Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Хроническая венозная недостаточность и беременность

на правах рукописи

МУРАШКО АНДРЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

ХРОНИЧЕСКАЯ ВЕНОЗНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И БЕРЕМЕННОСТЬ

14.00.01- акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва, 2004

Работа выполнена в государственном учреждении научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии Российской академии медицинских наук

Научные консультанты:

Академик РАМН, профессор Член-корр РАМН, профессор

В.И. КУЛАКОВ А.И. КИРИЕНКО

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Б.Л. ГУРТОВОЙ

A.П. КИРЮЩЕНКОВ

B.Н ДАН

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии МЗ РФ

заседании диссертационного совета Д 001 053 01 при ГУ научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН Адрес 117997, г Москва, ул Академика Опарина, д 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Н.А. КАРЕТНИКОВА

Защита диссертации состоится <к/9ъО/1/К-Я£/1Л- 2004 г в /3

на

- у

{¿¿>33

Список сокращений

AT III - антитромбин III

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БПВ - большая подкожная вена

МГц - мегагерц

МПВ - малая подкожная вена

МТГФР - метилентетрагидрофолатредуктаза

НЦАГиП РАМН - Научный Центр акушерства, гинекологии и

перинатологии Российской Академии медицинских наук

ОБВ - общая бедренная вена

ПБВ - поверхностная бедренная вена

ПИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РКМФ - растворимые комплексы фибрина

ТАФ - тромбоцитактивирующий фактор

ТГВ - тромбоз глубоких вен

ТЭЛА - тромбоэмболия легочных артерий

ТЭО - тромбоэмболические осложнения

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХВН - хроническая венозная недостаточность

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Хроническая венозная недостаточность (ХВН) нижних конечностей вызывается варикозной и посттромботической болезнями, врожденными аномалиями венозных сосудов. Клинические проявления ХВН усиливаются или зачастую впервые появляются во время беременности, частично регрессируют после ее завершения, увеличивают риск тромботических осложнений вплоть до летальных тромбоэмболий. ХВН всех классов встречается в популяции от 7% до 51,4%, причем у женщин в 62,3% и у мужчин - в 21,8% (Кулаков В.И, 1974; Савельев В.С, 1996; Callam M.J., 1994; Canonico S. и соавт., 1998; Cesarone MR. и соавт., 2002). Средней тяжести и тяжелое течение ХВН встречается в 10,4% (12,1% и 6,3 у женщин и мужчин, соответственно), с развитием трофических язв у 0,48% популяции (Canonico S. И соавт., 1998).

Предложено множество факторов риска развития ХВН как во время беременности, так и вне ее. Традиционно к ним относят: проживание в индустриально развитых странах (с гиподинамией у жителей), женский пол, наличие ХВН у родственников, запоры, ожирение, повторные беременности (Кириенко А.И., 1996; Jawien A, 2003). Существует несколько теорий развития ХВН во время беременности. В последнее время, наряду с традиционными представлениями, особую роль отводят «дисфункции эндотелия» (Golledge J., 2003), т.е., полагают, что вначале происходит поражение эндотелия и гладкомышечных клеток вен, которое приводит в дальнейшем к перерастяжению вен и недостаточности клапанного аппарата. Особое значение в развитии этого заболевания придают нарушению микроциркуляции и изменению трофики венозной стенки (Stucker M., 2003).

Дисфункция эндотелия приводит к изменению сосудистой реактивности,

активации каскада внутрисосудистого свертывания и нарушению целостности

сосуда, и, по литературным данным, играет существенную роль в развитии

хронической венозной недостаточности. Между тем ни одна из теорий

4

полностью не может объяснить механизм развития ХВН во время беременности, высокую частоту наследственной передачи заболеваний, которые приводят к развитию этого патологического состояния.

В ряде исследований было показано, что у женщин с заболеваниями вен (варикозом, тромбоэмболическими осложнениями) повышена частота генетических нарушений по ряду факторов свертываемости крови: фактора V, протромбина, метилентетрафолат редуктазы. Генетические изменения в структуре белков этих факторов в группе беременных высокого риска встречаются в 3-10 раз чаще, чем у здоровых женщин. По данным З.С. Баркагана и соавт. (1997), у 20 % беременных, проживающих в регионе Западной Сибири, выявлялась мутация Лейдена в факторе V, приводящая к развитию резистентности к активированному протеину С, и осложнения гестационного процесса.

В диагностике ХВН приобретают все большее значение ультразвуковые методики дуплексного ангиосканирования, которые позволяют установить наличие и локализацию поражения венозной системы в виде тромба, патологического венозного рефлюкса, анатомических особенностей сосудистой стенки, нарушений венозного кровотока и т.д. (Савельев B.C., 1996; Oman J.J., 1997).

Известно, что пациенты с хронической венозной недостаточностью представляют группу риска по развитию тромботических осложнений. По данным современных исследований, это происходит не только вследствие механического фактора (застой крови в варикозно расширенных венах, реологические нарушения, недостаточность клапанного аппарата и т.д.), но и вследствие изменения параметров системы свертывания крови, т. е., так называемых, тромбофилических состояний. Тромбофилия может быть как врожденной, так и приобретенной. Тромбофилические «события» у пациентов с наследственными формами имеют тенденцию к проявлению в молодом возрасте, часто идиопатического характера и могут развиваться в нетипичных местах (например, в нижней полой вене, мезентериальных, портальной или

5

церебральных венах) (Chrobak L, 1998). Наиболее частыми наследственно передаваемыми формами тромбофилии являются дефицит антитромбина, протеина С, на долю которых относят более 10% всех тромботических венозных осложнений (De Stefano ^И соавт., 2002).

В современной литературе появляется множество сообщений о возможной связи полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) во время беременности и гестоза, развития васкулопатии в плаценте, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, пороков развития плода, привычного невынашивания беременности и внутриутробной гибели плода и различных тромботических осложнений: тромбоза глубоких и поверхностных вен, нетипичной локализации.

Спектр лечебных воздействий во время беременности ограничен, в основном, терапевтическими мероприятиями, т. к. хирургическая коррекция связана с высоким риском послеоперационных осложнений и производится только в острых ситуациях при развитии тромботических осложнений (Кириенко А.И., 1996; Rosfors S., 2001). Существенное место в лечении занимают компрессионная терапия и местное лечение, однако иногда их возможностей оказывается недостаточно и возникает вопрос о необходимости назначения медикаментозной терапии.

Работами отечественных (Кулаков В.И., 1976; Макаров О.В., 1998) и зарубежных ученых (Cords P.R. и соавт., 1996) выявлен ряд закономерностей регуляции венозной системы, исследованы различные стороны патогенеза заболеваний вен, предложены методики диагностики, профилактики и лечения ХВН. Вместе с тем, проблема венозных осложнений в акушерстве и, в частности, ХВН при беременности освещена недостаточно, а многие вопросы этиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики ХВН во время беременности, родов и послеродового периода остаются недостаточно изученными.

Цель исследования:

Определить особенности течения беременности и родов у страдающих ХВН беременных и состояния венозной системы нижних конечностей, а также возможность (и/или необходимость) лечения данной патологии во время беременности.

Задачи исследования:

1. Провести ретроспективный анализ осложнений, а также перинатальных исходов у беременных с хронической венозной недостаточностью для выявления факторов риска и частоты развития этого синдрома, а также обоснования и совершенствования диагностических и лечебно-профилактических мероприятий.

2. Изучить с помощью УЗ исследования особенности состояния венозной системы во время беременности у страдающих ХВН женщин в сравнении с беременными, не имеющими патологии венозной системы.

3. Учитывая высокий риск венозных тромбоэмболических осложнений у этой группы женщин, изучить характерные изменения системы свертывания крови, включая тромбофилические отклонения.

4. В связи с выраженной наследственной предрасположенностью к ХВН, изучить частоту встречаемости мутантных генов у этих беременных: МТГФР, гена протромбина и Лейденовской мутации.

5. Предложить возможный патогенетический механизм развития ХВН во время беременности

6. Провести проспективное изучение акушерских осложнений, перинатальных исходов и состояния венозной системы у беременных с хронической венозной недостаточностью в зависимости от метода лечения (применения средств эластической компрессии, использования средств локального воздействия, фармакологических препаратов и комплексной терапии).

7. Разработать тактику ведения страдающих ХВН женщин во время беременности, родов и послеродового периода

Научная новизна.

В работе проведен ретроспективный анализ течения беременности и родов у женщин с хронической венозной недостаточностью и выявлена частота развития этого заболевания (7%) и его осложнений (10%). Обнаружена высокая частота развития ХВН во время беременности у женщин (75%), имеющих близких родственников, страдающих данным заболеванием.

С помощью УЗ исследования впервые изучены особенности состояния венозной системы во время беременности у страдающих ХВН женщин в сравнении с беременными без венозной патологии. Установлено с помощью УЗ исследования расширение вен во время беременности, как у женщин с ХВН, так и при ее отсутствии, при этом у страдающих ХВН женщин выявлено более выраженное расширение поверхностных и глубоких вен во время беременности.

При изучении особенностей состояния системы свертывания крови у страдающих ХВН беременных выявлены выраженные гиперкоагуляционные изменения крови: снижение содержания в крови протеина С, AT III, плазминогена и удлинение батроксобинового времени, свидетельствующего о наличии в крови продуктов распада фибрина. Отмечено отсроченное возвращение этих показателей к нормокоагуляции в послеродовом периоде. Сочетание ХВН и гиперкоагуляции значительно увеличивает риск венозных тромбоэмболических осложнений, как на протяжении беременности, так и в послеродовом периоде.

Впервые изучен полиморфизм генов метилентетрагидрофолат редуктазы, V фактора свертывания крови и протромбина у страдающих ХВН беременных. Установлено статистически достоверное превалирование мутантного гена МТГФР у этих женщин, по сравнению с беременными без ХВН (почти в 3 раза). В то же время, не найдено статистически достоверных различий по наличию мутантных генов V фактора и гена протромбина.

Проведено проспективное изучение течения беременности и состояния венозной системы у женщин с хронической венозной недостаточностью в

зависимости от применения эластической компрессии, местных средств, фармакологических препаратов, комплексной терапии. На основании данных клинического и ультразвукового исследования найдено, что комплексное применение современных лечебных средств (местного лечения, компрессионной и флеботропной терапии) является высокоэффективным способом терапии ХВН во время беременности, позволяющим существенно снизить частоту тромбоэмболических осложнений. Разработана тактика ведения женщин, страдающих ХВН, во время беременности, родов и послеродового периода

Практическая значимость

Полученные результаты исследования позволили выделить группу риска женщин по развитию ХВН во время беременности (женщин, имеющих отягощенный преморбидный фон, родственников, страдавших ХВН). Проведение скрининга на наличие мутации МТГФР у беременных, имеющих близких родственников страдающих ХВН, позволит более точно диагностировать природу заболевания и своевременно начать патогенетически обоснованную терапию.

Найденное прокоагуляционное состояние системы свертывания крови у страдающих ХВН женщин, обосновывает регулярное расширенное исследование гемостаза во время беременности (1 раз в 3 недели в ЬП триместрах и 1 раз в 2 недели в конце беременности) и дважды в послеродовом периоде. Выявление гиперкоагуляции со снижением антикоагуляционных свойств, растворимых комплексов мономеров фибрина в крови как во время беременности, так и особенно в послеродовом периоде у этого контингента женщин свидетельствуют о необходимости дополнения терапии ХВН прямыми антикоагулянтами - низкомолекулярными гепаринами (Фрагмин 2,55 тысяч ME или Клексан 2040 мг подкожно 1-2 раза в день в течение 4-5 дней до нормализации гемостазиограммы) с целью профилактики тромбоэмболических осложнений у них.

