Максимальная выраженность симптомов имеет место при 2 баллах.

Помимо традиционного клинического обследования с целью верификации диагноза был проведен ряд инструментальных исследований: I) компьютерно-томографическое исследование головного мозга у 173 больных, в ряде случаев - в динамике (1-е, 7-е, 21-е сутки); 2) ангиографнческое исследование сосудов МАГ- 87 больным на сериографе фирмы "Siemens", из них у 53 больных получены данные о состоянии всех четырех МАГ, у 18 - трех, состояние 2 артерий головы известно у б больных, одна артерия исследована в 10 случаях; 3) ультразвуковая допплерография МАГ всем больным; 4) исследование сердечной деятельности, включавшее ЭКГ, а в ряде случаев также ЭХО - КГ (п= 32) и Холтеровское мониторирование сердечной деятельности (п= 46).

Методы неследования крови.

Взятие крови проводилось натощак из локтевой вены. Анализы выполнялись сразу же после забора крови. Исследовались следующие показатели

- реологических свойств :

1. Вязкость крови (ВК) на капиллярном спиралевидном и ротационном вискозиметрах (на скоростях сдвига 210, 200,100, 20 и Юс'1);

2. Гематокрит (Ht);

3. Содержание фибриногена (ФГ) по Рутберг P.A. (1961);

4. Агрегация тромбоцитов (AT) по методу Bom G. (1962) при воздействии АДФ в конечной концентрации 1,2 10"6 мМ (АДФ-АТ) и адреналина в концентрации 6,2 10"6 мМ (Адр-АТ);

5. Агрегация эритроцитов (АЭ) по методу Лакнна K.M. с соавт. (1975);

6. Деформируемость эритроцитов (ДЭ) фильтрационным способом (Reid Н., Donnandy I., 1976) в модификации Высоцкой (Ионовой) В.Г. (1985) с измерением времени фильтрации (вр.ф.), а также количественного анализа нефильтруемых ригидных форм эритроцитов путем определения разницы в процентном содержании гемоглобина (% Hb);

- фибринолитических свойств:

1. Фибринолитическая активность (ФА) no Bidwell Е. (1953). Рассчитывался также индекс фибринолиза (ИФ);

2. Фибринолитическая активность эуглобулиновой фракции (ФА ЭФ) по методу Astnip-Mullertz (1952) в модификации Niewiarowski S. (1960) на фибриновых пластинах;

3. Время лизиса эутлобулинового сгустка (ECLT);

4. Активность плазминогена (Pg) кинетическим методом с использованием хромогенных субстраюв фирмы Boehringer Mannheim;

5. Плазминовая активность (РА) по методу Lassen М. (1952) на фибрин'овых пластинах;

6. Активность активатора плазминогена ( А ) также на фибриновых пластинах по методу Lassen М. (1952).

7. Содержание тканевого активатора плазминогена (t-PA) имунноферментным методом (ELISA) при помощи реактивов фирмы Boehringer Mannheim;

8. Активность антиактиваторов (АитиА) в плазме крови по Bennett N.R. (1967);

9. Содержание D - димера (D- d) с помощью тестов латексной агглютинации "D-dimer Test" (фирмы Boehringer Mannheim);

10. Концентрация растворимых комплексов фибрнн-мономера (РКФМ) по Stachurska J. с соавт. (1972);

• коагулологических свойств (дополнительно к ФГ):

1. Тромбиновое время;

2. Гекальцификация кровяного сгустка (%);

3. Паракоагуляцнонные тесты ( этанолопый, протаминсульфатный, Б - ФГ);

4. Естественные антикоагулянты крови:

4.1. Активность антитромбина Ш (АТ-Ш) фотометрическим методом при помощи реактивов фирмы Boehringer Mannheim;

4.2. Содержание протеина С (РгС) кмунноферментным методом (ELISA) при помощи реактивов фирмы Boehringer Mannheim;

4.3. Содержание протеина S (PrS) также иммуноферментпым методом с помощью реактивов фирмы Boehringer - Mannheim.

Определение простаноидов - простациклина (ППг) в бедной тромбоцитами и тромбоксана (TxAj) в богатой тромбоцитами плазме хровн (при количестве клеток 200 тыс. в 1 мкл) проводилось радиоиммуннологнческн с использованием методических приемов Зыковой В.П. с соавт. (1978) и Green К. et al. (1978). Высчитывался также коэффициент ПГЬ/ТхАд, определяющий величину и характер конечного эффекта изучаемых разнонаправленных биорегуляторов гемостаза.

Для оценки атромбогенного потенциала сосудистой стенки, а именно её антиагрегацнонной, антикоагулянтной и фибринолитнческой активности исследовали соответствующие молекулярные маркеры гемостатической активации до и после проведения функциональной "манжеточной" пробы ( МП). Эта локальная ншемическая проба вызывает активацию атромбогенной активности сосудистой стенки вследствие дополнительного образования и высвобождения из неё ПГЬ, t-PA, АТ-Ш и, возможно, других веществ, что приводит у здоровых людей к снижению агрегации тромбоцитов, увеличению в крови антитромбина III н повышению фибринолитнческой активности крови (Балуда В.П. с соавт., 1983, 1988, 1992).

. Концентрация общего и свободного холестерина (ХС), холестерина лнпопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглиаеридов (ТГ) определяли иа дискретном азтоанглизаторе "Хитачи-705"(Япония). Определение содержания ХС низкой и очень низкой плотности ( ХС ЛПНП н ХС ЛПОНГТ) проводили путем расчета по формулам Friedewald W. et ¡¡1.(1972). Для определения величины отношения холестерина атерогенных

липндов к ХС ЛПВП использовался коэффициент атерогенности, предложенный Климовым А.Н. (1977). Концентрацию ало AI и апо В определяли методом "ракетного" нммупоэлектрофореза по Curry V. etal, (1976).

Статистическая обработка полученных данных, включавшая одномерный и многомерный статистический анализ, проводилась с использованием пакета статистических программ "Statistical Analysis System"-SAS (США). С его помощью проведен простой одномерный, дисперсионный и регрессионный анализ, корреляционный анализ, попарные сравнения средних значений с определением различий по t-критерню, а также метод множественной пошаговой регрессии и многомерного дискриминантного анализа (Урбах В. Ю., 1975; Эйзен С., 1982).

Клиническая характеристика обследопанных больных Синдромологнческий анализ наших наблюдений обнаружил, что в 68.6% из них в процесс был вовлечен каротидчый бассейн, в 24.8% - вертебрально-базилярныП, а в оставшихся 6.6% случаев определялись признаки одновременного поражения зоны кровоснабжения сосудов обеих этих систем.

. На основании анализа клинической картины, сопоставления её с выявленной патологией мозговых сосудов, данными КТ-томографии головного мозга, других инструментальных исследований, а также показателей гемореологии, свертывающей, протнвосвертыпающей и фибринолитической систем обследованные о острой стадии первичного ишемического инсульта больные (I группа) была распределены по гетерогенным типам ишемичсского «псульта на. 4 подгруппы.

В 1-ю подгруппу были отнесены 30 (38.96%) больных - 24 мужчины и б жеиииш с атерогромботическнм инсультом, у которых имелось выраженное поражение МАГ и внугримозговых сосудов. Инсульт в этой подгруппе развился по нескольким механизмам: вследствие окклюзии сосуда тромбом в области атсросклеротнческсй бляшки, в результате внезапно возникшего уменьшения кровотока по стенозированному сосуду в условиях изменения общей гемодинамики - по механизму сосудисто-мозговой недостаточности, а также, возможно, при иозникноосшш гртер^о-артерщдкюй эмболии из атеросклерозической бляшки. Клиническая картина складывалась вз общемозговых н очаювых симптомов с явным преобладанием последних, которые определялись локализацией басссйна пораженного сосуда,- Развитие 1а5олслшшя в' большинстве наблюдений (у 20 больных) Характеризовалось сгиосиклыю медленным постепенным

нарастанием неврологической симптоматики, "ундулирующий", а также апоплектиформный тнп начала инсульта был менее характерен.

Во 2-ю подгруппу были отнесены 22 пациента (28.57 % ) -10 мужчин и 12 женщин с кардиогепным типом инсульта, у которых развитие острого НМК происходило вследствие различной патологии сердца. Так, кардиогенная эмболия наблюдалась вследствие отрыва пристеночных тромбов при нарушении сердечного ритма у больных с хронической формой ИБС, постпнфарктппм кардиосклерозом, что приводило к образованию турбулентных потоков в полостях сердца п создавало благоприятные условия для локального тромбообразования. Кроме того, в эту подгруппу включались и больные с патологией восходящего отдела аорты, а также клапанного аппарата сердца атеросклеротнческого характера, приводящие вследствие снижения сердечного выброса к так называемому гемодинамическому по происхождению кардногешгаму инсульту. Особенностью клинической симптоматики этого подтипа инсульта являлось большее число наблюдений с внезапным развитием заболевания, возникновение на фоне относительного улучшения повторных ПНМК, а также наличие сочетанной патологии сердца, также нередко осложняющейся повторными эпизодам» ухудшения.

3-ю подгруппу больных с острыми первичными ншсмическнми НМК составь, ш 13 (16.88%) человек - 4 мужчин и 9 женщин с "лакунарными" инсультами на фоне артериальной пшертзпии и ей сочетания с атеросклерозом, развившимися вследствие "гипертонических" стенозов и окклюзии внутрпмозгоаых склерозиропанных гртериол. Течение подобных и.'сультов характеризовалось подострым возникновением неврологической симптоматики, а клиническая картина была представлена изолированными двигательными, чувствительными расстройствами или их сочетанием, легкими атактнческими нарушениями, дизартрией. При этом, отличительной чертой лакунарных инсультов было отсутствие нарушений высших корковых функций вследствие глубинного расположения ишемических очагов.

12 человек (15.58%) -7 мужчин и 5 женщин составили 4 подгруппу. В эту подгруппу были включены больные с признаками острой локальной ишемии мозга и развитием клшшкн инсульта в отсутствие поражения МАГ и интракраннальных артерий, существенных патологических изменений со стороны сердца и коронарных артерий, а также других этиологических факторов НМК. Отличительной их чертой били значительные нарушения со стороны систем гсморсолопш, гемостаза и' фибринолнза, что позволило предположить развито инсульта у этих больных по механизму гсморсологической микроокклюзни. Характерными признаками клинических проявлений этого подтипа инсульта являлись

внезапное начало заболевания, отсутствие общемозговых симптомов, минимальный неврологический дефицит с достаточно быстрым (иногда в течение 2-3 дней) регрессом, что сближает его с "малым" инсультом.

Степень тяжести неврологического дефицита в острейшем периоде инсульта, как уже упоминалось, определялась с помощью Скандинавской шкалы и составила в среднем у больных 1-ой подгруппы 29.59±3.61 баглов, 2-ой- 25.35±4.34, 3-ей - 47.3±2.71 и у пациентов 4-ой подгруппы - 55.75±1.75 баллов. Иначе говоря, наиболее грубая неврологическая симптоматика в целом по группе имелась у больных с атеротромботическим и кардиогенным инсультами, тогда как в подгруппах пациентов с лакунарными и микроокклюзионными подтипами НМК она была весьма умеренной.

Совокупная оценка тяжести течения заболевания с учетом глубины и стабильности очагового неврологического дефекта, выраженности общемозговых расстройств и массивности повреждений вещества мозга позволила отнести к легкой форме инсульта 8 (17.4 %), к средней - 17 (37 %) и к тяжелой 21 (45.6 %) больного, обследованных в 1-й день первичного острого НМК. Следует отметить, что по частоте встречаемости подавляющее число больных с легкой формой инсульта составили палиенты 3-ей и 4-ой подгрупп, а среднетяжелое и тяжелое течение заболевания имело место у больных с атеротромботическим и кардиогенным инсультами.

