Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Иммуногенетические и гормонально-метаболические особенности инсулинзависимого сахарного диабета в раннем детском возрасте

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ЭВДОКРИНОЛОГИЧЕСКЙЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи

ССОГОША Ирина Владимировна

УДК 616. 379-008. 64-06: 612. 6. 05. 017.13-053. 2

ШЗШЮГЕКетйЧЕШИЕ И ГОРтНАЛЫЮ-КЭТАБОЖМЕШИЕ ОСОБЕННОСТИ ШГСУЛШОАВИСИШГО САХАРНОГО ДИАБЕТА В РАННЕ.! ДЕТСШЗ?' ВОЗРАСТЕ . (14.00.03 - эндокринология)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Шсква - 1992

Работа выполнена б Эндокринологическом научном центре Российской АМН ( директор - член-корренспондент РАШ, доктор медицинских наук, профессор И. И. Дедов).

Научные руководители: член-корренспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор И. И. Ледов кандидат медицинских наук Е В. Яздовский

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор И И. Мартынова доктор медицинских наук, профессор В. А. ПетеркоЕа Ведусдя организация: Центральный ордена Ленина Институт усовершенствования врачей.

Защита состоится " " _ 1992 г. в_часов на заседании Специализированного Ученого Совета (К 001.13.01) при Эндокринологическом научном центре РАШ (117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЭЩ РАМЕ

Автореферат разослан " " _ 1992 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета, доктор медицинских наук

В. Я Игнатков

- г -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В связи с ростом заболеваемости инсу-линзависимым сахгфньш диабетом (ИЗСД), его "омоложением" и большой социальной значимостью, представляется важным изучение факторов, предрасполаганздн к развитию заболевания, особенно в раннем детском возрасте.

ИЗСД является полизтиологическим аутоиммунным заболеванием, существенная роль в развитии которого принадлежит генетической предрасположенности. В последние десятилетия наибольшие успехи в исследовании иммувогенетичееких механизмов развития »ИЗСД получены при изучении с вяза заболевания с антигенами системы НЬА, генетической системы, играющей центральную роль в поддержании иммунологического гомеостаза. Несмотря на большое внимание, которое уделяется этой проблеме, НЬА-ассоциированная предрасположенность к ИЗСД у детей раннего возраста практически не изучена. Учитывая, что у детей первы дет жизни наиболее рельефно проступают генетические факторы предрасположенности, становятся понятны преимущества исследования больных ИЗСД в раннем детском возрасте.

ИЗСД у детей раннего возраста имеет свои особенности. Характерна исключительзаа метаболическая нестабильность: склонность к значительным колебаниям гликемии, легкость развития кетоза, повышенная чувствительность к экзогенному инсулину, приводящая к частым гипогликеипескиы состояниям вплоть до развития комы. Одним из осложнений ИЗСД, наблюдаемых только у детей, является замедление темпов роста. У больных диабетом раннего возраста неред-•ко встречается свндром мальабсорбции, развитие которого значительно утяжеляет течение диабета, является причиной гипогликемии,

затрудняет проведение диетических мероприятий и подбор адекватной дозы инсулина. Эта проблема детской диабетологви требует дальнейшего изучения.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Цель;э настоящего исследования явилось изучение ряда клинических, гормонально-метаболических и иммуногенетических особенностей инсулинзависимого сахарного диабета в раннем детском возрасте.

В соответствие с целью были поставлены следующие задачи:

1. установить особенности распределения ЙЬА-антигенов у больных ИЗОД в раннем детском возрасте;

2. выявить возможную иммуногенетическую гетерогенность ИЗСД у детей первых лег жизни, связанную с возрастом начала диабета; с половой принадлежностью; с наличием наследственной отягощенности; с предшествующей возникновению ИЗСД вирусной инфекцией; с особенностями манифестации; с характером течения заболевания; с развитием диабетических осложнений;

3. исследовать остаточную эндогенную секрецию инсулина у больных диабетом раннего возраста и Еозможнув связь между иммупо-генетическими маркерами и степенью деструкции бета-клеток;

4. изучить влияние метаболического контроля на динамику роста детей, больных ИЗСД;

5. установить причины развития синдрома кальабсорбции у больных ИЗСД раннего возраста

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Впервые проведено изучение особенностей распределения НЬА-антигеноз I (А и В локусов) и II классов (БН и БО локусов) у больных инсулинзазисимым сахарным диабетом раннего возраста в русской популяции и установлена Н1 А-маркеры предрасположенности и резистентности к развитию заболевания.

— 4 -

Выявлена кгаауногекетическая гетерогенность ИЗСД, связанная с возрастом манифестации диабета, предшествующей вирусной инфекцией, тяжестью течения заболевания, наличием сопутствующих аллергических заболеваний.

