Автореферат и диссертация по медицине (14.00.28) на тему:Хордомы основания черепа: методы хирургического и комбинированного лечения.



1/л

На правах рукописи

ои^ ■ -

СИДОРКИН Дмитрий Владимирович

ХОРДОМЫ ОСНОВАНИЯ ЧЕРЕПА: МЕТОДЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО И КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ.

14.00.28 - нейрохирургия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

~ 1 ОПТ 2009

Москва - 2009

003478311

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Махмудов Увайс Багавдинович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Древаль Олег Николаевич доктор медицинских наук, профессор Щиголев Юрий Семёнович доктор медицинских наук, профессор Пронин Игорь Николаевич

Ведущая организация:

Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л.Поленова Минздравсоцразвития РФ

Защита диссертации состоится "(Л у К_2009 года в 13 часов

на заседании диссертационного совета № Д 001.025.01 при Научно-исследовательском институте нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН. (125047, Москва, ул. 4-я Тверская-Ямская д. 16, тел. 8(495)251-35-42, 251-8684, http://www.nsi.ru, e-mail: Akonovalov@nsi.ru)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН (Москва, ул. 4-я Тверская-Ямская д. 16.)

•г 47

Автореферат разослан Ч Ь " ¡^'^САл 2009 года

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, п

рофессор

ошаков В.А.

Актуальность темы

Хордомы, это редкие злокачественные опухоли аксиального скелета, возникающие из остатков эмбриональной хорды. В классификации ВОЗ с 2000 года, хордома выделена в отдельную группу опухолей нотохорды, а степень злокачественности определяется как "3" (максимальная по градации "/0", "/1", "/2", "/3").

25-35% хордом развиваются в основании черепа, 30-60% - в крестцово-копчиковой области и 15-29% - в позвоночнике [Higinbotham N.L.,1967; Sundaresan N.,1979; O'Neill P., 1985; McMaster M.L., 2001; Mirra J., 2002]. Частота возникновения хордом основания черепа - 2-3 случая на 10 млн. человек в год. От числа внутричерепных первичных новообразований, хордома составляет 0,1 - 0,2 % [Forsyth P.A., 1993; А1-Mefty О., 1997; Sen С., 2001]. Хордома, это наиболее частая первичная злокачественная опухоль аксиального скелета [Dreghorn C.R., 1990].

Хордомы основания черепа встречаются во всех возрастных группах. По данным института нейрохирургии им. H.H. Бурденко, 86% больных это лица в возрасте от 18 до 65 лет, средний возраст - 40 лет, старше 65 лет - 4%, дети составляют 10% больных с хор домами основания черепа.

По данным A. Samii (2007), 5-летняя выживаемость составила 65%, 10-летняя - 39%. Термин "хордома" не отражает сути данного патологического процесса [Crockard А., 2001]. Ошибочным является использование окончания "-ома", которое подразумевает доброкачественный процесс, тогда как данная опухоль характеризуется инфильтративным поражением основания черепа и частым продолженным ростом.

Основным методом лечения для этих опухолей остаётся хирургический. Однако различные вопросы тактики хирургического лечения, в частности, выбора оперативного доступа и степени радикальности удаления краниальных хордом, остаются до сих пор дискутабельными. Одни хирурги считают, что необходимо максимальное удаление опухоли [Samii А., 2007, Colli В.О., 2001; Crockard А., 2001]. В стремлении к радикальности, ряд исследователей широко применяли этапное хирургическое лечение [Gay Е., Sekhar L.N., 1995]. Другие, добиваются хороших результатов, проводя повторные операции частичного удаления при продолженном росте опухоли, стремясь главным образом не ухудшить неврологический статус [Kyoshima К., 2003].

Результаты хирургического лечения больных с хордомами основания черепа, нельзя считать удовлетворительными. Объём

субтотального и тотального удаления, по данным разных исследователей находится в пределах от 40% случаев [Crockard А., 2001] до 78% случаев [Colli В.О., Al-Mefty О., 2001]. В тоже время, послеоперационная летальность при хордомах основания черепа достигает 5% [Gay Е., Sekhar L.N., 1995].

Существенное различие у разных хирургов, можно наблюдать и в выборе оперативного доступа. Одни авторы отдают предпочтение вентральным экстрадуральным доступам (трансоральному и трансмаксиллярному) [Crockard А., 2001]. Другие, использовали только латеральные транскраниальные доступы (птериональный, субтемпорально-инфратемпоральный, транскондилярный) [Gay Е., Sekhar L.N., 1995]. Ряд авторов приводят широкий спектр хиругических маршрутов, не применив, однако трансорального доступа ни в одном случае [Al-Mefty О., 1997; Samii А., 2007].

Преимущественной локализацией краниальных хордом является область турецкого седла, ската и краниовертебрального перехода. Удаление опухоли в этой области требует использования всего арсенала современных средств базальной хирургии специализированного нейрохирургического отделения, а так же междисциплинарного подхода с участием смежных специалистов, в том числе реаниматологов с опытом лечения больных с бульбарными нарушениями, спинальных нейрохирургов, владеющих навыками стабилизации

краниовертебрального перехода, отоляринологов, офтальмологов, рентгенологов, радиологов и других.

Необходимо более пристальное изучение особенностей техники резекции хордом, ввиду высокого процента послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности.

В мировой литературе есть только шесть работ посвященных анализу результатов хирургического лечения краниальных хордом с числом наблюдений более 40 больных [Forsyth P.A., 1993; Gay Е., 1995; Colli В.О., 2001; Crockard А., 2001; Tzortzidis F., 2006; Samii А., 2007]. Самая крупная серия у F. Tzortzidis (2006) - 74 пациента. Число наблюдений, в этих исследованиях, недостаточно для выработки рекомендаций по лечению больных с данной патологией. В большинстве исследований, цифры выживаемости не приводятся, по причине малого числа наблюдений. Соответственно, и статистический анализ результатов лечения на основе отдалённых исходов чаще отсутствует.

Низкие показатели выживаемости не позволяют относить хордомы к опухолям, которые лечатся только хирургически. Значение комбинированного лечения (хирургическое удаление + лучевая терапия)

дискутируется в мировой литературе. Нет единого мнения по поводу того, какой вид лучевой терапии наиболее эффективен. Связано это с тем, что хордомы можно условно называть "радиорезистентными", то есть не чувствительными к воздействию средних доз лучевой терапии применительно к опухолям основания черепа. Сложность заключается в подведении больших доз энергии с высокой точностью к относительно крупным объёмам опухоли на основании черепа. Имеются лишь рекомендации радиотерапии протонным пучком [Greenberg M.S., 2001]. Результатов рандомизированных исследований по лучевой терапии не опубликовано.

Настоящее исследование по материалам Института Нейрохирургии им. H.H. Бурденко по числу больных занимает место в ряду наиболее крупных серий наблюдений, и посвящено широкому кругу вопросов связанных с лечением краниальных хордом.

Цель исследования

Целью исследования является улучшение результатов лечения больных с хордомами основания черепа.

Задачи исследования.

1. Изучить варианты локализации и направления роста краниальных хордом с позиции оперативных доступов к опухолям сфено-окципитального сочленения, ската и краниовертебрального перехода.

2. Изучить отдалённые результаты лечения больных с данной патологией.

3. Выявить прогностически значимые факторы и определить эффективность хирургического лечения больных с хордомами основания черепа в ближайшем и в отдалённом послеоперационном периоде, в том числе на основе показателя "выживаемости".

4. Обосновать дифференцированную хирургическую тактику лечения больных с хордомами основания черепа.

5. Провести проспективное исследование эффективности комбинированного лечения: хирургическое удаление и стереотаксическая радиотерапия.

7. Выработать рекомендации по лечению хордом основания черепа.

Научная новизна

Предложено различать среди классических хордом три патоморфологических варианта по степени дифференцировки.

На основании анализа репрезентативного клинического материала, данных методов нейровизуализации, и интраоперационных находок, предложены изменения и дополнения в топическую классификацию краниальных хордом.

Описана многовариантность клинического течения и развития хордом основания черепа, свидетельствующая о неоднородности биологического поведения хордом.

Выявлены статистически значимые факторы, влияющие на результаты хирургического лечения в раннем послеоперационном периоде и на отдалённые исходы.

Проведено обобщение и всестороннее изучение применяющихся хирургических методов лечения, что позволило обосновать дифференцированную хирургическую тактику лечения больных с хордомами основания черепа различной локализации.

Получены данные об отдалённых результатах комбинированного лечения хордом основания черепа (хирургическое удаление + лучевая терапия в суммарной очаговой дозе (СОД) менее 70 Грей (Гр)).

Обнаружена и оценена эффективность нового метода лечения хордом основания черепа (в составе комплексной терапии) -стереотаксической радиотерапии на установке "Новалис" в СОД 70 Гр и более. Выявлена возможность этого метода подводить более высокую, чем ранее, эффективную для хордомы дозу облучения, без превышения толерантности окружающих здоровых структур.

Практическая значимость.

В зависимости от степени дифференцировки при классических хордомах, требуется различная тактика комбинированного лечения.

Разработана и внедрена в практику рабочая топическая классификация краниальных хордом.

Выявлены прогностические клинические и нейровизуализационные факторы, которые являются основанием для дифференцированного подхода в лечении хордом основания черепа.

Стали известны показатели выживаемости, являющиеся важнейшим объективным инструментом в оценке эффективности проводимого лечения злокачественных новообразований, к числу которых принадлежат хордомы. Цифры выживаемости могут быть

использованы для оценки новых методов лечения в последующих исследованиях.

В работе описана и внедрена в повседневную практику Института Нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко оптимальная тактика хирургического и комбинированного лечения (хирургия + стереотаксическая радиотерапия в СОД более 70 Гр) больных с хордомами основания черепа, что расширило возможности и улучшило результаты лечения больных данной патологией.

Представленные результаты исследования могут быть использованы в работе нейрохирургических стационаров при лечении хордом основания черепа.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Для хордом характерно агрессивное поведение: инвазивный рост и быстрое рецидивирование. Краниальные хордомы представляют большую трудность для лечения, поскольку локализуются в области медиального основания черепа. В случае возникновения этих опухолей на основании черепа прогноз для большинства больных неблагоприятный, даже в случае активной хирургической тактики. В литературе высказывалось мнение о радиорезистентности хордом. Однако применение некоторых современных методик позволяет добиться прогресса в лечении больных с данной патологией.

2. В пределах гистологической группы - классическая хордома целесообразно выделять три подгруппы по степени дифференцировки. Больные с низкодифференцированными классическими хордомами имеют худший прогноз, что следует учитывать при решении вопроса о назначении радиотерапии.

3. Существует большое разнообразие вариантов локализации краниальных хордом. Краниальные хордомы можно классифицировать в зависимости от локализации на следующие основные группы: селлярные - 34%, хордомы ската (кливусные) - 32%, краниовертебральные - 27%, краниофациальные - 5%. Кроме того, встречаются распространённые хордомы основания черепа - 1%. Следует выделять и ещё одну немногочисленную группу - Эктопия краниальных хордом (вне связи с медиальным основанием черепа) -1%. В большинстве случаев опухоль поражала преимущественно медиальное основание черепа - 60%. Однако в 40% случаев хордомы располагались параселлярно и паракливусно.

4. При исследовании прогностических факторов обнаружен худший прогноз для больных имевших бульбарные нарушения до операции.

Выживаемость для больных с селлярными хордомами была лучше, чем для больных с локализацией опухоли на уровне краниовертебрального перехода. Прогноз для больных с диаметром опухоли менее 4 см лучше, чем при больших размерах опухоли.

5. Возможности для радикального удаления хор дом основания черепа выше при первой госпитализации, поэтому больные с хордомами должны лечиться в специализированных нейрохирургических центрах. Выбор оперативного доступа зависит от распространённости и преимущественного направления роста опухоли. Радикальность удаления влияет на прогноз. Анализ выживаемости показал лучший прогноз для больных после радикального и субтотального удаления. В ряде случаев, хордомы могут быть удалены из экономных доступов. При лечении упорно рецидивирующих хордом показано проведение повторных паллиативных операций. При локализации хордомы на уровне краниовертебрального перехода, высока частота развития нестабильности. Окципитоспондилодез с применением современных стабилизирующих конструкций обеспечивает хорошие функциональные результаты и предупреждает возникновение осложнений угрожающих жизни.

6. Лучевая терапия в дозе менее 70 грей, не улучшает прогноз при сравнении с группой оперированных больных, которым лучевая терапия не проводилась.

7. Современные методы лучевой терапии, способные доставлять высокую дозу к мишени на основании черепа, улучшают результаты лечения. Стереотаксическая радиотерапия больных с хордомами основания черепа на линейном ускорителе лёгких частиц "Новалис" с СОД 70 Гр и более позволяет добиться хорошего и удовлетворительного результата у большинства больных (83%). Лучшие результаты получены после лучевой терапии в СОД 75 Гр и более.

Апробация и практическая реализация работы

Основные положения диссертации внедрены в практику НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. Материалы работы и отдельные её фрагменты были доложены на съездах и конференциях: The 8th Asian Oceanian International Congress On Skull Base Surgery, 1-4 November Dubai United Arab Emirates; 13th Congress of the European Association of Neurosurgical Societies (EANS), Glasgow, UK, September 2-7,2007; на IV Съезде нейрохирургов России, Москва, 18-22 июня 2006 года; на Международной конференции стран Причерноморья, Ольгинка, Краснодарский край, 2-4 октября 2007 года; на IV Съезде нейрохирургов

Украины, Днепропетровск, 27-29 мая 2008 года; на Международном конгрессе по нейроонкологи, Краснодар, 28-31 мая 2008 года; на Межрегиональной научной конференции памяти академика Н.Н.Бурденко "Актуальные вопросы современного практического здравоохранения", Пенза, 5-6 июня 2008 года; на сессии ученого совета институт нейрохирургии им. академика Н.Н.Бурденко РАМН (по итогам научно-исследовательских работ, завершенных в 2008 г.) 19-20 марта 2009 г.; на V Съезде нейрохирургов России, Уфа, 23-25 июня 2009 года.

Отдельные фрагменты работы представляются с 2002 года в ежегодных лекциях ординаторам и аспирантам.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 54 научные работы (в отечественной печати 44, в зарубежной 10). Публикации включают 9 работ в журналах включенных ВАК в перечень ведущих рецензируемых журналов и изданий.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 350 страницах, имеет 100 рисунков, 21 таблицу, и содержит: оглавление, введение, обзор литературы, 9 глав, заключение, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы, который охватывает названия 29 отечественных и 275 зарубежных авторов и приложение.

Содержание диссертационного исследования

Материал и методы. В работе анализируется 223 больных с краниальными хордомами (преимущественно основания черепа), которым проведено 386 операций, и 53 больным проведено комбинированное лечение (лучевая терапия или(и) радиохирургия). Данные о 220 больных, которые были оперированы в институте нейрохирургии им академика Н.Н.Бурденко РАМН с 1985 по 2007 гг., сведены в электронную базу. Ещё 3 больных, которым проведено комбинированное лечение (хирургическое удаление + лучевая терапия), были анализированы после проведения статистического анализа 220 больных. Ретроспективно анализировано 150 больных (68%). С 2004 года исследование является проспективным нерандомизированным и включает 73 наблюдения (32% от всего клинического материала), оперированных с использованием единого протокола предоперационного обследования, интраоперационного обеспечения и послеоперационного катамнестического наблюдения. Диагноз

"хордомы" во всех случаях верифицирован в отделении патоморфологии института.

Среди 220 больных с краниальными хордомами, лица мужского пола (среди взрослых и детей) - 93 человека (42%), женского - 127 человек (58%). Взрослые (лица 18-ти лет и старше) - 197 больных (90%), дети (лица до 18-ти лет) - 23 больных (10%). Средний возраст в группе "взрослые" - 41 год. Максимальный возраст на момент первой операции - 72 года. Мужчин в этой группе - 79 (40%), женщин - 118 (60%).

В группе "дети", средний возраст составил 11,5 лет. Самый ранний возраст больного был 2 года и 7 месяцев, самому старшему ребёнку было 16 лет. Мальчиков - 14 (61%), девочек - 9 (39%). Тендерное представительство для детей противоположно тому, что наблюдается у взрослых.

Среди трёх патоморфологических типов хордом, диагноз классическая хордома диагностирован у 158 больных (72%), хондроид-хордома - у 55 больных (25%), дедифференцированная хордома - у 7 больных (3%).

