Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Иммунопатогенетические подходы к терапии хронического вирусного гепатита В у детей

г г в од

'-, . - На правах рукописи

УДК 616.36-002-022.6-036.12-053.2-08

КУТТЫКУЖАНОВА ГАЛИЯ ГАБДУЛЛАЕВНА

ИММУНОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В У ДЕТЕЙ

(14.00.10. - Инфекционные болезни) АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Алматы, 1997

Работа выполнена в Казахском государственном медицинском университете им С.Д. Асфевдиярова

Научные консультанты

- доктор медицинских наук, профессор Е.А. Огай

- доктор медицинских наук, профессор И. Г. Цой

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук,

профессор К.Б. Курманова

- доктор медицинских наук, профессор Б.А. Кадыров

- доктор медицинских наук, профессор Ж.А. Сатыбалдиева

Ведущая организация - Семипалатинская

Государственная медицинская Академия

Защита состоится «___»___ 19У7 г. в___часов на заседании

диссертационного совета Д 09.01.01 при Казахском государственном медицинском университете им. С.Д. Асфенднярова по адресу: г.Алматы, , 480012, ул.Толе Би. 88.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казахского государственного медицинского университета им. С.Д. Асфендиярова.

Автореферат разослан «__»_1997 г.

Ученый сскрпирь дисиргашюниого совета, каи.ииа г медицинских наук Д0Ц!-НТ

!Д Т.Д. Султанова

О

АКТУАЛЬНОСТЬ. Значимость проблемы вирусного гепатита в первую очередь в его распространенности, особенно НВУ инфекции, приводящая к ннвалвдизацин и в нанесении значительного экономического ущерба. Даже в США с низким уровнем заболеваемости гепатитом В затраты на эту инфекцию составляют более 300 млн. долларов , в странах СНГ - около миллиарда долларов. По данным ВОЗ, более 1/3 населения мира уже были инфицированы вирусом гепатита В и сейчас остаются носителями этой инфекции 5% из них (т.е. более 350 млн.человек). Заболеваемость корью, паротитом, полиомиелитом, коклюшем, краснухой, гемофильной инфекцией (А.Ф.Блюгер с соавт.,1988; Ю.З.Гендон, 1990; Н.И.Нисевич соавт., 1986; С.Н.Соринсон, 1990: .ЬЕ.Маупагс! е1 а1„ 1988; К.Р.РегШо, 1992 ).

Особенно актуальна эта проблема в гепатологии детского возраста (В.Ф.Учайкин с соавт., 1994; И.В.Шахгильдян, 1997; S.Fagan е1 а1„ 1987 ). При заражении НВУ в детстве, особенно вертикальным путем, в 90%, а взрослые - лишь в 5-10% случаев инфицирования, становятся хроническими больными (Т.В.Евдокимова, 1990; Ь.ВаЫП, 1992; Э^сЬег/оск, 1993; О.Тогте ег а!., 1996 ). В Центральной Азии ( к странам которой относится и Казахстан ) передача инфекции происходит в основном при родах ( 95%), а также в первый год жизни, в дальнейшем у 21.2% детей развивается стойкая персистенция HBsAg ( И.В.Шахгильдян, 1997 ). В прошлом последствия гепатита В совершенно у детей не дооценивались, т.к. данная инфекция у них протекает безсимптомно или стерто, что приводило к ошибочному мнению об отсутствии активных гепатитов и цирроза печени в детском возрасте (М-H.Chang е1 а!., 1988 ). Поэтому данная инфекция у детей изучена намного меньше, чем у взрослых пациентов (В.Ф.Учайкин с соавт., 1994; А.Кшпаг « а!., 1992; С-Ях^! а( а1., 1987).

Кроме того проблема гепатологии заключается в том, что хронический гепатит - это не только инвалидизация, но и переход в цирроз и карциному печени. как следствие, ранняя смертность больных. Если хронизация при гепатите В составляет 5-30%, то при присоединении НОУ инфекции - уже в 80-90% случаев ( Н.П.Блохина, 1989; Р.А.ЯарроЫ е1 а1., 1988; О.Яобб! Л а!.. 1987 ). Ежегодно в мире от патологии, связанной только с гепатитом В, умирают около 2 млн. человек, из них около 700 тыс. - от цирроза печени и 300 тыс. - от карциномы печени. В странах СНГ ежегодно погибают порядка 10 тыс. человек, из них А тыс. - от ХВГ В (И.В.Шахгильдян, 1997).

В настоящее время и каждый последующий год будет рождаться 1 млн. детей, которые впоследствии заболеют гепатитом В из-за дефицита поставок эффективной вакцины тем, кто в ней нуждается сейчас (S.Fagan et al., 1987 ). Даже несмотря на вакцинирование, начатое сейчас, по мнению Д-ра Фаган (1987), последующие 40-50 лет и далее больные будут умирать от' печеночно-клеточного рака, как следствие вертикального пути заражения. Пока вакцинация - единственный радикальный метод борьбы, т.к. после иммунизации в течение 5 лет заболеваемость манифестными формами уменьшается в 8,9 раз, а уровень носительства у новорожденных - в 10 раз (И.В.Шахгильдян, 1997; J.E.Maynard et al., 1988).

Особенно остро стоит проблема HBV инфекции в регионах с высокой частотой заболеваемости вирусными гепатитами, следовательно, высокой степенью хронизации. К регионам высокой эндемичности не только по распространению ВГ А, но и по инфицнрованности вирусом гепатита В относятся Центральная Азия, в том числе Казахстан (Е.С.Белозеров с соавт., 1993; О.И.Назарова с соавт., 1990; Е.А.Огай с соавт., 1994). В этих республиках в структуре общей заболеваемости вирусными гепатитами доля гепатита В составляет более 25-30%, для сравнения, в республиках Прибалтики - 5-10% (В.Ф.Учайкин с соавт., 1994 ). Частота инфицнрованности населения Центральной Азии HBV составляет 42.5% в то время как в странах Европейского региона этот показатель в 60 раз меньше (А.П.Куперштейн, 1995). В г.Москве носительство HBV составляет 1,8%, а в республике Казахстан, также как и в других республиках Центральной Азии хроническое носительство имеет место в 10-15% (Е.С.Белозеров с соавт., 1993; И.В.Шахгильдян, 1997 ) Из них носительство HDV в г.Москве регистрируется в 3 % случаен, а в Центральноазиатских республиках в 13,4% (И.В.Шахгильдян, 1997).

До сих пор актуальным вопросом гепатологии является недостаточная изученность вариантов течения, клинических форм ХВГ у детей в регионах с высокими показателями заболеваемости, а также в условиях неблагоприятной мосреди, к которым относится г.Алматы, где антропогенное загрязнение пылью превышает ПДК в 3,8-6,4, окислами углерода - в 8,4-11,6, сернистым газом - в 3,(1-4,0, двуокисью азота - в 3,1-4,2, свинцом - в 6,5-7,0 раза, с штилевыми природно-климатическими условиями, что способствует снижению иммунного статуса и -повышению чувствительности к инфекционному агенту, (Е.А.Огай, 1991).

В третьих, вопросы иммунопатогенеза ХВГ не все решены и являются спорными (А.Ф.Блюгер, 1988; С.Д.Подымова, 1992; С.М.СЬи е1 а1., 1995 ), хотя за последнее время сделаны значительные шаги в понимании патогенеза вирусного гепатита (Д.В.Стефани, с соавт., 1996; В.Ф.Учайкин с соавт., 1994). Неоднозначные данные по характеру иммунологического дисбаланса при различных формах ХВГ требуют дальнейшего его изучения и более четкого иммунологического мониторинга (Р.С.Идрисова, И.Г.Цой, 1992; Э.И.Осна с соавт., 1992; Д.В.Стефани с соавт.. 1996).

В развитии НВУ инфекции в настоящее время выделяют 2 биологические фазы - репликативная и интегративная (М.И.Михайлов, 1990; С.Д.Подымова, 1992, 1996; С.ШсИе е1 а1., 1990). Несмотря на исследования многих авторов, где сказано о более эффективном применении противовирусных препаратов в 1 фазу процесса, тем не менее показания для назначения этиотропной терапии требуют своего дальнейшего уточнения, т.к. персистируюший процесс, т.е. когда заболевание находится в интегративной фазе развития, также может привести к неблагоприятному исходу (цирроз и карцинома печени), что требует активного лечения (С.Д.Подымова, 1992; И.Н.Хлопова, 1993; О РаПо^сЬ е( а!, 1995; М.Кии-Могепо й а1, 1989).

Далее, проблема гепатологии заключается в нерешенности до конца вопросов терапии, хотя и найдены противовирусные препараты, но они не специфичны. В настоящее время введение в практику препаратов альфа-интерферона, полученных рекомбинантным путем, является самым эффективным методом лечения хронического гепатита В. До Сих пор не существует четких критериев, определяющих эффективность противовирусной терапии при хроническом гепатите В (Ф.И.Ершов, 1993; Т.В.Чередниченко, 1987; М.ЯЛасупа е1 а1., 1990). Несмотря на многочисленность исследований по этому вопросу у взрослых, их крайне недостаточно у детей и результаты, полученные при лечении детей препаратами альфа-интерферона, разноречивы. А также общепринятые дозы, схемы и длительность печения отсутствуют, сведения об эффективности более чем разноречивы: от 0,5% до 20-59% (В.В.Малиновская, 1988; А.Р.Рензис с соавт.. 1992). Практически нет работ по лечению микст-гепатитов (В+дельта). по комбинированному лечению интерфероном с иммуномодуляторами.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЙ. Иммунопатогенетическое обоснование лечения различных форм по степени активности ХВГ В у детей препаратами альфа-

интерферона и в комплексе с традиционными иммунокорректорами в условиях высокой эндемичности региона с неблагополучной экосредой.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЙ.

1. Установить клинические особенности при различных формах активности ХВГ В у детей в регионе высокой эндемичности по гепатиту В с неблагополучной экосредой.

2. Дать оценку характера иммунологического дисбаланса при различных формах активности ХВГ В у детей, проживающих в регионе повышенной эндемичности и сложной экологической ситуации.

3. Определить эффективность монотерапии препаратами альфа-2-интерферона по клинико-биохимическим параметрам и сероконверсии.

4. В сравнительном аспекте изучить влияние сочетанного применения альфа-2интерферона с традиционными иммуномодуляторами (тималином и кортикостероидами) на динамику клинико-биохимических и серологических параметров.

5. Оценить степень эффективности терапии спленином ХВГ В у детей на основании динамики клинико-иммунологических тестов.

6. Изучить степень эффективности лечения препаратами альфа-интерферона в монотерапии и в сочетании с иммуномодуляторами ХВГ В у детей на основании динамики иммунологических параметров.

7. На основании сравнительного анализа эффективности препаратов альфа-иятеферона в монотерапии и в сочетании с традиционными иммуномодулаторами в лечении ХВГ у детей дать принципиальное обоснование в выборе терапии.

8. Разработать наиболее оптимальные схемы назначения альфа-интерферона в терапии ХВГ В у детей и в сочетании с дельта инфекцией.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Обосновать наличие особенностей в клинической картине при различных формах ХВГ у детей, проживающих в регионе с неблагополучной экосредой. Ухудшение преморбидного фона у наблюдаемых детей по-видимому связано с высокой степенью загрязнения окружающей среды. В связи с этим 3/4 исследуемых пациентов часто болели ОРВИ и другими гнойно-воспалительными заболеваниями и имели сопутствующую патологию органов желудочно-кишечного тракта.

2. Выявлено, что почти у всех больных регистрировался первично-хронический гепатит (88,4%). При ХВГ минимальной и умеренной активности преобладали дети дошкольного возраста, а при высокоактивном ХВГ большинство (72,7%) составляли дети школьники.

3. Найдены характерные изменения в состоянии иммунного статуса у детей, больных ХВГ, проживающих в городе со сложной окружающей средой при оценке индивидуальных иммунологических параметров при переходе из острой в фазу ремиссии. При обычной оценке среднегрупповых значений иммунологических показателей отклонения от нормальных величин были незначительны и не информативны. Выявленные изменения в иммунном статусе при таком подходе позволяют применить их как дополнительный критерий для дифференциальной диагностики различных форм по активности ХВГ и как показание для оценки эффективности проведенной терапии. Положительными признаками иммунологического мониторинга являются: нарастание количества Т-хелперов; снижение количества Т-супрессоров; тенденция к нормализации иммуннорегуляторного индекса; повышение уровня сенсибилизации к HBsAg по данным реакции РТМЛ; снижение уровня спонтанного и повышение стимулированного НСТ-теста; появление прямой зависимости между величиной иммунорегуляторного индекса (Тц/Ту) и уровня РТМЛ на ФГА и HBsAg.