У больных И, III и IV групп механизм развития инсульта также был неоднороден. В превалирующем числе наблюдений - в 46 случаях (43.39%) имел место атеротромботическич его подтип, в 27 случаях - кардиогенный (25.47% ), в 18 случаях (16.98%) лахуиарный и у 15 (14.16%) больных - по типу гемореологической микроокклюзии.

У больных II и IV группы повторный ншемнческий инсульт чаше был третьим или последующим по счету - третьи инсульты в остром периоде отмечались в 18 случаях из 32 и в резидуальном в 52 наблюдениях из 54. У большей части этих больных в анамнезе имелись ПНМК. Повторные инсульты, включенные в анализ, обычно развивались в зове васкулярнзации тех же сосудов, что и предыдущий - в 26 (81.2%) и а 45 (83.3%) случаях ' соответственно во II и IV группах. Ках правило, в 24 случаях из 32 во II и у 48 пациентов из 54 в IV группах повторные НМК были аналогичными по механизму развития предшествующему инсульту.

Сроки возникновения повторных инсультов варьировали, однако ках для вторых, тас и последующих инсультов было обнаружено их преимущественное возникновение на протяжении первого года после предыдущего НМК. Тах, в течение этого срока второй

ннсульт развился в 62.5% случаев у больных II группы и в 66.7% -у больных IV группы; в 64.7% наблюдений во (1 группе и в 90.3% в IV группе третий инсульт также имел место в течение первого года. Первый послеинсультный год также отличался неоднородностью -наибольшее число повторных НМК возникало в первый месяц после предшествующего обострения ЦВЗ. При этом необходимо отметить, что с каждым последующим инсультом срок возникновения повторного ишемического эпизода укорачивался.

Таким образом, объектом нашего исследования послужили больные с различными ншемическими инсультами, развившимися на основе ведущих сосудистых заболеваний -атеросклероза н гипертонической болезни. Важным представляется тот факт, что в рамках настоящей работы оказались рассмотренными первичпые и повторные НМК в разной стадии их развития, представляя разные этапы прогрессирования единого ЦВЗ. Помимо этого, верифицированная гетерогенность ишемическнх инсультов позволила подойти к выяснению и расшифровке лежащих в её основе конкретных сдвигов гемореологии, свертывающей, противоспертывающей и фибринолнтической систем крови. Широкая представленность разных по характеру возникновения, клиническому течению и исходам, срокам развития и сопутствующим фзкторам риска ишемнческих инсультоц даст возможность проследить не только первоначальное состояние, но и динамику изменений изучаемых свойств кр ей и йтромбогенного потенциала сосудистой стенкн по мере прогрессирования ишемического поражения мозга. J

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование показателей гемореологии, свертывающей, протнвосвертывающей и фибринолитнческой систем крови у больных с ишемическими инсультами выявило их существенное ухудшение по сравнению с таковыми в контрольной группе ( таблица 1).

При анализе характера изменений изучаемых свойств крози в зависимости от темпа развития инсульта при внезапном начале заболевания обращал на себя внимание более высокий прокоагулянтный потенциал плазмы крови, что проявлялось в повышении концентрации ФГ (4.26±0.22 г/л) и резком истощении ФА плазмы крови (9.2±2.9 %), достоверно отличающихся от нормальных величин, снижения антикоагулянтов и прежде всего РгС (80.9* 2.4%) из фоне высокой АТ (78.4±5.6% ). В случаях с постепенным нарастанием неврологического дефицита плазменные факторы коагуляции изменялись в меньшей степени, ФА не отличалась от нормальных значений, однако несколько выше нормы оказывались показатели ВК и функциональной активности троыбошггоз

(соответственно 4.5±0.3 отн.ед к 62.2±6.8% ). Иначе говоря, внезапное развитие ишемического инсульта сопряжено с резким повышением тромбогенного потенциала крови.

Таблица 1

Сопоставление показатели гемореологии, гемостаза и фибринолиза групп больных и здоровых лиц

( по результатам одномерного дисперсионного анализа)

Показатели Группы больных (среднее значение, значимость) Здоровые

1 II III IV

АДФ-АТ (%) 83.8 50.34 60 00 53.17 42.8

А В А А В

Алр-АТ (У.) 87.9 53.83 53.94 51.28 40.3

А Л А А В

АЭ (%) 24.6 14.2 12.87 10.75 10.39

А В П В П

ДЭ(ор.ф.) 96.09 96.09 91.00 95.08 79.87

Л А А Л В

ДЭ(НЬ,%) 93,04 93.36 92.50 91.68 98.06

АВ АВ 13 В Л

ВК (отн.ед) 5.7 4.94 4.28 4.55 3.8

А Л А А В

ФГ (г/л) 4.7 4.32 3.4 3.38 2.4

А А А А В

111 47.19 46.64 45.47 47.18 41.4

Л Л Л А В

АТ- Ш (•/«) 84.78 95.93 85.3 89.8 96.8

А В Л АВ .В

РгС (%) 82.8 84.5 85.3 75.0 111.3

А Л А А В

Ргв (%) 91.8 90.46 90.6 91.00 115.8

Л А Л А В

Р8 <%) 90.2 . 90.8 75.2 • 66.0 97.4

А Л В В А

1-РА (иг/нл) 6.02 6.57 9.40 4.20 3.1

А А АВ АС С

(м кг/мл) 0.75 0,46 0.37 ОАО 0

Л Л А А в

ЕСЬТ (мин) 293.0 275.4 184.1 297.5 149

Л А В Л Л

ФА ЭФ (мм1) 13.77 19.45 19.16 11.66 42.3

А В В А с!

РА (мм1) 2.66 1.18 0.33 0.33 5.3

А А В В С

А (мм') 11.7 16.27 22.6 6.2 28.2

А АВ В А В

АнтиА (%) 62.9 67.78 42.75 59.50 92.1

Л А В АВ С

РКФМ (мг"(о) 38.77 36.47 30.27 12.86 5.7

А А 1 А В С

Примечание: различия между средними величинами, отмеченные одинаковой буквой, недостоверны; отмеченные разными буквами - достоверны (р<0.05-0.00\).

Изменения показателей гсмореологни, свертывающей, протипосвертывающеП и фибрпнолитическсн систем крови в остром периоде первичного ишемического

инсульта

В остром периоде первичного ишемического инсульта в целом по группе установлено повышение ВК на фоне повышенных значений № и ФГ, резкого усиления АТ и АЭ, а также ухудшения ДЭ (вр.ф.). Отмечалось снижение концентрации естественных антикоагулянтов крови и уменьшение активности системы фибринолиза, что проявлялось в падении РА, ФА ЭФ, удлинении ЕС1ЛГ, снижении активности как А, так и АнтиА, увеличении уровня 0-4 и концентрации РКФМ ( рис. 1 )

120 т 1Е0 СО 60 40 H 20 О -20 -40 -60 -sa

Ji, El L

il i

11, 11,

-rr

~nh

ТПГ

АДФ-АТ АЭ ДЭ ВК СГ Ht AT III PrC Pg РА A АнтиА ECLT D-d

Рис 1. Показатели гемореолопш, свертывающей, противосвертывающей и фибринолнтической систем крови в остром периоде первичного ишемического инсульта (в % от нормы).

В динамике развития заболевания, на 7-е сутки, происходило выравнивание лишь АЭ до нормальных значений, остальные показатели, имея некоторую тенденцию к улучшению, оставались измененными по сравнению с показателями группы контроля. Нормализация основных гемореологическнх и гемостатических показателей, значения большинства из которых приближались к уровню показателей здоровых лиц, продолжалась и па 14-е сутки откачала развития инсульта. К завершению острого периода, на 21-й день, наблюдалось снижение и улучшение показателей ыреггционной активности клеток крови, однако ВК, ФГ и ДЭ по-прежнему отличались от нормальных величин. Исходно сниженная ФА повышалась, приближаясь к контролшым зпачшиш.

Довольно интересным представлялось выяснение зависимости изменений изучаемых систем от клинических характеристик инсульта - степени тяжести (легкой, средней, тяжелой), по выраженности неврологического дефицита в Скандинавской шкале, а также исхода инсульта в порядке ухудшения прогноза (улучшение, без динамики, ухудшение, смерть). В таблице 2 представлены коэффициенты корреляции показателей фибринолиза и клинических характеристик инсульта.

Таблица 2

Матрица коэффициентов корреляции показателей системы фибринолиза и

клинических характеристик инсульта

Показатели Тяжесть инсульта Сроки обследования

1-е cvtkh 7-е с\ткп 14-е сутки 21 -е сутки

Pg (%) 1 -0.10 -0.13 -0.006 0.20

2 0.09 0,01 -0.05 -0.31*

3 0.02 0 02 0 07 0 17

l-PA (мг/мл) 1 0.35" 0 34" -0.003 0.03

2 0.31" -С. 13 -0 06 -0.01

3 -0 41"* -0 21 0.009 -0 43"*

D-<1 (мкг/мл) 1 0.34* 040"' 0.03 031"

2 -0.25 -0.28* -0.25* -0.33"

3 -0 18 -0 24 0.08 -041"*

ECLT (мин) 1 0.18 -0.003 0.11 -005

2 -0.18 -0.16 -0.10 -0.37*

3 0.04 0 02 -0 06 -0 34

ФА ЭФ (мм1) 1 -0.23 -0.03 -0.15 -0.26

2 0.14 0.18 0.12 0 39

3 -0.42* -0.58"* -0.24 0.19

РА (мм2) 1 0.03 -0.05 0.36 -о ;б

2 ■ -0.04 0.11 -0.23 0.42

3 -0.15 -0 15 -0 46* 0.3S

А (мм1) 1 -0.16 -0 06 -0.20 -0.26

2 0.10 0.19 0.21 0.35

Э -0.24 -0.50" 0.06 0.14

AhtiiA (%) 1 0.45' 0.07 -0.49* -0.17

2 -0.43" 0 007 0.35 -0.12

3 0 19 0 17 0.09 0.32

РКФМ (мг%) 1 -0 01 0.17 -0.33 -0.27

г 0.12 -0.11 0.25 0.27

3 -0.02 -0 01 1 0.52" -0.33

Примечание: 1- степень тяжести, 2- неврологический дефект в баллах Скандинавской шкала, 3- исход инсульта.

В 1-е сутки инсульта была выявлена четкая прямая зависимость уровня t-PA от степени выраженности неврологического дефицита и его тяжести в баллах и обратная- от прогноза заболевания. Активность АитиА и уровень D-d прямо коррелировали со степенью тяжести инсульта и в то же время обрагло зависели от с2 балльной оценки. Исход заболевания находился в обратной зависимости от уровня ФА ЭФ, причем эта связь становилась более выраженной к концу острейшего периода. В эти же сроки сохранялись

вышеописанные корреляции между тяжестью заболевания и уровнем t-РЛ и D-d, а также углублялась обратная зависимость меисду активностью Л в крови и исходом заболевания. Конец второй недели заболевания характеризовался появлением значимой положительной связи между уровнем РКФМ и исходом заболевания, а также появлением отрицательной корреляции между тяжестью заболевания н активностью ЛнтнА плазмнногена в крови. На 21-е сутки заболевания было обнаружено появление значимых отрицательных коррелятивных связей между тяжестью заболевания в баллах и уровнем Pg и ECLT. Как и в 1-е сутки, била обнаружена отрицательная зависимость между показателями t-PA и исходом заболевания. Такт.! образом, установленные высокодостоперные корреляционные связи между показателями фнбрнполиза н тяжестью заболевания, рассмотренные п динамике патологического процесса, егц2 раз подтвердили их возможную значимость в реализации и развитии ишемического инсульта. Обнаружение высокозначимых связей уровня D-димера с характеристиками инсульта позволяет отметить его важную информативность и прогностическую ценность.

В связи с обнаружением зависимости ряда изучаемых показателей от подтипа инсульта возник вопрос о том, являются ли полученные данные универсальными для гетерогенных по развитию ншемнческих инсультов? Для ответа на него был презеден сравнительный анализ изучаемых параметров гемореологии, свертывающей, противосвертывающей и фибрннолитической систем крови, а также атромбогенного потенциала сосудистой стенкн у больных с гетерогенными ишемическими инсультами.

