Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммунно-патофизиологическая характеристика гипервентиляционных состояний

На правах рукописи

ПАНИНА Марина Ивановна

ИММУНО-ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГИПЕРВЕНТИЛЯЦИОННЫХ СОСТОЯНИЙ

14.00.36 - аллергология и иммунология 14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Челябинск 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на кафедрах патофизиологии и общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Балмасова Ирина Петровна; доктор биологических наук, профессор Сергеев Олег Степанович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Нестерова Ирина Вадимовна; доктор медицинских наук, профессор Теплова Светлана Николаевна; доктор биологических наук, профессор Рыбакина Елена Георгиевна.

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится ЛЛ&лС- 2005 года в «/Л часов на заседании

диссертационного совета Д 208.117.03 при ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ» (454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ» (454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64).

Автореферат разослан « 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Л.Ф. Телешева

XtkJUH

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Среди медико-биологических проблем изучению гипервентиля цион-ных состояний (ГВС) придается особое значение. Это обусловлено развитием при ГВС дизрегуляционных сдвигов не только в аппарате дыхания, но и в многочисленных функциональных системах, причем, как в системах, выполняющих интегративную регулирующую роль (нервной, эндокринной, иммунной), так и на местном, клеточном уровне, что проявляется сложной совокупностью перестроек в «динамическом гомеостазе» организма, следствием которых может стать формирование патологических состояний, характеризующихся выраженным ограничением функциональных возможностей организма (Шурыгин И .А., 2000; Агаджанян Н.А., Терехин П.И., 2002; Крыжа-новский Г.Н., 2004; Dinan T.G., 1997; Grippi M.А., 1997; Perna G. et al., 1999; Sincha S.S. et al., 1999). В последние десятилетия в связи с ускорением темпов жизни, увеличением стрессорных воздействий, неблагоприятной экологической обстановкой, резкой сменой метеорологических условий гипервентиляция стала одним из постоянных спутников современного человека (Мал-кин В.Б., Гора Е.П., 1990; Агаджанян Н.А., Полунин И.Н., 1998; Вадзюк С.Н., Зятковская Н.Е., 1998; Bazelmans Е. et al., 1998). Проблема гипервентиляции существует и в спорте, и профессиональной деятельности, причем связанной как с физическим трудом, так и с высоко механизированными, автоматизированными профессиями, а также «речепроизводством» и прочими видами деятельности (Бреслав И.С. с соавт., 2000; Миняев В.И. с соавт., 2000; Lang-deau J.B., Boulet L.P., 2001).

Актуальность исследований проблемы гипервентиляционных состояний подтверждается и их «общеклиническим» медицинским значением (Абросимов В.Н., 2001), так как в настоящее время насчитывается более 50 заболеваний и патологических состояний, при которых возможно развитие гипервентиляционного синдрома. Это патология центральной и вегетативной нервной систем, заболевания органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения, эндокринопатии, экзогенные и эндогенные интоксикации, лекарственные воздействия и др. (Абросимов В.Н., 2001; Smidt U., 1999). Патогенез гипервентиляционных состояний сложен, и до сих пор не разработана логически завершенная концепция их развития, остаются недостаточно исследованными связи с другими видами дизрегуляционной патологии (Овчаренко С.И. с соавт., 2000-2003; Варламов П.Н. с соавт., 2003; Кры-жановский Г.Н., 2004). Диагностика гипервентиляционного синдрома вызывает значительные трудности из-за многочисленности, полисистемности и полиморфности клинических проявлений, дезориентирующих и пациента, и врача (Абросимов В.Н., 2001; Овчаренко С.И. с соавт., 2003), в то же время взгляды различных исследователей по этим вопросам очень часто носят весьма противоречивый характер (Остроглазое В.Г., 1998; Терехин П.И., 1998; Агаджанян Н.А., Терехин П.И., 2002).

Окончательно не решенной до настоящего времени остается и проблема взаимосвязи гипервентиляпионных] елвшощц^ ^ищцеддафх) нарушений в

! БИБЛИОТЕКА |

»полни! см I

организме (Вейн A.M. с соавт., 1998; Schmidt-Traub S., Bamler K.-J., 1997; Nekam K.L., 2001). Особенно остро нуждаются в изучении патофизиологические и иммунологические аспекты гипервентиляции при такой распространенной в современном мире патологии, как бронхиальная астма (Овчаренко С.И. с соавт., 2000, 2001, 2003; Ищенко Э.Н. с соавт., 2003). Известно, что, с одной стороны, бронхиальная астма является одной из наиболее частых причин развития ГВС, с другой стороны, в ряде случаев гипервентиляционный синдром может предшествовать становлению бронхиальной астмы (Абросимов В.Н., 2001). По данным Овчаренко С.И. с соавт. (2000), более чем у трети больных астмой патогенез заболевания связан с ГВС, а при неатопической бронхиальной астме, з частности, астме физического усилия, гипервентиляция считается одним из ведущих механизмов заболевания (Мачарадзе Д.Ш., 1998; Cohn J.R. et al., 2001). При этом требуют глубокого анализа запускаемые гипервентиляцией механизмы нейроэндокринных влияний на клеточный состав лимфоцитов, без которых, по мнению Чучалина А.Г. (1997); Пыцкого В.И. (2000); Menz G.F. (1998), раскрытие патогенеза неатопической бронхиальной астмы просто невозможно.

Новые и, следовательно, актуальные, аспекты изучения нейро-эндокри-но-иммунных взаимоотношений при гипервентиляционных состояниях, вообще, и при бронхиальной астме, в частности, возникли в связи с появлением в последние годы данных о причастности естественных киллеров, или больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ), к механизмам иммуно-нейро-эндокринных нарушений при данном заболевании (Korsgren М. et al., 1999; Marshall G.D.Jr., Agarwal S.K., 2000). Особую актуальность этой проблеме придает открытая относительно недавно способность этих клеток к накоплению в гранулах биогенных аминов и высвобождению их в процессе взаимодействия с клеточными мишенями, что делает возможным участие БГЛ в аминорегуляторных влияниях на иммунокомпетентные клетки (Балмасова И.П., 1990, 1997), при этом интерпретация роли БГЛ в различных физиологических и патологических процессах может бьггь значительно расширена (Юхимец С.Н., 2003).

Все сказанное свидетельствует о высокой актуальности всестороннего изучения патогенеза гипервентиляционных состояний, особенно его иммунологических аспектов, так как разработка иммуно-патофизиологической характеристики ГВС и создание оптимальной многокомпонентной модели ГВС необходимы как для фундаментальных дисциплин, в первую очередь, иммунологии и патофизиологии, так и для различных областей практической медицины.

Цель исследования - создание на основе интегральной иммуно-патофизиологической характеристики гипервентиляционных состояний их оптимальной дискриминантно-регрессионной модели с определением диагностической и прогностической значимости компонентов этой модели для ряда патологических состояний, в частности, бронхиальной астмы неатопи-ческого генсза.

, »U «4.»Н ч «

4 < S *».#> I ^

. , «»— J

Задачи исследования:

1. В процессе воспроизведения гипервентиляционных состояний у здоровых людей провести изучение реакций клеточного звена иммунной системы с определением в крови количественного состава СЮЗ+, СЭД+, СБ8+, СТУ22+, СШ6+, НЬА-ЕЖ+-клеток и больших гранулярных лимфоцитов, включая оценку аминореактивности последних, в сочетании с комплексом патофизиологических исследований: определением показателей функции внешнего дыхания, сердечно-сосудистой и вегетативной нервной систем, параметров газового, электролитного, кислотно-основного состояния крови, гемостаза, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, факторов нейро-эвдокринной регуляции.

2. Разработать оптимальные патофизиологическую и иммунологическую модели гипервентиляционных состояний, статистически оценив информативность исследуемых показателей с применением дискриминантного, корреляционного и регрессионного анализа данных.

3. Изучить особенности взаимосвязей между показателями иммунологической и патофизиологической моделей на межсистемном уровне и оценить роль больших гранулярных лимфоцитов в механизмах нейроэндокрин-ной и аминорегуляции в иммунной системе при гипервентиляционных состояниях у здоровых людей с учетом характера течения последующего трехлетнего периода наблюдений.

4. На основании оценки закономерностей, выявленных у здоровых лиц, находящихся под наблюдением в течение трех лет, сделать заключение о возможностях использования гипервентиляционной пробы и интерпретации моделей гипервентиляционных состояний с прогностическими целями.

5. Провести анализ иммунологических и патофизиологических сдвигов, сопровождающих непроизвольную гипервентиляцию, у больных неатопиче-ской бронхиальной астмой в фазе обострения заболевания - в межприступ-ном периоде и при развитии приступа астмы с использованием дискрими-нантных и регрессионных моделей гипервентиляционных состояний.

6. Проанализировать особенности нейроэндокринных влияний на клеточный состав лимфоцитов, определив участие больших гранулярных лимфоцитов в процессах аминорегуляции при различных вариантах неатопиче-ской бронхиальной астмы, оценить их значимость для дифференциальной диагностики патогенетически различных форм неатопической бронхиальной астмы и прогноза возможного развития данного заболевания.

Научная новизна. Впервые на основании изучения широкого спектра показателей, полученных в результате динамических инструментальных и лабораторных исследований при произвольной гипервентиляции заданного режима (40 л/мин в течение 20 минут) у здоровых людей, разработаны оригинальные иммунологическая и патофизиологическая дискриминантные модели гипервентиляционного состояния и предложены схемы патогенеза гипервентиляционных нарушений с выделением иммунологических сдвигов в клеточном звене иммунной системы - в соответствии с исходным статусом обследуемого.

При моделировании гипервентиляционных состояний у здоровых людей установлены критерии оценки наиболее значимых сдвигов при ГВС не только по определенным показателям газового и кислотно-основного состояния крови, гемодинамики и функции внешнего дыхания, концентрации электролитов, гормонов и нейромедиаторов в крови, но также и по изменению содержания основных лимфоидных субпопуляций в крови, присутствия биогенных аминов в гранулах больших гранулярных лимфоцитов и чувствительности последних к аминной нагрузке.

В процессе клинических исследований у больных бронхиальной астмой неатопического генеза установлена возможность проекции полученных дис-криминантных моделей гипервентиляционных состояний на диагностические параметры заболевания с целью изучения роли гипервентиляции в патогенезе бронхиальной астмы, а также для диагностики ее отдельных патогенетических вариантов.

Определена роль больших гранулярных лимфоцитов и получены новые данные, касающиеся участия БГЛ в общих патофизиологических процессах и аминорегуляторных механизмах, имеющих место при гипервентиляционных состояниях у здоровых людей и у больных бронхиальной астмой. С использованием набора тестированных показателей установлены особенности ами-норегуляторного участия БГЛ в патогенезе гипервентиляционных состояний в зависимости от типа иммуно-нейро-эндокринных взаимодействий в организме.

Предложены оригинальные регрессионные модели для прогнозирования на основе гипервентиляционной пробы у здоровых людей риска развития в ближайшем будущем аллергических и (или) аллергоидных реакций и заболеваний респираторного тракта, а также для решения определенных диагностических задач при бронхиальной астме.

Предложены и приоритетно защищены новые биохимические методики, значительно упрощающие и повышающие эффективность диагностирования динамических сдвигов в системах нейро-эндокр инной регуляции как у здоровых людей, так и у больных бронхиальной астмой не только в условиях стационара, но и в амбулаторно-поликлинической практике.

Впервые на основании параллельных исследований уровней биогенных аминов и кортикостероидов в крови и слюне здоровых людей (в состоянии покоя и на фоне гипервентиляционных состояний) и у больных неатопиче-ской бронхиальной астмы (в межприступном периоде и при приступе астмы) разработаны оригинальные математические и графические регрессионные модели, позволяющие по концентрации тестируемого нейромедиаггора или гормона в одной из биологических жидкостей прогнозировать изменение его уровня в другой.

По результатам мониторинга газового состава альвеолярного воздуха и показателей центральной гемодинамики в процессе гипервентиляции и по-стгипервентиляционном периоде разработаны оригинальные математические и графические регрессионные модели, позволяющие прогнозировать характер изменений параметров газообмена и гемоциркуляции при проведении

гипервентил я циионной пробы и определять расчетную величину показателей в каждый момент времени.

Теоретическая и практическая значимость работы. Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательских работ Самарского государственного медицинского университета.

Результаты исследований, проведенных при гипервентиляционных состояниях у здоровых людей и больных неаггопической бронхиальной астмой, позволяют значительно расширить существующие представления о патогенезе ГВС и раскрывают новые аспекты гипервентиляционных нарушений с участием клеточных механизмов иммунологической реактивности, а также позволяют получить в руки инструмент диагностической и прогностической оценки роли гипервентиляционных сдвигов в патогенезе таких заболеваний, как бронхиальная астма.