Морфологические методы исследования. Биоптаты фиксировались в 10% нейтральном формалине на протяжении 12-24 часов.После фиксации производилась заливка материала в парафин (Histomax, Leica)

Полученные парафиновые срезы толщиной 5 мкм окрашивались гематоксилином и эозином. При необходимости для проведения дифференциального диагноза использовалось иммуногистохимическое исследование, которое выполнялось с использованием непрямого пероксидазно-антипероксидазного метода. Для этого срезы помещали на адгезивные стекла и депарафинировали. Для блокирования эндогенной пероксидазы срезы обрабатывали 3% раствором перекиси водорода в течение 10 мин. После промывки в фосфатном буфере срезы инкубировали с антителами к следующим антигенам: белку S100, виментину (clon Vim3B4), эпителиальному антигену (clon Вег-ЕР4) эпителиальному мембранному антигену EMA(clon Е29), цитокератину (clon АЕ1/АЕЗ), и пролиферативному антигену Ki-67(clon MIB-1), все антитела фирмы DAKO. Для выявления иммунного окрашивания был использован стандартный пероксидазно-антипероксидазный метод с использованием окрашивающего набора реагентов DAKO LSAB Kit. В качестве окрашивающего субстрата был использован раствор 3,3- диаминобензидина, содержащий перекись водорода.

Контрольные препараты обрабатывали по приведенной выше схеме, заменяя антитела «первого слоя» на фосфатный буфер. Во всех наблюдениях проводилось докрашивание ядер гематоксилином.

Количественные измерения (Ki-67) проводились в 20 репрезентативных полях зрения со стандартной измерительной рамкой при увеличении х400.

Методы клинического исследования. Хирургическому лечению предшествовало комплексное клиническое исследование: исследование неврологического статуса, нейроофтальмологическое,

отоневрологическое исследование, а по показаниям, эндокринологическое. Оценка качества жизни проводилась по, принятой в Институте и за рубежом, шкале Карновского.

Методы нейровизуализации. Предварительный диагноз устанавливался, на основании данных анамнеза болезни, физикального обследования и методов нейровизуализации. Компьютерная рентгеновская томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) выполнены в 131 случае, КТ + МРТ + дигитальная субтракционная ангиограция церебральных сосудов (АГ) - в 43 случаях, КТ и АГ - в 15, МРТ и АГ - в 3. Только КТ выполнено в 9 случаях, только МРТ - в 22.

Топографо-анатомические характеристики хордом служат основой для выбора тактики лечения. Особенности локализации хордом изучались на основании описания интраоперационых находок, данных методов нейровизуализации (описаний и собственной интерпретации изображений КТ, МРТ, АГ), в корреляции с клиникой. Варианты локализации хордом отражены в электронной базе данных и систематизированы. В результате представлена топографо-анатомическая классификация краниальных хордом в нейрохирургической клинике.

Методы лечения. Методами лечения были: 1) Хирургические,

2)Радиологические (лучевая терапия и радиохирургия).

При удалении хордом основания черепа использовались оперативные доступы: 1) трансназальный, 2) субфронтальный,

3)срединный субокципитальный, 4) ретросигмовидный, 5)трансоральный, 6) птериональный, 7) передний транспирамидный субвисочный, 8) пресигмовидный, 9) транскондилярный, 10) Far-lateral доступ, И) орбитозигоматический, 12) передне-латеральный цервикальный, 13) субтемпоральный преаурикулярный к подвисочной ямке, 14) латеральный базальный с петрозэктомией, 15) птериональный, 16) трансбазальный, 17)латеральная ринотомия-максиллотомия,

18)трансмаксиллярный. В ряде случаев использованы модификации этих доступов.

Труднодоступные распространённые хордомы, или случаи, когда требовалось удаление опухоли и стабилизация караниовертебрального перехода, предпринимались нестандартные многоэтапные операции: одномоментное удаление в два доступа за один наркоз, двухэтапное удаление в разные дни, одномоментное удаление + окципитоспондилодез за один наркоз, двухэтапное удалаление + окципитоспондилодез, двухэтаное хирургическое лечение -окципитоспондилодез + удаление опухоли.

Наша шкала оценки радикальности удаления создана на основе предложенных ранее критериев (Gay 1995, Al-Mefty 1997, Colli 2001, Crockard 2001): 1) тотально - вся опухоль удалена (100%), что было видно на операции и подтверждено данными KT или МРТ, 2) субтотально - объём удаления опухоли 90% и более, 3) частично -удалено менее 90% но более 50% опухоли, 4) удаление менее 50% от объёма опухоли, 5) биопсия.

Возможности радиологических методов лечения исследовались у 52 больных (24%). Среди них, 30 больных оценивались ретроспективно для определения влияния лучевой терапии в дозе ниже 70 Грей (источники лёгких частиц применялись с 1985 по 2004 гг.). Исследование ближайших результатов стереотаксической лучевой терапии с СОД 70 Гр и выше на установке "Novalis" (отделение радиохирургии и лучевой терапии Института Нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко РАМН, зав отд., д.м.н., профессор А.В.Голанов), в составе комплексной терапии (хирургия + лучевая терапия) включало 18 наблюдений с 2005 по 2007 гг., и являлось проспективным нерандомизированным. Остальные 4 больных представлены в форме "описание клинического случая", и демонстрировали наличие технической возможности применения радиохирургии и облучения протонным пучком.

Особое внимание в настоящем исследовании уделено изучению катамнеза. В результате, получены сведения о выживаемости. Данные о выживаемости являются ключевыми при оценке результатов лечения злокачественных опухолей, к числу которых относятся хордомы. Проведено анкетирование больных. Разослано 176 писем больным по России и странам ближнего зарубежья. В общей сложности мы располагали сведениями о состоянии 135 из 220 больных в отдалённые сроки после лечения, включая неполный срок наблюдения, что составило 61%.

Математическая обработка данных проведена с использованием высокопроизводительного программного обеспечения "STATISTICA" Российского подразделения компании "StatSoft". Акцент сделан на выявление факторов влияющих на выживаемость.

Результаты исследования

Как известно, различают три патоморфологических варианта хордом: классическая (conventional, традиционная, обычная, стандартная, она же липоидная), хондроид-хордома и дедифференцированная хордома. Составная часть классической хордомы обычно обнаруживается в хондроидном и дедифференцированных вариантах.

Как показало наше исследование, классические хордомы целесообразно разделить на три условные группы по степени дифференцировки: высоко-, умеренно- и низкодифференцированную. Морфологическая классификация в нашей модификации, с указанием процентного соотношения вариантов хордом, выглядит следующим образом:

1. классическая хордома - 72%;

высокодифференцированная классическая - 41%, умереннодифференцированная классическая - 13%, низкодифференцированная классическая - 18%;

2. хондроид-хордома - 25%;

3. дедифференцированная хордома - 3%.

Высоко дифференцированная классическая хордома имеет дольчатое строение. Структура дольки состоит из двух видов клеток: первого и второго типа. Клеток первого типа немного. Они небольшого размера (диаметром 28 + - 0,9 мкм), округлой, овальной или неправильной формы, четко отграничены друг от друга. Клетки второго типа составляют большую часть опухоли. Они заметно крупнее (50,0 + -0,27 мкм в диаметре), имеют вакуолизированную, «пенистого» вида, перстневидную, розового цвета цитоплазму, что делает их похожими на физалиформные клетки. Вакуоли в цитоплазме крупные, могут в несколько раз превышать размеры ядра, занимать всю клетку, располагаться в виде узкого ободка вокруг ядра. Цитоплазма богата гликогеном и липидами.

Для умеренно дифференцировнной классической хордомы характерны обособленные клетки небольшого размера, различной формы (продолговатой, вытянутой, веретенообразной). Они образуют

пучки, тяжи расположенные среди межуточного вещества. Цитоплазма богата нейтральными жирами, гликогеном, поэтому клетки становятся похожими на макрофаги. Определяется РНК, расположенная диффузно в виде мелкой зернистости или небольшими глыбками. Форма ядер различна: почковидная, вытянутая, пузырчатая. Нередко можно наблюдать гигантские полиморфные клетки.

Для низкодифференцированной хордомы характерно увеличение количества клеток (клеточность) на единицу площади, анаплазия, полиморфизм и атипичные митозы. Дольчатая структура строения уже отсутствует. Уменьшено количество соединительнотканных перегородок. Физалиформные клетки полиморфны и по размерам и по форме. Ядра утрачивают округлую форму, становятся более гиперхромны.

'.о

0.9 2 0.8

£ 0.5

с

* 0.4

о.з 0.2

0 2 4 6 8 10 12 14

Рис. № 1. Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) в зависимости от типа диагноза (2 группы).

Статистический анализ отдалённых результатов лечения показал лучший прогноз для больных с хондроид-хордомами и высокодифференцированными классическими хордомами в отличие от низкодифференцированных и умереннодифференцированных классических хордом (рис. № 1). Что позволяет говорить о важности выделения трёх морфологических подтипов в пределах диагноза классическая хордома.

В частности, вопрос о назначении радиотерапии больным после субтотального удаления, является дискутабельным. Полученные нами данные позволяют принимать решение о радиотерапии в зависимости от обнаружения вышеуказанных морфологических подтипов. Так,

о Зэверш + Цемз>Т1Ю

хордома высокодифф. и

кордрщ ухгр к ни?ко:у.{|ф

больным после субтотального удаления высокодифференцированной хордомы или хондроид-хордомы можно не проводить радиотерапию, а наблюдать, повторяя исследование (МРТ или КТ) через 3-6 мес.

А в случае обнаружения хордомы низко- или умереннодифференцированной, стереотаксическая радиотерапия должна проводится в ближайшие сроки после операции, как в случае частичного, так и в случае субтотального удаления.

Дифференциальный диагноз хордомы и хондросаркомы в ряде случаев очень труден. Клетки обеих опухолей экспрессируют виментин и белок S-100. Клетки хордомы, кроме того, экспрессируют эпителиальные маркеры ЕМА и цитокератины высокой и низкой плотности. Пролиферативный индекс может варьировать в достаточно широких пределах и в той и в другой опухолях. Таким образом, только экспрессия эпителиальных маркеров может быть использована в трудных случаях дифференциального диагноза хордом и хондросарком.

Наше исследование показало, что лидирующая тройка симптомов со стороны черепных нервов на момент госпитализации (глазодвигательные, зрительные и воздействие на тройничный нерв) свидетельствуют об излюбленной локализации краниальных хордом -сфено-окципитальном сочленении. Другая группа симптомов -поражение каудальных черепных нервов указывает на вторую область преимущественной локализации краниальных хордом - нижней трети ската и краниовертебрального сочленения. Эти две группы симптомов должны учитываться при проведении первичной диагностики, для планирования оперативного доступа и последующей лучевой терапии.

Для хордом различных локализаций, выявлены наиболее характерные симптомы. Так, селлярные хордомы чаще проявляются глазодвигательными нарушениями (III нерв - 43%, VI нерв - 59%), и у трети больных эндокринными нарушениями (чаще гипотиреоз, гипокортицизм, гипогонадизм). У больных с хордомами ската типичными симптомами были поражение отводящего (79%), тройничного нерва (65%) и туловищная атаксия (55%). Симптомы поражения VII, VIII, IX или X черепных нервов были у трети больных с этой локализацией опухоли. Клиника при локализации хордом в краниовертебральной области представлена, как правило, характерным симптомокомплексом. Поражаются черепные нервы с VI по XII (VI -53%, VII - 33%, VIII - 27%, IX и X - 77%, XI - 48%, XII - 62%), у части больных имеют место тетрапарез или гемипарез. Нередко обращает на себя внимание вынужденное положение головы или ограничение объёма движений (поворотов и наклонов головы), боль и "хруст" в шее,

напряжение мышц шеи (20%). Краниофациальные хордомы имели самый высокий процент зрительных нарушений (77%), которые часто сочетались с поражением глазодвигательных нервов и ветвей тройничного нерва.

КТ и МРТ являются взаимодополняющими исследованиями в визуализации хордом. На КТ хордома, как правило, срединно расположенное новообразование гетерогенной плотности, с костной деструкцией и мягкотканым компонентом, часто распространяющееся на верхушки пирамидок, в меккелево пространство. Край между костью и опухолью не склерозирован. Оссификация наблюдается в 90% хордом. На безконтрастных КТ опухоль изоденсна или слабо гиподенсна. Для хордом типично гетерогенное слабоинтенсивное усиление при внутривенном введении контрастного препарата.

При перфузионной КТ хордомы основания черепа характеризуются низкими показателями гемодинамических сдвигов CBV (обьем мозгового кровока в 100мг мозгового вещества), CBF (скорость мозгового кровотока в минуту в 100 мг мозгового вещества) по отношению к здоровому мозговому веществу. В отдельных случаях наблюдается увеличение МТТ (среднее время транзита крови).

При МРТ для хордом характерна вариабельность интенсивности MP-сигнала на Т1-томограммах. Распространение опухоли в костномозговое вещество ската приводит к изменению MP-сигнала от жира костного мозга, который визуализируется гипоинтенсивно. В режиме Т2 большая часть опухоли обычно гиперинтенсивна. MP-сигнал нередко может быть вариабельным и зависить от наличия кист, солидного компонента, очагов кровоизлияний. Области повышения сигнала на Т1, это, как правило, зоны подострых геморрагий (метгемоглобин), но могут быть также и участки с мукозным или белковым содержимым. Области снижения MP сигнала на Т2 могут быть представлены продуктами лизиса крови, такими, как гемосидерин и ферритин, но чаще всего это кальцинаты, костные секвестры и фиброзные перегородки. В режиме STIR (с подавлением жира) хордомы имеют выраженный гиперинтенсивный сигнал. В режиме диффузии (DWI в-1000) MP-сигнал от хордом как правило, гипоинтенсивен, реже -изоинтенсивен.

Хордомы менее 2 см в диаметре диагностируются редко 1 больной (0,5%). Чаще хордомы основания черепа имеют средние (2-4 см - 48,1% больных) и большие размеры (4-6 см - 40,1% больных). Гигантские (свыше 6 см.) краниальные хордомы не являются редкостью, и поражают 11,3% больных.

В зависимости от расположения, краниальные хордомы образуют четыре основных группы типичной локализации: селлярные хордомы составляют 34% больных, хордомы ската - 32%, краниовертебральные хордомы - 27%, краниофациальные хордомы - 5%. Реже встречается эктопия - 1 % и распространённые хордомы - 1 %.

Рис № 2. Схематичное изображение основных групп локализации краниальных хордом и процентное соотношение от 220 больных.

Поражение ската имеет место во всех случаях краниовертебральных хордом. Селлярные хордомы так же не могут не затрагивать ската, так как спинка турецкого седла (задние отделы тела клиновидной кости) непосредственно соприкасается со скатом в верхней его трети. Следовательно, селлярные хордомы всегда распространяются на скат в большей или меньшей степени. При краниофациальных хордомах (5% больных) скат остаётся не пораженным, однако область сфеноокципитального сочленения, к которому относится тело клиновидной кости, так же оказывается пораженной.

Таким образом, краниальные хордомы, в типичных случаях, поражают те анатомические структуры, где могут быть остатки не до конца редуцированной хорды. А именно, структуры медиального основания черепа в средней и задней черепной ямке. Локализация хордомы в лицевом черепе так же тяготит к средней линии.

Эктопия краниальной хордомы, это локализация не имеющая связи со скатом и сфеноокципитальным сочленением. То есть, остатки хорды должны мигрировать на значительное расстояние.

Характерное для хордом, расположение по средней линии не является обязательным. В ряде случаев, хордомы основания черепа растут эксцентрично, сохраняя при этом связь с медиальным основанием черепа. По нашим данным, у 40% больных с краниальными хордомами опухоль имеет отчётливую латерализацию. Соответственно, в 60 % случаев хордомы занимают преимущественно срединное расположение, что требует использовать в хирургии доступы к медиальному основанию черепу (трансназальный, трансоральный, срединный субокципитальный и др.).

Деструкция костей медиального основания черепа - базилярной части затылочной кости (ската) и тела клиновидной кости (чаще турецкого седла) выявляется во всех случаях хордом основания черепа.

В некоторых случаях, деструкция ската незначительная, и предварительный диагноз хордомы становится не столь очевидным.

В группе краниофациальных хордом, картина поражения разнообразна, но связь с областью сфеноокципитального сочленения всегда можно проследить. И разрушение основания черепа всегда проходит по линии орбита - турецкое седло - верхняя треть ската.

Основываясь на полученных нами данных, и учитывая описания редких локализаций других авторов [Dow G.R., 2003; Kim T.D., 1989; Lynn-Macrae А., 2005; Masui К., 2006; Shugai, 1980, Wang Y.P., 2004], предлагаем при формулировке топического диагноза краниальных хордом придерживаться следующих терминов:

"S" (sella) - а) селлярные, б) параселлярной локализации;

"С" (clivus) - а) хордомы ската (кливусные), б) паракливусные;

"A" (articulatio atlanto-occipitalis) - краниовертебральные;

"F" (faciès) - краниофациальные;

"Ectopic" - эктопическое или гетеротопическое расположение краниальных хордом.

