Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммуногенетическая характеристика ревматоидного артрита у жителей Северо-Восточного Казахстана, различных этнических групп

Академия медицинс'ких наук СССР

Сибирское отделение Институт клинической иммунологии

На правах рукописи

ЗОНОВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА

УДК 616.72-002. 77-097 (574.41 ):575.113

Иммуногенетическая характеристика ревматоидного артрита у жителей Северо-Восточного Казахстана, различных этнических групп

14.00.30 — Аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата мсдншшс'ких иаук

Новосибирск — 1991

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии (зав. доктор медицинских наук, профессор Р. И. Иванова) Семипалатинского государственного медицинского института (ректор, профессор Т. К- Гансов).

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Р. Л. Иванова, доктор медицинских наук В. И. Коненков.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук В С. Ширинский, доктор медицинских наук А. Ш. Сейсенбаеп.

Ведущая организация: институт иммунологии МЗ СССР.

Защита состоится Л/^^лЯ^ 1991 г_ в_ часов

на заседании специализированного совета К 001.01.01 (аллергология и иммунология) при Институте клинической иммунологии СО АМН СССР), 630091, г. Новосибирск, ул.Ядринцов-ская, 14).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института клинической иммунологии СО АМН СССР.

Автореферат разослан „_"_1991 г.

Ученый секретарь

специализированного совета,

кандидат медицинских наук О. Т. КУДАЕВА

" I

(

"I ЦИЯ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы. Ревматические болезни, в частности-ревматоидный артрит (РА ;, широко распространены в различных регионах мира с явно выраженной зависимостью от эпического состава населения.Так, в СССР уровень заболеваемости РА колеблется от 0,21 до 1,1$,' й США составляет 2%,странах Африки- 0,1% ( Л.И.Беневоленская, 'Л.Li. ьртезсвский, 1988; belCjhiorb Р., 1975 ).Наименьшая заболеваемость РА выявлена среди представителей монголоидной расы- японцев, китайцев '( Та ад -У1., 19 Во, Woo 3.eiaL,J9S7 ) -средний утъвень б 3-4 раза ниже, чем у европеоидов.Максимальных значений заболеваемость РА достигает среди коренного населения Америки

( beaaley R.P., 1973; Hawe^J.,1981; Hockbe^Ji\i983 ).

Несмотря на столь широкое распространение РА и связанные с зтим глобальные научные исследования, разработанное к настоящему времени диагностические критерии в основном построены на фиксации характерных клинически симптомов к морфологических изменений тканей, '.то позволяет диагностировать заболевание на сравнительно поздних стадиях его развития.

Исходя из этого, перспективным представляется выявление дополнительных критериев, позволяющих осуществлять диагностику и прогноз на ранних стадиях развития первых неотчетливых клинических признаков поражения суставов.В качестве одного из подходов к решению этой задачи могло считать использование иммуногенетическкх методов, основанных на цитировании аллелей HIA генов, которые ассоциированы с развитием клинических вариантов течения РА.

Однако, проведенные ранее исследования (3o.ncie2S Р., 1986; ^ak(^vi,4tR.,I9e6 ) не обнаружили наличие высокой степени ассоциированности HIA антигенов с РА, что не позволяло использовать их в клинической практике.С целыэ повышения диагностической и прогностической значимости имиуногечети-ческих критериев с успехом используется подход, основании»! на анализе степени ассоциированности с заболеванием ье только изолированных аллелей Н2Л генов,а их комбинаций в гахио-

типах, супратипах в сочетании со стратификацией популяции больных по подобны, возрастным, клиническим и иммунологическим признакам С Е.И.Коненков,1987 ).

Этот методический подход позволяет с помощью 5ВМ разработать методы раннего и дифференциального диагноза и прогноза клинического течения болезни для большинства больных, однако требует использования нормативных характеристик распределения Н1А антигенов именно в этой популяции здоровых лиц, к которой относится обследуемый индивид по этническим и национальным признакам.

Однако, все осуществленные ранее исследования ассоциированности Н1А антигенов с РА в СССР проверены среди представителей европеоидного населения, что не позволяет использовать га для разработки диагностически^ и прогностических критериев для больных монголоидного происхождения, в частности, казахов, численность которых в стране составляет 8.630.000 ( 8 миллионов 630 тысяч человек ) ( В.Я.БелякоЕ, 1989 ).

Эти предпосылки определили основное направление работы, связанное с проведением ишуногенеткчеекого обследования здоровых и больных РА жителей Северо-Восточного Казахстана русской и казахской национальностей, а также подробной клинической характеристикой обследованных лиц и компьютерной обработкой результатов иммуногенетическога, клинического и иммунологического обследования.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилась разработка комплексных клинико-имыуногенегических критериев диагностики РА к прогноза отдельных клинических форы у жителей Северо-Восточного Казахстана русской и казахской национальностей.

В соответствии с этим были сформулированы задачи исследования:

I.Определить влияние этнической принздлезшости больных на формирование клинического полиморфизма болезни.

2.Отработать региональное и этнические нормативы харак-

тера распределения Н1А антигенов I класса у лмтолеЯ русской и казахской национальностей.

3.Установить наличие позитивных и негативных ассоциаций отдельных аллелей Н1А генов I класса к их комбинаций с развитием РА у жителей Северо-Восточного Казахстана обеих национальностей.

4.Провести клинико -ишуногенетический анализ характера ассоциированности Ра с аллелями генов комплекса 1 класса в зависимости от национальной принздле.-яюсти больных.

5.Разработать иммуногенегические методы раннего и дифференциального диагноза РА и прогноза его клинического течения у больных жителей Северо-Восточного Казахстана русской и казахской национальностей.

Основные результаты исследования и их новизна.Впервые получены данные о характере распределении аллельных'вариантов НЗА генов I класса в популяции русских, длительный период времени проливающих в окружении коренного монголовд-ного - населения, а также- в популяции казахов Северо-Восточного региона республики.