Полученные в работе данные могут представлять интерес для специалистов самых различных областей клинической и фундаментальной медицины, особенно иммунологов и аллергологов, патофизиологов, пульмонологов, а также физиологов и биологов, которым в процессе лечебно-диагностической или исследовательской деятельности приходится сталкиваться с проблемой гипервентиляционных состояний. Результаты исследований могут найти применение в функциональной и лабораторной диагностике, гигиене труда и спорта, медицинской реабилитации, экспертной практике, проведении профессионального отбора и т.д.

По результатам диссертационной работы предложен новый функциональный тест, включающий 20-минутную гипервентиляционную пробу в режиме 40 л/мин, который может быть использован для массового мониторинга молодых людей (призыв на военную службу, профессиональный отбор) на принадлежность к группам риска по развитию реакций гиперчувствительности и заболеваний респираторного тракта, а также позволяющий установить тип аминорегуляторных влияний на лимфоциты различной популяционной и субпопуляционной принадлежности.

Разработанная патофизиологическая дискриминантно-регрессионная модель гипервенгиляционного состояния может быть использована для выделения групп риска по развитию аллергических и (или) аллергоидных реакций, а также заболеваний респираторного тракта.

Разработанные иммунологическая и патофизиологическая дискрими-нантно-регрессионные модели гипервентиляционного состояния могут быть использованы для диагностики и определения возможного риска развития бронхиальной астмы неатопического генеза и ее отдельных патогенетических вариантов.

По результатам диссертации получены патенты на изобретения: 1) «Способ определения концентрации адреналина, норадреналина, дофамина и дио кс ифен илаланина в одной порции биологического материала» (патент РФ №2174231 С1 по заявке №2000126400 от 19.10.2000); 2) «Способ оценки функции коры надпочечников» (патент РФ №2190852 С2 по заявке

№20001129695 от 27.11.2000); 3) «Способ выявления лиц, относящихся к группе риска по развитию аллергических заболеваний» (патент РФ №2214599 С2 по заявке №2001131507 от 21.11.2001); 4) «Способ диагностики гипергистаминемии» (патент РФ №2210775 по заявке №2002100602 С1 от 03.01.2002); 5) «Способ выявления лиц, относящихся к группе риска по развитию бронхолегочной патологии» (патент РФ №2214606 С2 по заявке №2002105218 от 26.02.2002); 6) «Способ определения концентрации серото-нина и гистамина в биологической жидкости» (патент РФ №2244307 С2 по заявке №2003105104 от 19.02.2003).

Материалы диссертационного исследования используются при обследовании и лечении пациентов в лечебно-диагностическом центре иммунологии и аллергологии г. Самары; в отделениях аллергологии и пульмонологии и терапии №3 клиник Самарского государственного медицинского университета; в диагностической и научно-исследовательской работе центральной научно-исследовательской лаборатории Самарского государственного медицинского университета.

Результаты работы легли в основу 3 учебных пособий для студентов медицинских вузов, врачей-интернов и клинических ординаторов; используются в учебном процессе на кафедре общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии и кафедре патофизиологии Самарского государственного медицинского университета при проведении практических занятий, чтении лекций, подготовке методических материалов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Комплексный подход с использованием широкого набора диагностических инструментальных и лабораторных методов к оценке статуса здоровых людей при воспроизведении гипервентиляционной пробы в заданном режиме позволяет получить дискриминантно-регрессионную иммуно-патофизиологическую модель гипервентиляционного состояния.

2. Гипервентиляционная проба может служить функциональным тестом для оценки типа аминорегуляторных взаимоотношений в иммунной системе, а также для определения принадлежности здоровых людей к группам риска по развитию реакций гиперчувствительности и заболеваний респираторного тракта.

3. Дискриминантно-регрессионная модель гипервентиляционного состояния может использоваться для оценки иммуно-патогенетического значения ГВС при бронхиальной астме неатопического генеза, а также позволяет разрабатывать дополнительные иммунологические и патофизиологические критерии диагностики этого заболевания в целом и его патогенетических вариантов, в частности.

Апробация работы. Материалы исследований и основные положения диссертационной работы были представлены и доложены на ряде научных форумов: III съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Сочи, 2000); IV Конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и им-мунофармакологии» (Москва, 2001); VI, VII, VIII Международных конгрессах по иммунореабилитации (Эйлат, Израиль, 2000; Нью-Йорк, США, 2001;

Канны, Франция, 2002); VII Всероссийском научном форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург,

2003); I Всероссийской конференции «Физиология иммунной системы» (Сочи, 2003); научно-практической конференции Приволжского федерального округа «Дни иммунологии и аллергологии в Самаре» (Самара, 2003); объединенном иммунологическом форуме (Екатеринбург, 2004); II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2004); IX, X, XI, XII, XIII Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 1999, 2001, 2002; Санкт-Петербург, 2000, 2003); Европейском (Москва, 2001) и XVII Всемирном Конгрессах по астме (Санкт-Петербург, 2003); межвузовских научных конференциях молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 1999, 2001, 2003) и IV Международной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2003); научных конференциях «Моделирование и прогнозирование заболеваний, процессов, объектов» (Самара, 1998), «Механизмы некоторых патологических процессов в эксперименте и клинике» (Ростов-на-Дону, 1999); юбилейных научно-практических конференциях (Самара, 1999, 2000); научной конференции с международным участием «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии» (Новосибирск, 2002); Международных конференциях «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 1999, 2003); Международных семинарах «Нелинейное моделирование и управление» (Самара, 1998,2000); II Всероссийской конференции «Новые технологии в кардиологии» (Самара, 2000); Всероссийской конференции с международным участием «Проблемы реабилитации в оториноларингологии» (Самара, 2003); Международной конференции «Критические технологии в реаниматологии» (Москва, 2003); II и III Российских Конгрессах по патофизиологии с международным участием (Москва, 2000,

2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 74 работы, в том числе 3 учебных пособия для студентов медицинских вузов и слушателей системы последипломного образования и получено 6 патентов на изобретения.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 295 страницах, иллюстрирована 70 рисунками и 28 таблицами. Работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 225 отечественных и 336 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Основная часть исследований проводилась по разработанной нами методике искусственного воспроизведения гипервентиляционных состояний у 42 молодых людей-добровольцев 20-25 лет с применением широкого спектра инструментальных и лабораторных приемов - до и после выполнения гипервентиляционной пробы, а в отдельных сериях исследований - в динамике в процессе гипервентиляции и в постгипервентиляционном периоде (от 10 ми-

нут до 1 часа). Все добровольцы на момент выполнения гипервентиляционной пробы не имели отклонений в состоянии здоровья и в последующем находились под нашим наблюдением в течение ближайших 3-х лет.

Аналогичные методы исследований применялись при изучении непроизвольных гипервенгиляционных состояний в межприступном периоде и в момент приступа бронхоспазма у 56 больных бронхиальной астмой 26-55 лет в фазе обострения заболевания, проходивших обследование и лечение в условиях стационара. Для исключения превалирования специфических иммунологических сдвигов над гипервентиляционными обследование проводилось только у больных с неатопическими формами заболевания: аспириновой астмой (11 человек), астмой физического усилия (6 больных), инфекционно-зависимой бронхиальной астмой (39 больных). Контролем в клинических исследованиях служила соответствующая по полу и возрасту группа здоровых доноров из 37 человек.

Необходимо отметить, что для создания характеристики гипервентиляционного состояния, как реакции целостного организма, потребовалось значительно расширить перечень проводимых исследований, не ограничиваясь традиционными методами изучения функции внешнего дыхания и параметров газового и кислотно-основного режима организма, и осуществить попытку интегративного подхода к оценке гипервентиляциониых сдвигов с позиций дисбаланса и дизрегуляции деятельности важнейших функциональных систем организма, в первую очередь, его ведущих регулирующих систем (иммунной, нервной, эндокринной). При практическом отсутствии каких-либо методик, позволяющих в достаточной степени получать подобную ин-тегративную оценку, в качестве одного из основных методических подходов нами было избраны нагрузочные тесты с биогенными аминами для характеристики популяции больших гранулярных лимфоцитов.

Иммунологические методы исследования

Как у здоровых лиц, так и больных бронхиальной астмой проводилось иммунологическое и гистохимическое тестирование по следующей схеме:

• определение отдельных субпопуляций лимфоцитов/моноцитов крови иммуноферментным методом при помощи диагностического набора «Комплект моноклоиальных антител (МКА) для оценки иммунного статуса человека иммуноферментным методом» НПЦ «Медбиоспектр» с использованием следующих МКА: ШЧтй-СОЗ, 0Т-ап«-С04, ОТ-апй-СОВ, 0Т-ат»-С022, 0Т-апИ-С016, ОТ-апй-НЬА-ОЯ;

• определение количественного состава больших гранулярных лимфоцитов, несущих в гранулах биогенные амины, с использованием гистохимического хромафинного метода Севки в модификации В.В. Южакова (1988). Принцип метода основан на том, что при окислении ряда биогенных аминов бихроматом калия образуется нерастворимый коричневый пигмент, а предварительная фиксация ткани альдегидами дает возможность дифференцировать моноамины с помощью цветных реакций. Метод Севки позволяет в клетках, содержащих серотонин, обнаруживать гранулы желто-оранжевого цвета, содержащих гистамин - красного цвета, адреналин - коричневато-

фиолетового цвета. В приготовленных мазках с помощью тринокулярного видеомикроскопа MC 200 AT в системе с PC класса Pentium III подсчитыва-лось общее количество всех лимфоцитов, содержащих в гранулах биогенные амины, а также раздельно число клеток, несущих в гранулах адреналин, се-ротонин, гистамин, и определялось относительное (процентное) количество аминосодержащих БГЛ.

• характеристика функциональной активности больших гранулярных лимфоцитов в нагрузочных тестах с моноаминами, основанных на способности этих клеток при инкубировании in vitro с биогенными аминами (10"4 М распорами адреналина гидрохлорида, серотонина креатинсульфата, гиста-мина гидрохлорида) депонировать и/или высвобождать адреналин, серото-нин, гистамин (Балмасова И.П., 1990), с последующей биомикроскопией мазков, приготовленных по методу Севки. Функциональная активность БГЛ рассчитывалась компьютерным методом по суммарному коэффициенту содержания биогенных аминов в БГЛ по формуле: СКА=Кадр+Ксер+К™С1, где К -коэффициент, характеризующий количественное соотношение БГЛ для каждого способа инкубирования в присутствии тестируемого биогенного амина. В свою очередь,

А„-Си+Си- Ги+Аи-Ги

А. С.+С. Г.+А. Г, где А - % БГЛ, несущих гранулы адреналина, С - % БГЛ, несущих гранулы серотонина, Г - % БГЛ, несущих гранулы гис-тамина; в числителе (с индексом «и») — результаты определения для лимфоцитов, инкубированных с моноамином, для которого рассчитывается коэффициент; в знаменателе (с индексом «к») - показатели для интактных лимфоцитов (контроль). Оценка функциональной активности БГЛ проводилась критериями интервалов СКА (Балмасова И.П., 1990; Танаева Н.И., 1996; Юхимец С.Н., 2003): при СКА<2,1 БГЛ характеризуются высоким уровнем внутриклеточной цАМФ, умеренной цитотоксичностью и низкой метаболической активностью; при 2,1<СКА<3,6 БГЛ обладают высокой цитотоксиче-ской и умеренной метаболической активностью; при СКА>3,6 БГЛ проявляют в наибольшей степени метаболическую активность, но низкую цитоток-сичносгь.

Описанные иммунологические методы исследования проводились параллельно с общеклиническим анализом крови.

Патофизиологические методы исследования представлены комплексом инструментальных и лабораторных методов.

Воспроизведение гипервентиляционных состояний у добровольцев проводилось по оригинальной методике выполнения дозированной гипервентиляционной пробы в режиме 40 л/мин в течение 20 минут и сопровождалось непрерывной регистрацией основных показателей вентиляции (Ут, УЕ, () на респирографе открытого типа или с помощью газовых часов ГСБ-400, позволяющих осуществлять волевой визуальный контроль поддержания вентиляции на заданном уровне. В исходном состоянии и через каждые 5 минут гипервентиляции и восстановительного периода проводился автоматический

отбор проб альвеолярного воздуха с газоанализом на СОг и О2 по методу Пристли-Холдена.

Изучение вентиляционной функции легких у здоровых добровольцев и больных бронхиальной астмой выполнялось с помощью компьютерного пневмотахографа Microspiro MS-10 фирмы "Poch Millas" (Испания) с определением объемных и скоростных показателей форсированного выдоха и вдоха.

Исследование газового состава и кислотно-основного состояния капиллярной и венозной крови проводилось с помощью автоматического компьютеризированного микроанализатора ABL-330 фирмы "Radiometer" (Дания).

Определение содержания ионов натрия, калия и кальция в плазме крови проводилось на биологических микроанализаторах ОР-266/1, ОР-270 (фирма "Radelkis").

Исследование свертывания крови осуществлялось с помощью отечественного самопишущего коагулографа Н-334.