Выявленные изменения венозной системы, а именно расширение основных венозных стволов, как глубокой, так и поверхностной систем во время беременности подтверждают необходимость применения компрессионных лечебных средств 1-11 класса компрессии, начиная с I триместра беременности у этого контингента женщин Родоразрешение беременных с ХВН необходимо производить в медицинском трикотаже с обязательным продолжением его использования в послеродовом периоде в течение 4-х месяцев

Разработан алгоритм диагностики (своевременное проведение скрининговых обследований, изучение гемостаза, выполнение дуплексного УЗ исследования) и лечения (с применением местной, компрессионной терапии и флеботоников, разрешенных во время беременности) страдающих ХВН беременных Использование выработанного алгоритма способствует благоприятному течению беременности и родов, улучшению состояния венозной системы, снижению частоты тромбоэмболических осложнений у данного контингента женщин

Положения выносимые на защиту

1 Факторами риска развития ХВН у беременных являются отягощенный семейный анамнез по данному заболеванию, носительство мутантных генов

2 Прогрессирование беременности сопровождается расширением венозных магистралей нижних конечностей, что провоцирует появление и/или прогрессирование симптомов хронической венозной недостаточности

3 Во время беременности на фоне ХВН опасность тромбоэмболических осложнений возрастает до 10%, что указывает на необходимость проведения у этих беременных специальных лечебных и профилактических мероприятий

4 Проведение комплексного лечения ХВН, включающего применение средств эластической компрессии нижних конечностей, гепаринсодержащих гелей в

сочетании с системной фармакотерапией флеботониками способствует значимому улучшению течения заболевания, снижению частоты тромбоэмболических осложнений

Апробация работы

Диссертация «Хроническая венозная недостаточность и беременность», представленная на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14 00 01 - акушерство и гинекология, была апробирована на Ученом Совете Центра 23 декабря 2003 года

Материалы диссертации были доложены на семинарах «Проблемы беременности высокого риска» (проведенном 15-19 ноября 1999 г), «Современные аспекты акушерства и неонатологии» (3-7 апреля 2000 г), «Проблемы беременности высокого риска» (13-17 ноября 2000 г), «Современные аспекты физиологии и патологии гестационного процесса» (1216 ноября 2001 г), «Проблемы беременности высокого риска» (27-31 мая 2002 г), «Современные аспекты акушерства» (22-26 апреля 2002 г), «Достижения и перспективы в перинатологии» (17-21 марта 2003 г), на III Российском Форуме «Мать и дитя» «Фармакотерапия в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (22-26 октября 2001 г), на форуме «Человек и лекарство» (2002 г) По теме диссертации опубликованы 15 печатных работ, в том числе в журналах 15

Внедрение в практику Результаты диссертации внедрены в практику акушерских отделений ГУ НЦ АГиП РАМН В 2000 г проведен семинар «Беременность и заболевания вен» для врачей акушеров-гинекологов и флебологов города Москвы Подготовлены к печати методические рекомендации «Хроническая венозная недостаточность и беременность» (авт Кулаков В И, Мурашко А В , Лопатина Т В , Бушуева Н Ю, Соколова М Ю , Шадчнева ЕВ) Данный алгоритм обследования, лечения использован у 420 больных Проведены лекционные курсы и занятия на кафедре ФППО акушерства, гинекологии и перинатологии Московской медицинской

академии имени ИМ Сеченова Прочитаны лекции врачам акушерам-гинекологам и терапевтам акушерских стационаров различных регионов России, в том числе Москвы и Московской области

Работа выполнялась в 1998-2003 гг в акушерских отделениях Научного Центра Акушерства, Гинекологии и Перинатологии РАМН (директор -академик РАМН профессор В И Кулаков) Клиническое наблюдение всех беременных (на основании классификации СЕАР) и ультразвуковое дуплексное исследование венозной системы нижних конечностей производилось лично автором Оперативные вмешательства по поводу венозных тромбоэмболических осложнений выполнялись на кафедре госпитальной хирургии РГМУ (руководитель - академик РАМН В С Савельев)

Амбулаторное обследование страдавших хронической венозной недостаточностью беременных производилось в научно-поликлиническом отделении НЦ АГиП РАМН (рук - проф В Н Прилепская), госпитализация, стационарное обследование и лечение осуществлялось в отделении патологии беременных (рук - проф ЛЕ Мурашко), родоразрешение и послеродовое наблюдение выполняли в отделении ведения женщин высокого риска (рук -проф Е А Чернуха), клинические, гемостазиологические, иммунологические исследования, а также определение полиморфизма генов выполнены в лаборатории иммунологии НЦ АГиП РАМН (рук - член-корр РАМН, проф ГТ Сухих), ультразвуковое обследование плода и послеродовой матки, а также кардиотокография осуществлялись в отделении функциональной диагностики НЦ АГиП РАМН (рук - проф В Н Демидов)

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, из трех глав собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии

Работа изложена на 218 страницах компьютерного текста, содержит 81 таблицу, 16 рисунков и 24 диаграммы. Библиография включает 228 источников литературы, в том числе - 207 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В основу диссертации положены результаты ретроспективного (2857 историй родов за период с 1998 по 1999 год) и проспективного исследования (446 беременных, обследованных и родоразрешенных в акушерских отделениях НЦ АГиП РАМН с 2000 по 2003 гг.).

Для изучения особенностей течения беременности, послеродового периода, состояния новорожденного у страдающих ХВН женщин, а также оценки влияния беременности на течения данного заболевания на протяжении беременности и послеродового периода нами было осуществлено методом сплошной выборки ретроспективное изучение 2857 историй родов пациенток, находившихся под наблюдением и родоразрешенных в акушерских отделениях НЦ АГиП РАМН за период с 1998 по 1999 год. Из них для дальнейшего анализа методом сплошной выборки были отобраны 200 истории родов пациенток, имевших признаки хронической венозной недостаточности (группа 1), и 100 пациенток, не имевших признаков ХВН/родивших за тот же период времени, в качестве группы сравнения (группа 2).

Методом выкопировки историй родов, а также телефонного опроса женщин были получены данные об анамнезе, особенностях течения беременности, родов, послеродового периода, состоянии плодов и новорожденных в 2-х группах.

Критерием включения в проспективное исследование явилось наличие хронической венозной недостаточности у женщин в I триместре беременности. Проспективно изучили течение беременности, состояние плода и новорожденного, а также течение и эффективность лечение ХВН у 400 беременных, страдавших данным заболеванием, которые обследовались,

госпитализировались и родоразрешались в НЦ АГиП РАМН в 2000-2003 годах. Все эти пациентки методом слепой выборки были разделены на основную (исследуемую) группу (350 женщин) и группу сравнения (50 женщин). Основную группу, в свою очередь, путем случайного подбора разделили на 4 подгруппы в зависимости от проводимого лечения: подгруппа «А» - 80 беременных, получавших только компрессионную терапию, подгруппа «Б» - 80 беременных, получавших местное лечение, подгруппа «В» - 80 беременных, пролеченных флеботропными препаратами, и подгруппа «Г» ПО беременных женщин, получивших комбинированное лечение. Страдающие ХВН беременные, не получившие по тем или иным причинам во время беременности современной направленной терапии ХВН, служили группой сравнения (50 женщин). У всех беременных, при включении в исследование, получали информированное согласие.

Состояние венозной системы нижних конечностей оценивали клинически и на основании ультразвукового исследования у всех обследованных беременных, страдающих данным заболеванием. Для оценки возможных изменений венозной системы у относительно здоровых женщин на протяжении беременности и послеродового периода в исследование включили 20 случайно подобранных беременных, сопоставимых по ряду признаков и не страдающих ХВН, которые служили контрольной группой.

Кроме того, у всех 50 беременных группы сравнения исследовали дополнительные параметры гемостаза, включавшие определение антитромбина III, протеина С, плазминогена и батроксобинового времени, изучили полиморфизм генов метилентетрагидрофолат редуктазы, протромбина и Лейдоновскую мутацию у 38 беременных этой же группы. Группой сравнения служили 26 «условно здоровых» беременных, отобранных методом случайной выборки и сопоставимых по основным параметрам.

Общеклинические методы исследования. Стандартное обследование,

осуществляемое у всех пациенток, включало общеклиническое исследование,

ультразвуковое исследование плода и органов малого таза, допплерографию

14

маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока, а с 30 недель беременности - КТГ плода, ЭКГ исследование матери. При необходимости данные методики дополняли специальными методами обследования. Общеклиническое обследование включало: осмотр, измерение высоты дна матки и окружности живота, выслушивания сердцебиений плода (при соответствующем сроке беременности), определения положения плода в матке и бимануального влагалищного исследования. Всем пациенткам выполняли следующие лабораторные исследования: клинический анализ крови и общий анализ мочи, определение группы крови и резус-фактора, определения антител к эритроцитам, гемостазиограммы, ряда основных биохимических показателей крови, микроскопического исследования отделяемого из влагалища.

При сборе анамнеза особое внимание уделяли преморбидному фону, наличию перенесенных и сопутствующих гинекологических и экстрагенитальных заболеваний, особенностям менструальной, половой и генеративной функций. Особо акцентировали внимание на жалобах, истории развития заболевания и состоянии репродуктивной функции. Наблюдение за пациентками осуществляли на протяжении всей беременности (с момента их включения в исследование в I триместре) и в течение 0,5 - 2 лет после родов.

Состояния новорожденного при рождении оценивали совместно с неонатологом по шкале Апгар, измеряли вес, рост. Отмечали частоту пороков развития у новорожденных от матерей с ХВН.

Специальное исследование. Всем пациенткам помимо стандартного акушерского обследования, проводили осмотр и пальпацию варикозно расширенных, глубоких и магистральных подкожных вен нижних конечностей с последующей оценкой состояния венозной системы нижних конечностей по шкале СЕАР - Clinical signs, Etiologic classification, Anatomic distribution, Pathophysiologic Dysfunction (1984), приведенной в Таблице №1.

Клиническая классификация (таблица № 2) основана на объективных

клинических признаках хронической венозной недостаточности с

дополнением А для асимптомного или С для симптомного течения

15

заболевания. К симптомам ХВН относят тянущие, ноющие боли, тяжесть в нижних конечностях, трофические кожные расстройства, судорожные подергивания мышц ног и другие симптомы, присущие венозной дисфункции.

Таблица 1

Классификация СЕАР:

С Клиническая - (градация 0-6 баллов), с дополнением А (для асимптомного течения) и С (для симптомного течения)

Е Этиологическая классификация (врожденная, первичная, вторичная)

А Анатомическое распределение (поверхностные вены, глубокие или перфоранты)

Р Патофизиологическая основа (рефлкжс или обструкция, отдельно или в комбинации)

Таблица 2

Клиническая классификация

Класс 0: Никаких видимых или пальпируемых признаков венозного заболевания

Класс 1: Телангиоэктазии или ретикулярные вены

Класс 2: Варикозные вены

Класс 3: Отеки

Класс 4: Кожные проявления, характерные для венозных заболеваний (т.е., гиперпигментация, венозная экзема, липодерматосклероз)

Класс 5: Кожные поражения, описанные выше с зажившей трофической язвой

Класс 6: Кожные поражения, описанные выше с активной трофической язвой

Клиническая классификация организована по восходящей относительно

усиления тяжести заболевания. Более высокая оценка по шкале СЕАР

соответствует более тяжелому течению хронического венозного заболевания, а

16

пациенты могут иметь все или часть симптомов, характерных и для более низкой категории. Терапия и некоторые состояния организма (например, беременность) могут изменять клиническую симптоматику, и тогда состояние конечности нуждается в переоценке.

Этиологическая классификация описывает три категории венозной дисфункции: врожденная, первичная и вторичная. Врожденные аномалии могут быть выявлены сразу при рождении или позже. Первичные «проблемы» не относятся к врожденным, но не имеют четкой причины. Вторичные нарушения - это те, которые развились вследствие известной патогенетической причины, например тромбоза. Последние две категории являются взаимоисключающими.

