Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Интрацеребральные гематомы малого объема

На правах рукописи

Никонов Алексей Александрович

ИНТРАЦЕРЕБРАЛЬНЫЕ ГЕМАТОМЫ МАЛОГО ОБЪЕМА (клинико-биохимическое исследование)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.01.11 - нервные болезни 03.01.04 - биохимия

2 И ЮН 2011

Москва-2011

4848589

Работа выполнена в Учреждении Российской Академии Медицинских Наук Научном

центре неврологии РАМН

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Доктор медицинских наук, профессор

Максимова Марина Юрьевна Ионова Виктория Григорьевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Кадыков Альберт Серафимович

Доктор медицинских наук Егорова Марина Олеговна

Ведущая организация: Московкий областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского.

Защита диссертация состоится <н> июня 2011 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 001.006.01 при Научном центре неврологии Российской академии медицинских наук по адресу: 125367, г. Москва, Волоколамское шоссе, 80.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НЦН РАМН по адресу: 125367, г. Москва, Волоколамское шоссе, 80.

Автореферат разослан мая 2011 года.

Ученый секретарь Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций,

кандидат медицинских наук Е.В. Гнедовская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Инсульт является важнейшей медико-социальной проблемой, что обусловлено его высокой долей в структуре заболеваемости и смертности населения [Верещагин Н.В., 1996].

Интрацеребральные гематомы (ИГ) малого объема являются одной из форм острых нарушений мозгового кровообращения геморрагического характера. Согласно проведенным исследованиям установлено, что тяжесть заболевания при ИГ малого объема (до 40 см3) определяется их локализацией, объемом гематомы и области перифокальных изменений [Fishman R.A., 1975; Kase С, Mohr J., Caplan L., 1992; Zazulia A.R. et al., 1999].

В ткани мозга, окружающей гематому, развиваются отек и выраженные перифокапьные изменения. Объем области перифокальных изменений может в несколько раз превышать объем гематомы, поэтому область перифокальных измеиений может даже в большей степени влиять на неврологическую симптоматику и состояние больных, чем сама гематома. По мнению ряда авторов, в этой зоне функции нейронов могут быть нарушены как в результате масс-эффекта, так и метаболических нарушений, обусловленных лизисом эритроцитов, влиянием продуктов распада гемоглобина и др. [Carhuapoma J.R. et al., 2002; Carhuapoma J.R. et al., 2000; Schellinger P.D. et al., 2003].

Современные методы нейровизуализации, в первую очередь рентгеновская компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) с использованием различных режимов исследования, позволяют диагностировать ИГ и дифференцировать эти кровоизлияния с инфарктами мозга, нередко протекающими со сходной неврологической симптоматикой [Брюхов В. В. и др., 2007].

Наряду с методами нейровизуализации, изучение особенностей экспрессии нейроспецифических белков, активности системного воспалительного ответа в качестве маркёров состояния ткани мозга при ИГ представляет большой интерес, является актуальным и имеет важное теоретическое и практическое значение.

Ключевыми медиаторами нейротоксичности являются белок S100b, нейронспецифичная енолаза (NSE) и глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP). В ранее проведенных исследованиях установлена связь между объемом кровоизлияния и уровнем S100b в плазме крови. Наиболее высокие показатели содержания бежа S100b определяются при кровоизлияниях большого объема, прорыве крови в желудочки мозга и подпаупшное пространство [Weglewski A. et al., 2005]. Высокий уровень

3

нейроиспецифической енолазы и глиапьного фибриллярного кислого белка в плазме крови отражает неблагоприятный клинический исход при ИГ [Schaarschmidt Н., Prange H.W., Reiber Н.О., 1994].

На основании результатов большого количества исследований, можно считать установленным, что нарушения гемостаза играют важнейшую роль в патогенезе атеросклероза (АС) и артериальной гипертонии (АГ), а также ишемнческого инсульта. В настоящее время сформулирована концепция нарушения функции эндотелия как принципиально важного звена патогенеза нарушений мозгового кровообращения. Эндотелий представляет собой барьер, который благодаря своим поверхностным характеристикам и секреции биологически активных веществ модулирует активацию свертывающей системы крови, сохраняя ее в стабильном состоянии при полной готовности к реализации каскада коагуляции в случае изменения стенки сосуда. Изменение рецепторной активности эндотелиоцитов, внутриклеточной сигнализации, а также гематовазальных взаимодействий являются как причиной, так и одним из решающих звеньев патогенеза артериальной гипертонии, атеросклероза и нарушений мозгового кровообращения [Ионова В.Г., 1994; Esper R.J. et al., 2006; Mannucci P.M., 1998]. В то же время изменения различных звеньев гемостаза и функциональной активности эндотелия при ИГ остаются недостаточно изученными.

Очевидно, что необходимо дальнейшее изучение информативности биохимических изменений и оценка их в сопоставлении с результатами нейровизуализационных исследований в диагностике и прогнозировании течения ИГ малого объема. Цель исследования: Изучить клинические особенности в сопоставлении с исследованием биохимических маркёров состояния ткани мозга и параметров гемостаза при интрацеребральных гематомах малого объема. Задачи:

1. Проанализировать клинические данные и результаты инструментальных исследований при ИГ малого объема.

2. Изучить особенности экспрессии биохимических маркеров состояния ткани мозга и факторов активности системного воспалительного процесса при ИГ малого объема.

3. Провести анализ изменений гемостаза и резервных атромбогенных возможностей эндотелия при ИГ малого объема.

4. Провести количественную оценку области гематомы и перифокальных изменений в различных режимах МРТ в динамике ИГ (первые 48ч, 7 и 21 сутки заболевания).

5. Сопоставить изменения маркёров состояния ткани мозга и активности системного воспалительного ответа с клиническими особенностями и данными нейровизуализационных исследований в динамике ИГ малого объема.

Научная новизна. Получены новые данные, касающиеся особенностей экспрессии биохимических маркёров состояния ткани мозга, факторов активности воспалительного ответа и гемостатической активации при ИГ малого объема.

Проведено сопоставительное изучение тяжести неврологической симптоматики, объема ИГ, степени перфузионных нарушений, экспрессии биохимических маркеров состояния ткани мозга с учетом хронометрирования ИГ малого объема.

Определена информативность ряда биохимических показателей в оценке течения шпрацеребральных гематом малого объема.

Результаты работы имеют большое значение для понимания сложных механизмов патогенеза интрацеребральных гематом и разработки подходов к коррекции биохимических нарушений.

Практическая значимость. Течение ИГ малого объема определяется степенью неврологических нарушений, выраженностью повышения биохимических маркеров состояния ткани мозга и изменений гемостаза.

Установлена высокая чувствительность биохимических маркеров состояния ткани мозга для оценки области перифокальных изменений при ИГ. Максимальный объем области перифокальных изменений отмечается в 7-14 сутки ИГ.

Выполненное исследование позволяет оценить вклад изучения специфических для нервной ткани белков, активности воспалительного ответа и гемостаза в совершенствовании диагностики ИГ.

Полученные результаты могут быть использованы в алгоритме обследования больных с ИГ и положены в основу рекомендаций по их лечению.

Полученные данные указывают на принципиальную обоснованность и возможность фармакологической коррекции биохимических нарушений при ИГ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Интрацеребральные гематомы малого объема являются одной из клинических форм НМК и сопровождаются клинической картиной острого инсульта с обратимыми или стойкими неврологическими нарушениями.

