Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Ищемическая болезнь мозга у населения, пострадавшего в результате катастрофы на ЧАЭС: гемодинамические, гемостазиологические и гемореологические аспекты

< « кУ

| < пРавах рукописи

ТЕПЛЯКОВА Диана Васильевна

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ МОЗГА У НАСЕЛЕНИЯ, ПОСТРАДАВШЕГО В РЕЗУЛЬТАТЕ КАТАСТРОФЫ НА ЧАЭС: ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ, ГЕМОСТАЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ.

14.00.16 - Патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1999

Работа выполнена в Белорусском научно - исследовательском институте экологической и профессиональной патологии МЗ Республики Беларусь

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор В А Остапенко Научный консультант:

кандидат медицинских наук доцент Н.Г. Кручинский Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор H.H. Петрищев доктор медицинских наук профессор, заслуженный деятель наук РФ Н. И. Кочетыгов

Ведущая организация: Военно- медицинская академия

Защита состоится_1999 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 074.16.02. при Санкт - Петербургской медицинской академии последипломного образования ( 193015, Санкт - Петербург, ул.Кирочная, 41).

С диссертацией можно ознакомится в фундаментальной библиотеке МАЛО.

Автореферат разослан_1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук А. И. ТЕОКАБИН

Обшая характеристика работы

Актуальность проблемы. Основные осложнения" переб^Говаскутигр'ной- патологии - ишемический инсульт и сосудистая деменция - занимают второе и четвертое место среди всех причин смертности населения, что подтверждается многочисленными эпидемиологическими исследованиями, проведенными в различных регионах мира. Показано, что в основе большинства форм ишемических поражений головного мозга лежат атеросклеротические изменения сосудистой стенки- хронический пролифератив-ио-воспалительный процесс, развивающийся при длительной биофизической и/или биохимической альтерации эндотелия с включением сосудисто-тромбоцитарного гемостаза «в ответ на повреждение». Разнообразие нозологических форм цереброва-скулярных заболеваний при общих этиологических и патогенетических факторах привело к необходимости их объдинения в отдельную нозологическую форму-«ишемическая болезнь головного мозга» (ИБМ). Лишь немногочисленные работы посвящены изучению влияния ионизирующей радиации на состояние системы гемостаза у «ликвидаторов». Публикаций, посвященных изучению состояния системы гемостаза и реологических свойств крови у пациентов с ИБМ, проживающих на контами-нированных территориях, в доступной литературе обнаружить не удалось. С учетом того, что дозовые нагрузки и дозообразующие факторы у различных категорий населения, пострадавшего от аварии на ЧАЭС, являются различными, детальное и сравнительное изучение основных патогенетических факторов ишемии мозга является актуальной проблемой.

Целью настоящего исследования явился сравнительный анализ состояния системы гемостаза, реологических свойств крови и гемодинамики у пациентов с ИБМ, относящихся к различным категориям населения, пострадавшего от аварии на ЧАЭС.

Для реализации поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ встречаемости отдельных нозологических форм ИБМ у различных категорий населения, пострадавшего от аварии на ЧАЭС.

2. Провести сравнительный анализ состояния системы гемостаза у больных с ИБМ, относящихся к различным категориям населения, пострадавшего от аварии на ЧАЭС.

3. Изучить реологические свойства крови и функциональное состояние эритроцитов у обследуемых категорий пациентов.

4. Провести сравнительный анализ состояния центральной и церебральной гемодинамики с использованием результатов реоэнцефалографии и импедансной плетизмографии.

5. Оценить возможное влияние фактора воздействия ионизирующей радиации в малых дозах на состояние системы гемостаза, реологические свойства крови и гемо-динамические нарушения у пациетов с ИБМ.

6. Определить возможные подходы к коррекции выявленных нарушений.

Научная новизна: В настоящей работе впервые проведено комплексное

сравнительное исследование состояния системы гемостаза, реологических свойств крови и гемодинамических параметров у пациентов с ИБМ, относящихся к различным категориям населения, пострадавшего от аварии на ЧАЭС. Впервые показано усиление тромбогенной опасности при ИБМ как у пациентов, участвовавших

в ликвидации последствий аварии на ЧАЭС, так и пациентов, постоянно проживающих на контаминированных территориях. Определены основные гемостазио-логические и гемореологические механизмы ее возникновения, связанные с повышением чувствительности тромбоцитов к большинству известных индукторов адгезии и агрегации, развитием пшеркоагуляционного состояния с активацией внешнего и внутреннего пути протромбиназообразования, истощением антитром-ботического резерва, ухудшением реологических свойств крови и структурно-функциональных параметров эритроцитов. Помимо общих механизмов активации системы гемостаза впервые показаны особенности формирования гемостазпологи-ческого дисбаланса в зависимости от характера низкоуровневого радиацинонного воздействия. На большом клиническом материале изучено влияние нимодишша и его комбинации с реокерректором (реополиглюкин) на состояние соеудисто-тромбоцитарного, коагуляционного гемостаза, реологические свойства крови и структурно-функциональные параметры эритроцитов при различных клинически?; формах ИБМ. Разработана методика применения препарата «Нимотоп» в сочетании с реокорректором «Реополиглюкин» для коррекции гемостазиологических и гемореолопгческчх изменений.

Практическая ценность:

1. Предложена методика комплексного обследования пациентов с ИБМ с уче--том гемостазиологических и реологических маркеров риска осложненного течения ИБМ.

2. Разработаны и обоснованы терапевтические подходы к коррекции и профилактике гемостазиологических, реологических и гемодинамических нарушений у пациентов с различными клиническими формами ИБМ.

3. Разработаны и изданы методические рекомендации « Терапия пациентов с различными формами ншемической болезни головного мозга».

4. Показана эффективность комбинации нимрдипина и реокорректоров в терапии острых форм ншемической болезни мозга. Разработаны дифференцированные методики применения нимодишша в комплексной терапии различных форм ИБМ.

На защиту выносятся следующие положения :

1. Усиление функциональной активности тромбоцитов и повышение их чувствительности к большинству используемых индукторов адгезии и агрегации, развитие пшеркоагуляционного состояния с активацией внешнего и внутреннего путей протромбиназообразования на фоне истощения анттпромботических резервов отягощают течение ИБМ (повышают тромбогенную опасность) у пациентов, относящихся к различным категориям населения, пострадавшего от аварии на ЧАЭС.

