Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Характеристика иммунного и цитокинового статуса мужчин с хроническим уретритом хламидийной и уреаплазменной этиологии

На правах рукош /и

Юцковская Ирина Александровна

□030В8034

Характеристика иммунного и цитокинового статуса мужчин с хроническим уретритом хламидийной и уреаплазменной этиологии

14.00.36 - Аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Владивосток 2006

003068034

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации».

Научный руководитель:

Маркелова Елена Владимировна - доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты:

Беседнова Наталия Николаевна - доктор медицинских наук, профессор, академик

Хрянин Алексей Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор Ведущая организация:

Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии

i8.007.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» по адресу: 690950 г. Владивосток, ГСП, проспект Острякова 2 (главный корпус).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМУ по тому же адресу (корпус 3).

РАМН

Ученый секретарь диссертационного сове™ кандидат медицинских наук, доцент:

/Диго Р.Н./

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Высокий уровень заболеваемости инфекциями, передаваемыми

половым путем (ИППП), является одной из актуальных проблем не только венерологии, но и в целом клинической медицины, привлекая к себе все большее внимание специалистов всего мира [Халдин A.A., 2004; Кубанова А А , 2006; Taylor - Robinson D , 2003]. Данное обстоятельство во многом обусловлено современными особенностями течения ИППП, основными из которых являются стертая клиническая картина и длительное, рецидивирующее течение [Гомберг М.А., 2002, Кисина В.И., 2005].

Многими авторами у больных ИППП отмечено наличие нарушений, как в клеточном, так и в гуморальном звеньях иммунной системы [Фидаров A.A. с соавт. 2003, Баткаев Э А, 2003; Якубович А.И 2006] Однако приводимые данные носят противоречивый характер, что, по-видимому, обусловлено характером течения инфекционно-воспалительного процесса, его длительностью и тяжестью [Мавров И.И , 2002, Хрянин A.A., 2003] В связи с этим актуальность изучения патогенеза ИППП продолжает оставаться значимой проблемой современной медицины, обусловленной незавершенностью знаний о характере взаимодействия инфекционного агента и макроорганизма, влиянием его на состояние противоинфекционного звена и системы иммунитета в целом

Одним из основополагающих факторов взаимодействия клеток иммунной системы в настоящее время считаются цитокины [Фрейдлин И С., 2000, Симбирцев А С., 2003] Они служат важнейшими медиаторами межклеточных взаимоотношений, регулируя процессы, происходящие в организме. В связи с этим изучение роли цитокинов в патогенезе ИППП представляет собой актуальную задачу современной медицины

Особое внимание в настоящее время отводится принципам рациональной терапии ИППП с учетом характера течения инфекционного процесса, состояния иммунной системы, а также чувствительности микроорганизмов к лекарственным средствам [Молочков В А, 2003; Dudgeon W.D , 2004, Кунгуров Н В , 2005]. Следует отметить часто практикуемую неадекватную этиотропную, патогенетическую терапию [Страчунский J1 С., Козлов С.Н, 2002] и нарастающую с каждым годом резистентность возбудителей инфекций к антимикробным препаратам, самолечение, что может служить дополнительным патогенетическим фактором нарушений в иммунной системе [Васильев М М„ 2003, Халдин А А , 2004]

Цель работы: изучить особенности местного и системного иммунитета у мужчин с хроническим уретритом хламидийной и уреаплазменной этиологии и обосновать подходы в комплексном лечении.

Задачи:

1 Изучить клинические особенности неосложненных хронических уретритов мужчин хламидийной, уреаплазменной и микст- (Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticiim) этиологии

2. Оценить показатели иммунного статуса у больных исследуемых групп

3 Изучить цитокиновый профиль сыворотки крови (ИЛ-8, ФНОа, ИЛ-10, ИЛ-12-р70, р40, ИФНу) у мужчин с хроническим уретритом.

4 Определить локальный уровень исследуемых цитокинов в смывах из уретры у мужчин с хроническим уретритом

5 Исследовать спонтанную и индуцированную (ФГА, КонА, митилан) продукцию ИЛ-8 и оксида азота клетками крови мужчин исследуемых групп

6 Определить уровень метаболитов оксида азота, реактивных метаболитов кислорода в смывах из уретры у мужчин с хроническим уретритом

7. Оценить эффективность разных схем антибиотикотерапии хронических уретритов в исследуемых группах.