2. Наиболее чувствительным режимом МРТ для качественной и количественной оценки зоны перифокальных изменений, окружающей ИГ, является режим T2d-f (FLAIR). Максимальный объем области перифокальных изменений отмечается в 7-14 сутки ИГ.

3. Активация воспалительных маркеров (ФНО-& и С-реактивного белка) является ранней реакцией ткани мозга на возникновение малой интрацеребральной гематомы.

4. Повышение биохимических маркеров состояния ткани мозга сопряжено с увеличением объема области перифокальных изменений, окружающей гематому. Наибольшие значения содержания белка S-100, нейронспецифичной энолазы (NSE), цилиарного нейротрофического фактора (CNTF), специфического мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и фактора некроза опухоли (ФНО-а) определяются в 7 сутки заболевания.

5. Возникновение и течение ИГ малого объема характеризуется усилением гемостатической активации, снижением фибринолиза, повышением прокоагулянтной активности эндотелия и ослаблением его атромбогенных свойств.

Апробация работы состоялась 25 апреля 2011 года на совместном заседании научных сотрудников 1-го, 2-го, 3-го неврологических, ангионейрохирургического и нейрореанимационного отдалений, научно-консультативного отделения, отделения лучевой диагностики, лабораторий эпидемиологии и профилактики сосудистых заболеваний мозга, клинической нейрохимии, гемореологии и нейроиммунологии Научного центра неврологии РАМН. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на конференции молодых ученых НЦН РАМН (январь 2011 г.). Различные разделы диссертации докладывались на 1 Национальном конгрессе «Кардионеврология» (1-2 декабря 2008 г., Москва), иа 1 Национальном конгрессе «Неотложные состояния в неврологии» (2-3 декабря 2009 г., Москва).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, из них - 3 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, включает 19 таблиц и 1 рисунок. Работа состоит из введения,

обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, включающих клиническое, нейровизуалгоационное и лабораторное исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы насчитывает 278 источников, в том числе 55 отечественных и 223 иностранных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая часть работы выполнена в отделении острых нарушений мозгового кровообращении с палатами интенсивной терапии Научного центра неврологии РАМН (руководитель - академик РАМН З.А.Суслина).

Исследование гемореологических, гемостатических, фибринолитических и биохимических показателей крови проводилось в лаборатории гемореологии и нейроиммунологин с группой клинических анализов Научного центра неврологии РАМН (руководитель - профессор В.Г. Ионова).

Общее количество обследованных больных - 38 пациентов с интрацеребралышми гематомами малого объема (ИГ) в возрасте от 40 до 81 лет, средний возраст 57±11 лет, из них 27 мужчин и 11 женщин. Группа сравнения - 48 пациентов с малыми гипертоническими глубинными инфарктами головного мозга (МГИ). Контрольную группу составили 24 человека (12 мужчин, 12 женщин) в возрасте от 40 до 70 лет, (средний возраст 56±7 лет) с отсутствием кардиальной и церебральной патологии.

Для объективизации степени выраженности имеющихся клинических симптомов и оценки тяжести состояния больного при поступлении и в динамике нам» применялась международная шкала NIH Stroke Scale - с диапазоном значений от 0 до 36 баллов (норма - 0 баллов) и шкала Бартель [McDowell L, Newell С., 1996.].

Помимо традиционного клинического обследования каждому больному проводился ряд инструментальных и лабораторных исследований:

1. 24-часовое мониторирование артериального давления;

2. ЭКГ и ЭХО-КГ;

3. для определения состояния МАГ и интрацеребральных артерий - ДС МАГ; при необходимости, MP-ангиография (MPА);

4. нейровизуализационые методы: КТ головного мозга при поступлении, МРТ исследование в динамике (при поступлении, 3-е, 7-е, 21-е сутки) в стандартных (77, 72, T2-d-f, T2-hemo) режимах, режимах ДВИ и МРТ-перфузии. Все расчеты производились геометрическим (полуавтоматическим) способом. Вычисление объема области

перифокальных изменений проводилось по изображениям, полученным при МРТ в режимах Т2-ВИ и T2d-f (FLAIR). Лабораторные методы исследования:

Биохимические маркеры состояния ткани мозга. Определение белка S-100, нейронспецифичной енолазы (NSE), цилиарного нейротрофического фактора (CNTF) и специфического мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом (ELISA).

Маркеры активности системного воспалительного ответа. Определение содержания фактора некроза опухоли-й (ФНО-й) в плазме крови проводилось иммуноферментным методом; С-реактивного белка - иммунотурбодиметрическим методом.

Исследование реологических свойств крови. Определение вязкости крови (ВК) проводилось на ротационном вискозиметре (АКР-2) при различных скоростях сдвига (210 с'1 и 10 с"')._Гематокрит (Ht) исследовался по общепринятой методике на гематокритной центрифуге. Агрегация тромбоцитов определялась на лазерном агрегометре Biola Ltd (Россия) при воздействии АДФ в конечной концентрации 3 мкмоль/л (АДФ-АТ) и адреналина в концентрации 2 мкмоль/л (Адр-АТ) турбидимитрическим методом Борна. Исследование показателей гемостаза проводились на автоматическом коагулометре ACL, 9000, Instrumentation Laboratory (США). Содержание фибриногена (ФГ) по методу Клауса, АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), активность протеинов С и S определяли клотгинговым методом. Международное нормализованное отношение (MHO) рассчитывается как отношение протромбинового времени больного (в сек) к протромбиновому времени нормальной плазмы (в сек), возведенное в степень МИЧ (международный индекс чувствительности, учитывающий чувствительность тромбопластинов). Определение содержания D-димера (D-d) проводилось с помощью тестов латексной агглютинации. Активность V и VII факторов свертывания в плазме крови определялась с помощью теста «протромбиновое время»; активность VIII и ХП факторов свертывания в плазме крови определялась с помощью теста активированного парциального тромбопластинового времени с добавлением дефицитной по этим факторам плазмы. Активность AT III определялась кинетическим методом с использованием реагента, содержащего Ха фактор свертывания. Активность плазминогена (Pg) измерялась в избытке стептокиназы с использованием хромогенного субстрата. Активность ингибитора плазмина

(агаптиплазмина) определялась по образованию комплекса с плазмином с использованием хромогенного субстрата. Общую фибринолитическую активность (ФА) определяли по методу Bidwell Е., фибринолитическую активность эуглобулиновой фракции (ФАЭФ) - по методу Astrup-Mullertz в модификации Niewiarowski S. по времени лизиса эуглобулинового сгустка (ВЛЭС).

Функция сосудистой стенки. Определение антигена к фактору фон Виллебранда (vWFAg) проводилось иммунотурбодиметрическим латексным методом. Определение содержания антигена тканевого активатора плазминогена (антиген-t-PA) и активного PAI-1 в плазме крови проводилось иммуннофермеигным методом (ELISA). Уровень гомоцистеина в сыворотке крови определялся иммуноферментным методом с использованием реактивов фирмы «Axis».

Для оценки атромбогенного потенциала сосудистой стенки, а именно ее антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности были использована манжеточная проба (МП). МП основана на создании кратковременной (3-5 минут) локальной ишемии руки путем компрессии плеча испытуемого манжетой сфигмоманометра и созданием в ней давления, превышающего систолическое на 10 мм рт.ст. Реакцией на эту пробу у здоровых людей является дополнительное образование простациклина, AT П1, Рг С, t-PA, что приводит к снижению агрегации тромбоцитов, увеличению в крови AT III и Рг С и повышению фибринолитической активности крови. Протокол диссертационного исследования: «Интрацеребральные гематомы малого объёма (клинико-биохимическое исследование)» одобрен на заседании локального этического комитета НЦН РАМН; протокол №12/09 от 30.10.09г.