2. Ухудшение реологических свойств крови, обусловленное повышением количества и структурно-функциональными изменениями эритроцитов, повышением концентрации фибриногена и его паракоагуляционных дериватов, является фактором, усугубляющим течение ишемии мозга.

3. Особенностью гемостазиологической картины пациентов с ИБМ, постоянно проживающих на контаминированных территориях, является более выраженное гиперкоагуляционное состояние по результатам изучения сосудисто-тромбоцитарного

гемостаза, 1-й и 2-й фаз свертывания крови при активации антикоагулянтного потенциала в качестве компенсаторной реакции, которая не достигает нормальных значений и не предотвращает гемостазиологический дисбаланс. У.пациентов с ИБМ, участвовавших в ликвидации последствий аварии на ЧАЭС, наряду с указанными изменениями, гиперкоагуляция наиболее выражена по параметрам 3-й фазы свертывания крови при отсутствии компенсаторных реакций со стороны антикоагулянтного потенциала.

4. Ухудшение реологических свойств крови у пациентов с ИБМ-«ликвидаторов» обусловлено повышением количества эритроцитов и снижением суспензионной стабильности крови. У пациентов, проживающих на контаминированных территориях, повышение вязкости крови в широком диапазоне скоростейдсдвига, снижение деформируемости и увеличение агрегации эритроцитов, высокая суспензионная стабильность крови существенно повышают риск осложненного течения Щ>М.

5. Эффективность антагониста кальщи нимодипииа при ИБМ помимо прямого действия на сосудистую стенку и улучшения перфузии головного мозгалЪбусловлена> снижением функциональной активности тромбоцитов, преимущественное счет фазы- -секреции, что может быть одним из механизмов коррекции ангиоспастИЧеских реак- • ции. Комбинированное использование нимодипина с реологически активными препа- ; ратами обладает выраженным корригирующим эффектом на гемостазиологические и реологические механизмы ишемии мозга. '

Апробация работы: основные положения диссертации доложеньгаа республиканских конференциях «Научно-практические аспекты сохранения здоровья людей подвергшихся радиационному воздействию в результате аварии на ЧАЭС» (1995, 1996 гг.), на конференции невропатологов «Медицинская реабилитация и ее возможности в неврологической практике» (1996, Минск- - Могилев); на областном научно-практическом семинаре » Система гемостаза: принципы диагностики, классификация и терапия гемостазиопатий» ( Могилев, апрель, 1997 г.), на IV Международном симпозиуме « Ишемия мозга « (Санкт-Петербург 1997 г.).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 12 печатных работ. '

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, аналитического обзора, методической части, семи глав собственных исследований, выводов, рекомендаций й списка цитируемой литературы. Изложена на 105 стр. Список литературы содержит 201 источник. -

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Материалы и методы исследования

1.1. Общая характеристика пациентов. Обследовано 198 пациентов с различными (острыми и хроническими) клиническими вариантами течения ИБМ, находившихся на стационарном лечении в терапевтическом отделении № 2 клиники БелНИИ ЭПП. Из них 131 пациент составил основную группу. В ее структуре 77 ликвидаторов аварии на ЧАЭС (группа 1) 1986 года (18 ст. «Закона о социальной защите населения пострадавшего от катастрофы на ЧАЭС») и 54 пациента, постоянно проживающих на контаминированных территориях, (группа 2). Остальные 67 пациентов с ИБМ, без дополнительного воздействия ионизирующей радиации, составили контрольную группу. Средний возраст пациентов 1-й группы составил 47.6+2.3, 2-й- 47.2±3.5 и контрольной - 48.8±2.9 года соответственно (р>0.05). Все группы пациентов оказались репрезентативными по полу (большинство составляли мужчины) без достоверных различий между ними. Дисциркуляторная энцефалопатия встречалась в 1-й и 2-й группах пациентов в 38.9 % и 40.7 %, тогда как начальные проявления недостаточности мозгового кровообращения наиболее часто диагностированы в контрольной группе (61.2 %). Сочетание ншемической болезни сердца с ИБМ уже при начальных проявлениях недостаточности мозгового кровообращения во всех группах составил более 60 % без достоверных различий между ними, что отражает системный характер атеро-генеза.

1.2. Методы исследования состояния системы гемостаза. Состояние системы гемостаза оценивалось по данным развернутой гемостазиограммы, описывающей состояние тромбоцитарного звена, всех фаз коагуляционного каскада, посгкоагуля-ционной фазы, антшсоагулянтного и фибринолитического потенциалов крови. Состояние тромбоцитарного звена гемостаза оценивалось по следующим параметрам: количество тромбоцитов (фазовоконтрастная микроскопия); адгезия к стеклу (по Чекалиной С.И., 1980); агрегация с АДФ 2*10"5 М как тест визуальной экспресс-оценки ( по Ч.С. Гусейнову, Т.А. Ремизовой, Г. Рахмаевой, 1971). Углубленное исследование функциональной активности тромбоцитов проводилось фотометрическим методом на агрегометре «Solar-1210» (СП «Solar», Беларусь) с АДФ (1.0 и 2.5 мкМ), адреналином (2.5 мкМ) и ристоцетином (1.0 мг/дл) в качестве индукторов (Reanal, Венгрия) с оценкой степени, времени и скорости (первой волны) агрегации. Состояние коагуляционного гемостаза исследовано с помощью следующей серии тестов: 1-я фаза: активированное частичное тромбопластиновое время (реагент "Thrombosil", США, Ortho Diagnostic); 2-я фаза: протромбиновый индекс ( реагент "Orthobrain'1, Ortho Diagnostic, США); 3-я фаза: определение концентрации фибриногена (реагенты "Fibrinomat", Ortho Diagnostic, США); тромбиновое время (ТВ); концентрация растворимых комплексов мономеров фибрина количественным седиментационным методом в капилляре (по Иванову Е.П. и соавт., 1980) и веществ со средней молекулярной массой (^средних молекул»(СМ)) (по В.В. Николайчику и соавт., 1986). Посткоагуля-ционная фаза: активность фибриназы (по Балуда В.П. и др, 1965). Антшсоагулянтный потенциал оценивался с помощью определения активности антитромбина- III (по Иванову Е.П., Бизкжу Л.П., 1984). Фибринолитический потенциал исследован с помощью хагеман- (по Архипову А.Г., Еремину Е.Г., 1985) и эуглобулин-зависимого

фибринолиза (Kowalsky et al., 1959). Проведено дополнительное исследование активности II, V, VIII, X факторов и тест на люпус-антикоагулянт (ПТВ-JIA) (реактивы фирмы «Stago», Франция).