4. Сравнение полученных результатов лечения препаратами альфа-интерферона (реаферон и виферон) в монотерапии и в комплексе с традиционными иммуномодуляторами при различных дозах и схемах введения, позволили рекомендовать для каждой отдельно взятой формы ХВГ определенный вид препарата и их сочетание и разработать оптимальный режим лечения этими препаратами. В частности при ХВГ минимальной и умеренной активности процесса и сроке болезни не более 3-5-лет эффективнее альфа-интерферон в ионотерапии. При ХВГ с такими же формами активности, но с более продолжительным сроком заболевания можно рекомендовать сочетание препаратов альфа-интерферона и тималина. При ХВГ высокоактивном показано назначение альфа-интерферона в комплексе с преднизолоном.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Комплексный подход с учетом клинико-биохимических проявлений болезни, серологических данных, характера изменений в иммунном статусе как до, так и после проведенной терапии альфа-интерфероном

позволил выявить особенности в клинике и течении ХВГ у детей, проживающих в эндемичном регионе с неблагополучной экосредой, а также установить изменения в иммунном статусе и дать им гипотетическое объяснение, рекомендовать критерии для диагностики ХВГ по формам активности и обосновать дифференцированное назначение этиотропной и иммуномодулирующей терапии.

■ Показано, что ХВГ у детей является первично-хроническим процессом и в дошкольном возрасте имеет преимущественно течение с минимальной и умеренной активностью процесса. С возрастом нарастает активность, чаще за счет суперинфицирования дельта-вирусом.

■ Установлено, что все больные ХВГ имеют крайне неблагоприятный преморбидный фон, обусловленный чаще всего частыми ОРВИ и сопутствующим поражением органов желудочно-кишечного тракта, что связано в первую очередь с влиянием неблагополучной экосреды г.Алматы на детский организм.

В Выявлено, что на фоне проводимой терапии, включая назначение иммуномодулирующих препаратов, даже в острой фазе болезни нередко у большинства обследуемых пациентов количественные параметры основных сублолуляций лимфоцитов периферической крови (Т-, В- и О-лимфоциты) могут находиться в пределах нормальных величин, п Обнаружено гиперсупрессорное соотношение регуляторных субпопуляций Т-

лимфоцитов при всех клинических вариантах течения ХВГ. в Выявлен функциональный дефицит Т-лимфоцитов по РБТЛ на ФГА и РТМЛ на ФГА в отношении соответствующего лимфокина в ответ на поликлональную стимуляцию.

в Впервые проведенный сравнительный анализ применения препаратов альфа-ннтерферона в монотерапии и в сочетании с традиционными иммуномодуляторами при различных формах ХВГ с учетом клинико-бнохнмических, серологических и иммунологических тестов показал, что альфа-интерферон в монотерапии более эффективен при ХВГ минимальной и умеренной активности и сроком болезни не более 3-5 лет. Сочетание этого препарата с тималнном эффективнее при этих же формах гепатита, но с продолжительностью заболевания более 3-5 лет. Препараты альфа-интерферона в сочетании с предшполоном показаны при ХВГ с высокой активностью процесса при отсутствии эффекта от монотерапии противовирусными препаратами.

н Разработан иммунологический мониторинг по учету направленности динамики индивидуальных параметров при переходе из острой фазы в фазу ремиссии, что позволит не только улучшить диагностику ХВГ по фазам активности на основании иммунологических критериев, но и назначить целенаправленное лечение (иммунопатогенетический подход), в Обоснованы иммунопатогенетические схемы механизмов терапевтической эффективности сочетанного и раздельного применения препаратов альфа-интерферона при ХВГ у детей.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Выявленные клинико-биохимические, а также иммунологические особенности хронического вирусного гепатита В' у детей, проживающих в городе с неблагополучной экосредой, позволяют дополнить критерии ранней и дифференциальной диагностики различных по активности форм ХГ.

На основании изучения динамики изменения иммунологических параметров разработаны иммунопатогенетические подходы к целенаправленной этиотропной и иммуномодулнрующей терапии ХВГ у детей.

Предложены критерии как клинической, так и иммунологической оценки эффективности применяемой терапии.

Рекомендованы для практической работы схемы оптимального лечения препаратами альфа-интерферона в монотерапии и при сочетании с традиционными иммунокорректорами (рационализаторское предложение №425 от 24.04.97 г., утверждено патентным отделом КазГМУ, пр.справка. - 1997. - № 970667.1).

Апробированные в работе схемы лечения препаратами альфа-интерферона ХВГ у детей, позволили добиться наступления фазы ремиссии у большинства больных (83%) и длительно стабилизировать полученные результаты терапии (около 3-х лет), что будет положительно влиять на отдаленные исходы болезни.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. Разработанные клинико-биохимические критерии диагностики ХВГ по формам активности процесса, а также критерии иммунопатогенетического подхода к терапии и способ оценки эффективности по изменениям иммунологических параметров, наиболее благоприятные режимы лечения детей препаратами альфа-интерферона в ионотерапии и в сочетании с традиционными иммуномодуляторами внедрены в практическую работу I ДИКБ, 2

ДИБ, в гепатологический кабинет 1 ДИКБ, в гепатологический санаторий г.Алматы, по областям РК: Таласской и Меркенской райбольницах Жамбылской области, Шымкентской областной больницы, Уральской детской областной больницы, Талды-Курганской детской областной больницы, Жамбылской областной больницы, Жана-Узенской городской больницы Мангистауской области.

Материалы диссертации включены в тематику лекционных курсов и практических занятий для субординаторов, врачей-интернов и клинических ординаторов КазГМУ.

В ходе работы над диссертацией внедрено 1 рационализаторское предложение, 1 п.с. на изобретение, написаны и внедрены в практику здравоохранения 5 методических рекомендаций и 1 информационный листок:

1. Вирусный гепатит у детей (этиология, патогенез, диагностика, лечение, диспансеризация) Алматы, 1990.

2. Информационный листок "Этиологическая структура вирусных гепатитов у детей в условиях города с неблагоприятной экосредой". Алматы, 1992.

3. Инфекционные болезни у детей (Диагностика, противоэпидемические мероприятия). Алматы,, 1992.

4. Терапия хронического вирусного гепатита у детей. Алматы, 1993. Диагностика и дифференциальный диагноз вирусных гепатитов у детей.

Алматы, 1994.

6. Диагностика и неотложная терапия тяжелых и злокачественных форм вирусного гепатита у детей. Алматы, 1994.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации представлены и обсуждены на:

1. Всесоюзной конференции "Итоги науки и техники. Вирусология" (Москва,

1990).

2. V Объединенном съезде гигиенистов, паразитологов, инфекционистов Казахстана (Алма-Ата, 1991).

3. 2-ом съезде гигиенистов, эпидемиологов, микробиологов, паразитологов и инфекционистов Республики Кыргызстан (Бишкек, 1991).

4. Региональном конгрессе педиатров Центральной Азии и Турции (Алматы, сентябрь 1996).

5. 2-ом Международном конгрессе "Реабилитация в медицине и иммунореабилитация" (Турция, Анталья 1996).

6. 3-ем Международном конгрессе "Реабилитация в медицине и иммунореабилитация" (Израиль, Энлат 1997).

7. Республиканской конференции "Актуальные проблемы инфекционной патологии" (Алматы, 1997).

8. Заседании проблемной комиссии КаэГМУ по иммунологии, микробиологии и инфекционным болезням. (Алматы, 1997).

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 30 работ в научных изданиях, выпускаемых издательствами по списку, утвержденному ДАНК РК, и 1 рационализаторское предложение, 1 пр.справка на изобретение.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 282 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных наблюдений и исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 54 таблицами, 20 рисунками и 3 схемами. Указатель литературы включает 149 работ отечественных и 121 - иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Диссертация содержит анализ результатов клинического и лабораторного обследования 380 детей, больных хроническим вирусным гепатитом В, лечившихся препаратами альфа-2-интерферона и другим иммуномодуляторами в детских клинических больницах №.1 (гл.врач М.К.Кененбаева), № 2 (гл.врач С.М.Мукашева) г.Алматы, а также наблюдавшихся в гепатокабинете при 1 ДИКБ г.Алматы, курируемых кафедрой детских инфекционных болезней Казахского государственного медицинского университета им. С.Д. Асфендиярова за период с 1991 по 1995 гг. Для сравнения были выбраны 3 группы больных, получавших базисную терапию, соответственно формам ХВГ: ХВГ минимальной активности (ХПГ) - 25 детей, ХВГ умеренной активности (ХАГ В) - 35 и ХВГ с высокой активностью (ХАГ О) - 39 пациентов. Эти больные составили контрольную группу.

Анализу были подвергнуты только те больные, у которых диагноз вирусного гепатита В был подтвержден серологически - обнаружением специфических маркеров в сыворотке крови с помощью высокочувствительных методов (РПГА. ИФА, РИА).

Серологические (HBsAg, анти-HBs, HBeAg, анти-HDV, анти-HCV, анти-HBs) исследования проводились в городской серолонической лаборатории, городской лаборатории по борьбе со СПИДом (гл.врач - Лебедев Е.Н.), НИИ эпидемиологии и микробиологии инфекционных болезней г.Алматы (с.н.с., к.м.н. Рязанова Г.Л.).

Диагноз хронического вирусного гепатита ставился на основании международной классификации, утвержденной Европейской Ассоциацией гепатологов (De Grootet et al, 1968) и Международным сообществом по изучению болезней печени (Leevy, Tygstrup, 1976.), согласно которым принято разделять на хронический персистирующий (доброкачественный) гепатит (ХПГ) и хронический активный (агрессивный) гепатит (ХАГ), дополнен новой классификацией, принятой на Международной конференции гепатологов в Лос-Анджелесе в 1994 г., где ХВГ разделяется по степени активности процесса на ХВГ минимальной активности (соответствует ХПГ), ХВГ умеренной активности и ХВГ с высокой активностью процесса. Учитывались в работе стадии ХВГ: обострение, вялотекущий процесс или неполная ремиссия, ремиссия (по новой классификации соответствует неактивному ХГ). Хронический вирусный гепатит В с высокой активностью процесса в 98% случаев был микстгепатитом, т.е. сочетанием гепатита В с дельта вирусом (ХАГ D).

Из 380 больных минимальную активность ХВГ (соответствует ХПГ) регистрировали у 75, умеренную активность (соответствует ХАГ В) - у 228 детей, высокую активность процесса (ХАГ D) - у 77 пациентов.

Мальчиков было (66,3%) достоверно больше, чем девочек (33,7%). В возрастном составе преобладали дети старше 7 лет (Р<0.05), особенно это наглядно проявилось в группе больных ХВГ с высокой активностью процесса, а напротив, в группе ХВГ минимальной активности больше регистрировались дети дошкольного возраста.

По проводимой терапии исследуемые больные были распределены на 6 лечебных групп: 1 группу - составили 155 детей, получавшие реаферон в/м, 2 группу -виферон (70 человек), 3 группу - реаферон в сочетании с тималином (37 больных), в 4 группу входили больные (28 человек), пролеченные альфа-интерфероном в сочетании с преднизолоном, 5 группа лечилась спленином (30 пациентов), в 6 контрольную группу были включены 99 детей, находившиеся на базисной терапии (диета, режим, гепатопротекторы, комплекс витаминов, симптоматическое лечение).

Проводился тщательный осмотр больных и подробный сбор анамнестических сведений.

Кроме клинического наблюдения всем детям проводили общепринятые биохимические исследования сыворотки крови, иммунологические и инструментальные методы исследования, определение эндогенного интерферона. Биохимические анализы сыворотки крови, иммунологические исследования проводились до лечения, в динамике, после проведенной терапии и в отдаленные сроки (в катамнезе). Такие биохимические анализы как общий билирубин, активность аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспаратаминотрансферазы (АсАТ), тимоловая проба, сулемовая проба, общее количество белка сыворотки крови, белковые фракции, бетта-липопротеиды, протромбиновый индекс определяли в лаборатории 1 ДИКБ и сравнивали с показателями исследованными у группы (30 детей) здоровых детей, проживающих в г.Алматы Е.А.Огай (1991).

Интерфероновый статус в цельной крови у больных ХВГ определялся в лаборатории интерферогенеза отдела интерферонов НИИЭМ им.Н.Ф.Гамапеи АМН России (член корр. АМН СССР, зав.отд.интерферонов Ф.И.Ершов), в лаборатории энтогенеза и коррекции ИФНа НИИЭМ АМН им. Н.Ф.Гамалеи Российской АМН по руководством завлаб., д.б.н., проф. В.В.Малиновской.