Статистическая обработка результатов проводилась с применением программы Microsoft Excel, а также пакета компьютерных прикладных программ Statistica, версия 6.0 (StatSoft, 2003) [Реброва О.Ю., 2006.]. Статистически значимыми считались результаты при р<0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая характеристика больных.

Обследовано 38 больных с интрацеребральными гематомами малого объема, доставленные в клинику в первые 48 часов от момента возникновения неврологической симптоматики. У половины больных (50%) они располагались в правом полушарии мозга, а остальные - в левом (50%). По отношению к внутренней капсуле ИГ у наших больных распределились следующим образом: латеральные - 16 больных (42%), медиальные - 7 больных (18%), смешанные - 12 больных (32%), лобарные-3 пациента.

При поступлении в Научный центр неврологии у всех больных нарушений витальных функций не было (счет по шкале Глазго 12-15 баллов). В неврологическом статусе у пациентов с ИТ отмечались: двигательные нарушения - у 34 больных (гемипарез или гемиплегия у 31 (91%), изолированный парез ноги у 3 больных); речевые нарушения -у 21 (55% больных) (афазия у 6 пациентов (29%), дизартрия у 15 (71%)); нарушения чувствительности - у 27 пациентов (71%); патология черепной иннервации - у 36 пациентов (95%).

Степень тяжести неврологического дефицита у пациентов с ИГ при поступлении в среднем по группе составила 6 баллов [Верещагин Н.В., Вавилов С.Б., Кугоев А.И., 1982; Губский Л. В. и др., 2004] по NIHSS, индекс активности повседневной жизни по шкале Бартель - 48 баллов [Титов В. Н., 2004; Шмидт Е. В., Макинский Т. А., 1979].

Значительную часть ИГ составляли латеральные кровоизлияния, нередко распространяющиеся на белое вещество долей головного мозга. При латеральной локализации кровоизлияний витальные функции не нарушались. Клиническим выражением распространения крови на белое вещество являлись такие симптомы, как афазия, анозошозия, полушарный парез взора. На локализацию гематомы в теменной области указывали выраженные нарушения кожной и глубокой чувствительности, низкий тонус в мышцах парализованных конечностей, низкие рефлексы, гемианопсия. О распространенности крови в направлении лобной доли свидетельствовали раннее одностороннее повышение мышечного тонуса, высокие сухожильные и периостальные рефлексы, парез взора, отсутствие грубых выпадений чувствительности, Афазия при очагах кровоизлияний в левом полушарии всегда указывала на возможность латерального кровоизлияния. Встречались негрубые как сенсорные, так и моторные речевые расстройства, что объясняется относительной удаленностью очага от корковых речевых центров и поражением проводников.

Медиальные ИГ в области таламуса отличались быстрым нарастанием неврологических нарушений. На первый план в клинической картине выступали двусторонние расстройства мышечного тонуса и признаки поражения среднего мозга.

У 4 больных с ИГ, сочетающимся с прорывом крови во все отделы желудочков мозга, отмечалось внезапное острое начало заболевания с рвотой, развитием двигательных нарушений. Артериальное давление, как правило, было повышено. Обращает на себя внимание, что у больных этой группы всегда отмечалась сомноленция уже в момент кровоизлияния. Во всех 10 наблюдениях (26%) прорыва крови в боковой желудочек

утраты сознания не было, что объяснялось, вероятно, относительно медленным темпом геморрагии и ограниченным прорывом крови в желудочки мозга. Больные отвечали на вопросы, выполняли простые инструкции, реагировали на болевые раздражители, иногда были возбуждены.

Из очаговых симптомов, которые были у больных, часто отмечались двигательные нарушения (гемиппегия - у 15 больных), а также нарушение иннервации лицевого и подъязычного нервов по центральному типу. Нередко у больных выявлялась гемигипальгезия на стороне двигательных нарушений. Афазия была отмечена у 3 больных.

После прорыва крови в желудочки мозга симптомы со стороны основного очага кровоизлияния сочетались с менингеаяьными симптомами. В S наблюдениях имелась только ригидность затылочных мышц, в 3 наблюдениях - только симптом Кернига, в 3 наблюдениях - оба эти симптома. При ИГ с прорывом крови в боковые желудочки наблюдалось раннее повышение мышечного тонуса у всех больных. В большинстве наблюдений мышечный тонус был изменчив. Преобладало флексорное положение предплечья с гипертонией в аддукторах плеча, флексорах и пронаторах предплечья, реже во флексорах кисти. В ногах превалировало напряжение экстензоров, нередко ноги не удавалось пассивно согнуть. Через несколько минут такое распределение тонуса сменялось либо полным его расслаблением, либо повышением тонуса в мышцах-антагонистах. Изредка в руке преобладал не флексорный, а экстензорный тонус. Подобная мышечная дистония наблюдалась у 2 больных. Помимо такого рода изменений у 3 больных возникали пароксизмы спонтанных тонических судорог парциально в какой-либо одной или двух мышечных группах.

У 4 больных были резко выражены защитные рефлексы на укол, на щипок, а также на раздражение глубоких тканей (на ноге - симптом Мари-Фуа, на руке - сжимание ш. pectoralis major).

Кроме защитных рефлексов, у 2 больных отмечалось высвобождение других стволовых и спинальных автоматизмов из-под влияния вышележащих пирамидных и экстрапирамидных, в частности, таламо-рубральных систем, страдающих как вследствие непосредственного раздражения, так и вследствие отёка, гидроцефалии и сдавления. Как правило, при прорыве крови в желудочки появлялись двусторонние пирамидные знаки: повышенные сухожильные рефлексы, часто патологические ' рефлексы, особенно симптомы Бабинского, Оппенгейма, клонусы стоп.

Следующим частым симптомом при ИГ с прорывом крови в желудочки были автоматизированные движения или жестикуляции, наблюдающиеся в здоровых конечностях. Они проявлялись обычно в стереотипных движениях схватывания, чесания, похлопывания, поглаживания. Больные хватают одеяло, простыню, стереотипно берутся за свой нос, лоб. Часто отмечается похлопывание по животу, груди, а иногда больные просто стереотипно сгибают и разгибают ту или другую конечность, облизывают губы, жуют. Все эти стереотипные движения являются, вероятно, следствием расторможения подкорковых автоматизмов или, возможно, результатом непосредственного раздражающего влияния, оказываемого со стороны растянутых желудочков на подкорковые образования здорового полушария. Естественно, что в парализованных конечностях эти автоматизмы не могут реализоваться.

У 6 больных вами был отмечен блефароспазм. У 3 больных он был выражен на стороне очага кровоизлияния, у 3 больных с обеих сторон. Появление блефароспазма на стороне гематомы с прорывом крови в боковой желудочек обусловлено раздражением подкорковых областей здорового полушария вследствие отёка мозга или расширения желудочков. На стороне двигательных нарушений блефароспазм не проявляется, вероятно, в связи с грубым разрушением базальиых ядер в области гематомы; кроме того, имелись трудности для реализации блефароспазма вследствие пареза мимической мускулатуры на стороне очага, протекающего нередко с соучастием и верхнего её отдела. У 5 больных возникла анизокория, причем расширенным чаще оказывался зрачок на стороне очага. У 3 больных наблюдалось расходящееся косоглазие. Описанные зрачковые и глазодвигательные расстройства есть следствие вовлечения в процесс ядер глазодвигательного нерва, страдающих в первую очередь от давления гематомы на средний мозг, а также от раздражающего действия излившейся крови.