1.3. Методы оценки реологических свойств крови. Гемореологическое исследование проводилось на ротационном вискозиметре АКР-2 (МП «Комед», Москва) с определением вязкости крови в диапазоне скоростей сдвига (200, 100, 50, 20 с-1 ) при стандартном гематокрите (0.45 л/л) с расчетом индексов агрегации (отношение вязкости крови при скорости сдвига 20 с-' к вязкости при скорости сдвига 100 с-') и деформируемости эритроцитов (отношение значений вязкости крови при 200 с-1 к значениям при 100 с*1).

1.4. Методы оценки гемодинамических показателей. Состояние церебральной гемодинамики оценивалось с помощью реоэнцефалографии (РЭГ) (аппаратно- программный комплекс «КОРОНА» на базе реографа Р4-02 и ПЭВМ IBM) с оценкой следующих параметров: В/А (%)- отношение максимального систолического значения венозной (В) компоненты РЭГ к амплитуде артериальной (А) компоненты; ВО ( % ) -венозный отток; ВВ (Ом)- признак пресистолической волны РЭГ; А (Ом) - амплитуда артериальной компоненты РЭГ; F (Ом/с) - скорость объемного кровотока; ДО (%)-диастолическое отношение. Анализ центральной гемодинамики проводился методом импедансной плетизмографии (аппаратно-программный комплекс «Импекард», Белорусский НИИ кардиологии) с оценкой следующих показателей: СО (мл) - систолический объем; МО (л/ мин.) - минутный объем крови; СИ (л/ мин/ м2) - сердечный индекс; ОПС (дин/с / см-5) - общее периферическое сопротивление; ДНЛЖ (мм.рт.ст.) - давление наполнения левого желудочка.

2. Основные результаты исследования и обсуждение.

2.1. Состояние системы гемостаза при ИБМ в условиях низкоуровневого радиационного воздействия. .

2.1.1. Состояние системы гемостаза у пациентов с ИБМ перед началом терапии. Во всех группах пациентов обнаружено повышение агрегационной функции тромбоцитов по. данным экспресс-теста при тенденции к снижению адгезии и отсутствии статистически значимых различий по их количеству по сравнению с группой здоровьк доноров. Однако, повышение агрегации тромбоцитов во второй группе пашгентов'(9.0 ± 1.94 с) достоверно выше как по сравнению с первой (10.98±2.94 с), так и контрольно^ 10.34 ± 2.65 с). В обеих группах обнаружено достоверное укорочение АЧТВ (41.6±13.66с в 1-й и 35.7+3.83с во 2-й), как по сравнению с группой здоровых доноров (45.00+6.25с), так и контрольной (47.08+10.63с). Во 2-ой группе пациентов значения ПТИ достоверно превышают значения в контрольной. В то же время, в первой группе-пациентов выявлен более высокий уровень фибриногена (2.99±0.86г/л) по сравнению со второй (2.68±1.14 г/л, р< 0.05). Все три группы пациентов характеризуются повышением уровня РКМФ (бета-нафтоловый и протаминсульфатный тесты). Однако, по , данным этанолового и бета- нафтолового тестов коцентрацпя РКМФ во 2-й группе достоверно ниже как по сравнению с первой, так и контрольной. Во всех группах

пациентов с ИБМ выявлено статистически значимое укорочение ТВ (11.29±3.07с в 1-й, 13.00+6.50 с во 2-й, 12.66±5.25 с в контрольной) по сравнению с донорами (15.00±0.75с). Описанные изменения коагуляционного гемостаза сопровождаются выраженным снижением антикоагулянтного потенциала (активность АТ-Ш) во всех трех группах. Однако, во 2-й группе активность АТ-Ш (48.67±8.45%) оказалась достоверно выше таковой в 1-й (32.37+8.58%) и контрольной (32.36±6.21%). Активность фибриназы во всех трех группах без различий между ними достоверно превышает значения у группы доноров. Уровень СМ во всех группах пациентов также достоверно выше по сравнению с контрольными значениями, что свидетельствует о развитии синдрома эндогенной интоксикации при ИБМ. Обе основные группы характеризуются статистически значимым повышением гематокрита по сравнению с контрольной группой пациентов и здоровыми донорами. Полученные данные явились поводом для изучения активности основных факторов коагуляционного каскада.

2.1.2. Исследование активности отдельных факторов коагуляционного каскада у пациентов с ИБМ, относящихся к различным категориям населения, подвергшегося низкоуровневому воздействию ионизирующей радиации. В обеих основных группах пациентов с ИБМ обнаружено повышение активности всех изучаемых факторов коагуляционного каскада (II. V, VIII, X) по сравнению с контрольными значениями. Однако, во второй группе пациентов обнаружено достоверное повышение активности V и X факторов . по сравнению как с первой, так и с контрольной группами. Более того, обнаружено достоверное удлинение ПТВ-ЛА, не выходящее за пределы значений, указывающих на его наличие (> 30 с). Таким образом, исследование активности отдельных факторов коагуляционного каскада подтвердило развитие гиперкоагуляци-онного состояния в обеих основных группах пациентов с преимущественной активацией 1-й и 2-й фаз свертывания крови во второй группе пациентов и преимущественной активацией 3-й фазы в первой группе пациентов по сравнению с контролем.

2.1.3. Исходное состояние адгезивной и агрегационной активности тромбоцитов у пациентов с ишемической болезнью мозга в условиях низкоуровневого радиационного воздействия в результате аварии на ЧАЭС.