Впервые установлены закономерности ассоциированности отдельных аллелей, гаплотипов и супратипов Н1А генов локу-сов -А,-Б,-С с клиническими формаяи заболевания у больных РА русской и казахской национальностей.Установлено влияние этнических различий на характер этих ассоциативных связей.

Выявлены аллельннё варианты 11ХА генов с предрасполагающими и протективными свойствами.При иммуногенетическоы анализе клинического полиморфизма РА показан различный ха- ■ рактер ассоциированности- НИ гсное I класса с вариантами течения заболевания, что свидетельствует о его клинико-ии-куногенетическо" разнородности.

Научно-практическая значимость работы.Результаты диссертационной работы пргдегавл^кы в виде разработанных нм-муногенстических критериев, позволяющих на ранних стадиях развития РА проводить его дифференциальную диагностику с

заболеваниями суставов неревыатоидной природы.Разработаны иыыуногенетичеекие критерии, позволявшие прогнозировать варианты клинического течения болезни в зависимости от национальности, пола, возраста, характера измзнений ишунного статуса больного.Проведена оценка информативности и диагностической значимости комплекса клинических,иммуногекети-ческих и иммунологических показателей.На клинических примерах представлен алгоритм диагностических и прогностических процедур,которые должен провести врач у постели конкретного больного с целью определения тактики лечения различных фор; течения РА.

Основные положения,выкосише на заииту

1.Длительное проживание русских в икрушении коренного населения Северо-Восточного Казахстана привело к формированию популяции со своим, отличным от норматива для русских жителей европейской части страны, характером распределения НЗА антигенов I класса, что в обязательном порядке должно учитываться при разработке региональных ишуногенетических критериев диагнвза и прогноза.

2.Клиническое течение Ря у жителей Северо-Восточного Казахстана существенным образом зависит от этнической при-надлежости больного и требует дифференцированного применения имыуногенетическвх методов диагноза и прогноза.

3.СсчетанныЯ анализ встречаемости комбинаций аллелей Н1Д. генов I класса в гаплотипах и супратилах совместно с учетом этнической принадлежности, пола »возраста, варианта клинического течения и состояния иммунного статуса сольного позволяет разработать высокоинфорыатавные диагностические и прогностические критерии РА.

4.Иымуногенетический прогноз клинического течения РА ка ранних этапах развития заболевания позволяет повысить эффективность лечения и замедлить сроки наступления инвалидности. .

Апробация работы и публикации .¿.¿атеркаяы диссертации доложены и обсуадены на Всесоозной конференции с иезду народ ным

участием "Лекальная терапия ревматических заболеваний", Москва,1988;на конференции молодых ученых Урала и ,Сибири "Актуальные вопросы ревматологии",Первоуральск,1990;1У съезде терапевтов Казахстана,Караганда,1990;Всесоюзной конферен- . ции "Экологические аспекты иммунопатологических состояний", Алма-Ата,1Э90;П Всесоюзном симпозиуме "Реабилитация иммунной системы",Дагомыс,1990;Всесоюзной научной конференции молодых ученых и студентов "Молодежь- практическому здравоохранению", Мосява,1990;Итоговых 1987,1989 г.г. научных конференциях Семипалатинского медицинского института;конференции молодых-ученых Семипалатинского, медицинского института 19^0 г.. Апробация диссертации состоялась на расширенном семинаре Института клинической иммунологии СО АМН СССР-31 января 1991 г. По теме публикаци опубликовано 8 работ.

Обьем и структура диссертации..' Диссертация изложена на страницах машинописного текста.Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и- методов,результатов исследования и их обсуждения, заключения и выводов, иллюстрирована таблицами.Библиография включает источник,из них отечественных авторов.

Внедрение. Способ ]«нней дифференцированной диагностики : РА и деформирующего остеоаргрозы с использованием комплексных прогностических таблиц внедрен в специализированном отделении областной клинической больницы г.Семипалатинска,медсанчасти тракторного завода.г.Павлодара.В клиническую практику внедрено 3 рацпредложения:Л)способ ранней дифференциальной диагностики ревматоидного■артрита и деформирующего остеоартроза У казахол ( 1Яо03,1990 ); 2)способ прогнозирования эффекта лечения методом *ЮК при ревматоидном артрите С И223?,1987 ); 3) способ прогнозирования тяжести течения ¿дзвматовдного артрита. ( »1238,1987 ). "

мЛЬРИАЛЫ г. шяеда ИССЛВДОВАНШ

ОЙследопано 728 человек, из них 363 больны:: ревмат-рвд.чкм артритом, 20о казахской национальности к русской, а так-

же 30 казахов,страдающих деформирующим остеоартрозом (ДОА) и контрольная группа, в которую включены практически здоровые лица, 181 казах и 184 русских (кадровые и разовые доноры областной станций переливания крови).Даагноетика забо-«* левания и подбор больных осуществлялись в ревматологическом

отделении Семипалатинской областной клинической больницы, являющейся базой кафедры госпитальной терапии мединститута. Обследование больных проводилось до начала курса терапии.По-следующее диспансерное наблюдение проводилось в^ течение 1,52 лет. ' .

Среди обследованных больных РА преобладали яешшны ( 76,155 и 73,4% соответственно в русской и казахской национальных группах) в возрасте до .50 лет (85,7$ и 78,0%). с давностью заболевания бодее двух лет' ( 74,6% и 79,7%).По клиническим характеристикам- -больные преимущественно с полиартритов (65,и 58,9^), серопозитивной формой ( 69,3%, и 71,5%) »«едлекнопрогрессирукшш течением (74,и 76, Сй) и ■ умеренной активностью (6с,4£ и 60,1%) , со Д-Ш рентгенологической стадией (61,4$.и 49, Ж) к 1-П степенью функциональной 5 * с . 1 недостаточности суставов (83,9Й и 81,6%).Около трети обсле-. дованных имели висцеральные проявления (29,37а и 32,37£),со-. четанный с ДОА вариант болезни'4,9^ пациентов русской нацио-...... нальности и 8, %- казахской.В исследование не включались больные с.ыоно- и олигоартритами.