Все включенные в исследование пациенты страдали артериальной гипертонией. Длительность артериальной гипертензии варьировала от 5 до 30 лет. На основании анамнестических сведений, а также с учетом уровня АД, полученного при офисном измерении, больные были распределены по степени артериальной гипертензии в соответствии с критериями ВОЗ/МОАГ (1999). Среди изучаемых пациентов преобладали больные с артериальной гипертонией 2 и 3 степени (1 степень (140-159/ 90-99 мм рт.ст.) -3 больных; 2 степень (160-179/100-109 мм рт.ст.) - 19 (50%) пациентов; 3 степень (>180/ >110мм рт.ст.) - 16 (42%) пациентов).

У 24 (63%) больных артериальная гипертония имела кризовое течение, из них 12 (50%) пациентов принимали антигипертензивные препараты нерегулярно, только при повышении АД, регулярно лечились 2 больных, остальные 10 (42%) человек не контролировали уровень АД. У 14 (37%) пациентов АД было стабильно повышено, из них 8 (57%) не лечились, двое изредка принимали антигипертензивные средства, остальные 4 больных лечились регулярно, однако целевой уровень АД (менее 140/90 мм рт.ст.) достигнут не был.

Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) была диагностирована у 38 больных на основе общепринятых критериев [Шмидт Е.В., Лунев Д.К. и др., 1976]: ДЭ I стадии - у 4 больных, ДЭ II стадии - у 29 больных и ДЭ III стадии - у 5 пациентов.

У большинства больных (60%) данное нарушение мозгового кровообращения действительно было первым и единственным. Однако у остальных больных (40%) были получены сведения о бывших ранее нарушениях мозгового кровообращения. В эту группу вошли 10 больных с частыми гипертоническими церебральными кризами, сопровождающимися подъемами артериального давления, головной болью, рвотой, плохим общим самочувствием и 6 больных, у которых в анамнезе были отмечены нарушения мозгового кровообращения, сопровождающиеся очаговой неврологической симптоматикой преходящего или стойкого характера.

Частота и выраженность предшествующих нарушений мозгового кровообращения находятся в прямой зависимости от давности артериальной гипертензии. Так, у больных с давностью повышения артериального давления свыше 10 лет число наблюдений с предшествующими нарушениями мозгового кровообращения составило 12 (75%). Среди больных с давностью артериальной гипертонии 5-10 лет такие наблюдения составили 25%. Этот факт можно объяснить нарастанием изменений в стенках сосудов, свойственных артериальной гипертонии.

Вышеизложенное еще раз подтверждает роль артериальной гипертонии в возникновении ИГ, устанавливает связь между длительностью повышения артериального давления и частотой развития повторных нарушений мозгового кровообращения.

Сопоставление данных клинического обследования больных с анамнестическими сведениями показало, что в большинстве случаев предшествующие церебральные кризы, нарушения мозгового кровообращения протекали у больных легко и не сопровождались утратой сознания.

Состояние экстра- и иятрацеребральных артерий исследовали методом дуплексного сканирования (ДС МАГ). Были выявлены разнообразные изменения врожденного и приобретенного характера.

Наиболее часто обнаруживались деформации сосудов в виде изгибов (угловых, С-образных, S-образных), плавных извигостей, непрямолинейности хода (19 - 50% больных). Атероскперотические изменения МАГ встречались несколько реже (11 - 30% пациентов), причем доминировали умеренные изменения: плоские фиброзные или кальцинированные бляшки, стенозлрующие просвет сосуда до 60% (7 больных ). Гемодинамически значимые стенозы (70-85%), окклюзии встречались намного реже (2 больных). У 11 (30%) больных имело место сочетание изгибов и атеросклеротических изменений, стенозирующих просвет сосуда в пределах 30-45%.

Изменения интрацеребральных сосудов при транскраниальном дуплексном сканировании (ТКДС) были выявлены у 6 больных. Признаки стенозирующего изменения основного ствола правой средней мозговой артерии обнаружены у 2 больных. Кроме того, в 4 наблюдениях имелась извитость по ходу обеих СМА.

У всех больных с интрацеребральными гематомами малого объема при проведении суточного мониторирования артериального давления выявлено повышение уровня САД, ДАД, АДСр. как, в среднем за сутки, так и при раздельной оценке в дневное и ночное время.

Величина утреннего повышения артериального давления у больных с ИГ колебалась в среднем в пределах 40-50 мм рт. ст. для САД, 30-35 мм рт. ст. для ДАД и 3040 мм рт. ст. для АДср. Скорость утреннего повышения АД при ИГ была выше, чем в контрольной группе (11, 23 мм рт. ст./ч) и колебалась в среднем в пределах 19-25 мм рт. ст./ч для САД и 14-23 мм рт. стУч для ДАД и АДср (р<0,002). Анализ вариантов суточных ритмов АД в зависимости от 'значения суточного индекса АД позволил отнести больных к различным группам. По степени ночной редукции АД больные составили группы dippers (нормальное физиологическое снижение АД в пределах 10-20%, суточный индекс или индекс день-ночь 1.1-1.2); non-dippers (снижение АД 0 - 10%, суточный индекс 1.0-1.1); over-dippers (снижение АД более 20%, суточный индекс >1.2); night-peakers (ночное повышение АД, суточный индекс <0).

У больных с ИГ были обнаружены существенные изменения такого параметра АД, как суточный индекс: выявлено увеличение доли больных как с недостаточным ночным снижением (14-46,7%), так и с ночным увеличением АД (9-30%).

Таким образом, анализ результатов СМАД у больных с ИГ, обследованных в острый период, показал высокую частоту нарушений нормального двухфазного суточного ритма АД с преобладанием недостаточного снижения АД в ночные часы и даже ночного его повышения, а также увеличения скорости утреннего подъема АД.

Отмеченное преобладание больных с нарушенным циркадным ритмом АД указывает на нарушение ауторегуляции мозгового кровотока. Изменения циркадного ритма АД выступают как один из факторов, ускоряющих структурные изменения сосудов и способствующих развитию церебральных сосудистых расстройств, и в то же время, вполне возможно, их причиной могут быть проявления гипертонической ангиопатии.

Для количественной оценки ИГ проводился анализ объемов гематом по изображениям, полученным при КТ и МРТ в режимах Т2*-ВИ и Т1-ВИ. Вычисление объема области перифокальных изменений проводилось по изображениям, полученным при МРТ в режимах Т2-ВИ и T2d-f (FLAIR).

В 1 сутки заболевания средний объем ИГ по данным рентгеновской КТ составил 14,7 [8,9; 25,6] см', по данным МРТ в режиме Т2*-ВИ, как последовательности, наиболее чувствительной к дезоксигемоглобину - 14,2 [10,5; 34,1] см'. При сравнении объемов гематом, определяемых при КТ и МРТ в режиме Т2*-ВИ (тест Mann-Whitney), статистически значимых различий не получено.

В режимах Т2*-ВИ выявлено статистически значимое увеличение объема ИГ в 7 сутки по сравнению с объемом ИГ в 1 сутки заболевания. В 21 сутки отмечено статистически значимое уменьшение объема ИГ по сравнению с 1, 7 и 14 сутками заболевания.