Локализацию венозного заболевания в поверхностных глубоких (AD) ИЛИ перфорантных (Ер) венах описывает анатомическая классификация. Заболевание может затрагивать одну, две или все три венозных системы. Для более детального описания локализации поражения поверхностных, глубоких и перфорантных вен использовали таблицу анатомических сегментов (Таблица №3).

Основываясь на заключении экспертов, разработавших шкалу СЕАР, количественная оценка венозной дисфункции обеспечивает числовую базу для научного сравнения и оценки результатов лечения. Для оценки использовали сумму трех индивидуальных составляющих: анатомическую оценку, которая является суммой количества вовлеченных в патологический процесс сегментов (Таблица №3), каждый из которых принимают за единицу; клиническую оценку, складывающуюся из симптомов, перечисленных в Таблице №2; оценку физической дееспособности (Таблица №4). Следует при этом учитывать, что градации симптомов субъективны, но сами симптомы -объективны.

Анатомическая классификация

№ сегмента Поверхностные вены (АБ)

1 Телангиоэктазии/ретикулярные вены

Большая подкожная вена (БПВ)

2 Выше колена

3 Ниже колена

4 Малая подкожная вена

5 Другие

Глубокие вены (А1>)

6 Нижняя полая вена

Подвздошные

7 Общая

8 Внутренняя

9 Наружная

10 Тазовые

Бедренная

11 Общая

12 Глубокая

13 Поверхностная

14 Подколенная

15 Передняя большеберцовая, задняя большеберцовая

16 Мышечные ветви (все парные)

Перфоранты

17 Бедренные

18 Голени

Оценка физической дееспособности

0 Асимптомное течение

1 Симптоматичное, может обходиться без поддерживающих средств

2 Не может обходиться без под держивающих средств

3 Затруднена физическая активность даже с поддерживающими средствами.

Для более детального изучения состояния венозной системы нижних конечностей использовали современные методы диагностики хронической венозной недостаточности нижних конечностей.

Ультразвуковое исследование венозной системы нижних конечностей всех беременных с венозными нарушениями и группы контроля проводили с целью установления: проходимости глубокой и поверхностной венозной системы, а также состояния вен перфорантов, состоятельности клапанов, локализации участков рефлюкса в перфорантах и соустьях, определения наличия и локализации тромбов, определения диаметров основных венозных стволов. Ультразвуковое ангиосканирование позволило получить большой объем анатомической информации о состоянии как поверхностной, так и глубокой венозной систем в любой плоскости. Данное исследование выполняли трижды за беременность (в I, II и III триместрах) и в послеродовом периоде (на 4-7 сутки после родов).

Ультразвуковое исследование выполняли на аппарате «Acuson Aspen» мультичастотным линейным датчиком 5-10 МГц и 3-7 МГц. При ультразвуковом дуплексном ангиосканировании определяли проходимость вен, характер венозного тока крови, наличие или отсутствие рефлюкса, а также диаметры просвета основных венозных стволов.

Для исследования бедренной вены, сафено-бедренного соустья проводили поперечное, затем продольное сканирование. Пациентка находилась в положении лежа на спине со слегка ротированными наружу

ногами. Датчик устанавливали в области паховой складки параллельно ей. Получали поперечный срез общей бедренной артерии и вены. Бедренную вену находили медиальнее одноименной артерии. Оценивали диаметр просвета, толщину стенок вены, проводили пробу с компрессией датчиком. Перемещая датчик в дистальном направлении, исследовали область сафено-бедренного соустья, поверхностной и глубокой бедренных вен. Развернув датчик, получали продольный срез вен. При продольном сканировании оценивали контур стенок, просвет сосуда, работу клапанов. Клапаны визуализируются во время вдоха, при проксимальной компрессии передней брюшной стенки, при пробе Вальсальвы и перестают быть видимыми во время выдоха и при дистальном сдавливании мышц бедра.

Исследование подколенной вены, сафено-подколенного соустья выполняли в положении пациентки на спине (учитывая невозможность лежать на животе для беременной). Ноги были чуть согнуты в коленных суставах и несколько ротированы кнаружи. Датчик устанавливали в области подколенной ямки. Проводили поперечное и продольное сканирование. Задние большеберцовые вены сканировали в положении пациентки лежа на спине в проксимальных сегментах по ранее описанной схеме. Затем в таком же положении пациентки исследовали дистальные отделы большеберцовых вен в области медиальной лодыжки. Подкожные вены изучали, помещая датчик в проекции этих вен. Диаметр большой подкожной вены измеряли в области нижней трети бедра.

При отсутствии тромба венозный просвет эхонегативен и полностью сжимаем. В случае агглютинации красных кровяных телец циркулирующая кровь приобретает повышенную ультразвуковую плотность (эффект спонтанной визуализации). Клапаны визуализируются либо непосредственно в виде эхогенной линии, либо опосредованно - контурным изображением, формируемым в результате повышения эхоплотности крови в предклапанной зоне. При изучении толщины венозной стенки нормальная венозная стенка была видна как тонкая, гибкая, четко очерченная линия. Утолщение стенки

20

наблюдается в варикозных подкожных венах, а также при посттромботической болезни Перфорантные вены выявляли при ультразвуковом ангиосканировании в сочетании с доплеровскими исследованиями и кодированием доплеровского сигнала Неизмененные перфорантные вены с состоятельными клапанами имеют малый диаметр, слабый кровоток и поэтому они не визуализируются При использовании цветного Доплера, ультразвуковой луч синхронно отображается с двухмерным сечением участка сосуда, расположенного под датчиком Записывали доплерограмму, оценивали форму кривой, связь с дыханием Определяли функцию клапанного аппарата, установив контрольный объем ниже уровня клапана Для выявления ретроградного кровотока проводили пробу Вальсальвы, проксимальную компрессию и дистальную декомпрессию Во время выполнения вышеуказанных тестов нормально функционирующие клапаны полностью смыкаются и препятствуют обратному току крови При выявлении ретроградной волны измеряли ее продолжительность и максимальную скорость

Исследование гемостаза в венозной крови выполняли всем пациенткам минимум трижды за беременность и дважды в послеродовом периоде Кровь из вены забирали в стандартную пробирку, содержащую 0,5 мл цитрата натрия натощак в сроки 16-18 недель беременности, 28-30 недель беременности и 3638 недель беременности, а также на 2-3 и 5-7 сутки послеродового периода Исследование гемостаза включало определение фибриногена, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового индекса (ПИ), коагулограммы, агрегации тромбоцитов, растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ)

Помимо стандартного гемостазиологического исследования были изучены факторы, отвечающие за снижение коагуляционных свойств крови протеин С (Prot С), антитромбин III (At III), плазминоген (Plg) и батраксобиновое время у беременных, страдающих хронической венозной недостаточностью Забор крови проводили на 24-30 неделе беременности

натощак с информированного согласия пациентки. Все образцы крови центрифугировались, полученная плазма хранилась при температуре -20°С. Обработка всех образцов с определением стандартной гемостазиограммы, дополненной исследованием батраксобинового времени (ВС ВТ), протеина С (Prot С), антитромбина HI (At III) и плазминогена (Plg) производилась одновременно.

Для определения протеина С использовался набор Берихром ® Протеин С по стандартным методикам на коагулометре Boehring, основанный на активации протеина С в плазме беременной специфическим активатором, получаемым из яда змей. Впоследствии протеин С оценивали в ходе кинетического теста путем измерения повышения абсорбции при длине волны 405 нм (подробнее методика описана в руководстве по программному обеспечению коагулометра Boehring). Определение функциональной активности антитромбина III в плазме крови пациенток проводили с помощью набора Берихром ® Антитромбин III по стандартным методикам на коагулометре Boehring. Принцип методики основан на том, что под воздействием гепарина антитромбин III в образце превращается в немедленный ингибитор и инактивирует тромбин в приемнике. Содержание остаточного тромбина определяется в ходе остаточного кинетического теста путем измерения увеличения абсорбции при 405 нм. Для определения батраксобинового времени использовали реагент Батраксобин, который добавляли в цитратную плазму с измерением времени образования тромба на коагулометре Boehring. Определение плазминогена проводили с помощью набора Берихром ® Плазминоген. В образце плазмы плазминоген образует комплекс со стрептокиназой. Концентрация комплекса определяется в ходе кинетического теста путем измерения увеличения абсорбции при длине волны 405 нм на коагулометре Boehring.

Определение полиморфизма генов метилентетрафолатредуктазы, протромбина и Лепденовскоп мутации. Для исследования наличия мутаций геномная ДНК из образцов крови беременных выделялаясь по стандартной

22

методике с использованием протеиназы К с последующей фенольной экстракцией и осаждением этанолом. Выявление мутаций проводилось путем прямого определения нуклеотидной последовательности в области исследуемых мутаций, предварительно амплифицированных методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Праймеры, использованные для синтеза соответствующих амплификатов приведены ниже: для выявления мутации Leiden в факторе использовали 178-звенный фрагмент, синтезированный с помощью праймеров. ПЦР проводили в 30 мкл буферного раствора, содержащего 50 мМ хлорида калия, 1.5 мМ хлорида магния, 10 мМ Tris-HCl рН=8.5, 250 мМ каждого дезоксинуклеозидтрифосфата, по 20 пмоль каждого праймера и 0.5 ед. Taq ДНК-полимеразы. Для амплификации использовался термоциклер "GeneAmp PCR System 2400" фирмы "Perkin-Elmer" (США) Условия ПЦР были следующими: 30 циклов: 94°С -1 мин, 55°С -1 мин, 72°С -40 сек. Амплификаты очищали на колонках HR-S300 (фирмы "Amersham Pharmacia Biotech").

Статистическая обработка полученных данных. Группировка, анализ и статистическая обработка цифрового материала, полученного в результате исследований, производилась методами вариационного анализа. Математическая обработка и анализ полученных результатов были выполнены на персональном компьютере с установленной на нем операционной системой Microsoft Windows 98/Ме и статистическими пакетами Statistica for Windows версии 5.0, а также электронными таблицами Excel, входящими в пакет MS Office 98/XP. Однородность групп проверялась по критерию х2- Соответствие нормальному распределению проверялось с помощью критерия Пирсона для выборок объемом 16 и более наблюдений и с помощью критерия Колмогорова-Смирнова для выборок 3-16 наблюдений. Достоверность различий между группами определялась при помощи U-критерия Манна-Уитни для выборок объемом менее 30 наблюдений и с помощью t-критерия Стьюдента для выборок объемом 30 и более наблюдений. Для статистических расчетов применялся уровень значимости

Результаты исследования и обсуждение

В результате проведенного ретроспективного исследования выявлено, что средний возраст беременных в группе женщин, страдавших ХВН, составил в среднем 30,5±5,4 года, тогда как в группе сравнения - 27,5+4,7 лет, причем число женщин в возрастных группах 31-35 и старше 36 лет достоверно больше в группе сравнения, по сравнению с группой страдавших ХВН женщин (р<0,05). Женщины, страдающие ХВН во время беременности, имели наследственную предрасположенность к развитию данного заболевания (75%, по сравнению с 18% группы сравнения , при р<0,05). У страдающих ХВН пациенток отметили отягощенный гинекологический анамнез: более частое наличие миомы матки (в 2,5 раза чаще), кист и кистом яичников (в 10 раз чаще), гиперандрогении (в 2,5 раза чаще), и: более частое наличие в преморбидном фоне воспалительных заболеваний гениталий (аднекситы в 1,2 раза чаще, внутриматочные синехии в 2,5 раза чаще) в отличие от группы сравнения. Среди страдавших ХВН беременных число повторнобеременных было несколько выше, чем среди пациенток группы сравнения (85%, по сравнению с 74% контрольной группы, р>0,05), а число повторнородящих значительно превышало таковых в группе сравнения (75%, по сравнению с ' 38%, соответственно, р<0,05). Количество страдавших ХВН женщин, имевших 3 и более родов, существенно превышало число таковых в группе сравнения -почти в 3 раза (27,5%, по сравнению с 10%, соответственно, р<0,05).