Дополнительные сведения о наиболее частых типах расположения - "S", "С", "А", обычно содержат характеристики: 1) с интракраниальным ростом в заднюю или (и) среднюю черепную ямку; 2) с ростом в носоглотку или ротоглотку; 3) с ростом в пирамиду височной кости; 4) интрадуральная инвазия; реже, другие характеристики.

К эктопическим вариантам относятся следующие: 1 Локализация в придаточных пазух носа или полости носа; 2) интракраниальная интрадуральная локализация; 3) ретрофарингеально, без выраженного

повреждения костей; 4) расположение в латеральных отделах основания черепа с переходом на кости свода черепа.

Табл. № 1. Оперативные доступы использовавшиеся при удалении впервые выявленных хордом основания черепа в один этап. Процент исчислялся от числа больных данной группы. Всего 219 больных. Ещё один больной с эктопией хордомы в латеральные отделы большого крыла клиновидной кости не включён в данную таблицу.

Оперативные доступы

Кранио-фациальн ые (N 13)

Селлярн Кливусн ые (N 75) ые (N71)

Кранио-вертебральн ые (N 60)

субфронтальный 1 (8%) 12(16%) - -

Латеральная 1 (8%) - - -

ринотомия-

максиллотомия

трансназальный 5(38%) 37 (49%) 16(23%) 4 (7%)

трансоральный 1 (8%) - 1 (1%) 12 (20%)

птериональный 16(21%) 9(13%) 1 (2%)

Орбито- 3(23%) 6 (8%) 1 (1%) -

зигоматический

Субтемпоральный по 1 (8%) - - -

Sekhar

Передний - 1 (1%) 9(13%) 1 (2%)

транспирамидный

пресигмовидный - - 6 (8%)

латеральный - - - 1 (2%)

базальный с

петрозэктомией

транскондилярный - - 1 (1%) 6 (10%)

ретросигмовидный - - 21 (30%) 8 (13%)

Срединный - - 1 (1%) 10(17%)

субокципитальный

Far-lateral - - - 4 (7%)

Передне-латеральный - - - 2 (3%)

цервикальный

Все больные оперированы. 200 больным операция проводилась в один этап. 19 больным операция по поводу впервые выявленной опухоли проводилась в два этапа. И ещё одной больной операция проводилась в три этапа.

В нашей серии наблюдений, наиболее часто использовались следующие доступы: трансназальный, ретросигмовидный, птериональный. На их долю приходится 53% операций. Реже (5-6% для каждого доступа) применялись трансоральный, субфронтальный, орбитозигоматический и срединный субокципитальный доступы (в сумме на долю этих доступов приходится 22% операций). Ещё реже (24,5% для каждого доступа) были использованы передний транспирамидный, пресигмовидный, транскондилярный, Far-lateral доступы (суммарно - 13% всех операций). В единичных наблюдениях были применены следующие доступы: передне-латеральный-цервикальный, латеральная ринотомия-максиллотомия, проекционный конвекситальный (суммарно - 3% операций).

Нейрохирургический стационар, в котором лечатся больные с краниальными хордомами, должен располагать всем арсеналом доступов известных в базальной хирургии.

20 больным (9%) было проведено этапное хирургическое лечение.

Интервал между этапами хирургического лечения для хордом основания черепа должен быть в пределах 3 месяцев, и по возможности не превышать 1 месяца. Этапное хирургическое лечение предпринималось для решения следующих задач: 1) для удаления хордом растущих интракраниально как в среднюю, так и в заднюю черепную ямку, 2) для удаления хордом имеющих выраженный интра- и экстракраниальный рост, 3) для удаления опухолей селлярной области, ската и краниовертебрального перехода растущих как в носоглотку, так и в ротоглотку, 4) при распространении хордомы в пределах задней черепной ямки, но с двух сторон, когда заднелатеральный доступ с одной стороны сочетается с аналогичным доступом с другой стороны.

Одним из главных вопросов в хирургии основания черепа, это -радикальность удаления опухоли. Тотальное удаление было выполнено 14 больным (6,8%), субтотальное - 117 (53,1%), частичное - в 83 случаях (37,4%), менее 50% от объёма опухоли и биопсия - в 6 случаях (2,7%).

Среди трёх наиболее часто используемых доступов (трансназального, ретросигмовидного, птерионального), лучшие результаты по критерию "радикальность", получены при применении птерионального доступа. Процент тотального удаления достигает 12%, а случаев менее 50% не было.

Среди четырёх доступов которые использовались в 5-6% случаев (субфротальный, трансоральный, орбитозигоматический, срединный

субокципитальный), лучшие показатели радикальности достигнуты при орбитозигоматическом доступе, а меньшая радикальность наблюдалась при срединном субокципитальном доступе.

Латеральное расположение хордомы в средней черепной ямке более благоприятно для хирургического удаления. Несмотря на близость важных анатомических структур (в том числе, кавернозного и каменистого сегмента внутренней сонной артерии), мягкая хордома может быть удалена радикально.

Ближайшие результаты хирургического лечения оценивались с использованием шкалы Карновского. Динамика состояния больных в раннем послеоперационном периоде для большинства больных была положительной (в среднем + 4 балла, с 58 до 62).

Обнаружено, что индекс Карновского до операции влияет на изменение индекса Карновского после операции (статистически значимо). Малое значение индекса Карновского (не более 50) приводит в основном к тому, что после операции индекс Карновского улучшается, в то же время операция, проведённая пациентам с высоким индексом Карновского (от 60 и выше) приводит к тому, что в результате операции индекс Карновского не улучшится. Отрицательное изменение индекса Карновского является скорее случайным фактором.

Повторные операции в связи с продолженным ростом опухоли проведены 66 больным. В 42 случаях проведены две операции: первая операция в связи с впервые выявленной опухолью, а вторая в связи с рецидивом или продолженным ростом (в 4-х случаях в два этапа). 12 больным выполнено по три операции. Четыре операции - удаления хордомы основания черепа было у 9 больных. Наибольшее число операций - 5 выполнялось трём больным. В сумме, 106 операций выполнено в связи с продолженным ростом или рецидивом.

Средний интервал с момента первой операции до операции в связи с рецидивом или продолженным ростом составил 26 месяцев (2 года и 2 мес). Интервал между второй и третьей операциями составил 13 месяцев (1 год и 1 мес). Время с момента проведения третьей и четвёртой операциями оказался 7 месяцев (0,6 года). Между четвёртой и пятой операцией проходило 6 месяцев (0,5 года).

Налицо сокращение временных интервалов между операциями при каждом следующем обращении, что может означать усиление агрессивных свойств опухоли.

Нестабильность краниовертебрального перехода является редким, но одним из самых грозных осложнений возникающих вследствие деструктивных изменений, вызываемых ростом хордомы. Среди

опухолей поражающих основание черепа и краниовертебральный переход, именно хордома имеет свойство разрушать в первую очередь затылочные мыщелки, латеральные массы атланта, зубовидный отросток второго шейного позвонка и связочный аппарат краниовертебрального сочленения.

В нашей серии наблюдений, стабилизация выполнена 10 больным, что составило 4,5 % от всех краниальных хор дом и 17,4% от числа хордом краниовертебральной локализации. Из чего следует, что не каждый случай хордомы краниовертебрального перехода сопровождается нестабильность С0-С1-С2.

В то же время, число больных с краниовертебральной локализацией хордом составило 61 случай хордом, которые могут потребовать стабилизации, учитывая агрессивное поведение и частый продолженный рост этих опухолей. Ожидаемое удлинение сроков выживаемости может увеличить число больных с нестабильностью.

Проблема стабилизации у больных с хордомами имеет отличия от подобных операций при травматических переломах и повреждениях связочного и суставного аппарата С0-С1-С2. Можно сформулировать эти особенности следующим образом:

1 - необходимо предвидеть вероятность появления нестабильности у больного с краниовертебральной хордомой и информировать больного и родственников,

2 - требуется включить окципитоспондилодез в план лечения хордомы, что означает сочетание операций по удалению опухоли и стабилизирующей операции,

3 - необходимо предусмотреть возможность временного удаления части стабилизирующей конструкции в ходе операции по поводу продолженного роста хордомы,

4 - при планировании операций по удалению опухоли с использованием задних доступов (ретросигмовидного, срединного субокципитального и др.) необходимо учитывать риск развития нестабильности в результате дальнейшего роста опухоли, и сохранять чешую затылочной кости, чтобы оставалась площадка для крепления металлоконструкции,

5 - использовать для стабилизации те материалы, которые позволят проводить контрольные исследования (КТ, МРТ) не только состояния костных структур, но и отслеживать продолженный рост опухоли и видеть состояние мозга, ликвороносных пространств и др.

Хиругическое лечение хордом основания черепа сопряжено с появлением осложнений у большого числа больных (у трети при первой операции). При повторных операциях риск осложнений становится

выше. Осложнения чаще не несли угрозы для жизни, не вызывали глубокой инвалидизации и регрессировали в течение первых недель или месяцев. Наиболее часто отмечалось нарастание уже имеющегося или появление нового неврологического дефицита, как правило за счет поражения черепных нервов.

Табл. № 2. Послеоперационные осложнения после операции -удаления впервые выявленной краниальной хордомы (из числа 220 больных)._

осложнение Число больных (%)

менингит 2 (0,9%)

остеомиелит костного лоскута 1 (0,5%)

оклюзионная гидроцефалия 2 (0,9%)

мнестико-интеллектуальные и 3 (1,4%)

психические нарушения

бульбарные нарушения 11 (5%)

ишемия ствола 5 (2,3%)

кровоизлияние в ствол 3 (1,4%)

ишемия в бассейне внутренней сонной 2 (0,9%)

артерии

внутримозговая гематома 2 (0,9%)

супратенториально

назальная ликворея 4(1,8%)

выраженные эндокринные нарушения 1 (0,5%)

(пангипопитуитаризм)

всего 16%

Поражение черепных нервов: 14%

зрительные нарушения 6 (2,7%)

глазодвигательные 15 (6,8%)

поражение лицевого нерва 11 (5%)

ухудшение слуха 4(1,8%)

Летальный исход наступал в разные сроки после операции, но в среднем на 10 сутки после операции. В 7 случаях больные погибали после первой операции, в 5 случаях после повторных операций.

Причина смерти: кровоизлияние в ствол мозга и подкорковые узлы

- 5 больных, ишемия ствола - 3 больных, менингит - 3 больных, сепсис

- 1 больной, кровотечение из трахеи и аспирация кровью после трахеостомии (не связано напрямую с операцией - удаления опухоли) -1 больной.

Летальные исходы наступали у больных с большими хордомами, как правило, имеющими выраженный интракраниальный рост в среднюю или заднюю черепную ямку, и у которых состояние до операции было тяжёлым. Индекс Карновского, в большинстве случаев 50 баллов и ниже, у пяти больных - 60 баллов. В половине случаев фатальные осложнения наступали после повторных операций в связи с продолженным ростом опухоли. Риск летального исхода выше при повторных операциях - 4,5% против 2,9% при первой госпитализации. Лишь у двух больных операция проводилась с использованием вентральных экстрадуральных доступов (трансназального и трансмаксиллярного). У всех остальных, доступы были транскраниальные (передне-латеральные или задне-латеральные).

Табл. № 3. Сравнение показателей выживаемости у больных с хордомами основания черепа в работах разных авторов. _

Авторы и год опубликования Число больных Период наблюдения 5-летняя выживаемость 10-летняя выживаемость

Forsyth PA, Cascino TL, Shaw EG, et al. 1993. 51 1960-1984 (25 лет) 51% 35%

Samii A, Gerganov VM, Herold C, et al. 2007. 49 1979-2002 (23 года) 65% 39%

Институт Нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко РАМН, 2009. 91 1985-2002(17 лет) 62% 47%

Для оценки отдалённых результатов, по данным литературы, используется показатель выживаемости в 5-ти летний и 10-ти летний срок. Для злокачественных опухолей это наиболее наглядный критерий. 5-летняя выживаемость составила 62%, 10-летняя - 47%.

Если учитывать больных умерших в раннем послеоперационном периоде, то 5-ти летняя выживаемость составляет 62%, 10-ти летняя -36%.

Несмотря на небольшое число наблюдений для исследования выживаемости, этот материал представляет большой интерес, поскольку подобные статистические данные из всех публикаций в мировой литературе единичны.

Исследование прогностических факторов ближайших и отдалённых результатов лечения методами статистического анализа показал следующее. Выживаемость пациентов с размером опухоли «от 2 до 4 см» выше, чем с размером опухоли «от 4 до 6 см» и «более 6 см». Отличия в выживаемости в группах с размером опухоли «от 4 до 6 см» и «более 6 см» не являются статистически значимым.

Выживаемость больных с селлярными хордомами выше чем, для больных с хордомами ската (F-критерий Кокса: р~0,064. Критерий Вилкоксона - Гехана р~0,016.) и хордомами краниовертебрального перехода (F-критерий Кокса: р~0,002. Критерий Вилкоксона - Гехана р~0,010). Различие в выживаемости между группами больных с хордомами ската и краниовертебрального перехода не является статистически значимым. Статистический анализ показал значительно лучшую выживаемость при отсутствии "стволовой симптоматики" (F-критерий Кокса: р=0,004, критерий Вилкоксона-Гехана: р~0,006).

Анализ выживаемости показал лучший прогноз для больных, у кого опухоль удалена субтотально. У больных после частичного удаления, выживаемость была достоверно хуже (F-критерий Кокса: р~0,023, критерий Вилкоксона-Гехана: р~0,041).

Особенности хирургической тактики при удалении краниальных хордом на основании опыта анализируемой серии.

Стремление к радикальному удалению опухоли лежит в основе планирования и выполнения операций. Однако для большинства краниальных хордом тотальное удаление заведомо невыполнимо, о чем свидетельствуют низкие цифры выживаемости во всех исследованиях.

Причиной этого является инфильтративный рост опухоли в области костей основания черепа. Опухоль непосредственно прилежит и, как правило, обрастает каменистый сегмент внутренней сонной артерии и III - VI черепные нервы. Хордома часто компремирует и смещает основную артерию, а иногда и обрастает её. Грубо страдают и другие черепные нервы.

Тотальное удаление таких опухолей подразумевает резекцию поражённой кости по контуру опухоли до здоровой кости. Преимущественная локализация хордом в медиальном основании

черепа создаёт анатомическое препятствие для удаления поражённой кости вблизи магистральных артерий. Глубокая инвалидизация может последовать и вследствие повреждения черепных нервов каудальной группы.

Резекция поражённых костей при латеральных, задне-латеральных и задних доступах технически выполнима в структурах латерального основания черепа. Однако подобные манипуляции в области медиального основания черепа при указанных доступах не проводятся.

В течение последних 10 лет, в нашем Институте нейрохирургии хирургическая тактика удаления хордом основания черепа претерпела существенные изменения. Внедрены новые хирургические технологии, хирургическая тактика стала более дифференцированной. Так, например, с 90-х годов XX столетия, при удалении этих опухолей, перестал использоваться субфронтальный доступ. В тоже время, при селлярных хордомах имеющих параселлярный рост, а также для хордом краниоорбитальной локализации с 2001 года стал использоваться орбитозигоматический доступ.

Для срединно расположенных хордом, не имеющих выраженного интракраниального роста, и если нет оснований предполагать интрадуральное распространение (то есть твёрдая мозговая оболочка не разрушена, а только растянута опухолью), трансназальный и трансоральный доступы наиболее предпочтительны. Условной границей, при выборе одного из этих доступов, является уровень твёрдого нёба.

Резекция поражённой кости ската и тела клиновидной кости является обязательным этапом таких операций. Следовательно радикальность при использовании вентральных доступов заведомо выше. Правда, манипуляции с костью окружающей каменистую часть внутренней сонной артерии, так же ограничены и проводятся с особой осторожностью. И если очевидно, что хордома не будет удалена тотально, то стремление добиться лучшего функционального результата выступает на первый план. Манипуляции вблизи черепных нервов производятся с учетом возможного послеоперационного дефицита. Другим преимуществом трансназального и трансорального доступов является экстрадуральная резекция опухоли, позволяющая снизить риск ликвореи и сосудистых (геморрагических, ишемических) осложнений.

Эндоскопическая ассистенция, используемая в нашей клинике в течение последних 10 лет, существенно расширяет возможности хирургии при трансназальном доступе. Трансназальный доступ, по сравнению с трансоральным, используется чаще, поскольку селлярных

и кливусных хордом с ростом в носоглотку больше, чем больных с хордомами краниовертебрального перехода с ростом в ротоглотку. Некоторые опухоли ската, имеющие преимущественно интракраниальное распространение, так же с успехом удаляются трансназальным-транссфеноидальным доступом, если нет выраженного латерального распространения.