У больных с атеротромботнческим инсультом в отличие от пациентов других подгрупп наблюдалось максимальное увеличение величин ВК в 1-сутки обследования, которое в период с 1-го по 7-й день развития заболевания существенно снижалось (р<0.01), не достигая, однако, нормальных значений.'Уровни Ht и ФГ оставались повышенными в течение всего острого периода заболевания, не претерпевая существенных изменений в первую неделю заболевания, и лишь к концу острого периода болезни значения Ht проявляли тенденцию к снижению. Показатели AT и АЭ у больных этой подгруппы снижались, приближаясь к контрольному уровню в период с 1-го по 7-й день. Содержание антикоагулятов крови проявляло тенденцию к снижению. Исходно низкая активность Pg незначительно повышалась, а и без того сниженная РА, наоборот, еще более убывала в период с 1-го по 21-й день заболевания. Обнаружено снижение активности А на фоне сохранения АнтиА плазмнногена на исходно низком уровне, что может свидетельствовать об нстокепж! эияотелиЯ-зависимого фибринолнза у больных с тяжелым поражением МАГ.

ECLT оставалось достаточно удлиненным по сравнению с нормой в течение всего острого периода, также свидетельствуя об истощении резервов эндотелия. Довольно резким было увеличение уровней РКФМ и D-d, что может указывать на выраженную гемостатическую активацию. Однако к завершению острого периода заболевания происходило постепенное снижение как первого, так и второго показателя, отражающее некоторое уменьшение напряженности гемостатнческой активации.

Для суммарной оценки атромбогенного потенциала сосудистой стенки использовали, как указывалось, функциональную манжеточную пробу. Наиболее информативной при этом представлялась оценка разности (Д) показателей, отражающих антиагрегационную (АДФ-АТ, Адр-АТ). антнкоагулянтную (АТ-Ш) и фибринолнтнческую ( ФА ЭФ, t-PA) активность сосудистой стенки, полученных после проведения МП, и их исходной величины (т.е. Д = Показатель признака (после) - Показатель признака (до). В 1-е сутки у больных этой подгруппы отмечалась ослабленная антиагрсгантная реакция, которая к 7 суткам сменялась парадоксальным повышением AT н лишь к концу острого периода вновь появлялась очень незначительная ашиагрегационная активность. Практически отсутствующий в 1-е суткн заболевания антикоагулянтный эффект сменялся в последующие дни наблюдения резким истощением и снижением уровня АТ-Ш, отражающего состояние этого звена после проведения МП. Разность в показателях фнбринолитической активности в результате проведения функциональной пробы была положительной во все сроки наблюдения, при этом в 1 -е и 21-е сутки приращения были значимыми (ркс. 2). Однахо увеличение уровня t-РА и 1-е суткн было незначительным и. кроме того, в последующие дни происходило его снижен»»:, что также может свидетельствовать об истощении резервов сосудистой стснкн.

У больных с кардиогенньгмн инсультами в 1-е сутки заболевания были выявлены наибольшие среди обследованных подгрупп значения ФГ, которые в последующие дни исследования существенно снижались (р<0.01). АДФ-АТ оставалась высокой, а уровень антикоагулянтов крови был незначительно снижен в течение всего периода наблюдения. Активность Pg несколько уменьшалась в динамике, а в уровне РА наблюдался пик повышения к 7 суткам, быстро сменявшийся низкими значениями. Интересен факт нарастания активности как А, так и АнтиА плазминогена у больных этой подгруппы, свидетельствующий об относительной сохранности функции эндотелия. В пользу этого предположения свидетельствует также сокращение неходко значительного удлиненного ECLT, приближающегося к нормальным значениям. Уровень РКФМ, в отличие от больных с

атеротромботическим инсультом, не снижался, а нарастал, что, по-видимому говорит о продолженностн гиперкоагуляцноппого состояния и процессов гемостазической активации.

АДФ-АТ

ФА ЭФ

АНТИ АГРЕГЛЦИО! I] IАЯ

АТIII

Л

тт

АНТИКОАГУ-ЛЯНТНАЛ

L

1 сутки 7 сутки . 21 сутки

ФНЕРИНОЛИТМЧЕСКАЯ

I" I 1 ПОДГРУППА

[3] 2 ПОДГРУППА

) [ 3 ПОДГРУППА

(53 4 ПОДГРУППА

1 сутки

7 сутки

21 сутки

Рнс, 2. Влияние МП на атромбогенную активность сосудистой стенки у больных с перпичнымн ишемическими инсультами (в приращениях, А)

При проведет:» МП у этих больных отмечено парадоксальное повышение АТ па протяжении всего острого периода (рнс. 2), что свидетельствует о резком нарушении антиагрегационной активности сосудистой стенки у этих больных. Концентрация АТ-Ш в ответ на функциональную пробу в 1-е сутки практически не изменялась, т.е. внтикоагулянтная реакция отсутствовала,' затем наступало значимое снижение этой активности (7-е сутки), и лишь к концу острого периода наблюдалась слабая тенденция к нормализации антикоагулянтного ответа сосудистой стенки. При рассмотрении фнбринолитической активности сосудистой стенки выявлялась адекватная реакция в 1-е и 7-е сутки заболевания, сменявшаяся впоследствии еЗ резким истощением. Огмеченнат d 1-е сутки заболезаиия наибольшая выраженность этого звена атромбогенностн (р<0.05) объясняется и значимым нарастанием уровня t-PA у больных с исходно низкими его показателями. В последующие дни наблюдения происходило истощение метаболических резервоз сосудистой стенки, проявлявшееся в отсутствия или недостаточном синтезировании е:о t-PA.

Для больных с лакунарнымн инсультами характерным явилось незначительное повышение средних значении № и ФГ в течение всего периода обследования. ВК и АДФ-АТ имели тенденцию к нормализации в конце 21-го дня заболевания. Уровень ЛТ-Ш был несколько выше, чем в норме, указывая, по-видимому, на сохранность защитных антикоагулянтны.х механизмов. Интересен факт нарастания Pg и РА к 7-му дню у больных с лакуиарным инсультом с последовавшим к 21-дню резким падением их значений (даже ниже исходно низких значений). Одновременно с вышеуказанным, к 7-м суткам отмечено снижение уровней А и АнтиА плазминогеиа, увеличение ЕСЬТ и количества РКФМ, что может свидетельствовать о повышении гемостатической активации и выраженном истощении фибршюлитической системы к 7-му дшо лакунарного инсульта. Указанное состояние стабилизировалось к концу острого периода, на 21-й день заболевания, не достигая, однако, нормы.

При рассмотрении атромбогенных возможностей у больных с лакунарнымн инсультами (рис. 2) в 1-е сутки заболевания отмечалась незначительная защитная антиагретащюнная реакция, сменявшаяся в последующем парадоксальным проагрегантным ответом тромбоцитов, а к концу острого периода - отсутствием в изменении их функциональной активности. Однако необходимо отметить, что в 1-е сутки заболевания Адр-АТ после теста с окклюзией сосудов плеча снижалась более существенно, что может, вероятно, быть следствием быстрой нстошаемости катехоламинового пула у больных с артериальной гипертонией, а не выражением истинной антиагрегационной активности сосудистой стенки. При выходе, из пика биохимических едпигов, которыми богат 1-й день инсульта, в последующем происходило резкое снижение н отсутствие аптиагрегациодного ответа со стороны сссуднстого эндотелия. Обнаруженная адекватная по направленности антикоагулянтная реакция нарастала по интенсивности в период с 1-го по 7-й день инсульта, что может свидетельствовать о достаточной сохранности и включении этого звена атромбогснности при выходе из острейшей фазы. На всем протяжении развития лахушриого инсульта выявлялась очень хорошая фибринолитичсская реакция в ответ на проведение ' функциональной пробы, причем наибольшей своей выраженности она достигала при выходе из острого периода. Изменения в уровне 1-РА при проведении МП были умеренно выраженными, однако к концу острого периода наблюдалось падение синтезирующей способности эндотелия.

У пациентов с инсультом, развившимся по механизму геуореологической .микроокклюзии, в 1-е сутки заболевания были выявлены максимальные значения №, АДФ-

АТ и РКФМ. Обращает на себя внимание факт некоторого снижения исходно невысоких значений АТ-Ш, а также Pg к концу острого периода. При этом РА только у больных этой подгруппы была выше, чем в норме, и продолжала оставаться высокой в динамике развития инсульта. Активность как А, так и АнтиА плазминогена нарастала в течение всего острого периода инсульта, хотя исходные значения АнтиА были невысоки. Вей это указывает на относительную сохранность и быструю адаптацию фибринолитнческой системы у больных у инсультом по типу гемореологической микроокклюзии.

В ответ на проведение функциональной пробы с ишемией у больных этой подгруппы была установлена удовлетворительная, но всё же менее выраженная, чем у здоровых, антиагрегациоиная реакция со стороны сосудистой стенки. Антикоагулянтное звено атромбогенной активности эндотелия у этих больны* было достаточно выраженным, причем к завершению острого периода происходило заметное увеличение уровня АТ-Ш в ответ на МП, превышающее показатели группы здоровых (рис. 2). Адекватный по направленности фнбрннолитический ответ сосудистой стенки был наиболее отчетливым в начале заболевания, но постепенно истощался и становился менее выраженным к концу острого периода. Отмечавшееся в I -е сутки незначительное увеличение уровня 1-РА в ответ на пробу с ишемией объясняется исходно очень высокими его значениями, однако в последующ..с дни наблюдения происходило достоверное нарастание продукции 1-РА в ответ на МП, которое, тем не менее, не достигаю значений группы контроля.

Изучение при помощи статистического теста многорядности Дунканз динамики изменений гемореологичеекпх характеристик у больных с первичным ишемическим инсультом в зависимости от гетерогенности обнаружило некоторую обособленность 4-ой подгруппы от остальных. Так, у больных с инсультом по типу гемореологической микроокклюзии в острейшем периоде установлено выраженное снижение изначально наиболее повышенной АТ и, наоборот, повышение АЭ, а также резкое увеличение ФА по сравнению с остальными тремя подгруппами. Особенно выраженным было различие между подгруппами по уровню ьРА, показатели которого были самыми высокими у больных с инсультом по типу гемореологической микроокктозии, а самыми низкими в группе с кардиогеннымн инсультами (рис. 3). Выявлено также, что синтез 1-РА, вырабатывающегося сосудистым эндотелием и мгновенно поступающего в кровь, у больных с атеротромботнческим и особенно с кардиогенным инсультами ниже, чем у больных с лакунарным и тем более с гемореолошческим инсультами. В то же время в динамике заболевания происходило некоторое выравнивание уровней этого вещества за счет

снижения его продукции у больных 4-ой подгруппы и, наоборот, повышения её у больных первых двух подгрупп. Таким образом, инсульт по типу гемореологической микрооыцпозии, на примере синтеза 1-РА, отличается быстрой защитно-адаптационной реакцией со стороны ряда гемореологических, гемостагических н фибрннолитических параметров, но с последующей их быстрой истощаемостью. Снижение атромбогеннойактнвности сосудистой стенки было обнаружено во всех подгруппах больных с первичным щцемнчесшм инсультом. При этом, по нашим наблюдениям, наиболее чувствительную и раннюю реакцию дает антикоагулянтное звено гемостаза, а наименьшей "ранимостью" и устойчивостью отличается система фибринолиза. Наибольшую сохранность адекватной реакции сосудистой стенки также продемонстрировали больные с инсультом по типу гемореологической микроокклюзии. ОНМК, в основе которых лежит атеросклероз и/или его сочетание с артериальной гипертонией, с выраженными структурными повреждениями сосудистой стенки (1,2 н частично 3 подгруппа), характеризуются замедленной адаптивной реахцией или ей отсутствием.