В обеих группах пациентов с ИБМ по сравнению с контрольной статистически значимо повышена степень АДФ (1.0 мкМ)- агрегации (39.68+22.71% в 1-й, 63.80±23.55% во 2-й и 19.47±17.72% в контрольной) при тенденции к ускорению агрегации, что свидетельствует о повышении чувствительности к индуктору. При увеличении концентрации АДФ (2.5мкМ) во второй группе пациентов с ИБМ по сравнению с контрольной отмечаются увеличение степени и скорости агрегации, соответствующие гиперагрегационной тромбоцитопатии. В обеих основных группах пациентов с ИБМ обнаружено достоверное повышение степени адреналин (2.5 мкМ)- агрегации (116.07±62.23 % в 1-й и 131.50±69.62 % во 2-й) по сравнению с контрольной (82.33+40.68 % ). Во 2-й группе агрегация оказалась достоверно ускоренной с быстрой и мощной фазой секреции, тогда как в первой группе пациентов увеличение степени агрегации по сравнению с контрольной сопровождается тенденцией к замедлению агрегации. Исследование ристоцетин- агрегации позволило уточнить механизмы изменения адгезивной функции тромбоцитов. Во второй основной группе пациентов, в отличие от

первой основной и контрольной выявлено ускорение агрегации (38.8723.46 %/мин) при укорочении времени агрегации (286.2093.75 с), что характеризует выраженность фазы секреции. Обе основные группы пациентов достоверно различаются только между собой, поскольку параметры адгезии тромбоцитов в контрольной группе пациентов занимали промежуточное положение. Исследование адгезивной и агрегационной функции тромбоцитов, позволило прийти к выводу о развитии у пациентов с ИБМ сложной по генезу дизадгезивной гиперагрегационной тромбоцитопатии.

2.2. Исходное состояние реологических свойств крови и структурно-функциональных параметров эритроцитов у пациентов сИБМ.

Вискозиметрическое исследование показало статистически значимое повышение этого параметра во всем диапазоне скоростей сдвига во 2-й группе как по сравнению с первой, так и контрольной (рис.1) . Первая группа пациентов с ИБМ характеризовалась более низкими значениями вязкости крови, которые достоверно не отличались от средних значений, полученных в контроле. Тем не менее, первая группа пациентов характеризовалась достоверным повышением количества эритроцитов (4.610.46x10*12/л) по сравнению с контрольной (4.390.43х!0*12/л). Во второй группе пациентов обнаружено достоверное повышение индекса агрегации эритроцитов и снижение способности к деформации в потоке. Однако, следует обратить внимание на характер реологической кривой и формирование реологического плато нарйс.2.

20 50 100 200

скорость сдвига

I- - - - группа! — — группа 2 -контроль

Рис. 1. Зависимость "вязкость-скорость сдвига" в обследуемых группах пациентов с ИБМ.

Рис. 2. Реологические кривые, полученные при изучении характеристической вязкости (приведенные к значению вязкости при скорости сдвига 20 1/с)

§■0.65 -

5 0,6 --1-1-г

6 20 50 100 200 х

скорость сдьига, 1 /с -контроль - - — группа 1 — — группа 2

Как видно из рис. 2, 1-я группа характеризуется низким расположением плато (рис.2), что соответствует низкой суспензионной устойчивости крови, связанной с избыточным для каждого данного случая количеством эритроцитов и характеризующей повышение тромбогенной опасности, но с развитием компенсаторной реакции системы гемостаза. 2-я группа пациентов, напротив, отличается высоким реологическим плато, т.е. высокой суспензионной устойчивостью, что является свидетельством мощного реологического фактора тромбогенной опасности при недостаточности компенсаторной реакции. Для всех групп пациентов изменения структурных параметров

эритроцитов оказались идентичным и связанным с увеличением среднего объема (МСУ) эритроцита (91.02+5.51 в первой, 89.50t3.34 во второй, 91.04±6.64 в контрольной) как маркера дисфункции эритрона.

2.3. Исходное состояние центральной и церебральной гемодинамики у пациентов с ИБМ в условиях низкоуровнего радиационного воздействия в результате аварии на ЧАЭС. Во всех группах обследованных пациентов обнаружено увеличение тонуса артериальных сосудов мозга (В/А), превышающее возрастные нормы, наиболее выраженное во второй группе пациентов (статистически незначимое). Во всех группах пациентов выявлено затруднение венозного оттока (ВО), усугубляющее течение ишеми-ческого процесса, во 2-й группе статистически значимое как по сравнению с 1-й, так и контрольной. В обеих группах пациентов с ИБМ также выявлено снижение параметра А РЭГ, причем во 2-й группе снижение перфузии статистически значимо по сравнению с первой и контрольной. В 1-й группе пациентов выявлено снижение скорости перфузии (Б), тогда как во 2-й группе- повышение. При исследовании параметров центральной гемодинамики наблюдется снижение среднего значения УО во всех трех группах, с более выраженным (статистически незначимым) снижением его во второй основной группе. Такая же тенденция прослеживается при изучении СИ. Во второй группе наблюдается достоверное снижение МОК как по сравнению с первой основной, так и контрольной группами, хотя средние значения этого параметра снижены и в этих группах. Во всех группах пациентов обнаружено повышение показателя ОПС, характеризующего повышени тонуса резистивных сосудов, причем этот показатель во второй группе статистически значимо выше по сравнению с остальными. Учитывая изменения центральной и церебральной гемодинамики (РЭГ и ИПГ регистрировались одновременно) обнаружено, что снижение УО и МОК , характеризуется не только достоверным ростом ОПС и более высоким значением ДНЛЖ, но и снижением кровенаполнения артериальных сосудов мозга, повышением тонуса церебральных артерий и в качестве компенсаторного механизма - увеличение скорости перфузии во второй группе.

2.4. Изменение состояния системы гемостаза и реологических свойств крови у пациентов с ИБМ в ответ на проводимую терапию.

2.4.1. Состояние системы гемостаза и реологических свойств крови при комбинированном применении нимотопа и реополиглюкина у пациентов с ИБМ.