Оценка особенностей клинического течения РА проводилась с учетом пела,возраста обследуемых на момент развития заболевания, особенностей суставного сиэдрома в,дебюте РА (поражение мелких и/или крупных суставов),влияния предрасполагающих факторов С острый инфекционный процесс, роды или климакс как периоды наибольшей гормональной перестройки в организме женщин) или отсутствие видимых причин.

Больные ДОА были в возрасте от 33 до 80 лет,преобладали женщины (19 человек), а Также пациенты с поражением коленных суставов (20 человек), с давностью заболевания не .более 5 лет (19 больных).У 10 артроз осложнился вторичным синовиитоы.

Цоконуклеарные клетки выделялись из периферической крови

стандартный методом по Bóíjum. (X. ( 1974) путем осаздения ка градиенте плотности йиколл-верографин 1,002 г/см^ СО.Т.Куда esa и ccaBv.,1981).

Ткяирование антигенов гистосовместимости 1 класса приводилось с помоиыо панелей сывороток Ленинградского №31 гематологии и переливания крови ¡Í3 РСФСР в стандартном двухступенчатом лимфоцитотоксическом тесте

. Комплексное иммунологическое исследование до начала лечения проводилось с помощью следующих методов¡определение ревматоидного фактора (РФ) к агрегированному с использованием латекс-реагента ."количественное определение сьгеорогочных иммуноглобулинов основных классов по Шшг&лЬ "У.,1964,-циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) по методу Йъ^аогъ 1П., 1977; "-оличественное определение ВДС-РСК поÍÍ]елАсьНIS73;су бп опу-ляций лимфоцитов (тотальные Е-РОК,ранние E-Fi)K,Tj.i.tr\' ) по методам '¿znAai ÍTL, 1974, Й.Т.^. ,1975, ШохеШЪ ef al. , 1977;облий уровень комплемента (Л.С.Резникова,1967).оценку функциональной активности моноцитов с нитросиннм тетразолис:.' в моносдое моноцитов (Г.В.Михеенко, 198'.').

Для разработки критериев диагностики и дк<5х5ере1ГЦиальной диагностики РЛ, как и отдельных его клинически форм и г-арзан-тов течения, был использован метод последовательной диагностической процедуры ( К.В.Гублер,1978), основанный на прекращении сбора диагностической информации в виде перемножения вероятностей симптомов в момент достижения определенного диагностического порога.

Расчет принятия редания производился по формуле:

портг л .. Б

р(х</Ле) р {xi/Jizj р(^ляг)

Пороговым считали значение,соответствующее превыжзкню вероятности одной из гипотез, и расчитывали по формулам:

порог - порог D=i*olo

Ддя улрояения лоследовят'елъноЯ диаг.чостичоской процедуры пользовались логарифмом отношшня вероятностей сакптонав при патологических состояниях А и В, косязего казьчнло диагностического коэффициента (¿Ю, раечнтшиемэго по формуле:

Для выбранной-в кастоядек исследовании вероятности правильного прогноза у 9Ъ% обследованных величина заданного порога составляет 12,8.

Для осуществления диагностики составляли прогностические таблицы, в которых диагностические параметры формализованы б порядке убывания показателя та информативности,рас-чнтанной по методу Кульбака: .

•а -.2^/р2,)-(р1-р2.)'0,5

Анализ распределения антигенов Н1А проводился на шхро-ЭБМ - klckc.tcL.8o" и "ХЗМсШ". с использованием комп-

лекса гене^ихо-статистичееких методов (расчет частоты генов, антигенов,фенотипов,гаплотапоз Н1А,величины гаметной. ассоциации и относительного риска заболевания- (5Щ (Я!оШ.'А2.Р.1-.:Д9?0) Сравнение результатов по тилированию Н1А антигенов проводили по крмерта Пирсона С Х^" = ) -

Достоверность различий частот исследуешх признаков оценивалась точимы методом Зишера (Е.В.Гублер.,,1973).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИСОЩЦОВАНИЯ К ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Срегнительнкй анализ клинического. течения РА.. у больных русской и казахской национальностей Известно, что РА в различных регионах мира характеризуется особенностями течения и частоты отдельных клинических симптомов болезни, связамкьк с отнической принадлежностью исследуемых популяций

ССкг-лПЬ.^. ,198?; Щек-га д). К, ,1938). В целом отмечается тенденция формирования более доброкачественных форм РА у лиц монголоидного -происхождения ([tlOian.ll 1267). •

В капих ксследованиях вперске проведен анализ нлиничес-кого -олкморфизма РА в" зависимости от принадлежности индивида к казахской или русской национальности.

Е целом, з груше пациентов-европеоидного происхождения наблюдается склонность к тяжелому течении с формированием

В

ЕысокоэрозиЕНЬК рентгеномсрфологических изменений прогиЕ 17,56% в популяции казахов) и преобладанию злокачественного непрерыьнорецидивирузнего течения с больгим количеством обострений в течение гсда (24,05$ и о,56% соответственно среди больных европеоидного и монголоидного происхождения). Вероятность развития эксграартикулярных проявлений болезни не превышает 29,22 и 32,32 в группах больных ориентов и кав-казоидов.В структуре висцеритов наибольший удельный вес занимают анемия (63,ЗОЙ и 52,90^) и наличие ревматоидных узелков (53,3% и 58,8% среди казахов и русских пациентов),что специфично для Северо- Восточного региона Казахстане, в целом, в сравнении с исследованиями" отдельновзятых популяций европеоидного и монголоидного происхождения (Е.Д.Дормидонтов, 1982; Й-ОголЗ^., 1966).

Особенности болезни б этих этнических группах наибольшим образом проявляются при учете пола и дополнительных анамнестических данных (возраст больного к моменту развития РА, действие предрасполагающих факторов,характер суставного синдрома в дебюте).