Изменення показателей гемореологнн, свертывающей, протпвосвсртывающеП н фпбрпнолитической систем крови в остром псрподе повторного ншемнческого

В остром периоде повторного ншемнческого инсульта во все сроки наблюдения отмечалось достоверное повышение концентрации ФГ по сравнению с его уровнем у здоровых лиц (таблица 1). В 1- е сутки инсульта было установлено значимое повышение величин ВК и Ht AT и АЭ были повышены по сравнению со здоровыми, но недостоверно, однако ДЭ (пр.ф.) была существенно ухудшена во все сроки инсульта. Показатели системы антикоагулянтов были снижены по сравнению с нормой, причем значимо - для I'rC и 1'rS Уровни последних и в дальнейшем оставались на низких цифрах, а показатель AT-III нарастал, что, по-видимому, может служить .отражением адекватности реакции антитромбингенерирующей функции эндотелия сосудистой стенки. При рассмотрении показателей фибринолиза обращало на себя внимание исходное повышение уровня t-PA, которое сохранялось далее на протяжении всего острого периода, хотя степень его уменьшалась к 21-му дню инсульта. При этом в течении перзых 3-х недель повторного ншемнческого инсульта отмечена низкая активность как А, так и АнтиА плазминогена. В то же время установлено значительное повышение уровня D-d и РКФМ во все пер..оды исследования. ......- 1

инсульта

Острейший период

□ Первичные

□ Повторные

ВК

Ht ФГ АДФ- ФА AT III Pg А АнтиА РКФМ AT

h

Вне острого периода

Ш

,£L

ВК Ht

ФГ АДФ- ФА AT III AT

Pg A

АнтиА РКФМ

Рис. 4. Маркеры гемостатической активации при первичных и повторных ишемических инсультах

При сопоставлении изучаемых показателен в острейшей фазе первичного и повторного инсультов выявлялась однонаправленность гемореологических изменений (рис.4). Однако было установлено, что если при первичном инсульте превалировали процессы гемостатической активации, характеризующиеся нарушением как тромбоцитарного звена гемостаза, так и выраженным дисбалансом в антикоагулянтных и фибринолитических показателях, то при повторном инсульте преобладали изменения прокоагулянтного потенциала крови по сравнению с меньшими нарушениями клеточного гемостаза.

Изменения показателей гемореологин, свертывающей, противоевертывающей и ' фнбрннолитичсскоП систем крови в резидуальном периоде ншемическнх инсультов

Выявленные данные о некотором различии гемостатических изменений в острейшем периоде первичных и повторных ишемических инсультов, а также предположение, что длительное существование внутрисосудиетой гемостатической активации может служить основой для развития повторных НМК, заставили нас подвергнуть анализу данные обследования группы больных с первичным и повторным инсультом вне острого периода (в сроки от одного до трех лет после последнего НМК).

Было установлено, что как у больных с первичными, так и у пациентов с повторными инсультами и в резидуальком периоде инсульта сохранялись повышенные значения ВК, ФГ , АТ и ухудшение ДЭ. Однако при этом обращал на себя внимание факт существенного ухудшения фибринолитических показателей у больных с повторными инсультами в анамнезе - удлинение ЕСГЛ", снижение ФА, Pg, резкое снижение активности А и повышение АнтиА. В пользу преимущественной заинтересованности фибринолитнческой системы при повторном инсульте говорит и чо, что из антикоагулянтов большим изменениям подвергается РгС, который обладает и профибринолитнческими свойствами, а также снижение уровня 1-РА, который при первичном инсульте был сохранным и даже в ряде случаев повышался.

Результаты исследования реологических показателей крови у больных III группы в зависимости от срока развития инсульта сопоставлялись с аналогичными по срокам • обследования данными больных IV группы. Оказалось, что у больных, переживших повторные НМК, имелось некоторое улучшение АТ и АЭ с увеличением давности заболевания более 1-го года, в то время как у лиц с однократным инфарктом мозга в анамнезе - наоборот, сохранялась тенденция к их ухудшению. Общим для болЬных обеих рассматриваемых групп было улучшение ДЭ в более поздние сроки от развития инсульта.

Особый интерес представлял сопоставительный анализ характеристик атромбогенного потенциала эндотелия у больных с ишемнческимп инсультами в зависимости от первичности или повторпостн НМК. Б таблице 3 представлен сравнительный анализ приращений Д величин, отражающих атромбогенную активность сосудистой сгонки у этих больных.

Таблица 3

Изменения показателей атромбогенной активности сосудистой стенки у больных с

ишемичеекими гнеультамн

Показатели Острый период (1-3 -е сутки) Здоровые Резндуальный период

Д Первичный п=30 Повторный п=15 п=14 Первичный п=12 Повторный п=18

АДФ-АТ -5.4±1.6" 8.5x3.82*"" •24. |±3.9 -5.00t3.03" -7.2713 02"

Адр-АТ •8.9x4.3 12.67x6 64*" -12.414 7 104216.25" -13 4715.15"

АТ-111 9.443.9"»" 2~.Ь64 -7 1 х4.2"* 11 ЬЗ 5""

ФА ЭФ 48.5±5.2" 23.6*5.4" 21.2*36 15 4x6 3 19 212.9

(-РА 5.4±1.5 1.950.45 х 4 7x1.7 3 6И.1 2.94 1.1

Примечание: * • различия между группой здоровых и больными ; различия между группами больных внутри каждого периода.

Как видно из представленных данных, в остром периоде при обеих формах инсульта антиагрегациопная активность была снижена по сравнению с показателями группы здоровых, но у больных с повторными ишемичеекими инсультами это снижение было более выраженным. В то же время, у больных с первичными инсультами определялось резкое ухудшение антикоагулянтного потенциала на фоне большей сохранности фибрннолитической составляющей атромбогенной активности сосудистой стенки.

В резндуалышм периоде как первичных, так и повторных ишемнческих инсультов, также наблюдалось снижение атромбогенной активности сосудистой стенки по сравнению со здоровыми. При этом отмечались почти противоположные острому периоду инсульта изменения в компонентах, составляющих атромботический потенциал эндотелия. Так, у пациентов, пережпзшнх повторные НМК, наблюдалась большая сохранность антиагрегационного и гштакоагулянтного звена по сравнению с больными, перенесшими однократный инсульт. Фибринолитический потенциал, хотя и проязлял тенденцию к снижению в сравнении с контролем, был практически одинаков в резидуальном периоде первичных и повторных инсультов.

Таким образе..!, нацгл данные могут свидетельствовать о том, что гемореологический профиль каждого повторного инсульта будучи в целом сходным с предыдущим, имеет тенденцию к усилению процессов гемосгатической активации. Длительное существование

после острого периода ишемического инсульта изменений основных гемореологических детерминант- повышение ФГ, ВК, Ht в сочетании со снижением уровня антикоагулянтов и активности фибринолиза, является реологическим субстратом и может стать ведущим механизмом в реализации повторных инсультов. Сходство гемореологического паттерна больных с инсультом по типу гемореологической мнкроокклюзии и больных с повторными инсультами позволяет предположить усугубление и превалирование гемореологичсского компонента в развитии НМК у последних. Сравнительное изучение параметров геморсологии, гемостаза и фибринолиза у больных с первичными и повторными инсультами ещё раз подтвердило значимость их изменений как факторов риска развития повторных инсультов. Различная степень вовлеченности отдельных звеньев, формирующих атромбогенный по1енциал сосудистой стенки при прогрсссированпи ишемического ЦВЗ, их многоступенчаюсть с наиболее ранней повреждаемостью антикоагулянтной активности диктует определенную последовательность терапевтической коррекции этих состояний с первоочередным назначением препаратов, нормализующих именно это звено гемостаза (восполнение концентратами АТ-Ш, протеина С).

Принимая во внимание важную роль тромбоцитактивных простаноидов ПГЬ и TxAj как в регуляции гемостаза, так и поддержании атромбогенности сосудистого эндотелия особый интерес представляло изучение их концентрации в плазме крови до и после МП. Кроме того, для определения чувствительности и реактивности тромбоцитов в опытах in vitro проводили оценку влияния ПГЬ на АДФ-АТ, сопоставляя исходные (АДФ-АТ) и полученные (АДФ-АТ+ПГ1:) величины. Проведение МП в контрольной группе приводило к преимущественному повышению в крови концентрации ПГ1^ и незначительному возрастанию уровня ТхАг, в связи с чем коэффициент ПГЬ/ТхАг, отражающий соотношение про- и антиагрегантных простаноидов, достоверно не отличался от исходного значения.

Изучение влияния ПП2 на АДФ-АТ в опытах in vitro после проведения функциональной пробы обнаружило некоторое увеличение антиагрегантного эффекта ПГЬ на кровяные пластинки здоровых людей (АДФ-АТ и АДФ-АТ+ПГЬ равнялись 31.4±2.7 и 16.4±1.3% соответственно). В течение всего острого периода ишемического инсульта отмечалась диспропорциональная гиперпродукция обоих тромбоцитактивных простаноидов с выраженным преобладанием ТхА;, что приводило к явному смещению простациклин-тромбоксанового баланса в сторону его проатрегантного и вазоконстрикторного звена. Помимо изме1.:ния количественных характеристик имела место грубейшая поломка функциональной организации системы простаноидов с отсутствием присущих ей в норме

регуляторных связей с згрегациошюй активностью кровяных пластинок. Обнаружение парадоксатьных корреляционных зависимостей после МП, в частности, положительной между величиной АДФ-АТ+ПГ1; и содержанием б-кето-ШТи, (г=+ 0.43, р<0.01) является ещё одним подтверждением этого предположения.

Для более детального изучения функциональной активности эндотелия, отчасти представленной его способностью продуцировать простацнклнп. а также влияния последнего на тромбоциты, определялось отношение уровня ПП: в плазме после МП к содержанию ТхАг до ее проведения. Это соотношение выразилось в индексе пПГЬ/дТхАг, где п- концентрация простаноида после, а д- до проведения функциональной пробы. Разница (Д) между индексом пПП;/дТхА2 после . робы и исходными значениями этого соотношения (ППг/ТхАг) позволяет оценить функциональные метаболические резервы сосудистой стенки. У здоровых лиц наблюдалось снижение АТ на фоне отсутствия разницы в концентрациях простаноидов до и после проведения функциональной -фобы ( Д=0 ). У больных с первичными и повторными инсультами в остром периоде (I и II группы) выявлено снижение ДЛГЬ/ТхА;, сочетающееся с увеличением абсолютных значений АТ в большинстве наблюдений, что свидетельствует о снижении антнагрегациошюй активности сосудистой стенки. У больных с однократным инсультом в резидуалыюй стадии на фоне отсутствия разницы в величинах изучаемых индексов определялось повышение абсолютных значений АТ. Вне острого периода повторных инсультов также отмечалось снижение ДПГЬ^ГхА;, но менее выраженное, чем в предыдущих группах. При этом изменение АТ у этих больных в отпет на проведение МП было неоднозначным, проявляясь как повышением в ряде случаев, так и некоторым снижением у других больных. Таким образом, проведенный нами тест ещё раз подтвердил регуляторное влияние простаноидов на функцию тромбоцитов и обнаружил определённые закономерности в его проявлении по мере прогрессировать

I

ЦВЗ. Некоторое ослабление антнагрегациошюй активности сосудистой стенки может, по-видимому, быть результатом не только нарушения количественного соотношения изучаемых простаноидов, но и, возможно, их качественной неполноценностью н снижением чувствительности тромбоци.ов к их регуляторным стимулам. Полученные данные позволяют сделать заключение об уменьшении функциональных резервов тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза как за счп снижения алтиагреггционной активности сосудистой стенки, сочетающейся с дисбалансом эндогенных простаноидов, так н в результате нарушений реактивности тромбоцитов.

