Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Химиотерапия в лечении рецидивов после платиносодержащих программ полихимиотерапии и первичнорефрактерного к ним распространенного рака яичников

На правах рукописи

МАХНОВА Елена Владимировна

ХИМИОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВОВ ПОСЛЕ ПЛАТИНОСОДЕРЖАЩИХ ПРОГРАММ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ И ПЕРВИЧНОРЕФРАКТЕРНОГО К НИМ РАСПРОСТРАНЕННОГО

РАКА ЯИЧНИКОВ

Специальность: 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт -Петербург

2004

Работа выполнена в ГУН НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова Министерства Здравоохранения Российской Федерации (директор - академик РАМН, профессор К.П.Хансон)

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

М _Л. Гершанович

С.Я.Максимов

А.Ф.Урманчеева

ВЛ.Винокуров

Ведущее научное учреждение: Российский онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина РАМН

Защита диссертации состоится "_"_2004 г. в_часов

на заседании Специализированного Ученого Совета Д 208.052.01 ГУН НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова Министерства Здравоохранения Российской Федерации (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института

Автореферат разослан "_"_2004 г.

Ученый секретарь

Специализированного Ученого Совета, д.м.н., профессор

В.В.Худолей

Актуальность проблемы. Существует целый ряд объективных факторов, определяющих актуальность проблемы повышения эффективности лечения рецидивов и резистентных к стандартным программам химиотерапии форм рака, яичников, и, прежде всего, впечатляющая статистика заболеваемости, смертности, их динамики и особенностей течения опухоли указанной локализации. Согласно данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), в мире ежегодно регистрируется свыше 165000 новых случаев злокачественных опухолей яичников со смертностью не менее 100000 человек в год. Среди злокачественных опухолей репродуктивной системы у женщин удельный вес рака яичников составляет более 35%. В различных странах заболеваемость раком яичников колеблется в пределах 46% от всех злокачественных опухолей у женщин и занимает седьмое место по частоте [Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е., 2004]. В частности, в США, по данным, опубликованным SEER (National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results) в 1998 г. было зарегистрировано 25400 новых больных раком яичников, а в 1999 г. - 28200, со смертельными исходами в 14500 случаев. Соответственно, заболеваемость и смертность заняли 5-е место среди всех злокачественных новообразований у женщин. Колебания стандартизованных показателей заболеваемости в разных группах населения США оказались в пределах от 9,3 до 14,2 на 100000 населения и во много раз выше (25,5 на 100000) среди женщин старше 50 лет [Rubin S.C., Sutton СР., 2001].

В России ежегодно выявляется, как минимум, 11000 больных раком яичников (10,17 %о), занимающего 7-е место в структуре общей онкологической заболеваемости и 3-е среди опухолей гинекологического профиля. При этом рост заболеваемости раком яичников за 10 лет составил 8,5% [Чиссов В.И., Старинский В.В., 2001; Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2002; Урманчеева Л.Ф., Мешкова И.Е., 2004]. Пятилетняя1 выживаемость больных раком яичников всех стадий, в среднем, составляет 30-35%, а увеличение этого показателя в Европе и США за тот же 10-летний срок при использовании платиносодержащих программ химиотерапии составило, соответственно, 3% и 4%. Уже только в течение первого года после окончания лечения погибают 35% больных раком яичников. Очевидно, что причиной этих неудовлетворительных результатов лечения оказываются особенности проявления заболевания к моменту диагностики в III-IV стадиях у 75% больных [Rubin S.C., Sutton G.P., 2001].

Имеются и другие факторы, определяющие подобную статистику, а именно, высокая частота рецидивов, возникающих в течение 10 лет у 80-85% больных с изначально большими опухолевыми массами и в 60-70% случаев даже у тех, у которых первичная опухоль не превышала 2 см, наличие первичной рефрактерности к препаратам платины у части больных, подвергающихся химиотерапии по стандартным программам. Частота первичной рефрактерности к монохимиотерапии цисплатином, например, колеблется в разных наблюдениях от 40 до 75%, для комбинированной химиотерапии с циклофосфаном приближается к 40% и лишь при комбинации паклитаксела с цисплатином гораздо ниже - 20-27%. Применение двух упомянутых комбинаций у первичнорефрактерных к препаратам платины больных дает минимальный ответ - от 12 до 20% в случае использования первой из них и около 50% - второй [Rubin S.C., Sutton G.P., 2001]. Эти обстоятельства, связанные с развитием резистентности к платиносодержащим программам химиотерапии, указывают на необходимость изучения различных, в т.ч. новых цитостатиков, не обладающих перекрестной резистентностью с препаратами платины, паклитакселом и/или циклофосфамидом вследствие различий в механизмах противоопухолевого эффекта. Не имеется недостатка в работах, выполненных на основе такого подхода. Это находит отражение В МНОТГ>чистте.ннтлу нлп^лпняний* птечргтпеннкгх и

зарубежных авторов, касающихся

формами, подвергающихся химиотерапии II линии [Тюляндин С А, 2004; Харитонова Т.В., 2003; Ооге М.Е. Ы а1., 2001]. Однако исследований, касающихся лекарственной терапии тех же больных в III и более поздних линиях, крайне мало. Недостаточная изученность этого вопроса связана с тем, что больные с рецидивами и платинорезистентными формами рака яичников после многократных курсов различной химиотерапии представляют собой весьма трудный контингент, так как их лечение требует не только выбора цитостатиков с целью смены программы химиотерапии, но и учета риска ее использования в аспекте осложнений, т.е. ухудшения качества жизни.

Разброс результатов химиотерапии, являющейся ключевым методом лечения распространенного рака яичников, уже в период лечения II линии, усугубляет выбор ее для III и последующих линий, что приводит к необходимости проведения специальных сравнительных клинических исследований. Сравнению подлежат также попытки оптимизации химиотерапии с помощью использования новых цитостатиков с ретроспективным клиническим материалом, относящимся к периоду применения преимущественно "бесплатиновых программ" лекарственного лечения с включением алкилирующих агентов, антиметаболитов (метотрексата, 5-фторурацила), антрациклинов и некоторых винкаалкалоидов. Указанные исследования представляются необходимыми для изучения реального вклада новых цитостатиков в повышение эффективности лекарственного лечения, хотя бы с паллиативной целью, тяжелых контингентов больных с рецидивами и платинорезистентными формами рака яичников, что является, как показывает современное состояние проблемы, весьма актуальным для клинической онкологии.

Цель исследования. Цель исследования заключалась в поиске возможностей повышения эффективности и безопасности лечения рецидивов и платинорезистентных форм рака яичников с помощью химиотерапии II и последующих линий на основе применения новых цитостатиков.

Задачи исследования. Задачи исследования, соответствующие поставленной

цели:

1. Оценка эффективности химиотерапии II и последующих линий без новых цитостатиков при рецидивах и платинорезистентных формах распространенного рака яичников на основе анализа ретроспективного материала.

2. Выделение оптимальных программ химиотерапии П и последующих линий без новых противоопухолевых препаратов при той же. патологии в результате ретроспективного анализа.

3. Изучение эффективности и переносимости монохимиотерапии II и последующих линий новыми цитостатиками в пероральных лекарственных формах - гексалена (алтретамина), этопозида (вепезида) и капецитабина (кселоды) при рецидивах и платинорезистентных формах рака яичников.

4. Исследование перспективности применения препаратов платины с паклитакселом и новыми цитостатиками - гексаленом (алтретамином) или гемцитабином (гемзаром) для повышения эффективности паллиативного лекарственного лечения больных с рецидивами и платинорезистентными формами распространенного рака яичников.

5. Сопоставление данных ретроспективного анализа с результатами применения программ химиотерапии с новыми цитостатиками для оценки их вклада в повышение эффективности паллиативного лекарственного лечения рецидивов и платинорезистентных форм распространенного рака яичников.

Научная новизна работы. Научная новизна работы заключается, прежде всего, в том, что в ней впервые проведен сравнительный анализ эффективности программ химиотерапии II и последующих линий, в т.ч. с использованием алкилирующих агентов и антиметаболитов без препаратов платины, при рецидивах и платинорезистентных формах распространенного рака яичников. Новыми являются данные о возможностях применения с паллиативной целью гексалена (алтретамина) в лекарственной терапии тех же категорий интенсивно леченных больных. Новизной отличаются исследования в указанном аспекте перорального этопозида (вепезида) в интенсивном пятидневном режиме, давшие возможность улучшить результаты химиотерапии П и более поздних линий при рецидивах и платинорезистентных формах рака яичников без лимитирующих лечение осложнений и, притом, в амбулаторных условиях.

Приоритетным является обнаруженный лечебный эффект монохимиотерапии капецитабином (кселодой) яри аналогичной патологии, позволяющий получать достаточно выраженный клинически значимый эффект без сколько-нибудь существенных осложнений лечения, проводимого в амбулаторных условиях.

Впервые в отечественной практике изучены программы комбинированной химиотерапии с препаратами платины, паклитакселом, гексаленом, гемцитабином и пероральным этопозидом во II и последующих линиях у больных с ранними и поздними рецидивами, а также платинорезистентными формами рака яичников с получением клинически значимых эффектов, свидетельствующих о дополнительных возможностях паллиативного лекарственного лечения тяжелых контингентов больных, у которых они были практически исчерпаны. В пилотных исследованиях получены новые данные о выраженных гемопротекторных свойствах препарата дикарбамин и антиэметическом эффекте сублингвальной формы ондансетрона (зофрана) при комбинированной химиотерапии гемцитабином (гемзаром) с препаратами платины, что способствует проведению ее с планируемой интенсивностью без перерыва.

Практическое значение результатов работы. В результате анализа ретроспективного материала показано, что моно- и полихимиотерапия алкилирующими агентами и/или антиметаболитами (тиофосфамидом, в т.ч. в сочетании с метотрексатом и/или 5-фторурацилом) также как комбинации метотрексата с циклофосфаном и вишеаалкалоидами, инъекционного этопозида с препаратами платины и без последней, недостаточно эффективны и не должны использоваться в лекарственном лечении II и более поздних линий при рецидивах и платинорезистентных формах распространенного рака яичников.

Повторение стандартных программ комбинированной химиотерапии I линии в лекарственном лечении III и более поздних линий (циклофосфан+цисплатин или карбоплатин) нецелесообразно из-за низкой эффективности в отличие от схемы "CAP", включающей доксорубицин, которую допустимо применять в этих случаях, но только при поздних рецидивах.