У страдавших ХВН женщин беременность протекала без осложнений в 7,5% случаев, а в группе сравнения в 15%. У беременных с ХВН отметили более высокий процент раннего токсикоза беременных (40%, по сравнению с 27% группы сравнения) и гестоза (36,5%, по сравнению с 27%), а также внутриутробной гипоксии плода (24%, по сравнению с 15%). В то же время метод родоразрешения и структура осложнений в родах статистически достоверно не отличались, также как и величина кровопотеря.

Своевременные роды имели место в 95% (190) и 93% (93) случаев, преждевременные роды произошли у 5% в исследуемой и 7% контрольной

группах, соответственно. Родоразрешение беременных в 53% (п=106) и 56% (п=56) произошло через естественные родовые пути и в 47% и 44% путем операции кесарево сечение в I и II группах, соответственно.

У страдавших ХВН женщин родилось 200 живых детей, 121 мальчик и 79 девочек. Средняя масса доношенных новорожденных составила 3244,7±456,6 г, средний рост- 50±2,1 см. Средняя масса недоношенных (5,0%) - 2176±173,4 г, средняя длина 43±1,7 см. С оценкой по шкале Апгар на 1-ой минуте 8-9 баллов родилось 156 детей (78%), с оценкой 6-7 баллов - 39 детей (19,5%), с оценкой ниже 6 баллов - 5 детей (2,5%). На 5-ой минуте 195 новорожденных (97,5%) были оценены по шкале Апгар 8-9 баллов, а 5 детей были оценены в 7 баллов (2,5%).

В группе сравнения родилось 100 живых доношенных детей, 57 мальчиков и 43 девочки. Средняя масса новорожденных составила 3158,1±523,8 г, средняя длина - 50±1,9 см. С оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов на 1-ой минуте родилось 83 ребенка (83%), 6-7 баллов - 16 детей (16%), < 6 баллов - 1 ребенок (1%). На 5-ой минуте 96 новорожденных (96%) были оценены 8-9 баллов, и 4 ребенка (4%) - 6-7 баллов.

Сто шесть (53%) новорожденных, от страдавших ХВН матерей, были условно-здоровыми, ранний неонатальный период у которых протекал без осложнений. В группе сравнения условно-здоровые дети составили 52%. У 43 (21,5%) новорожденных, от страдавших ХВН матерей, ранний неонатальный период протекал на фоне нарушения адаптивных функций организма, в отличие от группы сравнения (29%). У 47 (23,5%) новорожденных от страдавших ХВН матерей при обследовании были обнаружены очаги внутриутробной инфекции, по сравнению с 18% группы сравнения. 4 (2%) новорожденных исследуемой группы родились с врожденными пороками сердца, что в два раза выше, чем в группе сравнения (1 %).

В группе страдавших ХВН женщин наиболее часто имело место поражение вен нижних конечностей в виде варикозного расширения (90%), реже - поражение вен промежности - в 35% случаев. Среди субъективных и

25

объективных симптомов преобладали тяжесть в нижних конечностях, отеки, тянущие боли в нижних конечностях, сухость кожных покровов. По мере прогрессирования беременности частота встречаемости этих признаков возрастала, с тенденцией к уменьшению лишь на 5-7 сутки послеродового периода в этой группе. В группе сравнения данные симптомы практически отсутствовали. Частота тромбоэмболических осложнений (ТЭО) в исследуемой группе составила - во время беременности 4%, в послеродовом периоде - 6%.

В соответствии с целью и задачами проспективного исследования нами были определены: характер течения беременности и родов у женщин с ХВН, особенности состояния венозной системы нижних конечностей, а также установлены наиболее эффективные методы лечения данной патологии во время беременности. Средний возраст беременных основной группы составил 32,7±1,2 года (от 24 лет до 47 лет), в группе сравнения - 30,3±1,3 года (от 22 до 42 лет). В обеих группах отмечалась высокая частота женщин, имевших венозные заболевания у близких родственников - у 75,1% (263 женщин) в основной группе и у 76% (38 женщин) в группе сравнения. У пациенток обеих групп встречались воспалительные заболевания придатков матки (21,4% и 18%) доброкачественные новообразования гениталий (миома матки - 4,9% и 2%, кисты яичников - 9,4% и 2%, эндометриоз - 4,9% и 2%, соответственно). Средний возраст менархе составил 13,3±0,3 года в основной группе и 12,0±0,5 лет в группе сравнения. Значимые различия в характере менструального цикла у женщин обеих групп отсутствовали. В основной группе, в среднем, приходилось по 3,1 ±0,5 беременности и 2,2±0,4 родов на женщину, тогда как в группе сравнения - 2,9±0,7 беременностей и 1,9±0,8 родов. Первобеременных было 15,1% и 16%, соответственно. Обращает внимание высокий процент повторнородящих в обеих группах - 74,9% и 72%. Беременность протекала без осложнений в 7,4% у пациенток исследуемой группы и в 8% группы сравнения. У женщин обеих групп наиболее часто отмечались: ранний токсикоз беременных (40% и 38%), угроза прерывания беременности в ранние

26

сроки (30% и 28%) и угроза преждевременных родов (20% и 18%), гестоз (34,3% и 30%), а также внутриутробная гипоксия плода (22,9% и 14%), истмико-цервикальная недостаточность, потребовавшая наложения швов на шейку матки (14% и 10%) При этом отмечалось относительно редкое обострение хронической вирусной инфекции, такой как ВПГ и ЦМВ в обеих группах (6% и 4%), а также невысокий процент носительства аутоиммунных антител - анти-ХГЧ антитела и «волчаночного антикоагулянта» - в 2% и 2%.

Обе группы статистически достоверно не отличались по течению беременности и родов. Своевременные роды имели место в 97,1% и 98% случаев, преждевременные роды произошли у 2,9% (10 женщин) в основной и 2% (1 женщины) группы сравнения. Родоразрешение беременных в 53,7% и 54% имело место через естественные родовые пути и в 46,3% и 46% путем операции кесарева сечения, соответственно. Наиболее частым осложнением родов через естественные родовые пути в основной и группе сравнения, соответственно, было преждевременное и раннее излитие околоплодных вод (32% и 30%), слабость родовой деятельности - 7,4 и 8%, а также многоводие (4,9% и 6%) и наличие плоского плодного пузыря (4,9% и 4%). Кровотечение в раннем послеродовом и послеоперационном периоде развилось у 2% и 2% женщин, соответственно. В основной группе показаниями к оперативному родоразрешению явились: рубец на матке (30%), беременность после ЭКО и ПЭ (21%), острая гипоксия плода (21%), упорная слабость родовой деятельности, не поддававшаяся медикаментозной коррекции (10%), отслойка нормально расположенной плацента (6%), тазовое предлежание в сочетании с крупным плодом, возрастом старше 30 лет и разгибанием головки плода по УЗИ (5%). Экстрагенитальная патология (осложненная миопия высокой степени, состояние после тяжелой черепно-мозговой травмы и др.) послужила причиной операции в 5%. Клинически и анатомически узкий таз явились причиной абдоминального родоразрешения в 2%.

В группе сравнения структура показаний к операции кесарева сечения была представлена следующим образом: беременность после ЭКО и ПЭ (26%),

27

рубец на матке после кесарева сечения или миомэктомии (24%), экстрагениталъная патология (12%), тазовое предлежание в сочетании с крупным плодом, возрастом старше 30 лет и разгибанием головки плода по УЗИ (10%), анатомически и клинически узкий таз (8%), острая внутриутробная гипоксия плода (8%), упорная слабость родовой деятельности (6%), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (6%)

В основной группе родились 350 живых детей, 213 мальчиков и 137 девочек Средняя масса доношенных новорожденных составила 3244,7±456,6 г, средняя длина - 50±2,1 см Средняя масса недоношенных - 2176±173,4 г, средняя длина 43±1,7 см С оценкой по шкале Апгар на 1-ой минуте 8-9 баллов родилось 273 ребенка (78%), с оценкой 6-7 баллов - 68 детей (19,4%), с оценкой < 6 баллов - 9 детей (2,6%) На 5-ой минуте 341 ребенок (97,4%) был оценен по шкале Апгар 8-9 баллов, а 9 детей были оценены в 7 баллов (2,6%) В группе сравнения родилось 50 живых доношенных детей, 28 мальчиков и 22 девочки Средняя масса новорожденных составила 3312,7±521,3 г, средняя длина - 49,5±1,7 см С оценкой по шкале Апгар на 1-ой минуте 8-9 баллов родилось 40 детей (80%), с оценкой 6-7 баллов - 8 детей (16%), с оценкой < 6 баллов - 2 ребенка (4%) На 5-ой минуте 48 детей (96%) были оценены по шкале Апгар 8-9 баллов, 2 ребенка (4%) - 7 баллов Статистически достоверных различий между группами не было

Симптомы ХВН в основной группе проявились впервые во время данной беременности у 36,6% беременных (128), во время предыдущей беременности - у 22% (77), у 41,4% (145) женщин ХВН развилась до беременности Аналогичные данные были получены в группе сравнения во время настоящей беременности - в 36% (п=18), во время предыдущей беременности - в 22% (п=11) и у остальных 42% вне связи с беременностью Таким образом, появление первых симптомов ХВН 58,6% женщин связали с беременностью, и у 41,4% развитие ХВН не было связано с беременностью По мере прогрессирования беременности у страдающих ХВН пациенток наблюдалось нарастание тяжести симптоматики и увеличение количества признаков

данного заболевания с максимальным «подъемом» к родам. В ранние сроки беременности у страдавших ХЕШ женщин, не получивших лечения, наличие отеков, болевых ощущений, чувства тяжести, судорог нижних конечностей было отмечено у 40%, 34%, 44%, 12% пациенток, соответственно. В конце III триместра те же симптомы были выявлены со значительно большей частотой в 80%, 94%, 100%, 78% наблюдений, соответственно. В послеродовом периоде происходило постепенное уменьшение выраженности ХВН с некоторым снижением тяжести и частоты встречаемости основных признаков ХВН к 5-7 суткам (до 76%, 74%, 74%, 38%, 12%, соответственно).

Во время беременности наблюдалось увеличение числа пораженных участков вен с максимумом к моменту родов. Некоторое их снижение отмечалось на 5-7 сутки послеродового периода. Вместе с тем, возврат к предшествовавшему беременности состоянию, наблюдали у 62% женщин в течение 6-12 месяцев после родов.

При ультразвуковом обследовании вен нижних конечностей увеличение диаметра всех основных венозных стволов во время беременности с уменьшением его в послеродовом периоде было выявлено у всех беременных, в том числе и у «относительно здоровых» женщин. По завершении беременности у «относительно здоровых» женщин наблюдалось практически полное возвращение этих параметров к исходным значениям. Так, например, диаметр общей бедренной вены слева увеличился с 8,60+1,48 мм в I триместре до 12,33± 1,28 мм в III триместре с последующим его уменьшением после родов до 8,7±1,62 мм. У беременных, страдавших ХВН, также наблюдалось увеличение диаметра основных венозных стволов, как поверхностных, так и глубоких. У этого контингента женщин, по-видимому вследствие нарушения эластичности вен, по окончании беременности уменьшение диаметра венозных стволов происходило медленнее и не достигало исходных значений, в отличие от женщин, не страдавших данным заболеванием. В таблице № 5 представлены изменения поверхностной и глубокой венозной системы на

протяжении беременности и послеродового периода на примере большой

29

подкожной и общей бедренной вен слева. Изменения в правой конечности носили аналогичный характер.