Согласно данным количественной оценки зоны перифокальных изменений в динамике в режиме Т2-ВИ и T2d-f (FLAIR) выявлено постепенное увеличение объема перифокальных изменений с 1 по 7 сутки острого периода инсульта. К 21 суткам заболевания в режимах Т2-ВИ и T2d-f (FLAIR) установлено уменьшение зоны перифокальных изменений по сравнению с 7 и 14 сутками заболевания.

Таким образом, максимальный объем области перифокальных изменений в среднем по группе отмечается в 7-14 сутки заболевания. Визуализация зоны перифокальных изменений и её отграничение от области гематомы, с одной стороны, и неповрежденной ткани мозга, с другой стороны, осуществлялось в режимах Т2-ВИ и T2d-f (FLAIR), где от нее определяется гиперинтенсивный МР-сигнап. Для количественной оценки зоны перифокальных изменений, окружающей гематому, проводился анализ изображений,

полученных при MP-перфузии. При выполнении МРТ-перфузии были получены следующие показатели: Тд - время поступления контрастного вещества (KB) в область интереса, Tfp - время выхода KB из области интереса, гМТТ - среднее время прохождения KB через область интереса, вычисляемое как разница времени между Tfp и ТА, гТТР -время достижения пика концентрации KB, ДМТТ и АТТР - разница времени между гМТТ и гТТР в «пораженном» полушарии и контралатеральном полушарии, соответственно. Все показатели являются временными и измеряются в секундах.

Вычисление показателей перфузии (рис. 1) у больных с ИГ малого объема проводили в области перифокальных изменений, окружающей гематому, шириной около 1 см от внешней границы гематомы, а также в симметричной области противоположного, заведомо здорового полушария при поступлении и повторных исследованиях (в 1 и 14 сутки). Полученные данные приведены в таблице 1.

Рис. 1 MP-перфузия у больного с интрацеребральной гематомой малого объема в 1 (а, б) и 14 (в, г) сутки заболевания, а, в - «сырые» данные, б, г - кривая «интенсивность сигнала во времени», отражающая прохождение контрастного вещества по сосудистому руслу.

Показатели перфузии в динамике интрацеребральных гематом малого объема

1 сутки 14 сутки

в области перифокальных изменений в «здоровом» полушарии в области перифокальных изменений в «здоровом» полушарии

гМТТ 20 [18; 211 20 [18; 211 20 [18; 231 20 Г18; 231

гТТР 20 [17; 201 18 [17; 20] 20 [18; 22] 18 fl7; 211

ДМТТ ОМ; П -0,5 [-2; 11

ДТТР ОГО; 01 0 Г0; 21

При анализе полученных данных у больных с ИГ малого объема статистически значимых различий между полушариями большого мозга, а также в динамике отмечено не было.

Характерным признаком области перифокальных изменений, окружающей ИГ, является отсутствие признаков гипоперфузии.

Гемостаз, биохимические маркеры состояния ткани мозга при возникновении интрацеребральных гематом малого объема.

Исследование показателей гемостаза при возникновении ИГ малого объема выявило их отличие от показателей контрольной группы (табл. 2).

Таблица 2.

Коагулологические показатели при возникновении ИГ (первые 48 часов)

Показатели, среднее значение Группы больных Контроль п=24

ИГ п=38 Гипертонические МГИ мозга п=48

АДФ-АТ, % 38,3±4,7 36,0±2,0 35,7±3,5

ФГ, г/л 4,4±0,7* 4,2±0,4° 3,2±0,2 |

Гематокрит, % 40,1±4,3 44,5±3,1 41,3±1,5 |

АЧТВ, сек 32,8±4,1 28,4±1,8 30,4±2,2

MHO 1,28±0,23 0,97±0,06 1,0±0,02 J

V фактор свертывания, % 123,3±20,7 117,0±15,8 122,8±9,2

VII фактор свертывания, % 121,6±16,7* 121,2±8,6° 107,9±4,2

VIII фактор свертывания, % 207,5±19,8*Д 169,0±11,2° 91,2±7,3

XII фактор свертывания, % 120,8±10,6 104,0±7,9° 116,9±7,9

• * - различие между группой ИГ и контролем; п - различие между группой МГИ мозга и контролем; Д - различие между группой ИГ и МГИ мозга. Степень статистической значимости р<0,05.

При анализе изменений показателей гемостаза у больных с ИГ малого объема и гипертоническими МГИ мозга в острейшем периоде их развития (первые 48 часов) установлено, что гематокрит, АДФ-АТ, MHO, АЧТВ, V (проакцелерин) фактор свертывания крови статистически значимо не отличаются от контрольных величин. Содержание фибриногена в обеих группах больных было существенно выше контрольных значений.

В группах больных с ИГ малого объема и гипертоническими МГИ мозга установлено статистически значимое повышение VIII (антигемофильного глобулина а) и VII (проконвертина) факторов свертывания крови.

Таким образом, в острейшем периоде малых ИГ (первые 48 часов) имеет место активация гемостаза, выражающаяся в повышении фибриногена, VII и VIII факторов свертывания крови. При ИГ по сравнению с гипертоническими МГИ мозга повышение VIII фактора свертывания крови было более значительным. При гипертонических МГИ мозга выявлено снижение XII фактора свертывания крови (фактора Хагемана), что может быть связано с его повышенным потреблением.

При ИГ малого объема и гипертонических МГИ мозга активность протеина С статистически значимо не отличалась от контрольных величин. При изучении фибринолитических свойств крови в первые 48 часов от начала заболевания (см. табл. 3) в обеих группах больных установлено статистически значимое снижение активности фибринолиза, что проявлялось в снижении общей фибринолитической активности, а также повышении содержания ингибитора активатора плазминогена(РА1-1).

Таблица 3.

Показатели противосвертывающей системы и фибринолиза при возникновении ИГ (первые 48 часов)

Показатели, среднее значение Группы больных Контроль п=20

ИГ п=38 Гипертонические МГИ мозга п=48

Активность протеина С, % 120,2±27,5 138,3±9,7 127,5±11,0

Общая фибринолитическая активность, % 14,0±1,2* 12,4±2,7° 17,3±1,4

Время лизиса эуглобулинового сгустка, мин 196,4±26,5 201,0±13,8 178Д±16,6

Активность плазминогена, % 121,9±10,1 120,2±8,5 121,8±8,3

Активность сь-антиплазмина (ингибитора плазмина) 108,7±5,4 101,9±6,9 109,2±7,6

PAI-1 7,27±0,96* 7,1 <Ы), 88" 5,2±0,04

tPA 4,64±0,03*Д 5,90±0,67° 4Д0±0,03

• *- различие между группой ИГ и контролем; о . различие между группой гипертонических МГИ мозга и контролем; Д - различие между группой ИГ и

гипертонических МГИ мозга. Степень статистической значимости р<0,05.

Содержание t-PA при малых ИГ составило (4,64±0,03 иг/мл) и было статистически значимо ниже содержания t-PA при гипертонических МГИ мозга (5,90±0,67 нг/мл).