Применимые без особых ограничений в амбулаторной практике программы монохимиотерапии гексаленом, пероральным этопозидом (вепезидом) в коротком 5-дневном режиме и капецитабином могут быть рекомендованы для паллиативной лекарственной терапии ранее интенсивно леченных больных с рецидивами и

платинорезистентными формами рака яичников без риска существенных осложнений. В особенности это касается капецитабина (кселоды) и перорального вепезида, дающих в этих условиях наибольший процент общего и клинически значимого эффекта. Комбинированная химиотерапия препаратами платины с гексаленом (алтретамином), гемцитабином (гемзаром) или паклитакселом, в целом, не более эффективна, чем монохимиотерапия по указанным выше программам. Общий ответ при ее применении достигает 28,9%, включающий полные ремиссии, а клинически значимый эффект - до 57,9%, даже в случаях, отличающихся особенно большим распространением опухолевого процесса. В одинаковой степени это же относится и к комбинации гексалена с гемзаром, которая эффективна вне зависимости от степени диссеминации и наличия специфических выпотов (75% клинически значимого эффекта при 56% общего ответа). Указанной программе следует отдавать предпочтение, как и комбинации карбоплатина с паклитакселом, в т.ч. при ранних рецидивах и резистентных к препаратам платины формах, по сравнению с другими исследованными вариантами полихимиотерашш.

Применение монохимиотерапии пероральными формами цитостатиков и, прежде всего, кселодой и вепезидом, возможно у больных в амбулаторных условиях независимо от количества линий ранее полученной химиотерапии.

Внедрение в практику новых препаратов: дикарбамина в качестве протектора гематологических осложнений и сублингвальных таблеток ондансетрона (зофрана) при комбинированной химиотерапии гемцитабином (гемзаром) с препаратами платины, представляется эффективным, т.к. позволяет проводить указанную химиотерапию с необходимой интенсивностью, хотя и требует дополнительных клинических наблюдений.

Назначение моно- или полихимиотерапии в зависимости от клинической ситуации (общего статуса больных, степени распространения процесса, числа и локализации метастазов и количества ранее проведенных линий лекарственного лечения с препаратами платины, таксанами или без них) с использованием перечисленных новых цитостатиков позволяет получить значимые объективные эффекты, облегчающие состояние больных без существенного риска осложнений (ухудшения качества жизни).

Положения, выносимые на защиту.

1. Химиотерапия алкилирующими агентами (тиофосфамид, циклофосфан), антиметаболитами (5-фторурацил, метотрексат), винкаалкалоидами или их сочетаниями без препаратов платины малоэффективна в лекарственном лечении рецидивов и платинорезистентных форм распространенного рака яичников.

2. Монохимиотерапия пероральными лекарственными формами новых цитостатиков - гексаленом (алтретамином), капецитабином (кселодой) и, в особенности, этопозидом (вепезидом) в интенсивном режиме позволяет получать достаточно выраженный общий ответ и клинически значимый эффект у ранее интенсивно леченных больных с рецидивами и платинорезистентными формами рака яичников, и, притом, в амбулаторных условиях без риска серьезных осложнений.

3. Суммарные показатели эффективности комбинированной химиотерапии гексаленом, гемзаром или паклитакселом с препаратами платины (цисплатином, карбоплатином) у больных с рецидивами и платинорезистентными формами распространенного рака яичников

статистически достоверно не отличаются от лечебных ответов на монохимиотерапию. Оба варианта лекарственного лечения с перечисленными новыми цитостатиками оказываются более эффективными, чем режимы, использованные в ретроспективном материале. Применение исследованных новых цитостатиков позволяет расширить возможности паллиативного лекарственного лечения больных с рецидивами и платинорезистентными формами распространенного рака яичников.

Апробация диссертации. Основные результаты работы обсуждались 27.07.04 г. на научной конференции ГУН НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ с участием химиотерапевтического, онкогинекологического отделений, отделения опухолей молочной железы, лаборатории фармакологии и токсикологии противоопухолевых препаратов, представителей кафедры онкологии с курсом клинической радиологии медицинской академии последипломного образования (МАЛО).

Результаты работы были представлены на VI Российской онкологической конференции (Москва, 2002 г.), VII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2003 г.), IX Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002 г.), юбилейной конференции, посвященной 70-летию НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ, конференциях онкологов Томского НИИ онкологии (Томск, 2002 г.), Новосибирского областного онкологического диспансера (Новосибирск, 2002 г.), Казанского клинического онкологического центра Минздрава Республики Татарстан (Казань, 2002 г.), Республиканского онкологического центра Республики Башкортостан (Уфа, 2002 г.), Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера (2003 г.), ежемесячных конференциях районных онкологов Санкт-Петербурга (2004 г.).

Внедрение результатов работы в практику. Результаты работы внедрены и используются в лечебной практике и научных исследованиях в химиотерапевтическом и онкогинекологическом отделениях ГУН НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ, отделения химиотерапии и клинической фармакологии РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера, опкогинекологического отделения Центрального научно-исследовательского рентгено-радиологического института МЗ РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного современному состоянию проблемы, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения (материалы ретро- и проспективного исследования). Текст диссертации составляет 292 стр. машинописи (без приложений), содержит 84 таблицы. Список литературы включает 237 источников, в т.ч.53 отечественных и 184 иностранных.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Материалом для настоящей работы послужили данные о результатах моно- и комбинированной химиотерапии II и последующих линий у больных с рецидивами рака яичников, в т.ч. с первичнорсфрактерными и платинорезистентными формами, полученные при ретроспективном анализе историй болезни и амбулаторных карт 153 больных, отобранных из 340 изученных, лечившихся в онкогинекологическом отделении ГУН НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ в 1989-2000 г.г., и в проспективном

исследовании у 187 больных с аналогичной патологией, проведенных в химиотерапевтическом отделении Института.

Характеристика больных и программы химиотерапии (всего 10, в т.ч 7 без препаратов платины), эффективность которых явилась предметом ретроспективного анализа, приведепы в табл.1 и 2.

Таблица 1

Режимы химиотерапии П и последующих линий, использованные в ретроспективном материале

Схемы химиотерапии Препараты, дозы, пути введения

Тиофосфамид (Тио-ТЭФ) 20 мг в/м 2 раза в неделю до суммарной дозы 180-200 мг, или внутриплеврально 30 мг 1 раз в 5 дней до суммарной дозы 200 мг, или в брюшную полость 40 мг 1 раз в неделю до суммарной дозы 200-240 мг

Тио-ТЭФ + 5-ФУ TMF Тиофосфамид 20 мг в/м 2 раза в неделю в течение 4-5 недель 5-фторурацил 500 мг/м2 в/в 1 раз в неделю в течение 4-5 неяель Повторение цикла через 4-6 недель Тиофосфамид 20 мг в/м через день № 6 Метотрексат 30 мг в/м 1,8 дни 5-фторурацил 750 мг в/в 1,8 дни Интервал между циклами 4-6 недель

CMF Циклофосфан 200 мг в/м ежедневно № 14 Метотрексат 30 мг в/м 1,8 дни 5-фторурацил 750 мг в/в 1,8 дни Интервал между циклами 4-6 недель

CF Циклофосфан 200 мг в/м ежедневно № 14 5-фторурацил 750 мг в/в 1,8 дни Интервал между циклами 4 недели

CMV Циклофосфан 200 мг в/м ежедневно № 14 Метотрексат 15 мг в/в, в/м 1,5,9,13 дни Винбластин 6 мг/м2 в/в 1,8 дни Интервал между циклами 4-6 недель

Диоксадэт 15 мг 2 раза в неделю в/в до суммарной дозы 150-180 мг или 30 мг 1 раз в неделю в плевральную или брюшную полость до суммарной дояы 120-150 мг

ЕР Этопозид 100 мг/м1 в/в 1-5 дни Цисплатин 75 мг/м' в/в 1 день Повторение цикла на 28 день

Схемы химиотерапии Препараты, дозы, пути введения

EVAC Этопозид 100 мг/м2 в/в 1-5 дни Винкристин 1,5 мг/м1 в/в 1,8 дни Доксорубицин 30 мг/м2 в/в 1,8 дни Циклофосфан 750 мг/м2 в/в 1 день Повторение цикла на 28 день

EVAB Этопозид 100 мг/м2 в/в 1-5 дни Винкристин 1,5 мг/м2 в/в 1,8 дни Доксорубицин 30 мг/м2 в/в 1,8 дни Блеомицин 15 мг в/в, в/м 2,9 дни Повторение цикла через 3-4 недели

САР Цисплатин 50 мг/м2 в/в 1 день Доксорубицин 50 мг/м2 в/в 1 день Циклофосфан 500 мг/м2 в/в 1 день Каждые 3 недели

СР Цисплатин 75 мг/м2 в/в 1 день Циклофосфан 750 мг/м2 в/в 1 день Каждые 3 недели

СС Карбоплатин AUC 5 в/в 1 день Циклофосфан 750 мг/м2 в/в 1 день Каждый 21 день

Проспективное исследование монохимиотерапии II и, в основном, более поздних линий, касающееся 84 больных (всего 239 циклов), было проведено по 3 программам с новыми цитостатиками - гексаленом, кселодой и вепезидом в пероральных формах; комбинированной химиотерапии - в тех же клинических условиях (103 больных) - по 5 программам, включавшим гексален или гемзар, а также паклитаксел с препаратами платины, сочетание гексалена или гемзара или гексалена с пероральным вепезидом. Подробная характеристика больных, включенных в проспективное исследование, представлена в табл.3, конкретные режимы, использованные в программах химиотерапии - в табл.4. Как видно из приведенных характеристик, больные, включенные в ретроспективный анализ и проспективные исследования, ранее подвергались интенсивному лечению и были сопоставимы по морфологическим вариантам опухоли, срокам возникновения рецидивов (соответственно оценке первичной рефрактерности и резистентности к препаратам платины), локализации метастазов и другим прогностическим факторам, за исключением подгруппы монохимиотерапии гексаленом, где преобладали метастазы в печень (36,7%) и асцит (46,7%), и отличий в оценке общего статуса по шкале ЕСОО: в последней подгруппе 2-3 у 40% больных, при комбинированной химиотерапии с гемзаром - 15,1% и с паклитакселом - 26,9%. Немаловажно, что во всей проспективной группе больных преобладали платинорезистентные формы дисссминированного рака яичников (в подгруппе гемзара -48%, паклитаксела - 53,8%, гексалена - 52,3%), для которых до сих пор не существует стандартного лечения.

