Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Химиотерапия на аутосредах в комплексном лечении рака желудочно-кишечного тракта

На правахрукописи

Орловская Лидия Александровна

ХИМИОТЕРАПИЯ НА АУТОСРЕДАХ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКАЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

14.00.14. - онкология

Автореферат диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук.

Ростов-на-Дону, 2004

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В РОСТОВСКОМ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ ИСТИТУТЕ МЗ РФ (ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА АКАДЕМИК РАМН, ПРОФЕССОР Ю С. СИДОРЕНКО)

Научный консультант:

- академик РАМН,

доктор медицинских наук профессор Ю.С. Сидоренко.

Официальные оппоненты: - член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Касаткин

- доктор медицинских наук, профессор НА. Огнерубов;

- доктор медицинских наук, профессор И.И. Кательннцкий

Волгоградский государственный медицинский университет

Ведущая организация:

А Ж

Защита диссертации состоится «; » 2004 г. в 12.00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.083.01 при Ростовском научно-исследова-тельном онкологическом институте (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я, линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Автореферат разослан

«» СУАЛД-^-УХ у)^004 Г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Г.А. Неродо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. В начале третьего тысячелетия рак желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) остается серьезной проблемой здравоохранения (Parkin D.M. et. al, 1999), составляя немалую долю в общей заболеваемости и смертности - более 50%. В России ежегодно регистрируется 126,5 тыс. новых случаев рака желудочно-кишечного тракта, что в структуре онкологической заболеваемости составляет около 30%, число умерших в 2000 г. достигло 114 тыс. человек (Аксель Е.М. и соавт., 2000; Чиссов В.И. и соавт., 2002).

Рак желудка стоит на втором месте в структуре заболеваемости и смертности в России, несмотря на тенденцию и снижение этих показателей. Наблюдается положительный тренд этих критериев в отношении и колоректального рака. Большинство пациентов с карциномой желудочно-кишечного тракта (6080%) выявляется в Ш—IV стадиях (Чиссов В.И. и соавт., 1999, Старинский В.В. и соавт., 2002). Проведение широкомасштабных скрининговых мероприятий на современном этапе признано нецелесообразным вследствие явного несоответствия объема затрат с числом выявленных больных.

Пик заболеваемости опухолями желудочно-кишечного тракта приходится на возрастную группу 60-69 лет у мужчин (35,4%), 70 лет и старше — у женщин (28,4%), т.е. на тех, кто составляет основную массу неорганизованного населения. Эта социально незашищенная часть населения нуждается в реализации доступных, но эффективных программ по своевременному выявлению и лечению данных локализаций рака.

Полиморфизм в клинической манифестации рака желудка, колоректаль-ных карцином диктует необходимость применения гибкой тактики, основанной на нестандартных решениях и индивидуальном подходе (Сидоренко Ю.С., 2003).

Но трудные задачи редко решаются традиционными способами - они требуют оригинальных подходов. Поэтому оправдан поиск таких организационных форм, которые соответствовали бы реальным медикосоциальным условиям конкретного региона, обеспечивая при

ной диагностики и таких методик лечения, которые позволяли бы не просто «убивать» опухолевые клетки, (так как деструкция даже 99% клеточной популяции не избавляет от последующих рецидивов и метастазов), а индуцировать апоптоз в них, повышать иммуногенность, при этом не угнетая, а нормализуя естественную резистентность организма.

Для повышения выявляемости онкологических заболеваний академиком РАМН Ю.С. Сидоренко (1983) предложена оригинальная организационная форма «День открытого приема», основанная на самоорганизации групп риска по психологическому признаку, а также ряд новых методик лечения, предусматривающих в качестве растворителей цитостатиков естественные среды организма (кровь, лимфа) и учитывающих биологические особенности рака той или иной локализации. Разработанные методы успешно применяются и совершенствуются в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте в течение последних 20 лет. Однако обобщающего исследования, позволившего определить возможности этих принципов диагностики и лечения рака желудка, колоректальной карциномы в современных условиях до сих пор проведено не было.

Все вышеизложенное определило цель и задачи нашего исследования.

Цель работы. Повышение эффективности лечения рака желудочно-кишечного тракта путем создания системы активного своевременного выявления и дифференцированного применения новых методов противоопухолевой терапии, основанной на растворении цитостатиков в аутосредах организма.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить возможности различных организационных форм выявления рака желудочно-кишечного тракта в Ростовской области в современных социально-экономических условиях.

2. Изучить эффективность и обосновать показания к применению новых методов химиотерапии: аутогемо- (АГХТ), эндолимфатической (ЭХТ) и про-

лонгированной ЭХТ на различных этапах комплексного лечения больных раком желудка, ободочной и прямой кишок.

3. Изучить осложнения предоперационной химиотерапии на аутосредах и их влияние при радикальном хирургическом лечении этих опухолей.

4. Изучить иммунный и гормональный статус больных раком желудочно-кишечного тракта до и после проведения химиотерапии на аутосредах, на последующих этапах комплексного лечения.

5. Оценить влияние различных методик химиотерапии на лекарственный патоморфоз опухолей желудка и колоректальной карциномы.

6. Изучить возможный механизм терапевтического действия химиотерапии на аутосредах, ответственный за циторедуктивный эффект в отношении опухоли и ее метастазов и снижение частоты побочных реакций.

7. Проследить ближайшие и отдаленные результаты комплексного лечения рака желудка, ободочной и прямой кишки с применением эндолимфохи-миотерапии и аутогемохимиотерапии.

Научная новизна и значимость полученных результатов

• Впервые в работе проведен анализ клинических наблюдений за более чем 10-летний период работы отделения общей онкологии Ростовского научно-исследовательского онкологического института, отражающий эволюцию и систематизацию подходов к проведению неоадъювантной цитостатической терапии при распространенном раке желудка, ободочной и прямой кишки.

• Показано, что внедрение в клиническую практику новых эффективных способов химиотерапии (эндолимфатической, пролонгированной эндо-лимфатической, аутогемохимиотерапии) позволяет снизить частоту и твыра-женность побочных токсических реакций, улучшить непосредственные результаты и показатели выживаемости больных раком желудочно-кишечного тракта.

• Определены преимущества методов химиотерапии с использованием естественных сред организма относительно стандартной системной химиотерапии (патент РФ №2003122772,2003).

• Впервые применены оригинальные способы дренирования периферического лимфатического сосуда для проведения пролонгированной эндолимфа-тической химиотерапии на аутоплазме пациента.

• Впервые выявлено что под влиянием химиотерапии на аутосредах у больных раком желудка и толстого кишечника при комплексном лечении снижается количество рецидивов и метастазов при этом сроки их возникновения продлены.

Практическая значимость работы

• Обоснованы социально-экономические преимущества диагностических возможностей выявления и последующего планирования адекватного лечения больных раком желудка и толстой кишки организационной формы «День открытого приема», проводимого в высококвалифицированном профильном онкологическом учреждении, которая достоверно увеличивает процент своевременной выявляемости заболевания.

• Определены показания и разработаны условия применения методов АГХТ, ЭХТ, пролонгированной ЭХТ, что существенно расширяет возможности неоадъювантной противоопухолевой терапии рака желудочно-кишечного тракта и позволяет применить их в различных онкологических учреждениях.

• Предложен комплексный метод, позволяющий за счет дифференцированного подхода к лечению раком желудка, ободочной и прямой кишки от момента выявления процесса и на всех этапах наблюдения, достоверно увеличить лечебный патоморфоз в опухоли и среднюю продолжительность жизни.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные результаты работы внедрены в практику ряда онкологических учреждений: хирургических отделений клиники Ростовского научно-исследовательского онкологического института, кафедры онкологии РГМУ, онкодиспансеров Ставропольского (краевого), гг. Ростова-на-Дону, Таганрога, Волгодонска, Шахт, Новочеркасска, и онкологических отделений гг. Каменска, Сальска, Белой Калитвы, Аксая.

Основные положения выносимые на защиту

1. «День открытого приема» — эффективная организационная форма выявления рака желудка и толстой кишки в современных социально-экономических условиях.

2. Целесообразность комплексного лечения больных раком желудка и толстой кишки с помощью методов химиотерапии, основанных на использовании естественных сред организма (кровь) в качестве растворителя, а также эн-долимфатического введения цитостатиков.

3. Неоадъювантная химиотерапия на аутосредах характеризуется лечебным патоморфозом опухолей Н-Ш степени, лишена супрессивного действия на иммунную систему, нормализует гормональный статус больных.

Апробация диссертации состоялась «4» ноября 2003 г. на заседании ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Результаты исследований доложены на Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 1996,1 съезде онкологов СНГ (Москва, 1996), III Всероссийской конференции колопроктологов (Волгоград, 1997), Юбилейной научно-практической конференции Юга России (Ростов-на-Дону, 1997), Международный научной конференции по онкологии (Крым, 1998), V Всероссийском съезде онкологов (Казань, 2000), II Съезде онкологов стран СНГ (Киев, 2000).

Публикации. Основные положения диссертации опубликовываны в 32 печатных работах, в том числе в 1 коллективной монографии.

По материалам работы получены: 2 патента Российской Федерации.

Структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 318 стр. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала, методик обследования и лечения, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 185 отечественных и 204 зарубежных литературных источников. Работа иллюстрирована 81 таблицей и 62 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала, методов исследования и лечения

С целью оценки возможности своевременного выявления рака желудка, толстой кишки в условиях общей лечебной сети Ростовской области нами проведен анализ состояния профилактических осмотров населения области с использованием различных организационных форм, а также опыта работы «Дня открытого приема» населения на базе Ростовского научно-исследовательского онкологического института. Изучение показателей производилось на основе массива данных централизованного популяционного и госпитального регистров РНИОИ в период 1998 2003 гг.

В основу клинической части работы положены данные о 1440 больных раком желудка (890), толстой (250) и прямой кишки (300) в III стадии, подвергавшихся лечению в отделении общей онкологии РНИОИ с 1993 г. по декабрь 2002 г., контрольную группу составили 494 больных.

Больные поступали в стационар после обследования в поликлинике РНИОИ, как правило, с верифицированным диагнозом на основании исследования биоптата опухоли. Рак в III стадии выявлен у 88% пациентов, у остальных 12% - в IV стадии заболевания.

Пациенты были в возрасте от 30 до 80 лет, средний возраст - 58 лет. Распределение по полу представлено на рис. 1.

Рак желудка, '/• Рак ободочной кишки, % Рак прямой кишки, %

□ Мужчины ■ Женотны

Рис. 1. Клиническая характеристика по полу больных раком желудка, толстой кишки.

Поскольку все больные подвергались хирургическому вмешательству, диагноз верифицирован в 100% случаев. Преимущественно опухоли были пред-

ставлены аденокарциномой, с преобладанием высокодифференцированной (рис. 2).

Рис. 2. Характеристика больных раком желудочно-кишечного тракта по гистотипу опухоли.

В 946 наблюдениях лечение начато с неоадъювантной XT. После проведения ее курса этой категории больных вторым этапом лечения выполнялось хирургическое вмешательство.

Из общего их количества у 914 больных выполнено радикальное вмешательство; у 56 пациентов операция оказалась эксплоративной (или паллиативной).

В раннем послеоперационном периоде умерли 33 пациента из получавших неоадъювантную XT по оригинальным методикам. Причинами послеоперационной летальности у больных были: тромбоэмболия легочной артерии - у 5; вялотекущий перитонит, осложнившийся почечно-печеночной недостаточностью у 22; несостоятельность швов аностомозов — у 6.

Основные группы составили больные, которым в качестве нео-адъювантной химиотерапии проводили: 1) эндолимфатическую химиотерапию (ЭХТ), п=320; 2) аутогемохимиотерапию (АГХТ), п=217, из них 30 - в условиях локальной СВЧ-гипертермии (ГТ). Предоперационную внутривенную систем-

ную монохимиотерапию (СХТ) получили 409 пациентов. Контролем служили больные (п=494), которые лечились лишь хирургическим методом (табл. 1).