Показатели иммунитета исследовались в лаборатории городского центра по профилактике и борьбе со СПИДом (к.м.н., К.П.Лукьянова). При определении иммунного статуса пользовались общепринятыми рекомендациями Р.В. Петрова: I/ относительное и абсолютное число лимфоцитов периферической крови, 21 количественные показатели оценивали в реакции комбинированного Е-розеткообразования по одновременному учету Т-, В-. Д- и О-лимфоцитов, индикаторными системами служили нативные эритроциты барана и частицы зимозана, нагруженные комплементом; количество в крови субпопуляций Т-лимфоцитов: Тц и Ту - клеток; теофиллинзависимые клетки; 3/ функциональную активность лимфоцитов в реакциях РБТЛ и РТМЛ; 4/ для оценки фагоцитоза, комплементарную активность, НСТ-тест, содержание в сыворотке крови иммуноглобулинов - общепринятыми методами.

Из аппаратных и инструментальных методов диагностики применяли ультразвуковое исследование печени и других органов брюшной полости (УЗИ).

сканирование печени, рентгенография вен пищевода и желудка, спленопортография (СПГ).

Диспансерное наблюдение за детьми с ХВГ осуществляли в течение 3-х лет в гепатоцентре при 1-ой ДИКБ. В период обострения больные госпитализировались в профильное отделение !-ой и 2-ой ДИБ г.Алматы.

Полученные данные обрабатывались методами вариационной статистики и коррелятивного анализа (Е.В.Гублер, 1978; Г.В.Лакин, 1973; И.А.Ойвин, 1960; М.М.Пинигин, 1987). Для дифференциальной диагностики между группами больных проводился математический анализ методом линейной дискриминантной функции (В.В.Кулнковсин, 1982), основанный на отборе диагностических клинико-лабораторных признаков с наименьшей коррелятивной взаимосвязью и наибольшей информативностью.

Математическая обработка и вычисления проводились на ЭВМ ЕС 1045.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ.

1. {Слшшко-лабораторные особенности хронического вирусного гепатита у

детей.

При сборе анамнестических данных 380 больных ХВГ у. 88,4±1,82% хронический процесс выявляется без предшествующего острого гепатита, только у 1 !,6±1,82'!о было указание на наличие ВГВ в анамнезе, как правило, протекавшего в бечжелтушной форме. Таким образом, без сомнения у 88,4± 1,82% пациентов имел место первично-хронический вирусный гепатит В (ПХВГ В). Диагноз ставился в периоде госпитализации с ВГ А (15,5±1,86%); при плановом обследовании, а также при госпитализации с другими заболеванием (48,1±2,56%); при обследовании по контакту в семье, в детском учреждении с больными ХВГ или носителями HBsAg (!9,8±2,04"о). У 14,5±1,8% детей по всей вероятности был вертикальный путь заражения или во время родов, т.к. возраст их был до 2-х лет и при обследовании матерей, у последних также обнаруживали маркеры I1BV инфекции. По данным И.В.Шахгильдяна (1997) , исследовавших эпидемиологическую ситуацию в республиках Центральной Азии, доказано, что в 95% случаев инфицирование младенцев происходит в родах и почти не бывает внутриутробного заражения плода.

Контактно-бытовой путь инфицирования (внутри семьи) выявлен у 19,8% детей. Наличие многочисленных парентеральных вмешательств в анамнезе

установлено у 18,4% больных. Причем последний путь заражения чаще имел место при ХАГ О, где 1/3 детей очень часто получали парентеральные вмешательства, в том числе переливания крови и его компонентов в первые 3 года жизни.

У оставшихся 47,3% пациентов выяснить источник инфицирования не представилось возможным.

Преморбидиый фон у всех больных ХВГ был отягощен, на формирование которого, по-видимому, отрицательное влияние оказывала неблагоприятная экологическая обстановка в г.Алматы. Так, в работе ЕА.Огай (1991) исследования показали, что в зоне с высоким показателем загрязнения атмосферного воздуха -выше заболеваемость как острым, так и хроническим гепатитом В. Преморбидный фон у наблюдаемых детей чаще нарушался за счет сопутствующих поражений желудочно-кишечного тракта (гастрит, дуоденит, панкреатит, холепатии, дисбактериоз) и ОРВИ, которым 2/3 пациентов болели в течение года 5-6 раз и более.

Нами установлена достоверная зависимость выраженности клинической симптоматики от активности процесса. Так, при ХВГ с минимальной активностью (ХПГ) симптомы интоксикации не были выраженными, но у 96,0% больных отмечалась гепатомегалия, у 84,0% - внепеченочные знаки, чаще представленные пальмарной эритемой (84,0%) и реже телеангиэктазиями (4,0%), геморрагический синдром - у 40,0%, капиллярит - у 60,0%. Также частыми болями были боли в животе (у 76,0%), которые наряду с астенодиспептическими проявлениями, обуславливались не основным процессом, а сопутствующим поражением желудочно-кишечного тракта.

При сравнительном анализе клинических проявлений ХВГ с исследованиями других авторов, нами выявлен ряд особенностей, характерных для больных нашего региона. Часто встречается астенодиспетический синдром вместе с болями в животе, внепеченочные знаки, особенно пальмарная эритема, капиллярит. В то же время для ХВГ минимальной активности не характерна желтуха в периоде обострения, редко встречается спленомегалия (у 20,0%), признаки портальной гипертензии (у 28,0"!'»), отсутствует «системность» поражения. Желтуха у единичных больных (у 4,0%) была обусловлена синдромом Жильбера. Течение ХВГ с минимальной активностью процесса бьио доброкачественным, с длительными периодами ремиссии ( у 76,0%), лишь у 1/4 части пациентов возникали кратковременные обострения заболевания, после грубых нарушений диеты или режима (значительные физические нагрузки), на

фоне ннтеркуррентных заболеваний при значительном токсикозе. У них не выявлялись при этом маркеры' других гепатитов. На базисной терапии обострения у них быстро купировались. При ХВГ минимальной активности функциональное состояние печени было представлено нерезко выраженной гипергаммаглобулинемией (20,0±0,6%) и у 1/5 части больных - незначительное снижение сулемовой пробы.

Клиника ХАГ В довольно значительно отличалась от ХВГ минимальной активности. Больные реже находились в фазе ремиссии (18,6%), у половины (44,1%) регистрировался вялотекущий процесс, а у 1/3 (37,3%) наблюдалось непрерывно-рецидивирующее течение гепатита. Симптомы интоксикации встречались чаще, также как и боли в животе (71,4%), в периоды обострений у 5,1% детей отмечалась желтуха, геморрагический синдром был у 2/3 больных (66,1%), внепеченочные знаки были почти у всех, спленомегалия наблюдалась также чаще (52,5%), чем в предыдущей группе ХВГ. При ХАГ В уже появилась «системность» поражения (у 5,1 %) чего не было при ХПГ.

Функциональное состояние печени при ХАГ В более было нарушено, чем при ХВГ минимальной активности. Отмечался умеренно выраженный цитолиз (более чем в 3 раза по сравнению с нормой), повышение уровня тимоловой пробы в 2 раза выше нормы, снижение сулемовой пробы до 1,59±0,25 мл, умеренная пшергаммаглобулинемия (до 22,4±0,6%), незначительное снижение бетта-липопротеидов (до 35,0±2,1%), остальные показатели были в пределах нормальных величин.

Клиническая симптоматика при ХГД резко отличалась своей манифестностью, чем при предыдущих двух группах-ХВГ.

При ХГД у всех наблюдаемых больных (91,2%) процесс носил непрерывно-реиидивируюший характер с частыми обострениями, в том числе у 27,6% - по желг)шному варианту. Холестатнческая форма зафиксирована только в этой группе (у 3,9"-о), и цирроз печени (у 10,34'с). У всех пациентов отмечалась постоянная интоксикация, у подавляющего большинства (85,3%) наблюдались диспептические проявления и боли в животе (у 75,5%). Внепеченочные признаки были у всех детей с ХГД, частым симптомом была спленомегалия (у 75,9%), подавляющее большинство дгтей (87.5%) отставали в физическом развитии и нарушался психоэмоциональный статус. У половины наблюдаемых (44,1%) отмечена «системность» поражения.

Более выраженные изменения со стороны функционального состояния печени также были при ХГД. Был выше цитолиз (более чем в 8 раз выше нормы) более увеличивалась тимоловая проба, снижалась сулемовая проба (1.36±0,04 мл), выше уровень гипергаммаглобулинемии (25,9±0,74%), умеренно снижался протромбиновый индекс (75,7± 2,59% ).

Таким образом установлены особенности клинико-биохимического течения ХВГ В в зависимости от степени активности процесса среди детей, проживающих в регионе с высоким уровнем заболеваемости ВГВ, по сравнению с данными других авторов (В.Ф.Учайкин с соавт., 1994).

2. Состояние иммунного статуса при хронических формах вирусного гепатита В у детей.

При исследовании иммунного статуса у наблюдаемых нами пациентов, выявлены некоторые изменения. Несмотря на большое количество данных литературы (А.Ф.Блюгер с соавт., 1978; И.В.Гользанд с соавт., 1983; Н.Д.Беклемншев с соавт., 1992; Р.С.Идрисова с соавт., 1992; А.П.Куперштейн, 1993; А.С.Логинов с соавт.,1987; Chia-Ming Chu et al 1995; H.C.Thomas et a!,1986) о выраженном дефиците циркулирующих в периферической крови Т-лимфоцитов при ХВГ В у детей, статистически значимое снижение уровня Т-лимфоцитов обнаружили лишь у 6,06,25% наблюдаемых нами больных при ХАГ. Даже на количество Е-РОК не влияло наличие или отсутствие в анамнезе иммунокорригирующей терапии.

Отмечалось достоверное снижение абсолютного количества циркулирующих В-лимфоцитов при ХАГ В (в 1,5 раза). Но по этим полученным данным не корректно делать выводы, т.к. не изучалось содержание различных субпопуляций В-лимфоцитов, как это проводится для субпопуляций Т-лимфоцитов.

Абсолютное содержание О-клеток (куда входят малодифференцированные лимфоциты, натуральные киллеры и К-клетки) было повышенное при всех формах активности ХВГ, особенно при высокоактивном ХГД. Учитывая участие О-клеток в антителозависимой клеточной цитотоксичности, можно думать, что увеличение их количества связано с усилением цитотоксических процессов в организме.

У 22,9-38,8% больных ХВГ (в зависимости от формы) при изучении состояния регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов в теофиллиновом тесте регистрировался инверсный эффект теофиллина, т.е. когда не определялось число

теофиллинчувствительных E-РОК по причине не снижения, а, наоборот, повышения числа E-розеток после обработки лимфоцитов теофиллином.

Среднестатистические иммунологические показатели в большинстве случаев укладывались в рамки нормальных величин, поэтому проводилась индивидуальная оценка иммунологических параметров.

Так, среднестатистический не регистрируемый дефицит Т-хелперов (по фенотипу FcR|i), по индивидуальной оценке имел .место у относительно большой группы пациентов (60%). Повышалась доля Т-супрессоров (FcRy), особенно высокие значения отмечались в группе больных ХАГ В (87,3%) и реже при ХВГ с минимальной активностью (44,4%).

Естественно соотношение Тц/Ту-также снижалось что свидетельствовало о гиперсупрессорной направленности иммунологического дисбаланса. Наши данные также, как и в случае с определением уровня Т-лимфоцитов, не совпадают с результатами ряда авторов (Н.Д.Беклемишев с соавт., 1992; Е.С.Белозеров., 1991; М.А.Гайбуллаева с соавт., 1992; Т.В.Чередниченко, 1987), установивших гилосупрессорное соотношение регуляторных Т-лимфоцитов при ХАГ В. В других исследованиях (Н.А.Осна с соавт., 1988) указывается на то что функции и число супрессорных Т-клеток не всегда совпадают. Con А-стимуллированные супрессоры в большей степени отражают супрессорный резерв, чем уровень действительно реализуемой Т-супрессии.

Несмотря на гиперсупрессорную направленность иммунорегуляторного индекса, более чем у половины обследованных регистрировалось усиление спонтанного бластогенеза лимфоцитов, особенно при ХАГ В, что также свидетельствует о низкой функциональной активности супрессоров. При стимуляции же ФГА-Р в 80-89,5% случаев, наоборот, определялось снижение бластогенного ответа Т-лимфоцитов. В то же время по результатам торможения миграции лейкоцитов на ФГА-Р функциональная активность Т-лимфоцитов в основном, сохранялось в пределах нормы, только при индивидуальной оценке у 1/3 больных ХВГ минимальной активности регистрировался функциональный дефицит Т-лимфоцитов.

Характер формирования специфической сенсибилизации организма к HBsAg при различных формах ХВГ имел различия. В частности, наибольшее число пациентов, имеющих ПЧЗТ к антигену возбудителя, отмечалось при ХВГ

минимальной активности и в 2 раза уменьшалось количество таких больных при активных формах ХВГ.