При ИГ повышение PAI-1, по-видимому, является косвенным отражением активации гемостаза. Напротив, в группе больных с гипертоническими МГИ уровень t-PA статистически значимо превышает контрольные значения, что свидетельствует об относительной сохранности фибринолиза. Повышенное содержание t-PA может быть результатом компенсаторного образования t-PA эндотелием и его быстрого поступления в кровоток в ответ на активацию гемостаза [Moreno J.A. et al., 1994]. При этом отмечена сниженная функциональная активность t-PA, которая выражается в снижении общей фибринолитической активности и повышении содержания ингибитора активатора плазминогена. Данное предположение отражено в исследованиях Moreno I.A. et al. (1994) и Thogersen A.M. et al. (1998).

Таким образом, накопление факторов тромбин- и фибринобразования при малых ИГ является отражением активации гемостаза и сопровождается повышением ингибитора активатора плазминогепа (PAI-1). При МГИ снижение общей фибринолитической активности, повышение содержания ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) и тканевого активатора плазминогена свидетельствует об активации гемостаза в условиях измененного эндотелия, поскольку при повышенной скорости кровотока возникает опасность разрыва сосудистой стенки.

Таблица 4.

Маркеры эндотелиалыгой дисфункции при возникновении ИГ (первые 48 часов)

Группы больных Контроль

Показатели, ИГ Гипертонические п=20

среднее значение п=38 МГИ мозга

п=48

Гомоцистеин, мкмоль/л 13,2±4,5 13,8±4,0 9,8±2,4

Антиген к фактору Виллебранда, % 159,0±18,8* 144,6±10,8а 89,1 ±7,5

tPA 4,64±0,03* 5,90±0,67° 4,15±0,03

PAI-1 7Д7±0,96* 7,10±0,88" 5,2±0,04

• * - различие между группой ИГ и контролем; и - различие между группой

гипертонических МГИ и контролем; Д - различие между группой ИГ и гипертонических МГИ. Степень статистической значимости р<0,05.

Повышение антигена к фактору Виллебранда и ингибитора активатора плазминогеиа (PAI-1) в обеих группах больных является отражением изменения эндотелия, повышения его прокоагулянтной активности и гемостатичеекой активации в целом.

В исследовании Boneu В. et al. (1975) повышение фактора Вилдебранда впервые было рассмотрено в качестве маркера нарушения функции эндотелия. Повышение фактора Виллебранда в остром периоде ишемического инсульта отмечено в ряде исследований [Kozuka К. et al., 2002; Lip G.Y. et al., 2002]. В обзоре Vischer U.M. (2006) риск сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и ишемического инсульта, связывается с повышением содержания фактора Виллебранда [Vischer U.M., 2006].

При возникновении ИГ малого объема изменение функции эндотелия выражается в нарушении сбалансированного соотношения содержания веществ с прокоагулянтными и антикоагулянтными свойствами.

С целью раскрытия некоторых звеньев сложного каскада биохимических реакций, определяющих метаболический ответ при возникновении интрацеребральных гематом малого объема, проводилось изучение маркеров состояния ткани мозга и активности системного воспалительного ответа.

Исследование биохимических маркеров состояния ткани мозга при ИГ малого объема наряду с методами нейровизуализации является одним из перспективных направлений в ангионеврологии.

Биохимические маркеры состояния ткани мозга при возвикпоЕении ИГ

(первые 48 часов)

Показатели, среднее значение Группы больных Контроль п=24

ИГ п=38 Гипертонические МГИ мозга п=48

Белок S-100, мкг/л 62,9±10,ЗД 94,8±5,4° 50,0±4,7

Нейронспецнфичная енолаза (NSE), мкг/л 9,7±0,6Д 30,5±3,1° 9,4±0,4

Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), пг/мл 15,8±0,ЗД 2б,8±4,8° 1бЗ±0,1

Специфический мозговой нейротрофический фактор (BDNF), пг/мл 25,6±5,1Д 70,4±5,8° 20,8±1,9

• * - различие между группой ИГ и контролем; и - различие между группой

гипертонических МГИ мозга и контролем; Д - различие между группой ИГ и гипертонических МГИ мозгаю Степень статистической значимости р<0,05.

Возникновение ИГ малого объема не сопровождается существенным изменением биохимических маркеров состояния ткани мозга.

При возникновении гипертонических МГИ мозга выявлено статистически значимое повышение содержания белка S-IOO, нейронспецифичной енолазы (NSE), цилиарного нейротрофического фактора (CNTF) и специфического мозгового нейротрофического фактора (BDNF) (табл. 5).

Выявление повышенного содержания белка S-100, нейронспецифичной енолазы (NSE), цилиарного нейротрофического фактора (CNTF) и специфического мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в сыворотке крови больных в раннем периоде ишемического инсульта обусловлено структурными изменениями ткани мозга, разрушением нейрональных мембран и активацией нейроглии.

Биохимические маркеры системного воспалительного ответа при возникновении ИГ (первые 48 часов)

Показатели, среднее значение Группы больных Контроль п=24

ИГ п=38 Гипертонические МГИ мозга п=48

СРБ, мг/л 26,5±2,2* 24,3±8,0° 6,36±0,32

I ФНО-d (кахектин), пг/мл 53,8±5,6* 56,2±3,2° 19,5±1,8

• * - различие между группой ИГ и контролем; п - различие между группой

гипертонических МГИ мозга и контролем; А - различие между группой ИГ и гипертоническими МГИ мозга. Степень достоверности р<0,05.

Согласно полученным результатам, при ИГ малого объема и гипертонических МГИ мозга в начале острого периода происходит активация системного воспалительного ответа. В обеих группах больных выявлены однонаправленные изменения в виде повышения С-реактивного белка и фактора некроза опухоли (ФНО-а) (табл. 6). Наибольшие значения ФНО-& определялись при ИГ небольшого объема. Повышение концентрации ФНО-й при ИГ и гипертонических МГИ мозга может отражать как изменение эндотелия вследствие АГ, так и ответную реакцию нейрогаии на ишемию мозга [Dziewulska D., Mossakowski M.J., 2003; Elkind M.S., et al., 2002; Lip G.Y., et al., 2002].

Таким образом, у бальных с ИГ и гипертоническими МГИ выявлены однонаправленные изменения гемостаза, характеризующиеся повышением свертывающей и снижением противосвертываюгцей активности крови и сосудистой стенки. При гипертонических МГИ нарушение реологических, коагулологических, фибинолитических свойств крови и изменение сосудистой стенки сопряжено с избыточным образованием биохимических маркеров повреждения ткани мозга, активацией системного воспалительного ответа.

Биохимические маркеры состояния ткани мозга и показатели гемостаза в динамике развития ИГ малого объема

К 7 суткам после возникновения ИГ отмечено статистически значимое

повышение содержания белка S-100, NSE, ОПТ и BDNF (табл. 7).

Биохимические маркеры состояния ткани мозга в динамике ИГ малого объема

Показатели, среднее значение Первые 48 часов 7 сутки 21 сутки Контроль

Белок S-100, мкг/л 62,9±10,3 122,ОЫ1,9° ДО 00 74,844,4° 50,044,7

Нейронспецифичная енолаза (NSE), мкг/л 9,7±0,6 17,542,4° ДО □□ 12,542,1" 9,440,4

Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), пг/мл 15,8±0,3 41,2±5,3° ДО 00 23,843,5° ДД 16,340,1

Специфический мозговой нейротрофический фактор(ВО№), пг/мл 25,645,1 55,2±6,9° ДО 00 40,2±4,8° ДД 20,841,9

а - статистическая значимость отличия показателей от контроля;

ДО - р<0.05 - статистическая значимость отличия показателей между 1-7 сутками заболевания; ДА - р<0.05 - статистическая значимость отличия показателей между. 1-21 сутками заболевания; □□- р<0.05 - статистическая значимость отличия показателей между 7-21 сутками заболевания

Таблица 8.