У 24 пациентов изучены возможности метода АГХТ при IV стадии заболевания (рак желудка).

Таблица 1

Распределение больных раком желудка, толстой кишки по группам в зависимости от методик химиотерапии на этапах комплексного лечения

Рак желудка п=890 Рак ободочной кишки п=250 Рак прямой кишки п=300

Нео адьюв антна я терапия

ЭХТ-140 ЭХТ-180

АГХТ-62 АГХТ-125 АГХТ+СВЧ+ГТ-30

СХТ-409

Контроль-279 Контроль-125 Контроль — 90

Второй этап лечения

Паллиативное - 52 Паллиативное - 28 Паллиативное - 33

Радикальное - 838 Радикальное - 222 Радикальное - 267

По возрасту и стадии заболевания достоверных отличий в сравниваемых группах больных с предоперационной XT не было.

Группы пациентов, которым в предоперационном лечении применялась XT на аутосредах либо системная XT, по основным прогностическим факторам, влияющим на выживаемость были также сопоставимы.

Эндолимфатическая полихимиотерапия осуществлялась по методике прямой лимфографии посредством введения цитостатиков в лимфатические сосуды тыльной поверхности стопы. Курсовую дозу препаратов делили на 2 приема и вводили поочередно в лимфатические сосуды нижних конечностей с интервалом между инфузиями в 7 10 дней. Средние курсовые дозы составили до 120 мг метотрексата и 4000-5000 мг 5-фторурацила.

Пролонгированная эндолимфатическая полихимиотерапия проводилась при установке в просвет периферического лимфатического сосуда на тыле

стопы микрокатетера в виде 24-часовой инфузии цитостатика в дозе 1 г 5-фтор-урацила с интервалом 3-4 суток до 4-5 г.

Методика аутогемохимиотерапии заключалась в совместной с цитоста-тиками инкубации в термостате в течение 30-45 минут 150-200 мл крови, взятой из периферической вены и помещенной во флакон с консервантом (50 мл глюгицира), и последующей реинфузией.

Средние курсовые дозы составляли: 20 мг винбластина, 1600-2400 мг цик-лофосфана, 80 100 мг метотрексата и 3500 4000 мг 5-фторурацила. Введение ХП на аутокрови осуществлялось 1 раз в 3 дня и на курс проводилось 4 инфузии.

Системная химиотерапия проводилась по стандартным методикам. В режиме монохимиотерапии применяли 5-фторурацил в курсовой дозе 4 6 г.

Для оценки токсичности XT использовали критерии СТС NCIC (Перевод-чикова Н.И., 2000).

Оценка непосредственных и отдаленных результатов лечения проводилась в соответствии с критериями ВОЗ.

В процессе лечения больных раком желудка, ободочной и прямой кишки и последующего их динамического наблюдения осуществлялся ультразвуковой, рентгеновский, иммунологический и гормональный мониторинг.

Сонографическое исследование проводилось на ультразвуковом сканере HDI1500 (ATL/USA) трансабдоминальным (ТА), и ректальными датчиками.

Для оценки иммунного статуса использовали тест спонтанного розетко-образования для определения Т-лимфоцитов, а также нагрузочный тест с тео-филлином. Субпопуляционный состав лимфоцитов оценивали в непрямом им-мунофлюоресцентном тесте (Х.Фримель, 1987) с использованием монокло-нальных антител фирмы «Сорбент» (Москва) для определения содержания Т-хелперно-индукторных (СД4+), Т-супрессорно-цитотоксических (СД8+) лимфоцитов и натуральных киллеров (СД16+). Рассчитывали иммунорегуляторный индекс (ИРИ или СД4+/СД8+).

Функциональную активность лимфоцитов оценивали в реакции бласт-ной трансформации с митогенами: фитогемаглютинин (ФГА) и конканавалин А (КонА) для Т-лимфоцитов, и на бактериальный липополисахарид (ЛПС) для В-лимфоцитов. Показатель макрофагальной трансформации моноцитов (ПМТМ) в периферической крови больных определяли по методике Т.А. Демченко, А.И. Джагинян (1981). Клеточные показатели рассчитывали в относительных (%) и абсолютных (109/л) значениях.

Для оценки состояния глюкокортикоидной и андрогенной функции коры надпочечников у больных раком желудка до лечения и в отдаленные сроки после комплексного лечения в суточной моче определяли экскрецию суммарных и свободных 17-оксикортикостероидов (17-ОКС) по методу R. Silber, С. Porter в молификации М.А. Креховой (1961), кортизола (F), кортизона (Е) и их тетрагидроформ (THF, THE) по методу О. Adamec и соавт. в модификации К.В. Дружининой (1965).

Морфологические исследования удаленных раковых опухолей, осуществляли по общепринятым методикам. Ткань фиксировали в 10% нейтральном формалине и заливали в парафин.

Морфологическую оценку площадей паренхимы, стромы, некроза, количества дистрофически измененных клеток и митотической активности проводили на измерительном комплексе «САГА».

Ультраструктуру раковых опухолей желудка и кишечника изучали на электронном микроскопе ПЭМ 100.

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ «Статистика 5.5А» на основании вычисления коэффициента корреляции (г), парного критерия Вилконса-Манна-Уйтни (U), точного метода Фишера, а также критерия достоверности Стьюдента (t), согласно которому статистически значимым считалось различие при р<0,05 (Боровиков В., 2001). Анализ выживаемости осуществ-

лялся с помощью построения таблиц и распределения времен жизни, оценки Ка-плана-Мейера. Кривые сравнивались с использованием log rank теста.

Результаты исследования и их обсуждение

Возможности своевременной диагностики рака желудка, толстой кишки (на модели Ростовской области)

За период 1998 2002 гг. по Ростовской области из 5544 больных с впервые установленным диагнозом рака желудка заболевание выявлено на профос-мотрах у 36, т.е. в 0,66±0,15% случаев; выявляемость на 1 000 осмотренных 0,01. Процент выявления рака желудка в I П стадиях составил 11, 1±5,2%.

В тот же период (1998-2002 гг.) больных с впервые установленным диагнозом рака ободочной кишки 3844 человек, 24 из них выявлены на профосмот-рах, что составило выявляемость на 1 000 осмотренных 0,008.

Удельный вес I II стадии 12,5±4,8%.

В этой ситуации изучена роль оригинальной организационной формы «День Открытого приема», когда впервые была предложена академиком РАМН Ю.С. Сидоренко в 1983 г. с целью совершенствования методов первичного выявления предопухолевых и опухолевых заболеваний. Формирование потока пациентов основано на принципе самоорганизации групп повышенного риска заболевания раком по психологическому признаку и приема их без направления и предварительной записи. В «День Открытого приема», в 1-ю и 3-ю субботу каждого месяца, высококвалифицированные специалисты принимают всех желающих, которые могут посетить по выбору врача-онколога любого профиля. Простота, доступность, дешевизна, регулярность проведения, доверие специалисту все это обеспечило успех у населения данной организационной формы и позволило пережить ей периоды всевозможных реорганизаций.

Благодаря разработанной системе оповещения, четкому порядку проведения приема, критериям формирования потока посетителей, совершенствованию методов уточняющей диагностики, за период 1998 2002 гг. не только увеличилась обращаемость населения, но и выявляемость онкологических заболеваний, а также предраковых состояний (табл. 2).

Таблица2

Работа «Дня Открытого приема» РНИОИ в период с 1998 по 2002 гг.

Годы Всего принято Выявлено впервые онкозаболеваний Предраковые и доброкачественные опухоли Онкозаболеваний на 1 000 осмотренных

абс ч. (%) абс. ч. (%)

1998 1150 92 (8,0) 85(7,4) 80,0

1999 1788 202(11,3) 103 (5,8) 112,9

2000 2760 269 (9,7) 450(16,3) 97,4

2001 3155. 309 (9,8) 483 (15,3) 97,9

2002 3127 354(11,3) 235 (7,5) 113,2

ВСЕГО 11980 1226(10,2±0,4) 1356 (11,3±0,3) 102,3±5,5

Прослежено, что одной из мотиваций обращения на «День Открытого приема» явилась онкологическая трагедия, имевшая место в коллективе (члены семьи, коллеги по работе, жители микрорайона).

В целом в период работы «Дня Открытого приема» населения за 1998 2002 гг., т.е. за последние 5 лет, количество обратившихся в течение каждого года лиц увеличилось с 1 150 до 3 155, т.е. практически в 2,7 раза, а в общем за 5 лет обратилось 11 980 человек (табл. 3). Всего за период 1998 2002 гг. в абдоминальном кабинете на «Открытом приеме» было принято 734 пациента: при этом 59 больных - раком желудка, 66 больных - раком ободочной, 61 - раком прямой кишки.

Таблица 3

Выявляемость рака желудка, толстой кишки па «Открытом приеме» и профосмотрах в общем числе впервые заболевших в период с 1998 по 2002 гг.

Год • Рак желудка Рак ободочной кишки Рак прямой кишки

Взято на учет Выявлено на Взято на учет Выявлено на Взято на учет Выявлено на .

«Открытом приеме» профосмотрах «Отрытом приеме» профосмотрах «Открытом приеме» профосмотрах

абс. ч. (%) абс. ч. (%) абс.ч. (%) абс.ч (%) абс. ч. (%) абс. ч. (•/•)

1998 1109 9(0,812) 4(0361) 720 Ю(1,39) 1 (0.14) 650 11(1,69) 10(1,54)

1999 1016 10(0,984) 5(0,492) 736 15(2,04) 3 (90,41) 600 14(2,33) 10(1,67)

2000 1147 16(1,395) 15 (1,308) 719 13(1,81) 10(1,39) 592 12(2,03) 23(3,89)

2001 1118 13(1,163) 9(0,805) 791 15 (1,9) 5(0,63) 704 10(1,42) 27(3,84)

2001 1154 11(0,953) 3(0,260 878 13(1,48) 5(0,57) 623 14(2Д5) 22(3,53)

Всего 5544 (100%) 59 (1,064±0,154) 36 (0649±0,154) 3344 (100%) 66 (1,72±0,11) 24 (0,62±0,20) 3169 (100%) 61 (1,925±0,152) 92 (2,90±0,39)

Данные табл. 3 наглядно демонстрируют, что вклад «Открытого приема» в выявляемость в общем числе впервые заболевших в отношении рака желудка превосходит профосмотры на 64% (различия статистически достоверны, р=0,05). Преимущество «Открытого приема» в выявлении рака ободочной кишки еще более убедительно: выявляемость на «Открытом приеме в 2,8 раза превосходит таковую при профосмотрах (р<0,01).

Таким образом, такая форма организации в современных социально-экономических условиях реально позволяет улучшить показатели ранней выяв-ляемости рака желудка и толстой кишки.

Учитывая, что в исследуемом контингенте больных раком желудка, толстого кишечника по-прежнему преобладают случаи с местно-распространенны-ми формами, требующими проведения неоадъювантной XT, нами изучены возможности различных ее методик при III стадии рака исследуемых локализаций.

Результаты неоадъювантной химиотерапии

Анализируя опыт применения различных методик неоадъювантной XT при раке желудка, толстой и прямой кишки следует отметить, что к 1990 г. уже достаточно точно были обозначены возможности метода ЭХТ. Он позволяет: 1) использовать дозоинтенсивные режимы, несопряженные с выраженной гематологической системной токсичностью, характерной для алкилирующих препаратов и антиметаболитов; 2) в кратчайшие сроки добиться реализации клинического эффекта; 3) повысить резектабельность опухолей, а следовательно улучшить прогноз заболевания.

Специфическими противопоказаниями являются ряд заболеваний, таких как хронический тромбофлебит нижних конечностей, выраженное проявление их варикозной болезни, лимфостаз с развитием слоновости, рожистое воспаление, сахарный диабет, осложненный трофическими расстройствами, а также истинный рассыпной тип лимфатической сети нижних конечностей.