Проведение операции с использованием трансорального доступа не является более сложным с технической точки зрения, в сравнении с другими традиционными базальными доступами. Но, требует специфической трудоемкой предоперационной подготовки, сопровождения во время операции и послеоперационном периоде с участием большого числа специалистов смежных специальностей. Трансоральный доступ, играет большую роль при удалении хордом нижней трети ската и краниовертебрального перехода. Доступ применяют как самостоятельно, так и в сочетании с трансназальным, или в ходе одномоментной операции с окципитоспондилодезом. Так же трансоральное удаление предпринимают при этапном хирургическом лечении в качестве 1-го или 2-го этапа, другим этапом чаще является ретросигмовидное удаление.

Такие операции должны проводиться только в крупных специализированных нейрохирургических центрах.

Показанием для проведения операции - удаления хордомы основания черепа с использованием комбинированного трансназального-трансорального доступа, является одновременное распространение опухоли как выше, так и существенно ниже уровня твёрдого нёба. Такие операции проводятся в нашем Институте в течение последних 6-ти лет. Речь идёт о хордомах медиального основания черепа, растущих преимущественно в рото- и носоглотку.

Одной из особенностей трансорального удаления, является необходимость трахеостомии перед операцией (в день операции или накануне). Отсутствие интубационной трубки создаёт дополнительное пространство для работы хирурга в ране. Уменьшается степень выраженности отёка языка после тракции роторасширителем. Тахеостомия помогает предупреждать осложнения связанные с бульбарными нарушениями (аспирационная пневмония, гипоксия). В качестве подготовки к трансоральному удалению опухоли, трахеостомия использовалась и раньше (в 1980-е годы), но в течение последних 6 лет выполняется как стандартная процедура. Наш опыт показывает, что в большинстве случаев, когда трансоральное удаление проводилось на фоне интубации (назотрахеальной или оротрахеальной),

в раннем послеоперационном периоде требовалось наложение трахеостомы, и бульбарные нарушения сохранялись дольше.

Появление современных стабилизирующих систем из сплавов титана открыло возможность для более радикального удаления краниовертебральных хордом. В нашей клинике, в течение последних 5-ти лет, окципитоспондилодез стал выполняться, как этап операции с одномоментным трансоральным удалением хордом

краниовертебрального перехода, вызывающих нестабильность С0-С1 сочленения. Окципитоспондилодез не только избавляет больного от симптомов нестабильности, но и даёт возможность более радикально удалять пораженные опухолью костные структуры.

Хордомы часто распространяются за пределы медиального основания черепа, имеют интракраниальный рост. Растущие изначально экстрадурально, хордомы иногда разрушают твёрдую мозговую оболочку основания черепа и формируют интрадуральное слагаемое. В большинстве случаев такие хордомы могут быть удалены с использованием универсальных базальных доступов, без обширной резекции основания черепа. Для селлярных хордом и хордом средней черепной ямки наиболее часто используется птериональный доступ. Для удаления хордом ската и пирамиды височной кости с выраженным ростом в заднюю черепную ямку таким универсальным доступом является ретросигмовидный доступ. Для краниовертебральных хордом, растущих интракраниально, срединный субокципитальный доступ и его латеральное расширение (Far lateral) являются основными.

В большинстве случаев, экстенсивные базальные доступы не требуются, поскольку не решают проблемы радикального удаления хордомы в области тела клиновидной кости, ската и краниовертебрального перехода. Экстенсивные базальные доступы применяются в тех случаях, когда имеется обширное разрушение костей опухолью, облегчающее проведение транскандилярного или транспирамидного доступов в различных модификациях.

В нашей серии наблюдений, удельный вес расширенных базальных доступов, таких как передние транспирамидные, пресигмовидный и транскондиллярный, находится в пределах 10% и не увеличился за последнее время, в сравнении с 80-ми и 90-ми годами XX столетия, когда эти доступы активно внедрялись. Показанием для этих доступов является распространение хордомы за пределы медиального соснования черепа, когда разрушение костей основания черепа (пирамиды височной кости, затылочного мыщелка) облегчает выполнение этих доступов.

При хордомах больших размеров и сложной локализации часто единственно возможным способом удаления является этапное

хирургическое лечение, когда с интервалом в несколько недель выполняются две операции из разных доступов. Спектр возможных комбинаций доступов и их последовательности весьма широк.

При хордомах больших размеров и сложной локализации часто единственно возможным способом удаления является этапное хирургическое лечение, когда с интервалом в несколько недель выполняются две (редко три) операции из разных доступов. Спектр возможных комбинаций доступов и их последовательности весьма широк. Так, для хордом с распространением как в среднюю, так и в заднюю черепную ямку, используют сочетание латерального и задне-латерального доступов. Для хордом, одновременно имеющих выраженный интракраниальный рост и распространение в рото-носоглотку, последовательно выполняются один из вентральных доступов (трансоральный, трансназальный) и задне-латеральный (ретросигмовидный и др.). Распространение хордомы ската в другие области наружного основания черепа (паравертебрально, в подвисочную ямку), может служить показанием для последовательного выполнения инфратемпорального доступа к подвисочной ямке или латерального цервикального доступа, и одного из задне-латерального танскраниального доступа.

Хирургическая тактика зависит не только от расположения хордомы, но и от её консистенции. Действительно, в большинстве случаев, хордомы имеют мягкую консистенцию и часто "желеобразную". Однако, в структуре хордомы почти всегда присутствуют "внутриопухолевые фиброзные перегородки". Эти структуры делят хордому на отдельные полости и вызывают трудности при определении границ опухоли на основании черепа. При рецидивах опухоли, число этих перегородок может увеличиваться. Иногда хордомы имеют отностительно плотную, тяжистую структуру, так что хирургу требуется затрачивать много времени на фрагментирование опухоли, и удаление её очень отличается от типичной (желеобразной) хордомы.

Герметизация твёрдой мозговой оболочки особенно важна при хирургии рассматриваемых опухолей. При трансназальном-транссфеноидальном и трансоральном доступах, главной задачей герметизации является профилактика ликвореи. При проведении операции через интрадуральный доступ (птериональный, ретросигмовидный), покрывающую опухоль твёрдую мозговую оболочку иссекать не требуется, а в конце операции необходимо попытаться её ушить. Это обеспечивает гемостаз и предотвращает внутричерепное кровоизлияние в послеоперационном периоде. Если

есть избыток твёрдой мозговой оболочки, растянутой на опухоли, её частично следует иссечь. Иссечение твёрдой мозговой оболочки на основании черепа имеет смысл, если та покрывает небольшую хордому, которую можно удалить радикально.

Метастазирование по ликворным путям в позвоночный канал является редким осложнением при хордомах основания черепа.

При планировании операции - удаления хордомы основания черепа, следует стремиться выбирать экстрадуральный маршрут, что помогает избежать диссеминации опухоли по ликворным путям.

В случаях, когда проводились повторные операции по удалению хордомы основания черепа трансдуральными доступами, два или более раза, или имеется подозрение на диссеминацию опухоли по ходу хирургического доступа, необходимо проведение исследования позвоночника (магнитно-резонансная томография) для исключения метастазирования хордомы по ликворным путям в позвоночный канал.

Показатели 5-ти и 10-ти летней выживаемости, не позволяют относить хордомы к опухолям, которые лечатся только хирургически. Необходима адъювантная лучевая терапия.

Исследование влияния на выживаемость лучевой терапии в дозе менее 70 грей. 30 больных получили лучевую терапию с 1985 по 2004 гг. в СОД менее 70 Гр. Минимальной была доза 34 Грея (лучевая терапия была прекращена из-за осложнений), а максимальная - 69 Грей. В среднем, суммарная очаговая доза составила 54 Грея. Изучение этой группы больных проводится ретроспективно, поэтому наиболее доказательным и достоверным является исследование выживаемости, результаты которого приводятся ниже.

Группой сравнения для 30 больных оперированных и получивших лучевую терапию в дозе менее 70 Грей, были 106 больных оперированных в Институте Нейрохирургии за тот же период, для которых хирургическое лечение было единственным и судьба которых достоверно известна. Статистически достоверно обнаружено, что лучевая терапия в дозе менее 70 грей, не оказывает влияния на выживаемость больных с хордомами основания черепа (рис. № 3) (Р-критерий Кокса: р —0,105, Критерий Вилкоксана Гехана р ~ 0, 160).

1.0

у 0,9

I

1 0,7

в

I 0.6

I 0,5

I 0,4

С

I 0,3

о.:

0.1 _„ет D 5 10 15 :0 25 3D 35

... да

Bpsiu

Рис № 3. Графики функций выживаемости по группам «Лучевая терапия есть - нет» (Kaplan & Meier). Красная пунктирная кривая обозначает показатели выживаемости для больных после радиотерапии в дозе менее 70 Грей. Синяя сплошная кривая отражает сведения о выживаемости больных без лучевой терапии.

Исследование ближайших результатов стереотаксической радиотерапии на установке "Novalis" в составе комбинированного лечения (хирургия + лучевая терапия). Ближайшие результаты стереотаксической радиотерапии с СОД 70 Гр и выше известны у 18 больных с хордомами основания черепа, которым проводилось лечение с сентября 2005 года по июнь 2008 года (в течение 3-х лет), в отделении Радиологии и Радиохирургии Института Нейрохирургии им. Академика Н.Н.Бурденко РАМН (зав. д.м.н, проф. А.В.Голанов).

Во всех 18 случаях облучению предшествовала операция в объёме от субтотального удаления до биопсии: субтотально - 11 больных, частично - 6 больных, биопсия - 1. У большинства больных лучевая терапия была запланирована в составе комплексного лечения, и проводилась спустя несколько месяцев после операции - удаления опухоли. В 14 случаях этот срок был от 2 недель до 6 месяцев. В остальных 4 случаях этот срок был от 11 до 25 мес., и облучение назначалось в связи с продолженным ростом опухоли.

Стереотаксическая радиотерапия проводилась на установке Novalis (линейный ускоритель лёгких частиц).

к-

' oL^'i

Ii

-М-

Всем 18 больным радиотерапия подводилась малыми фракциями, от 2,0 до 2,4 Гр, в среднем по 2,1 Гр. СОД была от 70 до 84,2 Грея и, в среднем, составила 76 Гр.

Число фракций при фракционировании было от 30 до 40. В среднем облучение проводилось 36 фракциями.

Катамнез прослежен у всех 18 больных в различные сроки, от 1 года до 2 лет 9 месяцев. В среднем, продолжительность катамнеза составила 1 год и 9 месяцев.

У 17 больных контрольные исследования проводились методом магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением. У одного больного динамика оценивалась по данным компьютерной рентгеновской томографии (КТ) с контрастом. Волюметрия проводилась по линейным размерам изображения опухоли.

Контроль опухолевого роста по данным контрольных МРТ или (и) КТ достигнут у 15 больных, что составило 83%.

Регресс объёма опухоли в среднем составил 56%, и констатирован в среднем через 1 год и 3 месяца. У большинства из этих больных уменьшение размера патологического очага было значительным: 7 больных - на 80%, 1 больной - на 70%, 1 больной - на 50%. У 5 больных уменьшение размеров опухоли составило 20%. Накопление контраста было незначительным, либо полностью отсутствовало. Ещё у одной больной размеры опухоли через год не изменились, но уменьшилась интенсивность накопления контраста, что расценивалось как контроль опухолевого роста. Для 7 больных, у которых обнаружен лучший результат (регрессия на 80%), среднее значение СОД составило 77 Гр!

У 3 больных (17%) диагностирован продолженный рост опухоли в срок от 9 месяцев до 2,5 лет. Больные получали лучевую терапию в СОД 72 Гр, 74,8 Гр, и 75,6 Гр. Среднее значение СОД - 74 Гр. В среднем, продолженный рост обнаруживался через 1 год и 4 месяца. Из этих 3 больных, не имевших положительной динамики после радиотерапии, один больной скончался через год.

Группой сравнения были больные оперированные в Институте нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН с 1986 по 2004 гг., которым лучевая терапия не проводилась, и у которых были известны результаты лечения за аналогичный период наблюдения, то есть от 1 до 3 лет после операции.

Среди 73 больных хирургической группы, опухоль удалена тотально у 5% больных, субтотально - 53%, частично - 41%. Мужчины - 40%, женщины - 60%. В группе хирургия + стереотаксическая

радиотерапия: мужчины - 39%, женщины - 61%. Радикальность составила: субтотально - 56%, частично - 44%.

Хирургическая группа имела гистологические подтипы: классическа хордома - 80%, хондроид хордома - 19%, дедифференцированная хордома - 1%. В "Группе Новалиса" были только классические подтипы хордомы.

Эти и другие показатели характеризует две группы сравнения как сопоставимые (табл. № 4).

Таблица № 4. Характеристика двух групп больных, между которыми проводилось сравнения результатов лечения.

Число б-ных Средн. возраст Локализация в % Линейные размеры в см.

8 С А Г 2-4 4-6 >6

Хирургия + стереотаксич радиотер > 70 Гр № 18 34 года 28% 33% 33% 6% 56% 33% 11%

Только хирургия №73 35 лет 33% 25% 37% 5% 40% 50% 10%

Таблица № 5. Сравнение ближайших результатов лечения в срок от 1 года до 3 лет после комбинированного лечения (хирургия + СРТ Новалис) и после хирургического лечения без радиотерапии.

Число б-ных Безрецидивная выживаемость в % (№) Продолженный рост в % (№) Летальные исходы (от прогрессии опухоли) в % (№)

Хирургия + стереотаксич радиотерапия > 70 Гр (Новалис) № 18 83% (№ 15) 11% (№2) 6% (№1)

Только хирургия №73 38% (№28) 51 %(№37) 11% (№8)

Рис. № 4. Диаграмма. Сравнение ближайших результатов лечения в срок от ! года до 3 лет после комбинированного лечения (хирургия + стереотаксическая радиотерапия "Новалис") и после хирургического лечения без радиотерапии. Группы продолженного роста и летальных исходов объединены.

Дальнейшее сопоставление проводится по показателям исходов в сроки от 1 до 3-х лет после лечения.

Как видно из табл. № 5, стереотаксическая радиотерапия на линейном ускорителе "Новалис" в СОД 70 Гр и более оказалась эффективной. Контроль опухолевого роста в сроки от 1 до 3 лет после лечения констатирован по данным МРТ или КТ у подавляющего большинства больных - 15 из 18, что составило 83%. Только у 3 пациентов отмечен продолженный рост опухоли, из них один больной скончался.

В противоположность этому, в группе сравнения, состоящей из больных, которые оперированы, но не получали лучевую терапию (табл. № 5), продолженного роста не было у 38% больных. Этот показатель в два раза хуже, чем у группы "Новалиса". А процент больных, у которых верифицирован продолженный рост, соответственно выше, 62% против 17% (у группы получавших стереотаксическую радиотерапию). Разница более чем в 3 раза.

Более наглядно различие ближайших результатов лечения в группах сравнения представлены на рис. № 4 (диаграмма). В диаграмме суммированы больные, имеющие продолженный рост, но выжившие и больные умершие, по причине продолженного роста опухоли.

Следует так же отметить, что у больных после стереотаксической радиотерапии чаще наблюдалось значительное уменьшение объёма патологического очага и уменьшение интенсивности накопления контраста. В противоположность этому, у больных группы сравнения (только хирургическое лечение) уменьшение резидуальных остатков опухоли не наблюдалось.

Осложнения. Во время лечения у одного больного отмечены зрительные нарушения, которые регрессировали через 3 месяца. Ни у одного из больных, к моменту оценки результатов осложнений не обнаружено.

Таким образом обнаружено, что стереотаксическая радиотерапия больных с хордомами основания черепа на линейном ускорителе "Новалис" позволяет добиться хорошего и удовлетворительного результата у большинства больных. Лучшие результаты получены после лучевой терапии в суммарной дозе 75 Грей и более. В течение 6 месяцев наступает частичная регрессия опухоли. Через 1,5 года после радиотерапии опухолевая ткань не обнаруживается. Резидуальные структурные изменения в костях основания черепа характеризуются отсутствием накопления контраста.

Более благоприятные условия для стереотаксической радиотерапии можно создать, если в ходе операции - удаления опухоли будет увеличена дистанция между остатками опухоли и важными анатомическими структурами, такими как ствол мозга.

Применение радиохирургии ограничено размерами мишени, не более 3 см в диаметре. Такие размеры хордомы встречаются редко, как по данным зарубежных авторов, так и в нашей серии наблюдений.

Хордомы основания черепа могут встречаться в любом возрасте, включая ранний возраст - детей до 3 лет. В детском возрасте хордомы чаще поражают мальчиков. У детей имеет место больший процент, чем у взрослых расположения хордомы в нижних отделах ската и в области краниовертебрального перехода, и относительно малое число селлярных хордом.