Определяя характер индивидуальной динамики иммунологических показателей при переходе активного процесса в фазу ремиссии, были установлены четкие различия между ХВГ активным и ХВГ минимальной активности. Так, развитие фазы ремиссии у больных ХАГ сопровождалось снижением примерно вдвое частоты спонтанной и низкой ФГА стимулированной пролиферации лимфоцитов. При этом частота низкой секреции фактора, тормозящего миграцию лейкоцитов, в ответ на поликлональную стимуляцию уменьшилась более, чем в 3 раза и увеличилось число пациентов с четкой сенсибилизацией к HBsAg. Ни по количественным параметрам иммунорегуляторных субпопуляций, ни по величине иммунорегуляторного индекса достоверной динамики установить не удалось.

Формальное логическое несоответствие между доминированием Т-супрессоров (РсИу-клетки) в периферической крови и существующим представлением схемы иммунопатогенеза ХАГ В, как дефицит (количественный или функциональный) Т-супрессоров, способствующий активизации киллерных субпопуляций лимфоцитов, можно объяснить тремя соображениями.

Во-первых, специфические Т-хелперы и Т-супрессоры, регулирующие иммунологическую перестройку организма на НВэАд, должны составлять тысячные, либо десяти-, стотысячные доли процента от общего пула соответствующих субпопуляций и, естественно, их количественные изменения никоим образом не должны отражаться на общих показателях Тц- и Ту-лимфоцитов.

Во-вторых, при органотропных иммунопатологических процессах состояние лимфоцитов периферической крови реально не отражает характера истинной ситуации, развивающейся в пораженном органе. Здесь же не исключена возможность миграции наиболее активных клеток в ткань печени при хроническом гепатите В.

В третьих, отсутствие четкого параллелизма между клинико-лабораторнымн показателями и иммунорегуляторным индексом клеток периферической крови косвенно свидетельствует о низкой патогенетической информативности последнего при ХВГ.

В стадии ремиссии при ХАГ и ХВГ минимальной активности с увеличением доли Т-хелперов нарастала интенсивность сенсибилизации к Такая

закономерность отсутствовала в острой фазе болезни и, естественно, не могла иметь

место у здоровых. Выявленное соотношение укладывается в логику существующих представлений. Отсутствие выявленной зависимости в острой фазе заболевания, очевидно, свидетельствует о значительной раскоординированности иммунорегуляторных процессов на данном этапе патогенеза ХВГ.

По данным РТМЛ на стимуляцию ФГА в фазе ремиссии у больных ХВГ минимальной активности, как у здоровых детей, прослеживалась четко прямая коррелятивная связь между Тц/Ту и способностью Т-лимфоцитов секретировать лимфокин (МИФ) в ответ на их поликлональную стимуляцию. В активный период ХАГ В, наоборот, между сопоставляемыми показателями отмечалась тенденция к обратному соотношению. Настоящий факт трудно объяснить, но, скорее всего, это связано с высокой вариабельностью индивидуальных параметров, когда средние величины не отражают истинной направленности изучаемого параметра. Положительная корреляция между величиной индекса ТцУТу и выраженностью РТМЛ на ФГА и HBsAg вполне логична по двум обстоятельствам. Во-первых, Ту-лимфоциты являются супрессорами не только пролиферативного ответа, но и эффекторов ПЧЗТ, включая и секрецию лимфокинов. Во-вторых, секретируют фактор, тормозящий миграцию лейкоцитов, главным образом Тц-клеток.

В этой связи появление настоящей коррелятивной зависимости при одновременном нарастании обоих параметров следует интерпретировать как положительную динамику в иммунограмме больных ХВГ В.

Увеличение количества иммуноглобулина М имело место у 10% пациентов с ХАГ, а содержание иммуноглобулина О зависело от активности процесса, чем активнее была острая фаза болезни, тем выше уровень иммуноглобулина О, особенно при ХАГ Д.(у 84,6 0,69%). Гипериммуноглобупинемия класса О, возможно, отражает аутоиммунный характер поражения, т.к. высокие значения сывороточного в, ЦИК-ов являются одним из наиболее частых иммунологических признаков при аутоиммунных поражениях печени (Н.И.Нисевич., 1996; Е.Н.Хохлова, 1992).

При изучении комплементарной активности выявлено повышение уровня показателей СН» ед. у половины больных ХАГ В и у 1/3 части больных ХАГ Р Отсюда понятно, почему фагоцитарная активность была наиболее снижена при ХВГ с минимальной активностью (у 75%).

Состояние фагоцитоза было также нарушено, НСТ-тест спонтанный достоверно превышал нормальные значения при всех трех формах ХВГ, особенно

при ХАГ (19,5+2,05% в сравнении с 7,5±0,4% у здоровых детей). Об истинном угнетении активности фагоцитоза свидетельствовало и снижение показателей стимулированного НСТ-теста у больных ХВГ (41,7±6,04% при активном процессе и 51,2+0,9% у здоровых пациентов). Эти данные отражают истощение резервных возможностей фагоцитарной системы у пациентов с ХВГ.

Причину активизации окислительного метаболизма фагоцитов при ХВГ В можно связать с высоким уровнем иммунных комплексов и образованием С 3 и С 5 компонентов комплемента, являющихся мощными индукторами "респираторного взрыва" в нейтрофилах. Следовательно, высокие значения спонтанного НСТ-теста при ХГ необходимо рассматривать в качестве косвенного признака активности иммунокомплексного механизма в патогенезе. Снижение же резервных возможностей фагоцитарной системы по данным стимулированного варианта НСТ-теста может быть результатом, как истощения от постоянного раздражения, так и нарушением обменных процессов в организме, особенно, в части аминокислотного и витаминного обменов, сопровождающих, как правило, хронические формы гепатита.

Анализируя полученные результаты оценки иммунного стагуса детей, больных различными формами ХВГ, мы сформулировали следующие положения, которые, по нашему мнению, имеют определенное методологическое значение для клинической иммунологии хронических вирусных гепатитов.

Первое. на фоне проводимой терапии, включая назначение иммуномодулирующих препаратов, даже в острой по клйнико-лабораторным показателям фазе хронического гепатита В у детей нередко у большинства обследуемых пациентов количественные параметры основных субпопуляцнй лимфоцитов периферической крови (Т-, В-, О-клеток) могут находиться в пределах нормальных величин.

Второе, результаты традиционных методов идентификации регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов в периферической крови (по фенотипу РсИ. з ЕА-РОК, теофиллиновый тест) не отражает истинной направленности иммунологических процессов при хроническом гепатите.

Третье, наиболее приемлемым при иммунологическом мониторинге необходимо признать учет направленности динамики индивидуальных параметров. В частности, началу ремиссии при хроническом вирусном гепатите соответствует снижение частоты высокого спонтанного уровня пролиферативнон активности

лимфоцитов, тенденция к восстановлению функциональной активности Т-лимфоцитов по данным бласттрансформации на ФГА и реакции торможения миграции лейкоцитов на ФГА, а также усилением уровня повышенной чувствительности замедленного типа на HBsAg.

Четвертое, в стадии ремиссии прослеживается прямая зависимость между величиной иммунорегуляторного индекса (ТцЛГу) и уровнем сенсибилизации к антигену возбудителя (HBsAg), настоящее соотношение отсутствует в острой фазе болезни.

3. Оценка эффективности терапии хронического вирусного гепатита В у детей различными препаратами.

Для выполнения этой цели исследуемые больные были разделены на следующие группы: 1 группу составили 155 детей, получавшие реаферон в/м (внутримышечно), 2 группу - виферон (70 человек), 3 группу - реаферон с тималином (37 детей), в 4 группу вошли 28 пациентов, лечившихся альфа-интерфероном с иреднизолоном. Результаты, полученные при терапии альфа-интерфероном в монотерапии, сравнивали с 2-мя группами больных, одна, пролеченная спленином (30 детей) - 5 группа, другая - базисной терапией (99) - 6 группа - контрольная.

Критериями оценки эффективности терапии служили клинико-биохимические параметры, динамика иммунологических показателей, коррекция снижения уровня эндогенного интерферона и сероконверсия HBsAg на анти-НВ8. Эффективность лечения оценивали 4 вариантами ответа: ремиссия, улучшение, ухудшение и без перемен.

Реаферон апробировали в 2-х схемах ведения, заимствованная (из расчета -разовая доза 250 тыс.ед. детям до 5 лет, старше 5-ти лет - по 500 тыс.ед.), курс лечения продолжительностью 2 месяца и модифицированная нами, когда продолжительность терапии составляла от 6 до 12 месяцев с увеличением разовых доз в зависимости от возраста и переносимости препарата с изменением схем введения (разовая доза детям до 5-ти лет повышалась до 500 тыс.ед., с 5-ти до 7 лет до 700 тыс.ед., далее - до 1 млн.ед.). В комплексе терапии добавляли как обязательный компонент - антиоксиданты (витамин Е и витамин С).

При лечении реафероном в течение 2-х месяцев в различных по активности процесса группах ХВГ (табл. 1) результаты лучше отмечаются у больных ХВГ минимальной активности. Ремиссия сразу после завершения терапии имела место у

90% пациентов, удерживалось у 78% при наблюдении в течение 3-х лет. В контрольной же группе ремиссия наступила у 28% пролеченных и в катамнезе (через 2 года) сохранилась лишь у 8% детей, (табл 1).

У больных ХВГ умеренной активности (ХАГ В) ремиссия сразу после окончания лечения регистрировалась у незначительного числа наблюдаемых (у 5,1%), к концу года спонтанно наступила уже у 49% и удерживалась ко 2-му году наблюдения, (табл.1), но через 3 года была лишь у 24%, получивших реаферон. В контрольной группе результаты получены у больных ХАГ В достоверно хуже (табл.1), т.к. ремиссия имела место у единичных больных (2,9%) и та не сохранилась в дальнейшем наблюдении. В целом в данной группе больных положительный эффект при лечении реафероном наблюдался у подавляющего большинства больных (ремиссия + улучшение у 80,0%), тогда как при базисной терапии те же показатели -лишь у половины пролеченных (2,9+48,6% соответственно) и были не стойкими (табл.1).

У больных ХАГ О результаты лечения реафероном были хуже, чем в двух предыдущих группах наблюдения (табл.1). Так, ремиссия ни у кого не наступила, улучшение наблюдалось у половины исследуемых, тогда как на базисной терапии в 4 раза реже. В дальнейшем при наблюдении в течение 2-х лет у больных ХАГ О, получавших реаферон достигнутый положительный эффект сохранялся у большинства (у 40,0% из 53,3%). В контрольной группе в эти же сроки улучшение было кратковременным и у большинства наблюдаемых активность процесса была прежней, а у 1/3 - отмечалось ухудшение (у 30,8%).

Таким образом, более лучшие результаты при лечении реафероном больных ХВГ минимальной активности в сравнении с группами, имевшими более активный процесс, можно объяснить меньшей продолжительностью болезни, когда ИВУ находится еще в стадии репликации, о чем свидетельствовала маркерная диагностика (наличие анги-НВвж^М).

Кроме 2-х месячного курса лечения реафероном, 18 больных ХАГ В получили продолжительный курс лечения от 6-ти до 18 месяцев. Ремиссия при этом наступила у всех пациентов, через 2 года стабильно удерживалась у 83,0%, у остальных 17,0" о детей отмечалось незначительное биохимическое обострение процессз. Таким образом, сравнение результатов лечения в двух группах пролеченных реафероном

различными по длительности курсами, они достоверно лучше у тех больных, которые лечились дольше, т.е. не менее б-ти месяцев.

Следующие 2 группы больных получали альфа-интерферон в виде другой формы - ректально, где реаферон в комплексе в антиоксидантами (витаминами Е и С) применялся в виде свечей - виферон. Первая группа пациентов куда входили больные ХАГ В (30 человек) и ХАГ О (30 детей, из них 4 с циррозом печени) получали виферон в течение 4,5 месяцев (заимствованная схема). Вторую группу (10 человек) составляли больные ХАГ, пролеченные 6-12 месяцев (модифицированная нами схема). Сравнительный анализ результатов лечения в двух группах, полученных при применении виферона представлен а таблице 2.

Анализ полученных данных при лечении больных ХАГ В и ХАГ Б вифероном различными курсами по продолжительности показал, что практически преимущества данного препарата в какой либо из этих групп не получено (табл.2), хотя некоторые параметры (ремиссия и улучшение вместе взятые составили 100%) лучше при более продолжительном применении препарата (Р<0,05). Вероятно, отсутствие достоверной разницы между группами связано с малочисленностью второй группы наблюдаемых.

Нами был проведен сравнительный анализ эффективности лечения реафероном в течение 2-х месяцев и вифероном - 4,5 месяца больных ХАГ В (табл.3), при этом установлено, что виферон достоверно эффективнее реаферона. Этот факт можно объяснить более продолжительным временем лечения вифероном, т.к. при сравнении эффективности терапии вифероном и реафероном при длительности курса последнего 6 и более месяцев результаты в обеих группах у наблюдаемых больных били очень близки.