На основании связи ассоциированных с ИЗСД НЬА-антигенов со степенью деструкции бета-клеток, доказано прямое вовлечение генетических факторов в развитие ИЗСД.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Установлено, что динамика роста может служить клиническим маркером компенсации ИЗСД у детей.

Выявлены причины- развития синдрома мальабсорбции у больных ИЗСД раннего возраста и доказана необходимость более углубленного обследования этой группы больных в гастроэнтерологической клинике и проведения дифференцированной диетической и медикаментозной коррекции.

Выявленные НЬА-маркеры предрасположенности к ИЗСД могут служить критерием прогноза развития заболевания, а также указывать на возможные варианты течения диабета в раннем детском возрасте.

Научно-прикладное значение работы состоит в том, что установленные НЬА-маркеры перспективны для изучения генетически контролируемых механизмов развития ИЗСД. ,

АПРОБАЦИЯ. Материалы диссертации докладывались иа II Всероссийском съезде эндокринологов ( г. Челябинск, 1091 г.) и конференции по детской эндокринологии (г. Алма-Ата, 1992 г). Работа обсуждена и рекомендована к защите на заседании" меиотделенческой научней конференции Эндокринологического научного центра Российской АМН.

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения,

обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 34 работы отечественных и 146 зарубежных авторов. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 29 таблицами и 11 рисунками.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В детском диабетологическом отделении Эндокринологического научного центра РАМН обследовано 114 детей, больных ИЗСД. Среди обследованных было 55 мальчиков и 59 девочек в возрасте от 8 мес. до 6,5 лет. По возрасту манифестации диабета больные распределялись следующим образом: до года - 12 чел., от 1 года до 3 лет - 64 чел., старяк 3 лет - 38 чел.

Все дети обследовались по программе, которая предусматривала общепринятые клинические и лабораторные методы исследования. Кроме того изучался характер распределения Н!_А-антигенов, исследовался базальный и постпрандпальный уровень С-пептида, гхжет-ческий и глюкозурический профиль, уровень гликозилированного гемоглобина (НЬА1).

Проводилось также ультразвуковое исследование печени и поджелудочной железы. Все больные .были консультированы окулистом и невропатологом.

Группа детей с КЗСД и синдромом мальабсорбции (МА) состояла из 15 пациентов. Дополнительно у этих больных определялась активность' ферментов поджелудочной железы, литадограмма крови и кала, 0-ксилозныи тест, кровь ка НВБ-антиген, бактериологический анализ кала, кспрограмма.

Оценка Еесо-ростовых показателей проводилась с учетом индекса массы тела (ИЫТ), длины тела и динамики роста; использовались

- б -

перцентильныз таЗягцы ЮГ для детей и подростков (Hammer L. D. et al, 1991), дины тела и динамики роста (Tanner J.M. , V/nitehaus R. Н., 1976), a такзэ перцентильные таблицы длины и-массы тела, разработанные в детской клинике ВЭЯЦ РАМН совместно с НИИ антропологии МГУ им. Ляаоносова. Для оценки соответствия костного возраста хронологическому 1 раз в год проводилась рентгенография кистей с лучезапястными суставами. В качестве нормативов костного созревания детей использовались данные сроков окостенения кисти и дистального отдела предплечья по М. А. Жуковскому и А. И. Еухману (1980).

Состояние компенсации углеводного обмена оценивалось по уровню гликозилирсшанного гемоглобина (HbAl), исследование которого проводилось всем пациентам 1 раз в 3-6 месяцев. Содержание гликозилированного гемоглобина в эритроцитах определяли колориметрическим методам по реакции с тиобарбитуровой кислотой по Fluckiger et al. з модификации Даниловой. Уровень HbAl у здоровых лиц по данной методике не превышает 8,2%.

Биохимическое исследование крови включало определение холестерина, свободных жирных кислот, кетонозых тел, триглицеридов, ACT, АЛТ, у больных с синдромом мальабсорбции - определение щелочной фосгатазы, холинзстеразы, гамма-глутаматтрансферазы.

Тяжесть течекга ИЗСД определялась по показателям углеводного обмена (уровню HbAl, гликемическому и глюкозурическому профилю), наличию поЕторякдахся кетоацидотических и гипогликемических состояний, раннее развитию осложнений, среднесуточной дозе инсулина, необходимой для компенсации заболевания.

Все пациенты получали комплексное лечение, основными компонентами которого были диета и инсулмнотерапия (сочетание инсули-нов короткого и промежуточного'действия в традиционном и интенси-

фицированном режиме). Суточная доза инсулина составляла на первом году заболевания 0,3-0,5 ед/кг, в дальнейшем - 0,6 -1,0 ед/кг.