В комплексное лечение пациентов с прогредиентным течением ИБМ нами включен Нимотоп С (нимодипин 10 мг в 50 мл инфузионного раствора в сочетании с реокорректором реополиглюкином. В процессе лечения после 3-й инфузии наблюдается снижение степени (33.22±43.77% по сравнению с 41.49±31.62%) и времени (92.8б±85.32с, исходное 191.2±147.7с) АДФ- агрегации (1мкм). После окончания лечения снижение степени агрегации (29.38±32.05%) становится статистически значимым (р<0.05). При конечной концентрации АДФ 2,5 мкм также достоверно снижается степень агрегации при достоверном увеличении времени (303.75±197.63) и снижении скорости агрегации. Указанные тенденции к снижению тромбоцитарной гиперфункции сохраняются и после 5-й инфузии (окончание инфузионного курса). После 3-й инфузии наряду со снижением степени первичной адреналин- агрегации, времени и скорости первичной волны агрегации наблюдается достоверное снижение, по сравне-

нгао с исходными данными (267.0+104.4 с. и 112.21+33.5 %), продолжительности фазы секреции (198.67±107.4 с.) и степени второй волны агрегации (79.8±44.0 %), которые сохраняются после курса лечения (5 инфузий). После 3-й инфузии возрастает процент первичной ристоцетин- адгезии (35.0±9.87%) и степень необратимой агрегации (104.66+31.71%), на фоне снижения времени (196.65+71.03 е.), скорости адгезии (42.83+27.56 %/ мин) и продолжительности фазы секреции (180.0+36.19 е.). После окончания инфузионного применения нимотопа статистически значимо снижаются лишь те параметры, которые характеризуют реакцию высвобождения. Полученные результаты отражают различные механизмы активации тромбоцитов, а именно: АДФ- и адреналин- агрегация являются кальций -зависимыми процессами, а ристоцетин- агрегация не требует кальция. По сравнению с исходными данными (178.64±39.10 х10*9/л)достоверно увеличивается количество тромбоцитов как после £-й инфузии (199.12+17.34 х10*9/л), так и после 5-й (196.40+20.57х10*9/л). После 5-й инфузии статистически значимое удлинение АЧТВ (50.20+19.01с) по сравнению -'исходными (44.64+23.14с) свидетельствует о снижении степени выраженности гнпе^коагуляшш. Третья фаза коагуляционного гемостаза характеризуется уменьшениегг^количестза РКМФ уже после 3-й инфузии. Следовательно, применение комбинации ^еополиглю-кина и нимодипина при наиболее тяжелых формах ИБМ снижает степень*выраженно-стн гиперкоагуляционного состояния и, тем самым, уменьшает гемостазиВлогический дисбаланс. Однако, следует принимать во внимание рост количества тромбоцитов, обусловленный, возможно, активацией громбопоэза. В середине курса после 3-й инфузии значения вязкости крови равномерно снижаются, а после 5-й инфузии эти изменения носят более выраженный характер (6.65+1.72 , 7.30+2.08, 8 56±3.15, 10.37+3.80 сГО, при исходных 8.07+1.93, 9.48±2.16, 11.06±3.79, 12.81+3.46 сПз. все различи достоверны). Интересно отметить, что в процессе лечения пациентов указанной комбинацией. препаратов, уже после пяти инфузий регистрируется достоверное повышение деформируемости эритроцитов. Одновременно, снижение жесткости эритроцнтарных мембран сопровождается повышением способности эритроцитов к агрегации.

2.4.2. Изменение состояния системы гемостаза в ответ на проводимую терапию у пациентов с ИБМ, подвергшихся воздействию ионизирующей радиации в малых дозах. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз характеризуется достоверным ростом количества тромбоцитов после лечения во всех трех группах пациентов. Проводимая общепринятая терапия не привела к изменению адгезивной функции тромбоцитов, тогда как агрегационная функция в результате лечения достоверно снизилась во всех группах. Во всех группах пациентов с ИБМ обнаружена статистически значимая тенденция к снижению гиперкоагуляции по АЧТВ (49.13+16.22с. в первой, 44.31+16.01 с во второй, 57.28+22.43с. в контрольной); После проводимого лечения разнонаправленно изменяется концентраты РКМФ: в первой группе значения статистически значимо снижаются, во второй - достоверно повышаются, тогда как в контрольной остаются неизменными. Эти разнонаправленные изменения в первой и второй группах пациентов с ИБМ привели к тому, что после проводимого лечения исходные различия между группами нивелируются. По сравнению с исходными значениями отмечается удлинение ТВ, в обеих основных группах статистически значимое (в 1-й- 13.14+2.96с, во 2-ой-15.29±5.74с). Функциональная активность АТ- III в первой и контрольной группах

пациентов имеет тенденцию к повышению (недостоверную), тогда как во второй группе не изменяется, что указывает на недостаточность компенсаторной реакцш антикоагулянтного потенциала. Активность фибриназы в динамике лечения в первой i контрольной группах имеет тенденцию к снижению, а во второй группе этот параметр практически не изменяется. Показатель гематокрита после лечения достовернс снижается во второй группе, а в первой и контрольной группах он остается практичесю неизменным. Следовательно, оценка изменения гемостазиологической картинь показала, что проводимое лечение привело к нивелированию различий между первой i второй группами пациентов, обнаруженных при изучении исходного состояния системь гемостаза. Обращает на себя внимание, что вторая группа пациентов сохраняет наиболее выраженные изменения состояния системы гем осгаза и эффект от проводимого лечения ( включением сосудорегулирующих препаратов, ноотропов, антитромботиков выражен менее как по сравнению с первой, такиконтрольнойгруппами.

2.4.3. Динамика реологических параметров в процессе лечения у пациентов < ИБМ, подвергшихся низкоуровневому радиационному воздействию в результате аварии на ЧАЭС. В результате проведенного лечения во второй группе пациентов вязкость крови достоверно снижается во всем диапазоне скоростей сдвига от 200 до 20 1/с (6.112.03; 6.872.86; 7.593.57; 8.33.27 сПз, исходные данные представлены на рис. 1), однако не достигает значений, полученных для остальных групп. Напротив, в первой группе пациентов в результате лечения значения вязкости крови во всем диапазоне скоростей сдвига повышаются (4.271.60; 4.291.75; 4.752.51; 5.823.35 сПз соответственно). Следовательно, гемореологические изменения по своей направленности противоположны изменениям третьей фазы свертывания крови, а именно, концентрации РКМФ. Снижение количества эритроцитов в первой группе пациентов при повышении значений вязкости крови во всем диапазоне скоростей сдвига является показателем повышения суспензионной стабильности крови, которая была исходно снижена в ответ на избыточное количество эритроцитов. Во второй группе также отмечается стабилизация реологических свойств крови, которая носит качественно иной характер: снижение показателей вязкости крови происходит одновременно со снижением высокой суспензионной устойчивости крови. В отличие от результатов, полученных при использовании комбинации реополиглюкина и нимодипина, деформируемость эритроцитов по показателю соответствующего индекса практически не изменяется ни в одной группе, а индексагрегации имеет статистически незначимую тенденцию к увеличению.