При сравнения результатов лечения реафероном и вифероном больных ХАГ О (табл.4) достоверных различий не отмечено.

Лечение реафероном и вифероном проводилось у больных ХАГ О с переходом в цирроз печени. При этом у 6 из 8 пациентов наблюдалось улучшение клинико-биохимических показателей, у 2 - в дальнейшем наступил неблагоприятный исход, т.к. на начало лечения у них цирроз печени имел портальную гепертензию в стадии субкомпенсации.

Таблица 1. Оценка эффективности применения реаферона у больных различными формами ХВГ в сравнении с

базисной терапией (контрольная группа)

Формы ХВГ

с разу после лечения Реафе рон 2-х месячный курс Контрольная группа через 2 года

реми ссия улучш сине без пере мен ухуд ше ние реми семя улуч ше ние без пере меи ухуд ше ние реми ссия улуч ше ■ше без пере мен ухуд ше ние реми ссия улу чше ние без пере мен уху дше ние

1 г 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

ХВГ минимальной акгавности 90.0 ±4.2 8.0+ 3.8 2.0± 1.9 0 78.0 ±5.8 10.0± 4.2 0 12.0 ±4.6 28.0 ±8.9 40.0 ±9.8 20.0 ±8.0 12.0 ±6.5 8.0+ 5.4 20.0 ±8.0 20.0 ±8.0 52.0 ±9.9

ХВГ умеренной активности 5.7+ 2.7 74.3+ 5.1 10.0± 3.5 10.0± 3.5 49.0 ±7.0 9.8+ 4.2 41.2± 6.7 0 2.9± 2.7 48.6 ±8.2 40.0 ±8.2 8.6+ 4.7 0 23.3 +7.9 53.3 ±9.1 23.4 ±7.3

ХВГ высокоактивный (ХАГО) 0 53.3± 12.8 26.7± 11.4 20.0± 10.3 . 0 40.0+ J2.fi 46.7+ 12.8 13.3 ±8.7 0 10.3 ±4.6 71.8 +7.2 17.9 ±6.1 0 0 69.2 +9.2 30.8 ±9.2

Р1<0.05<0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05<0.05 Р2>0.05<0.05<0.05>0.05<0.05>0.05>0.05<0.05 Р3>0.05<0.05<0.05Х).05>0.05<0.05>0.05>0.05

- достоверность соответсвующих параметров в группе ХВГ минимальн.акт.

- достоверность соответсвующих параметров в группе ХВГ умеренной.акт.

- достоверность соответсвующих параметров в группе ХВГвысоко активном.

Таблица!. Сравнительный анализ лечения внфероном больных ХАГ В и ХАГ Э различными курсами

Результаты лечения Лечение внфероном в течение 4.5 мес. М±ш Лечение вифероном 6-12 мес. п=10 Р, -1-5 Р1 - 2-6

ХАГ В п=30 ХАГ Д п=26 сразу после завершения лечения через 2 года после лечения

сразу после лечения через 2 года после лечения сразу после лечения через 2 года после лечения

1 2 3 4 5 6

абс. в' абс. % абс. % асс. % абс. % абс. %

Рсмисси* 27 90.0+ 5.4 21 70.0+ 8.3 0 0 0 0 8 80.0± 12.7 7 70.0± 14.5 >0.5 >0.5

Улучшение 0 0 0 0 10 38.5± 9.5 8 20.0± 9.1 2 20.0+ 12.7 2 20.0± 12.7 >0.5 >0.5

Без перемен 3 10.0± 5.4 3. 10.0± 5.4 6 23.0± 8.3 8 30.0± 9.1 0 0 0 0

Ухудшение 0 0 6 20.0± 7.3 10 38.5+ 9.5 10 38.5+ 9.5 0 0 1 10.0± 9.4 >0.5 >0.5

Сероконверсия HBsAg на анти-НВ5 17 56.7+ 9.0 11 36.7+ 8.8 2 6.7+ 4.5 2 6.7+ 4.5 5 50.0+ 15.8 • 4 40.0± 15.5 >0.5 >0.5

(62.5± 15.3)

Примечание: * - т.к. сероконверсия наступила только у больных ХАГ В, т.е. у 5 из 8, поэтому относительные величины в знаменателе даны исходя из этих цифр.

Таблица 3. Сравнительным анализ эффективности лечения реафероном и внфероном больных ХАГ В.

Результаты лечения | Лечение реафероном в теч. 2 мес. Лечение вифероном - 4,5 мес. Р1 -1-3 Р1 -2-4

сразу после завершения лечения п=70, М±ш через 2 года после лечения п=51, М±т Сразу после завершения лечения через 2 года после лечения

абс. % абс. % абс. % абс. %

1 2 3 4

Улучшение 52 74.315.1 5 9.8+4.2 0 0 0 0 <0 001, <0.05

Ремиссия 4 5.7±2.7 25 49.0+7.0 27 90.0+5.4 21 70.018.3 <0 001, >0 .1

Без перемен 7 10.0±3.5 21 41.2±6.7 3 10.0±5.4 3 10.015.4 >0.5, <0.001

Ухудшение 7 10.0+3.5 0 0 0 0 6 20.017.3 <0 05. <0,05

Сероконверсия НВ3А_с; на анта-НВэ 16 22.8+4.9 17 56.7+9.0 8 38.1 + 10.6 <0.001

Таблица 4. Сравнительный анализ эффективности лечения реафероном и вифероном больных ХАГ Б

Результаты лечения Лечение реафероном в течение 2 мес. Лечение вифероном - 4,5 мес. Р,-1-3 Рг-2-4

сразу после завершения лечения п=15, М±ш через 2 года после лечения п=15, М±ш сразу после завершены я лечения п=26, \1±т через 2 года после лечения п=26, М±т

абс % абс % аб с % аб с %

1 2 3 4

Ремиссия 0 0 0 0 0 0 0 0

Улучшение 8 53.3± 12.8 4 26.7± 11.4 10 38.5± 9.5 8 30.8+9.1 >0.1, >0.1

Без перемен 4 26.7± 11.4 4 26.7± 11.4 6 23.0+ 8.3 8 30.8±9.1 >0.5, >0.5

Ухудшение 3 20.0± 10.3 7 46.7+ 12.8 10 38.5+ 9.5 10 38.5±9.5 >0.05, >0.5

Сероконверсия НВ5Ац на анти-НВ5 при лечении реафероном наступила у 1/5 (22,8%) пролеченных больных ХВГ минимальной и умеренной активностью и отсутствовала при ХАГ О при 2-х месячном курсе терапии. При удлинении же сроков лечения реафероном более 6-ти месяцев сероконверсия имела место у 55,5% пациентов, практически такие же результаты получены при лечении вифероном в течение 4,5 месяцев (56,7%). В контрольной группе на базисной терапии сероконверсии не наблюдалось.

При лечении препаратами альфа-интерферона получена положительная динамика содержания эндогенного интерферона. У больных, лечившихся реафероном в течение 2-х месяцев количество ЭИ увеличилось с 4,85±0,9 до 6,1 + 1,3 МЕ/мл (при норме - 6,2+1,1 МЕ/мл), а при применении виферона - до 7,3+0,7 МЕ/мл. В контрольной группе изменении в содержании ЭИ не произошло.

Наглядным примером иммуномодулирующего эффекта альфа-интерферона явилось снижение восприимчивости пролеченных детей к респираторным вирусам. Если большинство наблюдаемых нами детей (от 60 до 76,5"о) часто болели ОРВИ. то после проведенной терапии альфа-интерфероном 60% из них не болели в течение года после лечения, а 40% наблюдаемых - болели редко, только в периоды эпидемических подъемов, и то не тяжело, без осложнений.

Таким образом, анализ эффективности терапии альфа-ннтерфероном больных ХВГ В и ХВГ О свидетельствует о том, что, во-первых, продолжительность курса лечения должна быть не менее 6-ти месяцев. Во-вторых, увеличение дозы препарата не вызывает побочных осложнений и более результативно. В третьих, лечению подлежат не только дети с ХВГ, где уровень трансаминаз превышает более 3-х раз норму; но и при меньшей активности, а при этом чем меньше срок-заболевания, тем эффективнее лечение. Также необходимо лечить ХВГ с переходом в цирроз печени в периоде компенсации по портальной гипертензии.

Результаты наших исследований позволили нам предложить наиболее оптимальный режим лечения препаратами альфа-интерферона детей, больных ХВГ В и в сочетании с дельта гепатитом при минимальной и умеренной активности процесса, что представлено в виде следующей схемы.

СХЕМА ОПТИМАЛЬНОГО РЕЖИМА ЛЕЧЕНИЯ РЕАФЕРОНОМ ХВГ В

У ДЕТЕЙ

РАЗОВЫЕ ДОЗЫ: до 2-х лет -300 тыс. МЕ с 2-х до 5 лет - 500 тыс. МЕ с5до7лет - 700 тыс. МЕ с 7 до 14 лет - 1 млн. МЕ (с учетом индивидуальной переносимости) Введение 1 раз через день в/м в течение 3-6 месяцев. При быстрой положительной динамике активности гепатита после 3-х месяцев лечения последующие 3 месяца допускается введение препарата 2 раза в неделю. Продолжительность общего курса лечения - 6-12 мес. В дни введения реаферона дополнительно назначить витамин Е (суточная доза 50-100мг) и С (возрастная дозировка), месячными курсами с перерывом в 1-2 месяца.

Контроль терапии ближайшие 3 года, ежегодное повторение лечения реафероном в течение 3-х месяцев. Регулярный контроль: клинико-биохимический, серологический, по возможности морфологический.

В доступной литературе имеются единичные работы по сочетанному применению альфа-интерферона с иммуномодуляторами у взрослых пациентов. Так, применяли комбинацию альфа-интерферона с преднизолоном при агрессивном хроническом гепатите (R.Muller, 1991; RP.Perillo et al., 1988), с левамизолом, тпмогеном в основном у больных с острым вирусным гепатитом (О.В.Корочкина, 1993; R.G.Chadwich et - 1980), с другим противовирусными препаратами (Л.Н.Кокорева с соавт., 1995; S Brillanti et ai, 1994). У детей в основном сочетание преднизолона с препаратами альфа-интерферона применялось при вертикальном пути заражения (М R Jacyna et al., 1990), есть работы по лечению детей с ХВГ, но как считают сами авторы, результаты получены противоречивые, (R.Utili et al., 1994), также как при лечении альфа-интерфероном вместе с левамизолом (M.Ruiz - moreno et al , 1993). Учитывая полученный эффект при комбинированном применении альфа-ннтерферона с другими препаратами у взрослых и почти отсутствие таких исследований у детей, больных ХВГ, мы провели терапию альфа-интерфероном в сочетании с преднизолоном и тималином. Группой сравнения были пациенты, пролеченные монотерапией альфа-интерфероном.

Альфа-ннтерферон в сочетании с тималином получали 37 детей, больных ХВГ В умеренной активности (ХАГ В). Результаты лечения, представленные на таблице 5, свидетельствуют о том, что сочетанная терапия эффективнее сразу после завершения лечения, т.к. ремиссия наступила у 40,5% пациентов, а при применении реаферона в монотерапии - 5,7% детей.

При дальнейшем наблюдении ремиссия, полученная у 40,5% пролеченных комбинированно, стабильно удерживалась, в то же время при монотерапии реафероном дальнейшие результаты улучшились, ремиссия спонтанно наблюдалась у 49,0% пациентов, но уже к трем годам наблюдения при лечении реафероном ремиссия сохранялась лишь у 24% больных. При оценке результатов лечения индивидуально у больных оказалось, что они зависели в ряде случаев от продолжительности заболевания, чем длительнее срок заболевания, тем лучше результат при сочетанном применении альфа-интерферона с тималином.

Таблица 5. Результаты лечения реафероном в сочетании с тнмалнном больных ХАТ В, в сравнении с лечением реафероном (в %).

Результаты лечения реаферон + тималин реаферон (п=70)

(п=37)

сразу через 2 сразу через 2

после года после после года после

лечения лечения лечения лечения

1 2 3 4

Ремиссия 40.5±8.Р 40.5+8.1 5.7±2.7 49.0+7.0

Улучшение 32.4+7.7 19.0+6.5 74.3+5.1" 9.8+4.2

Без перемен 13.6±5.6 40.5±8.1 10.0±3.5 41.2+6.7

Ухудшение 13.6±5.6 0 10.0+3.5 0

Сероконверсия HBsAg 24.3+7.1 35.1 ±7.8 22.8±4.9 22.8+4.9

на антн-НВз

Примечание: х - достоверность между графами 1-3 хх - достоверность между графами 2-4 Механизм совместного действия реаферона и тималнна можно объяснить тем, что в данном случае, очевидно, реаферон .препятствует поражению вирусом интактных гепатоцитов, усиливая эффекторную функцию естественных киллеров, тималин же способствует лучшей дифференцировке Т-лимфоцитов, стимулирует формирование повышенной чувствительности замедленного типа к HBsAg и цитотоксическую активность Т-киллеров (В.Д.Зяжнреи с соавт., 1989). Такой синергизм имеет конечным эффектом элиминацию из организма персистирующих на фоне низкого иммунного ответа вируса.