HLA-типирование проведено у 100 больных, средний возраст начала диабета в обследованной группе составил 2,7+1,1 года. Для определения HLA-антигенов использовались сыворотки из коллекции Санкт-Петербургского НШ гематологии и переливания крови МЗ РФ с включением коммерческих сывороток фирм "Boehring" и "Pel-Freez", а также сывороток из коллекции XI международного Воркшопа по гистосовместимости. В анализе учитывали 59 HLA-антигенов I и II классов: А, В, DR, DQ локусов. Для титрования по антигенам HLA-А,В,С использовали полную суспензию лим(]?оцитов, по антигенам HLA DR и DQ локусов - обогащенную суспензию В-лимфоцитов, полученную методом, основанным на элиминации Е-розеткообразующих клеток с использованием эритроцитов барана, обработанных нейраминидазой. HLA-фенотип устанавливался в стандартном микролимфоцитотокси-ческом тесте (антигены II класса - в удлиненном тесте). Контролем нормального распределения HLA-антигенов служили результаты типиро-вания 150 здоровых доноров крови, не состоящих в кровном родстве.

Величину инсулин-секреторной функции бета-клеток у больных ИЗСД младшего возраста оценивали по уровню базального и стимулированного С-пептида в сыворотке крови. Базальный С-пептид исследован у 52 больных, изучение секреции С-пептида на фоне физиологической стимуляции ( проба со "стандартным завтраком") проведено у 30 детей. Определение С-пептида проводилось радиоиммунологическим методом с использованием стандартных коммерческих набороз фирмы "Novo Nordisk".

D-ксилозкый тест используемый для изучения всасывательной функции тонкой кишки, проводился всем больным с синдромом МА. Утром натощак ребенок выливал 5 г D-ксилозы, растворенной в 100 мл

воды. Забор капшшрной крови проводился через 30, 60 и 30 минут. Содержание D-ксалозы в крови определяли методом Buttery G. Е. и соавт. в модификация Е. К. Кургашевой.

Обследованиз проводились в детском отделении Института Диабета Эндокринологического научного цэнтра РАМН (зав. - канд. мед. наук ЕЕ Лебедев), в лаборатории тканевого типирования Института Иммунологии ЬВ I® (Зав. - канд. мед. наук ER Яздовский), в лаборатории пептидных гормонов Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова (Зав. - канд. мед. наук Е. П. Гитель), отделении детской гастроэнтерологии ДГКБ N13 им. EIL Филатова (канд. мед. наук, доцент ¡0. Г. Мухина).

Статистическая обработка материала проведена на- персональной ЭВМ, степень достоверности различий полученных результатов оценивалась с использованием критерия t по Стьюденту. Числовые данные приведены в виде средних величин со стандартной ошибкой (М+м). Достоверными считались различия показателей при Р<0,05. Достоверность различия частот HLA- антигенов определяли с-помощью точного двустороннего теста Фишера для четырехпольных таблиц

РЕЗУЯЯАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОЕСУВДЕНЙЕ

Анализ анаыаеза и клинической характеристики больных позво- . лил выделить 3 группы в зависимости от возраста манифестацции диабета: I - до года, II - от 1,0 до 3,0 лет, III - старше 3 лет.

У детей с более ранним развитием диабета в большем проценте случаев отмечалась наследственная отягощенность (учитывалась I и II степень родства) по ИЗСД: в первой группе - в 25% случаев, во второй - в 15,62, в третьей - лишь в 10,5%. При дебюте заболевания в более ранвгм Еозрасте чаще наблюдалось быстрая манифестация диабета с развитием комы, тяжелое течение ИЗСД.

Факторами, предшествовавшими началу ИЗСД в группе обследованных детей являлись: вирусные инфекции (37.8Z), нервнопсихи-ческий стресс (13,2%), бактериальные инфекции (10,7%), вакцинация (по мнению родителей, 9,72), физическая травма (3,5%). В 29 случаях (25,4%) ИЗСД развился без видимых причин. Среди обследованных детей сезонность манифестации ИЗСД не была выражена.

В начале наблюдения у многих больных показатели углеводного обмена были неудовлетворительными: отмечалась гипергликемия с выраженными колебаниями в течение суток, кетоз, высокие цифры гли-козижрованного гемоглобина (НЬА1 до 18,0%). Содержание HbAl менее 10% наблюдалось у 21,2% детей, от 10% до 12% - в 38,1%. случаев и выше 12% - у 40,7% больных.

ИЗСД у болыганства пациентов протекал лабильно, со склонностью к повторяющимся тяжелым гипогликемическим реакциям, кетоа-цидоэу. Средне-тяжелое течение ИЗСД отмечалось у 66 обследованных детей (57,9%), тяжелое - у 48 детей (42,1%). У 12 больных с длительной метаболической декомпенсацией диабета, отмечался кировой гепатоз. Отдаленные осложнения ИЗСД были диагностированы у 24 больных (21%): дистальная полиневропатия в 11 случаях (9,6%), диабетическая энцефалопатия - в 7 (6,1%), лшюидпнй некробиоз - в 4 (3,5%), диабетическая катаракта - з 1 (0.9Z), ксантош - в 1 (0,9%).У 84% больных наблюдались липодисгрофии в местах иньекций инсулина Чаще встречались липомы (74,7%), реке липодистрофии по смешанному (3,5%) и гипотрофическому типу (5,3%).