2.5. Анализ и обсуждение полученных результатов.

Для уточнения механизмов взаимного влияния реологических свойств крови, состояния системы гемостаза и параметров гемодинамики у пациентов с ИБМ нами проведен корреляционный анализ. Так, степень АДФ-агрегации тромбоцитов оказались тесно связанными со значениями вязкости крови, причем с уменьшением скорости сдвига коэффициент корреляции возрастает следующим образом: при скорости сдвига 200 1/с г= 0,43, п=47, р=0,03; при 100 1/с- г=0,44, п=47, р=0,03; при 50 1/с г=0,57, п=47, р=0.02. Если представить, что агрегация указанных форменных элементов является формой взаимодействия типа "клетка-клетка", то обнаруженное явление характеризует две стороны одного процесса: 1) биохимические-механизмы (формирование фибриновых мостиков с неясной до сих пор функцией) при агрегации тромбоцитов и связыва-

ние интегринов с соответствующими матриксными молекулами при адгезии; 2) биофизические механизмы, связанные с достижением необходимого напряжения сдвига, что особенно актуально для реализации адгезии тромбоцитов. Стандартизация гематок-рита позволила выявить, что индекс деформируемости эритроцитов коррелирует с МСУ: г=-0.55, п=46, р=0.03. В то же время, при стандартном гематокрите индекс агрегации связан с количеством эритроцитов (г=0.47, п=46, р=0.02). Величина ТВ, которая зависит и от концентрации фибриногена, и от концентрации его РКМФ, оказалась стабильным показателем, влияющим на вязкость крови при переходе на плато (вязкость при значениях скорости сдвига 1001/с): г=0.35, р=0.001. Обнаружена тесная связь между концентрацией РКМФ и степенью первичной АДФ- и адреналин-агрегации (г=0.75 и г=0.65 соответственно, р=0.02 и р=0.03), т.е. РКМФ являются одним из факторов, которые участвуют в повышении чувствительности тромбоцитов. Обнаружена четкая связь между показателем тонуса артерий по данным РЭГ и функционального состояния тромбоцитов. Степень агрегации тромбоцитов, индуцированной адреналином и АДФ, положительно коррелировала со степенью повышения тонуса артерий (показатель В/А РЭГ): г=0.56, р=0.03. Аналогичная тесная связь с показателем тонуса — .. обнаружена при изучении степени первой волны ристоцетин-агрегации (адгезия тромбоцитов к фактору Виллебранда плазмы): г=0.63, р=0.02. Оба перечисленных парамет- -ра функциональной активности тромбоцитов оказались тесно связанными и с пара- .метром ВО (со степенью затруднения венозного оттока): г= 0.63 и 0.68, в обоих случаях . р<0.05. В целом, показатель венозного оттока по данным ЮГ при всех скоростях сдвига одинаково тесно положительно коррелировал с величиной вязкости крови при г средних и низких скоростях сдвига (20 1/с), характеризующих деформируемость эрит- л. роцитов (г=-0.54 - 0.34, р<0.05). Так же параметры В/А и ВО коррелировали между -собой (чем выше тонус артерий, тем больше затруднен венозный отток): г=0,61 р<0,05:_:^? Повышение гематокрита является одним из реологических механизмов повышения диастолического артериального давления, вязкость крови при высоких скоростях сдвига тесно коррелирует с этим параметром (г=0.69, р=0.03). Однако, влияние эрит-роцитарных параметров остается неясным. Проведенный сравнительный анализ вы- .. явил, что показатель насыщения гемоглобином эритроцита (МСНС) и средний объем эритроцита (МСУ) коррелировали с параметрами периферического сосудистого -тонуса (ОПС): г=0.31 и г=0.41, р=0.04 и р=0.03 соответственно.

В результате аварии на ЧАЭС сформировались различные категории населения, которые помимо количественно различных дозовых нагрузок, различаются как по времени экспозиции, так и по основным дозообразующим факторам, что, возможно и определяет основные различия в первой и второй группах пациентов. В целом, гемо-стазиологическая, вискозиметрическая и гемодинамическая картина у пациентов с ИБМ- группа 1 свидетельствует о том, что в этой группе преобладают изменения 3 фазы свертывания, характерные для воспалительных реакций, сопутствующих раннему атеросклеротическому поражению. Развитие воспалительных реакций является одним из факторов риска его осложненного течения. Поэтому, комплексные изменения основных патогенетических факторов ИБМ могут быть связаны с дисбалансом иммунитета и неспецифической резистентности, обусловленных нарушением взаимной регуляции этих систем. У пациентов 2 группы обнаружены более выраженные изменения со стороны всех изучаемых систем. Активация внешнего и внутреннего путей про-тромбиназообразования, изменение функциональной активности тромбоцитов и эрит-

роцитов являются маркерами повышения тромбогенной опасности. Обращают на себя внимание и более выраженные изменения со стороны церебральной гемодинамики. Вышеперечисленные особенности свидетельствуют о более выраженных атероскле-ротических изменениях у этой группы пациентов, которые могут отражать неадекватность компенсаторных механизмов в ответ на субпороговый, низкий уровень ионизирующей радиации, намного меньший, чем у ликвидаторов, но со значительной продолжительностью воздействия. Это может быть одним из факторов, модифицирующих процессы атерогенеза, с развитием диссеминированных склеротических реакций в сосудистой стенке. Как и в группе ликвидаторов, результаты оценки эффективности проводимого лечения показали, что эти изменения являются неспецифическими и отражают регуляторный дисбаланс всех изучаемых систем.

Выводы

1. У пациентов с различными клиническими формами течения ИБМ выявлены выраженных нарушений со стороны системы гемостаза: 1) активация сосудисто-тромбоцитарного звена; 2) развитие гиперкоагуляционного состояния практически по всем фазам свертывания крови; 3) снижение антикоагулянтного потенциала, что усугубляет повышение тромбогенной опасности на фоне микроцнркуляторно-ишемического варианта ДВС крови в 1-Ист.