Для оценки состояния перекисного окисления липидов и антиокси-дантной защиты проводилось определение в сыворотке крови содержания начальных и конечного продуктов липопероксидации: диеновых конъюгатов и малонового диальдегида (Стальная И.Д., 1977; Гаврилов В.Б., Мишкоруд-ная М.И., 1983; Суплотов С.Н., Баркова Э.Н., 1986) и активности антиокислительных ферментов: каталазы и супероксиддисмутазы (Королюк М.А. с соавт., 1988; Гуревич B.C. с соавт., 1990) с использованием спектрофотометра СФ-26.

Для изучения направленности вегетативных влияний на деятельность сердца в условиях гипервентиляции использовался метод кардиоин-тервалометрии P.M. Баевского с использованием отечественного ритмокар-диомонитора ЭЛОН-001, позволяющего непрерывно регистрировать ЭКГ и проводить динамический анализ сердечного ритма. Для выяснения направленности гемодинамических сдвигов определялись также показатели систолического и диастолического артериального давления с помощью автоматического тонометра фирмы "Medicor". На основе физического метода Старра вычислялись значения ударного и минутного объемов кровообращения.

Представление о меняющейся роли холинергических влияний в общей системе регуляции базировалось на спектрофотометрическом исследовании уровня ацетилхолиноподобных веществ крови по стандартному методу С. Хестрина в модификации В.Г. Подковкина (1989).

Состояние симпатоадреналовой системы оценивалось по уровню ка-техоламинов - адреналина и норадреналина в крови - по разработанной нами оригинальной методике, защищенной патентом на изобретение RU № 2174231 С1 (соавтор В.Г. Подковкин).

Сдвиги в системе аминорегуляции анализировались с учетом изменения уровней биогенных аминов - гистамина и серотонина - в крови, определяемых стандартным методом в модификации В.Г. Подковкина (1989) и С.А. Мещеряковой (2000) и с помощью разработанных нами новых методик

определения аминов в слюне: патент на изобретение RU № 2210775 С1 (соавторы: Подковкин В.Г., Бондаренко Л.М., Картавых Т.Н.) и патент на изобретение RU № 2244307 С2 (соавторы: Подковкин В.Г., Васильева Т.И.).

Оценка функционального состояния коры надпочечников осуществлялась по уровню 11-оксикортикостероидов (11-ОКС) в биологических жидкостях: плазме крови и слюне. Содержание 11-ОКС в плазме определялось стандартным методом (Колб В.Г., Камышников B.C., 1982) в модификации В.Г. Подковкина (1989), в слюне - по предложенному нами и подтвержденному патентом на изобретение RU № 2190852 С2 новому «Способу оценки функции коры надпочечников» (соавторы: Подковкин В.Г., Бондаренко Л.М).

Статистические методы исследования

Математическая и статистическая обработка данных проводилось с использованием статистических пакетов STATISTICA и SPSS фирмы STATSOFT, а также оригинальных авторских методик. В схему статистического исследования входили: проверка соответствия данных нормальному распределению; дискриптивная статистика с использованием непараметрических и параметрических критериев для определения значимости различий; корреляционный, регрессионный, дискриминантный анализ; кластерный анализ по оригинальной программе.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Как показали результаты исследований, искусственное воспроизведение гипервентиляционного состояния у здоровых людей сопровождается значительными динамическими сдвигами практически всех тестируемых показателей, отражающих деятельность изучаемых функциональных систем и состояние внутренней среды организма. На основании дискриминантного анализа большого массива объективных параметров нам удалось получить оптимальный перечень критериев, с наибольшей достоверностью и информативностью характеризующих гипервентиляционное состояние и составляющих основу его дискриминантной модели (рис. 1).

Следует отметить, что из-за недостаточного уровня дискриминантных функций и низкой индивидуальной дополнительной информативности за пределами полученной модели оказалось значительное количество показателей, обнаруживающих в наших исследованиях достоверные изменения после гипервентиляции. Так, в модель вообще не вошли показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, свидетельствующие о возможной активации процессов липопероксидации на фоне выявленного снижения активности антиокислительных ферментов, в частности, каталазы сыворотки крови (р<0,05); показатели коагулографии, отражающие отчетливую гиперкоагуляционную направленность сдвигов в системе гемостаза (р<0,05); параметры кардиоинтервалометрии, указывающие на повышение тонуса парасимпатической нервной системы при параллельном усилении симпатических влияний на сердечную деятельность (р<0,05); а также многие показате-

ли субпопуляционного состава лимфоцитов/моноцитов крови, характеризующие, в частности, увеличение процентного содержания в периферической крови CDS+клеток - цитотоксических Т-лимфоцитов (р<0,05); СТ)16+клеток -естественных киллеров и моноцитов (р<0,05); HLA-DR-позитивных клеток, то есть моноцитов, активированных Т-лимфоцитов, B-лимфоцитов (р<0,05), а также общего числа больших гранулярных лимфоцитов (р<0,05).

В то же время широко представленными в дискриминантной модели гипервентиляционного состояния закономерно оказались показатели газового и кислотно-основного режима организма, свидетельствующие о развитии гипервентиляционной гипокапнии и компенсаторных сдвигов в буферных системах при респираторном алкалозе (РС02, ТС02, ABE, SBC). Так, в наших исследованиях после гипервентиляционной пробы было зарегистрировано: снижение уровня РС02 в капиллярной крови на 22,7 мм рт.ст., то есть на 58% (р<0,001), в венозной крови - на 17 мм рт.ст., то есть на 31% (р<0,05), общего содержания С02 в плазме (ТС02) - в среднем на 3 мМоль/л (р<0,05); переход актуального показателя (ABE) из области избытка к существенному дефициту буферных оснований (р<0,05) при снижении стандартной концентрации бикарбонатов крови (SBC). По мнению подавляющего большинства исследователей, именно развитие гипокапнических изменений газообмена определяет формирование симптоматики гипервентиляционного синдрома (Шурыгин И.А., 2000; Агаджанян H.A., Терехин П.И., 2002; Grippi MA., 1997).

Среди изучаемых показателей функции внешнего дыхания, по данным пневмотахографии, наиболее информативными для модели гипервентиляционного состояния стали: увеличенная в соответствии с паттерном дыхания пиковая скорость вдоха (P1F) на фоне тенденции к ухудшению (р>0,05) по сравнению с исходными - параметров экспираторной области кривой поток-объем (MEF25, MEF50, MEF75 - максимальной объемной скорости экспираторного потока при 25%, 50%, 75% форсированной жизненной емкости легких, FEF25/75 - средней величины максимальной объемной скорости экспираторного потока между 25% и 75% форсированной жизненной емкости легких), которое, по нашему мнению, могло быть вызвано влиянием гипервентиляций, сопровождающейся ускорением испарения влаги с поверхности дыхательных путей и потерей респираторного тепла, на реактивность бронхов, и что в дальнейшем, по данным Д.Ш. Мачарадзе (1998), В.Н. Абросимова (2001), может явиться одной из причин возможного развития бронхоспазма.

Зарегистрированные после гипервентиляционной пробы сдвиги электролитного состава плазмы, характеризующиеся достоверным (р<0,01) повышением концентрации исследуемых ионов (среди которых наиболее информативными для модели оказались калий и кальций), могли быть связаны с избыточной потерей влаги через дыхательные пути при гипервентиляции и развитием гиперосмолярной гипогидратации, а также возможными изменениями ионного обмена через клеточные мембраны в условиях респираторного алкалоза (Hehrmann R.,1996).

Выявленная нами гиперкинетическая направленность сдвигов центральной гемодинамики и формирование преходящей адаптивной погранич-

ной гипертензии при произвольной гипервентиляции также нашли отражение в дискриминантной модели гипервентиляционного состояния в виде включения в ее структуру увеличенных показателей систолического артериального давления (САД) (р<0,001) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) (р<0,001). В патогенезе изменений гемодинамики и условий кровоснабжения тканей при гипервентиляции, по мнению различных исследователей, имеют важное значение как местные нарушения сосудистого тонуса при гипокагшии и алкалозе (Bednarczyk Е.М. et al., 1990; Foster G.T., Vaziri N.D., 2001), так и факторы нейрогенного происхождения, в частности, вегетативные сдвиги, преимущественно в сторону симпатикотонии (Блудов A.A., Воронцов В.А., 1998); нельзя не учитывать и роль увеличения присасывающей силы грудной клетки на фоне гиперпноэ (Бубеев Ю.А., Ушаков И.Б., 1999).

Весьма значительное место в структуре модели гипервентиляционного состояния, по результатам анализа дискриминантных функций исследуемых показателей, занимают факторы нейро-эндокринной регуляции и показатели, отражающие аминонесущую функцию больших гранулярных лимфоцитов и аминочувствительность БГЛ. Воспроизведение гипервентиляционного состояния приводило к существенной активации деятельности симпато-адреналовой системы, что проявлялось повышением концентрации адреналина в крови в среднем в 2 раза (р<0,05), 11 -оксикортикостероидов - в среднем в 1,8 раза (р<0,05) по сравнению с исходными уровнями. Параллельно с описанными изменениями адренергической регуляции отмечалась тенденция к усилению холинергических влияний, проявляющая повышением концентрации ацетилхолиноподобных веществ в крови, сдвиги в системах биогенных аминов с тенденцией к повышению уровня гистамина и снижению содержания серотонина в крови (р>0,05). Статистическое включение на основании дискриминантного анализа в модель показателей, не обнаруживающих при гипервентиляции, по данным дискриптивной статистики, достоверных сдвигов их средних величин, можно объяснить, по нашему мнению, большим количеством и значимостью образуемых ими корреляционных связей с другими компонентами дискриминантной модели, что было подтверждено при проведении корреляционного анализа взаимозависимостей на внутрисистемном и межсистемном уровнях.

Интересным оказался и тот факт, что в иммунологическую часть модели гипервентиляциионного состояния, по результатам оценки дискриминантных функций, были включены показатели, проявляющие на фоне многочисленных патофизиологических гипервентиляционных сдвигов относительную количественную и функциональную стабильность по сравнению с реакциями остальных показателей клеточного звена иммунной системы: это увеличение содержания в крови В-лимфоцитов - СЭ22+клеток (р>0,05), Т-лимфоцитов - С04+клеток (р<0,05), а также числа гистаминпозитивных БГЛ (БГЛ-Г) (р<0,05); в условиях нагрузочного тестирования: при нагрузке адреналином - увеличение общего числа БГЛ (БГЛ+адр) (р<0,05) и снижение числа гистаминпозитивных клеток (БГЛ-Г+адр) (р>0,05); при нагрузке гис-тамином - увеличение общего числа БГЛ (БГЛ+гист) (р<0,05) и числа адре-

налинпозитивных клеток (БГЛ-А+гист) (р>0,05); а также суммарный коэффициент аминосодержания для БГЛ - СКА.

Характер и степень отклонений показателей, вошедших в дискрими-нантную иммуно-патофизиологическую модель гипервентиляционного состояния, можно проследить по астрограмме (рис. !.)

РуС02

СКА. 150»— - „ТС02

Адреналин

_____ до гипервентиляции > после гипервентиляции

Рис. 1. Отклонения показателей дискриминантной модели ГВС при гипервентиляции от исходных значений

На рис. 1 отчетливо видно, что наиболее значительное отклонение в сторону снижения демонстрировали показатели газового и кислотно-основного состояния крови, особенно сдвиг буферных оснований крови в область их отрицательных величин, а наиболее выраженные эффекты роста значений отмечались для содержания адреналина и 11-оксикортикостероидов в крови при достоверном повышении содержания гистамина в гранулах БГЛ и увеличении адреночувствительности и гистаминочувствительности этих клеток. Таким образом, имелись все основания полагать, что при гипервентиляции наблюдаются значительные сдвиги в системах нейро-эндокринной регуляции и в эти процессы вовлечены клетки иммунной системы, в частности, большие гранулярные лимфоциты, что и было подтверждено результатами последующего корреляционного анализа. Этот вывод позволил нам, в свое время, предположить, что на характер изменений параметров «динамического гомеостаза» организма (Крыжановский Г.Н., 2004) при гипервенти-

ляционном состоянии должен накладывать отпечаток тот исходный физиологический фон обследуемых, на котором проводилось тестирование. Более того, мы исходили из тех соображений, что если в организме человека уже имеются дизрегуляционные сдвиги, затрагивающие системы нейро-эндокринно-иммунного регулирования и/или аппарат дыхания и еще не проявляющиеся клинически, то они вполне могут быть зарегистрированы при искусственном воспроизведении гипервентиляционного состояния. Кроме того, известно, что под влиянием патологических условий живые системы, форсируя свои адаптационные механизмы, функционируют за пределами относительно узких диапазонов, присущих спокойному функционированию, и выявляют свои генетические возможности более полно (Зайчик А.Ш., Чури-лов Л.П., 2000).

Для проверки версии о наличии исходного физиологического фона в виде взаимосвязей между иммуно-нейро-эндокринными регуляторными механизмами нами была апробирована идея статистической группировки данных обследуемых по этим показателям. Оказалось, что наиболее рациональной основой такого кластерного разделения были два признака: относительная стабильность или значительное возрастание уровня адреналина в крови испытуемых и характер изменения функциональной активности БГЛ, выраженный интервалом значений коэффициента СКА, при гипервентиляции. В результате были получены представленные в таблице 1 группы.