Таблица № 5

Изменение диаметра вен (мм) левой нижней конечности в связи с беременностью (М±50).

Группы Срок беременности

I триместр 0) II триместр (2) Ш триместр (3) 5-7 день после родов (4) Р<0,05

Большая подкожная вена

ХВН (п=50) 4,5±1,3 5,8±1,4 6,8±1,9 5,9*1,5 1 (2-4)

«Здоровые» (п=20) 4,2±0,5 4,8±1,2 5,8±1,1 4,2±0,8 1.3 3-4

Достоверность различий (Р) Н.Зн. НЗн <0,05 <0,05 g

Общая бедренная вена

ХВН 8,8±1,9 11,1±1,7 13,1±1,1 11,7±0,6 1(2-4)

«Здоровые» 8,6±1,5 10,1±1,3 12,3±1,3 8,7±1,6 1 3 34

Достоверность различий (Р) Н.Зн НЗн Н.Зн <0,05

Приведенные данные продемонстрировали, что использованный нами метод дуплексного ультразвукового сканирования вен нижних конечностей является современным высокоинформативным средством диагностики, позволяющим количественно сопоставить анатомические и гемодинамические изменения при венозных заболеваниях нижних конечностей во время беременности и после родов. Аналогичного мнения придерживаются многие авторы, считая дуплексное УЗ сканирование идеальным неинвазивным методом исследования для подтверждения диагноза и оценки и (Schutheiss R., Billet» M., Bollinger A, 1997; Fard M.N, Mostaan M., Anaraki M.R., 2001). Кроме того, этот метод используют как для изучения варикозно нерасширенных поверхностных и глубоких вен во время беременности, так и

30

для оценки компетентных и некомпетентных поверхностных вен нижних конечностей (Macklon N S , Greer I A, Bowman A W, 1997, Boivin P, Cornu-Thenard A, Charpak Y, 2000)

При неосложненном течении беременности у всех 20 обследованных нами практически здоровых женщин выявленное нами увеличение диаметра вен во время беременности согласуется с данными Р Boivin и соавт (2000), которые провели измерение диаметра поверхностных вен в ходе проспективного стандартного акушерского обследования беременных женщин Диаметр компетентных большой подкожной (БПВ) и малой подкожной вен (МПВ) достоверно возрастал от первого к третьему триместру, и затем статистически достоверно снижался после родов, практически возвращаясь к дородовым значениям По мнению Р Boivin и соавт (2000), во время беременности повышенная растяжимость вен (гормональное действие) совместно с возростающим венозным давлением в нижних конечностях (механическое действие) приводит к растяжению поверхностных вен, с последующим развитием недостаточности клапанов и венозного рефлюкса Раннее гормональное воздействие, по их мнению, является доминирующим фактором После родов причины расширения вен исчезают, некоторые вены возвращаются к исходному состоянию, тогда как другие могут остаться некомпетентными Таким образом, беременность может служить фактором риска развития венозных нарушений нижних конечностей у предрасположенных к этому заболеванию женщин

Исследование гемостаза на протяжении беременности выявило повышение концентраций фибриногена с 2,8±0,7 г/л в I триместре до 5,3±0,9 г/л в III триместре, с последующим увеличением в послеродовом периоде до 6,9±1,8 г/л на 1-3 сутки, и незначительным снижением на 4-7 сутки до 5,4± 1,5 г/л Протромбиновый индекс у этой группы беременных возрастал на протяжении беременности и послеродового периода Показатели тромбоэластограммы возрастали на протяжении всей беременности, достигая максимума на 1-3 сутки послеродового периода, постепенно снижаясь в

послеродовом периоде. ИТП составил в III триместре 25,7±5,9 у.е., на 1-3 сутки послеродового периода - 42,0± 14,5 у.е., на 4-7 сутки - 33,7±7,8 у.е. Аналогичная тенденция наблюдалась и относительно агрегации тромбоцитов: увеличение с 30,5±2,7% в I триместре до 37,5±4,8% - в III, и дальнейшее увеличение этого показателя до 43,3±7,5% - на 1-3 сутки послеродового периода с незначительным снижением до 39,7±6,3% на 4-7 сутки послеродового периода.

В дополнение к стандартным методам исследования нами были изучены содержание протеина С, антитромбина III, плазминогена в крови пациенток, страдавших ХВН и не получавших современного лечения, на 24-30 неделе беременности. Полученные показатели характеризовались некоторой вариабельностью. Так, нормальные концентрации протеина С наблюдались только у 18% из них, а 82% из них оказались ниже нормы. В противоположность этому показатели антитромбина III у % (76%) обследованных находились на нижней границе нормальных значений для этого срока беременности (77,9+4,6%), также как и содержание плазминогена было в пределах нормальных значений у 82%, снижено у 10% и повышено у 8% обследованных. Среднее значение батроксобинового времени также не выходило за пределы нормальных значений для данного срока беременности (16-22 с), составив, в среднем, 20,7±2,0 с. Таким образом, изученные нами показатели свидетельствуют о компенсированном состоянии системы гемостаза у большинства беременных, страдающих хронической венозной недостаточностью, хотя у трети из их числа имелись сочетанные изменения, предрасполагавшие к тромбоэмболическим осложнениям.

В развитии ХВН, как во время беременности, так и вне ее предполагают участие наследственного фактора. В нашем исследовании 76% пациентов имели пробандов, страдавших ХВН. V. Matousek и I. Prerovsky (1974), используя мультифакторную модель, оценили риск наследственной передачи равным примерно 50%. Точно не известно, с какой мутацией (или мутациями) связано развитие данного заболевания.

Исследование полиморфизма генов протромбина 20210А, МТГФР и Лейденовской мутации показало, что гетерозиготными по данной мутации МТГФР среди обследованных нами беременных с ХВН были 63,2% (24 из 38 женщин) пациенток, по сравнению с беременными без признаков ХВН - 26,9% (7 из 26 женщин). Гомозиготными по этой мутации были 5,3% (2 из 38 женщин) страдавших ХВН пациенток, тогда как в контрольной группе подобных изменений выявлено не было. Таким образом, общее количество пациенток носителей- мутантного гена, как гомо-, так и гетерозиготных, составило 68,5% (26 из 38 женщин), тогда как у беременных без ХВН этот показатель был равен 15,4% (4 из 26 женщин). Выявленное нами количество страдавших ХВН беременных-носительниц мутантного гена в 3 раза превысило число таковых в группе беременных без ХВН. Лейденовская мутация, по нашим данным, практически отсутствовала у беременных с ХВН и без данного заболевания: гомозиготных женщин не выявили в обеих группах, гетерозиготных было несколько больше в исследуемой группе (7,7%, по сравнению с 3,4% контрольной). Мутации гена протромбина в нашем исследовании не было выявлено ни у одной пациентки контрольной или исследуемой групп.

Выявленная нами высокая частота полиморфизма гена МТГФР (С677Т), участвующего в метаболизме гомоцистеина, у страдающих ХВН беременных согласуется с результатами A.M. Sverdlova и соавт. (1998), которые установили превалирование мутации МТГФР у пациентов, страдающих

варикозной болезнью нижних конечностей. Кроме того, R.C. Sam и соавт. (2003) в своей работе на основании изучения 100 амбулаторных пациентов с ХВН, среди которых было 52 женщины, связывали более тяжелое течение ХВН с более высокой частотой носительства мутантного гена МТГФР (до 20% гомозиготных носителей среди пациентов с ХВН С4-6, по сравнению с 5% в общей популяции, р<0,01). Многие авторы выделяют более высокий риск развития сосудистых заболеваний у носителей С677Т мутации МТГФР,

причем как среди г о тг < 0 11 мутации. Так

«имиотека зз

С Петербург

о» М иг

в исследовании L.A, Kluijtmans и совт. (1996) было установлено, что гомозиготность по этой мутации обуславливает 3-х кратное возрастание риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. Аналогичные данные получили и другие авторы для гетерозиготных пациентов, причем эта связь выражена в большей степени у гомозиготных субъектов (Morita H. et al., 1997).

Учитывая, что мутация С677Т гена МТГФР является причиной легкой гипергомоцистеинемии среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (Van der Molen E.F. и соавт., 2000), беременные, гетерозиготные или гомозиготные по мутации С677Т, вероятно, имеют более высокую потребность в фолатах. Поскольку беременность - состояние, связанное с повышенным расходом фолатов, у пациенток, имеющих данную мутацию, наблюдается суммирование этих факторов и в результате - дефицит фолатов. Дефицит фолатов приводит к повышению концентрации гомоцистеина, вызывающего дисфункцию эндотелия, сопровождающуюся изменением сосудистой реактивности, активацией каскада внутрисосудистого свертывания, нарушением целостности сосуда и, таким образом, поражению сосудистой системы в целом и венозной, в частности, у беременных, страдающих хронической венозной недостаточностью. Воспалительные или другие патологические процессы во внутренней стенке венул, активируют эндотелиальные клетки. Активированный эндотелий выделяет медиаторы воспаления, что ведет к притоку, адгезии и активации полиморфно-ядерных нейтрофилов и тромбоцитов. При хронизации процесса к поверхности эндотелия прикрепляются Т-лимфоциты и моноциты, которые высвобождают высокореактогенные радикалы, приводя в итоге к разрушению эндотелиального барьера венул. Контакт, возникающий между факторами свертывания плазмы и тканевым фактором, находящимся во внесосудистом пространстве и, особенно, на перицитах расположенных рядом капилляров, может запускать внутрисосудистое свертывание крови, замыкая, таким образом, порочный круг во время беременности. После завершения

беременности этот порочный круг «разрывается». Возможно, этим можно

34

объяснить частичный или даже полный регресс симптомов ХВН по завершении беременности, когда нормализуется (снижается) потребность в фолатах, и таким образом значительно уменьшается их дефицит

Несмотря на многообразие методик лечения хронической венозной недостаточности вне беременности, единого подхода к лечению данного заболевания во время беременности нет Большинством авторов хирургическое лечение ХВН во время беременности признается нецелесообразным из-за высокого риска осложнений (Кириенко А И и соав, 2000) Как указано выше, нами были изучены различные методы лечения хронической венозной недостаточности у беременных эластическая компрессия нижних конечностей (п=80), применение местных средств (п=80), использование флеботропных препаратов и комплексное лечение (110) Полученные в ходе исследования данные приведены в сводной Таблице № 6

Эластическая компрессия исторически является одним из первых методов лечения венозной патологии нижних конечностей Компрессионная терапия в нашем исследовании производилась лечебными компрессионными изделиями 1-2 класса компрессии, которые беременные начинали применять с I триместра беременности, родоразрешались в них и продолжали их использовать в послеродовом периоде В начале беременности до начала использования компрессионной терапии отеки, болевые ощущения, чувство тяжести, судороги нижних конечностей были отмечены у 40%, 33,75%, 43,75%, 12,5% беременных, соответственно В конце III триместра аналогичные симптомы были выявлены у 57,5%, 62,5%, 48,75%, 20% пациенток, соответственно, с последующим значительным изменением частоты встречаемости основных признаков ХВН на 5-7-е сутки до 52,5%, 60%, 48,75%, 20%, соответственно Хотя применение компрессионной терапии сопровождалось увеличением абсолютного числа женщин, имевших указанные выше симптомы, на протяжении беременности, их процентное соотношение было меньше, чем в группе страдавших ХВН беременных, не получавших лечения Использование компрессионной терапии

35

сопровождалось менее выраженным увеличением диаметров основных венозных стволов на протяжении беременности (Таблица № 6), по сравнению с группой беременных с ХВН, не получавших лечения.