2. Гемостазиологическая картина у пациентов с ИБМ, подвергшихся воздействию ионизирующей радиации в малых дозах, имеет следующие особенности: 1) усиление функциональной активности тромбоцитов при использовании широкого спектра индукторов, которое проявляется повышением'чувствительности к малым концентрациям и развитием гиперагрегационной тромбоцитопатии; 2) гиперкоагуляционное состояние вследствие активации внешнего и внутреннего путей протромбиназообразо-вания на фоне снижения антикоагулянтного потенциала.

3. Две основные группы пациентов с ИБМ характеризуются следующими различиями: 1) у постоянно проживающих на контаминированных территориях гиперкоагуляционное состояние проявляется выраженной активацией сосудисто-тромбоцитарного и первой фазы коагуляционного гемостаза при более выраженном повышении антикоагулянтного потенциала по сравнению с контрольной группой как компенсаторной реакцией со стороны сосудистой стенки, которая не предотвращают гемостазиологический дисбаланс; 2) группа ликвидаторов с ИБМ характеризуется менее выраженными изменениями со стороны изучаемых параметров гемостаза и ги-перкоагуляционным состоянием по третьей фазе свертывания крови по сравнению с жителями контаминированных территорий. Снижение антикоагулянтного потенциала в этой группе пациентов указывает на отсутствие компенсаторных реакций со стороны сосудистой стенки.

4. Исследование церебральной гемодинамики по результатам реоэнцефало-графии показало выраженные изменения у пациентов с ИБМ: повышение тонуса артериальных сосудов, снижение мозгового кровотока при признаках венозной дисцирку-ляции, которая компенсируется дальнейшим увеличением тонуса артерий и прогресси-рованием нарушения регуляции церебральной гемодинамики.

5. Наиболее выраженные изменения церебральной гемодинамики у пациентов с ИБМ, постоянно проживающих на контаминированных территориях, предполагают

более тяжелое течение ишемии при дополнительных отягощающих факторах: изменение со стороны сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, ухудшение реологических свойств крови. В группе »ликвидаторов» снижены кровоснабжение и скорость церебральной перфузии, тогда как у жителей контаминированных территорий при снижении кровоснабжения последний показатель повышен, что может указывать на различных механизмах регуляции церебральной гемодинамики в изучаемых группах и снижении эластичности сосудистой стенки во второй группе пациентов с ИБМ.

6. При ИБМ в условиях низкоуровневого радиационного воздействия реологические свойства коови характеризуются изменениями агрегационных параметров эритроцитов, что хорошо согласуется с результатами исследования состояния системы гемостаза, в частности, агрегационной активности тромбоцитов и содержания фибриногена и РКМФ, которые оказывают непосредственное воздействие на вязкость плазмы и/или цельной крови.

7. В результате проведенного лечения снижение количества эритроцитов в первой группе пациентов при повышении значений вязкости крови во всем диапазоне-" скоростей сдвига является показателем повышения суспензионной стабильности кро-" ви, которая была исходно снижена как ответ на избыточное количество эритроцитов. Снижение его привело к улучшению реологического статуса и стабилизации суспензионной устойчивости крови. Во второй группе, после лечения, также отмечается стабилизация реологических свойств крови, которая носит качественно иной характер: сни-аг жение показателей вязкости крови происходит одновременно со снижением высокой: суспензионной устойчивости крови. гт

8. Исследование влияния сочетания реокорректора реополиглюкина и парень терального нимодипина на состояние тромбощггарно-сосудистого звена систем ьгх гемостаза у пациентов с прогредиентными хроническими и острыми формами ИБМ показали выраженные изменения функциональных реакций тромбоцитов на все используемые в настоящей работе индукторы агрегации. Снижение функциональной активности тромбоцитов под влиянием нимодипина связано с тем, что оно, в основном, обусловлено кальций -зависимыми механизмами.

Рекомендации по использованию научных выводов.

1. Комплексное исследование состояния системы гемостаза с анализом адгезивной и агрегационной функций тромбоцитов, активности факторов коагуляционного каскада, наряду с гемореологическим исследованием и изучением характеристической вязкости и структурно-функциональных параметров эритроцитов позволяет прогнозировать осложненное течение ИБМ. Предлагаемый комплекс позволяет объективно оценить результаты проводимых корригирующих мероприятий.

2. Нарушение гемостазиологического равновесия и изменение реологических параметров крови являются факторами, ухудшающими состояние центральной и церебральной гемодинамики у пациентов с ИБМ и требуют проведения активных терапевтических мероприятий.

3. Сочетанное применение нимодипина и реокорректоров оказалось эффективным в комплексном лечении острых форм ишемической болезни головного мозга. При изучении эффективности нимодипина следует обратить внимание на улучшение

под его влиянием показателя деформируемости эритроцитов, снижение значений вяз кости крови, снижение агрегационной функции тромбоцитов при отсутствии достс верных изменений адгезивной.

4. Обнаруженные особенности гемостазиологического и реологического дис баланса в группе пациентов с ИБМ, принимавших участие в ликвидации последсгви: аварии на ЧАЭС, и в группе пациентов, постоянно проживающих на контаминиро ванных территориях, требуют пристального внимания, так как свидетельствуют о! усилении тромбогенной опасности (риска развития ишемического инсульта) и воз можности более быстрого прогрессирования атеросклеротического процесса в обей: группах пациентов.

5. Обнаруженные изменения состояния системы гемостаза и реологически свойств крови диктуют необходимость проспективных эпидемиологических наблюде ний за группами лиц, принимавших участие в ликвидации последствий аварии н; ЧАЭС и постоянно проживающих на контаминированных территориях.

6. Сравнительный анализ состояния системы гемостаза, реологически; свойств крови, функциональных параметров тромбоцитов и эритроцитов в группа; пациентов с ИБМ-»ликвидаторов» и постоянно проживающих на контаминированны: территориях показал необходимость дальнейшей разработки патофизиологически; подходов к оценке различных низкоуровневых радиационных воздействий. Обосно ванием этого может быть следующая гипотеза: влияние ионизирующей радиации 1 малых дозах является субпороговым и не приводит к прямому повреждению клеточ ных элементов, что очевидно при сравнительном анализе различных групп пациентов ( ИБМ, которые относятся к различным категориям населения, пострадавшего от ава рии на ЧАЭС. Основным эффектом воздействия ионизирующей радиации малых до зах является длительное неспецифическое влияние на межклеточные взаимодействия I течение воспалительных и иммунных реакций, тесно связанных с состоянием системь гемостаза и реологическими свойствами крови посредставом жестких взаимных регуляций и контроля.