Таблица 1

Принципы группировки данных по воспроизведению гипервентиляционных состояний у здоровых добровольцев для выявления типов аминорегуляции в

иммунной системе

Критерий уровня адреналина Критерий интервала значений СКА у БГЛ (функциональное состояние БГЛ крови) Число обследованных в группе

При ГВС уровень адреналина относительно стабилен В покое 2,1<СКА<3,6 (ЦТА ++); при ГВС интервал значений СКА не меняется 8 чел. (19%)

В покое 2,1<СКА<3,6 (ЦТА ++); при ГВС СКА >3,6 (ЦТА +/-) 4 чел. (9,5%)

В покое СКА > 3,6 (ЦТА +/-); при ГВС интервал значений СКА не меняется 7 чел. (16,7%)

В покое СКА > 3,6 (ЦТА +/-); при ГВС 2,1<СКА<3,6 (ЦТА ++) 4 чел. (9,5%)

При ГВС уровень адреналина резко возрастает В покое 2,1<СКА<3,6 (ЦТА ++); при ГВС интервал значений СКА не меняется 6 чел. (11,3%)

В покое СКА > 3,6 (ЦТА +/-); при ГВС интервал значений СКА не меняется 4 чел. (9,5%)

В покое СКА > 3,6 (ЦТА +/-); при ГВС 2,1<СКА<3,6 (ЦТА ++) 9 чел. (21,5%)

Примечание ЦТА - иитотоксическая активность БГЛ

Анализ динамики корреляционных связей (гХ),7) между факторами нейроэндокринной регуляции (в частности, уровнями адреналина, серотони-на, гистамина, кортикостероидов, ацетилхолина в крови), с одной стороны, содержанием в крови отдельных субпопуляций лимфоцитов/моноцитов, с другой стороны, и, наконец, числом больших гранулярных лимфоцитов, несущих в гранулах различные биогенные амины, при воспроизведении гипервентиляционных состояний в изучаемых группах наиболее демонстративно позволил показать различия в типах аминорегуляции в иммунной системе у здоровых людей.

На рис. 2 представлен пример изменения характера таких тройственных корреляционных связей при гипервентиляционных состояниях, если функциональная активность больших гранулярных лимфоцитов в ходе гипервентиляционной пробы не изменяется (БГЛ проявляют низкую цитоток-сическую активность, соответствующую значениям СКА>3,6), а уровень адреналина в крови при гипервентиляции «ведет себя» по-разному.

I. При ГВС уровень адреналина не меняется

реналнн+ БГЛ

Число СОЗ+ ^ клеток I Число С04+ клеток

Число ст+ (^ клеток

Число СП22+ клеток

Число 0016+ клеток

И. При ГВС уровень адреналина возрастает

Число СВЗ+ клеток —^

Число С 1)4+ /.Л

клеток •' ¿г :

Число С08+ С

клеток

реиалин+

Число СЫ2+ клеток

Число С016+ , клеток

т*мик+

Рис. 2. Корреляционные взаимосвязи между БГЛ, другими лимфоид-ными субпопуляциями, содержанием в крови нейромедиаторов и гормонов при ГВС, сопровождающемся постоянным уровнем СКА>3,6

Первый вариант: уровень адреналина при воспроизведении гипервентиляционного состояния стабилен. В этом случае до гипервентиляционной пробы (пунктирные линии) ведущая роль в тройных корреляционных связях среди БГЛ принадлежит клеткам, содержащим в гранулах серотонин, среди факторов нейроэндокринной регуляции в крови - биогенным аминам серото-нину и гистамину, а среди лимфоидных субпопуляций - С08+-клеткам (ци-тотоксическим лимфоцитам). После гипервентиляционной пробы (сплошные линии) наиболее активное участие в корреляционных взаимоотношениях принимают: среди БГЛ - адреналинсодержащие клетки, среди биологических регуляторов - моноамины адреналин и серотонин, среди субпопуляций лимфоцитов - СБ4+ (Т-хелперы), СО 16+ (естественные киллеры/моноциты) и НЬА-ОЯ+клетки,

Иная ситуация наблюдается, если при тех же значениях СКА уровень адреналина в ходе гипервентиляционной пробы резко возрастает. В этом случае до гипервентиляции (пунктирные линии) в тройственных корреляционных связях из БГЛ участвуют только адреналинсодержащие и серотонин-содержащие клетки, а после гипервентиляции (сплошные линии) - все ами-нонесущие фракции больших гранулярных лимфоцитов; среди нейромедиа-торов и гормонов: до гипервентиляции - только ацетилхолин, а после I ипер-вентиляции - все исследованные биологически активные вещества крови; из лимфоидных субпопуляций до гипервентиляции активно образуют корреляционные связи СЭ4+, С08+ и С016+ лимфоциты, а после - все тестированные субпопуляции.

Другой пример динамики корреляционных иммуно-нейро-эндокринных взаимоотношений при развитии гипервентиляционных состояний представлен на рис. 3. В этих случаях уровень адреналина при гипервентиляции практически не меняется, но претерпевает изменения функциональная активность больших гранулярных лимфоцитов.

Если БГЛ в ходе исследований постоянно проявляют высокую цито-токсичность (интервал средних значений СКА регистрируется и до и после гипервентиляционной пробы), то в трехсторонних корреляционных связях до гипервентиляции (пунктирные линии) достоверно задействованы серотонин-содержащие БГЛ, все тестированные факторы нейро-эндокринной регуляции, кроме адреналина, С04+ субпопуляция лимфоцитов. После гипервентиляции (сплошные линии) в процесс взаимодействий вовлекаются серотонин-и гистаминпозитивные БГЛ, адреналин и гистамин, все категории Т-лимфоцитов и СО 16+ клетки.

Во втором варианте, когда БГЛ изначально не были цитолитически активны (СКА>3,6), а в ходе гипервентиляции их цитотоксическая активность возрастала, о чем свидетельствовали изменения интервала СКА, характер сдвигов в картине иммуно-нейро-эндокринных взаимоотношений совершенно иной.

I. Исходно 2,1<СКА<3,6; при ГВС 2,1<СКА<3,6

Рис. 3. Корреляционные взаимосвязи между БГЛ, другими лимфоид-ными субпопуляциями, содержанием в крови нейромедиаторов и гормонов при ГВС, сопровождающемся постоянным уровнем адреналина

Из данного фрагмента работы можно сделать несколько выводов. Во-первых, в иммунной системе существует несколько типов аминорегулятор-ных взаимоотношений, и эти типы могут выявляться гипервентиляционной пробой. Во-вторых, критериями определения типа аминорегуляции в иммунной системе могут служить изменения или стабильность в уровне адреналина в крови, изменения или отсутствия таковых в функциональной активности больших гранулярных лимфоцитов. В-третьих, большим гранулярным лимфоцитам принадлежит определенная роль в аминорегуляторных процессах в иммунной системе. Этот феномен до настоящего времени еще не раскрыт, и одним из методических подходов к его расшифровке может служить воспроизведение гипервентиляционных состояний. Признание факта существования типов аминорегуляции в иммунной системе, выявляемых в ходе выполнении гипервентиляционной пробы, приводит к идее возможности прогнозирования патологических состояний и риска развития заболеваний по характерным изменениям параметров «динамического гомеостаза», сопутствующим развитию гипервентиляционных состояний.

Все добровольцы, выполнявшие гипервентиляционную пробу, на момент обследования были «клинически здоровы», но в течение последующих трех лет находились под нашим постоянным наблюдением. При этом у них регистрировались все возникающие патологические состояния, проявившиеся в течение периода наблюдения. Прежде всего, нас интересовали заболевания дыхательной системы и разнообразные проявления гиперчувствительности в виде аллергических и (или) аллергоидных реакций. Среди 42 обследованных при первичном моделировании гипервентиляционных состояний у 8 человек (19%) в течение последующих трех лет наблюдались часто рецидивирующие острые респираторные заболевания (в некоторых случаях осложнившиеся бронхитами и пневмонией), а у 9 человек (22%) проявились различные реакции гиперчувствительности на лекарственные средства, пищевые продукты, продукты бытовой химии и т.д. Характер отклонений параметров дискриминантных моделей гипервентиляционных состояний во всех трех случаях еще до того, как патофизиологические сдвиги проявились клинически, существенно отличался, что отчетливо видно на рис. 4.

PvC02 СКА ТС02

БГЛА+гист * SBC

БГЛ+гист ~ ABE

Адреналин

..,,------- До гипервентиляции * Риск развития реакций гипер-

чувствительности

• Благоприятный прогноз * Риск развития заболеваний

дыхательных путей Рис. 4. Дискриминантные модели ГВС и отклонения их параметров от исходных значений для групп обследованных лиц в зависимости от характера течения последующего периода наблюдений

На астрограмме хорошо заметно преобладание различий в показателях нейроэндокринной регуляции и содержания гистамина в гранулах БГЛ. Корреляционный анализ связей между иммунологическими и патофизиологическими показателями моделей гипервенггиляционных состояний в указанных группах также позволил выявить характерные различия динамики корреляционных взаимоотношений на внутрисистемном и межсистемном уровнях.

Нами была предпринята попытка составления регрессионных гипервентиляционных моделей различных типов объективного статуса здоровых людей для прогноза развития у них в ближайшем будущем патологических состояний. С этой целью были получены уравнения логистической регрессии, объединяющие с помощью положительных или отрицательных весовых коэффициентов отклонения исследуемых параметров, выявляемые в ходе проведения гипервентиляционной пробы, и позволяющие рассчитывать значения общих весовых классификационных показателей (классификационные метки) для различных групп риска. Необходимо отметить, что в эти уравнения регрессии не вошли иммунологические и целый ряд патофизиологических показателей модели, весовые коэффициенты которых оказались низкими. Уравнение регрессии для определения риска развития заболеваний респираторного тракта имеет следующее математическое выражение:-56,798 -0,021*[Адр] -0,331 *[Сер] -0,674*[Гист] +0,145*[С)КС] +0,0б9*[Ацет] -1,145* [С АД] +1,728*[ЧСС] -1,035*[К+] -0,969* [Са2+] +0,793*[РуС02] -2,717*[ТС02] +2,9* [БВС] +0,099*[АВЕ]. Уравнение регрессии для определения риска развития реакций гиперчувствительности выглядит следующим образом:-79,16 -0,033*[Адр] -0,22*[Сер] -0,747*[Гист] -0,Ю5*[<ЖС] +0,127*[Ацет] -^5,73 7* [С АД] -4,555*[ЧСС] +4,83* [К] +0,934* [Са2+] +1,764*[РуС02] -5,142*[ТС02] +2,9*[5ВС] +0,099*[АВЕ]. Подставляя в эти уравнения данные проведения гипервентиляционной пробы у конкретных клинически здоровых лиц, можно определить у них прогноз развития в ближайшем будущем заболеваний дыхательной системы и проявлений гиперчувствительности. Критерием отнесения обследуемого к той или иной группе риска является значение общего весового классификационного показателя более 1. Проверка полученных уравнений регрессии на примере наших исследований показала четкое соответствие выявленным закономерностям (в наших исследованиях значения классификационных показателей при неблагоприятном прогнозе были выше 15). По нашему мнению, использование представленных регрессионных моделей может иметь важное практическое значение при проведении массовых мониторинговых обследований здоровых людей с применением в качестве функционального теста гипервентиляционной пробы Полученные результаты исследований легли в основу разработанных нами новых «Способа выявления лиц, относящихся к группе риска по развитию аллергических заболеваний» (патент РФ на изобретение №2214599 С2 по заявке №2001131507 от 21.11.2001) и «Способа выявления лиц. относящихся к группе риска по развитию бронхолегочной патологии» (патент РФ на изобретение №2214606 С2 по заявке №2002105218 от 26.02.2002).