Возникновение хордомы основания черепа в детском возрасте не означает худший прогноз, чем у взрослых. В случае проведения лечения в специализированном нейрохирургическом стационаре, с участием хирургов экспертов и с применением современных методов радиотерапии и радиохирургии, прогноз для большинства пациентов благоприятный. Следовательно, целесообразна "регионализация" оказания хирургической помощи детям с данной патологии.

Основываясь на данных нашего исследования, можно предложить следующий алгоритм выбора тактики лечения хордом основания черепа.

Операция при первой госпитализации

I

тотальное удаление

субтотальное удаление (более 90%)

контрольные МРТ или/и КТс контрастным усилением не реже 1 раза 8 6 месяцев

частичное удаление (50-90%)

диагноз: хондроид-хордома или высоко-дифф. классическая хордома

диагноз: низко-или умеренно-

дифф. классическая хордома

стерео-таксическая радиотерапия

в СОД не менее 75 Грей

_С

контрольные МРТ или/и КТ с контрастным усилением раз в 3-6 месяцев

Ч

стерео-таксическая радиотерапия

в СОД не менее 75 Грей

I*"....................."

X/f

контрольные МРТ или/и КТ с контрастным усилением раз в 3 месяца

при увеличении остатков опухоли

на 50% -стереотаксическая радиотерапия в СОД не менее 75 Грей

при продолженном

росте повторная операция - удаление опухоли

Рис. № 5. Алгоритм выбора тактики лечения хордом основания черепа.

В результате проведённого исследования по теме "Хордомы основания черепа: методы хирургического и комбинированного лечения", цель исследования достигнута, задачи выполнены. На основе результатов научно-исследовательской работы сделаны следующие выводы.

Выводы

1 .В зависимости от расположения, краниальные хордомы образуют четыре основных группы типичной локализации: селлярные хордомы, хордомы ската, краниовертебральные хордомы, краниофациальные хордомы. Реже встречается эктопия (без связи со скатом и сфеноокципитальным сочленением). Планирование хирургического доступа основывается, прежде всего, на принадлежности хордомы к одной из основных топических групп, на распространённости и преимущественном направлении роста опухоли.

2.Поскольку в большинстве случаев радикальное удаление хордомы основания черепа невозможно, в первую очередь целесообразно использовать наименее сложные и травматичные доступы. Ограниченные хордомы мягкой консистенции могут быть удалены достаточно радикально, используя традиционные доступы. Для срединно расположенных хордом основания черепа предпочтительно использование вентральных экстрадуральных доступов (трансназального и трансорального) с использованием эндоскопической ассистенции. Одномоментное проведение стабилизирующих операций -окципитоспондилодез и трансорального удаления хордомы показано при краниовертебральной локализации с признаками нестабильности С0-С1.

3.Для удаления распространённых хордом может потребоваться этапное хирургическое лечение, когда, с интервалом в несколько недель, проводятся две операции из разных доступов, один из которых вентральный (трансназальный, трансоральный) или передне-латеральный (птериональный), а второй - задний (ретросигмовидный или др.).

4.В случаях распространённых хордом, если опухоль невозможно удалить радикально, после операции, проводится адъювантная радиотерапия, а при продолженном росте показаны повторные операции, направленные на уменьшение объёма опухоли, облегчение симптомов и улучшение качества жизни.

5.На прогноз при хордомах основания черепа влияют, главным образом, исходные размеры опухоли и радикальность удаления. Возможности для радикального удаления хордом основания черепа выше при первой госпитализации, поэтому больные с хордомами должны лечиться в специализированных нейрохирургических центрах.

6.Лучевая терапия, в дозе менее 70 грей, не оказывает влияния на выживаемость больных с хордомами основания черепа. Стереотаксическая радиотерапия больных с хордомами основания черепа на специализированных линейных ускорителях с трёхмерным планированием и многолепистковыми коллиматорами, в составе комбинированного лечения (хирургия + лучевая терапия), позволяет добиться хорошего результата у большинства больных. Лучшие результаты получены после стереотаксической радиотерапии в суммарной дозе 75 Грей и более.

7.Больным после субтотального удаления высокодифференцированной классической хордомы или хондроид-хордомы показано динамическое наблюдение, повторяя исследование (МРТ или КТ) через 3-6 мес. В случае обнаружения низко- или умереннодифференцированного подтипа классической хордомы, стереотаксическая радиотерапия должна проводится в ближайшие сроки после операции, как в случае частичного, так и в случае субтотального удаления.

Практические рекомендации

Возможности для радикального удаления хордом основания черепа выше при первой госпитализации, поэтому больные с хордомами должны лечиться в специализированных нейрохирургических центрах. Выбор оперативного доступа зависит от распространённости и преимущественного направления роста опухоли. Так как, радикальность удаления влияет на прогноз, необходимо стремится к максимально возможному удалению хордом основания черепа, избегая при этом инвалидизирующего неврологического дефицита и угрожающего жизни осложнений.

Учитывая высокий риск послеоперационных осложнений, при планировании операции предпочтение отдаётся экстрадуральному удалению из экономных доступов.

В случае этапного хирургического лечения, интервал между этапами хирургического лечения для хордом основания черепа должен быть в пределах 3 месяцев, и по возможности не превышать 1 месяца.

Поскольку даже за период три месяца часто наблюдается продолженный рост опухоли, полностью уничтожающий все результаты предшествующей операции.

Всем больным с хордомами основания черепа, в случаях не тотального удаления, показана консультация радиолога в течение 3-х месяцев после операции.

При планировании лучевой терапии больным с хордомами основания черепа, показано проведение стереотаксической радиотерапии. СОД необходимая для контроля опухолевого роста хордомы выше, чем для большинства других опухолей основания черепа. К таким методам, относится стереотаксическая радиотерапия на установке "Новалис" в СОД 70 Грей и более.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Биология краниальных хордом / Д.В. Сидоркин // Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. - 2009. - № 1. - С. 59-64.

2. Хирургическое лечение хордом основания черепа / Д.В. Сидоркин, А.Н. Коновалов, У.Б. Махмудов, А.Н. Шкарубо, Д.Ю. Усачёв, В.Н. Шиманский // Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. - 2009. - № 2. - С. 15- 22.

3. Топографические варианты краниальных хордом / Д.В. Сидоркин, А.Н. Коновалов, У.Б. Махмудов, А.Н. Шкарубо, Д.Ю. Усачёв, В.Н. Шиманский // Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. - 2009. - № 3:

4. Одномоментный окципитоспондилодез и трансоральное удаление опухолей основания черепа и С1-С2 позвонков, а также неопухолевых патологических процессов в области краниовертебрального перехода в условиях его нестабильности / А.Н. Шкарубо, А.О. Гуща, И.Н. Шевелёв, Б.А. Кадашев, Д.В. Сидоркин // Травматология и ортопедия России. - 2008. - № 3. - С. 122-123.

5. Диагностика и хирургическое лечение неврином и нейрофибром яремного отверстия / А.Н. Коновалов, У.Б. Махмудов, Д.В. Сидоркин, В.Н. Шиманский, C.B. Таняшин, Г.Ф. Добровольский, A.A. Григорян // Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. - 2003. - № 1. - С 715.

6. Хирургическое лечение менингиом краниовертебрального перехода / А.Н. Коновалов, У.Б. Махмудов, A.A. Григорян, В.Н.

Шиманский, C.B. Таняшин, H.B. Арутюнов, Д.В. Сидоркин // Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. - 2002. - № 2. - С. 19-24.

7. Surgical management.of cranial chordomas: a review of 220 patients / D.V. Sidorkin, U.B. Makhmudov, D.U. Usachev, V.N. Shimansky, S.V. Tanyashin // Acta Neurochir (Wien) (2007). 13th Congress of the European Association of Neurosurgical Societies (EANS), Glasgow, UK, September 27. -P08.01. - CXLVII.

8. Микрохирургия задних транспирамидных доступов / Д.Ж. Мухаметжанов, Ю.В. Кушель, Р.Г. Фу, Д.В. Сидоркин, Б.А. Смагулов // Бюлетень Украшсько'1 Асощацп Hefipoxipypriß (с 2000 года -"Украшский нейрох1рурпчний журнал" ("Ukranian Neurosurgical Journal")).- 1998.-№5.-С. 161.

9. Показания к применению современных базальных доступов в хирургии петрокливальных менингиом / У.Б. Махмудов, Д.Ж. Мухаметжанов, Ю.В. Кушель, Р.Г. Фу, Д.В. Сидоркин, Б.А. Смагулов, Ш.Т. Тайлаков // Бюлетень Укра'щсько"/ Асощацп HeüpoxipypriB (с 2000 года - "Украшский нейрох1рурпчний журнал" ("Ukranian Neurosurgical Journal")). - 1998.-№5.-С. 161-162.

10. Актуальные вопросы нейрохирургии: Материалы конференции молодых учёных. Москва. 7 июня 2001 года. / Под ред. Ю.В.Кушеля, Д.В.Сидоркина. - Москва.: изд. Антидор; 2001. - 140 с.

11. Комбинированное лечение краниальных хордом. Хирургические доступы. Современные методы лучевой терапии / Д.В. Сидоркин, У.Б. Махмудов, A.B. Голанов, В.Н. Шиманский, C.B. Таняшин, А.Н. Шкарубо // Международный конгресс по онкохирургии. Онкохирургия. -2008.-№2.-С. 99.

12. Краниальные хордомы. Локализация, хирургические методы лечения. Прогностические факторы / Д.В. Сидоркин, У.Б. Махмудов, В.Н. Шиманский, Д.Ю. Усачёв, C.B. Таняшин, А.Н. Шкарубо // Международный конгресс по онкохирургии. Онкохирургия. - 2008. -№ 2. - С. 99.

13. Методологические особенности изучения области яремного отверстия для последующего моделирования микрохирургических доступов / Д.В. Сидоркин, A.A. Григорян // Двенадцатые научные чтения памяти Н.Н.Бурденко. - Пенза. - 2000. - С. 487-488.

14. Принципы хирургического лечения опухолей основания черепа / У.Б. Махмудов, C.B. Таняшин, В.Н. Шиманский, H.A. Мурусидзе, Ш.Т. Тайлаков, Д.В. Сидоркин, A.A. Шелеско, A.A. Григорян // Двендцатые научные чтения памяти академика Н.Н.Бурденко: Тезисы докладов. - Пенза. - 2000. - С. 143-144.

15.Jugujar foramen neurinomas: diagnosis and surgical approaches / D.V. Sidorkin, U.B. Makhmudov, V.N. Shimansky, A.A. Grigorian // The 6th Asian-Oceanian International Congress on Skull Base Surgery on November 12-15, 2001 held in Makuhari, Japan: Abstracts. - 2001. - p. 92.

16. Surgical approach for posterior fossa tumors with supratentorial growth / V.N. Shimansky, U.B. Makhmudov, N.A. Murusidze, D.V. Sidorkin, S. T. Taylakov // The Book of Abstracts of 6th Asian-Oceanian International Congress on Skull Base Surgery. - 2001.

17. Surgery of large acoustic neuromas / U.B. Makhmudov, V.N. Shimansky, D.V. Sidorkin // The Book of Abstracts of 6th Asian-Oceanian International Congress on Skull Base Surgery. - 2001.

18. Surgical treatment of craniospinal tumors / U.B. Makhmudov, A.A. Grigorian, V.N. Shimansky, D.V. Sidorkin // The Book of Abstracts of 6th Asian-Oceanian International Congress on Skull Base Surgery. - 2001.

19. Костно-пластический ретросигмовидный доступ / Д.В. Сидоркин // Материалы конференции нейрохирургов Нижегородского межобластного центра. Кинешма. Под. ред. проф. А.П.Фраермана и д.м.н. А.Е.Новикова - Иваново. -2001. - С. 63-64.

20. Хирургическое лечение опухолей краниовертебрального перехода / А.А. Григорян, Д.В. Сидоркин // Актуальные вопросы нейрохирургии: Материалы конференции молодых учёных. Под ред. Ю.В. Кушеля, Д.В. Сидоркина. - Москва.: изд. Антидор. - 2001. - С. 58-65.

21. Наш опыт лечения неврином области яремного отверстия / Д.В. Сидоркин, У.Б. Махмудов // Материалы конференции нейрохирургов Нижегородского межобластного центра. Кинешма. /Под. ред. проф. А.П.Фраермана и д.м.н. А.Е.Новикова - Иваново. - 2001. - С. 65-66.

22.Невриномы яремного отверстия / Д.В. Сидоркин, У.Б. Махмудов, Г.Ф. Добровольский, А.А. Григорян // Актуальные вопросы нейрохирургии: Материалы конференции молодых учёных. Москва. 7 июня 2001 года. / Под ред. Ю.В.Кушеля, Д.В.Сидоркина. - Москва: изд. Антидор; 2001. - С. 76-88.

23. Морфометрические характеристики и варианты строения костных структур основания черепа в области яремного отверстия / Д.В. Сидоркин // Сборник трудов конференции молодых нейрохирургов. Санкт-Петербург. - 2001. - С. 65-66.

24. Костные структуры области яремного отверстия. Результаты морфометрических исследований / Д.В. Сидоркин, Г.Ф. Добровольский 3-й съезд нейрохирургов России: Материалы съезда. - Санкт-Петербург. -2002.-С. 151-152.

25.Невриномы яремного отверстия. Диагностика и хирургическое лечение / Д.В. Сидоркин, У.Б. Махмудов, В.Н. Шиманский, С.В. Таняшин, А.А. Григорян 3-й съезд нейрохирургов России: Материалы съезда. - Санкт-Петербург. - 2002. - С. 152-153.

26.Тактика хирургического лечения опухолей основания задней черепной ямки, распространяющихся супратенториально / В.Н. Шиманский, У.Б. Махмудов, Н.А. Мурусидзе, Д.В. Сидоркин, Ш.Т. Тайлаков // 3-й съезд нейрохирургов России: Материалы съезда. -Санкт-Петербург. - 2002. - С 175.

27. Хирургия основания черепа / У.Б. Махмудов, А.Н. Коновалов, В.А. Черекаев, В.Н. Шиманский, С.В. Таняшин, А.И. Белов, А.Г. Винокуров, А.А. Григорян, Н.А. Мурусидзе, Д.В. Сидоркин, Ш.Т. Тайлаков // 3-й съезд нейрохирургов России: Материалы съезда. -Санкт-Петербург. - 2002. - С. 127-128.

28. Хирургическое лечение опухолей краниоспинальной локализации / У.Б. Махмудов, А.А. Григорян, В.Н. Шиманский, Д.В. Сидоркин // 3-й съезд нейрохирургов России: Материалы съезда. -Санкт-Петербург. - 2002. - С. 126-127.

29. Хирургическое лечение опухолей основания черепа / У.Б. Махмудов, С.В. Таняшин, В.Н. Шиманский, А.А. Григорян, Д.В. Сидоркин, А.В. Дедегкаев, А.А. Шелеско // Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии: Сборник научных трудов. - Ростов-на-Дону. - 2002. - С. 49.

30. Jugular foramen neurinomas and neurofibromas: diagnosis and surgical approaches / U.B. Makhmudov, D.V. Sidorkin, V.N. Shimansky // The Book of abstracts 12th Eurohean Congress of neurosurgery. Lisbon, Portugal.-2003.-P. 18.

31. Surgery of large acoustic neuromas / U.B. Makhmudov, N.A. Murusidze, S.T. Tailakov, D.V. Sidorkin // The Book of Abstracts of 7th Asian-Oceanian International Congress on Skull Base Surgery, Taipei. -2004.-P. 104.

32. Jugular foramen neurinomas and neurofibromas: diagnosis and surgical approaches / U.B. Makhmudov, D.V. Sidorkin, V.N. Shimansky // The Book of abstracts 7th Asian-Oceanian International Congress on Skull Base Surgery. Taipei, Taiwan. - 2004. - P. 111.

33. Хирургическое лечение менингиом основания задней черепной ямки / В.Н. Шиманский, У.Б. Махмудов, Ш.Т. Тайлаков, Д.В. Сидоркин, Э.Г. Магалашвили, И.Н. Пронин, А.Г. Коршунов // Материалы 1-й Научно-практической конференции нейрохирургов и

неврологов северо-запада России. - Калининград-Светлогорск. - 2005. -С. 15.

34. Хирургическое лечение хор дом блюменбахова ската / Д.В. Сидоркин, У.Б. Махмудов, В.Н. Шиманский, C.B. Таняшин // Материалы I конгресса онкологов Узбекистана: Тезисы докладов. -Ташкент. - 2005.

35. Варианты строения яремного отверстия / Г.Ф. Добровольский, Д.В. Сидоркин // IY Съезд нейрохирургов России: Материалы съезда. -Москва.-2006.-С. 164.