7. Дальнейшим этапом изучения патогенеза атеросклероза в различных условиях низкоуровневого радиационного воздействия могут быть исследование биохимических (клеточные адгезивные молекулы, цитокины, матрикс, протоонкогены) и биофизических (вискозимегрические течения, необходимые для межклеточных взаимодействий, деформируемость и агрегация форменных элементов) аспектов межклеточньо взаимодействий.,

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Структура незрологической патологии в радиоэкологически неблагоприятных районах Могилевской области // Диагностика и немедикаментозная терапия заболеваний, нервно-психической сферы у населения радиоэкологически неблагоприятных районов: Тез. Докл. Республ. Научно-практич. Конф. - Минск-Могилев. - 1993. - С. 7 (соавт. Г.И. Торбунова, В.Т. Климов)

2. Общие патофизиологические механизмы развития синдрома эндогенной интоксикации при остром ( сепсис) и хроническом (атеросклероз) ДВС-синдроме II Актуальные вопросы кардиологии: Тез .докл. 3-го респ. съезда кардиологов Беларуси с Ассоциацией кардиологов СНГ. - Минск, 1994. - С. 322 ( соавт. Н.Г.Кручинский,

А.И.Тепляков, P.C.Кролик, E.B. Прищепова)

3. Влияние гемореологии на течение ишемии у пациентов с церебральным атеросклерозом, подвергающихся хроническому воздействию малых доз ионизирующей радиации // Чернобыльская катастрофа: прогноз, профилактика, лечение и медикопси-хологическая реабилитация пострадавших: Матер, научно-практич. конф,- Минск. -1995.- С. 300-302 (соавт, Н.Г. Кручинский, А.И.Тепляков)

4. Риск раннего манифеста ишемической болезни головного мозга у жителей Республики Беларусь, подвергающихся хроническому низкоинтенсивному воздействию малых доз ионизирующей радиации // Там же.- С. 302-303 ( соавт. Н.Г. Кручинский, А.И. Тепляков)

5. Сочетанное применение кровезаменителя неорондекс и низкомолекулярного гепарина ( фраксипарин) в лечении больных с ишемической болезнью мозга // 3-й Российский национальный конгресс « Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва. 16-20 апреля 1996 г,- М.-1996.- С.145 ( соавт.Н.Г. Кручинский, В.А. Остапенко. А.И. Тепляков)

6. Гемостазиологические, геморео логические и гемодинамические аспекты ишемической болезни головного мозга в условиях неблагоприятного радиологического прессинга Н Экология человека в постчернобыльский период: Тез. докл. 5-й Меж-дун. научно-практич. конф,- Минск,1997,- С.19 ( А.И.Тепляков, Н.Г. Кручинский, В.А. Остапенко)

7. Исследование влияния нимодишша на состояние системы гемостаза и реологических свойств крови при нейрореабилитации пациентов с различными формами ишемической болезни головного мозга II 4-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 3-12 апреля 1997 г. - М. - 1997. - С. 68 ( соавт.Н.Г.Кручинский, А.И.Тепляков,В.А.Остапенко)

8. Исследование эффективности нимодипина для нейрореабилитации пациентов с различными формами ишемической болезни головного мозга, подвергшихся неблагоприятному радиоэкологическому прессингу в результате аварии на ЧАЭС // Пробл. нейро-психологической реабилитации жителей районов, пострадавших от катастрофы на ЧАЭС: Матер, конф.- Минск,- 1997,- С. 38 (соавт. Н.Г. Кручинский. А.И. Тепляков, В.А. Остапенко)

9. Состояние реологических свойств крови у пациентов с ишемической болезнью мозга, пострадавших от аварии на ЧАЭС II Медико-биологические эффекты и пути преодоления последствий аварии на ЧАЭС: Сборн. нучн. тр., посвященный 10-летгае аварии на ЧАЭС.- Минск-Витебск.- 1997,- С. 98 (соавт. А.И.Тепляков, Н.Г.Кручинскнй, В.А.Остапенко)

10. Влияние сочетанного применения парентерального нимодипина и реопо-лиглюкина на функциональное состояние коры головного мозга у пациентоз с прогре-диентным течением ишемического поражения головного мозга И Ишемия мозга: Матер. Междун. Симпоз., Санкт-Петербург, 2-6 июня 1997 г. - С. 25 - 27 (со-авт.Т.И.Чегерова, А.И.Тепляков, Н.Г.Кручинскнй, И.Ю. Ильичева)

11. Влияние комбинации парентерального нимодипина и реополиппокина на состояние системы гемостаза и реологии крови у пациентов с прогредиенггным течением ишемического поражения головного мозга I/ Там же. - С. 96 - 98 (соавт. А.И.Тепляков, Н.Г.Кручинский, П.В.Севосгьянов, Л.Г.Дымова, Т.И.Чегерова)

12. Методические подходы к исследованию роли структурно-функциональных

реакций нейтрофильных гранулоцнтов крови (НГК) в патогенезе ишемической болезни в условиях длительного неблагоприятного радиологического прессинга: гемоста-зиологические и реологические аспекты: Матер. У-го республ. съезда спец-тов клинич лабор. диагн., Минск 3-5 окт. 1997 г. С. 136 (соавт. А.И. Тепляков, Н.Г. Кручинский.)

13. Влияние кровезаменителя неорондекс на клеточно-гуморальную регуля-Ц1И0 системы гемостаза у пациентов с распространенным атеросклерозом // Гематол. V. трансфузиол. 1997. Т. 42. - № 4. С. 20 21 (соавт. Н.Г.Кручинский, В.А.Остапенко, А.И.Тепляков, В.Н.Гапанович, П.Т.Петров, В.Т.Климов)

14. Терапия пациентов с различными формами ишемической болезни головного мозга: Метод, рекомендации,- Могилев. -1998,- 20 с. (соавт. Н.Г.Кручинский. А.И.Тепляков, Т.И.Чегерова, И.Ю. Ильичева)

15. Применение препарата "Нимотоп" в неврологической практике // Здравоохранение.-! 999.- № 2,- С. 32-35 (соавт. В. Б. Шалькевич, Н.Г.Кручинский, А. И. Тепляков, Л.В. Шалькевич, И.Ю. Ильичева)