Схема 1

ГИПЕРВЕНТИЛЯ11ИОННАЯ ПРОБА У ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ С БЛАГОПРИЯТНЫМ ПРОГНОЗОМ

| Усиление импульсации с трахеоб-[ ронхиальных механорецелторов

Рост дыхательного объема

Снижение парциального давления углекислого газа в альвеолах легких

Активация симлато-адреналовой системы

TT

Увеличение присасывающей силы грудной клетки

Ускорение испарения влаги со слизм-стьи ооогзчек дыхательных путей

Высушивание и повышение осмоляр-носги слизистой оболочки бронхов Потеря респираторного тепла

Компенсаторные изменения электролитного состава

Развитие гипокапнии и респираторного алкалоза

Изменение условий кровоснабжения тка-

Симпа-тикото-

ния, вегетативный дисбаланс

Гиперкине-

тическоя направленность гегло-дингшичес-КИХ сдвигов

Падение количества и актив ности рецепторов к гормонам, биогенным аминам и электролитам со стороны клеток крови и респираторного тракта

Нарастание содержания гормонов и нейромедиато-ров в крови

Г"

■H rei

Адаптивные изменения гемодинамики и сердечной деятельности

1 —

т

т

Тенденция к нарастанию пиковой скорости вдох* -PIF, коррелирующая с остальными показателями функции внешнего дыхания; отсутствие ухудшения экспираторных показателей

Рост содержания ионов кальция в кройи, коррелирующий с содержанием углекислого газа в крови и уровнем серотонина

Падение напряжения и содержания углекислого газа » крови -PCO», TCO,, коррелирующее со »семи показателями гемодинамики, электролитного состава крови, уровнем 11ЮКС

Рост числа Т-лимфоцитов в крови, коррелирующий с уровнем ацетилхоли-на и показателем максимальной объемной скорости выдоха; рост показателей БГЛ, коррелирующий с уровнем адреналина и серотонина, САД, МЕР

Низкие аминоре-гуляторные потенции БГЛ, проявляющие зависимость от изменений исходной функциональной активности этих клеток и уровня адреналина в крови; преобладание влияния серотонина на субпопуляцион-ный состав лимфоцитов

Рост уровня адреналина в крови, не коррелирующий с остальными показателями; рост уровня 11-оксикортикосте-роидов в крови, коррелирующий с уровнем серотонина, величиной САД, со всеми показателями кислотно-основного состояния крови

Увеличение частоты сердечных сокращений-ЧСС, коррелирующее с уровнем систолического артериального давления и содержанием К*иСа*в крови

Рис. 5. Схема патогенеза гипервентиляционного состояния при выполнении гипервентиляционной пробы у здоровых людей с благоприятным прогнозом в отношении риска развития патологических состояний

Схема 2 I ГИПЕРВЕНТИЛЯиИОННАЯ ПРОБА У ЛЮДЕЙ С РИСКОМ РАЗВИТИЯ ПАТОЛОГИИ РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА ]

-----------------------------------

Компенсированные патологические изменения респираторного тракта

Значительное усиление импуль-сации с ирритантных рецепторов

Декомпенсироеанный рост дыхательного объема

Значительное снижение парциального давления углекислого гам в альвеолах легких

Недостаточная активация симпато-адреналовой ситемы

Слабое увеличение присасывающей функции

грудной клетки

-

Значительный рост испарения влаги со слизистых оболочек дыхательных путей

Резное высушивание и гиперосмолярнссть слоистой бронхов

Интенсивная потеря респираторного тег-

Повышение осмопярности плазмы при отсутствии компенсаторных изменении электролитного состава крози

Развитие гипокапмии и респираторного алкалоза

Рост количества и активности рецепторов к гормонам, биогенным аминам и электролитам со стороны клеток крови и респираторного тоакта

Изменение условии кровоснабжения тка-

Огпсутствие сдвигов в содержании гормонов и неиромедиа-торов

Разнонаправленные вегетативные сдвиги, вегетативный дисбаланс

Слабаяги-леркинети-ческая нап-раоленность гемодина-

Слабые сдвиги гемодинамики и сердечной деятеланости

Высокая исходная пи-новая скорость вдох* - PtF, имеющая тенденцию к нарастанию и коррелирующая с уровней адреналина и гистамина е кро«и; тенденция к ухудшению

экспираторных показателей

Нормальное содержание ионов калия и кальция в крови, коррелирующее с уровнем

11-ОКС, гистамина, макси-илльнов объемной скоростью выдоха, ТСОг

Значительное падение напряжения и содержания СОг в крови -РСО„ТСО* коррелирующее с характеристиками зкспиратор-ного потока, показателями гемодинамики, электролитного состава крови

Рост показателей адрено- и гис-таминочувстаи-тельности БГЛ, коррелирующий с уровнем серото-нина и гистамина а крови, концентрацией буферных оснований крови- ABE, стандартной концентрацией бикарбонатов крови -SBC, уровнем САД

Усиление рагу-ляторных потенции БГЛ, не связанное е содержанием биогенных аминов в их гранулах, но проявляющее зависимость от изменения исходной функциональной активности этих клеток и уровня адреналина в крови

Низкое содержание гистамина и 11-ОКС в крови, коррелирующее между собой, с пиковой скоростью вдоха, показателями электролитного состава крови

Тенденция к увеличению частоты сердечных сокращений • ЧСС, коррелирующая о уровнем систолического артериального давления, характеристиками экспираторного потока, содержанием СО, в крови

Рис. 6. Схема патогенеза гипервентиляционного состояния при выполнении гипервентиляционной пробы у людей с риском развития патологии респираторного тракта

Схема 3

ГИПЕРВЕНТИЛЯЦИОННАЯ ПРОБА У ЛЮДЕЙ С РИСКОМ РАЗВИТИЯ РЕАКЦИЙ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

Компенсированный рост экспрессии рецепторов к медиаторам воспаления у клеток респираторного тракта, иммунологические сдвиги

резкое усиление импульса-ции с ирритантных рецепто-оов

Декомпенсироеанный рост дыхательного объема

Снижение парциального давления углекислого газа в альвеолах легких

Избыточная активация симпа-то-адреналовой системы

Значительный рост испарения влаги со слизистых оболочек дыхательных путей

Резкое высушивание и I иперосмолярнос! ь слизистом бронхов

Интенсивная потеря респираторного тепла

Повышение осмо-лярности плазмы при отсутствии гемпенсаторных изменений электролитов крови

Дестабилизация тучных клеток

Развитие гипокапнии и респираторного алкалоза

Высокая исходная пиковая скорость

едока Р/Р, имеющая тенденцию к нарастанию и коррелирующая с уровнем ацетилхолина и 11-ОКС, АВЕ крови, показателями гемодинамики; тенденция к ухудшению экспираторных показателей

Нормальное содержание ионов палия и кальция в крови, коррелирующее с показателями кислотно-основного состояния и нейро-*ндо кронной рвау-ляции

Падение напряжения и содержания СО] а крови, коррелирующее с показателями гемодинамики, электролитного и кислотно-основного состояния крови, найро-зн-докринной регуляции

Резкое увеличение присасывающей силы грудной клетки

Выраженный вегетативный дисбаланс, симпатико-

Выраженная гиперкинеги-ческая направленность гемодинамп-ческих сдвигов

Резкий рост количества и активности рецепторов к гормо-4 нам, биогенным аминам, электролитам со стороны клеток крови и респираторного тракта

Выраженные сдвиги гемодинамики и сердечной деятельности

Исходно высокое число С03* клеток, роет гистамино-чувстеитель-ности БГЛ, коррелирующий с показателями функции внешнего дыхания, гемодинамики, кислотно-основного состояния крови

Участие БГЛ в серото-нинвргической регуляции иммунных процессов, в частности, количества СОЗ* лимфоцитов, а также усиление регуляторных потенций БГЛ, не связанных с содержанием биогенных аминов в их гранулах, но проявляющее зависимость от изменений их исходной функциональной активности и уровня адреналина в крови

Выражениея нестабильность показателей нейро-эндокринной регуляции в крови, коррелирующая со всеми остальными показателями модели ГВС

Высокий исходный уровень систолического артериального

давления, коррелирующий с показателями нейро-эндокринной регуляции, функции внешнего дыхания, содержания и напряжения СОг крови

Рис. 7. Схема патогенеза гипервентиляционного состояния при выполнении гипервентиляционной пробы у

людей с риском развития реакций гиперчувствительности

На основании полученных результатов составлены также схемы патогенеза гипервентиляционных сдвигов динамического гомеостаза организма, развивающихся при выполнении гипервентиляционной пробы у здоровых людей с различным исходным физиологическим фоном (рис. 5-7), на которых выделены наиболее информативные патофизиологические и иммунологические критерии, составляющие основу модели гипервентиляционных состояний, а также обозначены отклонения показателей, имеющие прогностическое значение для выявления групп риска по развитию реакций гиперчувствительности и заболеваний респираторного тракта.

Изучение непроизвольных гипервентиляционных состояний в клинических условиях проводилось у больных бронхиальной астмой неатопиче-ского генеза. Выбор указанной клинической группы наблюдений основывался на данных литературы о влиянии гипервентиляции и гипервентиляционного статуса на патогенез бронхиальной астмы, особенно ее неатопической формы, в частности, астмы физического усилия, и о возможной взаимообратной этиопатогенетической связи ГВС и астмы (Чучалин А.Г., 1997; Овчарен-ко С.И. с соавт., 2000-2003; Абросимов В.Н., 2001). Проблема, обозначенная в задачах данного исследования, заключалась в необходимости ответа на следующие вопросы: насколько разработанная нами дискриминантная модель гипервентиляционного состояния приемлема в оценке патогенетических сдвигов при данном заболевании, и в какой степени знание иммуно-патофизиологической характеристики гипервентиляционного состояния может помочь в решении диагностических задач при бронхиальной астме.

С этой целью, прежде всего, проводился анализ результатов проекции, или «наложения», параметров дискриминантной модели гипервентиляционного состояния на соответствующие показатели объективного статуса больных бронхиальной астмой (рис. 8). На первой астрограмме рис 8 показаны варианты отклонений показателей иммуно-патофизиологического статуса больных бронхиальной астмой, как вне приступа, так и в момент приступа, от показателей здоровых людей контрольной группы. Как видно, степень отклонений усредненных данных невысока, хотя мы и наблюдали довольно значительные индивидуальные сдвиги изучаемых параметров. В основном, значимые изменения (р<0,05) касались показателей кислотно-основного и электролитного состояния крови, функции внешнего дыхания, содержания биогенных аминов в крови и слюне, числа B-лимфоцитов, аминочувстви-тельности БГЛ.

Вторая астрограмма помогает понять, в какой степени развитие приступа бронхоспазма может быть сравнимо с наблюдаемыми в процессе гипервентиляционной пробы сдвигами иммунологических и патофизиологических показателей модели. На рисунке отчетливо видно, что характер и направленность отклонений параметров от исходных уровней и при произвольной гипервентиляции у здоровых людей, и при непроизвольном усилении гиперпноэ на фоне приступа астмы примерно одинаковы, но у здоровых людей все сдвиги выражены в гораздо большей степени, чем у больных.

БГЛ/М-гист БГЛ+гист

РуС02 СКА ТС02

ЭВС

Ацетилхолин

11-ОКС

Гистамин

Серотонин

ЧСС

Адреналин

■ Контрольная группа * Приступ бронхиальной астмы

' ГНС у здоровых 1 Больные астмой вне приступа

БГЛА+гист БГЛ+гист БГЛГ+адр

БГЛ+1др.

РУС02 СКА ТС02

БВС

Ацетилхолин

11-ОКС

Гистамин

Серотонин ЧСС

Адреналин

САД

III

БГЛА+гист БГЛ+гист БГЛГ+адр

БГЛ+адр

БГЛГ

С022+

СйЗ+

Р*С02

-СКА ТС%С

АВЕ МЕР25

Гистамин О------

Ацетилхолин I У- К+

11-ОКС ! • Са2+

-вротонин

Адреналин

Рис. 8. Дискриминантная модель ГВС при бронхиальной астме неатопического генеза

Ha III астрограмме проводится сопоставление модельных параметров на высоте ГВС у здоровых людей с соответствующими показателями имму-но-патофизиологического статуса больных бронхиальной астмой в межпри-ступном периоде и в момент приступа бронхоспазма. Хорошо видно, насколько ниже при астме экспираторные показатели функции внешнего дыхания и в то же время насколько лабильно «ведут себя» при заболевании факторы нейроэндокринной регуляции и показатели аминочувствительности больших гранулярных лимфоцитов. Это дало основание предположить, что при соответствующей группировке данных выявленные особенности нейро-эндокринно-иммунных взаимоотношений в организме при бронхиальной астме могут нести определенную диагностическую информацию. Мы воспользовались теми же принципами кластерного разделения, что и при оценке гипервентиляционных состояний у здоровых людей - критериями группировки данных по уровню адреналина крови и значениям коэффициента СКА, отражающего аминочувствительность и функциональную активность БГЛ (табл. 2).

Таблица 2.