Зависимость показателей гемореологии, свертывающей, протпвосвертывающеп, фнбрщюлптичсской систем кропи и атро.мбогенного потенциала сосудистой стенки от структурных поражений МАГ н наличии фяк-горов риска сосудистых заболеваний у больных с ншсмпчсскимн инсультами

Учитывая важное патогенетическое значение поражения МАГ в развитии ЦВЗ, был проведен анализ зависимости изменений показателей гемореологии, свертывающей, противосвертывающей и фпбринолитической систем крови, а также атромбогенного потенциала сосудистой стенки от степени структурного поражения артерий головы. Были привлечены данные ангиографического и допплерографпческого контроля МАГ, в зависимости от которых обеледопанмыс больные были разделены на 2 подгруппы:

1) с наличием диецнркуляцни. изгибов и незначительных гемодицамических нарушений и

2) с наличием выраженного сгснознрукчнего и/или окклюшрующего процесса в сосудах головы.

Выло выявлено ухудшение основных гсмореологических, гемостатических и фибринолитическнх показателен у больных с тяжелой сочетанной сосудистой патологией, обследованных в резндуальной стадии инсульта ( как однократного, так и повторных). Так, величины III, АДФА'Г, Адр-А'Г у чих были существенно выше значений аналогичных показателей у больных с минимальной патологией МАГ (соответственно 45.6±0.67% и 42.23±0.о8%, р<0.001; 60.92±3.2 и 51.1±2.9. р<0.05; 63.2±3.6 н 35.0±6.2, р<0.01), показатели ДЭ значительно ухудшены ( ДЭ(вр.ф) удлинялась, составляя 94.0±2.74 и 87.1±1.44, р<0.05). Представляется очевидным существование определенной взаимосвязи между степенью атеросклеротнческого поражения сосудов и выраженностью гемостатической активации.

В остром периоде ишемического инсульта, наоборот, наиболее высокие значения функциональной активности тромбоцитов наблюдались у больных с отсутствием окклюзирующих и грубых стенозируюишх процессов в церебральных артериях по сравнению с больными с выраженной патологией сосудов головы- АДФ-АТ равнялась 53,03±2.9% и 44.5±3.2%, а Адр-АТ 5!.4±1.8% и 43.7±2.6% (р<0.05) соответственно. Показатели системы антикоагулянтов у больных с различной степенью поражения МАГ не отличались друг от друга, но были снижены по сравнению с нормой. В то же время обнаруживались различия в фибринолитическом потенциале, который был выше у больных с минимальными структурными повреждениями сосудов (таблица 4).

Таблица 4

Показатели системы фибринолиза у больных с острым шпемичсским инсультом с _различно» степенью поражения У1ЛГ_

Показатели Структурные поражения МЛГ

Минимальные п=63 Стеноз и/или окклюзия п=54

Рс (%) 95 6*2.3 ••• 88 0±3.7

1 -РА (иг/мл) 6 31-0 5* 5.64 0.4

О-Л (мкт/мл) 0.310 1 09Ю2'"

РХЬТ (мни) 261*20"' 299±20

©А ЭФ (мч:) 12 7*4 3

РА (мм") 5.4*2 1 2.1 г ! .2

А(мч;) 19 3-2 4"* 10 6*3 9

АитиА (%) 66 3 «зт 72 Ь.4 2

РКФМ (мг%) 33.8±4.3"> 43 8*5 8

Таким образом, отмечаемое в остром периоде инсульта превалирование гемореологнческих тченсний у больных с минимальной патологией МЛГ в сочетании с данными о более выраженном истощении зпена фибринолиза у больных с максимальным поражением артерий мозга могут свидетельствовать о том, что относительная компенсация сосудистого процесса по завершении острого периода достигается, по-пиднмому, за счет чрезвычайного напряжения защитных компонентов системы гемореологип, гечосчаза и фибринолиза. Срыв, поломка взаимосвязей ьнутри изучаемых систем может способствовать реализации н/илн усугублению процесса развития ОНМК. Указанные изменения системы фнбрпнояиза, многие компоненты которой синтезируются в эндотелии сосудистой стенки, могут, по-видимому, косвенно свидетельствовать о некоторой сохранности функциональных сзойств эндотелия у больных с минимальным поражением МЛГ н об очень |рубом ж.рушет'.н метаболизма сосудистой стенки при обширном н активном атеросклерознческо.ч процессе. Для .подтверждения этого предположения было проведено посредством МП исследование атромбсгсшпдс возможностей эндотелия сосудистой стенки у больных с разной степенью структурного поражения МЛГ. Оказалось, что антнагрегацнонная активность сосудистой стешш не очень резко различалась у больных обеих подгрупп, хотя и была снижена по сравнению со здоровыми. Лптикоагулянтпос звено атромбогенности напротиг было более поврежденным у больных с грубой патологией сосудов - так, Д АТ-Ш равнялась соответственно в первой и второй подгруппах 21.12±6.4 и -16.50±2.42 (р<0.05), что ссндетельствовало об отсутствии выработки дополнительных количеств этого антнкоагуляита в ответ па ншемическуш пробу. Фибринолитнческая активность у больных с

выраженной церебрхшюй патологией была ниже, чем у больных с относительно шгтактноп сосудистой системой мозга, хотя уровень t-PA был одинаковым в рассматриваемых ■ подгруппах. Таким образом, была еще раз подтверждена относительная сохранность атромбогенных, и прежде всего антикоагулянтных и фибрпнолнтических свойств сосудистой стенки у больных с незначительным поражением МАГ. У пациентов с выраженными структурными изменениями церебральных артерий, свидетельствующими об активности и распространенности основного сосудистого процесса, наблюдалась функциональная несостоятельность атромбогенной активности сосудистой стсики в виде грубых её изменений.

Одним из главенствующих факторов риска артериального тромбоза, а также возникновения и прогрессировать-сосудистых заболеваний мозга, являются нарушения лшшдного обмена. Исследование содержания в плазме крови линидов у больных п разные сроки после развития ишсмичсского инс\.чыа выявило, что в группе мужчин в острейшем периоде ишемического инсульта отмечаюсь достоверное снижение по сравнению с контролем общего ХС, ХС ЛГШН, ХС ЛПОНП и ХС ЛПВП (соответственно 166.9±12.9; 107.9±11.5; 19.4±2.1 и 39.6±2.6 мг/дл (р<0.05), причем наиболее выраженным это снижение становилось в периоде 8-го по 21-й день заболевания (соответственно 147.1±11.3; 98.8±10.5; 17.9±1.8 и 33.8±2.4 мг/дл (р<0.05). Следует отметить, что содержание в плазме крови ХС ЛПВГ1, в отличие от ХС атсрогашых липопрогеинов (ЛПНП и ЛПОНП) было значительно сниженьош во все сроки наблюдения. Наряду с этим достоверное снижение Ano А-1 -основного белкового компонента этих липопротеипов- имело место только при выходе из острейшего периода заболевания. В группе женщин в течении всего периода наблюдения отмечалось достоверное снижение содержания только ХС ЛПВП и Ano А-1 (35.01±5.7 и 103.2-1-9,5 (р<0.05), причем в более поздние сроки уровень ХС ЛПВП повыш&чея до нормальных величин. Концентрация Ano А-1 также значительно повышалась и била достоверно более высокой по сравнению с аналогичными показателями п сроки с 8-го по 21-й день инсульта. Особого внимания заслуживают результаты сравнения концентрации липндов, ХС лнпопротеинов различной плотности и аполипопротеннов у больных с разной степенью структурного поражения МАГ. Несмотря на отсутствие значимых различий между подгруппами больных с минимальными и выраженными морфологическими изменениями сосудов мозга, у последних отмечались достоверные изменения в сторону 'ухудшения по сравнению с показателями здоровых лиц. При незначительных изменениях в церебральных артериях уровень Ало А-1 и Ало В был более высоким (145.7±17.3 и 122.5±12.4 мг/дл) по

сравнению с аналогичными показателями в подгруппе больных с грубой патологией МАГ (118.8±5.9 и 99.4±10.6 мг/дл), где значения этих показателен практически не отличались от контроля. У больных ишемическими инсультами, также как и в групп-.- здоровых лиц, была обнаружена значимая корреляционная связь между различными фракциями лишипп кропи и основными гемореологнческнми. гемостатнческнми и фнбринолн шческнмн характеристиками. Так, установлена прямая корреляционная связь показателя Д') (нр.ф.) с одной стороны и концентрации общего ХС (г=0.35, р<0.05). а также коэффициента атерогенностн (г=0.35, р<0.СД Обнаружена высокодостоверная отрицательная зависимость уровня общего ХС и ИФ (г= - 0.35, р<0.01). Вместе с тем, рассмотрение показателей попарного корреляционного анализа лнпндов и изучаемых арактерпстпк крови н острейшем периоде инсульта выявило более четкую корреляционную связь показателей лниилиого обмена и плазменных факторов коагуляции с ВК и функциональными свойствами клеток. Обращает на себя внимание наличие прямой зависимости ХС -'ШИП с ЧК (г=0.77, р<0.05), с Адр-АТ (г=0.41, р<0.05), показателями Д0(вр.ф.)(г=0.71. р<0.01).

На развитие инсульта, а также на сохранность адаптационных процессов организма наряду с изменениями МАГ, вызванных атеросклеротическнм поражением сосудов и изменениями лпппдного спектра крови, немаловажное значение оказывают факторы риска сосудистых заболеваний. Наиболее интересные данные были получены при рассмотрении влияния курения на изучаемые показатели крови у больных с ишемическими инсультами. Было обнаружено, что у курящих больных выявляется тенденция к повышению Н1, ВК и АТ п большей степени, чем у некурящих пациентов. В остром периоде первичного ишемического инсульта у категории куряших наблюдались наиболее выраженные изменения изучаемых параметров: более высокие значения ВК во всех звеньях цнркуляторного русла (соответственно для некурящих и курящих больных на скорости 210 с"1 4.1*0.08 и 4.76±0.17 сиз и на скоробтц 10 с"1 7.17+0.24 и 8.51±0.40 спз; р<0.01), более низкие значения ФА ЭФ (21.46±2.31 я 13.5±!.62 мм2; р<0.01), высокие значения № (45.3±0.81 и 50.25±1.1 %; р<0.001), АнтнА (65.8±3.2 и 78.4±5.2 %; р< 0.01) и РКФМ (32.0±4.4 н 53.0±6.34 г/л; р<0.05). Сравнительное исследование показателей АТ до и после проведения функциональной МП обнаружило, что у курящих больных происходило парадоксальное нарастание функциональной активности тромбоцитоз, в то время как у некурящих имело место хотя н незначительное, но снижение агрегации кровяных пластинок. Пр» проведении даухфактернего дисперсионного анализа зависимости антнагрегациониой активности эндотелия от курения было выявлено её резкое снижение у умеренно курящих по сравнению

со злостно курящими больными (соответственно для некурящих, курящих до 20 сигарет и выкуривающих более 20 сигарет в день ДАДФ-ЛТ равнялась -25.09±7.65; 11.13*10.03 и 3.33±6.43 (р<0.01). Антикоагулянтная активность эндотелия, определяемая по приращениям AT-III после и до проведения манжеточной пробы, значимо не различалась у курящих и некурящих вольных. Фнбринолитические показатели в результате проведения функциональной пробы более выражение улучшались у некурящих больных по сравнению с курящими (соответственно ДФА ЭФ равнялись 36.2±2.6 и 26.8±4.3). При этом, синтез t-PA, стимулированный тестом с кратковременной ишемией сосудов плеча, также был более выражен у некурящих больных (At-РА 2.6±0.9 н 1.05±0.8).