При сравнении частот HLA-антигенов у больвых раннего возраста и е здоровой популяции выявлено достоверное повышение частот следующих антигенов: А25 (16% против 17,3% в контроле; Р=0,04), В8 (36. 0% против 13. 3%; Р=4,4 -10 ?), В16 (19,0% против 8,7%; Р= 0,02), В39 (11,0% против 2,9%, Р=0,04), DR3 (58,0% про-

Г ив 22,02; P-1,MCS), DS4 (64,0% против 18,0%; Р=1,3-10^, DRw52 (81,0% против 5S,7%; Р-0,0002), DRwS3 (65,0% против 46,7%; Р=0,005), DQw2 ( 51,0% против 32,7%; Р=0,006), DQw3 (82,0% против

-7

41,3%; Р=5,8-10 ). С меньшей частотой в группе больных ИЗСД встречались HLA-B7 (11,0% против 21,3%; Р-0,04), DR2 (14,0% против 24,7%; Р=0,05), KS (7,0% против 22,0%; Р-0,01) и DQw7 (1,0% против 32;0%, Р-1,8-10^.

Высокая степень достоверности различий в частоте встречаемости HLA-антигенов у больных детей и в популяции, выдержавшая поправку на число исследованных антигенов (Peor), установлена для антигенов В8 (Рсог-2,6 - 10~3), DR3 (Рсог=6,3-107), DR4 (Рсог=7,8-■lóf, DR3/4( Рсог-4,6-105), DQw3 (Рсог=3,4 10 ). Эти 'антигены являются маркерами высокого риска развития ИЗСД в раннем детском возрасте, a DQw7 (Рсог=1,1-10 ) - маркером резистентности (рис.1).

Следует отметить, что перечисленные антигены встречаются и у детей с более поздним началом диабета, но уровень ассоциации у больных ИЗСД первых лет жизни значительно выше. ,-

Выраженность ассоциации HLA-аятигенов с заболеванием определялась по значенго относительного риска (RR - Relative Risk), величина которого показывает во сколько раз больше риск развития болезни при наличии конкретного антигена, чем при его отсутствии, наиболее выраженная положительная ассоциация обнаружена для гете-розигот DR3/4 (НМ8.0; Р-2,7-10^). Наибольшая отрицательная ассоциация с ИЗСД выявлена для антигена DQw7 (RR=0,02; P-l,8-l6^>.

Для определения первичности ассоциации HLA-антигенов с заболеванием использовали показатели этиологической (EF) и превентивной (PF) фракции. В результате анализа выявлено, что первично с ИЗСД связан DQw3 (EF=0,63), а не DR 3/4 (EF-0.31). Наибольшие значения превентивной фракции получены для антигена DQv7 (PF-

Частота(%) юо -с

В8 ОЯЗ 0П4 0ЯЗ/4 ООчгЗ ОСМТ

больные * р < 0,05 Н1.А-

|Щ] - популяция ** р < 0,0001 *** р' 0'00001 антигены

Рис. 1. НЬА-маркеры ИЗСД в раннем детском возрасте.

¡ЗР

30 25 20 15Н 10 5 О

Г; » II /

ДО 1 г. 1,1 - 3,0 г. 3.1 - 6.5 г.

Качало

В12 ШШ ОИЗ Н 0Я4 □ онзм болезни

Рис. 2. НЬА-ассоциации в зависимости от возраста начала ИЗСД у детей первых лет жени.

. - 12 -

0,31). Получении; значения этиологической фракции для маркеров предрасположенности и превентивной фракции для маркеров резистентности, указывают на первичность связи аллелей DQ-локуса с ИЗСД по сравнению с DR-локусом, что согласуется с данными молеку-лярно-биологическиг исследований (Todd J. А. , 1990).

Известны особенности клинического течения ИЗСД у детей первых лет жизни в зависимости от возраста в момент начала заболевания. Чем младше ребенок в момент манифестации, тем, как правило, острее начало диабета, тяжелее состояние при диагнозе и течение диабета, меньше частота и продолжительность фазы ремиссии. Характер распределения HLA-антигенов в зависимости от возраста начала ИЗСД у детей младиего возраста не исследован. Нами проведено сравнение частот HLA-антигенов в 3 возрастных группах: с началом заболевания до года; от 1 года до 3 лет и от 3 до 6.лет. Результаты исследования показали, что у детей, заболевших диабетом на первом году жизни, достоверно чаще встречался антиген В12 (40,0% против 4,4%; Р-0,003) по сравнению с заболевшими в более позднем возрасте. У больных с началом ИЗСД от 1 до 3 лет наиболее выраженная

-9

ассоциация установлена с HLA-DR3 (68,5%, RR =7,7; Р=2,9-10 ) и DR3/4 (40,7%, RR-25,1; Р=3,1-10^ (рис. 2). В целом в группе больных с дебютом диабета до 3 лет также достоверно чаще встречались антигены HLA-DR3 (67,2% против 47,1%; Р<0,05) И HLA-DR3/4 (31,9% против 22,2%, Р=0,02), чем у детей заболевших после 3-х лет.