Группы больных бронхиальной астмой в соответствии с критериями,

выявляющими достоверные корреляционные связи между показателями

Критерий уровня адреналина Критерий интервала значений СКА у БГЛ крови Число обследованных Патогенетический вариант заболевания

При приступе уровень адреналина падал Вне приступа и при приступе 2,1<СКА<3,6 (ЦТА ++) 2 чел. (3,6%) Аспириновая бронхиальная астма

Вне приступа 2,1<СКА<3,6 (ЦТА++); при приступе СКА>3,6 (ЦТА+/-) 2 чел. (3,6%)

При приступе уровень адреналина не менялся Вне приступа и при приступе 2,1<СКА<3,6 (ЦТА++) 4 чел. (7,1%) Инфекционно-зависимая бронхиальная астма

Вне приступа 2,1<СКА<3,6 (ЦТА++); при приступе СКА>3,6 (ЦТА+/-) 24 чел. (43%)

Вне приступа СКА> 3,6 (ЦТА +/-); при приступе 2,1<СКА<3,6 (ЦТА++) 5 чел. (8,9%) Астма физического усилия

При приступе уровень адреналина резко возрастал Вне приступа и при приступе 2,1<СКА<3,6 (ЦТА++) 11чел. (19,6%) Инфекционно-зависимая бронхиальная астма

Вне приступа 2,1<СКА<3,6 (ЦТА++); при приступе СКА>3,6 (ЦТА+/-) 4 чел. (7,1%)

Вне приступа и при приступе СКА>3,6 (ЦТА+/-) 4 чел. (7,1%)

Примечание ЦТА - цитотоксическая активность БГЛ

Было обнаружено, что если при воспроизведении гипервентиляционных состояний у здоровых людей мы никогда не сталкивались с фактами снижения уровня адреналина в крови, то при бронхиальной астме в момент развития приступа непроизвольное усиление легочной вентиляции сопровождалось явлениями снижения концентрации адреналина в крови. Детальный анализ подобных случаев показал, что они имеют место только при аспири-новой бронхиальной астме, что, по нашему мнению, может иметь значение в качестве дополнительного диагностического признака этого патогенетического варианта заболевания.

Заслуживает комментариев и исследование функциональной роли больших гранулярных лимфоцитов при бронхиальной астме с точки зрения их возможных аминорегуляторных функций, которые при данном заболевании изучались нами впервые. Так, например, было отмечено, что один из вариантов изменения аминочувствительности и функциональной активности БГЛ при развитии приступа бронхоспазма, а именно, переход показателя СКА у БГЛ из интервала высоких значений в область средних величин при постоянном уровне адреналина, наблюдался только при астме физического усилия.

Удалось установить общие признаки, характерные для заболевания бронхиальной астмы неатопического генеза в целом, а также особенности инфекционно-зависимой формы бронхиальной астмы. Эти диагностические задачи были решены с помощью регрессионных моделей. Уравнение регрессии для расчета классификационного показателя патофизиологического статуса при бронхиальной астме неатопического генеза имеет следующий вид: 72,954 -0,109*[Адр] +0,115*[Сер] +0,09*[Гист] - 0,088*[(ЖС] -0,024*[Ацет] +1,976*[САД] -0,237*[ЧСС] -3,303*[К+] -1,339*[Са2+] +2,088* [РуС02] +3,345*[ТС02] -0,143*[8ВС] +0,133*[АВЕ]. Уравнение регрессии для расчета весового классификационного показателя иммунологического статуса при неатопической бронхиальной астме имеет такое математическое выражение: -24,375 -19,653*[СОЗ+] +0,692*[С022+] +0,15*[БГЛ-Г] -0,09*[БГЛ+адр] -0,239*[БГЛ-Г+адр] +1,378*[БГЛ+гист] -0,475* [БГЛ-А+гист] +0,216*[СКА]. Подстановка в уравнения регрессии данных обследования конкретных больных (с учетом величин отклонений тестируемых параметров при развитии приступа гиперпноэ с явлениями одышки и удушья) и вычисление значений классификационных показателей может облегчить решение вопросов диагностики в сомнительных случаях и подтвердить диагноз неатопической формы бронхиальной астмы, если величина классификационного показателя >1.

Полученные уравнения регрессии могут быть использованы и в целях прогноза развития в ближайшем будущем бронхиальной астмы у пациентов без явных симптомов данной патологии, то есть при массовых мониторинговых обследованиях здоровых лиц с использованием в качестве функционального теста гипервентиляционной пробы В наших исследованиях мы получили положительные решения данных уравнений регрессии для двух добровольцев, отнесенных по результатам выполнения гипервентиляционной пробы в фуппу риска по развитию проявлений гиперчувствительности. Инте-

ресным оказался тот факт, что оба пациента в дальнейшем проходили обследование в условиях клиники, и у одного из них при обследовании была диаг-носцирована предастма, а у другого зарегистрирован синдром постнагрузочного бронхоспазма. Разумеется, этих случаев недостаточно для полноценных выводов о прогностическом значении регрессионной модели в отношении бронхиальной астмы, но о подтверждении диагноза в сомнительных случаях или об использовании полученных нами данных в качестве дополнительных диагностических критериев бронхиальной астмы можно говорить вполне обоснованно.

Отдельно следует остановиться на разработанной нами регрессионной модели, которая может быть использована при диагностике инфекционно-зависимой формы бронхиальной астмы. Данное уравнение регрессии объединяет связанные положительными и отрицательными весовыми коэффициентами отклонения показателей нейроэндокринной регуляции и иммунологических параметров при развитии приступа гиперпноэ с явлениями удушья: -26,795 -1,657*[СОЗ+] -1,121 *[С022+] +0,172*[БГЛ-Г] +1,059*[БГЛ+адр] +0,21 *[БГЛ-Г+адр] -1,432*[БГЛ+гист] -0,424*[БГЛ-А+гист] +0,278*[СКА] +0,068*[Адр] -0,057*[Сер] -0,017*[Гист] +0,038*[0кс] -0,004*[Ацет]. При использовании данного уравнения в наших исследованиях ни в одном случае не был зафиксирован отрицательный результат.

Таким образом, полученные данные по иммуно-патофизиологической характеристике гипервентиляционных состояний, как у здоровых людей, так и у больных бронхиальной астмой, позволяют значительно расширить существующие представления о патогенезе ГВС и, особенно, его иммунологических коррелятах, а также получить в руки инструмент диагностической и прогностической оценки роли гипервентиляционных нарушений и их патогенетической значимости для различных патологических состояний, в частности, бронхиальной астмы.

ВЫВОДЫ

1. Выполнение гипервентиляционной пробы в режиме дозированной произвольной гипервентиляции (40 л/мин в течение 20 минут) в сочетании с комштексом лабораторных и инструментальных методов оценки объективного статуса позволяет осуществить адекватное моделирование гипервентиляционных состояний у здоровых людей, а также может служить основой функционального теста для выявления среди здоровых людей групп риска по развитию проявлений аллергии и заболеваний дыхательных путей.

2. Разработан новый вариант многокомпонентной иммуно-патофизиологической модели гипервентиляционного состояния, развивающегося у человека, как в условиях нормы, так и при патологии, объективно отражающий совокупность характерных патофизиологических сдвигов в динамическом гомеостазе организма и состояние клеточного звена иммунной системы при гипервентиляции.

3. Среди массива исследованных патофизиологических параметров методом дискриминантного анализа выделено оптимальное количество наиболее информативных показателей, составляющих основу дискриминантной патофизиологической модели гипервентиляционного состояния, а именно, показатели газообмена и кислотно-основного состояния крови - РС02) ТС02, SBC, ABE; функции внешнего дыхания - показатели PIF, MEF25, MEF50, MEF75, FEF25/75 пневмотахограммы; электролитного состава плазмы крови - концентрация калия и кальция; центральной гемодинамики - величины систолического артериального давления, частоты сердечных сокращений; состояния нейро-эндокринной регуляции - уровни адреналина, 11-оксикортикостероидов, серотонина, гистамина, ацетилхолиноподобных веществ в крови, по совокупности которых разработана система объективной патофизиологической оценки развития гипервентиляционных состояний у людей, как в условиях нормы, так и при патологии.

4. Среди исследованных показателей количественного состава лимфоцитов/моноцитов крови, экспрессирующих различные CD-маркеры и HLA-DR-молекулы, а также показателей численности больших гранулярных лимфоцитов, несущих в гранулах различные биогенные амины, и оценки амино-реактивности последних, методом дискриминантного анализа определены наиболее информативные показатели иммунологической модели гипервентиляционного состояния, проявляющие относительную стабильность по сравнению с реакциями других клеток иммунной системы в ходе гипервентиляционной пробы, а именно, показатели содержания в крови В-лимфоцитов (С022+клеток), Т-лимфоцитов (СОЗ+клеток) и больших гранулярных лимфоцитов, несущих в гранулах гистамин; в нагрузочных тестах с биогенными аминами in vitro: общее количество БГЛ и число гистаминпози-тивных клеток - при нагрузке адреналином; общее содержание БГЛ и число адреналинпозитивных клеток - при нагрузке гистамином, а также суммарный коэффициент СКА дня БГЛ.

5. Патофизиологическая дискриминантная модель гипервентиляционного состояния, описанная уравнениями регрессии, позволяет прогнозировать по результатам гипервентиляционного теста возможность развития у обследуемых в течение ближайших трех лет заболеваний респираторного тракта и проявлений гиперчувствительности в виде аллергических и (или) аплер-гоидных реакций.

6. На основе анализа характера и динамики иммуно-нейро-эндокринных взаимосвязей при развитии гипервентиляционных состояний у здоровых людей выявлены различные варианты участия больших гранулярных лимфоцитов в аминорегуляторных процессах в иммунной системе в зависимости от степени стабильности или изменения уровня адреналина в крови и функционального состояния самих БГЛ при гипервентиляционном тесте. а также принадлежности обследуемых к группам риска по развитию заболеваний респираторного тракта или реакций гиперчувствительности.

7. Компоненты иммунологической и патофизиологической дискрими-нантных моделей гипервентиляционного состояния являются составляюши-

ми патогенеза неатопической бронхиальной астмы, проявляются в разной степени как в межприступный период заболевания, так и в момент приступа, и описанные уравнениями регрессии позволяют подтвердить диагноз бронхиальной астмы неатопического генеза или прогнозировать возможность ее развития в ближайшем будущем.

8. Сочетание показателей дискриминантной иммуно-патофизиологической модели гипервентиляционного состояния, описанное уравнением регрессии, позволяет уточнить диагноз инфекционно-зависимой бронхиальной астмы, а динамика таких критериев, как уровень адреналина в крови и функциональное состояние больших гранулярных лимфоцитов, выраженное величиной СКА, на фоне приступа бронхоспазма позволяет облегчить диагностику аспириновой бронхиальной астмы и астмы физического усилия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предложен новый функциональный тест, включающий 20-минутную гипервентиляционную пробу в режиме 40 л/мин, который может быть использован для массового мониторинга молодых людей (призыв на военную службу, профессиональный отбор) на принадлежность к группам риска по развитию заболеваний респираторного тракта и реакций гиперчувствительности.

2. Разработанная патофизиологическая дискриминантно-регрессионная модель ГВС может быть использованы для выделения групп риска по развитию заболеваний респираторного тракта и реакций гиперчувствительности.

3. Разработанные патофизиологическая и иммунологическая дискри-минантно-регрессионных модели гипервентиляционных состояний могут быть использованы для диагностики и прогноза возможного развития бронхиальной астмы неатопического генеза.

4. Компоненты иммуно-патофизиологической дискриминантно-регрессионной модели гипервентиляционного состояния могут быть использованы для диагностики различных форм бронхиальной астмы неатопического генеза.

5. Приоритетно утверждены и внедрены в клиническую практику различные диагностические приемы: «Способ определения концентрации адреналина, норадреналина, дофамина и диоксифенилаланина в одной порции биологического материала», «Способ оценки функции коры надпочечников», «Способ диагностики гипергистаминемии», «Способ определения концентрации серотонина и гистамина в биологической жидкости», «Способ выявления лиц, относящихся к группе риска по развитию бронхолегочной патологии» и «Способ выявления лиц, относящихся к группе риска по развитию аллергических заболеваний».

6. Для образовательной подготовки врачебных кадров предложены и внедрены в учебный процесс схемы патогенеза гипервентиляционных состояний, развивающихся у здоровых людей с благоприятным прогнозом на ближайшие несколько лет, с риском развития заболеваний респираторного

тракта и реакций гиперчувствительности, а также у больных бронхиальной астмой неатопического генеза

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Панина, М.И. К вопросу о моделировании гипервентиляционного синдрома и его коррекции / М.И. Панина, О.С. Сергеев // Моделирование и прогнозирование заболеваний, процессов, объектов: матер, науч. конф., Самара, 25-26 июня 1998 г. / Под ред. проф. С.М. Бабкина. - Самара, 1998. - С. 144147.

2. Патофизиологические основы моделирования нарушений дыхательной функции / О.С. Сергеев, Э.Ф. Челпанов, Т.И. Челпанова, Н.И. Лясковская, М.И. Панина, В.В. Сапрыкин, Л.И. Уксусова // Моделирование и прогнозирование заболеваний, процессов, объектов: матер, науч. конф., Самара, 25-26 июня 1998 г. / Под ред. проф. С.М. Бабкина. - Самара, 1998. - С. 150-154.

3. Методические подходы к тренировке дыхательной системы и коррекции патофизиологических механизмов нарушений дыхательной функции в пульмонологической реабилитации / О.С. Сергеев, Э.Ф. Челпанов, Т.И. Челпанова, М.И. Панина, Л.И. Уксусова, В.В. Сапрыкин // Паллиативная медицина и реабилитация. - 1998. - № 2-3. - С. 122.