Ориентируясь на многочисленные данные литературы, в неоадъювантной XT рака желудка использовали антиметаболиты 5-фторурацил и метотрексат, причем одномоментно в лимфатические сосуды стопы вводили 60± 15 мг ме-

тотрексата и 2000±400 мг 5-фторурацила. Курсовая доза химиопрепаратов вводилась в два приема с интервалом между инфузиями в 6 суток. В 30 случаях применяли пролонгированную методику введения цитостатиков на аутоплазме. Для оценки непосредственных результатов предоперационной эндолимфатиче-ской химиотерапии использовали объективные и субъективные критерии.

При определении непосредственного объективного результата предоперационной эндолимфатической химиотерапии больных раком желудка мы пользовались двухбалльной системой (0 и 1 балл), предложенной ГУ РОНЦ им. Н. Блохина.

При эндолимфатической химиотерапии двумя цитостатиками регрессия первичной опухоли имела место у 20 из 50 больных (40,0%). При смешанной форме регрессия опухоли отмечена у 6 больных из 14 (42,8%). При экзофитно растущих новообразованиях уменьшение опухоли зарегистрированно в 9 случаях из 19 (47,4%). Эндофитный рост опухоли был связан с наименьшим числом регрессий: 6 из 17 (29,4%).

Уменьшение опухоли чаще всего достигалось при локализации ее в проксимальном отделе желудка: в 7 случаях из 8 (88%). При раке тела и дистально-го отдела регрессия опухоли отмечена, соответственно, в 6 наблюдениях из 12 (50%) и в 7 из 28 (25%), тогда как при тотальном поражении желудка не выявлено случаев уменьшения опухоли.

Регрессия опухоли наблюдается при низкодифференцированной и уме-реннодифференцированной аденокарциноме, составляя соответственно 47,8 и 44,4%. Уменьшение опухолей, представленных недифференцированными раками, отмечено лишь в 1 случае из 9 (11%).

Рак желудка III стадии, как правило, характеризуется развернутой клинической картиной опухолевого процесса, поэтому при оценке непосредственных результатов эндолимфатической химиотерапии нами учитывались субъективные проявления заболевания. Последние характеризовались уменьшением или исчезновением болей, дисфагии, общей слабости, отрыжки, улучшением аппетита, увеличением массы тела. Положительные изменения в клинической ма-

нифестации рака желудка достигали максимума на 18 21-й день от начала ЭХТ. Улучшение субъективного состояния у больных раком желудка отмечалось с 3 4-го дня после первого введения химиопрепаратов.

После проведения эндолимфатической полихимиотерапии уменьшение боли отмечено у 50 из 65 больных (76,9±5,2%), при монохимиотеоапии у 31 больного из 51 (60,8±6,8%).

Уменьшение или исчезновение таких симптомов, как отрыжка и тошнота, отмечено после монохимиотерапии, соответственно, у 5 из 25 пациентов (20,0±8,2%) и у 6 из 17 (35,3±11,9%); после полихимиотерапии в 7 случаях из 31 (22,6±7,6%) и в 8 из 21 (38,1±10,9%) соответственно. При лечении 5-фторурацилом рвота уменьшалась или исчезала у 45,0±11,4% больных, при применении двух антиметаболитов в 44,0± 10,1% случаев. Дисфагия уменьшалась или исчезала у 5 из 6 больных после монохимиотерапии и у всех 9 больных, леченных двумя химиопрепаратами. Уменьшение или исчезновение слабости и улучшение аппетита отмечено, соответственно, в 23 случаях из 30 (76,7±7,7%) и в 16 из 26 (61,5±9,7%) при монохимиотерапии, в 31 из 37 наблюдений (83,8±6,1%) и в 30 из 36 (83,3±6,2%) после полихимиотерапии.

У 55 (90,0±3,8%) больных, получавших монохимиотерапию, и у 68 (85,0±3,9%) с полихимиотерапией не отмечено каких-либо осложнений. Из непосредственных побочных эффектов имели место тошнота, рвота, аллергические реакции, при этом удельный вес их был невелик: на 282 инфузии цитоста-тиков осложнения этой группы отмечены в 15 случаях (5,3%).

Что касается миелосупрессии, возникшей к концу курса химиотерапии, ее частота был незначительной: 12 (4,2%) наблюдений.

Непосредственный эффект предоперационной химиотерапии рака желудка как объективный, так и субъективный, на наш взгляд, объясняется не только прямым антибластомным действием антиметаболитов, что подтверждается изучением морфологических изменений в опухоли после химиотерапии, но и их противовоспалительным действием, следствием которого является умень-

шение или ликвидация перифокального воспаления, что всегда значительно выражено в тканях, пограничных с опухолью.

На наш взгляд, преимущественное получение только положительного симптоматического эффекта от предоперационной химиотерапии во многом отвечает задачам, которые ставятся перед ней. Уменьшение болей, тошноты, рвоты, дисфагии, слабости, улучшение аппетита являются критериями снижения выраженности интоксикации, вызываемой опухолью.

При использовании эндолимфатической химиотерапии в комплексном лечении рака желудка отмечали достоверное уменьшение случаев развития метастазов в период наблюдения до двух лет. При эндолимфатической монохимиотерапии метастазы имели место у 9 больных из 58 (15,5±4,7%), при эндолимфатической полихимиотерапии у 10 из 77 (12,9±3,8%). При хирургическом методе метастазы были зарегистрированы у 30 пациентов из 100 (30,0±4,6%; р<0,05). При лечении с эндолимфатической монохимиотерапией местные рецидивы возникли у 9 пациентов из 59 (15,3±4,7%) в течение двух лет наблюдения, что статистически не отличалось от контроля у 23 из 100 (23,0±4,2%). В группе больных с неоадъювантнойэндолимфатической полихимиотерапией наблюдалась тенденция (р<0,1) к уменьшению их числа в 11 случаях из 77 (14,3±4,0%). При этом возникновение большинства как рецидивов, так и метастазов у больных с предоперационной химиотерапией происходило в более поздние сроки после операции (13 18 мес), чем при хирургическом методе лечения (7 12 мес).

Полученные результаты лечения являются, на наш взгляд, следствием того, что операции выполнялись через 16-22 суток от начала химиотерапии в сроки значительного угнетения биологической активности опухоли, на фоне индуцированных в ней дистрофических процессов. Разрастание соединительной ткани в опухоли с отграничением оставшейся опухолевой паренхимы значительно уменьшало угрозу гематогенной и лимфогенной диссеминации раковых клеток потенциальных очагов рецидивов и метастазов.

Изучение отдаленных результатов лечения свидетельствует о достаточной эффективности комплексного метода. Так, больные, получившие предоперационную эндолимфатическую полихимиотерапию, имели статистически (р<0,02) более высокую 3-летнюю выживаемость 70,0±5,2 против 51,9±4,7% в контроле, тогда как при применении эндолимфатической монохимиотерапии наблюдалась тенденция (р<0,1) в улучшении этого показателя 67,1±6,1 %. Отмечено достоверное увеличение 5-летней выживаемости больных при комплексном лечении с использованием как эндолимфатической моно-(49,4±6,8%), так и полихимиотерапии (51,1±5,6%) по сравнению с 32,1±4,9% в контрольной группе.

Аутогемохимиотерапия рака желудка. Как показали наши наблюдения, у большинства из 62 больных раком желудка уже после первой процедуры АГХТ отмечалось уменьшение клинических проявлений заболевания. После окончания ее курса, накануне оперативного вмешательства, зарегистрировано значительное улучшение общего состояния пациентов. Так, на уменьшение или полное исчезновение болевого синдрома указали 82,3±6,3% больных; отрыжки - 52,6±6,5%; тошноты - 48,0±6,5%; рвоты - 45,0±6,4%; слабости - 81,9±6,7%; появление аппетита — 76,4±6,8%. Изменения эти статистически достоверны. Улучшение общего состояния больных раком желудка происходит не только за счет уменьшения перифокального воспаления, но и регрессии первичной опухоли желудка, степень которой оценивалась нами спустя 15-21 день от начала введения цитостатиков. Установлено, что первичная опухоль желудка подверглась регрессии более чем у 45% больных. Отмечено, что более выраженная регрессия наблюдалась при экзофитной форме роста опухоли, меньшая ее степень - при эндофитной форме роста. Так, регрессия опухоли при экзофитном росте наблюдалась в 53,6%, при смешанной форме — в 45%, при эндофитной форме - в 35,7% случаев.

С учетом гистологической структуры опухоли наибольший эффект лечения отмечен при наличии у больных аденокарциномы, причем по мере увеличения дифференцировки наблюдалось снижение степени регрессии. Малая сте-

пень регрессии отмечена при наличии недифференцированного рака. В группе аденокарцином общий процент регрессий составил 56,7, при умеренной диф-ференцировке регрессия наблюдалась в 45,4% случаев.

В зависимости от локализации опухоли в желудке наибольший эффект отмечен при расположении ее в проксимальном отделе. Далее следовали тело желудка и дисталъный отдел. При тотальном поражении регрессии опухоли не отмечено. Так, при локализации в проксимальном отделе регрессия опухоли на 50% получена в 70%, в теле желудка — в 46,9%, в дистальном отделе - в 35,3% случаев (рис. 3).

Рис. 3. Влияние аутогемохимиотерапии на первичную опухоль желудка в зависимости от ее локализации, макроскопической формы роста и гистологической структуры, %.

Ни у одного больного раком желудка не отмечено полной регрессии опухоли. Однако и прогрессирования процесса в ходе аутогемохимиотерапии также не зарегистрировано.

Частота различных осложнений при системной химиотерапии составляет до 75% (Мурованная Ю.В. и соавт., 1993; Переводчикова Н.И. и соавт., 1993).

В нашем исследовании при введении большой курсовой дозы химиопре-паратов на аутокрови (5-фторурацил - 4000 мг, метотрексат - 100 мг, цикло-фосфан - 2400 мг) у 69 (82,1±5,0%) больных осложнений, связанных с аутоге-мохимиотерапией, не выявлено. У 15 (17,9±3,9%) больных отмечены побочные реакции, которые проявлялись снижением аппетита у 8 пациентов, тошнотой и рвотой - у 7 больных, из которых у 3 (3,5%) зарегистрирована умеренная лейкопения (рис. 4).

Снижения лейкоцитов ниже 2,0x109/л не наблюдалось. Побочные реакции развивались в конце курса аутогемохимиотерапии. Токсический эффект был кратковременным и легко купировался в течение 5-7 дней назначением обычных терапевтических средств. Необходимости в переливании донорской крови или лейкомассы не было ни в одном случае. Осложнений, связанных с методикой аутогемохимиотерапии (манипуляции забора крови и ее реинфузии), нами не отмечено.

82.

V / У У—^

0 2 4 6 8

□ Без реакции ■ Осложнения

Рис 4 Частота и характер осложнений аутогемохимиотерапии у больных раком желудка.

Из 62 больных, подвергшихся комплексному лечению с применением не-оадъювантной аутогемохимиотерапии, 44 (71%) выполнены радикальные хи-

рургические вмешательства, а 18 произведены пробные и паллиативные операции. В контрольной группе резектабельность составила 60%.

Известно, что 3-летний период является критическим для большей части больных в связи с тем, что подавляющее число всех рецидивов и метастазов возникает в первые два года после радикальных хирургических вмешательств и составляет 35-40% (Блохин Н.А. и соавт., 1995; Чиссов В.И. и соавт., 1995). Поэтому мы произвели оценку ближайших результатов лечения на основании изучения частоты возникновения местных рецидивов и отдаленных метастазов, а также длительности безрецидивного периода. Так, в контрольной группе рецидивы и метастазы зарегистрированы у И больных (31,4±5,5%). В группе больных с предоперационной аутогемохимиотерапией и последующей операцией отмечено статистически достоверное уменьшение числа больных с рецидивами и метастазами — 5 пациентов (12,8±3,5%).

В основной группе выявлен 1 (2,6%) рецидив, а в контрольной зарегистрированы - 2 (5,7%) случая возникновения рецидивов, р<0,1.