Маркеры системного воспалительного ответа в динамике ИГ малого

объема

Показатели, среднее значение Первые 48 часов 7 сутки 21 сутки Контроль

СРБ, мг/л 26,542,2а 33,844,6°ДО 00 24,1842,89" 6,3640,32

ФНО-а, пг/мл 53,845,6а 66,1±6,9°Д0 OD 56,044,8° 19,541,8

а - статистическая значимость отличия показателей от контроля; ДО - р<0.05 -статистическая значимость отличия показателей между 1-7 сутками заболевания; ДА -р<0.05 - статистическая значимость отличия показателей между 1-21 сутками заболевания; □□- р<0.05 - статистическая значимость отличия показателей между 7-21 сутками заболевания

Активация маркеров системного воспалительного ответа оставалась высокой на протяжении всего острого периода ИГ малого объема.

Таблица 9.

Гемореологические и коагулологические показателя в динамике

ИГ малого объема

Показатели, среднее значение Первые 48 часов 7 сутки 21 сутки Контроль

АДФ-АТ, % 38,3±4,7 40,2±3,6 40,8±3,7 35,7±3,5

ФГ, г/л 3,4±0,7° 4,3±0,3" 4,2±0,4° 3,2±0,2

Гематокриг, % 40,1±4,3 39,6±4,8 41,8±4,3 41,3±1,5

V фактор свертывания, % 123,3±20,7 130Д±12,5 125,6±14,6 122,8±9,2

VII фактор свертывания, % 121,6±16,7п 134,7±6,3° 135,3±14,2° 107,9±4,2

VIII фактор свертывания, % 207,5±19,8п 198,7±19,4° 186,9±27,2° 91,2±7,3

ХП фактор свертывания, % 120,8±10,6 116,8±7,4 105,8±8,3 116,9±7,9

п - статистическая значимость отличия показателей от контроля; ДП - р<0.05 -статистическая значимость отличия показателей между 1-7 сутками заболевания; ДА -р<0.05 - статистическая значимость отличия показателей между 1-21 сутками заболевания; Ш- р<0.05 - статистическая значимость отличия показателей между 7-21 сутками заболевания

В динамике ИГ небольшого объема высокоспецифичные маркеры активации гемостаза - фибриноген, VII и VIII факторы свертывания крови оставались высокими в течение всего острого периода

Таблица 10.

Показатели противосвертывающей системы и фибринолиза в динамике ИГ

малого объёма

Показатели, среднее значение Первые 48 часов 7 сутки 21 сутки Контроль

Активность протеина С,% 120,2±27,5 145,6±21,4 148,0±22,1 127,5±11,0

Общая фибринолитическая активность, % 14,0±1,2" 14,2±1,0° 14,8±2,6° 17,3±1,4

Время лизиса эуглобулинового сгустка, мин 196,4±26,5 200,0±15,б 235,0*22,5° ДД 178,2±16,6

Активность плазминогена, % 121,9±10,1 117,8±10,1 107,8±8,6 121,8±8,3

Активность «2-антиплазмина (ингибитора плазмина) 108,7±5,4 108,4±0,7 97,0±9,8 109,2±7,6

РА 1-1 7,27±0,96° 7,10±0,03° 22,00±2,80° ДД 5Д0±0,04

tPA 4,64±0,03° 5,90±0,02° 2,80±0,40° ДД 4,15±0,03

п - статистическая значимость отличия показателей от контроля; ДО - р<0.05 -статистическая значимость отличия показателей между 1-7 сутками заболевания; ДД - р<0.05 - статистическая значимость отличия показателей между 1-21 сутками заболевания; □□- р<0.05 - статистическая значимость отличия показателей между 7-21 сутками заболевания

Показатели активности протеина С не отличались от нормальных величин в течение острого периода ИГ малого объема. Повышение содержания PAI-1, снижение t-PA и удлинение времени лизиса эуглобулинового сгустка к концу острого периода ИГ небольшого объема, по-видимому, является косвенным отражением гемосгатической активации.

Таблица 11.

Маркеры состояния сосудистой стенки в динамике ИГ малого объема

Показатели, среднее значение Первые 48 часов 7 сутки 21 сутки Контроль

Гомоцистеин, мкмоль/л 13,2±4,5 12,6±3,0 11,8±3,9 9,8±2,4

Антиген к фактору Вшшебранда, % 159,0±18,8 п 16б,0±20,5° 164,8±19,6° 89,1±7,5

{РА 4,64±0,03а 5,90±0,24° 2,70±0,20аДД 4,15±0,03

j PAI-1 7,27±0,96° 7,10±0,56° 18,30±2,40° ДД 5,20±0,04

п - статистическая значимость отличия показателей от контроля; ДП - р<0.05 -стати стичесхая значимость отличия показателей между 1-7 сутками заболевания; ДД - р<0.05 - статистическая значимость отличия показателей между 1-21 сутками заболевания; р<0.05 - статистическая значимость отличия показателей между 7-21 сутками заболевания.

У пациентов с ИГ малого объема в первые 48 часов наряду с повышением содержания PAI-1 содержание антигена к фактору Вшшебранда составило 159,0±18,8. Стойкое повышение антигена к фактору Вшшебранда и PAI-1 в течение всего острого

периода ИГ небольшого объема, снижение t-PA к концу острого периода ИГ может свидетельствовать о стойком характере изменений сосудистой стенки.

Оценка атромбогенной активности сосудистой стенки по результатам манжеточной пробы.

Для исследования резервных возможностей сосудистой системы как составной части гемостаза нами проведено изучение её антиагрегационного, антикоагулянтиого и фибринсшитического потенциала. С этой целью у пациентов основной группы была проведена функциональная «манжеточная» проба.

При анализе полученных изменений были выявлены нарушения всех звеньев атромбогекного потенциала сосудистой стенки у пациентов с ИГ: антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки.

Антиагрегационная активность. После МП у пациентов с ИГ в острейшем периоде показатели АТ-Адр и АТ-АДФ несколько увеличивались, тогда как в норме отмечается уменьшение показателей агрегации тромбоцитов на 20% и более. Таким образом, окклюзия сосудов плеча приводила к снижению антиагрегантного ответа сосудистой стенки при ИГ.

Антикоагулянтная активность. В норме в ответ на проведение МП наблюдается увеличение концентрации AT III в среднем на 27%, протеина С на 10%, что свидетельствует о сохранности антикоагулянтной активности эндотелия сосудистой стенки.

Уровень AT 1П после МП увеличился при ИГ, составив 119 % [Dziedzic Т. et al„ 2002; Gearing A J. et al., 1994], однако это увеличение было не достаточным (в группе ИГ увеличение концентрации AT III составило в среднем 7,2%).

Уровень протеина С после МП также увеличился в группе больных с ИГ, составив 133% [Enzmann D.R. et al., 1981; Kang B.K. et al., 2001]. Однако выявленное увеличение протеина С после МП у пациентов с ИГ было недостаточным (в группе ИГ увеличение концентрации протеина С составило в среднем 6,3%). Таким образом, у пациентов с ИГ выявлено нарушение антикоагулянтной активности сосудистой стенки, выражавшееся в адекватном по направлению, но недостаточном по выраженности увеличении содержания естественных антикоагулянтов.