Проведен анализ возможных различий в частоте HLA-антигенов у больных ИЗСД младшего возраста в зависимости от половой принадлежности. Установлено, что антиген HLA-DR4 достоверно чаще встречается у девочек (74,0% против 54,0%; Р<0,05).

Известна роль наследственной предрасположенности в развитии

ИЗСД. Проведено сравнение частот НЬА-аятигенов в 2 группах больных: с наличием у родственников I и II степени родства сахарного диабета и без наследственной предрасположенности. В первой группе чаще встречались следующие НЬА-антигены: В8, ВИЗ, 0КЗ/4, Ш?»52. Однако различия были статистически достоверны только для П1?\го2 (94,7% против 72,6%; Р-0,01).

Обследованная группа больных была гетерогенной по характеру начала диабета. Проведен анализ распределения НЬА-антигенов у детей' с быстрым и медленным развитием заболевания. Установленные различия в частоте НЬА-антигенов оказались статистически недостоверны, что может свидетельствовать об отсутствии генетической обусловленности характера манифестации ИЗСД у детей первых лет жизни.

Среди обследованных больных ИЗСД младшего возраста отмечалась высокая частота аллергических заболеваний (21%). Поэтому нами был проведен дополнительный анализ распределения Н1.А- антигенов у больных с наличием и отсутствием аллергических заболеваний. Результаты показали, что у больных ИЗСД, имеющих сопутствующие аллергические заболевания достоверно чаще встречались гетерозиготы 0!?3/4 (52,4% против 27,8%; Р<0,05).

В этиологии ИЗСД большое значение придается вирусной инфекций. При сравнении распределения НЬА-антигенов в группе детей, у которых развитию ИЗСД предшествовали Еирусные заболеваниями, с больными, у которых не прослеживалась связь диабета с вирусной инфекцией, достоверные различия частот были найдены для НЬА-анти-генов: Б7 (3,8% против 19,1%; Р<0,05) и 0йлг52 (88,7% против 72,3%; Р<0,05).

Чаще всего развитию диабета у обследованных детей предшествовали ОРВИ, ветряная оспа и краснуха. Дополнительный поиск воз-

можных HLA-ассоциаций с этими инфекциями показал, что у перенесших краснуху отмечается сильная положительная ассоциация с HLA-B13 (33,32 против 4,5%; RR=10,5; EF=0,3; Р<0,01) и отрицательная - с HLA-DQW3 (58,3% против 85,2%; RR=0,24; PF-0,65; Р<0,05). Среди пациентов, у которых развитию ИЗСД предшествовала ветряная оспа, достоверно чаще встречались антигены DQ1 (70% против 43,8%; RR=3,0; EF=0,33; Р<0,05), DR1 (45% против 21,3%; RR=3,0; EF=0,3; Р<0,05) И В35 (45% против 17,5%; RR=3,85; EF=0,33; Р<0,05). 'Мы не получили достоверных различий в частоте HLA-антигенов у больных с предшествовавшей развитию диабета ОРБЛ

"Таким образом, в результате проведенного исследования установлена иммуногенетическая гетерогенность ИЗСД у детей раннего возраста, связанная с возрастом начала диабета, с половой принадлежностью, с наличием предшествовавшей началу диабета вирусной инфекцией, с сопутствующими аллергическими заболеваниями. Не выявлено достоверных различий в частоте HLA-антигенов в зависимости от наличия наследственной предрасположенности, характера начала болезни и развития осложнений у больных ИЗСД первых лет жизни.

Остаточная эндогенная секреция инсулина оценивалась по уровню базального и стимулированного С-пептида в плазме. Значения ба-зального С-пептида выше 0,18 нмоль/л, соответствующие частично сохраненной функции бета-клеток, выявлены у 28 из 52 обследованных детей (56,2%). Для обозначения этой группы больных использовали. термин "С-пептид-положительные", для остальных пациентов -"С-пептид-отрицателъные". Базальный уровень С-пептида у. детей -с частично сохраненной функцией бета-клеток поджелудочной железы колебался от 0,18 до 0,63 нмоль/л (средние значения 0,23+0,001 нмоль/л).