Достаточно интересен вопрос о влиянии возраста больных на выраженность гемостатической активации и изменений атромбогеиного потенциала сосудистой стенки. При проведении многомерного регрессионного акалиш изучаемых показателей было обнаружено повышение функциональной активности тромбоцитов с увеличением возраста во всех группах обследованных больных (р<0.05). При проведении попарного корреляционного анализа изучаемых характеристик крови и возраста выявлены четкие прямые связи уровня D-d (г=0.39, р<0.02), ФА ЭФ (г=0.5, р<0.01) , активности А (г=0.47, р<0.02) и обратная зависимость ИФ (г= -0.32. р<0Д)3), а также ряда показателей, характеризующих атромбогенную, в основном фибринолитическую, активность сосудистой стенки. Так, была обнаружена тесная отрицательная связь между абсолютными и процентными приращениями величин t-PA, полученных при проведении МП, и возрастом (соответственно для Д коэффициент корреляции г=-0.69, р<0.05, а для %Д г=-0.74, р< 0.05), между приращениями А (г= - 0.81, р<0.05) и Pg (г=-0.83, р<0.05). Таким образом, у больных, также как и у здоровых, отмечено влияние возраста на некоторые показатели гемостатической активации, что также отражает прогрессировать атеросклероза и ЦВЗ и должно приниматься во внимание при выработке оптимальных мероприятий фармакологической коррекции.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что анализируемые характеристики гемореологии, гемостаза и фибринолиза были ассоциированы по-разному у больных различных клинических групп. Был проведен многомерный дискриминантный анализ с пошаговой процедурой отбора наиболее, информативных признаков, позволяющий оценить степень диагностической значимости того или иного маркера гемостатической активации и, таким образом, подобрать такой условный набор признаков, на основании которого можно судить о различии сравниваемых ipynn между собой и с группой здоровых.

В модель дискрнминантного анализа были включены следующие признаки: ВК. ФГ, 1Н, АДФ-АТ, ЛЭ, ДЭ (вр.ф.). АТ-Ш, ьРА. В таблице 5 приводится суммарная информативность каждого анализируемого показателя по группам.

I аб.-шна 5

Суммарная информативность основных маркеров гемосгагичсской активации _( пошаговый лискримннантний анализ )_

Значимость признака I группа II группа 11! группа IV гр\ она Здоровые

вк 0 7Sb 0 029 О 154 0,570 1) Ь4 1

ФГ 16 44 23 0 354 0 025 «6.1 13

Ht 0 356 0 010 2 609 0 176 (1 704

АДФ-АТ 26.4X3 4.174 5.674 10.039 1*274

АЭ 4.SSO 2 662 0 330 1 275 0 XI 7

ДЭ(Ефф) 0.254 0 174 (1041 22.414 33.424

АТШ 2.269 4.546 1.9S9 1.225 2 314

I-PA 9.7X6 3.112 1 319 1 651 1 278

Примечание: подчеркнуты и выделены значимые признаки ( р<0.05-0.001)

У больных всех обследованных групп была обнаружена высокая информативность АДФ-АТ. При этом, у больных с острыми ишемическими инсультами- как с первичным, так и с повторным наиболее значимым был показатель ФГ- белка "острой фазы". Кроме того, в группе больных с острым первичным ишемнческим инсультом информативными оказались показатели АЭ и ьРА, а у больных с повторными острыми инсультами - АТ-Ш. В резидуальиом периоде повторных НМК важную прогностическую значимость приобретает показатель ДЭ (вр.ф.). У здоровых лиц значения ФГ, .АДФ-АТ и ДЭ существенно отличались от показателен больных, чем и объясняется высокая информативность этих показателей.

Следующим пунктом нашего исследования явилось изучение вопроса о возможной взаимосвязи н роли гемостатических нарушений в прогнозе заболевания - иначе говоря, поиск еозможных гсясреологическпх, коиулологнческнх и фибршюлнтических предикторов течения и исхода заболевания. С этой целью рассмотренные нами в острейшем периоде инсульта (1-3-й день) больные были подразделены па подгруппы в соответствии с последующим течением заболевания - с улучшением, без динамики, ухудшением н смертельным исходом (рис. 5). Было обнаружено резкое отличие показателей умерших »последствии больных как от больных с другими исходами, так и от здоровых лиц. Так, вероятными гемостатичсскими предикторами плохого, смертельного исхода могут, по-видимому, кгнться изначально чрезвычайно низкие показатели агрегацнопной активности тромбоцитов - их аргактивность, так называемая "астения" тромбоцитов

300 250 200 150100 60-

-50-

-100

□ Улучшение

□ Ухудшение

□ Смерть

У

I т

гг0, J"ta-,

Рис. 5. Маркеры гемостатической активации при различном исходе заболевания (в % от нормы)

(до 19.2±3.8%), низкая ДЭ на фоне высокой АЭ, высокие значения ФГ, I It и ВК. Прогностически плохим критерием могут считаться и низкие значения РгС (до 60.0±8.3%) -вероятно в результате чрезмерной активации свертывания, а также резкое повышение концентрации РКФМ (52.5±8.4 мг/%) н D-d у умерших больных (более 1 мкг/мл), объясняемое увеличением процессов вторичного фибринолиза. Таким образом, можно предположить, что ухудшение гемореологнческих параметров в сочетании с повышением уровня маркеров гемостатической активации после острого ишемического инсульта идентифицирует пациентов с повышенным риском смертности, а уровень D-димера н РКФМ являются в этом плане прогностически наиболее значимыми критериями.

Особенности взаимосвязей показателей гсморсологни, свертывающей, противосвсртывающей и фибршшлнтнческой систем кроен при ншсммческнх

инсультах.

Для здоровых людей характерна тесная взаимосвязь и взаимозависимость компонентов систем гемореологии, гемостаза и фибринолиза, что было подтверждено и в наших исследованиях при рассмотрении показателей группы контроля. Представлялось важным проследить эти взаимоотношения при различных ишсмических инсультах. С этой целью был проведен попарный корреляционный анализ, в модель которого включались все изучаемые пок^атели крови, и в результате был установлен ряд заслуживающих внимания фактов.

Было выявлено, что у больных, в отличие от здоровых, либо не обнаруживалось святи между агрегационной активностью тромбоцитов и эритроцитов, либо она была инвертирована. Это может быть связано с нарушением рсгуляторных процессов и метаболическими сдвигами в ряде биохимических систем при ишемичсских инсультах, что приводит к изменению параметров клеточного гемостаза. При сопоставлении корреляшвных взаимосвязей изучаемых параметров в динамике развития инсульта (1-е, 7-е, 21-е сутки и резидуальный период) было установлено, что во все периоды заболевания между ними существовали довольно устоь шпые ожидаемые связи - так, например, показатели ПК прямо коррелировали с величинами ФГ и относительно постоянно - с уровнем Ht (р<0.05-0.001), причем на "пике" раззертывання неврологической симпто: зтики, в 1-е сутки заболевания, действия их были однонаправленны и лишь при затихании процесса наблюдалась некоторая разбалансировка взаимоотношений. В острейшем периоде инсульта AT обратно коррелировала с ВК в крупных сосудах (р<0.001), сменяясь впоследствии отсутствием этих взаимоотношений, которые вновь восстанавливались п резидуадьпом периоде. В первую неделю заболевания показатели агрегзшюннмх и деформационных характеристик эритроцитов влияли на ВК в мнкроциркуляторном русле на скоростях сдвига 20 и 10 с'1 (р< 0.01), а при выходе из острого периода и в резидуальиой стадии наоборот, наблюдалась большая зависимость этих показателен от ВК в крупных сосудах (р<0.05-0.01), что может свидетельствовать о генерализации мнкрогемореологичеекпх нарушений и распространении их на крупные сосуды, а также, возможно, коррекцией их лишь на мнкроциркуляторном уровне.

Четких корреляций для показателем системы антикоагулянтов, прослеживающихся па протяжении развита ишекнческого инсульта, не было выявлено. При этом наиболее существенным и понятным было обнаружение отрицательных корреляции АТ-Ш и уровня D-димера лишь в "-сутки заболевания (т=-0.37, р<0.05).

Поскольку система фнбриполиза является очень чугсгоитеяьной и мсбильной, то существования устойчивых взаимосвязей при проведении попарного корреляционного анализа гряд ли можно было ожидать. И тем не менее, а 1-е и 7-е сутки инсульта наблюдались устойчивые положительные корреляции между показателями ФА ЗФ, активностью плазмина и активатора плазминогена (р< 0.05-0.01), которые несколько ослабевали при выходе из острого периода и в резидуальиой стадии. Наблюдалась отрицательная корреляция ФА крови с уровнем резко повышенного РКФМ а 1-е и 7-е сутки заболевания (соответственно г= -0.58 и -0.61, р< 0.01), а в последующие сроки уровень

последнего прямо коррелировал с показателями ЛТ (г=0.55, р<0.05) и с Ht (г=0.48, р<0.05). Значения 1-|>Л и острейшем периоде проявляли обратную корреляцию с АЭ (г=-0.41, р<0.01), а при выходе из острого периода- с AT (г=-0.52, р<0.01). Таким образом, у больных с ишемическими инсультами были установлены существенные изменения в изучаемых системах крови, указывающие на напряженность и однонаправленность адаптивных механизмов. Вместе с тем, каждому из описанных периодов инсульта свойственны определённые изменения в макро- и микрониркуляторном звеньях гемореологии, а также систем антнкоагулянтов и фибрннолиза. Обнаружение коррелятивных зависимостей между отдельными параметрами в сочетании с данными об их нарушениях в динамике острых и резидуальных форм первичных и повторных инсультов, но взаимосвязи с гетерогенными подтипами, наличием факторов риска сосудистых заболеваний и различными структурными изменениями МАГ также может способствовать выработке правильной тактики их фармаколо!ической коррекции.

ILiiiuiiiie некоторых ангнтромблшчсскнх препаратов lia показатели гемореологии, гемостаза и фнбриполнза Принимая во внимание с одной стороны универсальную патофизиологическую роль нарушении гемостаза в развитии ишемнчеекпх НМК, а с другой - неоднородность этих изменений при разных их тинах, была предпринята попытка оценить возможности патогенетической терапии ЦВЗ путем дифференцированного фармакологического воздействия на некоторые параметры гемостатической активации. С этой целью были отобраны два препарата антитромботического действия - наиболее широко применяющаяся в качестве тромбоцитарного антиагреганта ацетилсалициловая кислота (АСК) и новый препарат пнявит, обладающий свойствами прямого ингибитора тромбина благодаря содержащемуся в нем гирудину.

Было проведено сравнительное изучение двух форм АСК- аппликационной (Асколонг - 2 пластинки по 12.5 мг) н пероральной (Аспирин ¡00 мг) у 62 человек (мужчин н женщин), из которых 19 страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями (НПНКМ, ПНМК, хронической недостаточностью кровообращения в сосудах мозга и сердца) и 43 были здоровыми добровольцами (группа контроля). Средний возраст пациентоа составил 54,5±4.7 лет. Всем больным за 10 дней перед включением в исследование отменялись любые препараты, за исключением (при необходимости) короткодействующих нитратов. Курс лечения состоял из ежедневного утреннего однократного приема препарата в течения 2-х недель с определением влияния разовой и регулярно применяемой дозы аспирина на

изучаемые показатели крови (ЛДФ-АТ, ФГ и показатели фибринолиза). в юм числе до и после проведения функциональной МП.

Проведенный дисперсионный анализ подтвердил достоверное снижение ЛТ уже после разовой аппликации асколонга на слизистую десны верхней челюсти через 4 часа (р<0.0001) и 24 часа (р<0.02), а также высокодостоверный антиагрегашпый эффект после проведения двухнедельного курса лечения во все изучавшиеся интервалы времени (через 2-, 4- и 24 часа). В среднем асколонг снижал АТ при разовом приеме иа 19-28%, а при регулярном приеме - на ¿0-37% по сравнению с начальными её значениями. При исследовании влияния пероралыюго аспирина в разовой и суточной дозе 100 мг было выявлено снижение АТ в 2.5-3 раза по сравнению с нечетным уровнем (р<0.001-0.0001). Среднее снижение способности тромбоцитов к агрегации по сравнению с Лазальным уровнем составило 60-66% при разовом приеме и 66-68% - при курсовом. При сопоставлении суммарных данных разового и регулярного приема в соответствующие интервалы времени было выявлено, что обе формы ' АС К вызывают статистически значимое торможение агрегации во все сроки после их приема по сравнению с исходным уровнем и плацебо. При этом средний показатель снижения агрегации по отношению к исходному уровню в логарифмической шкале для асколонга составил 0.43, а для таблетированного аспирина- 0.95 при величинах стандартных ошибок 0.087 и 0.034 соответственно, что выявляет высокозначимое различие не только с исходными показателями, но и различие соответствующих показателей при применении асколонга и таблетированного аспирина (р<0.0001), т.е таблетированный аспирин оказывал достоверно более выраженный антиагрегантный. эффект, чем асколонг. Однако учитывая определенные преимущества последнего, а именно отсутствие побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, особенности метаболизма (отсутствие быстрого гидролиза в печени с превращением в менее ¡штиггрЬггнтоактнвную салициловую кислоту), возможность аппликации у больных с нарушением гхта глотания, особенно при лечении их в амбулаторных условиях; можно надеяться на перспективность его использования в ангионеврологическон практике.