, Таблица 2

Характеристика больных распространенным раком яичников, подвергавшихся химиотерапии II и последующих линий

(анализ ретроспективных данных, п=153)

результат Программы химиотерапии

Тио-ТЭФ N=11 Тио- ТЭФ+5ФУ N=12 ТМР N=21 СМР/ СР N=13 СМУ N=13 Диоксадэт N=14 ЕР N=13 Этопозид без препаратов платины N=10 САР N=29 СР/СС N=17 Всего N=153

Средний возраст (диапазон) 54.7 (39-62) 58,6 (41-70) 52,5 (34-66) 57,2 (45-67) 55,4 (40-70) 56,4 (45-65) 52,4 (39-65) 47,4 05-64) 52,3 (35-66) 52,3 (37-69) 53,8 (34-70)

серозная 7 (63,6%) 4 (33,3%) 12 (57,1%) 6 (46,2%) 6 (46,2%) 7 (50%) 9 (69,2%) 7 (70%) 18 (62,1%) 9 (52,9%) 85 (55,6%)

малигнизированкая цилиоэпителиальная киста 0 0 0 0 0 0 0 I (10%) 0 0 I (0,6%)

в светлоклеточная 0 0 1 (4,8%) 0 0 0 0 0 2 (6,9%) 0 3 (1,9%)

и О Ч эмдо «етриоидная 1 (9,1%) 4 (33,3%) 4 (19,1%) 4 (30,8%) 1 (7,7%) 1 (7,1%) 2 (15,4%) 2 (20%) 4 (13,8%) 5 (29,4%) 28 (18,3%)

О & 5 муцинозная 0 0 0 0 0 1 (7,1%) 1 (7,7%) 0 3 (10,3%) 0 5 (3,3%)

и смешанная 1 (9,1%) 1 (8,3%) 0 0 1 (7,7%) 1 (7,1%) 1 (7,7%) 0 0 1 (5,9%) 6 (3,9%)

недифференцированная (низкодифференциро ванная) 0 2 (16,7%) 3 (14,3%) 1 (7,7%) 3 (23,1%) 4 (28,6%) 0 0 2 (6,9%) 2 (11,8%) 17 (11,1%)

рак неизвестного гистотипа 2 (18,2%) 1 (8,3%) 2 (9,5%) 2 (15,4%) 2 (15,4%) 0 0 0 0 0 8 (5,2%)

I ст. 0 1 (8,3%) 3 (14,3%) 1 (7,7%) 1 (7,7%) 0 1 (7,7%) 3 (30%) 5 (17,2%) 4 (23,5%) 19 (12,4%)

я Ист. 2 (18,2%) 2 (16,7%) 2 (9,5%) 2 (15,4%) 2 (15,4%) 0 2 (15,4%) 1 (10%) 3 (10,3%) 4 (23,5%) 20 (13,1%)

3 и у III ст. 6 (54,5%) 6 (50%) 14 (66,7%) 7 (53,8%) 9 (69,2%) 11 (78,6%) 7 (53,8%) 5 (50%) 15 (51,7%) 8 (47,1%) 88 (57,5%)

IV ст. 3 (27,3%) 1 (8,3%) 2 (9,5%) 2 (15,4%) 0 3 (21,4%) 2 (15,4%) 1 (10%) 5 (17,2%) 0 19 (12,4%)

кеизв. ст. 0 2 (16,7%) 0 1 (7.7%) I (7,7%) 0 1 (7,7%) 0 1 (3,4%) 1 (5,9%) 7 (4,6%)

малый таз 10 (90,9%) 8 (66,7%) 17 (80,9%) 10 (76,9%) 11 (84,6%) 14 (100%) 13 (100%) 9 (90%) 28 (96,6%) 11 (64,7%) 131 (85,6%)

лимфогенные регионарные 0 3 (25%) 8 (38,1%) 0 3 (23,1%) 3 (21,4%) 1 (7,7%) 6 (60%) 10 (34,5%) 4 (23,5%) 38 (24,8%)

и о отдаленные 2 (18,2%) 1 (8,3%) 2 (9,5%) I (7,7%) 1 (7,7%) 1 (7,7%) (7,7%) 4 (40%) 3 (10,3%) 1 (5,9%) 17 (11,1%)

гЗ & я мягкие ткани 0 2 (16,7%) 3 (14,3%) 2 (15,4%) 3 (23,1%) 3 (21,4%) 3 (23,1%) 2 (20%) 5 (17,2%) 5 (29,4%) 28 (18,3%)

и £ к брюшина (асцит) 5 (45,5%) 2 (16,7%) 6 (28,6%) 5 (38,5%) 1 (7,7%) 8 (57,1%) 6 (46,2%) 1 (10%) 10 (34,5%) 4 (23,5%) 48 (31,4%)

я м плевра(плеврит) 2 (18,2%) 1 (8,3%) 3 (14,3%) 1 (7,7%) 0 6 (42,9%) 1 (7,7%) 1 (10%) 7 (24,1%) 0 22 (14,4%)

К легкие 0 0 0 0 2 (15,4%) 0 1 (7,7%) 2 (20%) 1 (3,4%) 0 6 (3,9%)

3 ч печень 0 1 (8,3%) 1 (4,8%) ) (7,7%) 3 (23,1%) 1 (7,7%) I (7,7%) 2 (20%) 1 (3,4%) 1 (5,9%) 12 (7,8%)

селезенка 0 0 0 0 0 0 0 1 (10%) 0 0 1 (0,6%)

кости 0 0 0 0 0 0 0 1 (10%) 0 1 (5,9%) 2 (1,3%)

Более конкретное представление о тяжести контингента больных, включенных в проспективное исследование с новыми цитостатиками в фазе прогрессирования опухоли, во многих случаях с исчерпанными возможностями другого лекарственного лечения, дают сведения о проведенных ранее циклах различных вариантов химиотерапии, которые составили в группе монохимиотерапии гексаленом от 1 до 29 и, в среднем, 11,4, пероральным вепезидом от 7 до 37 циклов (в среднем, 16,9 на одну больную), кселодой - в среднем, 12,6 цикла. Мало отличаются от приведенных аналогичные показатели для больных из группы проспективных исследований комбинированной химиотерапии: среднее количество циклов предыдущей химиотерапии у больных, которым проводилось лечение комбинациями с гексаленом, составило 11,9 (5-24), с паклитаксслом - 12.2.

Комбинированная химиотерапия гемзаром с препаратами платины послужила моделью для проведения пилотных исследований нового препарата из производных имидазола - 4 N [2-имидазол]-4-ил-карбамоил масляной кислоты (дикарбамина) в качестве протектора лейкопоэза в рамках II фазы (разрешение Фармакологического Государственного комитета МЗ РФ (протокол №466 от 21.01.2001 г.), и новой лекарственной формы ондапсетрона (зофрана) в виде сублингвальных таблеток для предупреждения тошноты и рвоты.

Дикарбамин назначался внутрь в таблетках по 100 мг один раз в день с началом приема за 5 дней до планируемого введения цитостатиков (гемзара с цисплатином) и в последующем постоянно в течение всего периода химиотерапии (вплоть до нескольких месяцев) и только тем больным, у которых на предыдущих курсах той же химиотерапии отмечалась стойкая лейкопения, препятствовавшая продолжению лечения. Лекарственные таблетки, содержащие 4 мг ондансетрона, давались по тому же принципу в дозе 16 мг, но только в день инъекции и в течение 2-х последующих суток (таблетки разрешены к применению в РФ, регистрационный номер П-8-242-№011171 от 24.06.99 г.). Всего было проведено 20 циклов химиотерапии гемзаром с цисплатином с применением дикарбамина (в т.ч., при многомесячном приеме) и 11 больных получали сублингвальные таблетки ондансетрона (зофрана). Оценка эффекта дикарбамина проводилась в соответствии со шкалой токсичности СТС^СГС, рвоты и тошноты - по международным критериям (полный контроль, частичный контроль, минимальный коптроль, отсутствие контроля), принятым в исследованиях антиэметиков. Оценка лечебного ответа на проведенную химиотерапию и ее побочных эффектов в проспективных исследованиях проводилась на основании динамики опухолевых очагов по результатам общего осмотра, бимануального исследования органов малого таза, УЗД, рентгенографии, компьютерной томографии, лимфосцинтиграфии (по показаниям), а также ряда лабораторных показателей, в т.ч. клинического анализа крови с подсчетом тромбоцитов и определением СОЭ, общего анализа мочи, биохимических исследований - определения в крови общего белка, содержания глюкозы, билирубина, креатинина, мочевины, уровпя трансаминаз, щелочной фосфатазы, электролитов. Из специальных исследований выполнялось определение маркера СА-125, изучалась цитологическая картина выпотов. Лечебный ответ регистрировался с использованием критериев ВОЗ (1979 г.), побочных эффектов -соответственно степени проявления по шкале СТС^СГС. Всего в группе проспективных исследований непосредственный эффект на лечение и его продолжительность были оценены в результате 239 циклов при монохимиотерапии и 328 - в случае комбинированной химиотерапии. Из оценки была исключена малочисленная подгруппа больных (11 человек), подвергавшихся 30 циклам лечения гексаленом в комбинации с вепезидом. Показатели выживаемости не могли учитываться в связи с переводом больных на альтернативные программы химиотерапии при прогрессировании. Оценке по вышеуказанным критериям подверглись 153 больные в рстроспективпой группе и 176 больных в проспективных исследованиях (84 в группе монохимиотерапии и 92 -комбинированной химиотерапии).

Таблица 3

Характеристика больных раком яичников, подвергавшихся моно- и комбинированной химиотерапии с новыми цитостатиками в

проспективных исследованиях (п=187)

результат

Программы монохимиотерапии (п=84) Программы полихимиотерапии (п=103)

Гексален Кселода Вепсзид Гемзар с Паклитаксел с Комбинированная

п=30 п=19 п=35 препаратами препаратами химиотерапия с

платины платины гексалсном

п=33 п=26 п=44

Средний возраст 54,5 53,4 52,7 52,5 51,2 50,8

(диапазон) (41-70) (39-79) (38-80) (34-72) (20-70) (22 - 79)

Гистология

серозная 10(33,3%) 15 (78,9%) 27(77,1%) 19 (57.6%) 15(57,7%) 30 (68,2%)

эндометриоидная 2 (6,7%) 2(10,5%) 1 (2,9%) 3(9,1%) 2 (7,7%) 3 (6,8%)

светлоклетотаая - 2(10,5%) 2 (5,7%) 1 (3%) 2 (7,7%) 3 (6,8%)

муцинозная 1 (3,3%) - 1 (2,9%) - 2 (7,7%) -

недифференцированная (низкодифференцированная) 5 (16,7%) - 4(11,4%) 2 (6,1%) 4(15,4%) 5(11,4%)

смешанная - - - - - 1 (2,3%)

рак неизвестного гистотипа 12 (40%) - - 8 (24,2%) - 2 (4,5%)

Стадии

I 2 (6,7%) 1 (5,3%) 2 (5,7%) 2 (6,1%) 2 (7,7%) 3 (6,8%)

II 3(10%) 2(10,5%) 1 (2,9%) 4(12,1%) 3(11,5%) 6(13,6%)

III. 18(60%) 14 (73,7%) 27(77,1%) 15 (45,5%) 15 (57,7%) 26(59,1%)

IV 4(13,3%) 2(10,5%) 5 (14,3%) 9 (27,3%) 6(23,1%) 9 (20,5%)

неизвестна 3 (10%) - - 3 (9,1%) - -

Статус ЕСОС

0 6 (20%) 6(31,6%) 7 (20%) 18(54,6%) 8 (30,8%) 9 (20,5%)

1 12(40%) 8 (42,1%) 12(34,3%) 10 (30,3%) 11 (42,3%) 19(43,2%)

2 9 (30%) 3 (15,8%) 11 (31,4%) 5(15,1%) 5(19,2%) 13 (29,5%)

3 3 (10%) 2(10,5%) 5 (14,3%) - 2 (7,7%) 3 (6,8%)

Первичнорефрактерные к стандартным платиносодержащим программам формы (чел., %) 5 (14,3%) 10(30,3%; 3(11,5%) 3 (6,8%)