Таблица № 6

Изменение диаметра вен (мм) левой нижней конечности в связи с беременностью

(М±Я))

Время исследования I триместр (1) II триместр (2) Ш триместр (3) п/р Период (4) Р<0,05

Слева Большая подкожная вена

Компрессионная терапия (п=80) (А) 4,5±1,1 5,2±1,3 5,9±1,0 4,7±0,8 (2,3)4 1 (2,3)

Местное лечение (п=80) (Б) 4,6±1,0 5,9±1,4 6,6±1,7 6,1*2,4 1 (2-4)

Флеботоники (п=80) (В) 4,3±1,7 5,7±1,2 6,Ш,4 5,7±1,5 1(2-4)

Комплексная терапия (п= 110) (П 4,5±1,5 5,0±1,3 5,7±1,3 4,5±1,4 1 3 34

Достоверность различий (Р<0,05) НЗ НЗ БГ (АЛ В

Общая бедренная вена

Компрессионная терапия (А) 8,9±1,2 10,3±1,6 12,5±1,3 9,8±1,8 34 1 3

Местное лечение (Б) 8,7±1,8 11,3±1,6 13,4±1,5 12,1±0,6 1 (2-4)

Флеботоники (В) 8,б±1,2 11,5±1,0 ]2,4±1,4 ]1,1±],3 1 (2-4)

Комплексная терапия (Г) 9±1,3 10,0±1,4 П,9±1,5 9,5±0,9 1 3 34

Достоверность различий (Р<0,05) НЗ НЗ БГ (АЛ Б

Изменения венозной системы справа носили аналогичный характер.

Исследование эффективности применения лечебного трикотажа 1-2 класса компрессии во время беременности, в процессе родоразрешения и после родов выявило, что его использование способствует ускорению венозного кровотока в нижних конечностях и улучшению субъективных ощущений пациенток.

В то же время не было выявлено значимых различий в гемостазиограмме, связанных с применением компрессионных средств. Применение компрессионных изделий I-II класса компрессии в акушерстве, по данным нашего исследования, сопровождается снижением риска развития ВТЭО до 4%, в отличие от 10% группы сравнения.

Таким образом, использование лечебной компрессии способствовало улучшению клинического состояния конечности, что согласуется с результатами других авторов (Austrell С, Thulin I., Norgren L, 1995; Nilsson L, Austrell C, Norgren L, 1995; Thaler E. и соавт., 2001).

Применение антитромбоэмболических чулок в акушерстве, по данным нашего исследования, сопровождалось снижением риска развития ТЭО в 2,5 раза. При оперативных вмешательствах в общехирургической практике, в частности, операциях на бедренном суставе, применение неспецифической профилактики путем эластической компрессии антитромбоэмболическим трикотажем привело к уменьшению ТЭО в 2,75 раза (8% по сравнению с 22% в контрольной группе) (Handoll H.H. et al, 2002).

Для местного лечения у страдавших ХВН женщин использовали Лиотон-1000 гель в виде гелевой формы гепарина, начиная с I триместра беременности 3 раза в день на протяжении всей беременности и послеродового периода. У страдавших ХВН беременных, получавших только местную терапию, в I триместре отеки, болевые ощущения, чувство тяжести, судороги нижних конечностей были отмечены в 37,5%; 31,25%; 41,25% и 10% наблюдений, соответственно. Использование Лиотон-1000, также как и применение компрессионной терапии, сопровождается снижением частоты встречаемости основных симптомов ХВН и меньшим нарастанием их тяжести

37

к концу III триместра (60%, 62,5%, 51,25%, 21,25%, и 57,5%, 63,75%, 51,25%, 22,5%, соответственно), по сравнению с группой без лечения На фоне проводимого местного медикаментозного лечения побочных реакций отмечено не было Изменение диаметра вен в данной группе во время беременности и послеродового периода не отличалось от изменений в группе сравнения, те местная терапия, несмотря на улучшение субъективных ощущений у пациенток, системного действия на венозную системы в целом не оказывает (Таблица № 6)

В группе женщин, которым проводилось местное лечение, было отмечено развитие тромбофлебита в 3 из 80 наблюдений (3,75%) у одной женщины во время беременности и двух в послеродовом периоде Кроме того, у двух женщин этой группы развился тромбоз глубоких вен у одной - во время беременности тромбоз общей бедренной вены с переходом на подвздошную вену и у одной - после родов тромбоз подколенной вены Общая частота тромбоэмболических осложнений в этой группе женщин составила 6,25%, что достоверно не отличалось от группы сравнения (10%) Применение Лиотон-1000 оказывало достаточно эффективное симптоматическое действие на субъективные симптомы ХВН, не оказывая профилактического действия на венозные тромбоэмболические осложнения Таким образом, местное использование медикаментозных средств в лечении ХВН может служить лишь дополнением к основному лечению, что согласуется с данными литературы (Кириенко А И и соав,2000)

Лечение флеботониками осуществляли путем назначения Детралекса по 1 таблетке дважды в день с конца II триместра в течение 1,5 месяцев у 80 беременных, страдавших ХВН В I триместре отеки, болевые ощущения, чувство тяжести, судороги нижних конечностей встретились у 40%, 36,25%, 41,25%, 12,5% женщин из них, соответственно В III триместре беременности указанные выше симптомы ХВН отметили 41,25%, 51,25%, 43,75%, 18,75% беременных и после родов - 28,75%, 36,25%, 33,75%, 10% женщин,

соответственно, что было значительно ниже по сравнению с группой без лечения.

Изменение диаметра вен в данной группе во время беременности и послеродового периода происходило аналогично таковому в группе сравнения в первые два триместра - наблюдалось увеличение диаметра вен. Однако с началом приема детралекса наблюдалось меньшее увеличение диаметра вен (преимущественно поверхностной локализации), в отличие от группы сравнения и группы женщин, применявших местное лечение, хотя и не достигшее значимости (Таблица № 6). Единственное осложнение среди женщин, получавших подобное лечение, - один случай тромбофлебита (1,25%), который развился во время беременности в варикозно расширенной вене голени. Применение детралекса у беременных сопровождалось значимым снижением риска тромботических осложнений как во время беременности, так и в послеродовом периоде, улучшением субъективных и объективных симптомов состояния нижних конечностей.

Таким образом, было показано, что применение детралекса во время беременности способствует улучшению клинического состояния венозной системы нижних конечностей у страдающих ХВН беременных. У данного контингента женщин во время беременности и после родов практически отсутствовали такие выраженные симптомы, как отеки, боли в нижних конечностях, чувство тяжести и другие, тогда как в группе сравнения они либо не изменялись, либо снижались, но незначительно. Наши данные согласуются с результатами других исследований, свидетельствующих об улучшении клинического состояния конечности как во время беременности, так и вне ее у страдающих ХВН пациенток. При использовании во время беременности в двойном слепом исследовании Детралекс статистически достоверно снижал венозную емкость нижних конечностей, способствовал снижению растяжимости вен,, уменьшению диаметра вен, ускорению венозного оттока. Отмеченные изменения авторы наблюдали уже через 2 часа после введения препарата. Через 1-2 месяца лечения данным препаратом авторы отметили

улучшение клинического состояния и повышение венозного тонуса . (TsouderosY., 1989.)

В нашем исследовании мы наблюдали некоторое уменьшение диаметра венозных стволов у страдающих ХВН пациенток, применявших детралекс, на протяжении беременности и в послеродовом периоде при УЗ исследовании, по сравнению с группой беременных, имевших ХВН, но не получавших лечения, хотя различия не достигли статистической достоверности. A.N. Nicolaides (2003), как и нами, было отмечено, что детралекс уменьшает такие симптомы, как отеки, боли в ногах, синдром «тяжелых ног». Данные симптомы он относит к нарушению микроциркуляции, характеризующейся повышенной проницаемостью капилляров, и в дальнейшем приводящей к кожным (трофическим) поражениям. На уровне микроциркуляции детралекс нормализует синтез простагландинов и свободных радикалов. Также детралекс ингибирует активацию и миграцию лейкоцитов из сосудистого русла.

У женщин, получавших комплексную терапию (компрессионную, местную и медикаментозную терапии) во время беременности наблюдали наибольший положительный эффект от лечения, в результате комбинирования положительного эффекта различных методов воздействия: эластической компрессии и местной терапии, которые начинали применять с началом беременности, с медикаментозным лечением (детралексом), оказывающим флеботоническое, лимфодренирующее и противовоспалительное действие. Отеки, болевые ощущения, чувство тяжести, судороги нижних конечностей в I триместре отметили 41,8%; 38,2%; 42,7%; 12,7% женщин. На фоне проводимой комплексной терапии частота встречаемости указанных выше признаков ХВН снизилась к III триместру до 32,7%; 38,2%; 33,6%; 10,9% и до 15,5%; 21,9%; 18,2%; 4,5% в послеродовом периоде, соответственно.

Изменение диаметра вен в данной группе во время беременности и послеродового периода происходило аналогично таковому в группе компрессионной терапии в первые два триместра. С началом терапии детралексом в третьем триместре наблюдалось меньшее увеличение диаметров

вен (в большей степени поверхностной системы), более быстрое и значимое уменьшение диаметра вен в послеродовом периоде, по сравнению с группой сравнения и с группой местного лечения (р<0,05) (Таблица № 6)

У пациенток этой группы венозных тромбоэмболических осложнений мы не наблюдали Комплексное лечение обладало наибольшей эффективностью, позволяя совместить положительное действие различных лечебных методик эластической компрессии и местной терапии, которые начинали применять с началом беременности, с медикаментозным лечением (детралексом), оказывающим флеботоническое, лимфодренирующее и противовоспалительное действие

У женщин, получавших комплексную терапию во время беременности, мы отметили наибольший положительный эффект от лечения как клинический, так и меньшее увеличение диаметра основных венозных стволов во время беременности и их уменьшение после родов Полученные нами результаты согласуются с данными А N №еоЫёе8 (2003)

Варикозные вены представляют собой «благодатную почву» для развития тромбоза, так как изменения сосудистой стенки и замедление кровотока служат важнейшими причинами тромбообразования При соответствующих изменениях адгезивно-агрегационных свойств форменных элементов крови и плазменного звена гемостаза (чему способствует венозный застой и турбулентный характер кровотока) в них возникают тромбы Вот почему устранение этих моментов способствует предотвращению тромбоэмболических осложнений Важно подчеркнуть, что они представляют собой потенциально предотвратимую причину материнской заболеваемости и смертности Мы располагаем небольшим опытом профилактики тромбоэмболических осложнений ХВН у 20 пациенток, имевших дополнительные факторы риска ТЭО Эффективность профилактики подобных состояний в значительной мере зависит от ее применения именно у пациенток, имеющих риск их развития Способ профилактики должен соответствовать степени опасности, следует избегать назначения стандартной профилактики у

41

пациентов высокого риска, т.к. она может оказаться недостаточной. Проведенное нами сравнительное исследование профилактического использования Фрагмина и нефракционированного гепарина у родильниц с выраженной гиперкоагуляцией показало, что использование НМГ в послеродовом периоде является эффективным и безопасным средством профилактики тромботических осложнений. Применение Фрагмина сопровождалось быстрой нормализацией показателей гемостазиограммы: снижение значений ИТП на 2-е сутки терапии, и практически полное отсутствие влияния на АЧТВ. Клинически назначение Фрагмина не сопровождалось кровотечением или образованием гематом.

Подводя итоги, проведенного нами исследования, считаем необходимым подчеркнуть следующие моменты.

Во-первых, беременность способствует дилатации венозных магистралей нижних конечностей. Эти изменения провоцируют появление или прогрессирование симптомов хронической венозной недостаточности.

Во-вторых, на фоне ХВН во время беременности и после родов возрастает опасность ТЭО до 10% в сравнении с практически здоровыми женщинами. Полученные нами результаты указывают на необходимость осуществления у данного контингента беременных специальных лечебных и профилактических мероприятий.