Сравнительное изучение действия двух форм АСК на атромбогенную (антнагрегационную н фибриколитнческую) активность сосудистой стенки выявило, что псроральныЯ аспирин после проведенного 2-х недельного курса существенно улучшает фибрннолитн'» с .чую активность сосудистой стенки, проявляющуюся в значимом увеличении ФА ЭФ (14.6±5.5 и 24.8*7.9, р<0.001), повышении активности А (14.2±5.Э и 23.2±7.6, р<0.05) и РА (0.44±0.04 и 1.63*0.1, р<0,001) в ответ на проведение МГ1. В то же врег^и не

было отмечено его положительного воздействия на антпагрегациоппую активность сосудистой стенки, хотя и наблюдался ннгибирующий эффект в отношении функциональной активности тромбоцитов. После 14-дненного курса аппликаций асколонга было установлено некоторое его преимущество по сравнению с малыми дозами аспирина в плане улучшения фибринолнтнческого потенциала эндотелия, а именно - помимо положительного эффекта па ФА ЭФ, активность А и РА (р<0.001), было установлено и значимое сокращение ПСЫ (268± 15 и 248.5±17, р<О.О01), а также уменьшение концентрации РКФМ в крови (38.9±5.1 и 25.4±4.2, р<0.05 ) в результате проведения пробы с ишемией.

Таким образом, проведенное исследование показало, что асколонг, обладая определенными преимуществами в плане более широкого контингента лиц, нуждающихся в превентивном или лечебном действии АСК, может быть использован п качестве антиагреганга. Кроме того, полученные данные о повышении агромбогешюго потенциала сосудистой стенки на фоне лечения подтверждают целесообразность и эффективность применения малых лоз аспирина и асколонга не только как тромбоцнтарных антнагрегантов, но и как средств, улучшающих агромбогенные, преичутестве1 но фпбрннолнтнческне свойства, сосудистой стенки.

Влияние другого препарата - пияпита, относящегося к антикоагуляптам прямого действия, на показатели системы гемореологии. гемостаза и фибрннолиза было изучено у 20 больных с различными клиническими формами ишемического ЦВЗ (ОНМК, НМК в резидуа.ьной стации, НПНКМ). Курс лечения состоял из 14-дневного приема препарата в дозе 0,6 - 0,9 г/суткн, причем в группе с ОНМК больные при этом находились на стандартной терапии. ВК снижалась во всех обследованных группах, а у больных начальными и хроническими формами ЦВЗ отмечалось и уменьшение селнчин Нт. При этом, у этих же больных обнаружена достаточная активация фибрннолиза ь виде повышения ФА ЭФ, уменьшения ЕСЬ7, увеличения активности А плазминогена (0.05-0.001). Не было выявлено существенных изменений функциональной активности тромбоцитов до н после курса лечения, хотя АДФ-АТ у больных с НПНКМ имела тенденцию к снижению. Отсутствие четких изменений изучаемых параметров у больных с ОНМК можно объяснить, по видимому, их нестабильностью и выраженной эндогенной вариабельностью в этом периоде заболевания. Таким образом, пиявнт, обладая умеренным фибрииолнтнчссшщ действием, а также обеспечивая тенденцию к улучшению ряда гсмореологнческнх показателей у больных с начальными и хроническими формами ЦВЗ, может пополнить арсенал терапевтических средств, используемых при этой патологии.

Обобщая результаты проделанной работы, можно с достаточной убедше.тмюстыо заключить, что пшемнческие инсульты, несмотря па их значительное разнообразие, развиваются в условиях однонаправленных изменений реологических свойств крови, активации ¡х'.мосгаза и фибрннолиза па фоне дисбаланса ряда гуморальных регуляторных систем (в частости простаноидов и липндоа). Наши данные подтверждают концепцию существования комплекса универсальных патогенетических механизмов, лежащих в основе атеро- и тромГмгснеча, и приводящих к развитию ншемическнх НМК. Гетерогенным по механизму рехииацни, первичным и повторным, различным но срокам развития, течешно и исходам шнемнческнм инсультам свойственны как общие структурно-функциональные нарушения со стороны гемореолопш, свертывающей, противосвсргывающей и фи'рннолнтической сиосч, так и некоторые отличительные их черты. Процессы гемостатнчсской активации, сопровождающие течение ншемическнх инсультов, сопряжены с тяжестью клинического течения заболевши» и зависят от стадии ншемического ЦВЗ. В свою очередь, на основные I еморсолошческие, гемостатнческне и фпбрниолитнчеекпе детерминанты могут оказывать дополнительное т;и~денствие и возникшие б пеществе мозга очаги ишемии. Это. в частности, может приводить не только к углублению процесса гемостатнческой активации, по и, в сочетании с истощением атромбогенного потенциала сосудистой стенки, способствовать прогрессировапию ЦВЗ. Можно предположить следующие этапы этого процесса, которые не протекают в строгой временной последовательности, а могут отчасти идти параллельно: 1) нарушение, "поломка" нормальных взаимоотношении внутри системы н ее адекватных связен с другими системами организма; 2) развитие адаптивных и компенсаторных реакций; 3) истощение компенсаторных возможностей; и 4) становление новых взаимосвязей между компонентами гемореологни, гемостаза и фибрннолиза, моделирующих нормальные, но на качественно другом уровне. Этш ноьыл уровень характеризуется меньшими потенциальными возможностями, меньшим защитным резервом и устойчивостью к повреждающим стимулам. Относительная компенсация повышенной тромбогенной активности крови при этом достигается благодаря противодействию со стороны атромбогенного - атгшагрегациопного, антикоагулянтного и фнбринолитического потенциала сосудистой системы. Комплекс гемореояогическях параметров и показателей геыостатической активации может рассматриваться в качестве маркёров прогрессирующего ЦВЗ и факторов риска развития повторных ншемическнх инсультов. Тщательный мониторинг показателей гемореолопш, свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем следует признать обязательным условием успешного лечения больных с гетерогенными ншемнческнми инсультами.

ВЫВОДЫ

1. Ишсмические нарушения мозгового кровообращения развиваются в условиях однонаправленных изменений гемореологии, гемостаза и фибринолиза. Общими в структурно-функциональных нарушениях являются гетерогенные по механизму реализации, первичные и повторные, различные по срокам развития, течению и исходам ишсмические инсульты, которым свойственны и некоторые отличительные черты.

2. У больных с ишемическими инсультами, в отличие от контроля, имеет место существенное ухудшение гемореологическнх параметров, а также изменение основных показателей гемостаза: повышение прокоагулянтной активности крови, депрессия антикоагулянтпой и фибринолнтической . систем и уменьшение атромбогениого (аитиагрегаииониого, ан гнкоагулянтного и фнбрииолнтического) резерва сосудистой стенки.

Недостаточность антиагрегационного звена эндотелия сосудов сопряжена как с дисбалансом эндогенных простаноидов, так и с изменениями реактивности тромбоцитов. Дефицит антикоагулянтных свойств сосудистой стенки опосредуетс.1 снижением активности антитромбина-Ш, продуцируемого ею. Снижение фибринолитнческого потенциала проявляется в уменьшении уровня тканевого активатора плазминогена и повышении активности антиактнвзтора плазминогена в сосудистой стенке.

3. Атеротромботический инсульт развивается в условиях повышения основных гемореологическнх параметров (вязкости крови, гематокрита, фибриногена) и резкого усиления гемостатической активации в сочетании с уменьшенным агромбогекным потенциалом сосудистой стенки.

При кардиогенных инсультах гемостатическая активация характеризуется превалированием гиперкоагуляции в сочетании со значительным снижением атромбогенных, преимущественно антиагрегационных и антикоагулянтных свойств сосудистой стенки и развивается на фоне умеренных сдвигов гемореологическнх показателей.

При лакунарных инсультах на фоне незначительных колебаний гемореологическнх параметров и маркёров гемостатической активации наблюдается снижение антиагрегационной активности в сочетании с адекватной реакцией антикоагуляцтной и фибринолитической составляющих атромбогенной способности эндотелия.

Инсульту по типу гемореологаческой микрооккшозии свойственна диссоциация меяеду этиологическими и клиническими характеристиками инсульта и максимальной выраженностью изменений реологических, свертывающих, про^ивосвертывающих и фибринолитичеаак свойств

крови. Уменьшение выраженности гсмостатической активации к завершению острейшей фазы заболевания в сочетании с адекватной по напраатениости реакцией всех звеньев атромбогенного потенциала сосудистой стенки называет на быстрые адаптационные н компенсаторные возможности этих систем и сочетается с быстрым и хорошим регрессом неврологической симптоматики.

4. В остром периоде наблюдается резкое ухудшение показателей гемореолопш, гемостаза и фибринолиза. При этом, при первичном инсульте в большей степени ухудшаются гемореологические параметр^ н усиливаются процессы гемостатичсскои активации. Они характеризуются повышением как показателен тромбоцитарного звена гемостаза, так и выраженным дисбалансом антикоагулянтных и фн5ршюлитн''ескнх параметров. При повторном инсульте отмечается большая выраженность прокоа|улянтного потенциала крови при сравнительно меньшем изменении клеточного гемостаза и вязкостных характеристик крови.

В резидуалыюм периоде инсульта как при первичных, так и при повторных инсультах сохраняется ухудшение реологических свойств крови при снижении выраженности процессов гемостатической активации. Длительное существование этих изменений крови является реологическим субстратом, что может стать ведущим механизмом в реализации повторных инсультов.

5. Установлена взаимосвязь структурных изменений магистральных артерий головы с нарушениями гемореологических, свертывающих, противосвертывающих, фибринолнтических систем крови и атромбогенного потенциала сосудистой стенки.

В остром периоде инсульта у больных с выраженным атеросклеротическим поражением этих артерий наибольшее значение имеют изменения системы фибринолиза, в то время как при отсутствии или минимальной патологии сосудов превалируют гемореологические сдвиги.

В резидуалыюм периоде наиболее значительные нарушения показателей гемореолопш, гемостаза и фиЭринолиза наблюдаются при выраженных морфологических изменениях сосудов и сочетаются с уменьшением атромбогеиных свойств сосудистой стенки.

6. Наличие факторов риска, общих для болезней системы кровообращения, в том числе инсульта, сопровождается ухудшением ряда гемореологических, коагулологических и фибришлитических показателей в сочетании со снижением атромбогенной активности сосудистой стеихи.

7. Установлена дифференциально-диагностическая значимость некоторых гемореологических параметров. Во все периоды кшемического инсульта обнаружена высокая информативность показателя АДФ-агрегации тромбоцитов, а в остром периоде - и показателя

фибриногена. В остром периоде первичного ишемического инсульта информативными являются показатели агрегации эритроцитов и тканевого активатора плазминогена, а при повторном инсульте - антитромбина-ГО. В резидуальном периоде повторных 1 ¡МК важную прогностическую значимость приобретает показатель деформируемости эритроцитов.

Обнаружено прогностическое значение повышения уровня маркеров ге.чостатическоп активации как предикторов течения и исхода ишемического инсульта. Установлено, что повышение уровнен О-димера и растворимых комплексов фибрин-мономера являются наиболее значимыми критериями дли идентификации пациентов с повышенным риском смертности от инсульта.