При анализе влияния остаточной эндогенной секреции инсулина

на компенсацию углеводного обмена у обследованных пациентов установлено, что наличие эндогенной секреции инсулина способствует поддержанию лучшей компенсации углеводного обмена, о чем свидетельствуют более низкие уровни средне-суточной гликемии и глико-зилированного гемоглобина у "С-пептид-положительных" больных. Это согласуется с данными других авторов (Schiffrin А. с соавт., 1988, .Giordano С. с соавт., Rjasanovski J. с соавт., 1987).

В настоящее время рядом ученых.высказывается предположение о влиянии HLA-фенотипа на сохранность остаточной функции бета-клеток поджелудочной железы у больных ИЗСД (Knip М.. с соавт., 1986; Giordano С.' с соавт., 1986; Rjasanovski J. с соавт., 1987; tud-vigsson J. с соавт., 1989). Однако, у больных диабетом раннего возраста данный вопрос не изучен.

Бри сравнении HLA-фенотипов "С-пептид-положительных" и "С-пептид-отрицательных" пациентов наш установлено, что в группе больных с отсутствием остаточной эндогенной секреции инсулина достоверно чаще встречаются маркеры высокого риска развития ИЗСД - HLA-DR3 (Р<0,05), DR4 (Р<0,05) и DR3/4 (Р<0,005) (рис. 3).

Таким образом, выявлена взаимосвязь между наличием в HLA-фе-нотиле маркеров DR3 и DR4 и функцией бета-клеток поджелудочной железы у больных ИЗСД младшего возраста. Доказано, что присутствие DR3/4 ассоциируется с более выраженным нарушением секреции эндогенного инсулина и тяжелым течением заболевания.

Исследование секреторного ответа С-пептида на физиологическую стимуляцию (стандартный завтрак) показало, что у больных ИЗСД раннего возраста отмечается низкий уровень не только базаль-ного, но и стимулированного С-пептида. Средние значения С-пептида составили: натошак - 0,15+0,02 нмоль/л, через 1 час после пищевой нагрузки - 0,21 +0,01 нмоль/л, через 2 часа - 0,22+0,01 нмоль/л.

80 60

V * * /—

** у

ш 1 **

-в! б -||11

РЯЗ 0ИЗ/4 БЕЗ 0133,4

ЯМ- С-ПЕПТИД - ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ Е2Э - С-ПЕПТИД - ОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ

• - р < 0,05 " - р < 0,005

Рис. 3. Наличие С-пептида и частота антигенов БНЗ и/или 0134 у больных ИЗСД раннего возраста.

РВЗ

0В4 БЕЗ СВЗ,4

- I ТИП СЕКРЕЦИИ ЕЗ - I! ТИП СЕКРЕЦИИ

* - р < 0,05

Рис.

4. Тип секреции С-пептида и частота антигенов ОИЗ и/им ВЙ4 у больных ИЗСД младшего возраста

При более детальном рассмотрении кривых изменения С-лептида в ходе пробы с пищевой нагрузкой установлено 2 типа секреторного ответа у больных ИЗСД раннего возраста: I - монотонный тип секреции с нормальным базалькьш уровнем и II тип - с низким базальным уровнем и наличием незначительного секреторного ответа.

Сравнение больных с различным типом секреции С-пептида показало, что пациенты со II типом секреторного ответа имели более высокие значения НЬА1 (13,1+0,4% против 11,3+0,3%) и среднюю суточную дозу инсулина (0,82+0,2 ед/кг против 0,66+0,1 ед/кг).

Нами была проанализирована зависимость типа секреторного ответа С-пептида от наличия в НЬА-фенотипе маркеров высокого риска развития ИЗСД ОН-ло кус а: ВЯЗ и/или ОГМ. В результате установлено, что у пациентов с I типом секреции, характеризующим более сохранную функцию бета-клеток, достоверно реже встречались антигены БНо (38,5% против 84,6%; Р<0,001) И БНЗ/4 (15,4% против 69,2%; Р< 0,001), чем среди больных со II типом секреции. У 30,8% больных в I группе отсутствовали НЬА-ОЯЗ и/или 0Н4, в то время как у пациентов со II типом секреции они выявлялись в 100%. Полученные результаты подтверждают взаимосвязь между наличием в НЬА-фенотипе маркеров высокого риска развития ИЗСД со степенью деструкции бета-клеток поджелудочной железы у больных раннего возраста (рис. 4).

Таким образом, проведенное исследование показало, что остаточная эндогенная секреция инсулина у больных ИЗСД первых лет жизни значительно снижена. Установлено, что на сохранность функции бета-клеток определяющее влияние оказывает наличие в НЬА-фенотипе антигенов БКЗ к 0Й4, особенно их сочетания; а также возраст начала и длительность ИЗСД.