Таким образом, применение реаферона в сочетании с тималином показано больным ХВГ В с умеренной активностью процесса при длительном персистнровании HBsAg (более 3-5 лет).

На основании полученных данных рекомендована схема оптимального режима лечения детей больных ХВГ В минимальной и умеренной активности, особенно при продолжительном сроке болезни (более 3-5 лет).

СХЕМА ОПТИМАЛЬНОГО РЕЖИМА ЛЕЧЕНИЯ РЕАФЕРОНОМ В СОЧЕТАНИИ С ТИМАЛИНОМ ХВГ В У ДЕТЕЙ

Схема назначения реаферона как при монотерапии. Назначение тималина начинается вместе с реафероном в дозе 0,2 мг/кг I раз в день в/м ежедневно (дозировка общепринятая) в течение 5 дней, после 10 дневного перерыва повторить 5-ти дневный курс. Далее продолжается лечение реафероном как при монотерапии в течение 6-12 месяцев.

Контроль терапии в течение ближайших 3-х лет, с повторением курса лечения реафероном ежегодно в течение 3-х месяцев. Повторное назначение тималина после исследования иммунного статуса.

При лечении больных ХВГ с высокой активностью, (ХАГ О) препаратами альфа-интерферона в монотерапии (реафероном и вифероном) получен эффект не превышавший 53,3%, в динамике не стабильный, кроме того ремиссии ни у кого при этом не отмечалось. Часть больных длительно лечились преднизолоном и находились на поддерживающей дозе, не превышающей 0,5 мг/кг массы тела. Монотерапия преднизолоном оказывалась малоэффективной и имела много побочных действий.

Учитывая все вышеописанные моменты терапии у больных с микстгепатитом: ХАГ В + дельта мы применили им лечение альфа-интерфероном в сочетании с преднизолоном. На фоне реаферонотерапии удалось быстро отменить длительно применяемый гормональный препарат.

Другой части больных ХАГ О с агрессивным течением болезни, не получавших раньше кортикостероиды, мы начали лечение с преднизолона в дозе 0,8 мг/кг массы тела (опыт других авторов) и ближе к концу месяца добавили реаферон на фоне, которого в течение следующего месяца отменяли гормональный препарат, в дальнейшем проводилась терапия препаратами альфа-интерферона длительно: от 6 до 12 месяцев. Результаты лечения представлены в таблице 6.

Таблица 6. Результаты лечения больных ХАГ Б препаратами альфа-интерферона, в сочетании с преднизолоном, в сравнении с контрольной группой, получавшей виферон (в %)

Результаты лечення виферон + преднизолон виферон

п= 28 11= 30

сразу через 2 сразу через 2

после года после после года после

лечения лечения лечення лечення

1 2 3 4

Ремиссия 0 8.3±5.6 0 0

Улучшение 70.8+9.3* 58.4±9.5 38.5±9.5 30.8+9.1

Без перемен 20.8±8.3 20.8±8.3 23.0+8.3 30.8±9.1

Ухудшение 8.4+5.6 12.5+6.8 38.5+9.5' 38.5+9.5"

Примечание: х - достоверность между графами 1-3

хх - достоверность между графами 2-4

Как видно из полученных результатов (табл. 6) при сочетании альфа-интерферона с преднизолоном удалось добиться значительного улучшения в снижении активности процесса у 70,8% больных, а при монотерапии внфероном только у 38,5% пролеченных. В катамнезе результаты лечения также лучше при комбинированном лечении, при этом улучшение в 1,5 раза больше, а больных с ухудшением в этой группе было в 3 раза меньше, чем на ионотерапии вифероном.

Таким образом, у больных ХАГ О с высокоактивным процессом, с агрессивным течением, не поддающейся общепринятой терапии, необходимо назначение препаратов интерферона в сочетании с преднизолоном. Начальная доза преднизолона при этом не должна превышать 0,8 мг/кг массы тела и общая продолжительность гормонотерапии, учитывая индивидуальные показания, не более 1-2 месяцев.

Исследованиями различных авторов доказано, что малые дозы преднизолона оказывают уже не иммунодепрессивное, а иммуностимулирующее действие. Сероконверсия HBsAg на анти-НЕ^ при комбинированном лечении наступила у 30,0% больных, а на монотерапии вифероном у 6,7% пролеченных.

На основании вышеописанных результатов лечения альфа-интерфероном в сочетании с преднизолоном мы предлагаем следующую схему оптимального режима терапии.

СХЕМА ОПТИМАЛЬНОГО РЕЖИМА ЛЕЧЕНИЯ АЛЬФА-ИНТЕРФЕРОНОМ В СОЧЕТАНИИ С ПРЕДНИЗОЛОНОМ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ХВГ С АГРЕССИВНЫМ ТЕЧЕНИЕМ ПРОЦЕССА.

ПРЕДНИЗОЛОН в дозе 0,8 мг/кг массы тела с

учетом суточного р оритма, в течение 1 месяца,

после чего в терапию добавить преп-раты интерферона (по схеме

монотерапии). В последующие 4-5 недель доза преднизолона

уменьшается до 0,4 мг/кг и отменяется.

Далее продолжается лечение альфа-интерфероном

Общая продолжительность терапии 6-12 месяцев.

Ежегодный контроль терапии (не менее 5-ти лет) с повторением курсов лечения альфа-интерфероном в течение 3-х месяцев, при необходимости преднизолоном (по активности процесса).

Учитывая многообразие положительного действия на организм спленина, описанного многими авторами (Н.А.Кравченко, 1976; А.Ф.Фролов с соавт., 1992) и почти отсутствие работ по применению его при ХВГ у детей, мы провели лечение больных ХВГ с умеренной активностью (ХАГ В) этим препаратом. Группой сравнения были больные, получавшие базисную терапию. При сравнительном анализе результатов в двух группах наблюдения, по клиническим показателям спленин был эффективнее. Так, интоксикация и желтуха купировались быстрее, но по остальным показателям преимущества этого препарата перед базисной терапией мы не отметили. Сероконверсия HBsAg на анти-HB.s в обеих лечебных группах отсутствовала.

4. Опенка эффективности лечения препаратами рекомбинантного альфа-интерферона хронического вирусного гепатита у детей на основании динамики иммунологических параметров.

При оценке эффективности терапии препаратами альфа-интерферона на основании иммунологических параметров из-за высокой вариабельности среднегрупповых показателей, которые часто были в пределах нормальных величин, мы сочли не совсем приемлемым анализ эффективности оценивать по различиям среднегрупповых данных. Кроме того, анализ динамики индивидуальных иммунологических показателей в процессе лечения выявил разнонаправленные изменения, в связи с чем также является не корректным проведение оценки по среднегрупповым значениям. В качестве объективного критерия иммуномодулирующего эффекта каждого препарата нами была использована частота положительной динамики индивидуальных иммунологических показателей. .

При проведении сравнительного анализа применения альфа-интерферона в монотерапии (реаферон и виферон), а также в сочетании с традиционными иммуномодуляторами (тималин и преднизолон) с группами больных, получавших спленин и базисную терапию, по динамике иммунологических параметров выявлены следующие изменения (таблица 7). По выравниванию содержания Т-лимфоцитов в периферической крови максимальный иммуномодулирующий эффект регистрировался в лечебной группе сочетанного применения реаферонз с преднизолоном, когда в процессе наблюдения у 90% пациентов этот показатель нормализовался, наименьший эффект отмечался у получавших спленин и базисную терапию (28,6% и 35,7% соответственно). Наибольший корригирующий эффект реаферона с преднизолоном имел место и по динамике циркулирующих В-лимфоцитов. (у 90%).

При изолированном учете динамики регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов наибольший эффект в отношении Т-хелперов наблюдался у получавших реаферон с тималином по данным теофиллннового теста, хотя по результатам идентификации Т-регуляторов по фенотипу Рс-рецепторов - более активным был спленин. Однако, по соотношению иммунорегуляторных субпопуляцнн Т-лимфоцитов (Тц/Ту) максимальная коррекция отмечалась опять же у пациентов, пролеченных альфа-интерфероном в сочетании с преднизолоном (в 80% случаев) и минимальная - при назначении спленина (42,8%).

По ФГА - стимулированной пролиферации лимфоцитов препараты альфа-интерферона оказывались менее эффективнее, чем спленин (в 80% случаев). В реакции торможения миграции лейкоцитов преимущества препаратов альфа-

интерферона в монотерапии не выявлено, но эффект наблюдался при сочетанном применении альфа-интерферона с иммуномодуляторами. Так, по результатам оценки сенсибилизации к НВ;^ в группе больных, леченных реафероном в сочетании с преднизолоном, имел место значимый эффект у 75%, тогда как в группах спленина и получавших базисную терапию положительная динамика этого показателя была у 25% и 21,4" о пациентов, при монотерапии реафероном и вифероном эффективность была несколько выше (табл. 7).

Все использованные методы лечения приводили в той или иной степени к нормализации фагоцитарной активности нейтрофильных лейкоцитов, однако, наибольшим эффектом обладал реаферон, причем последнее проявилось как по данным опсоно-фагоцитарной реакции, так и по результатам НСТ-теста, т.е. имело место восстановление фагоцитоза макрофагов и их функционально-метаболической активности. Самая низкая коррекция функциональной активности макрофагов отмечалась при назначении базисной терапии.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют' о выраженном иммуномодулируюшем эффекте реаферона при ХВГ минимальной и умеренной активности. При ХВГ высокоактивном эффективным препаратом по динамике иммунологических показателей было сочетание альфа-интерферона с преднизолоном. Оптимальный иммунокорригирующий эффект комбинации реаферона с преднизолоном, по нашему мнению, обусловлен как угнетением кортикостероидами аутоаллергического процесса при активном ХГ, так и ингибнцией антигенспецифических супрессоров, следствием чего является активизация эффекторов повышенной чувствительности замедленного типа (усиление ПЧЗТ по данным РТМЛ к №Мё) и цитолиз специфическими Т-киллерами пораженных вирусом клеток. Реаферон в свою очередь, препятствует репликации выходящего из гепатоцита вируса и корригирует функцию фагоцитирующих клеток, обеспечивающих также цитолиз зараженных клеток. Описанный патогенез совместного действия реаферона и преднизолона можно представить схематически следующим образом (рис. 1).

Виферон обладал менее выраженным иммунокорригируюшим эффектом чем реаферон, что возможно,связано с методом его введения.

Действие сочетанного применения реаферона с тималином заключалось, с одн"ой стороны, в индукции экспрессии антигенных маркеров Т-лимфоцитов, с

другой стороны, гормоны тимуса стимулируют синтез медиаторов с тимозиноподобной активностью, тем самым обеспечивая оптимальные условия для кооперативного взаимодействия имму некомпетентных клеток. Интерферон же помимо общеизвестных нммунорегуляторных функций, особенно в отношении киллерных субпопуляций лимфоцитов, также, как и гормоны тимуса, значимо повышает экспрессию антигенов второго класса гистосовместимости на мембранах иммунокомпетентных клеток, особенно Т-хелперов.