36. Высокое расположение луковицы яремной вены / Д. Сидоркин, Г. Добровольский // IY Съезд нейрохирургов России: Материалы съезда. Москва.-2006.-С. 218.

37. Методы комбинированного лечения хордом основания черепа / Д.В. Сидоркин, У.Б. Махмудов, В.Н. Шиманский, C.B. Таняшин, A.B. Голанов, Ю.К. Трунин, А.Н. Шкарубо, А.О. Гуща // IY Съезд нейрохирургов России: Материалы съезда. Москва. - 2006. - С. 219.

38. Одномоментный окципитоспондилодез и трансоральное удаление опухолей основания черепа и неопухолевых патологических процессов краниовертебрального перехода / А. Шкарубо, И. Шевелёв,

A. Гуща, Б. Кадашев, Т. Тиссен, Д. Сидоркин // IY Съезд нейрохирургов России: Материалы съезда. Москва. - 2006. - С. 235.

39. Опыт разработки стандартов высокотехнологичной медицинской помощи в нейрохирургии / В. Непомнящий, А. Потапов, JI. Глазман, П. Воробьев, В. Шиманский, Б. Кадашев, Д. Усачев, С. Горелышев, А. Меликян, Ш. Элиава, В. Шабалов, А. Козлов, А. Кадашева, М. Шифрин, Д. Гольбин, Г. Кобяков, Е. Хухлаева, С. Озеров,

B. Мадьянова, Д. Лукьянцева, П. Дорохов, Ю. Пилипенко, Л. Сатанин, Д. Сидоркин, А. Шток, С. Арестов, С. Прошутинский, Э. Исагулян, А. Томский, А. Декопов, Д. Фомичев, С. Арустамян, С. Еолчиян, С. Маряшев, 3. Волкова, О. Гаджиева // IY Съезд нейрохирургов России: Материалы съезда. - Москва. - 2006. - С. 560.

40. Применение заднелатеральных доступов к основанию черепа / Д. Мухаметжанов, А. Коновалов, У. Махмудов, И. Пронин, С. Серков, А. Бочаров, Д. Сидоркин // IY Съезд нейрохирургов России: Материалы съезда. Москва. - 2006. - С. 200.

41. Прогностические нейровизуализационные характеристики менингиом задней черепной ямки / Э. Магалашвили, В. Шиманский, У. Махмудов, И. Пронин, И. Отарашвили, Д. Сидоркин // IY Съезд нейрохирургов России: Материалы съезда. Москва. - 2006. - С. 192.

42. Хирургическая анатомия заднелатеральных доступов к основанию черепа / Д. Мухаметжанов, А. Винокуров, Д. Сидоркин, А.

Бочаров // IY Съезд нейрохирургов России: Материалы съезда. -Москва. - 2006. - С. 200.

43. Хирургическое лечение менингиом субтенториальной локализации / Махмудов У., Шиманский В., Таняшин С., Магалашвили Э., Тайлаков Ш., Сидоркин Д. // IY Съезд нейрохирургов России. Материалы съезда: Москва. - 2006. - С. 527.

44. Cranial chordomas: surgical treatment, follow-up, methods of radiation therapy / D.V. Sidorkin, U.B. Makhmudov, D.U. Usachev, V.N. Shimansky, S.V. Tanyashin // Black Sea Neurosurgical Congress: materials. - Olginka, Krasnodar area, Russia. 2007. - P. 39-40.

45. Cranial chordomas: location, surgical approaches / D.V. Sidorkin, U.B. Makhmudov, V.N. Shimansky, S.V. Tanyashin // Black Sea Neurosurgical Congress: materials. - Olginka, Krasnodar area, Russia. 2007. -P. 65-66.

46. Варианты локализации краниальных хордом. Выбор оперативного доступа / Д.В. Сидоркин, У.Б. Махмудов, В.Н. Шиманский, Д.Ю. Усачёв, С.В. Таняшин, А.Н. Шкарубо // Актуальные проблемы современного практического здравоохранения: сборник трудов XVI межрегиональной научно-практической конференции памяти академика Н.Н.Бурденко. под ред. д.м.н., проф. В.И.Никольского. - Пенза: Информационно-издательский центр ПензГУ. - 2008. - С. 250-251.

47. Возможности комбинированного лечения хордом основания черепа (хирургия + лучевая терапия) / Д.В. Сидоркин, У.Б. Махмудов, А.В. Голанов, В.Н. Шиманский, Д.Ю. Усачёв, С.В. Таняшин, А.Н. Шкарубо, Т.М. Котельникова, О.И. Соболева, С.В. Золотова, К.В. Никитин, Ю.Ю. Трунин // IV з'Гзд нейрох1рурпв УкраТни: Матер ¡ал и з'Тзду. Дншропетровськ, ТОВ "ЕНЕМ". - 2008. - С. 118.

48. Изучение катамнеза больных после хирургического и комбинированного лечения (хирургия + лучевая терапия) / Д.В. Сидоркин, У.Б. Махмудов, В.Н. Шиманский, Д.Ю. Усачёв, С.В. Таняшин, А.Н. Шкарубо // IV з'Тзд нейрох1рурпв УкраТни: Матер1али з'Тзду. Дншропетровськ, ТОВ "ЕНЕМ". - 2008. - С. 118-119.

49. Локализация краниальных хордом. Выбор оперативного доступа / Д.В. Сидоркин, У.Б. Махмудов, В.Н. Шиманский, Д.Ю. Усачёв, С.В. Таняшин, А.Н. Шкарубо // IV з'Тзд Hefipoxipyprie УкраТни.: Матер ¡ал и з'Тзду. Дншропетровськ, ТОВ "ЕНЕМ". - 2008. - С. 119.

50. Отдалённые результаты хирургического и комбинированного лечения краниальных хордом / Д.В. Сидоркин, У.Б. Махмудов, В.Н. Шиманский, Д.Ю. Усачёв, С.В. Таняшин, А.Н. Шкарубо // Актуальные проблемы современного практического здравоохранения: сборник

трудов XVI межрегиональной научно-практической конференции памяти академика Н.Н.Бурденко. под ред. д.м.н., проф. В.И.Никольского. - Пенза: Информационно-издательский центр ПензГУ. - 2008. - С. 252.

51.Хордомы основания черепа: первые результаты использования лучевой терапии лёгкими частицами с применением трёхмерного планирования и наведения в составе комплексной терапии (хирургия + лучевая терапия) / Д.В. Сидоркин, У.Б. Махмудов, A.B. Голанов, В.Н. Шиманский, Д.Ю. Усачёв, C.B. Таняшин, А.Н. Шкарубо, Т.М. Котельникова, О.И. Соболева, C.B. Золотова, К.В. Никитин, Ю.Ю. Трунин И Актуальные проблемы современного практического здравоохранения: сборник трудов XVI межрегиональной научно-практической конференции памяти академика Н.Н.Бурденко, под ред. д.м.н., проф. В.И.Никольского. - Пенза: Информационно-издательский центр ПензГУ. - 2008. - С. 250.

52. Стереотаксическая радиотерапия хордом основания черепа / Д.В. Сидоркин, A.B. Голанов, У.Б. Махмудов, Г.Е. Горлачев, Т.М. Котельникова, О.И. Соболева, А.Н. Шкарубо, Н.В. Арутюнов, В.Н. Шиманский, C.B. Таняшин // V съезд нейрохирургов России: Материалы съезда. Под ред. Ш.М. Сафина - Уфа: Изд-во "Здравоохранение Башкортостана". - 2009. - С. 302.

53. Трансоральное удаление опухолей основания черепа и С1-С2 позвонков и неопухолевых патологических процессов в области краниовертебрального перехода в условиях его нестабильности / А.Н. Шкарубо, А.О. Гуща, И.Н. Шевелёв, Д.В. Сидоркин // V съезд нейрохирургов России: Материалы съезда. Под ред. Ш.М. Сафина-Уфа: Изд-во "Здравоохранение Башкортостана". - 2009. - С. 316.

54. Хирургическое лечение хордом основания черепа / Д.В. Сидоркин, У.Б. Махмудов, В.Н. Шиманский, А.Н. Шкарубо, Д.Ю. Усачёв, C.B. Таняшин, П.Л. Калинин, А.О. Гуща, Д.Ж. Мухаметжанов // V съезд нейрохирургов России: Материалы съезда. Под ред. Ш.М. Сафина - Уфа: Изд-во "Здравоохранение Башкортостана". - 2009. - С. 302-303.

Сведения о патентовании

Получено удостоверение на рационализаторское предложение № 1/2008 г. от 20.10.2008 г. под наименованием "Топическая классификация краниальных хордом".

Заказ № 20-а/07/09 Подписано в печать 16.07.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 2.0

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30; (495) 778-22-20 www.cfr.ru; е-таИ: info@cfr.ru

Хордомы являются редкими дизонтогенетическими опухолями, которые развиваются из эмбриональных остатков спинной струны (хорды) на всём протяжении её эмбрионального замещения, от сфеноокципитального сочленения до крестцово-копчиковой области. Для хордом характерно инфильтративное поражение костей и быстрое рецидивирование. В редких случаях, отмечена способность к метастазированию.

От числа внутричерепных первичных новообразований, хордома составляет 0,1 - 0,2 % [30, 107, 262]. На долю краниальных хордом • приходится 35-40%. В крестцово-копчиковой области локализуются 4560% всех хордом. Реже, хордомы возникают на уровне шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника.

Хордомы основания черепа встречаются во всех возрастных группах. По данным института нейрохирургии им*. H.H. Бурденко, 86% больных это лица в возрасте от 18 до 65 лет, средний возраст - 40 лет, старше 65 лет - 4%, дети составляют 10% больных с хордомами основания черепа.

По данным Samii А. с соавт. (2007 год), 5-летняя выживаемость составила 65%, 10-летняя - 39% [244]. Термин "хордома" не отражает сути данного патологического процесса [73]. Ошибочным является использование окончания "-ома", которое подразумевает доброкачественный процесс, тогда как данная опухоль характеризуется t

1 инфильтративным поражением основания, черепа и частым продолженным ростом.

Основным методом лечения для этих опухолей остаётся хирургический. Однако различные вопросы тактики хирургического лечения, в частности, выбора оперативного доступа и степени радикальности удаления краниальных хордом, остаются до сих пор дискутабельными. Одни хирурги считают, что необходимо максимальное удаление опухоли [244, 68, 73]. В стремлении к радикальности, ряд исследователей широко применяли этапное хирургическое лечение [111]. Другие, добиваются хороших результатов, проводя повторные операции частичного удаления при продолженном росте опухоли, стремясь главным образом не ухудшить неврологический статус [172].

Результаты хирургического лечения больных с хордомами основания черепа, нельзя считать удовлетворительными. Объём субтотального и тотального удаления, по данным разных исследователей находится в пределах от 40% случаев [73] до 78% случаев [68]. В тоже время, послеоперационная летальность при хордомах основания черепа достигает 5% [111].

Существенное различие у разных хирургов, можно наблюдать и в выборе оперативного доступа к хордомам основания черепа. Одни авторы отдают предпочтение вентральным экстрадуральным доступам, трансоральному и трансмаксиллярному [73]. Другие, использовали только латеральные транскраниальные доступы, такие как птериональный, субтемпорально-инфратемпоральный, транскондилярный и др. [111]. Ряд авторов приводят широкий спектр хиругических маршрутов, не применив, однако трансорального доступа ни в одном случае [30, 244].

Преимущественной локализацией краниальных хордом является область турецкого седла, ската и краниовертебрального перехода. Удаление опухоли в этой области требует использования всего арсенала современных средств базальной хирургии специализированного нейрохирургического отделения, а так же междисциплинарного подхода с участием смежных специалистов, в том числе реаниматологов с опытом лечения больных с бульбарными нарушениями, спинальных нейрохирургов, владеющих навыками стабилизации краниовертебрального перехода, отоляринологов, офтальмологов, рентгенологов, радиологов и других.

Необходимо более пристальное изучение особенностей техники резекции хордом, ввиду высокого процента послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности.

Низкие показатели выживаемости не позволяют относить хордомы к опухолям, которые лечатся только хирургически. Все больше исследователей приходят к выводу о необходимости адъювантной лучевой терапии [73, 244]. Некоторые авторы приводят анализ результатов лучевой терапии после биопсии опухоли и без хирургического удаления [209].

Нет, однако, единого мнения по поводу того, какой вид1 лучевой терапии наиболее эффективен; протонное облучение или облучение лёгкими частицами, каково место современных методов стереотаксической радиотерапии и радиохирургии. Связано это с тем, > что хордомы можно условно называть "радиорезистентными", то есть не чувствительными к воздействию средних доз лучевой терапии применительно к опухолям основания черепа. Сложность заключается в 1 подведении больших доз энергии с высокой точностью к относительно крупным объёмам опухоли на основании черепа. Добиться прогресса в этой области можно только используя современные технические средства (пример отделения лучевой терапии и радиохирургии Института Нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко).

Выбор тактики лечения краниальных хордом основывается только на исследованиях 3 класса, поскольку не существует рандомизированных исследований относительно эффективности хирургии или радиотерапии [288, 285]. Анализ литературы, в том числе с использованием поисковых систем Medline, Sciencedirect, BioMedNet и др., позволил обнаружить лишь 5 публикаций, написанных нейрохирургами в период с 1995 по 2007 гг, где серии наблюдений превышают 40 больных (самая крупная серия больных с краниальными хордомами - 74 больных). При том, что анализ в каждой из этих публикаций объединял материал из 2, 3 или из 4 клиник. В среднем, в год на одну клинику приходилось менее 3 больных с краниальными хордомами. Число наблюдений, в этих исследованиях, недостаточно для выработки рекомендаций по лечению больных с данной патологией. В большинстве исследований, цифры выживаемости не приводятся, по причине малого числа наблюдений. Соответственно, и статистический анализ результатов лечения на основе отдалённых исходов чаще отсутствует. Настоящее исследование по материалам Института Нейрохирургии им. H.H. Бурденко по числу больных занимает место в ряду наиболее крупных серий наблюдений, что предоставляет возможность для исследователей внести* реальный вклад в решение данной проблемы.

Таким образом, исследования по широкому кругу вопросов связанных с лечением краниальных хордом являются актуальными.

Л/В/ (вопрос терминологии). Настоящая работа посвящена "хордомам основания черепаНо термин ".краниальные хордомы" так же употребим, поскольку объединяет немногочисленные случаи хордом, которые не имеют непосредственной связи с основанием черепа (различные варианты эктопии краниальных хордом).

Цель исследования.

Целью исследования является улучшение результатов лечения больных с хордомами основания черепа. Задачи исследования.

1. Изучить варианты локализации и направления роста краниальных хордом с позиции оперативных доступов к опухолям сфено-окципитального сочленения, ската и краниовертебрального перехода.

2. Изучить отдалённые результаты лечения больных с данной патологией.

3. Выявить прогностически значимые факторы и определить эффективность хирургического лечения больных с хордомами основания черепа в ближайшем и в отдалённом послеоперационном периоде, в том числе на основе показателя "выживаемости".

4. Обосновать дифференцированную хирургическую тактику лечения больных с хордомами основания черепа.

5. Провести проспективное исследование эффективности комбинированного лечения: хирургическое удаление и стереотаксическая радиотерапия.

6. Выработать рекомендации по лечению хордом основания черепа.

Научная новизна.

Предложено различать среди классических хордом три патоморфологических варианта по степени дифференцировки.

На основании анализа репрезентативного клинического материала, данных методов нейровизуализации, и интраоперационных находок, предложены изменения и дополнения в топическую классификацию краниальных хордом.

Описана многовариантность клинического течения и развития хордом основания черепа, свидетельствующая о неоднородности биологического поведения хордом.

Выявлены статистически значимые факторы, влияющие на результаты хирургического лечения в раннем послеоперационном периоде и на отдалённые исходы.

Проведено обобщение и всестороннее изучение применяющихся хирургических методов лечения, что позволило обосновать дифференцированную хирургическую тактику лечения больных с хордомами основания черепа различной локализации.

Получены данные об отдалённых результатах комбинированного лечения хордом основания черепа (хирургическое удалением- лучевая терапия в суммарной очаговой дозе (СОД) менее 70 Грей (Гр)).

Обнаружена и оценена эффективность нового метода лечения хордом основания черепа (в составе комплексной терапии) -стереотаксической радиотерапии на установке "Новалис" в СОД 70 Гр и более. Выявлена возможность этого метода подводить более высокую, чем ранее, эффективную для хордомы дозу облучения, без превышения толерантности окружающих здоровых структур.

Практическая значимость.

В зависимости от степени дифференцировки при классических хордомах, требуется различная тактика комбинированного лечения.

Разработана и внедрена в практику рабочая топическая классификация краниальных хордом.

Выявлены прогностические клинические и нейровизуализационные факторы, которые являются основанием для дифференцированного подхода в лечении хордом основания черепа.