Таким образом, выявлена связь клинического полиморфизма РА с этнической принадлежностью индивида и разнообразными средоЕЫми факторами.

Очевидная роль генетического компонента в предрасположенности к РА, проявляющаяся особенностями формирования клинической картины болезни б группах, сформированных по половому и национальному признакам, послужило основой провадо-ния более углубленного генетического анализа исследуемых этнически рюличных популяций.В связи с чем возник вопрос об установлении характера ассоциированности РА с генами Главного комплекса гистосовместиыэсти.

Нормативный характеристики распределения Н1А антигенов I класса в Северо-Восточном регионе Казахстана для русской и казахской популяций здоровых лиц Важнейшим аспектом разработки пммуногенетических критериев диагностики иммунопатологических состояний япляетса

сравнительное исследование распределения Н1А антигенов среди здоровых представителей различных этнических групп.Нами изучен иАшуногекетический.статус коренного казахского населения и пришлого русского населения, проживающих на Северо-Восточной территории республики.

Частота Н1А антигенов I класса в исследуемых популяциях представлена в таблице!.

Среди казахов-частоты генов -А2, -А23, -Во, -В12, -В35 соот-. зетстзуют характеру и величина« распределения Н1А в контрольной, выборке монголоидов С IX ^ЪгкйКор ,1984) .Однако,содержа- • кие аллелей. -А1,-£7,-516,-327 более характерно для европеоидного кластера,, а частота Н1А-А9,-А3,-В8,-В14 занимает промежуточное мезду белой и желтой этническими группами положение.

Иммунагенеткческая характеристика здоровой популяции казахов как народа, сформировавшегося на границе европейского и азиатского мира,с некоторым преобладанием монголоидного компонента -подтверждают литературные данные, полученные, при исследовании антропологии и этнографии казахов СТ.И.Алексеева, 1989; Е.Я.Беляков,1989). ... ...

При обследовании фенотапически русской популяции СевероВосточного Казахстана и сопоставлении.с русскими жителями Центральной России ( Л.И.Беневоленская,1983) выявлено достаточно высокое содержание в генофовде генов Ы1А-А9,-Б5. и низкое К1А-В15,-Е«22,. что характерна для представителей монголоидной расы, наряду с нормальным для европеоидов распределением антигенов Н1АгА1, -АЗ, -АН, -В16, -ВГ7-В18, -В27, -В35 С ХХ^о-гКйкср 1984) -Высокий монголоидный компонент в исследуемой. нами популяции русски характерен и для наиболее территориально близка расположенной популяции русских Западной Сибири (В.ф.Яро-■ кофьев,Т988), длительный период времени проживавшей .в сходных условиях— е окружении коренного населения'мснголоадного •происхоэдския»'

Для пришлого население СсЕсро-Г;осточкого Казахстана наиболее характерными таплотизани являются А1/А2,А9/В5,А9/В7, •■ ,А£/и7,А1/Б8, А2/В13,. ке встречаются, .сочетания антигенов А19/В13,А9/А»19,В7Д18.Среди. казахОЕ отмечается

Таблица I

Распределение антигенов HIA в русской и казахской популяциях больных РА б сравнении со здоровыми лицами

К 1к-фенотип

Доноры

Больные РА

казахи(л=181> русские(п=184) казахи(п=126) русские1п=79) <2 п С. -п <Z П t* гг

-AI 32,60 59 30,43 ¿6 23,02 29* 20,25 lu*

-А2 50,83 32 ¿5,98 103 46,02 59 59,49 4?

-A3 15,47 28 20,11 37 11,90 15 22,78 18

-А 9 30,94 56 58,80 53 42,86 54** 15,19 -лА*

-АЮ 23,20 42 22,28 41 16,67 21 20,25 16

-АН 7,73 14 10,33 19 17,76 22** 21, S2 rr-** 4 /

rAw19 9,39 17 5,98 11 10,32 13 8,86 7

-А28 2,21 • 4 "2,72 5 1,59 2 0,00 0

-ВЗ 27,07 49 25,00 46 ; 19,05 18,99 15

-В7 20,99 38 25,00 46 16,67 21 26,58 2.1

-BS 11,05 20 15,76 29 7,94 10 8,86 r?

-BI2 11,60 21 .Je, 30 30 17,46 22 16,46. 13

-BI3 13,70 .34 20,11 37 5,56 O,06 4ААЛ

-В 14 ■3,31 6 4,35 8 3,97 ¡4 10,46

-BI5 7,73 14 6,52 то a«» 4,76 6 1>,0C A

-BI6 8,84 16 . 9,73 18 3,97 o* 3,80 3

-BI7 8,84 16 5,13 . 10 .11,90 15 6,33 5

-В 18 13,81 25 7,61 14* 13,49 17 5,06 4

-B2I 7,73 14 9,24 m a. 1 6,35 8 5,06 4

-IWE2 1,10 о a. 1,63 3 3,17 '4 6,33 t. A о

-В27 7,18 13 8,70 16 12,70 16* 18,99 15*

-ВЗо 14,36 26 19,57 36* 19,34 25 10,13 8

-Е40 7,:e 13 7,61 14 19,05 24** 15,19 12*

-Owl 7,18 13 3,26 6* 14,29 18* 10,13 8*

4,97 9 10,87 2u* 3I,7o 40*** 37,97 30

—Gv»3 21,55 39 15,76 29* 7,14 9*** 8,86 7

14,92 27 20,11 37* 12,70 IG 22,78 16

-GwG . 2.76 5 . 1,63' 3 0,00 0 10,13 8**

Примечание: " в "-соотгетструе? значения р<0,05 при срагнении

между собой доноров русской и казахской национальностей, " à^-jxO.ui "A An-p<0,0i "***'-р<0,001 при сравнении больных РЛ с донорами отдельно в ка»дой

национальной группе II

резкое снижение или полное исчезновение галлогипов В7/В15, В7/В16.В8/В12 ,Б:2/В21,АЗ/В21 ,А»19/£35 ,/«19/340, а накопление А0/А2, Л1/А2, С«0/С^3, ,А2/В0,А2/В13,А9/Во.