Резистентные к платиносодержащим программам формы (чел., %) 13 (43,3%) 7 (36,8%) И (31,4%) 12(36,4%) 6(23,1%) 9 (20,5%)

Рецидивы: - ранние (до 6 мес.) -от 6 до 12 мес. -поздние (после 12 мес.) 3 (10%) 4(13,3%) 10(33,3%) 4(21%) 1 (5,2%) 7(36,8%) 6(17,1%) 2 (5,7%) И (31,4%) 6(18,2%) 1 (3%) 4(12,1%) 5 (19,2%) 5(19,2%) 7 (27%) 12 (27,3%) 6(13,6%) 14(31,8%)

Локализация метастазов

малый таз 28 (93,3%) 14(73,7%) 33 (94,3%) 28 (84,9%) 23 (88,5%) 34 (77,3%)

лимфогенные регионарные 9 (30%) - 6(17,1%) 5 (15,2%) 4(15,4%) 8(18,2%)

отдаленные 1 (3,3%) - 7 (20%) 3 (9,1%) 3(11,5%) 6(13,6%)

мягкие ткани - - 4(11,4%) 3 (9%) - 9 (20,5%)

брюшина (асцит) 14 (46,7%) 5 (26,3%) 16(45,7%) 11 (33%) 10(38,5%) 20 (45,5%)

плевра(плеврит) 3(10%) 2(10,5%) 7 (20%) 6(18%) 3(11,5%) 5(11,4%)

легкие - 1 (5,3%) 1 (2,9%) I (3%) - -

печень 11 (36,6%) 3 (15,8%) 4(11,4%) 2 (6%) 3(11,5%) 7 (15,9%)

селезенка - - - - 1 (3,8%) -

Множественные метастазы 19(63,3%) 6(31,6%) 9 (25,7%) 8 (24,2%) 7 (26,9%) 7 (15,9%)

Таблица 4

Режимы химиотерапии, использованные в собственных проспективных

исследованиях

Схемы химиотерапии Препараты, дозы, пути введения

Гексален 260 мг/м2 внутрь с разделением дозы на 4 приема 1-14 день Повторение цикла через 2 недели

Кселода 2500 мг/м1 в сутки внутрь с разделением дозы на 2 приема с интервалом в 12 часов, в течение 14 дней Повторение цикла через 1 неделю

Пероральный вепезид В фактической дозе 200 мг/сут р.о., однократно, 1-5 дни Повторение цикла на 28 день

Неха-Р Цисплатин 60 мг/м2 в/в 1 день Гексален 150 мг/м2 р.о. с разделением дозы на 4 приема, 2-15 дни Повторение цикла через 2 недели

Hexa-Carb Карбоплатин AUC 5 в/в 1 день Гексален 150 мг/м2 р.о. с разделением дозы на 4 приема, 2-15 дни Повторение цикла через 2 недели

Неха-САР Цисплатин 50 мг/м2 в/в 1 день Доксорубицин 50 мг/м2 в/в 1 день Циклофосфац 500 мг/м2 в/в 1 день Гексален 150 мг/м2 р.о. с разделением дозы на 4 приема, 2-15 дни Повторение цикла на 28 день

Гексален + гемзар Гексален 200 мг/сут р.о. 14 дней Гемзар 800 мг/м2 в/в в 1,8 и 15 дни Повторение цикла через 2-3 недели

Гексален + вепезид Вепезид 50 мгЛАсут внутрь 1-14 дни Гексален 150 мг/м2 внутрь с разделением дозы на 4 приема 1-14 дни Повторение цикла через 2-3 недели

Гемзар + карбоплатин Гемзар 1000 мг/м1 в/в 1, 8, (15) дни Карбоплатин AUC 5 в/в 1 день Повторение цикла через 2 недели

Гемзар + цисплатин Гемзар 1000 мг/м2 в/в 1, 8, (15) дни Цисплатин 60 мг/м2 в/в 1 день Повторение цикла через 2 недели

Схемы химиотерапии Препараты, дозы, пути введения

Паклитаксел + карбоплатин Паклитаксед + карбоплатин + гексален Паклитаксел + карбоплатин + гемзар Паклитаксел 135 мг/м2 в/в 1 день Карбоплатин AUC 5 в/в 1 день Повторение цикла на 21 день Паклитаксел 135 мг/м2 в/в 1 день Карбоплатин AUC 5 в/в 1 день Гексален 150 мг/м' р.о. с разделением дозы на 4 приема, 2-15 дни Повторение цикла на 21 день Паклитаксел 135 мг/м1 в/в 1 день Карбоплатин AUC 5 в/в 1 день Гемзар 1000 мг/м1 в/в 1,8 день Повторение цикла через 2 недели

Статистический анализ полученных данных производился с использованием программ Statistica far Windows ( v.6 Statsoft) для обработки электронных таблиц.

Результаты исследования и их обсуждение

Ретроспективный анализ эффективности химиотерапии без новых цитостатиков в лечении рецидивов рака яичников.

Результаты ретроспективного изучения эффективности применения различных схем моно- и комбинированной химиотерапии приведены в сводной табл.5, показывающей, что использование в химиотерапии II и последующих линий у больных с рецидивами рака яичников тиофосфамида, в т.ч. в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) или в т.н. программе TMF с метотрексатом и 5-ФУ, метотрексата с винкаалкалоидами ("CMV"), инъекционного этопозида с препаратами платины или монохимиотерапии диоксадэтом не приводит к сколько-нибудь заметному объективному ответу и клинически значимому эффекту. Исключением в определенной степени являются известные программы "CMF" и "САР". Более углубленный анализ показывает, что первая из них индуцировала 23,1% полного ответа, но только у больных, ранее не получавших препараты платины, что в настоящее время вряд ли возможно. Программа "САР" сопровождалась 17,3% общего ответа с 13,8% полного у больных с рецидивами при повторном применении в пределах одного года с момента окончания первичного лечения. Судя по данным ретроспективного анализа, упомянутые выше программы моно- и комбинированной химиотерапии без препаратов платины не имеют перспективы применения во II и последующих линиях в современных условиях, когда стандартной химиотерапией I линии являются платиносодержащие схемы.

Повторение программы "САР" при рецидивах до 1 года не исключает возможности получения при этих условиях заметного, хотя и паллиативного лечебного эффекта. Возможно, что включение в комбинацию циклофосфана с препаратами платины доксорубиццна в схеме "САР" позволяет рассчитывать на аддитивный эффект, т.к. сам этот антрациклин, как, впрочем, и эпирубицин, обладает противоопухолевой активностью в пределах 15% общего ответа при раке яичников (Colombo N., 2003).

Таблица 5

Результаты применения различных схем химиотерапии II и последующих линий у больных распространенным раком яичников (анализ ретроспективных данных).

результат Программы химиотерапии

Тио-ТЭФ N-11 Тио-ТЭФ+5ФУ N'12 ТМР N-21 СШ/СР N-13 СМУ N=13 Диоксадэг N-14 ЕР N-13 Этопозид без препаратов платины N-10 САР N=29 СР/СС №17

Полная ремиссия 1 (9,1%) 0 (0%) 1 (4,8%) 3 (23,1%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (10%) 4(13,8%) 1 (5,9%)

Частичная ремиссия 1 (9,1%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (7,7%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (10%) 1 (3,5%) 0 (0%)

Стабилизация 1 (9,1%) 0 (0%) 4(19,1%) 1 (7,7%) 0 (0%) 1 (7.1%) 1 (7,7%) 1 (10%) 5(17,2%) 5 (29,4%)

Клинически значимый эффект 3 (27,3%) 0 (0%) 5 (23,8%) 4 (30,8%) 1 (7,7%) 1(7,1%) 1 (7,7%) 3 (30%) 10(34,5%) 6 (35,3%)

Прогрсссирование 8 (72,7%) 12(100%) 16(76,2%) 9 (69,2%) 12(92,3%) 13 (92,2%) 12 (92,3%) 7 (70%) 19(65,5%) 11 (64,7%)

Результаты применения гексалена. перорального вепезида и кселоды в

монохимиотерапии рецидивов и резистентных к стандартным программам химиотерапии форм распространенного рака яичников.

Сводные результаты собственных исследований пероральными формами новых цитостатиков - гексаленом, вепезидом (этопозидом) и кселодой у 84 больных с рецидивами и платинорезистентными формами распространенного рака яичников приведены в табл.6. Сравнение полученных данных показывает, что наиболее скромные результаты (всего 10% общего ответа, в т.ч. 7% - полного) при 30% клинически значимого эффекта отмечены в группе больных, получавших гексален, что, в общем, объяснимо упомянутой выше особой тяжестью этого контингента больных. Гораздо лучшие результаты (28,6% общего при 8,6% полного ответа и 60% клинически значимого эффекта) получены при монохимиотерапии 35 больных пероральным этопозидом (вепезидом) в случае его применения в интенсивном 5-ти дневном режиме, несмотря на то, что по исходному фону больные существенно не отличались в более благоприятную сторону от предыдущей группы. Первичнорефрактерные и резистентные к платиносодержащим программам формы имелись у 45,7% больных. Общий статус 2-3 по шкале ECOG наблюдался у 45,7% больных, количество ранее проведенной различной химиотерапии, в среднем, равнялось 16,9 на 1 больную. Из побочных эффектов, при этом, лейкопения III степени отмечена в 2,9% случаев, нейтропения III степени - в 14,3% (IV степени у 1 больной из 35, т.е. в 2,9%), тошнота и рвота I—II степени - 34,3% и 20% больных, соответственно, астения III степени - в 14,3% наблюдений. Все перечисленные осложнения носили преходящий характер и не привели к отказу от лечения, проводившегося, как правило, в амбулаторных условиях. Рассматриваемый раздел проспективных исследований показал, что интенсивный 5-ти дневный режим цикловой химиотерапии пероральным этопозидом (вепезидом) при рецидивах, первичнорефрактерных и резистентных к препаратам платины формах рака яичников в случае практически исчерпанных возможностей какой-либо другой химиотерапии более эффективен, чем ранее использовавшийся пролонгированный режим применения малых доз цитостатика (de Wit R., Van der Burg M.E., van den Gaast A. et al., 1994: Marzola M., Zucchetti M., Colombo N. et al., 1993).

Таблица 6

Результаты применения монохимиотерапии гексаленом, вепезидом и кселодой у больных с рецидивами и платинорезистентными формами рака яичников (анализ проспективных данных).