Стали известны показатели выживаемости, являющиеся важнейшим объективным инструментом в оценке эффективности проводимого лечения злокачественных новообразований, к числу которых принадлежат хордомы. Цифры выживаемости могут быть использованы для оценки новых методов лечения в последующих исследованиях.

В работе описана и внедрена в повседневную практику Института Нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко оптимальная тактика хирургического и комбинированного лечения (хирургия + стереотаксическая радиотерапия в СОД более 70 Гр) больных с хордомами основания черепа, что расширило возможности и улучшило результаты лечения больных с данной патологией.

Представленные результаты исследования могут быть использованы в работе нейрохирургических стационаров при лечении хордом основания черепа.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Для хордом характерно агрессивное поведение: инвазивный рост и быстрое рецидивирование. Краниальные хордомы представляют большую трудность для лечения, поскольку локализуются в области медиального основания черепа. В случае возникновения этих опухолей на основании черепа прогноз для большинства больных неблагоприятный, даже в случае активной хирургической тактики. В литературе высказывалось мнение о радиорезистентности хордом. Однако применение некоторых современных методик позволяет добиться прогресса в лечении-больных с данной патологией.

2. В пределах гистологической группы - классическая хордома целесообразно выделять три подгруппы по степени дифференцировки. Больные с низкодифференцированными классическими хордомами имеют худший прогноз, что следует учитывать при решении вопроса о назначении радиотерапии.

3. Существует большое разнообразие вариантов локализации краниальных хордом. Краниальные хордомы можно классифицировать в зависимости от локализации на следующие основные группы: селлярные - 34%, хордомы ската (кливусные) - 32%, краниовертебральные - 27%, краниофациальные - 5%. Кроме того, встречаются распространённые хордомы основания черепа - 1%. Следует выделять и ещё одну немногочисленную группу - Эктопия краниальных хордом (вне связи с медиальным основанием черепа) -1%. В большинстве случаев опухоль поражала преимущественно медиальное основание черепа - 60%. Однако в 40% случаев хордомы располагались параселлярно и паракливусно.

4. При исследовании прогностических факторов обнаружен худший прогноз для больных имевших бульбарные нарушения до операции. Выживаемость для больных с селлярными хордомами была лучше, чем для больных с локализацией опухоли на уровне краниовертебрального перехода. Прогноз для больных с диаметром опухоли менее 4 см лучше, чем при больших размерах опухоли.

5. Возможности для радикального удаления хордом основания черепа выше при первой госпитализации, поэтому больные с хордомами должны лечиться в специализированных нейрохирургических центрах. Выбор оперативного доступа зависит от распространённости и преимущественного направления роста опухоли. Радикальность удаления влияет на прогноз. Анализ выживаемости показал лучший прогноз для больных после радикального и субтотального удаления. В ряде случаев, хордомы могут быть удалены из экономных доступов. При лечении упорно рецидивирующих хордом показано проведение повторных паллиативных операций. При локализации хордомы на уровне краниовертебрального перехода, высока частота развития нестабильности. Окципитоспондилодез с применением современных стабилизирующих конструкций обеспечивает хорошие функциональные результаты и предупреждает возникновение осложнений угрожающих жизни.

6. Лучевая терапия в дозе менее 70 Гр, не улучшает прогноз при сравнении с группой оперированных больных, которым лучевая терапия не проводилась.

7. Современные методы лучевой терапии, способные

1 доставлять высокую дозу к мишени на основании черепа, улучшают результаты лечения. Стереотаксическая радиотерапия больных с хордомами основания черепа на линейном ускорителе лёгких частиц "Новалис" с СОД 70 Гр и более позволяет добиться хорошего и удовлетворительного результата у большинства больных (83%). Лучшие результаты получены после лучевой терапии в СОД 75 Гр и более.

Апробация и практическая реализация работы.

Основные положения диссертации внедрены в практику НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. Материалы работы и отдельные её фрагменты-были доложены на съездах и конференциях: The 8th Asian Oceanian International Congress On Skull Base Surgery, 1-4 November Dubai United ArabEmirates; 13th Congress of the European Association of Neurosurgical Societies (EANS), Glasgow, UK, September 2-7, 2007; на IV Съезде нейрохирургов России, Москва, 18-22 июня 2006 года; на Международной конференции, стран Причерноморья, Ольгинка, Краснодарский край, 2-4 октября 2007 года; на IV Съезде нейрохирургов Украины, Днепропетровск, 27-29 мая 2008 года; на Международном конгрессе по нейроонкологи, Краснодар, 28-31 мая 2008 года; на Межрегиональной научной конференции памяти академика Н.Н.Бурденко "Актуальные вопросы современного практического здравоохранения", Пенза, 5-6 июня 2008 года; на сессии ученого совета институт нейрохирургии им. академика Н.Н.БУРДЕНКО (по итогам научно-исследовательских работ, завершенных в 2008 г.) 19-20 марта 2009 г.; на V Съезде нейрохирургов России, 23-25 июня 2009 года.

Отдельные фрагменты работы представляются с 2002 года в ежегодных лекциях ординаторам и аспирантам.

Сведения о патентовании.

Получено удостоверение на рационализаторское предложение № 1/2008 г. от 20.10.2008 г. под наименованием "Топическая классификация краниальных хордом".

Работа проводилась на базе Института Нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко РАМН. Полученные результаты являются плодом совместной работы многих сотрудников Института. Без постоянной поддержки коллективов отделений радиологи и радиохирургии, нейрорентгенологического и патоморфологического отделений, без доброго отношения коллег клинических отделений, выполнение этого исследования было бы не возможно.

Считаю своим долгом выразить искреннюю благодарность моему научному консультанту - профессору У.Б.Махмудову и моему учителю -директору НИИ нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко РАМН, академику РАМН и РАН, профессору А.Н. Коновалову.

Автор глубоко признателен всем, кто был в какой-то мере причастен к данной работе. Особую признательность хочется выразить операционным и реанимационным сёстрам, медсёстрам клинических отделений, которые плечом к плечу с хирургами участвовали в операциях и выхаживали больных с такой тяжёлой патологией.

Выводы Pearlman A.W., Friedman М. делают, опираясь, главным образом, на случаи сакральных хордом. Эффективными названы дозы выше 70000 рад (70 Гр), а дозы менее 40000 рад - не .оказывающими положительного действия. В то же время, с увеличением суммарной дозы, растёт и риск осложнений. Повторные курсы облучения, так же сопровождаются большим числом осложнений, поэтому необходимо проведение оптимального курса лучевой терапии при первом обращении.

По данным Phillips T.L., Newman Н. (1974 год), дозы облучения выше 60 Грей были более эффективны, чем низкие дозы [223]. Raffel С. с соавторами в 1985 году [229] заключили, что доза фотонной лучевой терапии должна быть больше 55 Грей.

Техника гиперфракционирования показала результаты аналогичные обычному фракционированию (малыми фракциями) в исследовании выживаемости с длительным катамнезом, о чём указывалось выше (Catton С, O'Sullivan В, Bell R с соавт. 1996 г. [60]).

Рад- внесистемная единица поглощённой дозы ионизирующих излучений; соответствует энергии излучения 100 эрг, поглощённой веществом массой 1 грамм; 1 рад = 0,01 Дж/кг = 2,388 х 10"6 кал/г; 1 рад = 10"2Гр (грей).

Длительное время (по крайней мере, до 1990 годов) среди исследователей не было единого мнения о величине дозы лучевой терапии для хордом, особенно для краниальных хордом. Связано это было с тем, что исследования- были не рандомизированные, ретросективные, серии наблюдений содержали малое число наблюдений, больные имели разный объём опухоли, смешивался опыт из разных клиник, использовались разные техники облучения. Плохие результаты применения высоких доз, при использовании старой техники, могли быть связаны с лучевыми некрозом нормальных тканей. Всё это породило мнение о радиорезистентности хордом.

Улучшение ответа в зависимости от дозы, обнаружено в исследованиях с использованием с протонной' техники. Это позволяет надеяться, что новые технологии в фотонной технике, такие как модуляция и трёхмерное планирование и наведение, обеспечат лучшие результаты в лечении хордом.

По мнению Liebsch N., Munzenrider J. (2003 г.), доброкачественные опухоли основания черепа, такие как менингиомы и шванномы обычно лечатся относительно низкими дозами (54-60 Грей), которая может быть доставлена фотонной техникой. Атипические и злокачественные менингиомы и саркомы требуют значительно более высоких доз (68-76 Грей), для чего необходимо использовать методы способные с высокой точностью доставить такие дозьк[175].

Протонное облучение краниальных хордом.

Преимущества использования протонного пучка перед обычными фотонными техниками в лечении опухолей основания черепа доказаны исследованиями 1970-90-х годов [58, 59, 201, 200,159, 277].

Характеристики "глубина-доза" для фотонов высокой энергии и протонов является качественно различной. Ткани, на входе в область пучка фотона высокой энергии, могут получить большую дозу, чем опухоль-мишень.

Uebsch N., Munzenrider J. в 2003 году представили самую большую серию наблюдений больных с хордомами основания черепа, получавшими протонное облучение в сочетании с лучевой терапии фотонами (Главный госпиталь Массачусетса) [175]. С 1975 по 2000 год 348 больных с хордомами< основания черепа. Параллельно анализируются больные с хондросаркомами, 244 больных за тот же период. Среди хордом-18% были больные с хондроид-хордомами: По возрасту, больные распределились от 1 до 80 лет, средний, возраст40 лет. Все больные лечились амбулаторно, и- ни- у кого не было задокументированных метастазов. Использовался протонный пучок и* фотонная техника высокой энергии (от, 4 до 10fMeV). Детям, в возрасте до 4 лет при планировании и лечениииспользовалась общая анестезия: ЗО-планирование лечения- основывалось на КТ. Комбинированное облучение фотонное и протонное проводилось за 1 день в дозе за одну фракцию 1,8 Грей или 1,92 CGE (CGE - cobalt Grey equivalent dose, доза определена как доза эквивалентная по кобальту).

Суммарная доза была от 66 до 83 CGE. Местный контроль расценивается как отсутствие видимого роста в облученной опухоли по сравнению с исходными' снимками (КТ, МРТ) и, улучшения или стабилизации неврологического статуса. 'Безрецидивный 5-летний период для хордом составил 78%, 10-летний - 54%. Результаты у мужчин лучше чем у женщин. Безрецидивный 5-летний период у мужчин составил 81%, у женщин - 65%, 10-летний - 65% и 42% соответственно. Больные с хондросаркомами имели значительно лучшие показатели выживаемости чем с хордомами: 91% против 80% к 5-ти годам, 88% против 54% к 10-ти годам. Следует отметить, что цифры безрецидивного периода и полной выживаемости отличаются незначительно или совпадают, что можно использовать для сравнения результатов разных авторов, где приводится только один показатель. Для больных с хондросаркомами не было различия в выживаемости по полу.

Рандомизированное проспективное клиническое исследование эффективности лучевой терапии хордом и хондросарком основания черепа и шейного отдела позвоночника проводится с 1985 года, окончание планируется в 2026 г (Slater J.M. с соавт.) [270]. Протон-фотонную технику лучевой терапии используют в Главном Госпитале Массачусетса (MGH) и Лаборатории Лоуренс Беркли (LBL). Облучение ионами гелия и с 1991 года протонами проводится в Университетском медицинском центре Лома Линда. Больные случайно распределены на две группы: 69.6 или 75,6 CGE путём комбинированной протон-фотонной техники. Больные высокого риска (женщины с хордомами) с 1993 года получают 75,6 либо 82,9 CGE. Обнаружена большая чувствительность к лучевой терапии хордом у мужчин по сравнению с женщинами. В 1997 году подведены итоги исследования по протонной лучевой терапии хондросарком* основания черепа. Были1 получены превосходные результаты, и по этой причине, эта часть триала (исследования) была прекращена.

Обсуждая проблему рецидивов, Liebsch N. и Munzenrider J. приводят результаты разных группы больных других исследователей [175]. При анализе причин рецидивов, обнаружено, что чаще рецидивы связаны с недостаточной дозой. Ограничение дозы в планировании были из-за близкого расположения опухоли и нормальных структур, таких как ствол, спиной мозг, зрительные нервы и хиазма. Лучевая толерантность этих структур значительно ниже предписанной на опухоль дозы (Austin J.Р. с соавторами 1993 год [37]). У части больных продолженный рост был за пределами облучённой области. Трое больных имели "краевые рецидивы". Рецидив в единичных случаях наблюдался по ходу хирургического доступа; или на отдалении [37]. В другом исследовании (Fagundes М.А. с соавт. 1995 год [96]), у большинства больных с рецидивами, рост опухоли возобновлялся в том же месте. А именно, 63 больных из 204 больных с хордомами основания черепа и шейного отдела позвоночника. У троих было поражение в регионарные лимфоузлы. У 7 больных были обнаружены метастазы в лёгкие, ещё у 7-ми - в кости»[96].

При* обсуждении» осложнений протон-фотонной лучевой терапии; Liebsch N. и Munzenrider J. приводят цифры других исследователей [175]. По данным Santoni R. с соавторами от- 1998 года, лучевое поражение височной^доли* в группе из 96 больных с хордомами^ было к 2 годам у 8%, к 5 годам - у 19% больных [248]. Трое больных оперированы по поводу лучевого некроза, проведена резекция поражённой части» височной доли. Зрительные нарушения были у 12 (4,4%) из 274 больных, получавших лучевую терапию'в>дозе от 63,4 до 79,4 CGE (Habrand J.L. с соавт. 1989 год) [126]. При проспективном исследовании Schoenthaler R с соавторами (1996 год), у 15 из 33 больных выявлена значительная потеря слуха через 2 и 5 лет после облучения [253].

Несмотря на очевидное улучшение результатов лечения у больных с опухолями основания черепа, протоны не являются "волшебными пулями" [175]. Конформная- протонная терапия не представляет собой революционного развития в лечении злокачественных болезней. Скорее это эволюционное продвижение в практической радиотерапии, обеспечивающее улучшение дозного распределения.

Радиохирургия. Стереотаксическя радиохирургия сочетает точность стереотаксического наведения и преимущества однократного облучения высокой дозой (20 Грей) [160]. Преимуществом метода является, крутое падение дозы, которое: позволяет доставлять высокую дозу к мишени, и избегать повреждения окружающих критических структур:. Радиохирургия является альтернативой фракционнойг радиотерапии? для небольших объёмов опухоли остающихся после микрохирургии и для фокусированного. лечения рецидивов после предыдущей- лучевой1 терапии- В* сериях? из= Питсбурга все опухоли были меньше 30 мм в диаметре, и удалены от хиазмы и зрительных нервов не менее чем на 5 мм. Фракционированная стереотаксическая; радиотерапия;, т.е: стереотаксическая облучение несколькими фракциями, может быть отнесена к особой форме трёхмерной конформной радиотерапии (З-й СКТу.

Суц^естеую^ие современные /ие^ хордом основания черепа; это дорогостоящее и, длительное по времени лечение, требующее большой нагрузки для больных, их родственников, и медицинского; персонала. Тем• не менее, это: обеспечивает значительное улучшение результатов по сравнению с обычной супервольтной техники лучевой терапии [128].

1.71 Исследования эффективности химиотерапии хордом.

В: литературе длительное время, не было публикаций, в; которых анализировалась бы несколько случаев применения цитостатиков« у больных с. хордомами. Имеются* лишь ретроспективные описания! отдельных наблюдений.

Эффект от химиотерапии определяется в следующих терминах: "полный ответ" - исчезновение всей? опухоли; в; течение 44 недель,, "частичный ответ" - уменьшение объёма опухолиже менее чемжа 50%.

Некоторые исследователи выделяют понятие "минимальный ответ" (minor response) [247].

Действие классических химиопрепаратов в целом направлено на прерывание синтеза ДНК или, деления клеток [247]. Опухоли с относительно низкой митотической активностью в меньшей степени отвечают на такое воздействие. Многие химиопрепараты имеют дополнительные механизмы воздействия, такие как выработка свободных радикалов или индукция апоптоза. В 2003, году Samuels B.L. обнаружил 20- публикаций в англоязычной литературе с описанием результатов применения химиотерапии при хордомах у 41 больного (из монографий' "Хордомы и хондросаркомы основания* черепа и позвоночника" под редакцией Harsh G.R.) [247]. Все публикации являлись клиническими наблюдениями отдельных больных. Только 5 публикаций пришлись на 90-е годы, а большинство опубликовано до 1990s года. Не-было публикаций, посвящённых-биологии химиотерапии при. данном виде1 опухолей. В целом, исследователи высказывают мнение о неэффективности- химиотерапии, при, рецидивах^ и метастазирующих хордомах.