Сравнительный анализ распределения антигенов Н1А в исследуемых популяциях русских и казахов показал наряду с наличием различий, обусловленных этнической принадлежностью обследуемых лиц (распределение антигенов Н1А-В18,-В35,-0*1, 0м2,(3«3,0«4) .существование однонаправленных изменений,обусловленных преобладающей ролью монголоидного или европеоидного компонента в генофонде обеих популяций или региональными особенностями ( чрезвычайно высокая частота Н1А-В13, снижение К1А-340).Вместе с тем,у представителей изучаемых национальностей существенно накопление антигенов аутоиммунного риска -В7,-В8,-В16 ( причем большей частью у казахов) к снижение частоты генов резистентности -/м»19,-315 при соответственном повышении удельного веса аллеля -В13.

Кз выаеизложенного следует,что в популяциях русского к казахского населения Северо-Восточного Казахстана выявлены отклонения в характере распределения аллельных вариантов генов I класса в сравнении с нормативами для кавказоидов'и ориентов.З связи с этим изучено влияние этнических и регио-нлльньк особенностей на ассоциированность Н1А антигенов с развитием и течением РА. .

Анализ характера ассоциированности аллелей,гаплотипов, супрат/дов НВ- с ревматоидным артритом в совместно прлсиганзес популяциях русских' и казахов При сопоставлении контрольных показателей частоты К1Л антигенов с частотой антигенов у больных в русской и казахской популяциях Северо-Восточного Казахстана (Таблица I) установлено,что при РА нарушено нормальное распределение некоторых антигенов- гистосозыестимоети.Дтя больных РА обеих национальностей характерно наличие как позитивного,так и негативного типов ассоциаций.

Универсальными факторами риска развития РА в исследуемых популяциях служит наличие а фенотипе больных аллельных вариантов генов Н1А-Ш,-В27,-В40,-Сч*1,-Сш2.

Высокая степень ассоциированности с аллельными вариантами генов H1A.-Bw22.-A9 выявлена для казахов, больных РА, а с -В14 для руссшгх пациентов.ПротектиЕНЬШН являются аллели Н1А-А1 и -В13 независимо от национальности обследуемых,для пациентов европеоидного происхоздения,кроме перечисленных,аллели -А9, -В35,для ориентов-Н1А-35,-31б,-(я<3. .

Одновременный учет, наличия в генотипе больного РА двух Н1А генов существенно повисает число факторов риска развития заболевания и диагностическую ценность Н1А типкропания.Специфичность выявляемых знутриаллелъных и меялокусных сочетаний антигенов для различных национальностей настолько велика,что общих супратипов выявить'не удается.¿ля этнической группы казахов наиболее значимая позитивная связь проявляется с такими фенотипами,как Б35/В40,См1/й/£, гаплотипэли А2/В40» А9/В12, АЭ/ВЗо,А9/340,А10/327 и особенно А11/В7,й*-19/В40,а негативная связь с А1/В13',А1/В21 ,А2/В13, АЗ/В 7Д9/316,А9/335.В популяции ■русских наиболее достоверными иммуногенетическими факторами риска РА служат сочетания, антигенов А2/А11,В7/В14,А0/а*22, А0/В27,Л1/В14,А2/В27,А2/В4С,АЗ/В14,А11/Во,А11/В7.АП/В27, АО/А2,АО/В14,А2/ВО.Лротективными являются супратилы:А1/В5, А1/В7, А1/В13, А2/В13, АЗ/В 13, А9/В 35..

Из вышеизложенного следует,- что характер ассоциированное-■ти Н1А антигенов I класса с развитием РА имеет как общие для обеих этнических груш закономерности,таи.и целый ряд особенностей,что. требует разработки диагностических и прогностических критериев РА с учетом национальной принадлежности больного-

Клинике-иымуногекетичесхий анализ течения РА у русских и казахов

Данные литератур! свидетельствуют об ¿«.¡муногенетической неоднородности клинических вариантов РА ( УзЬОБ ЙЛ.Р. ,1985) с явно вкраденной зависшостью от этнической принадлежности популяций (Нака1аШ.,196б).

Анализ частот распределения НХА антигенов у больных русской и казахской национальностей внутри нозологической формы позволил, выявить зависимость, особенностей клинического поли-

«орфизма РА,скорости прогрессирования ревматоидного процесса от антигенов гистосовместимости в каждой этнической группе Ьммукогенетическими факторами риска развития изолированной суставной формы в русской национальной группе выступают сочетания антигенов Б0/В18 (53=7,80) ,А0/Ы5 (КК=7, ВО) ,А^19/ ВО (ЕЕ=7,80), а в казахской- аллели-В5 №=2,98) ,-й«,2 (ЕЕ-15,93), .Таплотипы А0/В12 (ЕВ=2,43),А9/Б24 (К£=10,7Ъ) .АП/335 СЕЯ=б,78),АЮ/А11 (££=10,75). ' . ■

.¿кстраартикулярные проявления-наиболее часто развиваются у русских пациентов с наличием в генотипе аллельных вариантов генов И1А-АП (37,4% всех больных с виоцеритами),-В40 ( 25,925)внутриаллельного сочетания А2/АП (22,22$),а у ориентов- с К1А-В12 (26,67|),А9/В27 [16,1%) и несколько диагностически менее значимыми гаплотипами В0/В27,АИ/Б0,А\в19/В27

Риск носительства стих антигенов в подгруппах пациентов с висцеральными проявлениями болезни представлен в таблицах 2 и 3. '

Таблица 2.