Что касается сроков безрецидивного периода, то в основной группе больных этот показатель составил 19-21 мес, в контрольной - 10-12 мес. (р<0,05).

Использование предоперационной аутогемохимиотерапии существенно уменьшало число возникновения метастазов. Так, если в контрольной группе выявлены 11 (31,4%) отдаленных метастазов, то в основной группе зарегистрированы 5 (12,8%) случаев метастазирования (р<0,05).

При применении аутогемохимиотерапии наблюдался сдвиг сроков появления метастазов к 12-13 мес, тогда как в контрольной группе сроки выявления метастазов приходились на интервал 6-7 мес.

Снижение частоты возникновения рецидивов и метастазов, а также увеличение длительности безрецидивного периода, на наш взгляд, достигнуто за счет того, что оперативное вмешательство выполнялось на фоне угнетения биологической активности опухоли и происходящих в ней выраженных дистрофических процессов.

У больных раком ободочной кишки оценивали динамику клинических симптомов, ареал и выраженность побочных реакций на вводимые на аутокро-ви цитостатики.

После проведения курса АГХТ болевой синдром наблюдался реже или исчез у 67% больных. Нормализация температуры тела отмечена в 63% наблюдений. Улучшение функций желудочно-кишечного тракта в виде уменьшения явлений метеоризма, нормализации стула (снижение частоты дефекаций при диарее), стихания явлений кишечного дискомфорта отмечена у 88% пациентов. У больных отмечалось улучшение общего состояния. При оценке субъективного эффекта предоперационной АГХТ необходимо отметить, что положительный клинический эффект от лечения наблюдался в общей сложности в 74% наблюдений. Получение только симптоматического эффекта во многом отвечает задачам, которые ставятся перед неоадъювантной химиотерапией. «Смягчение» тяжести симптомов рака имеет большое значение в подготовке больных к операции, что играет немаловажную роль в ее исходе.

К объективным клиническим симптомам рака ободочной кишки были отнесены его проявления, помимо рентгенологических, регистрируемые лабораторными методами. При анализе этих данных отмечена положительная динамика изменений показателей гемоглобина, эритроцитов, лимфоцитов на фоне проведения предоперационной аутогемохимиотерапии.

У 36 (29%) больных в основной группе наблюдалось увеличение уровня гемоглобина после завершения предоперационного курса лечения на 5,2±1,8 г/л. Приведенные данные свидетельствуют о снижении раковой интоксикации на фоне АГХТ, в частности, «снятии» миелотоксического воздействия злокачественного процесса и нормализации функции гемопоэза. Таким образом, с учетом субъективного эффекта и объективных клинических изменений положительный эффект от аутогемохимиотерапии зарегистрирован в 76% наблюдений.

В ходе неоадъювантного лекарственного лечения 125 больным раком ободочной кишки методом аутогемохимиотерапии нами выполнено 500 процедур введения цитостатиков.

Непосредственные побочные реакции при проведении АГХТ часто характеризовались снижением аппетита и тошнотой в первые сутки после введения химиопрепаратов. Преимущественно эти реакции возникали после проведения 2-й и 3-й процедур, но уже на следующий день эти симптомы самостоятельно исчезали. У нескольких больных появление рвоты было купировано с помощью дезинтоксикационной терапии гемодезом — 400,0 + вит. С - 5,0.

Ближайшие побочные реакции проявлялись угнетением миелоидного ростка кроветворения и развитием лейкопении. Как правило, появление этих реакций отмечалось после 3-й и 4-й инфузий химиопрепаратов, т.е. во второй половине курса лечения (табл. 4).

Таблица 4

Угнетение лейкопоэза в процессе аутогемохимпотерапии

Метод лечения Число больных с миелосупрессией Лейкопения

легкая доЗ,0х10'/л умеренная более 2,0x109/л выраженная менее 2,0x1 О'/л

АГХТ 52 20 (38,1±1,2%) 27 (52,2±3,1%) 5 (9,б±1,3%)

Необходимость в переливании донорской крови или лейкомассы возникла в 24 случаях. Из-за нестойкого характера побочных реакций продолжительность предоперационного лечения в нашем исследовании не увеличивалась.

Среди послеоперационных осложнений в обеих группах больных существенная доля приходилась на таковые гнойно-воспалительного генеза. В основной группе их констатировали в 22 (12,2%) случаях с учетом перитонитов без несостоятельности швов анастомоза, нагноений лапаротомных ран, воспалительных инфильтратов (и флегмон), тяжело текущих послеоперационных пневмоний (как правило, двусторонних), требующих активных санационных эндоскопических манипуляций, неоднократной смены антибиотиков.

Частота этого рода осложнений в контрольной группе была существенно выше - 39 (43,3%; р<0,05); здесь было отмечено почти двукратное преобладание доли воспалительных процессов - чаще возникал локальный или разлитой перитонит (без несостоятельности швов межкишечного соустья). Несостоя-

тельность в обеих группах встречалась редко, но, к сожалению, приводила к летальному исходу (1 - в основной, 2 - в контрольной группах).

Значимое сокращение гнойно-воспалительных осложнений в основной группе мы связываем с благотворным влиянием АГХТ на паратуморозный воспалительный компонент, с уменьшением явлений распада опухоли, а также с неспецифическим противовоспалительным действием 5-фторурацила и метот-рексата.

По результатам 3-летних наблюдений частота появления отдаленных метастазов была достоверно меньше после комплексного метода лечения (28,7 против 39,3% в контроле). Локальные рецидивы встречались одинаково часто (5,3 и 7,1% соответственно). Большее их число возникало после резекции сигмовидной кишки и обструктивных резекций при местно-распространенном раке с переходом на соседние органы.

Трех- и пятилетняя выживаемость изучена в зависимости от ряда прогностических признаков. Худшие 3-летние результаты получены при перстневид-ноклеточном, недифференцированном раке и слизистой аденокарциноме: выживаемость при этих гистотипахсоставила лишь 14,7% в основной и 11,3% — в контрольной группах.

Высокий уровень выживаемости отмечен при высокодифференцирован-ной аденокарциноме: 5 лет прожили 80% (при 69,4% в контроле) больных, уме-реннодифференцированная аденокарцинома характеризовалась 68,3% выживаемости после комплексного метода лечения (в контроле - 60,2%).

Данные литературы свидетельствуют о неблагоприятном влиянии на ближайшие и отдаленные результаты лечения наличия лимфогенных регионарных метастазов. Выживаемость больных раком ободочной кишки после комплексного метода лечения при отсутствии метастатического поражения лимфоузлов оказалась достаточно высокой и составила: 3-летняя - 85,9%, а 5-летняя -78,6% (в контроле - 68,9 и 62,7% соответственно). Наличие регионарных метастазов снижало уровни выживаемости: 59,7 и 51,2% соответственно в основной при 50,7 и 41,3% в контроле).

Таким образом, проведенный анализ ближайших и отдаленных результатов лечения распространенного рака ободочной кишки показал достоверное увеличение выживаемости больных после лечения комплексным методом, причем наилучшие результаты получены при высоко- и умереннодифференциро-ванных аденокарциномах. При этом, как показывают результаты 3-летних наблюдений, достигалась достоверно меньшая частота проявления отдаленных метастазов.

Следовательно, для лечения распространенного рака ободочной кишки может быть рекомендована схема комплексного лечения, включающая неоадь-ювантную аутогемохимиотерапию.

При неоадъювантной эндолимфатической химиотерапии рака прямой кишки улучшение субъективного состояния больных наблюдалось уже с 3—4 дня после первого введения химиопрепаратов и было выражено к 20-25 сут от начала лечения.

Изменения в симптомах заболевания зависели, в первую очередь, от распространенности злокачественного процесса (размера опухоли), уровня ее локализации в прямой кишке и «чувствительности» к вводимым эндолимфатиче-ски химиопрепаратам.

В течение 7-10 сут от момента первого введения цитостатиков отмечали нормализацию температуры, снижение выраженности болевого синдрома, отсутствие патологических выделений во время дефекации. Эти благоприятные изменения в состоянии больного, на наш взгляд, были обусловлены также и противовоспалительным эффектом воздействия химиопрепаратов.

В более поздние сроки наблюдения, на 20-е сут после начала химиотерапии, мы отмечали уменьшение болей и выраженности функциональных расстройств: псевдодефекаций и тенезмов, нормализацию мочеиспускания. К концу 3-й недели предоперационного лечения, когда размеры опухоли уменьшались под воздействием химиопрепаратов, у большинства больных наступала нормализация пассажа кала, исчезали запоры, имело место уменьшение симптомов интоксикации: нарушения аппетита и сна, лихорадки.

Полной регрессии опухоли в прямой кишке под влиянием химиотерапии мы не наблюдали ни в одном случае. Регрессия экзофитных опухолей определялась практически одновременным уменьшением всех 3 параметров опухоли, что напоминало процесс ее «таяния».

При смешанной, блюдцеобразной форме роста опухоли под воздействием химиотерапии исчезали участки распада в центре опухоли и уменьшался ее диаметр, новообразование «уплощалось».

При эндофитнорастущих (циркулярных) опухолях, в частности при яз-венно-инфильтративных формах, что в нашем материале имело место всего в 32 случаях из 180, отмечалось уплощение раковой язвы и «валика» вокруг нее, прекращалась или резко уменьшалась кровоточивость ее язвенной поверхности.

Частота уменьшения опухоли оказалась более выраженым при умеренно-дифференцированной аденокарциноме, 54 из 76 случаев (71,1%).

Регрессия высокодифференцированных аденокарцином (66 случаев) выражена в меньшей степени: уменьшение опухоли в 2 раза зарегистрировано у 9 (13,6%), менее чем наполовину - у 23 (34,8%) больных.

Что касается уменьшения опухоли прямой кишки при различных формах роста, то сокращение ее более чем в 2 раза выявлено у 22 из 52 (42,3%) пациентов с экзофитными опухолями. Меньшая частота регресса опухоли отмечалась при блюдцеобразной форме (99 случаев) у 22 (22,2%).

Эндофитный рост опухоли характеризовался наименьшим числом рег-рессов: лишь у 9 из 32 больных (31%) отмечены уменьшение размеров опухоли и увеличение просвета «опухолевого» канала.

Таким образом, при эндолимфатической полихимиотерапии регресс первичной опухоли был отмечен у 60 из 90 больных (66,7%), наибольшая его степень наблюдалась при экзофитной форме роста опухоли, высоко- и умеренно-диффе-ренцированных аденокарциномах.

Одновременное использование двух антиметаболитов (метотрексата и 5-фторурацила) приводит к более значительной регрессии опухоли прямой кишки, чем в те же сроки наблюдения при эндолимфатической монохимиотерапии, за счет синергизма антибластомного действия цитостатиков.

Применив эндолимфатическое введение химиопрепаратов в лечении 180 больных раком прямой кишки, мы выполнили 360 введений в лимфатические сосуды стоп. При этом отмечен ряд осложнений, связанных как с общим действием химиопрепаратов на организм больного, так и с местным, как правило, в виде воспалительных реакций, возникающих при введении растворов цитоста-тиков в лимфатические пути нижних конечностей.

Как показали наши наблюдения, у 64 больных, получивших эндолимфа-тическую монохимиотерапию, и у 53 больных с полихимиотерапией, не отмечено осложнений, связанных с токсическим действием введенных цитостати-ков. Из непосредственных побочных реакций на эндолимфатическую химиотерапию имели место тошнота, рвота, аллергические реакции: на 360 инфузий они отмечены в 14 (3,9%) случаях.

Что касается миелосупрессии, возникшей к концу курса химиотерапии, она наблюдалась в 19 случаях у 180 больных (10,6%).

Диспептический синдром, связанный с проводимой химиотерапией, отмечен всего у 14 пациентов (7,8%).

Возникшие при эндолимфатическом введении цитостатиков осложнения носили в целом кратковременный и нестойкий характер, легко купировались назначением антиэметиков, в частности, церукала (внутрь или парэнтерально).