4. Оценка патогенетической роли отдельных факторов в возникновении гипоксии в модельных исследованиях нарушений дыхательной функции / О.С. Сергеев, Э.Ф. Челпанов, Т.И. Челпанова, В.В. Сапрыкин, Л.И. Уксусова, М.И. Панина, Н.И. Лясковская // «Journal Hypoxia medical». - 1998. - T. 6, № 2.-С. 63.

5. Assessment of pathogenetical role of individual factors in the origination of hypoxia in model studies of respiratory disorders: abstr. 3rd International Conference "Hypoxia in Medicine", June 17-19, 1998, Moscow, Russia / O.S. Sergeev, E.F. Chelpanov, T.I. Chelpanova, V.V. Saprykin, L.I. Uksusova, M.I. Panina, N.I. Lyaskovskaya // «Journal Hypoxia medical». -1998. - Vol. 6, № 2. - 79.

6. Панина, M И. Моделирование гипервентиляционного синдрома / М.И. Панина, О.С. Сергеев // Нелинейное моделирование и управление: тез. докл. Междунар. семинара, посвящ. 10-летию Самар. муницип. ун-та Наяновой. -Самара, 1998. - С. 106-107.

7. Изменения лёгочной гемодинамики при различных моделях дыхательных нарушений / В.В. Сапрыкин, О.С. Сергеев, М.И. Панина, Э.Ф. Челпанов, Т.И. Челпанова, Н.И. Лясковская // Международный Конгресс Интерастма-98, VIÜ Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, IV Национальный Конгресс по муковисцидозу, Москва, 22-24 октября 1998 г.: сб. резюме. - Пульмонология (Приложение). - 1998. - С. 416.

8. Панина, М.И. Биохимические и морфологические изменения в крови при остром гипервентиляционном синдроме / М.И. Панина, О.С. Сергеев // Актуальные проблемы патофизиологии: матер, науч. конф., Санкт-Петербург, 20-21 апреля 1999 г. - СПб, 1999. - С. 98-99.

»»ОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТККА

ob m ш ^

9. Моделирование нарушений дыхательной функции и их патофизиологическая оценка / О .С. Сергеев, Э.Ф. Челпанов, Т.И. Челпанова, М.И. Панина, В.В. Сапрыкин, Н.И. Лясковская, Л.И. Уксусова Н Актуальные проблемы патофизиологии: матер, науч. конф., Санкт-Петербург, 20-21 апреля 1999 г. -СПб, 1999- С. 122-125.

10. Панина, М.И. Гипервентиляционный синдром как осложнение фармакотерапии и принципы его коррекции / М.И. Панина, О.С. Сергеев // Современные тенденции развития фармации: тез. докл. науч.-практ. конф., посвящ. 80-летию фарм. службы Самарской обл. (Самара, 8-10 июня 1999 г.). - Самара, 1999. - С. 134.

11. Влияние нарастающей нормобарической гипероксии на некоторые показатели неспецифической реактивности организма / О.С. Сергеев, A.B. Дуби-щев, Н.И. Лясковская, Л.И. Уксусова, В.В. Сапрыкин, Э.Ф. Челпанов, М.И. Панина, Т.И. Челпанова, Э.И. Вигушина // Современные тенденции развития фармации: тез. докл. науч.-практ. конф., посвящ. 80-летию фарм. службы Самарской обл. (Самара, 8-10 июня 1999 г.). - Самара, 1999. - С. 135.

12. Панина, М.И. Динамика гормональных и гематологических сдвигов при гипервентиляционном синдроме / М.И. Панина, О.С. Сергеев И Механизмы некоторых патологических процессов в эксперименте и клинике: тез. докл. юбилей, науч. конф., посвящ. 70-летию Б.А. Саакова. - Росгов-на-Дону, 1999. -С. 75.

13. Моделирование некоторых внелегочных и легочных форм дыхательных нарушений / О.С. Сергеев, A.B. Дубищев, Н.И. Лясковская, М.И. Панина, Л.И. Уксусова, Э.Ф. Челпанов, Т.И. Челпанова // Механизмы некоторых патологических процессов в эксперименте и клинике: тез. докл. юбилей, науч. конф., посвящ. 70-леггию Б.А. Саакова. - Ростов-на-Дону, 1999. - С. 80.

14. Панина, М.И. Изменения гормонального статуса при остром гипервентиляционном синдроме / М.И. Панина, О.С. Сергеев // Самарскому государственному медицинскому университету - 80 лет: сб. тез. докл. юбилей, науч.-практ. конф. - Самара, 1999. - С. 195-196.

15. Патогенетическое обоснование моделирования различных форм дыхательной недостаточности / О.С. Сергеев, В.В. Сапрыкин, М.И. Панина, Н.И. Лясковская, Э.Ф. Челпанов, Т.И. Челпанова, A.B. Дубищев // Самарскому государственному медицинскому университету - 80 лет: сб. тез. докл. юбилей, науч.-практ. конф. - Самара, 1999. - С. 238-239.

16. Панина, М.И. Исследование гуморальных отклонений на модели гипервентиляционного синдрома / М.И. Панина, О.С. Сергеев // Обозрение прикладной и промышленной математики. - 1999. - Т. 6, вып. 1. - С. 239-240.

17. Панина, М.И. Состояние регулирующих систем при гипервентиляционном синдроме / М.И. Панина, О.С. Сергеев // IX Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, Москва, 31 октября - 3 ноября 1999 г.: сб. резюме. - Пульмонология (Приложение). -1999. - С.143.

18. Панина, М.И. Особенности нервной и гуморальной регуляции при гипервентиляционном синдроме / М.И. Панина, О.С. Сергеев Н Механизмы функционирования висцеральных систем: тез. докл. между нар. конф., по-

свящ. 150-летию акад. И.П. Павлова (23-25 сент. 1999 г., Санкт-Петербург, Россия) - СПб, 1999. - С. 278.

19. Особенности регуляции вентиляции при нормобарической гипероксии / Н.И. Лясковская, Л.И. Уксусова, О.С. Сергеев, В.В. Сапрыкин, Э.Ф. Челпа-нов, Т.И. Челпанова, A.B. Дубищев, М.И. Панина // Механизмы функционирования висцеральных систем: тез. докл. междунар. конф., посвящ. 150-летию акад. И.П. Павлова (23-25 сент. 1999 г., Санкт-Петербург, Россия) -СПб, 1999.-С. 225.

20. Панина, М.И. Патофизиологическая модель гипервентиляционного синдрома / М.И. Панина, О.С. Сергеев // Моделирование в медицинских и биологических исследованиях: сб. науч. статей I Под ред. проф. С.М. Бабкина. -Самара, 1999. - С. 258-261.

21. Общая патофизиология. Патофизиология иммунологической реактивности: учеб. пособие для мед. вузов / О.С. Сергеев, И.П. Балмасова, A.B. Дубищев, И.О. Прохоренко, Л.И. Уксусова, М.И. Панина. - Самара: СамГМУ,

1999. - 82 с.

22. Панина, М.И. Состояние вегетативной регуляции сердца и гемодинамики при гипервентиляционном синдроме / М.И. Панина // Новые технологии в кардиологии: И Всероссийская конференция. - Самара, 2000. - С. 102-103.

23. Исследование центральной и периферической гемодинамики при моделировании дыхательных нарушений / О.С. Сергеев, М.И. Панина, В.В. Сапрыкин, A.B. Дубищев, Э.Ф. Челпанов, Т.И. Челпанова, Л.И. Уксусова, Н.И. Лясковская // Новые технологии в кардиологии: II Всероссийская конференция. - Самара, 2000. - С. 109.

24. Панина, М.И. Изменение гемостатического потенциала при гипервентиляционном синдроме / М.И. Панина, О.С. Сергеев // Нелинейное моделирование и управление: матер, междунар. семинара. - Самара, 2000. - С. 89-90.

25. Балмасова, И.П. Аминорегуляторные взаимосвязи лимфоцитов различных категорий: матер. VI Междунар. Конгресса по иммунореабилитации и реабилитации в медицине (Эйлат, Израиль, 3-6 мая 2000) / И.П. Балмасова, М.И. Панина, Е.С. Ефратова // International Journal on Immunorehabilitation. -

2000.-Vol. 2, №2.-P. 12.

26. Панина, М.И. Корреляционные взаимоотношения между уровнем биогенных аминов, большими гранулярными лимфоцитами и субпопуляциями лимфоцитов в крови здоровых людей: матер. III съезда иммунологов и аллергологов СНГ (Сочи, Россия, 16-20 сент. 2000) / М.И. Панина, И.П. Балмасова // Аллергология и иммунология. - 2000. - Т.1, № 2. - С. 125.

27. Панина, М.И. Состояние различных звеньев гомеостаза при гипервентиляционном синдроме / М.И. Панина // Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы (экспериментальные и клинические аспекты): тез. докл. II Российского Конгресса по патофизиологии с междунар. участием, Москва, 9-12 октября 2000. - М., 2000. - С. 113.

28. Патофизиологическая оценка моделирования дыхательной патологии / О.С. Сергеев, В.В. Сапрыкин, Э.Ф. Челпанов, Т.И. Челпанова, М.И. Панина, Э.И. Вигушина, Н.И. Лясковская, A.B. Дубищев, Л.И. Уксусова // Патофи-

зиология органов и систем. Типовые патологические процессы (экспериментальные и клинические аспекты): тез. докл. II Российского Конгресса по патофизиологии с междунар. участием, Москва, 9-12 октября 2000. - М., 2000. -С. 115-116.

29. Панина, М.И. Лимфоциты, биогенные амины и типы регуляторных взаимосвязей между ними при различных физиологических состояниях организма / М.И. Панина // Клинико-фармацевтические формуляры в стационаре и поликлинике: сб. статей. - Самара, 2000. - С. 28-30.

30. Панина, М.И. Участие больших гранулярных лимфоцитов в аминорегу-ляции субпопуляционного состава лимфоидных клеток крови здоровых людей при нормо- и гипервентиляции / М.И. Панина; Самарский гос. мед. ун-т. - Самара, 2000. - 8 с. - Деп. в ВИНИТИ 10.11.00, № 2829 - BOO.

31. Панина, М.И. Современные представления о биологической роли больших гранулярных лимфоцитов / М.И. Панина; Самарский гос. мед. ун-т. -Самара, 2000. - 9 с. - Деп. в ВИНИТИ 10.11.00, № 2830 - BOO.

32. Панина, М.И. Особенности свободнорадикального, ионного и нейроэн-докринного статуса при гипервентиляционном синдроме / М.И. Панина // X Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, Санкт-Петербург, 1-4 ноября 2000 г.: сб. резюме. - Пульмонология (Приложение). - 2000. - С. 312.

33. Частная патофизиология. Патофизиология эндокринопатий: учеб. пособие для мед. вузов, рекоменд. МЗ РФ / О.С. Сергеев, Н.И. Вербовая, М.И. Панина, А.В. Дубищев, В.В. Сапрыкин, И.О. Прохоренко. - Самара: Сам-ГМУ, 2000. -112 с.

34. Панина, М.И. Большие гранулярные лимфоциты, их аминорегуляторные функции и модель гипервентиляционных состояний / М.И. Панина, И.П. Балмасова, В.Г. Подковкин, С.Н. Юхимец // Аллергология и иммунология. -2001.-Т. 2,№1.- С. 76-85.

35. Панина, М.И. Аминорегуляторная роль больших гранулярных лимфоцитов в патогенезе неаллергической бронхиальной астмы: матер. VII Междунар. Конгресса по иммунореабилитации «Аллергия, иммунология и глобальная сеть: взгляд в новое тысячелетие», Нью-Йорк, США, 14-17 апреля 2001 / М.И. Панина, И.П. Балмасова // International Journal on Immunorehabilitation. -2001.-Vol. 3,N1.-P. 61.

36. Панина, М.И. Гипервентиляционный синдром как модель неспецифической иммунорегуляции / М.И. Панина // Актуальные проблемы патофизиологии: сб. тез докл. межвузовской конф. мол. ученых, Санкт-Петербург, 17-18 апреля 2001 г. - СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2001. - С. 154-155.

37. Панина, М.И. Регуляторные взаимосвязи в иммунной системе при гипервентиляционном синдроме / М.И. Панина Н Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: сб. тр. 4-го Конгресса РААКИ, 29-31 мая 2001 г., Москва. Т. 2. - М., 2001. — С. 195.

38. Панина, М.И. Роль аминорегуляции в иммунопатогенезе неаллергической бронхиальной астмы / М.И. Панина, И.П. Балмасова, О.В. Лавров И Европейский конгресс по астме, Москва, Россия, 9-12 сентября, 2001 г.: науч. тр. / Под ред. Р.И. Сепиашвили. - Астма. - 2001. - Т. 2, № 1. - С. 216.

39. Панина, М.И. Определение регуляторных взаимосвязей в иммунной системе при гипервентиляционном синдроме / М.И. Панина // XI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Москва, 9-13 ноября 2001 г.: сб. резюме. - Пульмонология (Приложение). - 2001. - С. 48.