Комплексная.оценка генетических факторов формирования экстра-артикулярной формы РА и динамика относительного риска . у лиц русской национальности

висц-ак фактов А генерали- Компле

Н1А форма РА 1'ил инфекции «9Тц-ч зованный мент >

фено- в целом 30,74 в дебюте 273.94 1.78 суставной 204,11

' тип % РА -мг% % синдром ]зд

АН 3,88 4,34 8,6о 10,81)

А2/А11. 5,14 . 7,22 12,29

/МО 4,08 6,07

А11/В7 9,28 9,30 12,70 - 16,41; 17,24

Таблица 3.

Комплексная оценка генетических факторов формирования экстра-артикулярной формы РА и динамика относительного риска у лиц казахской национальности

эисц-ая развитие Комл- ЕАС- ранние ЦШ

Н1А форма РА воз- РА без лемент Р0К> Ё-Р0К< > фенотип (в целом) ^цст причин . >98^14 16^92 19^28 О,I95

В12 2,51 2,61 5,78.

А9/В27 5,52 7,29

А19/В27 21р5 38,62 42,21

А0/А9 6,64 7,33

Если диагностике внесуставной клинической формы РА способствует выявление 3-х и 5-и иммуногенетических параметров соответственно в русской и казахской популяциях, то сочетанный анализ Н1А антигенов с разнообразными клиническими и иммунологическими параметрами позволяет значительно расширить набор критериев,пригодных для прогнозирования,применительно к' конкретному индивиду.

Тан,относительный риск развития экстраартикулярной формы РА у русских носителей аллельного варианта гена Н1А-АП состав ляет 3,88 (Таблица 2),при наличии дополнительных анамнестических данных а провоцирующей роли острого инфекционного процесса на развитие РА риск формирования висцератоз увеличивается до 5,25,. а в случаях выявления высокого уровня комплемента в сыворотке крови, -до 10,85,.

Таким образом,комплексная оценка иммуногенетических,клинических и других фактороз помогает диагностике .клинической формы.РА на ранних стадиях болезни.

В группе'больных русской национальности с быстропрогрес-сирукишм течением наиболее часто определяются антиген Н1А-37 Щ=2,60),сочетания А1/А2 (?Н=5,29), В15/В40 (ЗД=18,30), А9/В40 (5.%=?,II), использование которых позволяет охватить

прогнозом не менее 9Ь% таких пациентов.Среди казахов только антиген -А9 (55=2,45) достоверно часто определяется у 60,% больных: со злокачественным течением, а кроме того у пациен-тое с аллелями Н1А-В35 (55=2,61), галлотипаш А2Д.9 (©=4,88), А0/В27 (?1?=17,14) также повышен риск развития быстропрогрес-сирувшего РА.

Из перечисленных факторов риска диагностическую ценность аллеля -А9 существенно снижает высокая частота его распространения как в популяции казахов в целом (30,94л), так и в оппозктной группе пациентов с медленнопрогрессирующим течением (38,83%).Устранению этих негативных реакций также способствует включение в анализ связей Н1А антигенов с клиническим полиморфизмом РА разнообразных высокодостоверных критериев ( пол,возраст,действие предрасполагающих факторов,характер суставного синдрома в дебюте РА,состояние иммунного статуса) (Таблицы 4,5).

Таблица 4.

Комплексная оценка генетических факторов формирования быстро-прогрессирующего течения РА и динамика относительного риска в популяции больных русской национальности

быстро- Возраст Фактор Возраст Комп-

Н1А щэогр. женский < 4о инфекции >4Ь, лемент)

фено- течение пол в ¿ебюте женский 1,78 1и4,и

тип РА РА пол % Ьд.

А1/А2 5,29 В7 . 2,60 В15/В40 18,30 А9/В40 7,11 А11/В7

5,29 21,47 21,67

14,00

13,82

31,00 14,00

36,60 9,00

30,17 30,20

Таблица 5.

Комплексная оценка генетических фпаторов формирования быстро-прогрессирующего течения РА к динайика относительного риска в популяции больных казахской национальности

Выстро-Н1А прогрес. фенотип течение . женский пол Генетзали- Фактор танние, зованный инфекции* Е-Р0К< ТТ< ЦКК > суставной з дебште 13,28 8,42 0,200 синдром РА % % у.е.

А9 2,45 2,97

А2/А9 4,88 5,69

В35 2,61 6,29 7,22

А0/В27 17,14 60,0 60,0 72,0

Так,если раек развития быстропрогрессируюаего течения РА. у индиеидоз казахской национальности с галлотипом АО/32? составляет 17,14, то для лиц этой не группы с высоким уровнем 1ЩК в снЕоротке крови он составляет 72,0 (Таблица о). Выявление дополнительных диагностических критериев на основе такого ссчетанного анализа способствует прогнозирования характера клинического течения РА на ранних этапах болезни.

Выявление у. русских пациента аллелей {ЫЛ-АЮ(¿3*7,5) или ме&тояуеннх сочвтаний А2/Зл22 (5^=5,60) ,А1СУЙ12(££~4,с;5), А»19/Е0. 035=6,37), Ам19/В12 (58=10, 17), а у казахов К1А-А11 (Д3?=14,10),АО/312 (53=2,29),А9/ВЯ (Ж~2,96) позволяет прогнозировать медленнопрогрессирукшее течение РА в соответствующих этнических группах.

■ Иммуногенетичесни гетергенны серолозитизнал и оеронега-тивкая форш ?А.Высокие титры К5 ассоциирована у ллц /.¡оиго~ лоедного лролехсэденш- с антигенами Н1А-ЗЕ о4) ,-¿21

(ЕЯ=П,36)}-В12(Щ=5,29) .У больных РА русской национальности серопозитизный. РА ассоциирован с К1А-В7, -В14,А2/В35,А0-А9, а серонегативкый-^с Н1А-0»4,АС/В40.

Таким образом,результаты клшшко-иммуногенетического анализа свидетельствуют о наличии значительного числа достоверных позитивных и негативных ассоциаций Н1А антигенов с различными вариантами клинического течения РА,что позволяет использовать их для прогноза индивидуальных особенностей течения болезни и оптимизации тактики ее терапии на ранних этапах после постановки диагноза.