результат Программы монохимиоте рапии

Гексален п=30 Кселода п=19 Вепезид п=35

Полная ремиссия 2 (6,7%) 1 (5,3%) 3 (8,6%)

Частичная ремиссия 1 (3,3%) 4 (21,1%) 7(20%)

Стабилизация 6 (20%) 4(21,1%) 11 (31,4%)

Клинически значимый эффект 9 (30%) 9 (47,5%) 21 (60%)

Прогрессирование 21 (70%) 10(52,6%) 14 (40%)

Предпринятое на основании сведений об активности перорального туморактивируемого фторпиримидина кселоды при аденокарциноме молочной железы изучение этого нового цитостатика в группе из 19 больных с рецидивами рака яичников, не отличавшихся по исходному статусу от предыдущих (проведенная ранее различная химиотерапия, в среднем, 12,7 цикла, во всех случаях с препаратами платины и в 26% случаев - с таксанами) дала возможность получить у тяжелого контингента больных в лечении III и более поздних линий 26,4% общего ответа с 5 3% полного и 60% клинически значимого эффекта, т.е. результаты, весьма близкие к зарегистрированным для перорального этопозида (р>0,05). Осложнения при этом оказались минимальными: гематологические не превышали I-II степени, а из негематологических наблюдался только ладонно-подошвенный синдром (13,8%), регрессировавший без коррекции. Обнаружение противоопухолевой активности кселоды при рецидивах, в т.ч. при резистентных к препаратам платины и первичнорефрактерных формах рака яичников имеет принципиальное значение в перспективе дальнейшей оптимизации применения 5-фторурацила при данной патологии.

В изученных вариантах монохимиотерапии продолжительность ответа (в месяцах) была следующей: при лечении гексалепом: 2 полных ремиссии (ПР) 2 и 12+ мес., 1 частичная (ЧР) длительностью 8 мес.; пероральным вепезидом: 3 ПР - 2,5 и 6 мес., 7 ЧР, в среднем, 2,7 мес. (колебания от 2 до 6 мес.); кселодой: 1 ПР длительностью 3 мес. и 4 ЧР, в среднем, 2,5 мес. (колебания от 2 до 3 мес.).

Комбинированная химиотерапия с гексаленом. гемзаром. паклитакселом и пероральным вепезидом в лечении рецидивов и платинорезистентных форм распространенного рака яичников.

Результаты комбинированной химиотерапии Ш и более поздних линий с гексаленом, паклитакселом и пероральным вепезидом в группе из 103 больных с рецидивами и платинорезистентными формами распространенного рака яичников сведены в табл.7. Комбинированная химиотерапия гексаленом с препаратами платины, гемзаром или пероральпым этопозидом (44 больных, 138 циклов лечения) привела к общему ответу в 31,8% случаев и в 61,3% - к клинически значимому эффекту. Распределение ответов на лечение, однако, по отдельным подгруппам больных оказалось неравноценным. При комбинации гексалена с препаратами платины (n=17) частичный ответ и клинически значимый эффект составили, соответственно, 23,5% и 47,1%, гексалена с пероральным этопозидом (всего 11 больных) - 9,1% и 63,6%. Наиболее высоким в группе комбинированной химиотерапии с гексаленом, правда, без статистически достоверных различий (р>0,05), оказался лечебный ответ комбинации гексалена с гемзаром (n=16): общий 56,3%, полный - в 6,3% случаев при 75% клинически значимого эффекта. Гематологические осложнения в этой группе больных не превалировали по сравнению с наблюдавшимися в других подгруппах. Лейкопении и нейтропении II-III степени отмечались у 12% и 18% больных соответственно, тромбоцитопения - в 12% случаев, тошнота и рвота (только I и II степени) - в 31% наблюдений.

При комбинированной химиотерапии гемзаром (гемцитабином) с препаратами платины (цисплатином или карбоплатином) в группе из 33 больных с рецидивами, первичнорефрактерными и резистентными к препаратам платины формами рака яичников, получавших ранее в 100% случаев платиносодержащие программы химиотерапии, и при наличии висцеральных метастазов у 6% больных, общий ответ был получен в 21% случаев, причем в 6% полный, клинически значимый эффект составил 61%. Характерной для этой комбинации была длительность стабилизации, достигшая в отдельном случае 23 месяцев (!) и отчетливый эффект при специфических выпотах, в особенности, при плевритах. Спектр побочных эффектов комбинированной химиотерапии

Таблица 7

Результаты применения комбинированной химиотерапии гексаленом, гемзаром и паклитакселом у больных с рецидивами и платинорезистептными формами рака яичников (проспективные данные)

результат Программы химиотерапии

Гексален с препаратами платины п=17 Гемзар с препаратами платины п=33 Паклитаксел с препаратами платины п=26 Гексален с гемзаром п=16 Гексален с вепезидом п—11

Полная ремиссия - 2 (6%) 6(23,1%) 1 (6,3%) —

Частичная ремиссия 4 (23,5%) 5 (15,2%) 5(19,2%) 8 (50%) 1 (9,1%)

Стабилизация 4 (23,5%) 13 (39,4%) 3(11,5%) 3 (18,8%) 6(54,5%)

Общин объективный ответ 4 (23,5%) 7 (21,2%) И (42.3%) 9(56,3%) 1 (9,1%)

Клинически значимый эффект 8 (47,1%) 20 (60,6%) 14 (53,8%) 12 (75%) 7 (63,6%)

Прогрессирование 9 (52,9%) 13 (39,4%) 12(46,2%) 4 (25%) 4 (36,4%)

гемзаром заключался, в основном, в гематологических осложнениях. Нейтропения III-IV степени наблюдалась в 24% случаев, тромбоцитопения - в 3%. Другие побочные эффекты, в т.ч. анемия, тошнота и рвота, диарея и астения были редкими (3-6% больных). Из проведенных 20 курсов комбинированной химиотерапии гемзаром с цисплатином (в отдельных случаях - с карбоплатином) па фоне приема дикарбамина у всех больных наблюдался его протекторный эффект в отношении токсической миелосупрессии (лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении) без каких-либо побочных действий самого препарата (даже при многомесячном приеме) и влияния на противоопухолевый эффект цитостатиков.

При пилотном исследовании сублингвальных таблеток ондансетрона (зофрана) полный контроль острой рвоты на цисплатин получен в 54,2% и частичный - в 27,2% случаев в течение 1-х суток и, соответственно, в 63,6% и 27,2% случаев на 2-е сутки. Отсутствие контроля рвоты отмечалось только у 9% больных и вовсе не отмечалось на 2-е сутки.

Проведенные пилотные исследования показали перспективность дальнейшего изучения указанных препаратов по профилактике побочных эффектов комбинированной химиотерапии гемзаром с препаратами платины и, в особенности, с цисплатином.

Изучение возможностей применения паклитаксела с препаратами платины (карбоплатином) в III и более поздних линиях, было предпринято в подгруппе из 26 больных, более сохранной по общему статусу, чем остальные (73% 0-1 степени по шкале ECOG) с локализацией процесса в 38,5% случаев только в малом тазу, но с большими опухолевыми массами (более 6 см в диаметре) у 27%, с висцеральными метастазами, в т.ч. в печень, в 65% случаев и асцитом (38%). При среднем числе циклов предшествующей химиотерапии, равном 12,2 на больную (во всех случаях с препаратами платины, по без таксанов у 24 из 26 больных), общий ответ составил 42,3% с 23,1% полного и 53,8% клинически значимого эффекта. Подобный эффект комбинации паклитаксела с карбоплатином (в нескольких случаях с дополнением гексаленом или гемзаром) в полной мере проявлялся у первичнорефрактерных и резистентных к препаратам платины больных без четкой корреляции между эффективностью программы и порядковым номером линии, в которой она применялась, а также - числом предшествующих циклов химиотерапии. Частота нейтропении III-IV степени при этом составила 30,8%, анемии тех же степеней -3,9%, тромбоцитопении III степени - 3,9%. Другие осложнения (рвота, тошнота, диарея, гепатотоксический эффект) не превышали I-II степени и наблюдались лишь у единичных больных. Исследованная программа может быть отнесена к наиболее эффективным в лекарственном лечении III и более поздних линий больных с рецидивами после платиносодержащих программ, ранее не получавших таксаны.

Как было отмечено выше, больные, подвергавшиеся комбинированной химиотерапии пероральным этопозидом и гексаленом, по причине малочисленной группы (11 чел.) были исключены из подробного сравнительного анализа результатов проспективного исследования.

Наблюдались следующие показатели продолжительности ремиссии изученных программ полихимнотерапии: гексаленом с препаратами платины: 4 ЧР, в среднем, 3 мес. (от 2 до 5 мес); гексалепом с гемзаром: 1 ПР 6 мес. и 8 ЧР, от 2 до 6 мес., в среднем, 3,7 мес; гемзаром с препаратами платины: 2 ПР 3 и 6 мес, 5 ЧР от 2 до 3 мес; паклитакселом с препаратами платины: 6 ПР от 1 до 18 + мес, в среднем, 6,6 мес, 5 ЧР от 2 до 4 мес, в среднем, 2,4 мес

Сопоставление результатов моно- и комбинированной химиотерапии по данным анализа ретроспективного материала и проспективных исследований.

Проведенное сопоставление результатов химиотерапии II и более поздних линий без препаратов платины и с ними у больных с рецидивами после платиносодержащих

программ, первичнорефрактерными и резистентными к препаратам платины формами рака яичников, как видно из табл 8, не выявило статистически достоверных различий в непосредственном ответе на эти варианты лекарственного лечения, осуществленного в ретроспективном материале (р>0,1) Вместе с тем, как видно из той же таблицы, платиносодержащие программы без новых цитостатиков (46 больных) оказались несколько более эффективными в отношении стабилизации роста опухоли (21,7%) против остальных - также без использования новых противоопухолевых препаратов (8,4%; р=0,04) с тенденцией к более выраженному за этот счет клинически значимому эффекту (34,8% против 16,8%; р=0,05)

Таблица 8

Сравнительная оценка результатов химиотерапии без новых цитостатиков по данным анализа ретроспективного материала (п=153)

Объективный ответ Режимы без препаратов платины (п=107) Режимы с препаратами платины (п=46) Р

Количество больных % Кол-во больных %

Полные ремиссии 6/107 5,6 5/46 10,8 Р=0,28

Частичные ремиссии 3/107 2,8 1/46 2,2 р=0,82

Стабилизация 9/107 8,4 10/46 21,7 р=0,04

Прогресспрование 89/107 83,2 30/46 65,2 Р=0,37

Клинически значимый эффект 18/107 16,8 16/46 34,8 р=0,05

Общий ответ 9/107 8,4 6/46 13,0 р=0,48

Представленное в табл.9 сравнение эффективности химиотерапии II и более поздних линий, использованной в ретроспективном материате (153 больных), с новыми цитостатиками - в моно- и комбинированной химиотерапии в целом (176 больных), выявило явное и статистически высоко достоверное преимущество последних программ по частоте общего ответа (р=0,000б), частичных ремиссий (р=0,0000), стабилизации (р=0,016) и, соответственно, клинически значимого эффекта (р=0,0001). Вместе с тем, данные табл. 10 демонстрируют, несмотря на имеющуюся тенденцию, отсутствие статистически достоверных различий (р от 0,17 до 1,0) в интегральной эффективности монохимиотерапии новыми цитостатиками (гексаленом, пероральным этопозидом и кселодой) в сравнении с аналогичными показателями исследованных программ комбинированной химиотерапии.