СХЕМА МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ АЛЬФА-ИНТЕРФЕРОНА В СОЧЕТ АНИИ С КОРТИКОСГЕРОИДАМИ

> в положигелыюе действие,

.................................... Ш отрицательное действие

Рис. 1

Таблица 7. Результаты лечения различными препаратами детей, больных ХВГ (в %)

Иммупологическ не показатели' Реафсрои Вифсрон Рсафсрон + прсдннзолон Рсафсрон + тимхтин Сплснин Базисная терапия

С1 57.1+1.75 59.1 + 1.36 44.412.48 40.013.46 33.313.3 53.8+1.88

СН ,: ед 57.1 ±1.75 50.0+1.5 11.1+3.14 80.0+2.0 33.313.3 38.5+2.17

АФ 80.0+0.37 52.011.39 55.5+2.22 0 50.012.88 42.9+2.0

ФЕК 13.3+2.4 33.311.67 0 20.0+4.0 33.3+3.3 21.4+2.37

НСТ-спонг. 25.012.17 23.111.72 50.012.24 40.013.46 14.313.49 7.1412.58

НСТ-стим\>л. 76.5+1.18 62.5+1.25 60.012.0 75.012.5 57.012.47 35.7+2.14

ТФ рсзист. 68.8+1.39 52.011.39 80.011.41 100.0 50.012.88 28.6+2.26

ТФ ЧУВСТ. 76.5+1.18 71.411.17 7(1.0+1.73 60.0+2.83 66.712.36 61.5+1.72

Т-лимф. 58.0+1.6 56.011.33 90.011.0 60.012.83 28.613.19 35.712.14

В-лимфоц. 58.8±1.6 80.010.89 90.011.0 60.012.83 85.711.43 71.4+1.43

Д-лимфоц. 35.3+1.95 30.8+1.63 40.012.45 40.013.46 50.012.88 42.912.0

О-лимфоц. 68.8+1.39 83.310.83 70.011.73 100.0 83.311.7 78.6+1.53

Т-хелпсры (Тц) 50.0+1.77 54.511.44 60.012.0 25.014.3 83.311.7 57.111.75

Т-супресс.(Ту) 37.5+1.98 36.411.7 20.012.83 50.013.54 28.613.19 50.011.89

ТцТу 66.7± 1.49 76.211.06 80.011.41 50.013.54 42.813.1 78.611.24

1рА 70.611.3 82.610.87 100.0 100.0 100.0 71.4+1.43

1еМ 84.6±1.1 95.810.42 80.0+1.41 100.0 100.0 85.711.0

ДО 56.3± 1.65 63.511.25 30.012.65 65.6+2.4 83.311.7 64.3+1.59

РБТЛ спонт. 100.0 70.011.22 40.013.46 30.014.8 60.012.83 60.012.0

С ФГА 28.613.2 40.011.73 40.013.46 30.014.8 80.012.0 0

РТМЛ с HBsAg 46.7±1.89 50.011.58 75.011.77 20.014.0 25.014.3 21.4+2.37

С ФГА 69.2+1.54 72.7+1.1 62.512.17 80.012.0 50.013.54 71.411.43

и*

Что касается спленина, то он, в основном, корригирующий эффект оказывал на В-клеточное звено иммунитета (по уровню В-лимфоцитов и основным классам сывороточных иммуноглобулинов) и фагоцитарную активность нентрофильных лейкоцитов.

Механизм иммуномодулирующего эффекта альфа-интерферона на основании полученных результатов и данных литературы можно дополнить следующими положениями:

и коррекция количества функционально зрелых иммунорегуляторных Т-лимфоцитов за счет повышения их дифференцировки, особенно Т-хелперной субпопуляции;

в стимуляция формирования повышенной чувствительности замедленного типа, большей частью эффекторных субпопуляций, имеющих фенотип Т-хелперов;

я активизация функциональной активности 1МК-клеток и Т-киллеров, как прямое, так и опосредованное через нормализацию функции Т-хелперных лимфоцитов;

я усиление активности фагоцитирующих клеток (макрофагов), оказывающих цитотоксическов действие на пораженные вирусом гепатоциты.

Раньше Н.П.Блохиной (1989) был предложен следующий механизм действия

интерферона при ХВГ:

1. Противовирусный эффект:

Я подавление репликации вируса,

О предотвращает инфицирование гепатоцита,

П передает противирусную активность клеткам,

В стимулирует продукцию ИФ, 4 .

О повышает чувствительность клеток-мишеней к ИФ

2. Иммуномодулирующий эффект.

Второе положение в данном случае автором не было расшифровано, что сделано в

нашей работе.

Таким образом, комплекс проведенных исследований позволяет улучшить раннюю диагностику и дифференциальную диагностику ХВГ у детей по формам активности, а также на основании гипотетических подходов к изучению иммунных механизмов предложить критерии как диагностики, так и иммунопатогенетического подхода к терапии ХВГ.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что ХВГ В у детей, проживающих в эндемичных районах с неблагополучной экосре/,. ,1, в большинстве случаев (88,4%) является первично-хроническим инфекционным заболеванием ..ечени.

При высокоактивном ХВГ преобладали дети школьного, а при ХВГ минимальной и умеренной активности - дошкольного возраста. Наиболее частыми жалобами больных ХВГ были астенодиспептические с выраженным болевым симптомом в области живота, за счет сопутствующего поражения органов желудочно-кишечного тракта (76,5%).

Частые ОРВИ и поражение органов желудочно-кишечного тракта, ухудшающие преморбидный фон у больных ХВГ, связаны с влиянием неблагоприятной экосреды на организм детей.

2. Выявлено, что в последние Годы клиническое течение хронического вирусного гепатита В у детей, проживающих в г.Алматы претерпело определенные изменения: ХВГ минимальной активности в основном проявляется астенодиспептическим синдромом и болями в животе (63,0% и 65,0%); отсутствует «системность» поражения; реже встречается спленомегалия (20,0%); у 40,0% пациентов наблюдается геморрагический синдром, желтуха, имевшая место у единичных больных (4,0%) представлена синдромом Жильбера; у 76,0% детей регистрировалась стойкая ремиссия.

ХВГ умеренной активности отличается от ХВГ минимальной активности большей выраженностью клинических симптомов: чаще встречается геморрагический синдром (66,1%), спленомегалия у половины наблюдаемых (52.5%), имеет место «системность» поражения (у 5,1 %) у 2/3 детей наблюдается отставание в физическом развитии.

В 98% случаев высокоактивного гепатита этиологической причиной является микст-гепатит: ХВГ В + дельта. У 91,2 % отмечается непрерывно-рецидивирующее течение, с частыми обострениями, из них у 27,6% - по желтушному варианту. Частым симптомом была спленомегалия (у 75,9%), у подавляющего большинства (87,5%) наблюдалось отставание в физическом развитии с нарушением психоэмоционального статуса. У половины больных (44,1%) диагностирована «системность» поражения.

3. Доказано, что в иммунном статусе больных ХВГ независимо от формы активности, отсутствовал количественный дефицит Т-лимфоцитов периферической крови. Иммунологический дисбаланс характеризовался изменениями в соотношении регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов в сторону гиперсупрессорной направленности; дефицитом Т-хелперов (по фенотипу РсЯц) прямо коррелирующим со степенью активности процесса; снижением индекса соотношения Тц/Ту; низким уровнем сенсибилизации к НВ^д, особенно при высокой активности; угнетением общей функциональной активности Т-клеток и полиморфноядерных лейкоцитов.

4. Показано, что оценку иммунного статуса при различных формах ХВГ следует проводить не по среднегрупповым параметрам, а по динамике индивидуальных иммунологических показателей при переходе активного процесса в фазу ремиссии, чему должно соответствовать; снижение частоты высокого спонтанного уровня пролиферативной активности лимфоцитов; тенденция к восстановлению функциональной активности Т-лимфоцитов по данным РБТЛ на ФГА; усиление уровня ПЧЗТ на HBsAg: наличие коррелятивной связи между величиной Тц/Ту и функциональной активностью Т-лимфоцитов, а также нарастанием сенсабилизации к антигену возбудителя.

5. Реаферон и виферон наиболее эффективны у больных ХВГ минимальной и умеренной активности, сроке заболевания не превышавшем 5 лет. Достигнутая у 83% пациентов при продолжительности курса лечения не менее 6-ти месяцев ремиссия стабильно сохранялась более 2-х лет наблюдения. Увеличены дозы препарата по возрастам с учетом индивидуальной переносимости. В контрольной группе (на базисной терапии) ремиссия имела место у 28,0% пролеченных и удерживалась в динамике лишь у 8% больных.

6. При ХВГ минимальной и умеренной активности, с продолжительным сроком болезни, превышавшем 5 лет показано лечение не только альфа-

интерефероном, но и его сочетанием с тималином, сразу после завершения лечения ремиссия наблюдалась у 40% больных, тогда как при монотерапии интерфероном - в 5,7% случаев. В катамнезе достигнутая ремиссия у 40% пролеченных стабильно удерживалась около 3-х лет, в то же время после монотерапии реафероном в динамике наступила ремиссия спонтанно у 49,0% детей и стабильно удерживалась у 24%. Сероконверсия HBsAg на анти-НВ5 при комбинированном лечении в 1,5 раза выше, чем на ионотерапии.

7. Больным ХВГ В + дельта инфекция при высокой активности процесса и отсутствии эффекта от ионотерапии альфа-интерфероном показано его сочетание с преднизолоном в дозе не более 0,8 мг/кг массы тела в течение 1-2 месяцев (далее реаферон длительно), что приводит к положительному эффекту у 70,8% пациентов и сохранению достигнутого результата через 2 года у 58,4% больных, против 38,5% и 30.8% соответственно при лечении препаратами альфа-интерферона в монотерапии.

8. Спленин эффективен в комплексной терапии при ХВГ лишь в острый период болезни, т.к. оказывает корригирующий эффект на В-клеточное звено иммунитета и фагоцитарную активность нейтрофильных лейкоцитов.

9. При наличии цирроза печени без декомпенсации после лечения препаратами альфа-интерферона отмечено улучшение клинико-биохимических показателей у 6 из 8 больных и повышалась сопротивляемость к вирусным инфекционным заболеваниям.

10. Установлено, что иммуномодулирующий эффект применяемых препаратов заключается в положительной динамике в сторону нормализации индивидуальных иммунологических показателен, из которых наиболее информативными являются соотношение регуляторных субпопуляций Т-лнмфошггов, идентифицируемых по фенотипу Рс-рецепторов, уровень сенсибилизации к HBsAg, сероконверсия и функционально-метаболическая активность нейтрофильных лейкоцитов.

11. Выявленные нарушения в иммунном статусе и учет частоты положительной динамики индивидуальных параметров патогенетически обосновывают применение при ХВГ минимальной и умеренной активности реаферона (виферона) в монотерапии, а также в сочетании с тималином; а при высокоактивном ХВГ - сочетание альфа-интерферона с преднизолоном.

Практические рекомендации.

1. В целях активного выявления первично-хронического гепатита В у детей необходимо детальное клинико-лабораторное обследование страдающих хронической патологией желудочно-кишечного тракта (с холепатиями. гастродуоденитами, панкреатитами, дисбактериозом), часто болеющих ОРВИ и различными гнойно-воспалительными заболеваниями при наличии у них гепатомегалии , с обязательным определением маркеров ВГ В.

2. Для дифференциальной диагностики ХВГ по активности процесса учитывать не только комплекс клинических симптомов (интоксикация, диспептический и геморрагический симптомы, наличие внепеченочных знаков, вместе с гепато- и спленомегалией), но и их манифестность и многообразие. Так, для ХВГ минимальной активности характерно наличие у большинства больных стойкой биохимической ремиссии процесса, а основные жалобы астенодиспептического характера были связаны с сопутствующим поражением желудочно-кишечного тракта (холепатии, гастродуоденит, панкреатит и т.д.). При ХВГ умеренной и высокой активности появляется "системность" поражения, обострения по желтушному варианту, чаще наблюдается геморрагический синдром, спленомегалия, у подавляющего большинства пациентов имеет место нарушение психоэмоционального статуса и отставание в физическом развитии.

Отличие ХВГ умеренной активности от высокоактивного процесса заключается в большей выраженности этих симптомов при последней форме гепатита.

3. Предложено эффективность проводимой терапии препаратами альфа-интерферона оценивать не только по изменению клнннко-биохнмнческих параметров, но и по динамике индивидуальных иммунологических показателей, свидетельствующих о переходе активной фазы процесса в фазу ремиссии. Для этого характерно будет повышение уровня Т-хелперов, уменьшение количества Т-супрессоров, снижение частоты высокого спонтанного уровня пролиферативной активности Т-лимфоцнтов по данным РБТЛ и РТМЛ на ФГА и НВ3Ад, наличие

4 2

коррелятивной связи между величиной индекса Тц/Ту и уровнем сенсибилизации к антигену возбудителя.

4. Применение реаферона (виферона) эффективно при ХВГ минимальной и умеренной активности при недлительных сроках болезни (не более 5 лет) при удлинении курса лечения более 6 месяцев по следующей схеме оптимального режима терапии данными препаратами: в разовой дозе 300 тыс.МЕ - до 2-х лет, с 2 до 5 лет -500 тыс.МЕ, с 5 до 7 лет - 700 тыс.МЕ, старше 7 лет до 1 млн.МЕ, при индивидуальной переносимости. Введение - 1 раз в день через день в течение 3-6 мес. При хорошей положительной динамике можно после 3-х месячного срока лечения вводить препарат 2 раза в неделю. В комплекс терапии вводится витамин Е (сут.доза 50-100 мг) и С месячными курсами с перерывом в 2 месяца. Ежегодно в течение 3-х лет повторять курсы лечения по 3 месяца. Контроль клинико-биохимический, серологический.

Применение реаферона в комплексе с тималином показано больным ХВГ при умеренной активности процесса и продолжительном сроке болезни (более 5-ти лет) по следующей схеме: реаферон назначается как при монотерапии. Тималин вводится в общепринятой дозе (0,2 мг/кг массы тела) в течение 5 дней, затем перерыв 10 дней и вновь повторение - в течение 5-ти дней, вместе с реафероном. После окончания лечения тималином продолжить реаферон. В дальнейшем ежегодный контроль с повторением реаферонотерапии по 3 месяца в течение 3-х лет. Назначение тималина повторно после исследования иммунного статуса.