Иммуногенетические методы раннего и дифференциального с ДОА диагноза и прогноза вариантов клинического течения РА, информативные для русской и казахской национальностей

Ранее было показано,что само по себе наличие высоких значений относительного риска не могет окончательно убедить клинициста в значимости предлагаемых критериев (В.К.Коненков, 1987).Для многоплановой оценки прогностической значимости предлагаемых диагностических критериев были расчитаны общепринятые показатели их клинической эффективности:информативноеть и диагностический коэффициент.

На основании комплексного анализа клинических,иммунологических и иммуногенетических признаков болезни были разработаны таблицы для раннего диагноза и прогноза РА (Таблицы 6, 7) е русской и казахской национальных группах.В представленных таблицах,основанных на методе последовательной диагностической процедуры, все выявленные в качестве диагностических критерии ранжированы в порядке убывания величины их информативности таким образом, что, в первую очередь, отбираются параметры,специфичность которых наибольшая. .

Величине информативности кавдого критерия соответствует определенный диагностический коэффициент, который для позитивных или негативны): факторов риска наделен соответствующим арифметическим значением, что учитывается при расчете суммарного диагностического коэффициента.

Вычисление последнего продолжается до момента достижения определенного диагностического порога,представляющего собой сумму диагностических коэффициентов присутствующих у обследуемого ивдивида отдельных признаков,когда принимается решение о возможном развитии РА и формировании клинической

Таблица б

Диагностическая таблица для выявления групп риска и распознавания РЛ в русской популяции

Диагностический критерий Информативность ДК

Наличие утренней скованности(не менее

часа)

Поражение проксимальных межфаланговых

суставсв

Положительный титр РФ (1:80 )

Артрит не менее трех суставов

Симметричность поражения

Рентгенологические признаки РА: остеосороз, узуры

Общий уровень комплемента>104,II ЕД.

'.Н1А А11-В14

. *" Н1А А11-В7

' Н'£А А9 -ВО -

Н1А А11-В40

Н1А А1 -В14

. Н1А А2 -В12

Н1А В7 -В14

Н1А А11-37

НП А2 -В27 . '

1ЯА.А0 -В\а22

И1А А2 -В40

Н1А АО' -В27

н!А: А2 -в»22

Н1А А1Э-В0. И1А В14 Н1А А19-В12 , Ш АО -В27 Н1А-А2 -В40 Н1А АГ -В13 Н£А А9 -В35

ЦИК>0,290 у.е.

Е-РСК ранние Ш, 31 %

Е—РОК тотальные С 25,85$

21,26% ,

Т/1> 36,7655 • ' ЕАС-РОК > 18,46%

2,98 8,9

1,65 5,0

1,33 4,0

. 1,28 3,9

1,28 3,9

0,75 2,2

4,00 12,0

3,42 . 10,3 '

2,00 6,0

4,06 12,2

4,06 • . 12,2

3,48 10,5

4,20 12,5

3,20 ' 9,6

2,20 6,6

.4,10 ' 12,3

2,14 6,5

. 2,03 •6,1

" 3,44 10,3

3,44 10,3

. 2,76 8,3 '•

'. .3,28 9,9-

2,43 7,3

3,20 9,6.

- 3,18 -9,6

3,03 -9,1

1 вероятноста правильного

Примечание:Пороговые значения2 ДК=12,8 ;

. прогноза с •"-'¡"х '

¿ДД=19,Б для 99% соответственно .Отрицательные значения ДК свидетельствуют о протективном действии критерии и для определения ДД/берутся со•знаком . 19

Таблица 7.

Диагностическая таблица для выявления групп риска и распознавания ревматоидного артрита у лиц казахской национальности

диагностический критерий Информативность №

Наличие утренней скованности (не менее 2,85 ■ 8,6

часа)

Поражение проксимальных межфаланговых 1,79

суставов 5,4

Симметричность поражения суставов 1,75 5,3.

Артрит не менее трех суставов 1,63 4,9

Положительный титр РФ ( 1:80) 1,21 3,6

Рентгенологическме признаки РА:остеопороз 3,3

узуры

Общий уровень комплемента>98,14 ВД.

Н1А А9 -В14 . 3,46 10,4

Н1А АЮ-В27 2,46 7,4

Н1А А9 -В35 1,72 .5,2

ЦИК > 0,200 У.Е. Н1А А2 -В40 2,09 6,3

Н1А АО -В12 2,05 6,2

Н1А АО -В7 1,73 5,2

Е-РОК ранние<19,28£ Н1А А19-В40 4,42 13,3

Н1А А9 -В12 2,69 8,1

Н1А А10-В27 2,11 ' 6,3

Т£>31,19 % Н1А А1 -ВЗЬ 2,38 7,2

Н1А В35-В40 3,59 10,8

Н1А А9 -В12 2,01 6,0

Н1А А9 -А19 2,01 6,0

ЕАС-РОК >16,92$ Н1А А11-В7 4,09 12,3

■ Н1А АО -В40 2,03 6,1

Н1А А9 -В17 1,29 3,9

НСГГ > 8,76% Н1А А10-В27 3,18 9,6

Н1А А9 -В8 2,59 7,8

- ■ Н2А А11-В7 4,61 13,9

- Н1А А1 -В22 3,57 ' -10,7

Примечание: см.примечание к таблице 6.

формы и характера течения патологического процесса.При достижении суммарным ДК величины 12,8 вероятность реализации прогноза достигает 95

Разработанные на основе изучения взаимосвязи генетических и средовкх факторов и систематизированные в таблицы прогностические критерии РА существенно дополняют диагностические критерии Американской ревматологического ассоциации (1967) и увеличивают охват пациентов прогнозом на ранних стадиях болезни с 36% до 95 % случаев.