В-третьих, проведение комплексного лечения ХВН, включающего применение средств эластической компрессии нижних конечностей, гепаринсодержащих мазей и гелей в сочетании с системной фармакотерапией флеботониками (во второй половине беременности) приводит к значимому улучшению течения заболевания, снижению частоты тромбоэмболических осложнений. В рамках, предлагаемого нами алгоритма ведения беременных (Приложение 1), оно должно быть рекомендовано всем беременным с признаками ХВН. Настоящая работа, конечно, не решает всего круга сложных клинических задач, связанных с ХВН у беременных, но она, на наш взгляд,

позволит более целенаправленно и адекватно продолжать разработку этой важной проблемы

Выводы.

1 Физиологическая беременность сопровождается увеличением диаметра венозных стволов нижних конечностей, с регрессом после родов

2 Хроническая венозная недостаточность во время беременности развивается на фоне наследственной предрасположенности, у повторнобеременных и повторнородящих, а течение беременности отягощается ранним токсикозом беременных, гестозом и внутриутробной гипоксией плода

3 Высокая частота встречаемости полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы (у 68,5% пациенток), страдающих хронической венозной недостаточностью, предполагает ее важную роль в развитии этого патологического состояния во время беременности

4 Прогрессирование беременности приводит к нарастанию тяжести симптоматики и увеличению количества признаков ХВН с максимумом их выраженности к моменту родов В послеродовом периоде отмечается достоверное уменьшение выраженности и частоты встречаемости основных симптомов ХВН к 5-7-м суткам

5 Дилатация вен у страдающих ХВН беременных более выражена, по-сравнению с беременными без признаков ХВН, с неполным регрессом после родов

6 Страдающие ХВН беременные имеют выраженную гиперкоагуляцию, что свидетельствует о повышенном риске тромбоэмбоэмболических осложнений у этого контингента женщин

7 Страдающие ХВН беременные имеют сниженное содержание факторов антикоагуляции протеина С (у 82% женщин), AT III (у 24%), плазминогена (у 10%) и удлинением батроксобинового времени (у 30%), свидетельствующего о наличии в крови продуктов распада фибрина

8. На фоне ХВН возрастает опасность ТЭО во время беременности до 10%, что указывает на необходимость проведения у этих беременных специальных лечебных и профилактических мероприятий.

9. Наиболее эффективно комплексное лечение ХВН во время беременности (сочетание компрессионной, местной и медикаментозной терапии).

Практические рекомендации

1. Беременным с ХВН должно быть обеспечено совместное наблюдение акушеров-гинекологов с флебологами (или сосудистыми хирургами), которое должно быть продолжено и после родов с целью недопущения прогрессирования этого патологического состояния и предупреждения тромбоэмболических осложнений.

2. Беременным с ХВН показано ежемесячное расширенное гемостазиологическое исследование, включая РКМФ, D-димер, протеин С, протеин S, антитромбин III и батроксобиновое время.

3. Пациенткам с ХВН, начиная с III клинического класса и выше в обязательном порядке показано УЗ дуплексное исследование венозной системы нижних конечностей, которое позволяет оценить состояние вен нижних конечностей и своевременно выявить тромботические осложнения.

4. Лечение ХВН во время беременности должно быть своевременным, достаточным и комплексным: в ранние сроки беременности показано использование эластического трикотажа и мазевых средств, которые во II и III триместрах могут быть дополнены приемом растительных биофлавоноидов (флеботоников).

5. Следует проводить профилактику тромбоэмболических осложнений в группах высокого риска (ХВН и гиперкоагуляция, ХВН IV клинического класса и выше, острый тромбофлебит) путем применения низкомолекулярных гепаринов у таких женщин

6. Необходима высокая «настороженность» неонатологов в отношении детей, родившихся от матерей с ХВН в связи с риском морфо-функциональной

44

незрелости, возможных пороков развития, (особенно сердца), а также инфекции.

Приложение 1.

Алгоритм ведения беременных с ХВН.

Острый тромбофлебит проксимальнее верхней трети бедра, тромбоз

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Мурашко АВ Профилактическое использование Лиотон-1000 у родильниц с хронической венозной недостаточностью // Проблемы беременности, - 2000, -№1,-с 62-65

2 Мурашко А В Этиология и патогенез хронической венозной недостаточности при беременности // Проблемы беременности - 2000 - №2, - с 16-21

3 Мурашко А В Оценка эффективности терапии хронической венозной недостаточности детралексом во время беременности // в сб Материалов III Российского форума «Мать и Дитя» 2001 г 22-26 октября - с 121-122

4 Мурашко А В Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациенток акушерских стационаров в Кн Опыт применения низкомолекулярного гепарина (Фрагмина) в акушерско-гинекологической практике Под ред Академика РАМН В И Кулакова- Москва,-2001-с 18-25

5 А В Мурашко Медикаментозная терапия ХВН во время беременности // Акушерство и Гинекология - 2002 - №6 - С 25-28

6 Chernuha Е А, Komissarova L М, Babicheva Т V, Mourachko A V Expedency of prophylactic use of frozen plasma in pregnant with disadaptation of hemostase system during cesarean section // Журнал акушерства и женских болезней -1999 -Т XLVIII -V XLVIII - специальный выпуск Book of abstract "The VII-th Baltic Sea Congress on Obstatrics and Gynecology, S-Petersburg, 12-15 May, 1999 -c 53

7 Kulakov VI, Kmenko AI, Chernuha E A, Mourachko A V, Bogachev V Ju Prophylactic use of Lioton-1000 m postpartum period in patients with chronic venous insufficiency // Журнал акушерства и женских болезней - 1999 - Т XLVIII - V XLVIII - специальный выпуск Book of abstract "The VH-th Baltic Sea Congress on Obstatrics and Gynecology, S-Petersburg, 12-15 May, 1999 - с 93

8 EA Чернуха, ЛМ Комиссарова, ТК Пучко, А В Мурашко, ДИ Панова, ТВ Бабичева, ТИ Грачева Ведение родов высокого риска // Российский медицинский журнал - 2001 - №1 - С

9. Кулаков В.И., Чернуха Е.А., Мурашко А.В. Применение Фрагмина в послеродовом периоде у родильниц с гиперкоагуляцией // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 2000.- №4, - С. 64-67

10.Мурашко А.В., Елизарова А.В, Очан АС. Тромбофилические отклонения у беременных, страдающих хронической венозной недостаточностью // Акушерство и Гинекология - 2001.- № 4, - с.38-39.

11.Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е., Файзулин Л.З., Бадоева Ф.С., Ахмедова Е.М., Мурашко А.В., Демчинская А.В., Шилов И.Л., Карягина А.С. Тромбофилические мутации и гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом // в сб. Материалов III Российского форума «Мать и Дитя» 2001г. 22-26 октября. -с.212-213.

12.Кулаков В.И., Мурашко А.В., Гус А.И. Изменение диаметра вен нижних конечностей во время беременности у женщин, страдающих хронической венозной недостаточностью // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя» - часть 1.- 2002 г. - с.361

13.Мурашко А.В., Файзуллин Л.З., Сухих Г.Т., Ванюшева О.В., Демчинская А.В., Корягина А.С., Шилов И.А. Частота мутации метилентетрагидрофолатредуктазы у беременных, страдающих варикозным расширением вен // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя» - часть 1.-2002г.-с.416

14 Кулаков В.И., Мурашко А.В., Файзуллин Л.З., Шилов И.А., Цветкова Т.Н., Карягина А.С, Разумихин М.В., Ванюшева О.В.. Генетическая предрасположенность к варикозу у беременных: возможное подтверждение? // Проблемы беременности 2002 - № 7, - с.31-35.

15.Кулаков В.И., Мурашко А.В Неспецифическая профилактика тромбоэмболических осложнений у родильниц.// Проблемы беременности 2003-№7-с. 25-31.

Принято к исполненвю 15/09/2004 Исполнено 16/09/2004

Заказ №321 Тираж. 100 экз

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095)747-64-70 (095)318-40-68 www autoreferat ru

1173 74

РНБ Русский фонд

2005-4 16033

Актуальность проблемы. Хроническая венозная недостаточность (ХВН) нижних конечностей вызывается варикозной и посттромботической болезнями, врожденными аномалиями венозных сосудов. Клинические проявления ХВН усиливаются или зачастую впервые появляются во время беременности, частично регрессируют после ее завершения, увеличивают риск тромботических осложнений вплоть до летальных тромбоэмболий.

Хроническая венозная недостаточность всех классов встречается в популяции от 7% до 51,4%, причем у женщин в 62,3% и у мужчин - в 21,8% [49,50,53,75,122].

Средней тяжести и тяжелое течение ХВН встречается в 10,4% (12,1% и 6,3 у женщин и мужчин, соответственно), с развитием трофических язв у 0,48% популяции [53].

Предложено множество факторов риска развития ХВН как вне, так и во время беременности. Традиционно к ним относят: проживание в индустриально развитых странах (с гиподинамией у жителей), женский пол, наличие ХВН у родственников, запоры, ожирение, повторные беременности [111]. Существует несколько теорий развития ХВН во время беременности. В последнее время наряду с традиционными представлениями особую роль отводят «дисфункции эндотелия» [93], т.е., полагают, что вначале происходит поражения эндотелия и гладкомышечных клеток вен, которое приводит в дальнейшем к перерастяжению вей и недостаточности клапанного аппарата. Особое значение в развитии этого заболевания придают нарушению микроциркуляции и изменению трофики венозной стенки [207]. Между тем ни одна из теорий полностью не может объяснить механизм развития ХВН во время беременности, высокую частоту наследственной передачи заболеваний, которые приводят к развитию этого патологического состояния.

В диагностике ХВН приобретают все большее значение ультразвуковые методики дуплексного ангиосканирования, которые позволяют точно установить наличие и локализацию поражения венозной системы (тромб, патологический венозный рефлюкс, анатомические особенности сосудистой стенки, характер венозного кровотока и т.д.) [21,60,66,115].

Лечение во время беременности ограничено, в основном, терапевтическими мероприятиями, так как хирургическая коррекция связана с высоким риском послеоперационных осложнений и производится только в острых ситуациях при развитии тромботических осложнений [186]. Существенное место в лечении занимают компрессионная терапия и местное лечение, однако иногда их возможностей оказывается недостаточно. В таких случаях встает вопрос о назначении медикаментозной терапии.

Работами отечественных [1,15] и зарубежных ученых [59] выявлен ряд закономерностей регуляции венозной системы, исследованы различные стороны патогенеза заболеваний вен, предложены методики диагностики, профилактики и лечения ХВН. Вместе с тем, проблема венозных осложнений в акушерстве, и в частности, ХВН при беременности, освещена недостаточно. Многие вопросы этиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики ХВН во время беременности, родов и послеродового периода остаются недостаточно изученными.

Цель исследования:

Определить характер ^течения беременности й родов у беременных с ХВН, особенности состояния венозной системы нижних конечностей, а также возможность (и/или необходимость) лечения данной патологии во время беременности.

Задачи исследования:

1. Провести ретроспективный анализ венозных и акушерских осложнений, а также перинатальных исходов у беременных с хронической венозной недостаточностью для выявления факторов риска и частоты развития этого синдрома, а также 5 обоснования и совершенствования диагностических и лечебно-профилактических мероприятий.

2. Изучить с помощью УЗ исследования особенности состояния венозной системы во время беременности у страдающих ХВН женщин, в сравнении с беременными без венозной патологии.

3. Учитывая высокий риск венозных тромбоэмболических осложнений у этой группы женщин, изучить характерные изменения системы свертывания крови.

4. В связи с выраженной наследственной предрасположенностью к ХВН, изучить полиморфизм генов МТГФР, протромбина и Лейденовской мутации у этих беременных.