Одним из наиболее характерных осложнений ИЗСД у детей явля-

ется задержка темпов роста Зависит ли это от достигнутого метаболического контроля или является проявлением самого заболевания, этот вопрос до настоящего времени не решен. Нами было проанализировано влияние на темпы роста детей, больных ИЗСД, таких факторов, как длительность заболевания, качество контроля углеводного метаболизма, режим инсулинотерапии.

Анализ динамики роста обследованных больных в зависимости от качества метаболического контроля показал обратную взаимосвязь между'уровнем HbAl и скоростью роста детей,1 больных ИЗСД: темпы роста при значениях HbAl ниже 12% были нормальными, от 12% до 15% - ниже 2S перцентшш, при HbAl выше 15% скорость роста была замедлена (ниже 3%). Перевод больных с традиционной инсулинотерапии (ТИТ) на интенсифицированную (ИИТ) сопровождался ускорением роста до 9,4 см/год. Темпы роста детей на ИИТ были выше, чем на ТИТ". Это согласуется с данными Rudolf M С. О. и соавт. , 1982.

Отставание костного возраста от хронологического на 0,5 -3,5 года отмечено у детей, имеющих рост ниже 3%, а также у тех пациентов, длина тела которых укладывалась в возрастные нормы, но темпы роста вследствие декомпенсации заболевания в течение 1-2 лет были ниже 3%.

В результате проведенного исследования установлено, что динамика роста является клиническим маркером компенсации ИЗСД у детей первых 6 лет жизни.

Одна из задач исследования состояла в изучении некоторых аспектов синдрома мальабсорбции (MA) у больных ИЗСД первых лет жизни. Установлено, что при ИЗСД существуют комплексные причины развития синдрома MA: панкреатическая недостаточность, нарушение функции печени, дисбактериоз кишечника, недостаточность ферментов тонкой кишки.

Клинически у пациентов с синдромом тльабсорбции отмечалось .увеличение размеров живота, метеоризм, полифагия, учащенный, неоформленный, непереваренный стул; полифекалия, рею - боли в животе. Течение диабета при наличии синдрома МА характеризовалось тяжестью и крайней лабильностью, склонностью к развитию кетоацидо-за, повторяющимися тяжелыми гипогликемиями. Чаще, чем у детей с .ИЗСД без нарушенного всасывания, отмечалась гипотрофия: у 5 пациентов (33,3%) индекс массы тела был ниже 3-й перцентили.

Наблюдались следующие варианты клинического течения в группе детей с ЙЗСД и НА: гяжельй дисбактериоз кишечника; лактазная недостаточность; 'пищевая аллергия; гепатопатия и холепатия, реактивный панкреатит.

В липидограмме крови у большинства больных с МА отмечался высокий уровень общих липидов, фосфолипидов, НЭЖК, триглицеридов. По данным липидограммы' кала у 50% больных выявлена стеаторея. Это было связано как с повышенной экскрецией триглицеридов, вызванной нарушением экскреторной функции поджелудочной железы и недостаточным выделением липазы, так и с повышенным выделением фосфолипидов и моноглицеридов, вследствие нарушения всасывания в тонкой кишке, обусловленного дисбактериозом кишечника.

В результате исследования активности ферментов поджелудочной железы в сыворотке крови у большинства больных (73,3%) было обнаружено значительное повышение уровня трипсина (в среднем 122,8+ 11,3), что может быть обусловлено явлениями панкреатита и связанного с этим уклонением фермента в кровь.

Известно о высокой распространенности целиакии среди больных ИЗСД Ю-ксилозный тест мы использовали как первичный скрининг на целиакию. По результатам этого теста, процессы всасывания в тонкой кишке у наших пациентов были в пределах нормы.

Проведенное исследование показало, что больные ИЗСД младшего возраста при наличии синдрома мальабсорбции требуют более углубленного обследования в гастроэнтерологической клинике и проведения дифференцированной диетической и медикаментозной коррекции.

ВЫВОДЫ

• 1. Комплексное изучение 114 детей первых 6 лет жизни, больных инсуликзависимым сахарным диабетом (ИЗСД), включая клиническое обследование, определение различных гормонально-метаболических и иммуногенетических'маркеров (С-пептид, гликозшшрованный гемоглобин, Ю-антигены I и II классов), позволило выявить генетическую гетерогенность ИЗСД, связанную с возрастом манифестации, с предшествующей развитию диабета вирусной инфекцией, с полом и с тяжстью течения болезни.

2. Риск развития ИЗСД у детей в возрасте до 5 лет ассоциирован с НЬА-антигенаш 0(3*3, П1?3/4, 0Н4, СНЗ, В8, а маркером резистентности у них является НЬА-00н7.