При ХВГ высокоактивном, не поддающемся обычной терапии реафероном, показано назначение комбинации реаферона с преднизолоном в дозе 0,8 мг/кг массы тела, предварительно лечение начать с гормонов, к концу месяца - отменить преднизолон, доза которого после месячного курса была снижена до 0,4 мг/кг.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. А.А.Измайлова, Р.Г.Касымбекова, Г.Г.Куттыкужанова.

Профилактика вирусного гепатита у детей // Сб «Вирусный гепатит у детей».-Алма-Ата, 1984. - С.85-93.

2. Т.А.Султанова, Р.Г.Касымбекова, Г.Г.Куттыкужанова и др.

Состояние специфических и неспецнфических факторов защиты у детей больных вирусным гепатитом II Сб. «Вопр.детской инфекц. патологии». - Алма-Ата, 19X6. -С.24-25.

3. Р.Д.Корытная, Г.Г.Куттыкужанова, Т.А.Султанова и др.

Применение пирогенала у детей, больных хроническим вирусным гепатитом Б II Сб. «Проблемы охраны здоровья матери и ребенка»,-А-Ата, 1987. - С.73-76.

4. Г.Г.Куттыкужанова, Р.Д.Корытная, А.А.Ешимов и др.

Функциональное состояние верхних отделов желудочно-кишечного тракта и бнлиарной системы у детей с хроническим вирусным гепатитом. II Сб. «Иммунопрофилактика детских инфекций.» - А-Ата, 1988. - С.21 -24.

5. Т.А.Султанова, Т.П.Григорьева, Г.Г.Куттыкужанова и др.

Значение вирусных и бактериальных инфекций в клинике вирусного гепатита Б у детей // Сб. «Проблемы инфекционных заболеваний.». - А-Ата, 1989. - С. 111.

6. С.С.Концевая, Е.А.Огай, Т.П.Григорьева, Г.Г.Куттыкужанова.

Применение иммунокорригирующей терапии в клинике НВ-вирусной инфекции у детей // Матер. IV съезда детских врачей Казахстана.-Алматы, 1989.-С.35-36.

7. Е.А.Огай, Р.Д.Корытная, Г.Г.Куттыкужанова и др.

Применение тималина у детей больных хроническим вирусным гепатитом //Тезисы докладов Вс.конференции «Экологические аспекты иммунопатологических состояний» . Москва-А-Ата, 1990.-Т. 1. - С.70 .

8. Е.А.Огай, Т.П.Григорьева, О.Ф.Овчиникова, Г.Г.Куттыкужанова. Дельта-инфекция на фоне хронического гепатита у детей //Вкн. Итоги науки и техники. Вирусология. - Москва, 1990. - Т.22. - С.96.

9. Е.А.Огай, С.С.Концевая, Р.Г.Касымбекова, Г.Г.Куттикужанова и др. Вирусный гепатит у детей (этиология, патогенез, диагностика, лечение, диспансеризация) //Методические рекомендации. - А-Ата, 1990. - 27с.

10. Р.Д.Корытная, Т.А.Султанова, Г.Г.Куттыкужанова и др.

Т-активнн в лечении хронического вирусного гепатита у детей // Сб. «Иммунопатология и аллергология.» - А-Ата, 1991. - С.36-40. И. Ш.А.Балгимбеков, Г.Г.Куггыкужанова, К.З.Жаубатырова и др.

Влияние заболевания вирусным гепатитом на образ жизни детей реконвалесцентов //Матер. У объединенного съезда гигиен., паразит., инфекцион. Казахстана. - А-Ата, 1991.-Т.7.-С.110-112.

12. Е.А.Огай, З.М.Оспанова, Г.Г.Куггыкужанова и др.

Особенности течения хронического вирусного гепатита (ХВГ В) у детей с аллергическим фоном // Матер. У объединенного съезда гигиен., паразит., инфекцион., Казахстан- - А-Ата, 1991. - Т.7.-С. 126-127.

13. Е.Л Огай, Ш.А.Балгимбеков, А.Л.Лук' лов, Г.Л.Рязанова, Г.Г.Куттыкужанова. Вирусный гепатит у детей в условиях города с неблагоприятной экосредой //Матер. 2-го съезда гигиен., эпидем., микроб., паразит., и инфекцион. Республики Кыргызстан.-Бишкек, 1991. - Т.2-С. 129-130.

14. Е.А.Огай, С.С.Концевая, Ш.А.Балгимбеков, Г.Г.Куттыкужанова. Этиологическая структура вирусных гепатитов (ВГ) у детей в условиях города с неблагоприятной экосредой II Информационный листок. - А-Ата, 1992. - 4с.

15. Е.А.Огай, В.В.Малиновская, А.В.Сытин, Г.Г.Куттыкужанова.

Реаферон в комплексной терапии при хроническом внрусном гепатите В у детей. //Сб. «Инфекцнонныеболезни».-Алматы, 1993.-С. 18-20.

16. Е.А.Огай, Е.С.Белозеров, Г.Г.Куттыкужанова и др.

Терапия хронического вирусного гепатита у детей // Методические рекомендации. -Алматы, 1993.-21с.

17. Е.А.Огай, Г.Г.Куттыкужанова, С.С.Концевая и др. Клинико-иммунологическая характеристика дельта-инфекции у детей // Сб. «Охрана здоровья матери и ребенка».-Алматы, 1993.-С.75-77.

18. Г.Г.Куттыкужанова, Т.П.Григорьева, О.Ф.Овчияикова и др.

Особенности хронического вирусного гепатита у детей раннего возраста. // Сб. «Охрана здоровья матери и ребенка».-Алматы, 1993.-С.81-84 .

19. Г.Г.Куттыкужанова, Т.А.Султанова, Г.Д.Тлеубердина и др.

Состояние желчевыводящих путей у детей с хроническим вирусным гепатитом. // Сб. «Гепатиты».-Алматы, 1994.-С.92-94.

20. Г.Г.Куттыкужанова, Е.А.Огай, А.В^Сытин и др.

Лечение реафероном детей больных хроническим активным гепатитом В // Сб. «Гепатиты».-Алматы, 1994. - С. 117-125.

21. Е.С.Белозеров, Е.А.Огай, С.С.Концевая, Г.Г.Куттыкужанова.

Диагностика и дифференциальная диагностика вирусных гепатитов у детей //Методические рекомендации. - Алматы, 1994. - 18с.

22. Г.Г.Куттыкужанова, Е.А.Огай, А.В.Сытин и др.

Терапия хронического вирусного гепатита В у детей II Здравоохранение Казахстана.- 1995,-№9.-С.48-51. -

23. Г.Г.Куттыкужанова.

Виферон в комплексной терапии хронического вирусного гепатита у детей и его отдаленные результаты И Сб. «Инфекционные болезни». - Алматы, 1995. - С.73-79.

24. А.В.Сытин, Г.Г.Куттыкужанова, Р.Г.Кинаш.

Рекомбинантиый альфа-интерферон в комплексной терапии хронического активного гепатита у детей II Сб. «Инфекционные болезни». - Алматы, 1995. -С.88-93,

25. Г.Г.Кутгыкужанова, Е.А.Огай, Т.А.Султанова и др.

Результаты лечения препаратами альфа-интерферона детей, больных хроническим вирусным гепатитом В // International J on immunorehabilitation, 1996 - №2. - С.210.

26. Р.Г.Кинаш, Г.Г.Кутгыкужанова, З.М.Оспанова и др.

Структура вирусных гепатитов с парентеральным механизмом инфицирования II International J.on immunorehabilitation, 1996.-№2. - C.216.

27. Г.Г.Кутгыкужанова.

Эффективность терапии препаратами альфа-интерферона у детей, больных хроническим вирусным гепатитом // 3 Региональный конгресс педиатров Центральной Азии и Турции. - Тез .докладов. - Алматы. - 1996. - С. 107. 2S. Г.Г.Куттыкужанова, И.Г.Цой, Е.А.Огай.

The immunoreabffitation of children with chronic viral hepatits II International J.on immunorehabilitation..-1997. - №3. - C.42.

29. Г.Г.Кутгыкужанова, И.Г.Цой, Е.А.Огай.

Иммунокорригирующий эффект препаратов рекомбинантного альфа-интерферона при лечении хронического вирусного гепатита у детей Н Здравоохранение Казахстана, 1997. -№ 3-4. - С.29-34.

30. Г.Г.Куттыкужанова.

Клиническая характеристика хронического вирусного гепатита у детей, проживающих в регионе с высоким уровнем заболеваемости // Ж. Здоровье и болезнь, 1997. - № 3. - С.5-10.

31. Г.Г.Куттыкужанова, Е.А.Огай.

Способ лечения детей, больных хроническим вирусным гепатитом В. /Рационализаторское предложение. - КазГМУ, 1997. - Удостоверение № 425.

32, Г.Г.Куттыкужанова, Е.А. Огай. Способ лечения хронического вирусного гепатита В умеренной активности /Пр.Справка, 1997. - Кя гос.регистрации -970667.1.

к

Цуттыцожанова Ралия Габдолла-кызы (14.00.10. - Ж^кпалы аурулар)

Балалардыц созылмалы В вирусты гепаттит!« нммунопатогент см!

Т¥ЖЫРЫМ

Диссертацияда созьималы вирусты гепатиттщ эртурл! формаларында юлансы) экоортанын эпидемиялык аймагывда клинико-биохнмнялык, серологиялык жэне иммунологиялык. корсетштерш ескере огырып альфа-интерферон препарагтарын монотерапияда жэне традициялы иммуномодуляторлармен б!р|ктф1п кодааиу.чан салыстырмалы анализ журпзщдь

88,4 % ауруларда б1рщшшк - созылмалы гепатит болганы анык,талды: жасы ^лгайган сайын процесс активт1 жур«и, аурудын симптомдары айкын; Ж!» ЖРВИ-мен ауыргавдыцтан к,олайсыз преморбидп фон жэне асказатшех жолдарымен баска мушелершщ закымдалуына банланысты - астенодиспепсиялык, сипаттагы шагымдар басым болады.

Иммувды статусынын жагдайыньщ озгер!стер1 жедел фазадан ремиссия фазасына ауыск.ан кездеп жеке иммунологиялык. параметрлерд! багалаган кезде гана аныкталдм, ейткеш калыпты шамалардан иммунологиялык корсеткштердш орта топгагы шамаларынын айырмашылыгы вэ жане малшетс» болды.

Алфа-интерфсрон препараттарымен емдеу нэтижес! созылмалы вирусты гепатитпц минимальд! активтш1к жэне активтЫп алаз аурудын узактыгы 5 жылдан коп емес кез1нде реаферон мен виферонды тагайымдауга мумквдис бердь Осы аурудыц узактыгы узак ауырган кезде процеспн активтшпн'щ осы турлершде альфа-

интерферонга тималищц косканда жаксы , эффект алынды. Созылмалы вирусты гепатитом жогары активтшпнде альфа-интерферонды преднизолонмен бфге колдану ,керек, Альфа-интерферон препаратгарын узактыгы 6 - айдан кем емес курсымен отызген тшмк1 4

Сплснин тек созылмалы вирусты гепатитпн козу кезвде комплекса емде гана тагайымдалады.

Бауыр циррозымен наукастарды альфа-интерферон препараттарымен емцегеедс жаксы эффект бередь <

>

Kuttykuzhanova Galiya Gabdullaevna

Tbt immune and pathogenic approaches to therapy of chronic virus hepatitis B among children (14.00.10 - Infections diseases)

In thesis the comparative analysis of alfa-interferone usage in monotherapy and in combination with the traditionalimmunomodulators for various ChVG taking into account the dinico-biochemical, serological and immunological indices in terms of endemic unfavourable environmental region has been conducted. -

It is determined that 88.4% of cases hepatitis is the primary-chronic disease; by age increasing, the process more active, symptoms more expressive, more worse premorbide background because there are more freaquent ORVI and disorders of gastrointestinal tract, that lead to the astenic-dispeptic complainces prevalence.

The changes of the immune status were revealed only for individual immunological paramétrés estimation during transition from the acute to the remission phase, because the difference of the meangroups meanings of the immunological indices between normal were unsignificant and uninformative.

The results for implementing alfa-interferone therapy permitted to recommend the reaferone and viferone to ChVG patients with the minimum and moderate process activity for course period not more 5 years. Among the patients with the same activity process the best effect is determined in tymaline addition. It is shown an alfa-interferone prescription in combination with prednisolone for the high activity ChVG.

The alfa-interferone usage is more effective by duration no less 6 months.

Splenin in recommended only for the complex therapy of the ChVG acute attacks. Treatment of hepar cirrhosis patients by alfa-interferon makes a positive effect.