5. Предложить возможный патогенетический механизм развития ХВН во время беременности

6. Выполнить проспективное исследование акушерских осложнений, перинатальных исходов и состояния венозной системы у беременных с хронической венозной недостаточностью в зависимости от метода лечения: a. применения средств эластической компрессии b. использования местных средств c. лечения фармакологическими препаратами d. комплексной терапии

7. Выработать оптимальную тактику ведения женщин, страдающих ХВН, во время беременности, родов и послеродового периода

Научная новизна.

В работе проведен ретроспективный анализ течения беременности и родов у женщин с хронической венозной недостаточностью и выявлена частота развития этого заболевания (7%) и его осложнений (10%). Обнаружена высокая частота развития ХВН во время беременности у женщин (75%), имеющих близких родственников, страдающих данным заболеванием.

С помощью УЗ исследования впервые изучены особенности состояния венозной системы во время беременности у страдающих ХВН женщин в сравнении с беременными без венозной патологии. Установлено с помощью УЗ исследования расширение вен во время беременности, как у женщин с ХВН, так и при ее отсутствии, при этом у страдающих ХВН женщин выявлено более выраженное расширение поверхностных и глубоких вен во время беременности.

При изучении особенностей состояния системы свертывания крови у страдающих ХВН беременных выявлены выраженные гиперкоагуляционные изменения крови: снижение содержания в крови протеина С, AT III, плазминогена и удлинение батраксобинового времени, свидетельствующего о наличии в крови продуктов распада фибрина. Отмечено отсроченное возвращение этих показателей к нормокоагуляции в послеродовом периоде. Сочетание ХВН и гиперкоагуляции значительно увеличивает риск венозных тромбоэмболических осложнений, как на протяжении беременности, так и в послеродовом периоде.

Впервые изучен полиморфизм генов метилентетрагидрофолатредуктазы, V фактора свертывания крови и протромбина у страдающих ХВН беременных. Установлено статистически достоверное превалирование мутантного гена МТГФР у этих женщин, по сравнению с беременными без ХВН (почти в 3 раза). В то же время, не найдено статистически достоверных различий по наличию мутантных генов V фактора и гена протромбина.

Проведено проспективное изучение течения беременности и состояния венозной системы у женщин с хронической венозной недостаточностью в зависимости от применения эластической компрессии, местных средств, фармакологических препаратов, комплексной терапии. На основании данных клинического и ультразвукового исследования найдено, что комплексное применение современных лечебных средств (местного лечения, компрессионной и флеботропной терапии) является высокоэффективным способом терапии ХВН во время беременности, позволяющим существенно снизить частоту тромбоэмболических осложнений. Разработана тактика ведения женщин, страдающих ХВН, во время беременности, родов и послеродового периода

Практическая значимость

Полученные результаты исследования позволили выделить группу риска женщин по развитию ХВН во время беременности (женщин, имеющих отягощенный преморбидный фон, родственников, страдавших ХВН). Проведение скрининга на наличие мутации МТГФР у беременных, имеющих близких родственников страдающих ХВН, позволит более точно диагностировать природу заболевания и своевременно начать патогенетически обоснованную терапию.

Найденное прокоагуляционное состояние системы свертывания крови у страдающих ХВН женщин, обосновывает регулярное* расширенное исследование гемостаза во время беременности (1 раз в 3 недели в I-II триместрах и 1 раз в 2 недели в конце беременности) и дважды в послеродовом периоде. Выявление гиперкоагуляции со снижением антикоагуляционных свойств, наличием растворимых комплексов мономеров фибрина в крови как во время беременности, так и особенно в послеродовом периоде у этого контингента женщин свидетельствуют о необходимости дополнения терапии ХВН прямыми антикоагулянтами -низкомолекулярными гепаринами (Фрагмин 2,5-5 тысяч ME или Клексан 2040 мг подкожно 1-2 раза в день в течение 4-5 дней до нормализации 8 гемостазиограммы) с целью профилактики тромбоэмболических осложнений у них.

Выявленные изменения венозной системы, а именно расширение основных венозных стволов, как глубокой, так и поверхностной систем во время беременности подтверждают необходимость • применения компрессионных лечебных средств I-II класса компрессии, начиная с I триместра беременности у этого контингента женщин. Родоразрешение беременных с ХВН необходимо производить в медицинском трикотаже с обязательным продолжением его использования в послеродовом периоде в течение 4-х месяцев.

Разработан алгоритм диагностики (своевременное проведение скриннинговых обследований, изучение гемостаза, выполнение дуплексного УЗ исследования) и лечения (с применением местной, компрессионной терапии и флеботоников, разрешенных во время беременности) страдающих ХВН беременных. Использование выработанного алгоритма способствует благоприятному течению беременности и родов, улучшению состояния венозной системы, снижению частоты тромбоэмболических осложнений у данного контингента женщин.

Положения выносимые на защиту

1. Возможными предпосылками к развитию ХВН у беременных являются: наличие родственников, страдавших ХВН, отягощенный анамнез, носительство мутантных генов.

2. Прогрессирование беременности приводит к дилатации венозных магистралей нижних конечностей, что провоцирует появление или прогрессирование симптомов хронической венозной недостаточности.

3. Во время беременности на фоне ХВН возрастает опасность ТЭО до 10%, что указывает на необходимость проведения у этих 9 беременных специальных лечебных и профилактических мероприятий

4. Проведение комплексного лечения ХВН, включающего применение средств эластической компрессии нижних конечностей, гепаринсодержащих гелей в сочетании с системной фармакотерапией флеботониками приводит к значимому улучшению течения заболевания, снижению частоты тромбоэмболических осложнений.

Апробация работы

Диссертация «Хроническая венозная недостаточность и беременность», представленная на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.00.01 - акушерство и гинекология, была апробирована на Ученом Совете Центра 23 декабря 2003 года.

Материалы диссертации были доложены на семинарах: «Проблемы беременности высокого риска» (проведенном 15-19 ноября 1999 г), «Современные аспекты акушерства и неонатологии» (3-7 апреля 2000 г.), «Проблемы беременности высокого риска» (13-17 ноября 2000 г.), «Современные аспекты физиологии и патологии гестационного процесса» (12-16 ноября 2001 г.), «Проблемы беременности высокого риска» (27-31 мая 2002 г.), «Современные аспекты акушерства» (22-26 апреля 2002 г.), «Достижения и перспективы в перинатологии» (17-21 марта 2003 г.), на III Российском Форуме «Мать и дитя» «Фармакотерапия в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (22-26 октября 2001 г.), на форуме «Человек и лекарство» (2002 г.). По теме диссертации опубликованы 15 печатных работ, в том числе в журналах 15.

Внедрение в практику: Результаты диссертации внедрены в практику акушерских отделений ГУ НЦ АГиП РАМН. В 2000 г. проведен семинар «Беременность и заболевания вен» для врачей акушеров-гинекологов и флебологов города Москвы. Подготовлены к печати методические рекомендации «Хроническая венозная недостаточность и беременность» (авт. Кулаков В.И., Мурашко А.В., Лопатина Т.В., Бушуева Н.Ю., Соколова М.Ю., Шадчнева Е.В.). Данный алгоритм обследования, лечения использован у 420 больных. Проведены лекционные курсы и занятия на кафедре ФППО акушерства, гинекологии и перинатологии Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова. Прочитаны лекции врачам акушерам-гинекологам и терапевтам акушерских стационаров различных регионов России, в том числе Москвы и Московской области.

Работа выполнялась в 1998-2003 гг. в акушерских отделениях Научного Центра Акушерства, Гинекологии и Перинатологии РАМН (директор - академик РАМН профессор В.И. Кулаков). Клиническое наблюдение всех беременных (на основании классификации СЕАР) и ультразвуковое дуплексное исследование венозной системы нижних конечностей производилось лично автором. Оперативные вмешательства по поводу венозных тромбоэмболических осложнений выполнялись на кафедре госпитальной хирургии РГМУ (руководитель - академик РАМН B.C. Савельев).

Амбулаторное обследование страдавших хронической венозной недостаточностью беременных производилось в научно-поликлиническом отделении НЦ АГиП РАМН (рук. — проф. В.Н. Прилепская); госпитализация, стационарное обследование и лечение осуществлялось в отделении патологии беременных (рук. - проф. JI.E. Мурашко); родоразрешение и послеродовое наблюдение выполняли в отделении ведения женщин высокого риска (рук. - проф. Е.А. Чернуха); клинические, гемостазиологические, иммунологические исследования, а также определение полиморфизма генов выполнены в лаборатории иммунологии НЦ АГиП РАМН (рук. - член-корр. РАМН, проф. Г.Т. Сухих); ультразвуковое обследование плода и послеродовой матки, а также кардиотокография осуществлялись в отделении функциональной диагностики НЦ АГиП РАМН (рук. - проф. В.Н. Демидов).

11

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, из трех глав собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии.

выводы.

1. Развитие ХВН во время беременности происходит на фоне наследственной предрасположенности, чаще у повторнобеременных и повторнородящих, а течение беременности отягощается ранним токсикозом беременных, гестозом и внутриутробной гипоксией плода.

2. Прогрессирования беременности приводит к нарастанию тяжести симптоматики и увеличению количества признаков ХВН с максимумом их выраженности к моменту родов. В послеродовом периоде отмечается достоверное уменьшение выраженности и частоты встречаемости основных симптомов ХВН к 5-7-м суткам.

3. Физиологическая беременность сопровождается увеличением диаметра венозных стволов нижних конечностей, с регрессом после родов.

4. Дилатация вен у беременных с ХВН более выражена, по-сравнению с беременными без признаков ХВН, с неполным регрессом после родов.

5. Беременность на фоне ХВН вызывает выраженную гиперкоагуляцию, по сравнению с женщинами без этого патологического состояния.

6. ХВН сопровождается снижением факторов антикоагуляции: протеина С (у 82% женщин), AT III (у 24%), плазминогена (у 10%) и удлинением батраксобинового времени(у 30%), свидетельствующего о наличии в крови продуктов распада фибрина.

7. Высокая частота встречаемости мутации метилентетрагидрофолатредуктазы (у 68,5% пациенток), страдающих хронической венозной недостаточностью, предполагает ее важную роль в развитии этого патологического состояния во время беременности.

8. На фоне ХВН возрастает опасность ТЭО во время беременности до 10% в контрольной группе, что указывает на необходимость проведения у этих беременных специальных лечебных и профилактических мероприятий.

9. Наиболее эффективно комплексное лечение ХВН во время беременности (сочетание компрессионной, местной и медикаментозной терапии).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременным с ХВН должно быть обеспечено совместное наблюдение акушеров-гинекологов с флебологами (или сосудистыми хирургами), которое должно быть продолжено и после родов с целью недопущения прогрессирования этого патологического состояния и предупреждения тромбоэмболических осложнений.

2. Беременным с ХВН необходимо ежемесячное расширенное гемостазиологическое исследование, включая РКМФ, D-димер, протеин С, протеин S, антитромбин III и батроксобиновое время.

3. Пациенткам с ХВН, начиная с III клинического класса и выше в обязательном порядке показано УЗ дуплексное исследование венозной системы нижних конечностей, которое позволяет оценить состояние вен нижних конечностей и своевременно выявить тромботические осложнения.

4. Лечение ХВН во время беременности должно быть своевременным, достаточным и комплексным: в ранние сроки беременности показано использование эластического трикотажа и мазевых средств, которые во II и III триместрах могут быть дополнены приемом растительных биофлавоноидов (флеботоников).

5. Следует проводить профилактику тромбоэмболических осложнений в группах высокого риска (ХВН и гиперкоагуляция, ХВН IV клинического класса и выше, острый тромбофлебит) путем применения низкомолекулярных гепаринов у таких женщин

6. Необходима высокая «настороженность» неонатологов в отношении детей, родившихся от матерей с ХВН в связи с риском морфо-функциональной незрелости, возможных пороков развития, (особенно сердца), а также инфекции.