40. Кластерные характеристики участия больших гранулярных лимфоцитов в аминорегуляторных процессах: матер. VIII Междунар. Конгресса по иммунореабилитации «Аллергия, иммунология и глобальная сеть», Канны, Франция, 21-24 апреля 2002 / И.П. Балмасова, С.Н. Юхимец, О.В. Лавров, М.И. Панина // International Journal on Immunorehabilitation. - 2002. - Т. 4, № 1.-C.43.

41. Панина, М.И. Взаимосвязи иммунной и эндокринной систем при гипервентиляционном стрессе / М.И. Панина, О.С. Сергеев // Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии: тез докл. 2-й науч. конф. с междунар. учас., посвящ. 80-летию со дня рожд. проф. М.Г. Колпакова. -Новосибирск, 2002. - С. 117.

42. Панина, М.И. Влияние гипервентиляции на характер корреляционных связей показателей вентиляционной функции и иммунного статуса / М.И. Панина IIXII Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Москва, 11-15 ноября 2002 г.: сб. резюме. - Пульмонология (Приложение). - 2002. -С. 322.

43. Панина, М.И. Аминорегуляторные функции больших гранулярных лимфоцитов при бронхиальной астме / М.И. Панина, И.П. Балмасова, О.С. Сергеев // Астма. - 2002.-Т. 3,№ 1.-С. 35-42.

44. Частная патофизиология. Патофизиология сердечно-сосудистой системы. Патофизиология сосудистого тонуса: учеб. пособие для мед. вузов / О.С. Сергеев, Л.И. Уксусова, Н.И. Лясковская, М.И. Панина. - Самара: СамГМУ, 2002.-68 с.

45. Панина, М.И. Влияние гипервентиляции на иммунологические и биохимические показатели крови у здоровых людей / М.И. Панина // Казанский медицинский журнал. - 2003. - Т. LXXXIV, № 2. - С. 85-89.

46. Агаджанян, Н.А. Субъективные и неврологические проявления гипервентиляционных состояний разной степени выраженности / Н.А. Агаджанян, М.И. Панина, Г.С. Козупица, О.С. Сергеев // Физиология человека. - 2003. -Т. 29, №4.-С. 66-71.

47. Панина, М.И. Патофизиологические аспекты гипервентиляции и гипервентиляционного синдрома / М.И. Панина // Казанский медицинский журнал. - 2003. - Т. LXXXIV, № 4. - С. 288-293.

48. Agadzhanyan, N.A. Subjective and Neurological Manifestations of Hyperventilation States of Different Intensities / N.A. Agadzhanyan, M.I. Panina, O.S. Kozupitsa, O.S. Sergeev // Human Physiology. - 2003. -Vol. 29, N 4. - P. 448452.

49. Панина, М.И. Влияние гипервентиляции на механизмы нейрогумораль-ной регуляции / М.И. Панина // Критические технологии в реаниматологии: матер. Междунар. конф., Москва, 17-21 марта 2003 г. / Под ред. чл.-корр. РАМН В.В. Мороза. - М., 2003. - С. 74-75.

50. Панина, МИ. Влияние гипервентиляции на активность процессов липо-пероксидации и антиокислительных ферментов: матер. V Конгресса с меж-дунар. участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», апрель 2003 г., Средиземноморье / М.И. Панина // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2003. - № 2. - С. 14.

51. Панина, М.И. Оценка функционирования регулирующих систем при моделировании гипервентиляционного синдрома / М.И. Панина // Актуальные проблемы патофизиологии: матер, межвузов, конф. молодых ученых, Санкт-Петербург, 18-19 апреля 2003 г. - СПб, 2003. - С. 68-70.

52. Панина, М.И. Состояние перекисного окисления липидов и антиокси-дантной защиты при гипервентиляции / М.И. Панина // Проблемы реабилитации в оториноларингологии: тр. Всеросс. конф. с междунар. участием и семинара «Актуальные вопросы фониатрии», посвящ. 80-летию акад. И.Б. Солдатова. - Самара, 2003. - С. 544.

53. Панина, М.И. Иммуномодулирующие эффекты гипервентиляционного синдрома: матер. II Всеросс. конф. «Молекулярные основы иммунорегуля-ции, иммунодиагностики и иммунотерапии» и VII Всеросс. научного Форума с междунар. участием им. акад. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 23-26 июня 2003 г. / М.И. Панина // Медицинская иммунология. - 2003. - Т. 5, № 3-4. - С. 211.

54. Панина, М.И. Иммуно-нейро-эндокринные взаимоотношения на модели гипервентиляционного синдрома: тез. XVII Всемирного конгресса по астме, Санкт-Петербург, Россия, 5-8 июля, 2003 г. / М.И. Панина, И.П. Балмасо-ва, СЛ. Златогорская // Астма. - 2003,- Т. 4, № 1. - С. 47 (20).

55. Панина, М.И. Дизрегуляционные изменения в патогенезе неаллергической бронхиальной астмы: тез. XVII Всемирного конгресса по астме, Санкт-Петербург, Россия, 5-8 июля, 2003 г. / М.И. Панина, И.П. Балмасова, О.В. Лавров // Асгма. - 2003,- Т. 4, № 1. - С. 47 (21).

56. Panina, M.I. The role of disregulatory changes in the pathogenesis of nonal-lergic bronchial asthma: proceedings of the XVII World Asthma Congress, St.-Petersburg, Russia, 5-8 July, 2003. / M.I. Panina, I.P. Balmasova, O.V. Lavrov // Asthma. - 2003. - Vol. 4, Suppl. 1. - P. 81.

57. Панина, М.И. Нейроэндокринные и аминорегуляторные механизмы в формировании иммунных нарушений при неаллергической бронхиальной астме / М.И. Панина // Астма. - 2003. - Т. 4, № 1. - С. 5-12.

58. Панина, М.И. Факторный анализ в изучении механизмов гипервентиляционных нарушений / М.И. Панина // Обозрение прикладной и промышленной математики. - 2003. - Т. 10, вып. 2. - С. 506-507.

59. Панина, М.И. Патофизиологическая оценка функции внешнего дыхания, газообмена и кислотно-основного состояния на модели гипервентиляционного синдрома / М.И. Панина // Актуальные проблемы современной науки: сб. статей 4-й Междунар. конф. молодых ученых и студентов. Естественные науки. Часть 24: Медицинские науки. - Самара: Изд-во СамГТУ, 2003. - С. 66-69.

60. Панина, М.И. Нейроэндокринные механизмы в патогенезе гипервентиляционного синдрома / М.И. Панина // Механизмы функционирования висцеральных систем: III Всероссийская конф. с междунар. участием, посвящ. 175-летию Ф.В. Овсянникова (29 сентября - 1 октября 2003 г., Санкт-Петербург, Россия): тез. докл. - СПб, 2003. - С. 241-242.

61. Панина, М.И. Состояние нейрогуморальноиммунных механизмов регуляции при гипервентиляционном синдроме: матер. I Всероссийской конф. «Физиология иммунной системы» и I Всероссийской конф. по иммунотерапии, Сочи, 11-14 октября 2003 г. / М.И. Панина, О.С. Сергеев// Internatinal Journal on Immunorehabilitation «Физиология и патология иммунной системы». - 2003. - Т.5, № 2. - С. 151.

62. Панина, М.И. Особенности нейроэндокринноиммунных взаимоотношений при неаллергической бронхиальной астме: матер. I Всероссийской конф. «Физиология иммунной системы» и I Всероссийской конф. по иммунотерапии, Сочи, 11-14 октября 2003 г. / М.И. Панина // Internatinal Journal on Immunorehabilitation «Физиология и патология иммунной системы». - 2003. -Т.5,№2.-С. 218-219.

63. Панина, М.И. Изучение патогенетической роли гипервентиляции в формировании бронхолегочной патологии на модели гипервентиляционного синдрома / М.И. Панина // XIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Санкт-Петербург, 10-14 ноября 2003 г.: сб. резюме. - Пульмонология (Приложение). - 2003. - С.253.

64. Панина, М.И. Иммунологическая характеристика гипервентиляционного синдрома в условиях моделирования у здоровых людей / М.И. Панина // Дни иммунологии и аллергологии в Самаре: сб. статей науч.-практ. конф. Приволжского федерального округа, Самара, 19-21 июня 2003 г, / Под ред. акад. P.M. Хаитова. - Самара: ООО «Офорт»; СамГМУ, 2004. - С. 128-137.

65. Панина, М.И. Корреляционные связи показателей функции внешнего дыхания и содержания в крови клеток иммунной системы при гипервентиляции / М.И. Панина // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2004. - № 1. - С. 27-29.

66. Балмасова, И.П. Связь между содержанием серотонина в больших гранулярных лимфоцитах и аминорегуляторными влияниями в иммунной системе / И.П. Балмасова, М.И. Панина, Р.И. Сепиашвили // Объединенный иммунологический форум, Екатеринбург, 31 мая - 4 июня 2004 года: тез. докл. - Russian Journal of Immunology. - Vol.9. - Suppl.1. - C. 329.

67. Дизрегуляционные изменения в механизмах дыхательных нарушений / О.С. Сергеев, Л.И. Уксусова, В.В. Сапрыкин, М.И. Панина, Э.Ф. Челпанов, Н.И. Лясковская, Е.А. Денисова, Т.И. Челпанова // Дизрегуляционная патология органов и систем (экспериментальная и клиническая патофизиология): тез. докл III Российского конгресса по патофизиологии с междунар. участием, Москва, 9-12 ноября 2004 г. - М., 2004. - С. 82.

68. Панина, М.И. Диагностическая и прогностическая оценка патофизиологических и иммунологических дизрегуляционных сдвигов при моделировании гипервентиляционного синдрома у здоровых людей / М.И. Панина //

Дизрегуляцио иная патология органов и систем (экспериментальная и клиническая патофизиология): тез. докл III Российского конгресса по патофизиологии с междунар. участием, Москва, 9-12 ноября 2004 г. - M., 2004. - С. 81.

Патенты

69. Способ определения концентрации адреналина, норадреналина, дофамина и диоксифенилаланина в одной порции биологического материала: пат. 2174231 Рос. Федерация: МПК7 G 01N 33/52,33/483,33/74 / Подковкин В.Г., Панина М.И.; заявители и патентообладатели Подковкин В.Г., Панина М.И. - № 2000126400/14; заявл. 19.10.2000; опубл. 27.09.2001, Бюл. № 27. - 12 с.

70. Способ оценки функции коры надпочечников: пат. 2190852 Рос. Федерация: МПК7 G 01 N 33/74 / Подковкин В.Г., Бондаренко JI.M., Панина М.И.; заявители и патентообладатели Подковкин В.Г., Бондаренко JI.M., Панина М.И.- №2000129695/14;заявл.27.11.2000;опубл. 10.10.2002,Бюл.№28.-6 с.

71. Способ диагностики гипергистаминемии: пат. 2210775 Рос. Федераци-ия: МПК7 G 01 N 33/53, 33/538 / Панина М.И., Подковкин В.Г., Бондаренко Л.М., Картавых Т.Н.; заявители и патентообладатели Панина М.И., Подковкин В.Г., Бондаренко JI.M., Картавых Т.Н. - № 2002100602/14; заявл. 03.01.2002; опубл. 20.08.2003, Бюл. № 23. - 8 с.

72. Способ выявления лиц, относящихся к группе риска по развитию аллергических заболеваний: пат. 2214599 Рос. Федерация: МПК7 G 01 N 33/50, 33/74 / Панина М.И., Балмасова И.П., Сергеев О.С.; заявитель и патентообладатель Самарский медицинский институт «РЕАВИЗ». - № 2001131507/14; заявл. 21.11.2001; опубл. 20.10.2003, Бюл. № 29. -10 с.

73. Способ выявления лиц, относящихся к группе риска по развитию брон-холегочной патологии: пат. 2214606 Рос. Федерация: МПК7 G 01 N 33/74 / Панина М.И., Балмасова И.П., Лавров О.В., Сергеев О.С.; заявитель и патентообладатель Самарский медицинский институт «РЕАВИЗ». - № 2002105218/14; заявл. 26.02.2002; опубл. 20.10.2003, Бюл. № 29. - 10 с.

74. Способ определения концентрации серотонина и гистамина в биологической жидкости: пат. 2244307 Рос. Федерация: МПК7 G 01 N 33/52 / Подковкин В.Г., Панина М.И., Васильева Т.И.; заявители и патентообладатели Подковкин В.Г., Панина М.И., Васильева Т.Н. -№ 2003105104/15; заявл. 19.02.2003; опубл. 10.01.2005, Бюл. №1.-5 с.

ПАНИНА Марина Ивановна

ИММУНО-ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГИПЕРВЕНТИЛЯЦИОННЫХ СОСТОЯНИЙ

14.00.36 - аллергология и иммунология 14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 25.04.2005г. Бумага офсетная. Формат 60x84/16. Объем 2 усл. печ. л. Тираж 100. Заказ № 366 Отпечатано в типографии «Инсома-пресс», 443011, г. Самара, ул. Советской Армии, 217

• -Ч 6 1 1

РНБ Русский фонд

2006-4 5838