Фибринолитическая активность. Фибринолитический потенциал сосудистой стенки у пациентов с ИГ был относительно высоким: фибринолитическая активность

после МП увеличилась в среднем на 44%. Подобное увеличение ФА па фойе ее исходно низких значений, вероятно, отражает компенсаторное повышение фибринолитических свойств сосудистой стенки, обеспечиваемого за счет дополнительной выработки и высвобождения в кровь тканевого активатора плазминогена. Однако уменьшение уровня t-PA после МП (в среднем на 14,2%) у пациентов с ИГ может свидетельствовать об истощении фибринолитических резервов сосудистой стенки и/или увеличении его потребления. Таким образом, у пациентов с ИГ небольшого объема выявлено нарушение фибринолитической активности сосудистой стенки, выражавшееся в виде увеличения фибринолитической активности на фоне снижения t-PA у пациентов с ИГ.

Изменения уровня антигена к фактору Виллебранда после МП. После проведения МП у больных с ИГ отмечалось достоверное увеличение концентрации антигена к фактору Виллебранда. Так, у пациентов с ИГ уровень антигена к фактору Виллебранда повысился от 159% до 176% [Ikeda К. et al., 1997; Neuzil J., Stocker R., 1993]. Подобное повышение показателей концентрации антигена к фактору Виллебранда в ответ на МП свидетельствуют об эцдотелиальной дисфункции у пациентов исследуемой группы, поскольку в норме у лиц с сохраненной функцией эндотелия отмечается снижение уровня антигена к фактору Виллебранда после МП.

ВЫВОДЫ

1) Интрацеребральные гематомы малого объема являются одной из клинических форм НМК с обратимыми или стойкими неврологическими нарушениями.

2) Интрацеребральные гематомы малого объема связаны как с длительным кризовым течением АГ, так и умеренно повышенным систолическим и диастолическим АД. У больных с ИГ небольшого объема наблюдается высокая частота нарушений двухфазного суточного ритма АД с преобладанием недостаточного снижения АД в ночные часы и даже ночного его повышения, а также увеличения скорости утреннего подъема АД. Характерными признаками этих гематом также являются феномен лейкоареоза, отражающий диффузные изменения белого вещества полушарий большого мозга и отсутствие гемодинамически значимого атеростеноза или атеротромбоза магистральных артерий головы и интрацеребральных сосудов.

3) Активация воспалительных маркеров (ФНО-а и С-реактивного белка) является ранней реакцией ткани мозга на возникновение малой шлрацеребральной гематомы.

4) Максимальный объем области перифокальных изменений и наиболее высокое содержание белка S-100, нейронспецифичной енолазы (NSE), цилиарного нейротрофического фактора (CNTF), специфического мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и фактора некроза опухоли (ФНО-«) определяются в 7 сутки заболевания.

5} Возникновение ИГ малого объема характеризуется усилением тромбогенного потенциала крови - активацией плазменных факторов гемостаза (повышение содержания VII и VIII факторов свертывания крови и фибриногена) и снижением фибринолиза (снижение общей фибринолитической активности, повышение содержания ингибитора активатора плазминогена (PAI-1)).

6) Повышение содержания антигена к фактору Виллебранда и ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) при возникновении ИГ является отражением нарушения функции сосудистой стенки (повышения ее прокоагулянтной активности и ослабления атромбогенных свойств) и гемостатической активации в целом.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1) Механизмы регуляции функциональной активности тромбоцитов как звено комплексной реабилитации / М. Ю. Максимова, В. Г. Попова, А. А. Шабалина, А. А. Никопов И Детская и подростковая реабилитация: научно-практический журнал. — 2008.—№ 2.—С.49-53.

2) Гемореологические и гсиостатыческие показатели при артериальной гипертонии /Максимова М.Ю., Иоиова В.Г„ Никоиов А.А- Сыскина Е.Н.,

Костырсва М.В., Шабалина АЛ. II «Кремлевская медицина. Клинический вестник» 2010, № 4, с. 2327.

3) Течение острого периода инсульта после системного внутривенного тромболнзиса /М.А. Домашеяко, М.Ю. Максимова, М.А. Лоскутников, А.А. Никонов. В.В. Брюхов //Анналы неврологии 2011, том 5, №1, с.52-57.

4) Переквсное окисление липидов при гипертензивных внутримозговых кровоизлияниях /Федорова Т.Н., Максимова М.Ю., Никонов А.А. //Груды Национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии» под ред. З.А. Сусляной, МЛ. Пирадова - 2009 - с. 335

5) Гемосгатическая активация при гипертензивных внутримозговых кровоизлияниях /Максимова М.Ю., Брюхов В.В., Кротенкова М.В., Никонов А.АУ/Труды Национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии» под ред. ЗА. Суслимой, МЛ. Пирадова - 2009 - с. 321

6) К диагностике клинически нераспознанных церебральных геморрагий /Максимова М.Ю., Брюхов В.В., Кротенкова М.В., Никонов А.А. //Научно-практическая конференция, 19 апреля 2010, Казань- С. 64-65.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AAA антиагрегационная активность

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

АДср среднее значение артериального давления

АДФ-АТ агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ

AT 111 аятитромбин 111

АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время

BK2IQC"1 вязкость крови на скорости сдвига 210 с"'

ВК 10 с"1 вязкость крови на скорости сдвига 10 с'

ВЛЭС время лизиса эуглобулинового сгустка

ГЭБ гематоэнцефаличсский барьер

ДВИ диффузионно-взвешенные изображения

ДВ-МРТ диффузионно-езвешенная МРТ

дэ дисциркуляторная энцефалопатия

иг интрацерсбральная гематош

икд измеряемый (методом ДВ-МРТ) коэффициент диффузии

ип импульсная последовательность

ИФ индекс фибринолиза

ПМК нарушение мозгового кровообращения

ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения

СМАД суточное мониторирование АД

САД систолическое АД

ДАД диастолическое АД

ДС МАГ дуплексное сканирование магистральных аргерий головы

KB контрастное вещество

кт компьютерная томография (рентгеновская)

МГЦ малые глубинные инфаркты головного мозги

MPT машитно-резонзнсная томография

МП манжеточная проба

MHO международное нормализованное отношение

Т1-ВИ MP-изображения, взаешепные no T1

Т2-ВИ МР-изображеаия, взвешенные по Т2

ФА фибршкынтгческая активность

ФАЭФ фибринолитическая активность эуглабулиновой фракции

ФГ фибриноген

ФНО (TNF-a) факгор некроза опухолей

ффВ фактор фон Виялебравда

FLAIR частный случай ИП IR с подавлением сигнала от свободного ликвора

T2d-f dark-fluid, синоним FLAIR

(Т2*) быстрые Т2 изображения, чувствительные к дезоксигемоглобину

SE spin echo - импульсная последовательность спиновое эхо

GRE gradient echo - импульсная последовательность градиентное эхо

BDNF специфический мозговой нейротрофический фактор

CNTF шшиарный нейротрофический фактор

D-d D - димер

Ht гематокрит

NSE нейронспецпфичсская енолаза

PAI ингибитор активатора плазминогена

PrC протеин С

SlOOb белок SlOCb

t-PA тканевой активатор тшминогена

Подписано в печать 19.05.2011 г.

Заказ № 18 Типография ООО "Медлайн-С" 125315, г. Москва, Ленинградский пр-т, д.78, к.5 Тел. (499)152-00-16 Тираж 100 шт.