В нашем исследовании осложнениями местного характера был лимфангоит и экстравазат, однако частота их не превышала 13% (13,3 и 11,1% соответственно).

Таким образом, анализ наблюдаемых побочных реакций при эндолимфа-тическом пути введения ударных (полукурсовых) доз антиметаболитов выявил отсутствие тяжелых или необратимых изменений со стороны организма больного, а предлагаемая схема предоперационного лечения может быть отнесена к щадящим методикам проведения химиотерапии.

Уже по результатам 1-го года наблюдения уровни выживаемости достоверно отличались друг от друга: в основной - общая выживаемость составляла 96,6 против 85,3% в контроле (р<0,005), а безрецидивная - 93,2 и 76,5% соответственно.

Тот же достоверный характер отличий имел место в течение 2 и 3-го года наблюдения, причем безрецидивная выживаемость на третьем году в основной группе превышала уровень контроля в 3 раза (61,6 и 25,1% соответственно).

Отдаленные метастазы в обеих группах на втором году возникали с одинаковой частотой (6,2 и 9,5%). Различия по частоте метастазирования по третьему году наблюдения (16,4 в основной против 34% - в контроле) свидетельствуют о преимуществе комплексной схемы лечения (р<0,05).

Оказалось, что общее число рецидивов и метастазов у пациентов с предоперационной полихимиотерапией было наименьшим — 22 наблюдения из 74 больных (29,7%). Основная доля локальных рецидивов появилась ближе к четвертому году наблюдения - 7 (77,8%) из 9. Количество отдаленных метастазов было небольшим и отмечались они с 19-го мес. наблюдения. Напротив, в контрольной группе больных определялась «монотонная» частота появления локальных рецидивов уже со 2-го полугодия после завершения лечения. Отдаленные метастазы появлялись в каждом временном интервале.

Таким образом, при комплексном лечении местно-распространенного рака прямой кишки с неоадьювантной эндолимфатической химиотерапией статистически достоверно снижается частота локальных рецидивов в первые 3 года после лечения; появление отдаленных метастазов смещается к концу 3-го года.

Не отмечено достоверных различий по этим параметрам при использовании эндолимфатической поли- или монохимиотерапии.

При хирургическом методе лечения 3-й 5-летняя кумулятивная выживаемость составила 67,7 и 55,9% соответственно.

У больных, которым применен комплексный метод лечения, ее уровни были достоверно выше: после неоадьювантной эндолимфатической полихимиотерапии - 83,8 и 71,6%, а при монохимиотерапии - 77,8 и 65,3% соответственно.

В общем виде показатели ближайших и отдаленных результатов комплексного лечения рака желудка, ободочной и прямой кишки с применением неоадъювантных ЭХТ, АГХТ приведены на рис. 5, 6.

ЭХТ АГХТ СХТ операция

Рис. 5. Ближайшие и отдаленные результаты комплексного лечения рака желудка с неоадъювантной химиотерапией (общая выживаемость)

Рис. 6. Ближайшие и отдаленные результаты комплексного лечения (А - ободочной кишки, Б - прямой кишки) с неоадъювантной химиотерапией на аутосредах (общая выживаемость)

К объективным критериям действия предоперационной химиотерапии следует отнести морфологические показатели. Так, при исследовании удаленных опухолей ободочной кишки после АГХТ в раковых клетках фиксировались дистрофические изменения: кариопикноз, кариолизис, вакуолизация ядра и цитоплазмы. В опухоли, независимо от локализации происходило развитие соединительной ткани, в которой встречались одиночные комплексы и пласты раковых клеток. В строме и на границе опухоли определялась лимфоплазмоци-тарная инфильтрация, имевшая разную степень выраженности.

Если митотическая активность в опухолях ободочной кишки контрольной группы была на уровне то после АГХТ она достоверно снизилась до 8,8±1,7% (р<0,05), возросла доля дистрофически измененных опухолевых клеток до 184,8+74,4 при 38,9+17,8% - в контроле.

Лечебный патоморфоз нашел свое отражение и в изменившемся соотношении площадей паренхимы и стромы новообразования: в целом доля паренхимы снижалась с 69,1 до 52,4% (Р<0,05). Аналогичные изменения отмечались и в лимфоузлах с метастазами рака.

Оценка лечебного патоморфоза в опухолях прямой кишки после их удаления позволила констатировать снижение биологической активности опухоли, причем максимально выраженные изменения в ней отмечаются к 20 сут. от начала лечения.

К этому времени основная масса опухолевых клеток подвергалась резким дистрофическим изменениям, а в пластах раковых клеток выявлялись глубокие нарушения обмена веществ, что проявлялось изменением содержания и распределения муко- и нуклеопротеидов. Отмечались разрастания волокнистой соединительной ткани, которая окружала комплексы опухолевых клеток.

Массивные скопления лимфоцитов и плазматических клеток окружали опухолевые комплексы и проникали в них. На месте опухолевых комплексов вследствие цитолиза наблюдалось образование микрокист. Морфологические изменения свидетельствуют о лекарственном патоморфозе опухоли П-Ш степени (табл. 5).

Табчица5

Изменение соотношения паренхимы, стромы и некроза в раковой опухоли прямой кишки в разные сроки от начала эндолимфатической химиотерапии (в %)

Метод лечения Сутки Паренхима Строма Некроз МА

Полихимиотерапия Метотрексат (120+30 мг) + 5-фторурацил (4000+800 мг) Фон 20 28 6б,1±2,9 48,7±2,2 р<0,001 Р1=0,05 55±4,б р<0,1 21,9+1,7 34Д±1,6р<0,001 Р|Х>,1 29,2+2,6 р<0,1 13,1+1,8 17,1+1,8 р=0,05 р,=Ю,1 15,8±2,0 19,0±0,9 10,0±0,9 13,0±2,6

Монохимиотерапия 5-фторурацил (4000±800 мг) 20 28 55,5±2,4 (р0,05) 63,4±5,9(р<0,1) 30,2±3,5 р<0,1 25,2+2,8 14,3±12,1 р<0,1 11,4±2,3 15,0±2,0 17,1 ±2,4

Контроль п=30 67,6±3,5 20,2+2,0 12Д±2Д 21,9±1,6

Примечание, р - достоверность различий межу величинами до лечения (фон) и после химиотерапии; p1 - достоверность различий межу соответствующими величинами в группах больных с поли- и монохимиотерапией.

В регионарных лимфатических узлах наблюдается выраженная дистрофия опухолевых клеток и неспецифическая гигантоклеточная гиперплазия ретикулярных и лимфоидных клеток.

С учетом выраженности степени патоморфоза в первичной опухоли, уровня ее биологической активности можно считать 20 суток от момента первого введения химиопрепаратов тем оптимальным сроком выполнения оперативного вмешательства, когда последнее осуществляется в более абластичных условиях.

При ультраструктурном исследовании злокачественных опухолей желудка было выявлено, что под действием неоадъювантной XT происходили изменения, связанные с угнетением процессов синтеза. Во многих клетках отмечалось нарушение целостности клеточной мембраны, что приводило к отеку цитоплазмы и органелл. В ядрах отмечалась резкая конденсация и маргинация хроматина. Среди опухолевых клеток, преимущественно в зонах их некроза, встречались зрелые макрофаги с многочисленными фагосомами, что свидетельствовало об активной резорбции опухолевых клеток.

На ультраструктурном уровне наблюдалось тотальное повреждение раковых клеток в первичной опухоли, которое выражалось в разрыве цито- и карио-леммы, разрушении основных клеточных органелл и ядерного материала. В раковых клетках лимфатических узлов дистрофические процессы были менее выражены.

Таким образом, сравнительное морфологическое исследование раковых опухолей желудка, колоректальных карцином выявило стереотипный комплекс изменений под воздействием различных вариантов неоадъювантной XT, свидетельствующий о лечебном патоморфозе опухоли П-Ш степени.

Известно, что иммунодепрессия является не только фоном, но и неизменным условием возникновения опухолевого процесса, а степень нарушения в иммунной системе сказывается не только на результатах лечения, но и прогнозе

заболевания. В связи с этим, нами произведена оценка иммунного статуса больных на этапах лечения.

Исследование клеточного иммунитета у больных раком желудка до начала лечения показало угнетение иммунного статуса. Так, содержание Т- и В-лимфоцитов в основной группе (с АГХТ) составило 0,66±0,1 и 0,22+0,03 х109/л, а в контрольной - 0,91±0,08 и 0,35±0,04 х109/л.

В процессе лечения у больных контрольной группы происходит дальнейшее угнетение количественных и функциональных иммунологических показателей. В отличие от них у больных, подвергшихся предоперационной ауто-гемохимиотерапии, отмечена позитивная иммунологическая динамика. В частности, достоверно увеличивается как относительное, так и абсолютное содержание Т-лимфоцитов с 41,5±4,5 до 61,3±4,8% и с 0,66±0,1 до 0,95±0,11х109/л, что свидетельствует об отсутствии повреждающего действия аутогемохимиоте-рапии на Т-клеточное звено иммунитета. Отсутствие изменений количественного содержания и функциональной активности В-клеток, а также способности моноцитов трансформироваться в макрофаги позволяет говорить о сохранности соответствующих звеньев иммунитета в процессе аутогемохимиотерапии.

Изучение иммунного статуса больных после комплексного лечения свидетельствует, что пациенты с неоадъювантной аутогемохимиотерапией, сохраняют более благоприятные показатели Т- и В-звеньев иммунитета по сравнению с контролем. Так, в основной группе количество «активных» Т-лимфоцитов статистически достоверно выше, чем в контрольной - 0,33±0,04 и Аналогичные изменения наблюдаются по содержанию В-лимфоцитов - 0,22±0,06 И 0,16±0,19х10'/л. Результаты исследования свидетельствуют, что проведение аутогемохимиотерапии не только не оказывает им-муннодепрессивного действия, но и обеспечивает сохранность и даже активацию иммунного статуса больных раком желудка (рис. 7, 8).

рос наш библ1 сл1г О» 1

Рис. 7. Сравнительная характеристика иммунного статуса больных раком желудка перед операцией (после АГХТ).

Рис. 8. Сравнительная характеристика иммунного статуса больных раком желудка после комплексного и хирургического лечения.

Иммунный статус пациентом раком ободочной кишки основной и контрольной групп до начала лечения характеризовался лимфопенией, угнетением функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, снижением уровня ТФ-, ТФ+ клеток и неспецифических короткоживущих супрессоров. Несмотря на то, что после АГХТ у больных основной группы наступало некоторое снижение иммунологических показателей, выраженных в абсолютных значениях (хотя в процентном исчислении они были сохранны), они восстанавливались к моменту выписки на более высоком уровне, чем у больных контрольной группы. При

этом количественные и функциональные показатели у больных основной группы улучшались не только по сравнению с соответствующими характеристиками больных контрольной группы, но и с собственными исходными данными.

Таким образом, неоадъювантная АГХТ не угнетает основные параметры Т-, В- и макрофагального звеньев иммунной системы, а в дальнейшем, способствует отчасти их стимуляции, что, на наш взгляд, вносит положительный вклад в достижение благоприятного клинического результата; при этом сниженный исходный уровень иммунологических показателей не является противопоказанием к использованию этого метода предоперационного противоопухолевого лечения.

Проведенная оценка функциональной активности адреналовых желез у больных раком желудка до и после комплексного лечения позволила установить, что присутствие в организме больного злокачественной опухоли желудка в III стадии заболевания сопровождается существенными сдвигами в функционировании гормональной системы.

Исследование экскреции надпочечниковых андрогенов указывало на дисфункцию сетчатой зоны коры надпочечников. Экскреция 17-кетостероидов (КС) изменялась в зависимости от пола больных и от степени распространенности опухолевого процесса в организме. У женщин отмечалось снижение только де-гидроандростерона (ДГЭА) и 11-ОН-17-кетостероидов, у женщин с IV стадией заболевания произошло уменьшение экскреции, помимо названных стероидов, еще андростерона (А) и этиохоланолона (Э).