3. Среди НЬА-антигенов, характерных для детей раннего возраста, больных ИЗСД, ключевым маркером ИЗСД детей первого года жизни является антиген В12; при манифестации диабета в возрасте от года до 3 лет наиболее часто встречаются Ю-БИЗ и СКЗ/4, после 3-х лет эти антигены менее ассоциированы с развитием диабета

4. У детей первых лет жизни НЬА-Ю?3/4 является предвестником тяжелого течения болезни и предрасположенности к сопутствующим аллергическим заболеваниям, антиген Ш-А-ИЗ - указывает на этиологическую связь диабета с перенесенной краснухой, а С01, 0И и Б35 - на связь с вирусом ветряной оспы.

5. По характеру секреции С-пептида у больных ИЗСД младшего возраста установлено значительное снижение остаточной функции бета -клеток и 2 типа ответа на физиологическую стимуляцию ("стандартный завтрак"): I - монотонный тип с нормальным базальным

уровнем, II - с низким базальным уровнем и незначительным ответом. Уровень базального С-пептида и тип секреторного ответа на функциональную нагрузку связаны с наличием в Н1А-фенотипе маркеров ОКЗ и ЮК4. Среди больных с неопределяемым С-пептидом и II типом секреторного ответа достоверно чаще встречались гетерозиготы - НЬА-0ЯЗ/4.

6. Клиническим критерием компенсации ИЗСД у детей является динамика роста При удовлетворительном метаболическом контроле (НЬА1<12,0%) темпы роста детей, больных ИЗСД, соответствуют показателям здоровых; при длительной декомпенсации диабета (НЬА1>15%) физическое развитие замедляется.

7. У больных ИЗСД первых б лет жизни, выявлены нарушения процессов полостного пищеварения, приводящие к стеаторее, дисбак-териозу кишечника и оазвкгию синдрома маньабсорбции, что утяжеляет течение диабета

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Контроль за динамикой роста может использоваться как клинический маркер компенсации углеводного обмена у детей, больных диабетом.

2. В связи с тем, что при ИЗСД существуют комплексные причины развития синдрома мальабсорбдаи, больные ИЗСД раннего возраста при наличии кишечных проявлений требуют более углубленного обследования в гастроэнтерологической клинике и проведения дифференцированной диетической и медикаментозной коррекции.

3. Выявленные Н1А-маркеры ИЗСД у детей раннего возраста могут служить критерием прогноза развития заболевания, а также указывать на возможные варианты течения диабета

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Динамика роста детей дошкольного возраста, больных ИЗСД, как-критерий адекватности лечения // Тезисы докладов. II Всероссийский съезд эндокринологов, Челябинск. - 1991. - С. 142-143. (Соавт. Дедов ЛИ., Лебедев КБ. , Щербачева Л. К , Завадский П. С., -Князева А. П.)

2. Клинический вариант течения сахарного диабета у ребенка с синдромом "пустого" турецкого седла // Пробл. эндокринологии. -1991. - N5. - С. 39-41. ( Соавт. Лебедев Н.Б., Щербачева Л1Е)

3. ймуногенетические особенности инсулинзависимого сахарного диабета в раннем детском возрасте. Тез. докл. конференции по детской эндокринологии, Алма-Ата, 1992 // Пробл. эндокринологии.

- 1992. - N 4. - С. 30. ( Соавт. Дедов И. &, Яздовский R В., Лебедев Е Б., Щербачева JL Н., Мошнина М. В )

4. Опыт применения инсулина Хумулин Ml у детей раннего возраста. Тез. докл. конференции по детской эндокринологии, Алма-Ата, 1992 // Пробл. эндокринологии. - 1992. - N. 4. - С. 45. (Соавт. JL Е Щербачева)

5. Катехоламяны плазмы у детей, больных инсулинзавискмым сахарным диабетом. Тез. докл. - конференции по детской эндокринологии, Алма-Ата, 1992 // Пробл. эндокринологии. - 1992. - К 4. - С. 35. (Соавт. В. Е Крьишн, И. М. Беловалова, H.IL Гончаров)

6. Immunogenetic peculiarities of insulin-dependent diabetes rnellitus in childhood / I. Dedov, N. Lebedev, V. Jazdovsky,

L. Scherbacheva, I. Osokina, M. Moshnina // Abstracts. 9th International Congress of Endocrinology Nice, France. - 1992. - P. 377.

7. Pattern of plasma catecholamines in pre-school children

with insulin-ciependent diabetes mellitus/1. V. Osokina, V. V. Kry-lin, N. B. Lebedev, L.N. Cherbacheva, N. P. Soncharov, I.I. Dedov // Diabetes in the Young. Abstract Issue XVIIIth Annual Maeting ISGD St Andrews, Scotland. - 1992. - P. 32.

8. Immunogenetic geterogenety of insulin-dependent diabetes mellitus in preschool children / N. B. Lebedev, I. I. Dedov, V. V. Jazdovsky, L.N. Scherbacheva, I.V. Osokina, 1,1 V, Moschnina// Diabetes in the Young. Abstract Issue XVIIIth Annual Meeting ISSD St Andrews, Scotland. - 1992. - P. 17.