;,'етод позволяет прогнозировать отдельные клинические формы и варианты течения РА,проводить дифференциальную диагностику с ДСА среди пациентов старлей возрастной группы для каждой из исследованных национальностей, что повывает их диагностическую значимость.

На основании таких легко определяемых генетических параметров, как пол,возраст, Н1Л генотип б сочетании с разнообразными клиническими параметрами возможно осуществлять формирование истиных групп риска возникновения РА,их диспансерное наблюдение, своевременное адекватное лечение и профилактические мероприятия.

Из вышеизложенного следует,что сплошной компьютерный анализ результатов иммуногенетического обследования больного в сочетании с анализом клинических данных и иммунного статуса, позволяет разработать алгоритмы ранней и дифференциальной диагностики РА,адаптированные к использованию в клинической практике.Анализ национальных,региональных особенностей характера ассоциированности Н1А антигенов- с клинически гетерогенными заболеваниями является обязательным условием для разработки иммуногенетических критериев раннего дифференциального диагноза и прогноза.

ВЫВОДЫ

I.Клинический полиморфизм РА связан с этнической принадлежностью индивида,что проявляется склонностью к более тяжелому злокачественному течению болезни с формированием глубоких рентгеноморфологических изменений у лиц европеоидного происхождения в сравнении с представителями коренного населе-

ния Казахстана.

2.В популяциях русского и казахского населения СевероВосточного Казахстана выявлены отклонения е характере распределения аллельных вариантов Н1А генов 1 класса в сравнении с нормативами для кавказоидов к ориентов,что проявляется отническимк и региональными особенностями в ассоциированности Н1А антигенов с развитием и течением РА.

3.Характер ассоциированности развития РА с Н1А антигенами I класса имеет как общие для обеих совместно проживающих популяций закономерности, так и целый ряд этнических особенностей, что требует разработки диагностических и прогностических критериев РА с учетом национальной принадлежности больного,

4.Результаты клинкко-иммуногенетического анализа свидетельствуют о наличии значительного числа высокодостоЕерных позитивных и негативных ассоциаций К1Л антигенов с различными вариантами клинического течения РА, что позволяет использовать их для прогноза индивидуальных особенностей течения болезни.и оптимизации тактики ее терапии на ранних этапах после постановки диагноза.

5. Сплошной компьютерный анализ'-результатов шмуногенети-ческого обследования больного в сочетании с анализом данных

о начальных клинических проявлениях болезни и состоянии его иммунного статуса, основанный на. принципах последовательной диагностической процедуры, позволяет разработать алгоритмы ранней и дифференциальной диагностики РА, адаптированные к использованию в практике здравоохранения.

6.Анализ национальных и региональных особенностей харак тера ассоциированности Н1Л антигенов с клинически гетерогенными заболеваниями, комплексная оценка информативности клинических, иммунологических и иммуногенетических данных, расчет диагностических коэффициентов с заданным уровнем значимости, является обязательным условием для разработки иммуногенетических критериев раннего.дифференциального диагноза и прогноза заболеваний,связанных с патологией иммунной системы.

Практические рекомендации. Использование разработанных прогностических таблиц с учетом региональных нормативов рекомендуете; как для дифференциального диагноза РА, так и для

определения лечебной тактики з соответствии с возможным клиническим вариантом заболевания.

Список работ,опубликованных по теме диссертации 1.3онсва Е.В.,Иванова Р.Л.Иммуногенгтическая характеристика ревматоидного артрита в казахской популяции// ХХХП итоговая научная конференция СИИ.Аннотированная программа.-Семипалатинск.-1989. 2.3онс.ва Е.З..Пангелова ill.Е.Фагоцитарная активность моноцитов и иммуногенетический статус у больных ревматоидным артритом в различные этнических группах //Конференция молодых ученых Семипалатинского медицинского института.Аннотированная программа.-Семипалатинск.-1990.-С.35. З.^ангелоеа ¡11.Е.,Набиев А.Н.,Зонова Е.В.Антигены HIA и гломе-рулонефриты //Конференция молодых ученых Семипалатинского медицинского института.Аннотированная программа.-Семипалатинск. -1590.-С.8. .* " • 4.3онова Е.В.Возможности иммуногенетического прогнозирования ревматоидного артрита с учетом пола и возраста у лиц казахской и русской национальностей // 1У Сьезд терапевтов Казахстана .Тезисы докладов.-Караганда.-1990.-С.145-146.

5.;аусилимова Б.Е.,Зонова Е.З..Ыуковозова Л.А..Иванова р.Л. распределение HIA антигенов у монголоидов и кавказоидов Северо-Восточного региона Казахстана//3кологические аспекты иммунопатологических состояний.Тезисы докладов Всесоюзной конференции. !<1осква-Алма-Ата. -1990. -С. 36.

6.Иванова Р.Л..Зонова Е.В..Визе-Хрипунова М.А.лигелева Ш.Б., ,Секербаев А.X.,Трегуб И.А. Иммуногенетический статус здорового населения Семипалатинской области //Экологические аспекты иммунопатологических состояний.Тезисы докладов Всесоюзной конферег^и.-Москва-Алма-Ата.-1990.-С.45.

7.Иванова Р.Л.,2онова Е.В..Коненков З.И..Лрокофьез З.Ф.,Саган-дыков Б.Б.Использование иммуногенетичеспих маркеров для обоснования терапии ревматоидного артрита//Реабилктация иммунной системы.Тезисы докладов Л Международного симпозиума.-Й^гомыс.-1390.-С.112.

8.3онова 2.В.,йваноЕа Р.Л.,Ыуковозова Л.А.Антигены гистосов-

местимости у коренных кителей Северо-Восточного Казахстана. //Молодые ученые-медики науке и практическому здравоохранению. Тезисы докладов .конференции молодых ученых СО АМН СССР.-Новосибирск .-1990.-С. 105.

БОЛ ОУС г.Семипалатинск Заказ.№ 116 Тираж 100 экз. 1991г.