У мужчин при III стадии заболевания значительное снижение выведения с мочой 17-КС происходило в основном за счет ДГЭА, А и Э. Экскреция 11-ОН-17-КС, которые, как известно, являются метаболитами глюкокортикоидов -не изменялась.

Исследование гормонального баланса на этапах комплексною лечения показало, что предоперационная химиотерапия нормализовала экскрецию глю-кокортикоидных гормонов и их соотношение между собой. Экскреция 17-КС при этом повысилась как у мужчин, так и у женщин, причем за счет увеличения всех андрогенных фракций. После завершения комплексного лечения баланс

кортизола и кортизона у всех пациентов соответствовал контролю и оставался стабильным на протяжении 12 месяцев. Содержание 17-КС в моче больных мужчин повысилось, но оставалось ниже нормы. При этом наиболее значимые изменения в экскреции андрогенов произошли с активными стероидами: андро-стероном и ДГЭА. У жен-щин (при комплексном лечении) следует отметить повышение уровня ДГЭА по сравнению с хирургическим методом, что, на наш взгляд, является показателем благоприятного течения болезни.

Для выяснения механизма действия эндолимфатически введенных химиопрепаратов изучено распределение их в организме больного в ходе радиоизотопного исследования. В качестве маркера использован водный раствор

1311

1-гиппурана, молекулярная масса которого сопоставима с таковой цитостати-ков, используемых в онкологической практике. Оказалось, что малая его часть попадает в кровеносное русло через 1 мин за счет поступления через грудной лимфатический проток. Далее, в ходе динамической сцинтиграфии, у пациен-

131

тов выявляли от 3 до 5 очагов повышенного накопления 1-гиппурана в пахо-во-подвздошной области и на бедре со стороны эндолимфатического введения радиофармпрепарата (РФП) Эти очаги определяли в течение 5-6 дней, причем их размеры постепенно уменьшались (в среднем на 10-12% каждые 24 часа) вплоть до полного исчезновения. В эти же сроки получали изображение мочевого пузыря. Ни в одном случае не было обнаружено «горячих» зон с противоположной от места введения стороны.

Регистрация радиоактивности над мочевым пузырем, а также радиометрия мочи с РФП, свидетельствуют о длительной (не менее 6 суток) задержке этого маркера в организме пациента после эндолимфатической инфузии водного раствора вещества с небольшой молекулярной массой.

Дальнейшие исследования показали, что процесс депонирования является первичным и с течением времени химиопрепараты, введенные в лимфатические сосуды, все же попадают в кровь постепенно, небольшими порциями, в течение 10-12 дней. При этом химиопрепараты поступают в кровяное русло, по-видимому, уже в другом, новом качестве, не вызывая общетоксических явлений

и не угнетая гемопоэза. Новые его качества, приобретенные за счет предварительного депонирования в лимфатическом коллекторе, обусловлены, по-видимому, соединением химиопрепаратов с белками лимфы.

Патоморфологические исследования, проведенные у пациентов в разные сроки после эндолимфатической инфузии цитостатиков, показали, что на 3 сутки в интактных (без метастазов) паховых и подвздошных лимфатических узлах выявлялся выраженный асептический лимфаденит, проявляющийся расширением краевых и промежуточных синусов, отеком стромы мозгового слоя, выраженной гиперплазией клеток ретикулоэндотелия. В метастатических лимфоузлах отмечены дистрофические изменения в опухолевых клетках, выраженные уже к 2-недельному сроку после лимфоинфузии цитостатиков.

Таким образом, химиопрепараты при эндолимфатическом введении представляют собой не только классическую «химическую пулю» (по Эрлиху), которая подводится непосредственно к патологическому очагу и поражает его, но и реальный неспецифический фактор, стимулирующий функцию лимфатических узлов.

АГХТ представляет совокупность аутоэритротромболейкохимиотерапии, аутоплазмохимиотерапии, внутривенной химиотерапии и аутогемотрансфузий, ибо в процессе инкубации химиопрепарата с кровью происходит связывание его с клетками и белками крови, а часть его остается свободной, что мы оценивали в эксперименте и вклад каждого компонента в противоопухолевый и токсический эффект аутогемохимиотерапии.

Оказалось, что связывание химиопрепарата с эритроцитами и происходящие при этом изменения структуры их биологической мембраны, увеличение объема и ухудшение деформируемости клеток приводят к накоплению их в органах ретикулоэндотелиальной системы, особенно в селезенке, которая становится «депо эритроцитов», связавших химиопрепарат с последующим их постепенным выходом и длительным поддержанием концентрации химиопрепа-рата в кровеносном русле и в опухоли. Пролонгированный характер поступления депонированного в селезенке химиопрепарата «захватывает» разные стадии

деления опухолевых клеток, что увеличивает эффективность терапии. Связанный с эритроцитами химиопрепарат оказывает отсроченное действие на опухоль, усиливающееся при повторном введении химиопрепарата. Изменения эритроцитов приводят к стимуляции органов кроветворения и иммунологической защиты. Отсутствие выраженной тропности химиопрепарата, связанного с эритроцитами, к паренхиматозным органам, как это наблюдается при стандартной внутривенной химиотерапии, снижает токсическое повреждение этих органов. Комплекс «химиопрепарат-эритроцит» приобретает новые свойства, приводящие к возникновению и накоплению генных мутаций в опухолевой клетке, запускающих процесс апоптоза.

Присутствие в методике аутогемохимиотерпии аутогемотрансфузий снижает гематологическую токсичность высокодозной химиотерапии, вызывая иммуномодулирующий эффект. Связывание химиопрепарата с белками плазмы также способствует снижению гематологической токсичности терапии, хотя и в меньшей степени, чем при его соединении с клетками крови.

Связывание химиопрепарата с альбумином плазмы крови обеспечивает быстрое накопление и длительное пребывание химиопрепарата в высокой концентрации в быстропролиферирующих тканях - опухоль, лимфоидные органы и, вероятно, костный мозг. Это способствует большей эффективности химиоте-рапевтического воздействия на опухоль и лимфогенные метастазы.

На клиническом материале нами изучены характер и взаимосвязь хи-миопрепаратов с форменными элементами крови, с белками ее плазмы.

Анализ полученных данных свидетельствовал, что инкубированные цито-статики связались с рецепторным аппаратом мембран эритроцитов. Под действием мембранных редуктаз происходят метаболическая активация цитостатика (в частности циклофосфана) и превращение его в высокореакционноспособ-ные противоопухолевые метаболиты. Увеличение уровня низкомолекулярных сульфгидрильных групп в свою очередь может способствовать снижению токсичности химиопрепарата.

Рис. 9. Возможные механизмы аутогемохимиотерапии

Цитостатики связываются с молекулой альбумина уже после 15 мин позиции, а после 45 мин — процесс насыщения выходит на плато. Затем происходит фрагментация альбумина, причем его части могут легко преодолевать гис-тогематологические барьеры и проникать непосредственно к органам мишеням, создавая повышенную концентрацию цитостатиков в зоне опухоли (рис. 9).

Положительный опыт, связанный с растворением химиопрепаратов в естественной среде, открывает возможности для последующей разработки других эффективных методов, основанных на том же принципе.

Биотерапевтическая составляющая АГХТ заключается в качественном изменении свойств переливаемых клеток и биологически активных макромолекул, что в клинике проявляется лимфо-, гемостимулирующим и иммуномодулирую-щим действием АГХТ, низкой токсичностью, активаций общей неспецифической резистентности организма, увеличением общей и безрецидивной выживаемости.

Изучаемые в работе методики химиотерапии на аутокрови организма видятся перспективными и значимыми для клинической онкологии.

И поскольку результаты лечения во многом определяются исходным статусом, внедрение организационной формы «День открытого приема», которая реально приводит к достоверному увеличению своевременной выявляемости, позволит своевременно начинать лечение больных и выбирать рациональные варианты неоадьювантной химиотерапии.

ВЫВОДЫ

1. «День открытого приема» является эффективной в современных социально-экономических условиях организационной формой своевременного выявления рака желудочно-кишечного тракта. Показатель частоты выявления на 1000 осмотренных: для рака желудка - 4,925; ободочной кишки — 5,509; прямой кишки - 5,092 против 0,0528 при профосмотрах (р<0,05).

2. Неоадьювантные методики химиотерапии на аутосредах организма (эндолимфатическая химиотерапия, аутогемохимиотерапия) обуславливают выраженный субъективный (75-80%, р<0,04) и объективный эффекты (55-65%, Р<0,005) в сравнении с контролем; общетоксические проявления химиотерапии отсутствуют у 85% пациентов.

3. Химиотерапия на аутосредах оказывает иммуномодулирующий эффект и лишена супрессивного действия (приводит к активации Т-клеточного и КК-клеточного звеньев иммунной системы). Она способствует активации гипофи-зарно-надпочечниковой системы, приводит к увеличению андрогенной функции коры надпочечников и улучшению обмена глюкокортикоидных гормонов, что обеспечивает повышение неспецифической резистентности организма.

4. Неоадъювантные методики химиотерапии на аутосредах характеризуются лечебным патоморфозом П-Ш степени, последний более выражен при аденокарциномах умеренной и высокой степени дифференцировки рака, статистически достоверно происходит изменение площадей паренхиматозного и стромального компонентов опухоли (р<0,05), митотическая активность снижается более чем в 2 раза, они приводят к выраженным дистрофическим изменениям, в том числе и на ультраструктурном уровне.

5. Химиотерапия на аутосредах снижает частоту послеоперационных осложнений: при раке желудка - с 11 до 5%, ободочной кишки - с 32 до 10%, прямой - с 34 до 13,7% (р<0,05).

6. Основными звеньями механизма действия эндолимфатической и ауто-гемохимиотерапии, ответственными за противоопухолевый эффект, служат образование рециркулирующих соединений «химиопрепарат-эритроцит»; «хими-опрепарат-альбумин», а также феномен деблокирования лимфатического коллектора и стимуляции лимфопоэза при эндолимфатической химиотерапии.

7. Применение неодьювантных эндолимфатической химиотерапии, ауто-гемохимиотерапии в схемах лечения рака желудка, ободочной и прямой кишки III стадии увеличивает безрецидивный период в среднем с 10-13 мес. до 19,2 мес. (р<0,001) и достоверно снижает частоту появления метастазов в первые два года до 12,8 против 31,4% в контроле (р<0,01).

8. Методы эндолимфатической и аутогемохимиотерапии целесообразно применять в виде неоадьювантного лечения при III стадии рака желудка, ободочной и прямой кишки, так как удается избежать тяжелых общетоксических реакций химиотерапии, повысить долю объективной регрессии опухоли до 60%, резектабельность - до 58% и увеличить показатели 5-летней выживаемости больных: при раке желудка до 51,1 против 32,1%; ободочной кишки - до 71,2 против 63,1%; прямой кишки-до 71,6 против 56% в контроле (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно организовать обследование лиц, относящихся к группам риска по раку желудка и толстой кишки, самоформирующихся по психологическому признаку, в онкологических центрах на днях «Открытого приема».

2. Лечение больных раком желудка и толстой кишки III стадии следует начинать с неоадьювантной эндолимфатической, аутогемохимиотерапии, которая в течение 2-3 недель вызывает купирование большинства клинических симптомов заболевания, сопровождаются небольшой частотой токсических реакций, способствуют гладкому течению послеоперационного периода.

3. Предоперационная эндолимфатическая химиотерапия при раке прямой кишки III стадии вызывает частичную регрессию опухоли и, как следствие, сокращение ее кровоточивости, перифокального воспаления, нормализует акт дефекации. В отличие от лучевой терапии создаются благоприятные условия при хирургическом удалении опухоли, сокращаются сроки послеоперационного лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Аутогемохимотерапия распространенных форм рака желудка // Рос. Гастроэнтерологический журнал. 1998. №4. С. 136 (соавт. Ю.С. Сидоренко, М.Л. Малейко, Т.В. Зубкова, Е.М. Непомнящая).