Таким образом, решающим фактором эффективности химиотерапии II и более поздних линий при рецидивах, первичнорефрактерных и платинорезистентных формах рака яичников являлся сам факт использования некоторых из перечисленных новых цитостатиков, а также гемзара (гемцитабина) и паклитаксела в комбинациях с препаратами платины и гемзара с гексагеном. Подобный принципиальный вывод отнюдь не обязательно должен касаться отдельных программ комбинированной химиотерапии,

Таблица 9

Сравнительные результаты моно- и комбинированной химиотерапии по сводным данным ретроспективного анализа и собственных

проспективных исследований с использованием новых цитостатиков (п=329)

Объективный ответ Режимы химиотерапии без иовых цитостатиков (по данным ретроспективного анализа, п=153) Режимы химиотерапии с применением новых цитостатиков (по данным собственных исследований, п=176) Р

Количество больных % Количество больных %

Общий ответ 15/153 9,8 49/176 27,8 р=0,0006

Полный ответ 11/153 7,2 15/176 8,5 Р=0,67

Частичный ответ 4/153 2,6 34/176 19,3 р=0,0000

Стабилизации 19/153 12,4 44/176 25,0 р=0,016

Прогрессирование 119/153 77,8 83/176 47,2 р=0,0055

Клинически значимый эффект 34/153 22,2 93/176 52,8 р=0,0001

Таблица 10

Сравнительная характеристика лечебных ответов на моно- н комбинированную химиотерапию с новыми цитостатиками по данным проспективных исследований (п=17б)

Объективный ответ Монохимиотсрапия (п-84) Комбинированная химиотерапия (п=92) Р

Гексалеи (п«30) Оральный этопозид (п-35) Кселода (п-19) Всего бальных <%) Гексалеи с препаратами платины (п-17) Гечзар с препаратами платины (п=33) Паклитаксел с препаратами платины (п=26) Гексалеи с гемзаром (п-16) Всего больных (V.)

Общий ответ 3 10 5 18/84 (21,4%) 4 7 11 9 31/92 (33,7%) р=0,17

Полный ответ 2 3 1 6/84 (7,1%) - 2 6 1 9/92 (9,8%) р-0,56

Частичный ответ 1 7 4 12/84 (14,2%) 4 5 5 8 22/92 (23,9%) р=0,18

Стабилизация 6 11 4 21/84 (25%) 4 13 3 3 23/92 (25%) р=1,0

Прогрессиро-вание 21 14 10 45/84 (53,5%) 9 13 12 4 38/92 (41,3%) р=0,33

Клинически значимый эффект 9 21 9 39/84 (46,4%) 8 20 14 12 54/92 (58,7%) р=0,36

выделяющихся по частоте общего, полного ответа или клинически значимого эффекта по сравнению с суммарными показателями для всей группы больных (92 чел.), подвергавшихся полихимиотерапии. Так, например, в группе комбинированной химиотерапии паклитакселом с препаратами платины общий ответ составил 42%, причем в 23% случаев — полный. При комбинированной химиотерапии гексаленом с гемзаром те же показатели оказались равными 56% и 6% соответственно (табл.10), тогда как при комбинации гексалена с препаратами платины - 23% с отсутствием полных ремиссий вообще. Очевидно, что при ориентации на целесообразность использования в практике всех перечисленных выше новых цитостатиков при лечении рассмотренных форм распространенного рака яичников, при выборе конкретных программ должны учитываться как особенности их эффекта, так и клинические проявления заболевания.

Выводы

1. Ретроспективный анализ показывает, что применение тиофосфамида, в т.ч. в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и метотрексатом (программа TMF), как и циклофосфана и метотрексата с винкаалкалоидами (CMV), инъекционного этонозида с препаратами платины или монохимиотерапии диоксадэтом у больных с рецидивами рака яичников не сопровождается каким-либо заметным объективным эффектом и не может быть рекомендовано в качестве лекарственного лечения второй и, в особенности, последующих линий.

2. Сочетание циклофосфана с 5-ФУ или циклофосфана с 5-ФУ и метотрексатом (CMF) может дать до 23,1% полного ответа, но только у больных с рецидивами, ранее не получавших препараты платины.

3. Программа комбинированной химиотерапии САР (циклофосфан, доксорубицин и цисплатин) оказывается эффективной (17,3% общего ответа с 13,8% полного) у больных, где она применялась повторно при рецидивах, возникших в пределах 1 года с момента окончания первичного лечения (что определяет показания к ее использованию).

4. В результате амбулаторной монохимиотерапии новым цитостатиком гексатеном (атгретамином) возможно получение ремиссий, в т.ч. и полных (6,2%) с клинически значимым эффектом до 30%, но только во II и III линиях лечения и лишь при поздних рецидивах рака яичников у плагиночувствительных больных.

5. Объективный ответ при амбулаторной химиотерапии пероральным этопозидом (вепезидом) более высок, составляет 28,5% общего ответа с существенным (60%) клинически значимым эффектом без выраженных осложнений в случае применения препарата в коротком 5-дневном режиме.

6. Обнаруженные свойства кселоды (капецитабина) в режиме монохимиотерапии, принятом для опухолей других локализаций, позволяют получить у ранее интенсивно леченных больных с рецидивами и платипорезистентными формами рака яичников 26,4% общего объективного ответа с 47,5% клинически значимого эффекта при отсутствии лимитирующей лечение токсичности.

7. Комбинированная химиотерапия гексагеном (атгретамином) с препаратами платины дает умеренный терапевтический эффект в виде 23,5% объективного частичного ответа, который не превышает получаемый от монохимиотерапии тем же препаратом и отмечается только при поздних, возникших через 12 и более

месяцев, рецидивах рака яичников и в лечении II, III, но не последующих линий. При комбинации гексалена с гемцитабином (гемзаром) общий ответ достигает 56,3% при 75% клинически значимого эффекта и наблюдается не только при поздних рецидивах, но и у больных, резистентных к препаратам платины и паклитакселу.

8. Комбинация гемцитабина (гемзара) с цисплатином или карбоплатином позволяет получить до 21,2% объективного ответа (в т.ч. 6% полного) и 60% клинически значимого эффекта у первичнорефрактерных к платиносодержащим программам химиотерапии формах и рецидивах рака яичников, в т.ч. в случае исчерпанных возможностей других вариантов лекарственного лечения.

9. Выраженный лечебный эффект отмечается при комбинации паклитаксела с препаратами платины (42,3% общего ответа с 23,1% полного) вне зависимости от срока возникновения рецидива рака яичников, степени распространенности процесса, наличия висцеральных метастазов или первичной рефрактерности к цисплатину или карбоплатину. Более того, именно в группах первичнорефрактерных и резистентных к препаратам платины больных, не получавших ранее таксанов, наблюдается максимальный клинически значимый эффект (77,2%).

10. Режимы химиотерапии с применением исследованных новых цитостатиков достоверно более эффективны, чем примененные в ретроспективном материале (р<0,001). При этом не отмечается статистически достоверных различий (р>0,1) в частоте общего ответа и клинически значимого эффекта между моно- и комбинированной химиотерапией с новыми цитостатиками. Выбор лекарственного лечения рецидивов, первичнорефрактерных и резистентных к препаратам платины форм распространенного рака яичников с новыми цитостатиками должен зависеть от особенностей их эффекта, переносимости, характера и интенсивности предыдущего лечения и конкретной клинической ситуации.

Практические рекомендации

1. В связи с недостаточной эффективностью программ моно- и комбинированной химиотерапии без препаратов платины (тиофосфамида, в т.ч. в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ), 5-ФУ и метотрексатом, как и циклофосфана и метотрексата с винкаалкалоидами), а также инъекционного этопозида с препаратами платины или монохимиотерапии диоксадэтом, эти программы не могут быть рекомендованы для применения во II и последующих линиях лекарственного лечения рецидивов, первичнорефрактерных к препаратам платины и платинорезистентных форм распространенного рака яичников.

2. Комбинированная химиотерапия циклофосфаном, метотрексатом и 5-фторурацилом (схема СМБ) может быть использована в отдельных случаях у больных с рецидивами рака яичников, не получавших ранее препаратов платины.

3. Монохимиотерапия новым цитостатиком гексаленом (алтретамином) показана во II, III, но не более поздних линиях и только при поздних рецидивах рака яичников у платиночувствитсльных больных.

4. Короткий 5-дневвный режим применения орального этопозида (вепезида) в цикловом лечении рекомендуется для использования в амбулаторных условиях у

больных с рецидивами рака яичников, в т.ч. при асцитных формах, в III и последующих линиях химиотерапии.

5. Новый цитостатик из группы фторпиримидинов - капецитабин (кселода) может быть применен в амбулаторных условиях без риска существенных осложнений у больных с рецидивами при практически исчерпанных возможностях другого лечения, за исключением асцитных форм.

6. Среди вариантов комбинированной химиотерапии рецидивов, первичнорефрактерных и резистентных к платиносодержащим программам форм рака яичников, при наличии асцита и плеврального выпота, приоритетным является сочетание гемзара с препаратами платины.

7. Комбинацию паклитаксела с препаратами платины целесообразно использовать даже в поздних линиях химиотерапии рецидивов и платинорезистентных форм рака яичников, в случае, если больные ранее не получали таксапов.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гершанович М.Л., Лившиц М.Е., Махнова Е.В. Гексален (алтретамин, гексаметилмеламин) в химиотерапии распространенного рака яичников. // Вопр. онкологии. - 2000. - Т.45. - № 4. - С.485-489.

2. Махнова Е.В. Комбинированная химиотерапия гемзаром (гемцитабином) и препаратами платины при рецидивах и платинорезистентных формах рака яичников. // Вопр. онкологии. - 2003. - Т.49. - № 1. - С.60-65.

3. Махнова Е.В.. Гершанович МЛ. Опыт применения кселоды (капецитабина) в химиотерапии рецидивов и платинорезистентных форм рака яичников. // Вопр. онкологии. - 2003. - Т.49. - № 2. - С.193-197.

4. Гершанович МЛ., Береснева И.А., Махнова Е.В. Новая лекарственная форма ондансетрона (зофрана) - лингвальные таблетки в предупреждении рвоты, тошноты и нарушений аппетита, индуцируемых цитостатиками. // Вопр. онкологии. - 2003. - Т.49. - № 4. - С.505-506.

5. Л.М.Гарин, ВАХорбунова, М.Б.Бычков, Н.В.Миндра, М.Б.Стенина, С.В.Топчиева, Е.М. Трещалина, Л.В.Чития, А.М.Сдвижков, В.И.Борисов, С.Н.Гуров, МЛ.Гершанович, Е.В.Махнова, В.Е.Небольсин. Результаты кооперированного клинического изучения препарата дикарбамин по П фазе в качестве протектора лейкопоэза у онкологических больных в условиях миелосупреесивной химиотерапии. // Вопр. онкологии. - 2004. - Т.50. - № 2. - С. 184-188.

6. Махнова Е.В. Оральный вепезид в лечении рецидивов и платинорезистентных форм рака яичников (опыт применения). // Совр. Онкология. - 2003. - Т.5. -№3. -С.127-131.