Samuels B.L. провёл анализ этих сообщений [187, 104, 41, 256, 129]. Полный и почти полный ответ был у 5-ти больных, частичный, минимальный, либо клиническое улучшение - у 13 из 41 больного. У остальных больных1 положительного эффекта не было, или сообщения были^некорректными и не внушали доверия ("anecdotal"). Поскольку у некоторых больных химиотерапия проводилась в* комбинации с хирургическим удалением лучевой'терапией; эффект химиотерапии трудно отделить от других методов лечения.

Опираясь на проведённый анализ, Samuels B.L. в 2003 году предположил, что некоторые режимы, применяющиеся в лечении сарком, могут оказаться эффективными при рецидивах дедифференцированных и классических хордом с высокой митотической активностью. В частности Samuels BL называет следующие схемы: ифосфамид+дакарбазин (ifosfamide+dacarbazine), доксорубицин+ифосфамид (doxorubicin+ifosfamide), гемцитабин (gemcitabine), винорелбин (vinorelbine), доксил (doxil).

Таким образом, до 2004 года результаты клинических исследований в области химиотерапии* хордом не публиковались. Следовательно, рекомендации по применению тех или иных схем, на тот момент, не существовало.

Bi 2005. году опубликованы результаты 2 фазы проспективных клинических испытаний рубитекана, 9-Nitro-Camptothecln (производное алкалоида камптотецина, ингибитор топоизомеразы 1, блокирует репликацию1 ДНК) [65]. Лечению проводилось у больных с хордомами» (15 человек), саркомами мягких тканей, гастроинтестинальными стромальными опухолями. Доза составляла 1,5 мг/м?/в день в течение 5 дней и 2 дня перерыв. Лечение проводилось с 2000 по 2003 год. ХордомыТге имели прогрессии в течение 3-х месяцев у 47% больных, а в течение б-ти месяцев - у 33%. У одного больного наступило заметное уменьшение объёма-хордомы селлярной области. Хотя результаты не выглядят впечатляющими, авторы рекомендуют применение препарата в лечении неоперабельных или метастазирующих хордом.

В'июле 2007 в США начата 1 фаза клинических исследований нового препарата энзастаурина (enzastaurin hydrochloride) у детей и юношей. Энзастаурин - ингибитор некоторых энзимов, с эффектом антиангиогенеза. Планируется проводить лечение большого спектра опухолей, и в том числе больных с хордомами (http//clinicaltrials.gov).

1.8. Таргетные препараты в лечении хордом.

Успехи в идентификации молекулярных аномалий опухолевых клеток, и в понимании их роли в процессах канцерогенеза, позволили разработать новые методы диагностики, прогнозирования и лечения онкологических заболеваний. Важным шагом в развитии этого направления стало создание специфических ингибиторов ряда рецепторных тирозинкиназ, Imatinib (Gleevec), Erlotinib (OSI-774, Tarceva), Sunitinib (SU 11248, Sutent), Gefinitib (Iressa) и др., называемых так же "таргетными" (т.е. молекулярно-нацеленными) препаратами [274, 164]. Ведутся активные исследования возможности применения, а так же эффективности лечения ингибиторами тирозинкиназы целого ряда злокачественных заболеваний крови (хронического миелолейкоза, острого лимфобластного лейкоза и др.) и некоторых солидных опухолей (злокачественных стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, рака лёгкого, рака почек, рака предстательной железы семиномы, сарком (в т.ч. остеосаркомы), глиобластомы [235] и др.) [164]. Иматиниб - один из первых ингибиторов рецепторной тирозинкиназы, зарегистрированный в клинической практике. Иматиниб эффективно ингибирует фермент Всг-АЫ-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Всг-АЫ. Кроме того, иматиниб является сильнодействующим ингибитором рецепторов тирозин-киназы для фактора роста тромбоцитов (platelet-derived growth factor (PDGF)). In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток опухолей, экспрессирующих kit-мутации. Применяется для лечения хронического миелолейкоза, В 1998г. была проведена I фаза клинических испытаний ингибитора Abl-тирозинкиназы STI571 (Гливек, иматиниб мезилат) при бластном кризе хронического миелолейкоза [92]. С 2001 года проводятся исследования I-III фазы эффективности иматиниба при лечении злокачественных стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST) [139, 242, 293, 43].

Обоснование применения при хордомах иматиниб мезилата получено Tamborini Е., который представил результаты патоморфологического исследования у 31 больного с хордомами; в большинстве случаев расположенных в крестцово-копчиковой области [284]. Поиск был направлен на обнаружение рецепторов PDGFRB, PDGFRA, и KIT методами иммунопреципитации и "Western blot" анализа методом иммуногистохимии: Выявлена, высокая экспрессия лиганда platelet-derived growth' factor (PDGF) receptor - PDGFR-(3, и< низкая экспрессия PDGFR-a, и KIT. Назначение иматиниб мезилата будет нацелено на все три рецептора^ тирозин-киназы. Аналогичные результаты были получены при^ исследовании 14 хордом основания черепа Orzan F. с соавторами в 2007 году [213].

Fasig J. Н. с соавторами обнаружили» PDGFR^, epidermal-growth factor receptor (EGFR), KIT и HER2 в 100%, 67%, 33% и 0% случаев соответственно [98].

Первый опыт использования иматиниб мезилата в лечении больных с хордомами представлен Gasali P.G., Messina A., Stacchiotti S. с соавт. в 2004 году из Национального Института Опухолей Италии (г. Милан) [56]. Лечение первого больного иматиниб мезилатом начато в августе 2002 года. У всех 6 больных был положителен PDGFRB, и у 4 больных PDGFRB определялся методом фосфорилирования. В пяти, случаях хордома локализовалась в сакральной области, и в одном случае на основании черепа в скате. Иматиниб назначали в дозе 800 мг в сутки. До назначения препарата все больные оперированы в объёме частичного удаления, проведена лучевая терапия в дозе от 57 до 70 грей, и у всех зафиксирован продолженный рост. У первого больного через год от начала лечения по данным компьютерной томографии обнаружена частичная резорбция опухоли. В предшествующие месяцы на магнитно-разонансных томограммах зафиксировано снижение уровня накопления контраста в опухоли, а по данным позитронно-эмиссионной томографии (PET) понижение содержания глюкозы. Аналогичные изменения обнаружены и у всех последующих больных. В четырех случаях наступил регресс клинических проявлений. Первый больной умер через 17 месяцев от начала лечения.

Таким образом, было обнаружено противоопухолевое действие иматиниба мезилат в отношение хордом что, послужило основанием для продолжения клинических- исследований^ (http//clinicaltrials.gov). Одним из критериев назначения иматиниб мезилат, бало обнаружение в биопсийных препаратах хордомы биомолекулярнымиг или иммуногистохимическими исследованиями мишеней для данного препарата: PDGFRß и(или) PDGFB. Исследовался свежий или замороженный материал. Если таковой не доступен, то допускается исследование препарата из парафинового блока. Первая оценка эффективности проводилась через 3 месяца от начала лечения. Вторая оценка результатов включает полную выживаемость и отсутствие прогрессии опухоли позднее 24 месяцев от начала лечения.

Предварительные результаты исследования доложены на ежегодной конференции Американского Общества Клинической Онкологии в 2007 году (ASCO Annual- Meeting) [273]. Пролечено 55 больных, среди которых 60% составляли сакральные хордомы, 25% с локализацией в позвоночнике, и 15% - хордомы основания черепа. Противоопухолевый ответ обнаружен у 44 больных (37 больных стабилизация клинически, у 7 (16%) больных опухоль уменьшилась в объёме). Сделан вывод, что международные усилия по таргетной (молекулярно-нацеленной) терапии хордом оправданы.

В случаях рецидивов хордомы- на фоне лечения иматинибом, предложено сочетание иматиниба в дозе 400 мг в день и цисплатина (25 мг/м2/в неделю) (Casali P.G. с соавт., 2007, результаты применения у 6 больных) [57].

Другой возможностью для таргетной медикаментозной терапии может стать обнаруженная экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor - EGFR), c-MET и HER2/neu обнаруженные в исследовании 12 больных (Weinberger P.M. с соавт., 2005 г.) [298]. И хотя имеется одно сообщение об успешном лечении больного с сакральной хордомой и метастазом в лёгкое сочетанием препаратов cetuximab + gefitinib (Hof Н. с соавт. 2006 г.) [140], это направление в лечении хордом может стать перспективным. Среди препаратов блокирующих EGFR и с-МЕТ, которые уже применяются с успехом при. лечении других онкологических заболеваний, являются gefitinib (iressa), cetuximab, трастузумаб. Herseptin блокирует ErbB2/Her2 [29].

Таким образом, анализ публикаций вышедших до 2004 года, свидетельствует о неэффективности традиционных цитостатиков при рецидивах и метастазирующих хордомах.

Успехи в идентификации молекулярных, аномалий опухолевых клеток, и в; понимании их роли в процессах канцерогенеза, позволили разработать новые методы диагностики, прогнозирования и лечения онкологических заболеваний. Важным шагом' в развитии этого направления стало создание специфических ингибиторов ряда рецепторных тирозинкиназ, Imatinib (Gleevec), Sunitinib (SU 11248,

Sutent) и др., называемых так же "таргетными" (т.е. молекулярно-нацеленными) препаратами [274,164].

Предварительные результаты применения иматиниб мезилата в дозе 800 мг в сутки при лечении больных с хордомами, показали высокую эффективность препарата [273]. В случаях рецидивов хордомы на фоне лечения иматинибом, предложено сочетание иматиниб мезилат в дозе 400 мг в день и небольшой дозы цисплатина (25 мг/м2/в неделю) (Casali P.G. с соавторами, 2007, результаты применения у 6 больных) [57].

Изучение современных возможностей и перспектив применения ингибиторов рецепторной^ тирозинкиназы (медикаментозное лечение новым*поколением химиопрепаратов в составе комплексного лечения), представлено анализом зарубежных-публикаций, которое изложено, в настоящем разделе ("Обзор литературы"). По техническим причинам, к момёнту завершения' настоящей работы, имеются лишь единичные наблюдения использования этих препаратов у больных с хордомами. 1.9. Основные вопросы тактики лечения хордом основания черепа, которые не имеют однозначного ответа.

Суммируя литературные данные, можно выделить несколько ключевых вопросов, которые дискутируются в различных публикациях, посвящённых проблеме лечения краниальных хордом.

Каков оптимальный объём удаления хордом основания черепа при проведении операции в связи с впервые выявленной опухолью? Нужно ли стремиться к максимальному удалению, считая^ вероятность появления нового неврологического дефицита после операции-второстепенной проблемой? В какой мере особенности топографии опухоли должны определять выбор доступа, или основным- здесь является предпочтение хирурга-эксперта? Крайне мало освещены в литературе вопросы этапного хирургического лечения больных с данной патологией. Неясна тактика хирурга при лечении больных с продолженным ростом хордомы;

Требуют максимально возможного исследования прогностические факторы, влияющие на исходы, поскольку статистически достоверные исследования, по данным зарубежной литературы, редки, а отечественные просто отсутствуют. Даже цифры, выживаемости приводятся в единичных публикациях.

Данные о послеоперационной летальности, послеоперационных осложнениях, месте операций* стабилизации краниовертебрального перехода, так же мало представлены в специализированных изданиях и* неодинаковы.

В литературе нет единого мнения по вопросу об эффективности^ лучевой терапии краниальных хордом; в частности это видно из главы; посвящённой хордомам, популярного справочника Greenberg M.S. -"Handbook of neurosurgery" 2001 и 2005 гг. [122]. Главный вопрос -"каково место радиотерапии в лечении хордом. основания черепа?" Должна ли лучевая терапия назначаться всем больным» после операции в составе комбинированного лечения; либо вопрос о её назначении следует ставить в случае рецидива (продолженного роста). Определённая ясность достигнута только для протонного облучения и стереотаксической радиохиругии на установках "гамма-нож". Результаты стереотаксической радиотерапии представлены малым, числом наблюдений, что диктует проведения собственного исследования.

Современная стратегия лечения краниальных хордом не представлена ни в одном литературном источнике.

Глава 111 МАТЕРИАЛ ^МЕТОДЫ

Ш1 Характеристика клинического материала.

Включение в исследуемую группу основывалось на трёх основных критериях:

1) патоморфологический диагноз — хордома; установленный в отделении патоморфологии Института; Нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко, согласно классификации ВОЗ от 2000!и 2002 гг. [146,105],

2) больной^ оперирован в условиях Институтам Нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко (у части оперированных больных дополнительно проведена лучевая терапия или (и) радиохирургия)>

3) локализация» хордомы - "краниальная" (преимущественно! на основании черепа, в том; числе с поражением краниовертебрального сочленения; то есть распространяющиеся на верхние шейные позвонки);

В работе анализируется 223 больных?: с краниальными хордомами, которым проведено 386 операций, и 53 больным проведено> комбинированное лечение (лучевая терапия или (и) радиохирургияДанные о 220: больных сведены в электронную базу, ещё 3 больных, которым, проведено комбинированное лечение (хирургическое удаление + лучевая терапия), были< анализированы после проведения статистического анализа 220 больных и рассматриваются в главе, посвященной вопросам радиологического лечения краниальных хордом. Полный список историй; болезни оперированных пациентов можно посмотреть в приложении № 1.

Ретроспективно анализировано 152 больных-(68%), оперированных с 1979 по 2003 гг. С2004годашсследование:является: проспективным нерандомизированным и; включает» 73 наблюдения (32% от всего клинического материала), оперированных с использованием единого протокола предоперационного обследования, интраоперационного обеспечения и послеоперационного катамнестического наблюдения.

Электронная база данных по краниальным хордомам содержит сведения обо всех больных с опухолями головы (преимущественно основания черепа), которые были оперированы в институте нейрохирургии им академика Н.Н.Бурденко РАМН с 1985 по 2007 гг., и ещё о двух больных впервые оперированных в 1979 и 1981 годах соответственно. Карта больного, которая заполнялась на каждого больного, есть в приложении № 2. Диагноз "хордомы" во всех случаях верифицирован в отделении патоморфологии института:

Всего в базе данных 220 больных с краниальными хордомами. Лица, мужского пола (среди- взрослых и детей) - 93« человека (42%), женского - 127 человек (58%). Взрослые (лица 18-ти лет и старше) - 197 больных,(90%), дети (лица до 18-ти лет) - 23 больных (10%) (таблица-3).

Средний возраст в группе "взрослые" - 41 год. Максимальный, возраст на момент первой операции - 72 года. Мужчин в<этойгруппе-79 (40%), женщин.- 118 (60%).

В'группе "дети", средний возраст составил 11,5 лет. Самый ранний возраст больного был 2 года и 7 месяцев, самому старшему ребёнку было 16 лет. Мальчиков - 14 (61%), девочек' - 9 (39%). Тендерное представительство для детей противоположно тому; что наблюдается у взрослых.

Все хордомы, основания черепа поражали медиальное основание черепа и в большей или меньшей степени имели отношение к скату или* (и) к селлярной^ области. Чаще, можно было определить сторонность поражения. В группе "взрослые" хордомьк располагались с акцентом вправо у 100 больного (51%), влево-у 90 больного (45,5%), не выявлено латерализации* у 7 больных (3,5%). В группе "дети" опухоль имела акцент вправо в 12 случаях (52%), влево - в 8 случаях (35%), не имела латерализации у 3 больных (13%). Таким образом, хордомы основания черепа в одинаковой степени поражают как правую, так и левую стороны.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Возможности для радикального удаления хордом основания черепа выше при первой госпитализации, поэтому больные с хордомами должны лечиться в специализированных нейрохирургических центрах. Выбор оперативного доступа зависит от распространённости и преимущественного направления роста опухоли. Так как, радикальность удаления влияет на прогноз, необходимо стремится к максимально возможному удалению хордом основания черепа, избегая при этом инвалидизирующего неврологического1 дефицита и угрожающих жизниюсложнений.

Учитывая высокий риск послеоперационных' осложнений, при^ планировании операции предпочтение отдаётся экстрадуральному удалению из экономных доступов.

В случае этапного хирургического лечения, интервал между этапамихирургическоголечения для хордом основания черепа должен быть в пределах 3 месяцев, и по возможности^не превышать 1 месяца. Поскольку даже за, период три- месяца часто наблюдается продолженный рост опухоли, полностью уничтожающий все1 результаты предшествующей операции.

Всем больным с хордомами основания черепа, в случаях не тотального удаления, показана консультация радиолога в течение 3-х месяцев после операции.

При планировании лучевой терапии больным с хордомами основания черепа, показано проведение стереотаксической радиотерапии. СОД необходимая для контроля опухолевого роста хордомьь выше, чем для большинства других опухолей основания» черепа. К таким методам, относится стереотаксическая радиотерапия на установке "Новалис" в СОД 70 Грей и более.