8. У больных с ишемическнмн инсультами по мере прогрессирования цереброьаскулярпого заболевания выявляется взаимосвязь между основными реологическими, коагулологическнмн н фибрмиолитичсскимн показателями, а тжже параметрами лнпцднрго состава кро>»1, что указывает на напряженность г. однонаправленность адаптивных механизмов. Гемореологические параметры и показатели ге.чостатической активации могут рассматриваться в качестве маркеров прогрессирующего цереброиаскулярного заболевший, а также факторов риска развития повторных ишемнческих инсу льтов.

9. Полученные данные свидетельствуют о принципиальной возможности фармакологической коррекции выявленных изменений маркёров гемостатической акгивации и нормализации опосредуемых ими клинических характеристик заболевания.

Установлена целесообразность и эффективность применения малых доз аспирина (перорального и аппликационного) не только как тромбощггарного антиагреганта, но и как средства, улучшающего атромбогенные, преимущественно фнбринолитические свойства сосудистой стенки.

10. Результаты настоящего исследования обосновывают и расширяют представления о роли нарушений реологической, коагуляшюнной, антикоагулялтной и фибринолитической систем крови как универсальных факторов в патогенетических механизмах развития и прогрессирования ишемнческих заболеваний мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Патогенетическое лечение и профилактика повторных НМК у больных с ишемическими инсультами должны включать комплекс препаратов, улучшающих Гемореологнческне, антикоагулянтные и фпбринолитнчсские свойства крови, а также атромбогенные свойства сосудистой стенки.

2. Мониторинг показателей системы гемореологии, гемостаза и фибринолиза является обязательным условием ведения и предпосылкой успешного лечения больных с гетерогенными ишемическими инсультами.

3. В остром периоде схема лечения больных с первичными инсультами должна включать препараты с механизмом тромбоцитарной и _>ритроцитарной антиа|регации, алтикоагулянты и фибринолнтики, а в случае повторного ншсмического инсульта - в основном антнкоагулянты и фибринолитикн.

В резидуальном периоде ншемических инсультов сохраняютс I те же принципы направленной гемокоррекции.

Рекомендуется отказ от средств, травмирующих сосудистую стенку, и назначение препаратов, нормализующих ее атромбогенну.о, в первую очередь антнкоагулянтную и антитромбин-еннтезирующую активность (восполнение концентратами антнтромбина-Ш, протеина С).

4. Медикаментозная коррекция у больных с ишемическими инсультами на фоне выраженного поражения магистральных артерий головы должна включать сочетанное назначение антиагрегантов и препаратов фибрннолнтичеекого действия.

5. В связи с тем, что факторы риска инсульта приводят к ухудшению основных показателей реологической, свертывающей, прсгивосвергываюшей и фибринолитическсй систем крови и способствуют дальнейшему прогрессированию цереброваскулярного заболевания, особое внимание следует уделять группе лиц с их наличием.

В свою очередь, изменения некоторых из изучаемых показателей крови могут сами явиться факторами риска прогрессировали* ишемического поражения мозга, предикторами клинического ухудшения. Обнаружение высокозначимых связей О-дннера и растворимых комплексов фибрин-мономера с клиническими характеристиками и исходом инсульта позволяет рекомендовать их своевременное определение и незамедлительную коррекцию.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Значение гемореологических изменении при повторных ишемнчееких инсультах (Высоцкая В.Г., Аяпбергенова С.Д.) // Актуатьные проблемы гемостаза в клинической практике. Тезисы Всесоюзной конференции. М.. - 1987. - С.121-122.

2. Изменение гемореологических показателей и церебральной гемодинамики у больных с повторными ишемическими инсультами // Материалы II съезда невроютологов и психиатров Армении- Ереван,- 1987.-С.170-171.

3. The state of tlirombocytic-vascular link of hemostasis in cerebral infarctions (Vereshchagin N.V., lonova V.G.) // Modern Trends in Neurology and Neurological Emergencies. 1st European Congress of Neurology- Prague.- 1988. - P. 598-599.

4. Aimiai ретационная активность сосудистой стенки и функция тромбоцитов при повторных ишемнчееких инсультах (Суслима З.А., Попова В.Г.) // Физиология, патофизиология. фармакология мозгового кровообращения. Материалы 2-й Всесоюзной конференции - Тбилиси. - 1988,- С. 180.

5. Влияние курения на антиагрегацноиную активность сосудистой стенки у больных с ишемическими ннсулыа.чн (Попова В.Г.) // Физиология, патофизиология, фармакология мозговою кровообращения. Материалы 2-й Всесоюзной конференции - Тбилиси.- 1988,-С. 182.

6. Атромбогенная активность стенки сосудов \ больных с ишемическими инсультами (Попона В.Г.)//Ж. Кровообращение. - 1988. -№ 5.- С. 45-47.

7. Церебральная гемодинамика и реологические свойства крови при повторном ишемическом инсульте (Попова В.Г.)// Тезисы VI Всероссийского съезда невропатологоа. Иваново,-1990.-С. 130-131.

8. Гсмореологические изменения при повторных ишемнчееких инсультах // Ж. Кровообращение.-1991 .-№3,- С. 14-17.

9. Effect of low-dose aspirin in patients with cerebrovascular disorders (lonova V.G., Suslina Z.A.) // European J. Neurology (Abst.of the I Congress of EFNS)- 1995.- Vol. 2.- Suppl.l.-P. 80.

10. Heterogenous Ischemic Cerebrovascular Disorders and Hemostatic Activation (Vereshchagin N.V., Suslina Z.A., lonova V.G.) // Abstracts of 18th Salzburg Conference. Nikko, Japan.-1995.- P. 38.

1!. Прогрессирующие ишемические нарушения мозгового кровообращения и тромбоцитарно-сосуднстый гемостаз (Суслика З.А., Ионова В.Г.) // Материалы VII Всероссийского съезда неврологов. Нижний Новгород,- 1995,- № 232.

12. Нарушение гемореолотни и гемостаза как фактор риска развития тромбофилнческих состояний при ишемнчееких инсультах (Ионова В.Г. , Суслина З.А.) // Тезисы докладов I Северо-Западной научно-практической конференции по проблемам внезапной смерти. С.-Петербург.-1996.- С.101-102.

13. Прогностическое значение изменений системы простаноидов при ишемнчееких инсультах (Суслина З.А. , Ионова В.Г.) // Тезисы докладов 1 Северо-Западной научно-практической конференции по проблемам внезапной смерти. С.-Петербург.- 1996.- С. 101.

14. Фармакологическая гемокоррекция при острых ишемнчееких инсультах (Суслина З.А., Ионова В.Г. , Максимова М.Ю., Гераскина Л.А.) И Тезисы докладов Ш Российского национального конгресса "Человек и лекарство". М.- 1996,- С.216.

15. Hemorheological and hemostatic disorders in thrombophylic conditions' development in ischaemic strokes (lonova V.G., Suslina Z.A.) // J. International Angio!ogy.-1996.- Vol.15.-Suppl.l tols. 2.-M02. 1

Prognostic value of changes in prostanoids system in ischaemic strokes (lonova V.G.,Suslina Z.A.)//J. International Angiologv.-I996.- Vol.15.-Suppl.l to Is. 2,- P.24.

17. Peculiarities of hcmorheological and pahochcmical changes at different stages of ischemic stroke (lonova V.G., Suslina Z.A., Dcmina E.G.)//Cerebrovasc Dis (Abstr. of Joint 3rd World Stroke Congress and 5th European Stroke Conference ).- 1996.- Nc 6,- Suppl 2,- ¡4 75.

18. Hemorheological and coagulation state in acute cardioemtwlic stroke (lonova V.G., Suslina Z.A., Klimovich L.G.)// Cerebrovasc Dis (Abstr. of Joint 3rd World Stroke Congress and 5th European Stroke Conference ).- 1996.-Л» 6.- Suppl 2.- P.90.

19. Взаимосвязь теморео.топш и структурных изменений магистральных артерий головы у больных с кшемнческим инсультом (Попова В. Г. . Суслика 3. А.) // Тезисы докладов I Всероссийского кс irpecca по патофизиологии. М.- 1996,-С. 98.

20. Markers of hemostatic activation in ischemic stroke (lonova V. G., Suslina '/,. A., Klimovich L. G.)//1 laemostasis ( Abstracts of 14th International Congress on Thrombosis).- 1996,-Voi. 26.- Suppl. 3,- Р.473/

21.Antiaggregation potential of vascular endothelium and lipid peroxidation in patients with acute stroke (lonova V.G.. Suslina Z.A.. Maximova M. J., Fedorova T.N,)// European J. Neurology ( Atstracts of the 11 Congress of HEN'S)-1996.- Vol.3. - Suppl. 5.- P.44-45.

22. Acute ischemic stroke and markers of hemostatic activation (lonova V.G., Suslina Z.A., MaximovaM. J., Klimovich L.G., Demina E.G.)// European J. Neurology- (Abstracts of the II Congress of EFNS).-1996.- Vol.3. - Suppl. 5.- P.59.

23. Эффективность препаратов гемокорректорного и Биоактивного действия у больных с «тсмлческим инсультом (Соавт. Суслика З.А., Попова 13.Г., Кистенси Ь.А., Максимова М.Ю., Гераскина Л.А., Храпова Е.В., Смирнова И.Н.) // Ж.Клиничеекая фармакология и терапия.- 1996.-№5(4). -С.88-95.

24. Использование пиявита при церебропаскулярных заболеваниях (Гераскина JI.А., Максимова М.Ю., Смирнова П.Н., Кистене» Б.Л., Попова ВТ., Поворинская Т.Э., Карабасова М.А., Лютова Л.В., Демина Е.Г.) // Тезисы докладов IV Российского национального конгресса "Человек и лекарство". М.-1997.- С. 125.

25. Влияние малых доз аспирина на атромбогеннып потенциал сосудистой стенки у больных с цереброваскулярнымн заболеваниями (Суслмна З.А., Ионова В.Г., Карабасова М.А., Лютова Л.В., Демина Е.Г.) // Тезисы докладов IV Российского национального конгресса "Человек и лекарство". М.-1997,- С.124.

26. Влияние малых доз аспирина на атромбогеннып потенциал сосудистой стенки у больных с цереброваскулярнымн заболеваниями (Суслина З.Л., Ионова В.Г., Карабасова М.А., ЛютоеаЛ.В., Демина Е.Г.) // III Всероссийская конференция "Тромбозы и геморрагии. ДВС-синдром. Проблемы лечения"М.-1997,- С. 154.

А

АДФ

АДФ (Адр>АТ

АнтиА Апо (AI, В) АСК АТШ АЭ (ДЭ) ВК

ИБС .

ИФ

KT

ЛП

МАГ

НМК(ОПМК, ПНМК)

нпнкм пп2

РКФМ -ТГ

УЗДГ ФА (ЭФ)

ФГ

ХС (ЛПНП, ЛПОНП, ЛПНП)

цвз

D-d ECLT Ht PA

Pg

PrC (S)

t-PA

TxAj

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

-активатор плазмииогена -аденозиндифосфорная кислота -агрегация тромбоцитов при воздействии АДФ (адреналина)

-ингибитор активатора плазмииогена -аполипопротеин (AI, В) -ацетисалициловая кислота -антитромбин III

-агрегация (деформируемость) эритроцитов •вязкость крови -ишемнческая болезнь сердца -индекс фибринолнза

-компьютерная томография (головного мозга) -липопротсиды

-магистральные артерии головы -нарушение мозгового кровообращения (острое, преходящее) -начальные проявления недостаточности кровоснабжения мозга -простациклин

-растворимые комплексы фибрин-мономера -триглицериды

-ультразвуковая допплерография -фибринолитическая активность (эуглобулиновой фракции) -фибриноген

-холестерин ( ЛП низкой, очень низкой и высокой

плотности)

-цереброваскулярное заболевание -D-дим ер

-время лизиса эуглобулинового сгустка -гематокрит

-плазмнновая активность -плазминоген ■протеин С (S )

-тканевый активатор плазмииогена •тромбоксан