2. Неоадъювантная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных Ш стадии рака желудка // Новые методы интенсивной терапии онкологических больных. М., 1998 (соавт. Ю.С. Сидоренко, Е.Ю. Златник, М.Л. Малейко, Г.И. Закора).

3. Влияние предоперационной лимфатической химиотерапии (ЭЛХТ) на иммунный статус больных раком толстой кишки // Тр. II Национального конгресса Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ) «Соврем. Проблемы аллергологии и иммунофакмакологии» окт.-сент. 1998 г. М.,1998. С 474. (соавт. Е.Ю. Златник, В.Х. Анапалян, Е.М. Непомнящая, Г.К.Максимов, Г.И. Закора).

4. Эффективность лечения рака желудка III стадии при проведении предоперационной эндолимфатической химиотерапии // Материалы IV Рос. Гастроэнтерологической недели. М., 1995. С. 85. / Рос. ж. гастроэнт., геп., коло-прокт. №5, 1998. П. С. 228 (соавт. В.Х. Анапалян, Л.Э. Емельянова, Е.М. Непомнящая).

5. Суточный ритм симпатоадреналовой системы при раке желудка // Материалы IV Рос. Гастроэнтерологической недели. М., 14-20 ноября 1995 г., С. 85. / Рос. ж. гастроэнт., геп., колопрокт. 1998. №5. п.221 С. 82. (соавт. В.Х. Анапалян, Т.И. Кучерова, В.А. Бинеева).

6. Аутогемохимиотераприя и локальная СВЧ-гипертермия в комплексном лечении рака прямой кишки» // Рос. ж. Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. 1999. Т. IX. №5. С. 65. №237 (5-я гастроэнтерологическая неделя) (соавт. В.А. Донцов, Е.М. Непомнящая).

7. Эндолимфатическая терапия в комплексном лечении рака желудка // Клиническая лимфология и эндокринология. / Рос. конф. с международным участием 10-13 10.99 г. «Терапия и оздоровление на клеточном уровне». Москва-Анапа, 1999. С. 178 (соавт. В.Х. Анапалян, Л.Э. Емельянова, Е.М. Непомнящая).

8. Клинико-морфологические сопоставления эффективности аутогемо-химиотерапии у больных раком желудка III ст. // Пути повышения качества жизни онкобольных. М., 1999. (соавт. М.Л. Малейко, Т.В. Зубкова).

9. Первый опыт применения неоадъювантной аутогемохимиотерапии в комплексном лечении больных колоректальным раком // Актуальные проблемы колопроктологии. Иркутск, 1999. С. 263-264. (соавт. В.А. Донцов, В.Н. Касья-ненко, Е.М. Непомнящая).

10. Изменение циркадного ритма симпатико-адреналовой системы при раке желудка // Итоговые научные изыскания последнего года XX века. М., 2000. С. 224-231. (соавт. Т.И. Кучерова, В.Х. Анапалян, В.А. Бинеева, Т.В. Головко).

11. Клинико-морфологические сопоставления нетрадиционной химиотерапии рака толстой и прямой кишки // Рос. ж. Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. 2000. С. 57. Приложение №11. Мат. VI Российск. гастроэн-

теролог. недели, 23-28 октября 2000. М. Т.Х. №5. С. 211. (соавт. Е.М. Непомнящая, В.А. Донцов, В.Н. Касьяненко, В.Х. Анапалян).

12. Эндокринная и медиаторная системы при раке желудка. Ростов н/Д, 2000. // (соавт. Ю.С. Сидоренко, Т.И. Кучерова).

13. Новые технологии в лечении местно-распространенного рака желудочно-кишечного тракта // Высокие технологии в онкологии. Тезисы V Всерос. Съезда онкологов, 4-7 октября 2000. Казань, 2000. Т.2. (соавт. Ю.С. Сидоренко, В.Х. Анапалян, М.Л. Малейко, В.Н. Касьяненко, В.А. Донцов, Е.М. Непомнящая, Е.Ю. Златник, А.Г. Гулева).

14.Неоадъювантная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных III стадии рака желудка // Новые методы интенсивной терапии онкологических больных. М., 2000. С. 43-48. (соавт. Ю.С. Сидоренко, Е.Ю. Златник, М.Л. Малейко, Г.И. Закора).

15. Содержание нейромедиаторов и мелатонина у больных раком желудка // Новые методы интенсивной терапии онкологических больных. М., 2000. С. 154-158. (соавт. Т.И. Кучерова, В.Х. Анапалян, М.Б. Козлова, В.А. Бинеева, М.В. Кашубина, Т.В. Головко).

16. Высокие технологии в лечении местно-распространенного рака желудочно-кишечного тракта // Онкология-2000. Тез. II съезда онкологов стран СНГ. Киев, 23-26 мая 2000 г. С. 628. (соавт. В.Х. Анапалян, М.Л. Малейко, В.Н. Касьяненко, В.А. Донцов, Е.М. Непомнящая, Е.Ю. Златник).

17. Особенности распределения циклофосфана при аутогемохимиотера-пии // Итоговые научные изыскания последнего года XX века. М., 2000. С. 318— 321. (соавт. Н.В. Солдаткина, Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц).

18. Улучшение двухлетних результатов лечения рака желудка III стадии с использованием предоперационной эндолимфатической химиотерапии // VI ежегодная Рос. онкологическая конф. 21-23 ноября 2000 г. М., 2000. С.П. (соавт. В.Х. Анапалян, Е.М. Непомнящая).

19. К механизму аутогемохимиотерапии (АГХТ) // IV ежегодная Рос. онкологическая конф. 21-23 ноября 2000 г. М, 2000. С. 86. (соавт. Ю.С. Сидоренко, Ю.Н. Бордюшков, Е.М. Франциянц, Н.В. Солдаткина).

20. Колоректальный рак в Ростовской области (Состояние вопроса) // Итоговые научные изыскания последнего года XX века. М, 2000. С. 32-37. (соавт. В.Н. Касьяненко, В. А. Донцов, Г.К. Максимов).

21.Моноаминоксидаза при раке желудка // Перспективы развития научных исследований в предстоящем столетии. Ростов н/Д., 2001. С. 226-232. (соавт. Т.И. Кучерова, В.А. Бинеева, В.Х. Анапалян).

22. Аутогемохимиотерапия с локальной СВЧ-гипертермией при раке прямой кишки // Перспективы развития научных исследований в предстоящем столетии. Ростов-н/Д., 2001. С. 41-45.

23. Сравнительный патоморфоз раковых опухолей желудка при неоадъю-ваной эндолимфатической и аутогемохимиотерапии // Рос. журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. Материалы VII Российск. Гаст-рэнтеролог. недели, 29.10.-27.10. 2001. Т.Х! №5. С.195 (соавт. Е.М. Непомнящая, В.Х. Анапалян, М.Л. Малейко, Т.В. Зубкова).

24. Сравнительный патоморфоз раковых опухолей толстой и прямой кишки при неоадъювантной аутогемохимиотерапии и локальной СВЧ-гипертермии // Рос. журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктоло-гии. Материалы VII Российск. гастрэнтеролог. недели, 29.10-27.10 2001. Т.Х! №5. С. 196. (соавт. Е.М. Непомнящая, В.А. Донцов, В.Н. Касьяненко).

25. Предоперационная аутогемохимиотерапия с локальной СВЧ-гипертермией в лечении рака прямой кишки // Актуальные проблемы коло-проктологии». V Всероссийская конф. с международным участием. Тез. докл. Ростов н/Д., 10-12 октября 2001. С. 124. (соавт. В.А. Донцов, В.Н. Касьяненко, В.Х. Анапалян, Е.М. Непомнящая, А.Г. Гулева, Н.В. Солдаткина).

26. Аутогемохимиотерапия рака ободочной кишки III стадии // Актуальные проблемы колопроктологии. V Всероссийская конф. с международным

участием. Тез. докл. Ростов н/Д., 10-12 октября 2001. С. 134-135. (соавт. В.Н. Касьяненко, В.А. Донцов, А.Г. Гулева, В.Х. Анапалян, Л.Э. Емельянова).

27. Результаты комплексного лечения с реабилитацией больных раком желудка III стадии // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гематологии, Ко-лопроктологии. Приложение №17. Материалы Восьмой Российской Гастроэн-терологич. Недели. М., 18-21 ноября 2002. Т.ХП. №5. С. 119. (соавт. В.Х. Анапалян, М.Н. Гулева, М.Л. Малейко, А.В. Дашков).

28. Рак ободочной кишки: эффективность предоперационной аутогемо-химиотерапии и иммунный статус в процессе комплексного лечения // Системный подход к реабилитации онкологических больных после комбинированного лечения. М, 2002. (соавт. Г.К. Максимов, В.Н. Касьяненко, Е.Ю. Златник, Г.И. Закора, ВХ Анапалян).

29.Клинико-морфологические параллели при аутогемохимиотерапии рака желудка // Вопросы онкологии. 2002. №4-5. С. 572-575. (соавт. Ю.С. Сидоренко, М.Л. Малейко, Е.М. Непомнящая).

30. Значимость «Открытого приема» в своеобразном выявлении опухолей желудочно-кишечного тракта // Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей и другие вопросы онкологии. Ростов н/Д., 2003. С 335-339. (со-авт. Н.С. Сафорьян, Л.Н. Ващенко, О.В. Мхитарьян).

31. Анализ рецидивов и метастазов при комплексном лечении рака желудка // Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей и другие вопросы онкологии. Ростов н/Д., 2003. С. 349-360. (соавт. М.Н. Гулева, В.Х. Анапалян, Л.Э. Емелянова, А.В. Дашков, И.В. Гончаров, М.Л. Малейко,

A.П. Дмитренко).

32. Рецидивы и метастазы при комплексном лечении больных колорек-тальных раком // Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей и другие вопросы онкологии. Ростов н/Д., 2003. С. 360-365. (соавт. В.А. Донцов,

B.Н. Касьяненко, Б. А. Чижиков, М.Л. Малейко, М.Н. Гулева, Н.С. Сафорьян).

ИЗОБРЕТЕНИЯ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Способ определения метастазов при раке прямой кишки (патент 31805396 от 9.11.1995 г.) (соавт. О.М. Вайнер, А.В. Архангельская, А.Д. Орешкина).

2. Способ лечения рака (патент №2124373 от 10.01.1999 г.) (соавт. Л.Х. Гаркави, Е.Б. Квакина, А.И. Шихлярова, В.Р. Рубцов, Е.П. Коробейникова, Э.А. Сарнев, Ю.В. Варванец, А.Н. Маслов).

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура "Таймс". Формат 60 х 84 / 16. Объем 2,0 уч. - изд. л. Заказ №99. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ "КОПИ ЦЕНТР" 344006, г. Ростов-на-Дону, Суворова, 19. тел. 47-34-88

MS - 6 8 9 t

В начале третьего тысячелетия рак желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) остается серьезной проблемой здравоохранения (Parkin D.M. et. al, 1999), составляя немалую долю в общей заболеваемости и смертности -более 50%. В России ежегодно регистрируется 126,5 тыс. новых случаев рака желудочно-кишечного тракта, что в структуре онкологической заболеваемости составляет около 30%, число умерших в 2000 г. достигло 114 тыс. человек (Аксель Е.М. и соавт., 2000; Чиссов В.И. и соавт., 2002).

Рак желудка стоит на втором месте в структуре заболеваемости и смертности в России, несмотря на тенденцию и снижение этих показателей. Наблюдается положительный тренд этих критериев в отношении и колоректального рака. Большинство пациентов с карциномой желудочно-кишечного тракта (60-80%) выявляется в III—IV стадиях (Чиссов В.И. и соавт., 1999, Старинский В.В. и соавт., 2002). Проведение широкомасштабных скрининговых мероприятий на современном этапе признано нецелесообразным вследствие явного несоответствия объема затрат с числом выявленных больных.