7. Махнова Е.В.. Гершанович МЛ. Дикарбамин как протектор лейкопоэза и гранулоцитопоэза при комбинированной химиотерапии гемзаром и препаратами платины у больных с рецидивами рака яичников. // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - № 4. - С.57-58.

8. Махнова Е.В. Гершанович МЛ. Применение гемцитабина с цисплатином или карбоплатином в качестве II линии лечения рака яичников. // В кн.: Гемцитабин в клинической практике. Пол ред. проф.М.Б.Бычкова.- М. - Артинфопаблишинг. -2002.-С. 114-124.

9. Гершанович М.Л., Махнова Е.В Стратегия и тактика применения гексалена (алтретамина) в лечении распространенных форм рака яичников. // Краткое руководство для врачей-онкогинекологов. - М. - 2002.24 С.

10.Гершанович М.Л., Махнова Е.В.. Семиглазова Т.Ю. Применение гемзара с препаратами платины при распространенном раке молочной железы и яичников, прогрессирующих на стандартных программах химиотерапии. // IX Всероссийский Национальный Конгресс "Человек и лекарство". Тезисы докладов. - М. - 2002. -С. 100.

Отпечатано в О СО «АкгдемПркнт». С-Пб. ул. Миллионная, 19 Тех.: 315-11 Тираж 100 зкз.

Н5530

Актуальность проблемы. Существует целый ряд объективных факторов, определяющих актуальность проблемы повышения эффективности лечения рецидивов и резистентных к стандартным программам химиотерапии форм рака яичников, и, прежде всего, впечатляющая статистика заболеваемости, смертности, их динамики и особенностей течения опухоли указанной локализации. Согласно данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), в мире ежегодно регистрируется свыше 165000 новых случаев злокачественных опухолей яичников со смертностью не менее 100000 человек в год. Среди злокачественных опухолей репродуктивной системы у женщин удельный вес рака яичников составляет более 35%. В различных странах заболеваемость раком яичников колеблется в пределах 4-6% от всех злокачественных опухолей у женщин и занимает седьмое место по частоте [Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е., 2004]. В частности, в США по данным, опубликованным SEER (National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results) в 1998 г. было зарегистрировано 25400 новых больных раком яичников, а в 1999 г.— 28200 женщин, со смертельными исходами в 14500 случаев. Соответственно, заболеваемость и смертность заняли 5-е место среди всех злокачественных новообразований у женщин. Колебания стандартизованных показателей заболеваемости в разных группах населения США оказались в пределах от 9,3 до 14,2 на 100000 населения и во много раз выше (25,5 на 100000) среди женщин старше 50 лет [Rubin S.C., Sutton С.Р., 2001].

В России ежегодно выявляется, как минимум, 11000 больных раком яичников (10,17 на 100000), занимающего 7-е место в структуре общей онкологической заболеваемости и 3-е среди опухолей гинекологического профиля. При этом рост заболеваемости раком яичников за 10 лет составил 8,5% [Чиссов В.И., Старинский В.В., 2001; Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2002; Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е., 2004]. Пятилетняя выживаемость больных раком яичников всех стадий в среднем составляет 30-35%, а увеличение этого показателя в Европе и США за тот же 10-летний срок при использовании платиносодержащих программ химиотерапии составило, соответственно, 3% и 4%. Уже только в течение первого года после окончания лечения погибают 35% больных раком яичников. Очевидно, что причиной этих неудовлетворительных результатов лечения оказываются особенности проявления заболевания к моменту диагностики в III-IV стадиях у 75% больных [Rubin S.C., Sutton G.P., 2001].

Имеются и другие факторы, определяющие подобную статистику, а именно, высокая частота рецидивов, возникающих в течение 10 лет у 8085% больных с изначально большими опухолевыми массами и в 60-70% случаев даже у тех, у которых первичная опухоль не превышала 2 см, и наличие первичной рефрактерности к препаратам платины у части больных, подвергающихся химиотерапии по стандартным программам. Частота первичной рефрактерности к монохимиотерапии цисплатином, например, колеблется в разных наблюдениях от 40 до 75%, для комбинированной химиотерапии с циклофосфаном приближается к 40% и лишь при комбинации паклитаксела с цисплатином гораздо ниже — 2027%. Применение двух упомянутых комбинаций у первичнорефрактерных к препаратам платины больных дает минимальный ответ - от 12 до 20% в случае использования первой из них и около 50% - второй [Rubin S.C., Sutton G.P., 2001]. Эти обстоятельства, связанные с развитием резистентности к платиносодержащим программам химиотерапии, указывают на необходимость изучения различных, в т.ч. новых цитостатиков, не обладающих перекрестной резистентностью с препаратами платины, паклитакселом и/или циклофосфамидом вследствие различий в механизмах противоопухолевого эффекта. Не имеется недостатка в работах, выполненных на основе такого подхода. Это находит отражение в многочисленных работах отечественных и зарубежных авторов, касающихся больных с рецидивами и платинорезистентными формами, подвергающихся химиотерапии II линии [Тюляндин С.А., 2004; Харитонова Т.В., 2003; Gore М.Е. et al., 2001]. Однако исследований, касающихся лекарственной терапии тех же больных в III и более поздних линиях крайне мало. Недостаточная изученность этого вопроса связана с тем, что больные с рецидивами и платинорезистентными формами рака яичников после многократных курсов различной химиотерапии представляют собой весьма трудный контингент, так как их лечение требует не только выбора цитостатиков с целыо смены программы химиотерапии, но и учета риска ее использования в аспекте осложнений, т.е. ухудшения качества жизни.

Разброс результатов химиотерапии, являющейся ключевым методом лечения распространенного рака яичников, уже в период лечения II линии усугубляет выбор его для III и последующих линий, что приводит к необходимости постановки специальных сравнительных клинических исследований. Сравнению подлежат также попытки оптимизации химиотерапии с помощью использования новых цитостатиков с ретроспективным клиническим материалом, относящимся к периоду применения преимущественно "бесплатиновых программ" лекарственного лечения с включением алкилирующих агентов, антиметаболитов (метотрексата, 5-фторурацила), антрациклинов и некоторых винкаалкалоидов. Указанные исследования представляются необходимыми для изучения реального вклада новых вариантов моно- и комбинированной химиотерапии в попытки повышения ее эффективности, хотя бы с паллиативной целыо, тяжелых контингентов больных с рецидивами и платинорезистентными формами рака яичников, что является, как показывает современное состояние проблемы, весьма актуальным для клинической онкологии.

Цели исследования. Цели исследования заключались в поиске возможностей повышения эффективности и безопасности лечения рецидивов и платинорезистентных форм рака яичников с помощью химиотерапии II и последующих линий на основе применения новых цитостатиков.

Задачи исследования. Задачи исследования, соответствующие поставленной цели:

1. Оценка эффективности химиотерапии II и последующих линий без новых цитостатиков при рецидивах и платинорезистентных формах распространенного рака яичников на основе анализа ретроспективного материала.

2. Выделение оптимальных программ химиотерапии II и последующих линий без новых противоопухолевых препаратов при той же патологии в результате ретроспективного анализа.

3. Изучение эффективности и переносимости монохимиотерапии II и последующих линий новыми цитостатиками в пероральных лекарственных формах — гексалена (алтретамина), этопозида (вепезида) и капецитабина (кселоды) при рецидивах и платинорезистентных формах рака яичников.

4. Исследование перспективности применения препаратов платины с паклитакселом и новыми цитостатиками - гексаленом (алтретамином) или гемцитабином (гемзаром) для повышения эффективности паллиативного лекарственного лечения больных с рецидивами и платинорезистентными формами распространенного рака яичников.

5. Сопоставление данных ретроспективного анализа с результатами применения программ химиотерапии с новыми цитостатиками для оценки их вклада в повышение эффективности паллиативного лекарственного лечения рецидивов и платинорезистентных форм распространенного рака яичников.

Научная новизна работы. Научная новизна работы заключается, прежде всего, в том, что в ней впервые проведен сравнительный анализ эффективности программ химиотерапии II и последующих линий, в т.ч. с использованием алкилирующих агентов и антиметаболитов без препаратов платины, при рецидивах и платинорезистентных формах распространенного рака яичников. Новыми являются данные о возможностях применения с паллиативной целью гексалена (алтретамина) в лекарственной терапии тех же категорий интенсивно леченных больных. Новизной отличаются исследования в указанном аспекте пероралыюго этопозида (вепезида) в интенсивном пятидневном режиме, давшие возможность улучшить результаты химиотерапии II и более поздних линий при рецидивах и платинорезистентных формах рака яичников без лимитирующих лечение осложнений и, притом, в амбулаторных условиях.

Приоритетным является обнаруженный лечебный эффект монохимиотерапии капецитабином (кселодой) при аналогичной патологии, позволяющий получать достаточно выраженный клинически значимый эффект без сколько-нибудь существенных осложнений лечения, проводимого в амбулаторных условиях.

Впервые в отечественной практике изучены программы комбинированной химиотерапии с препаратами платины, паклитакселом, гексаленом, гемцитабином и пероральным этопозидом во II и последующих линиях у больных с ранними и поздними рецидивами, а также платинорезистентными формами рака яичников с получением 8 клинически значимых эффектов, свидетельствующих о дополнительных возможностях паллиативного лекарственного лечения тяжелых контингентов больных, у которых они были практически исчерпаны. В пилотных исследованиях получены новые данные о выраженных гемопротекторных свойствах препарата дикарбамин и антиэметическом эффекте сублингвальной формы ондансетрона (зофрана) при комбинированной химиотерапии гемцитабином (гемзаром) с препаратами платины, что способствует проведению ее с планируемой интенсивностью без перерыва.

Практическое значение результатов работы. В результате анализа ретроспективного материала показано, что моно- и полихимиотерапия алкилирующими агентами и/или антиметаболитами (тиофосфамидом, в т.ч. в сочетании с метотрексатом и/или 5-фторурацилом) также как комбинации метотрексата с циклофосфаном и винкаалкалоидами, инъекционного этопозида с препаратами платины и без последней, недостаточно эффективны и не должны использоваться в лекарственном лечении II и более поздних линий при рецидивах и платинорезистентных формах распространенного рака яичников.

Повторение стандартных программ комбинированной химиотерапии I линии в лекарственном лечении III и более поздних линий (циклофосфан+цисплатин или карбоплатин) нецелесообразно из-за низкой эффективности в отличие от схемы "САР", включающей доксорубицин, которую допустимо применять в этих случаях, но только при поздних рецидивах.