Пик заболеваемости опухолями желудочно-кишечного тракта приходится на возрастную группу 60-69 лет у мужчин (35,4%), 70 лет и старше - у женщин (28,4%), т.е. на тех, кто составляет основную массу неорганизованного населения. Эта социально незашищенная часть населения нуждается в реализации доступных, но эффективных программ по своевременному выявлению и лечению данных локализаций рака.

Полиморфизм в клинической манифестации рака желудка, колорек-тальных карцином диктует необходимость применения гибкой тактики, основанной на нестандартных решениях и индивидуальном подходе (Сидоренко Ю.С., 2003).

Но трудные задачи редко решаются традиционными способами - они требуют оригинальных подходов. Поэтому оправдан поиск таких организационных форм, которые соответствовали бы реальным медикосоциаль-ным условиям конкретного региона, обеспечивая при этом высокий уровень своевременной диагностики и таких методик лечения, которые позволяли бы не просто «убивать» опухолевые клетки, (так как деструкция даже 99% клеточной популяции не избавляет от последующих рецидивов и метастазов), а индуцировать апоптоз в них, повышать иммуногенность, при этом не угнетая, а нормализуя естественную резистентность организма.

Для повышения выявляемости онкологических заболеваний академиком РАМН Ю.С. Сидоренко (1983) предложена оригинальная организационная форма «День открытого приема», основанная на самоорганизации групп риска по психологическому признаку, а также ряд новых методик лечения, предусматривающих в качестве растворителей цитостатиков естественные среды организма (кровь, лимфа) и учитывающих биологические особенности рака той или иной локализации. Разработанные методы успешно применяются и совершенствуются в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте в течение последних 20 лет. Однако обобщающего исследования, позволившего определить возможности этих принципов диагностики и лечения рака желудка, колоректальной карциномы в современных условиях до сих пор проведено не было. Все вышеизложенное определило цель и задачи нашего исследования.

Цель работы. Повышение эффективности лечения рака желудочно-кишечного тракта путем создания системы активного своевременного выявления и дифференцированного применения новых методов противоопухолевой терапии, основанной на растворении цитостатиков в аутосредах организма.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить возможности различных организационных форм выявления рака желудочно-кишечного тракта в Ростовской области в современных социально-экономических условиях.

2. Изучить эффективность и обосновать показания к применению новых методов химиотерапии: аутогемо- (АГХТ), эндолимфатической (ЭХТ) и пролонгированной ЭХТ на различных этапах комплексного лечения больных раком желудка, ободочной и прямой кишок.

3. Изучить осложнения предоперационной химиотерапии на аутосре-дах и их влияние при радикальном хирургическом лечении этих опухолей.

4. Изучить иммунный и гормональный статус больных раком желудочно-кишечного тракта до и после проведения химиотерапии на аутосре-дах, на последующих этапах комплексного лечения.

5. Оценить влияние различных методик химиотерапии на лекарственный патоморфоз опухолей желудка и колоректальной карциномы.

6. Изучить возможный механизм терапевтического действия химиотерапии на аутосредах, ответственный за циторедуктивный эффект в отношении опухоли и ее метастазов и снижение частоты побочных реакций.

7. Проследить ближайшие и отдаленные результаты комплексного лечения рака желудка, ободочной и прямой кишки с применением эндо-лимфохимиотерапии и аутогемохимиотерапии.

Объектом исследования в нашей работе служили клинические наблюдения у 1440 пациентов рака желудка и толстой кишки преимущественно в III стадии заболевания, которые лечились комплексно (неоадъю-вантная химиотерапия + операция) - 946 случаев и только хирургическим методом - 494 пациента.

Неоадъювантная аутогемохимиотерапия, которая использована у 62 больных раком желудка, 125 - раком ободочной и 30 - раком прямой кишки. Предоперационная эндолимфатическая химиотерапия (в том числе пролонгированная) применена у 140 пациентов раком желудка и 180 - раком прямой кишки. Традиционная внутривенная монохимиотерапия 5-фторурацилом имела место у 409 больных раком желудка.

При выполнении экспериментальной части нашей работы, призванной установить механизмы действия оригинальных методик химиотерапии на аутосредах организма, использованы 30 животных (беспородные крысы).

Параллельно с клиническими наблюдениями проводились разнообразные инструментальные и лабораторные исследования: патоморфологи-ческие, иммунологические, гормональные, что позволяло судить о степени достижения лечебного патоморфоза в опухолях, влиянии на иммунную систему и гормональный статус пациентов на различных этапах комплексного лечения.

В клинике учитывались непосредственные объективные и субъективные результаты, об эффективности различных неоадъювантных методик химиотерапии судили по ближайшим и отдаленным результатам.

Научная новизна и значимость полученных результатов

• Впервые в работе проведен анализ клинических наблюдений за более чем 10-летний период работы отделения общей онкологии Ростовского научно-исследовательского онкологического института, отражающий эволюцию и систематизацию подходов к проведению неоадъювант-ной цитостатической терапии при распространенном раке желудка, ободочной и прямой кишки.

• Показано, что внедрение в клиническую практику новых эффективных способов химиотерапии (эндолимфатической, пролонгированной эндолимфатической, аутогемохимиотерапии) позволяет снизить частоту и выраженность побочных токсических реакций, улучшить непосредственные результаты и показатели выживаемости больных раком желудочно-кишечного тракта.

• Определены преимущества методов химиотерапии с использованием естественных сред организма относительно стандартной системной химиотерапии (патент РФ №2003122772, 2003).

• Впервые применены оригинальные способы дренирования периферического лимфатического сосуда для проведения пролонгированной эндолимфатической химиотерапии на аутоплазме пациента.

• Впервые выявлено что под влиянием химиотерапии на аутосре-дах у больных раком желудка и толстого кишечника при комплексном лечении снижается количество рецидивов и метастазов при этом сроки их возникновения продлены.

Практическая значимость работы

• Обоснованы социально-экономические преимущества диагностических возможностей выявления и последующего планирования адекватного лечения больных раком желудка и толстой кишки организационной формы «День открытого приема», проводимого в высококвалифицированном профильном онкологическом учреждении, которая достоверно увеличивает процент своевременной выявляемости заболевания.

• Определены показания и разработаны условия применения методов АГХТ, ЭХТ, пролонгированной ЭХТ, что существенно расширяет возможности неоадъювантной противоопухолевой терапии рака желудочно-кишечного тракта и позволяет применить их в различных онкологических учреждениях.

• Предложен комплексный метод, позволяющий за счет дифференцированного подхода к лечению раком желудка, ободочной и прямой кишки от момента выявления процесса и на всех этапах наблюдения, достоверно увеличить лечебный патоморфоз в опухоли и среднюю продолжительность жизни.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные результаты работы внедрены в практику ряда онкологических учреждений: хирургических отделений клиники Ростовского научно-исследовательского онкологического института, кафедры онкологии РГМУ, онкодиспансеров Ставропольского (краевого), гг. Ростова-на-Дону,

Таганрога, Волгодонска, Шахт, Новочеркасска, и онкологических отделений гг. Каменска, Сальска, Белой Калитвы, Аксая.

Основные положения выносимые на защиту

1. «День открытого приема» - эффективная организационная форма выявления рака желудка и толстой кишки в современных социально-экономических условиях.

2. Целесообразность комплексного лечения больных раком желудка и толстой кишки с помощью методов химиотерапии, основанных на использовании естественных сред организма (кровь) в качестве растворителя, а также эндолимфатического введения цитостатиков.

3. Неоадъювантная химиотерапия на аутосредах характеризуется лечебным патоморфозом опухолей II-III степени, лишена супрессивного действия на иммунную систему, нормализует гормональный статус больных.

Апробация диссертации состоялась «4» ноября 2003 г. на заседании ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Результаты исследований доложены на Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 1996, I съезде онкологов СНГ (Москва, 1996), III Всероссийской конференции колопроктологов (Волгоград, 1997), Юбилейной научно-практической конференции Юга России (Ростов-на-Дону, 1997), Международный научной конференции по онкологии (Крым, 1998), V Всероссийском съезде онкологов (Казань, 2000), II Съезде онкологов стран СНГ (Киев, 2000).

Публикации. Основные положения диссертации опубликовываны в 32 печатных работах, в том числе в 1 коллективной монографии.

По материалам работы получены: 2 патента Российской Федерации.

Автор выражает свою глубокую признательность научному консультанту, академику РАМН, профессору Ю.С. Сидоренко за ценные советы по ходу выполнения диссертации. Благодарим руководителей отделений и лабораторий: патоморфологической (д.м.н. Е.М. Непомнящая), гормональной (д.б.н. Т.И. Кучерова), экспериментальной терапии опухолей (проф., д.м.н. Ю.Н. Бордюшков), лаборатории изыскания новых противоопухолевых средств и изучения механизма их действия (проф., д.м.н. J1.X. Гаркави), иммунологической лаборатории (д.б.н. Е.Ю. Златник) - за помощь в осмыслении полученного материала.

ВЫВОДЫ

1. «День открытого приема» является эффективной в современных социально-экономических условиях организационной формой своевременного выявления рака желудочно-кишечного тракта. Показатель частоты выявления на 1000 осмотренных: для рака желудка — 4,925; ободочной кишки - 5,509; прямой кишки - 5,092 против 0,0528 при профосмотрах 0X0,05).

2. Неоадьювантные методики химиотерапии на аутосредах организма (эндолимфатическая химиотерапия, аутогемохимиотерапия) обуславливают выраженный субъективный (75-80%, р<0,04) и объективный эффекты (55-65%, Р<0,005) в сравнении с контролем; общетоксические проявления химиотерапии отсутствуют у 85% пациентов.

3. Химиотерапия на аутосредах оказывает иммуномодулирующий эффект и лишена супрессивного действия (приводит к активации Т-клеточного и NK-клеточного звеньев иммунной системы). Она способствует активации гипофизарно-надпочечниковой системы, приводит к увеличению андрогенной функции коры надпочечников и улучшению обмена глюкокортикоидных гормонов, что обеспечивает повышение неспецифической резистентности организма.

4. Неоадьювантные методики химиотерапии на аутосредах характеризуются лечебным патоморфозом II-III степени, последний более выражен при аденокарциномах умеренной и высокой степени дифференцировки рака, статистически достоверно происходит изменение площадей паренхиматозного и стромального компонентов опухоли (р<0,05), митотическая активность снижается более чем в 2 раза, они приводят к выраженным дистрофическим изменениям, в том числе и на ультраструктурном уровне.

5. Химиотерапия на аутосредах снижает частоту послеоперационных осложнений: при раке желудка — с 11 до 5%, ободочной кишки - с 32 до 10%, прямой - с 34 до 13,7% (р<0,05).

6. Основными звеньями механизма действия эндолимфатической и аутогемохимиотерапии, ответственными за противоопухолевый эффект, служат образование рециркулирующих соединений «химиопрепарат-эритроцит»; «химиопрепарат-альбумин», а также феномен деблокирования лимфатического коллектора и стимуляции лимфопоэза при эндолимфатической химиотерапии.

7. Применение неодьювантных эндолимфатической химиотерапии, аутогемохимиотерапии в схемах лечения рака желудка, ободочной и прямой кишки III стадии увеличивает безрецидивный период в среднем с 1013 мес. до 19,2 мес. (р<0,001) и достоверно снижает частоту появления метастазов в первые два года до 12,8 против 31,4% в контроле (р<0,01).

8. Методы эндолимфатической и аутогемохимиотерапии целесообразно применять в виде неоадьювантного лечения при III стадии рака желудка, ободочной и прямой кишки, так как удается избежать тяжелых общетоксических реакций химиотерапии, повысить долю объективной регрессии опухоли до 60%, резектабельность - до 58% и увеличить показатели 5-летней выживаемости больных: при раке желудка до 51,1 против 32,1%; ободочной кишки - до 71,2 против 63,1%; прямой кишки - до 71,6 против 56% в контроле (р<0,05).