Применимые без особых ограничений в амбулаторной практике программы монохимиотерапии гексаленом, пероральным этопозидом (вепезидом) в коротком 5-дневном режиме и капецитабином могут быть рекомендованы для паллиативной лекарственной терапии ранее интенсивно леченных больных с рецидивами и платинорезистентными формами рака яичников без риска существенных осложнений. В особенности это касается капецитабина (кселоды) и перорального вепезида, дающих в этих условиях наибольший процент общего и клинически значимого эффекта. Комбинированная химиотерапия препаратами платины с гексаленом (алтретамином), гемцитабином (гемзаром) или паклитакселом, в целом, не более эффективна, чем монохимиотерапия. Общий ответ при ее применении достигает 15%, включающий полные ремиссии, а клинически значимый эффект — до 75%, даже в случаях, отличающихся особенно большим распространением опухолевого процесса. В одинаковой степени это же относится и к комбинации гексалена с гемзаром, которая эффективна вне зависимости от степени распространенности процесса и наличия специфических выпотов. Указанной программе следует отдавать предпочтение, как и комбинации карбоплатина с паклитакселом, в т.ч. при ранних рецидивах и резистентных к препаратам платины формах, по сравнению с другими исследованными вариантами полихимиотерапии.

Применение монохимиотерапии пероральными формами цитостатиков и, прежде всего, кселодой и вепезидом, возможно у больных в амбулаторных условиях независимо от количества линий ранее полученной химиотерапии.

Внедрение в практику новых препаратов: дикарбамина в качестве протектора гематологических осложнений и сублингвальных таблеток ондансетрона (зофрана) при комбинированной химиотерапии гемцитабином (гемзаром) с препаратами платины, представляется эффективным, т.к. позволяет проводить указанную химиотерапию с необходимой интенсивностью, хотя и требует дополнительных клинических наблюдений.

Назначение моно- или полихимиотерапии в зависимости от клинической ситуации (общего статуса больных, степени распространения процесса, числа и локализации метастазов и количества ранее проведенных линий лекарственного лечения с препаратами платины, таксанами или без них) с использованием перечисленных новых цитостатиков позволяет получить значимые объективные эффекты, облегчающие состояние больных без существенного риска осложнений (ухудшения качества жизни).

Положения, выносимые на защиту.

1. Широко применявшиеся ранее программы химиотерапии без препаратов платины алкилирующими агентами (тиофосфамид, циклофосфан), антиметаболитами (5-фторурацил, метотрексат), винкаалкалоидами или их сочетаниями мало эффективны в лекарственном лечении рецидивов и платинорезистентных форм распространенного рака яичников.

2. Монохимиотерапия пероральными лекарственными формами новых цитостатиков - гексалена (алтретамина), капецитабина (кселоды) и этопозида (вепезида), как препаратов с вновь обнаруженными свойствами, позволяет получать достаточно выраженный общий ответ и клинически значимый эффект у ранее интенсивно леченных больных с рецидивами и платинорезистентными формами рака яичников, и, притом, в амбулаторных условиях без риска серьезных осложнений.

3. В числе исследованных вариантов монохимиотерапии особенно перспективным представляется исследованный 5-дневный режим применения пероралыюй формы этопозида (вепезида), позволяющий получить более высокий процент общего ответа (в т.ч., полного) и клинически значимого эффекта при поздних рецидивах у ранее подвергавшихся многочисленным курсам цитостатической терапии больных распространенным раком яичников.

4. Комбинированная химиотерапия гексаленом, гемзаром или паклитакселом с препаратами платины (цисплатином, карбоплатином) у больных с рецидивами и платинорезистентными формами распространенного рака яичников является не более эффективной, чем монохимиотерапия, если она вообще осуществима по общему статусу без риска осложнений.

5. Вместе с тем, наилучший ответ по частоте полных ремиссий у тех же категорий больных и исследованных вариантов полихимиотерапии дает комбинация паклитаксела с препаратами платины, если больные, несмотря на интенсивное предшествующее лечение, не получали таксанов.

6. Использование новых цитостатиков в пероральных лекарственных формах - гексалена (алтретамина), этопозида (вепезида) и капецитабина (кселоды) и комбинированная химиотерапия с некоторыми из них — гексаленом, гемзаром, а также паклитакселом с препаратами платины - позволяет расширить возможности паллиативного лекарственного лечения больных с рецидивами и платинорезистентными формами распространенного рака яичников.

Апробация диссертации. Основные результаты работы обсуждались на научной конференции ГУН НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ с участием химиотерапевтического, онкогинекологического отделений, отделения опухолей молочной железы, лаборатории фармакологии и токсикологии противоопухолевых препаратов, представителей кафедры онкологии с курсом клинической радиологии медицинской академии последипломного образования (МАПО).

Результаты работы были представлены на VI Российской онкологической конференции (Москва, 2002 г.), VII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2003 г.), IX Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002 г.), юбилейной конференции, посвященной 70-летию НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ, конференциях онкологов Томского НИИ онкологии (Томск, 2002 г.), Новосибирского областного онкологического диспансера (Новосибирск, 2002 г.), Казанского клинического онкологического центра Минздрава Республики Татарстан (Казань, 2002 г.), Республиканского онкологического центра Республики Башкортостан (Уфа, 2002 г.), Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера (2003 г.), ежемесячных конференциях районных онкологов Санкт-Петербурга (2004 г.).

Внедрение результатов работы в практику. Результаты работы внедрены и используются в лечебной практике и научных исследованиях в химиотерапевтическом и онкогинекологическом отделениях ГУН НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ, отделения химиотерапии и клинической фармакологии РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера, онкогинекологического отделения Центрального Научно-Исследовательского Рентгено-Радиологического Института МЗ РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященному современному состоянию проблемы, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения (материалы ретро- и проспективного исследования). Текст диссертации составляет 292 стр.

выводы

1. Ретроспективный анализ показывает, что применение тиофосфамида, в т.ч. в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и метотрексатом (программа TMF), как и циклофосфана и метотрексата с винкаалкалоидами (CMV), инъекционного этопозида с препаратами платины или монохимиотерапии диоксадэтом у больных с рецидивами рака яичников не сопровождается каким-либо заметным объективным эффектом и не может быть рекомендовано в качестве лекарственного лечения второй и, в особенности, последующих линий.

2. Сочетание циклофосфана с 5-ФУ или циклофосфана с 5-ФУ и метотрексатом (CMF) может дать до 23,1% полного ответа, но только у больных с рецидивами, ранее не получавших препараты платины.

3. Программа комбинированной химиотерапии САР (циклофосфан, доксорубицин и цисплатин) оказывается эффективной (17,3% общего ответа с 13,8%> полного) у больных, где она применялась повторно при рецидивах, возникших в пределах 1 года с момента окончания первичного лечения (что определяет показания к ее использованию).

4. В результате амбулаторной монохимиотерапии новым цитостатиком гексаленом (алтретамином) возможно получение ремиссий, в т.ч. и полных (6,2%>) с клинически значимым эффектом до 30%, но только во II и III линиях лечения и лишь при поздних рецидивах рака яичников у платиночувствительных больных.

5. Объективный ответ при амбулаторной химиотерапии пероральным этопозидом (вепезидом) более высок, составляет 28,5% общего ответа с существенным (60%) клинически значимым эффектом без выраженных осложнений в случае применения препарата в коротком 5-дневном режиме.

6. Обнаруженные свойства кселоды (капецитабина) в режиме монохимиотерапии, принятом для опухолей других локализаций, позволяют получить у ранее интенсивно леченных больных с рецидивами и платинорезистентными формами рака яичников 26,4% общего объективного ответа с 47,5% клинически значимого эффекта при отсутствии лимитирующей лечение токсичности.

7. Комбинированная химиотерапия гексаленом (алтретамином) с препаратами платины дает умеренный терапевтический эффект в виде 23,5% объективного частичного ответа, который не превышает получаемый от монохимиотерапии тем же препаратом и отмечается только при поздних, возникших через 12 и более месяцев, рецидивах рака яичников и в лечении II, III, но не последующих линий. При комбинации гексалена с гемцитабином (гемзаром) общий ответ достигает 56,3% с 75% клинически значимого эффекта и наблюдается не только при поздних рецидивах, но и у больных, резистентных к препаратам платины и паклитакселу.

8. Комбинация гемцитабина (гемзара) с цисплатином или карбоплатином позволяет получить до 21,2% объективного ответа (в т.ч. 6% полного) и 60% клинически значимого эффекта у первичнорефрактерных к платиносодержащим программам химиотерапии формах и рецидивах рака яичников, в т.ч. в случае исчерпанных возможностей других вариантов лекарственного лечения.

9. Выраженный лечебный эффект отмечается при комбинации паклитаксела с препаратами платины (38,5% общего ответа с 23,1% полного) вне зависимости от срока возникновения рецидива рака яичников, степени распространенности процесса, наличия висцеральных метастазов или первичной рефрактерности к цисплатину или карбоплатину. Более того, именно в группах первичнорефрактерных и резистентных к препаратам платины больных, не получавших ранее таксанов, наблюдается максимальный клинически значимый эффект (77,2%).

10.Режимы химиотерапии с применением исследованных новых цитостатиков достоверно более эффективны, чем примененные в ретроспективном материале (р<0,001). При этом не отмечается статистически достоверных различий в частоте общего ответа (р=0,17) и клинически значимого эффекта (р=0,36) между моно- и комбинированной химиотерапией с новыми цитостатиками. Выбор лекарственного лечения рецидивов, первичнорефрактерных и резистентных к препаратам платины форм распространенного рака яичников с новыми цитостатиками должен зависеть от особенностей их эффекта, переносимости, характера и интенсивности предыдущего лечения и конкретной клинической ситуации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с недостаточной эффективностью программ моно- и комбинированной химиотерапии без препаратов платины (тиофосфамида, в т.ч. в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ), 5-ФУ и метотрексатом, как и циклофосфана и метотрексата с винкаалкалоидами), а также инъекционного этопозида с препаратами платины или монохимиотерапии диоксадэтом, эти программы не могут быть рекомендованы для применения во II и последующих линиях лекарственного лечения рецидивов, первичнорефрактерных к препаратам платины и платинорезистентных форм распространенного рака яичников.

2. Комбинированная химиотерапия циклофосфаном, метотрексатом и 5-фторурацилом (схема CMF) может быть использована в отдельных случаях у больных с рецидивами рака яичников, не получавших ранее препаратов платины.

3. Монохимиотерапия новым цитостатиком гексаленом (алтретамином) показана во И, III, но не более поздних линиях только при поздних рецидивах рака яичников у платиночувствительных больных.

4. Короткий 5-дневный режим применения орального этопозида (вепезида) в цикловом лечении рекомендуется для использования в амбулаторных условиях у больных с рецидивами рака яичников, в т.ч. при асцитных формах, в III и последующих линиях химиотерапии.

5. Новый цитостатик из группы фторпиримидинов - капецитабин (кселода) может быть применен в амбулаторных условиях без риска существенных осложнений у больных с рецидивами при практически исчерпанных возможностях другого лечения, за исключением асцитных форм.

6. Среди вариантов комбинированной химиотерапии рецидивов, первичнорефрактерных и резистентных к платиносодержащим программам форм рака яичников, при наличии асцита и плеврального выпота, приоритетным является сочетание гемзара с препаратами платины.

7. Комбинацию паклитаксела с препаратами платины целесообразно использовать даже в поздних линиях химиотерапии рецидивов и платинорезистентных форм рака яичников, в случае, если больные ранее не получали таксанов.