8 Изучить иммунологическую эффективность применения тинростима в комплексном лечении больных с хроническим уретритом

9 Обосновать применение митилана в коррекции нарушений фагоцитоза у мужчин с хроническим уретритом

Научная новизна исследования.

- Впервые изучены иммунобиохимические механизмы нарушений местного иммунитета у мужчин больных моно- и ассоциированными формами хламидийной и уреаплазменной инфекции, что позволило уточнить некоторые механизмы их иммунопатогенеза и оптимизировать комплексное лечение таких пациентов с применением азитромицина и тинростима

- Впервые изучена сопряженность комплекса биохимических маркеров воспаления и изменений цитокинового и иммунного статуса, что позволило разработать дополнительные критерии дифференциальной диагностики хронических уретритов, прогноза течения заболевания и эффективности его лечения

- Впервые показана иммунологическая эффективность применения тинростима в коррекции фагоцитарно-клеточных дисфункций у мужчин с хроническим уретритом

- Впервые экспериментально (in vitro) обосновано применение биологически активного вещества (БАВ) митилан с целью восстановления фагоцитарной активности нейтрофилов и моноцитов у мужчин с хроническим уретритом хламидийной и хламидийно-уреаплазменной этиологии

Практическая значимость работы:

Расширены представления о патогенетической роли нарушений местного и общего иммунитета в развитии моио- и ассоциированных форм хронической урогенитальной хламидийной и уреаплазменной инфекции у мужчин.

Определены наиболее информативные иммунологические маркеры воспаления, которые позволяют мониторировать течение хронического уретрита

Показана высокая клинико-этиологическая эффективность, хорошая переносимость и низкий процент побочных реакций моно-терапии азитромицином хронического уретрита хламидийной и уреаплазменной этиологии у мужчин

Подтверждено, что терапия азитромицином усиливает активность фагоцитирующих клеток и не оказывает негативного влияния на иммунный статус пациентов,с сохранением локальной иммунной дисфункции

Доказана эффективность применения БАД тинростим в комплексной терапии обострений хронического уретрита

Теоретически расширены возможности иммунотропной терапии при хронических уретритах с применением БАВ митилан Апробация работы.

Материалы диссертации представлены и доложены на различных научных форумах российского, регионального уровней Российских'

межрегиональной научно-практической конференции «Врач и общество», Москва, 2004; XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2005, Региональных'

V и VI Тихоокеанских научных конференциях студентов и молодых ученных с международным участием, Владивосток, 2004-2005; заседании общества дерматовенерологов, Хабаровск, 2006

Межкафедральном заседании кафедр патофизиологии и дерматовенерологии с курсом медицинской косметологии ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава», Владивосток, 2006 Публикации:

По теме настоящей диссертации опубликовано 19 научных работ и методических трудов, в том числе 13 статей, 4 из них в рецензируемых журналах Структура и объем диссертации'

Материал диссертации изложен на 159 страницах текста, проиллюстрирован 31 таблицей и 7 рисунками Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 5 глав, содержащих результаты собственных

исследований, заключения, выводов, рекомендаций практическому здравоохранению и списка использованной литературы, содержащий 286 источника (из них - 202 источников отечественных и 84 зарубежных авторов).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У мужчин с хроническим уретритом выявлены нарушения локального и общего иммунитета, степень выраженности которых зависит от этиологии уретрита. Функциональная активность клеток Thl типа и фагоцитов, а также локальный уровень метаболитов оксида азота могут быть использованы в качестве дополнительных дифференциально-диагностических критериев

2. Эпителий уретры, являясь основной клеткой - мишенью для U urealyticum и С trachomatis, вовлечен в развитие клеточных и гуморальных дисфункций мукозоассоциированной лимфоидной ткани уретры с развитием анергии клеток Thl типа при хламидийном и хламидийно-уреаплазменном процессе

3 Антибиотикотерапия препаратами группы азолидов оказывает модулирующий эффект на продукцию субтипов ИЛ-12 р70 и р40, что улучшает функциональную активность фагоцитов и приводит к снижению содержания циркулирующих иммунных комплексов.

4 Применение тинростима в комплексной терапии хронических уретритов улучшает клинико-этиологическую эффективность при уреаплазменном уретрите на 30%, но его применение является недостаточным при хламидийном и хламидийно-уреаплазменном уретрите за счет недостаточной активации выработки ИЛ-12р70 и реализации нитрооксидергических механизмов

5 Экспериментально обоснована иммунологическая эффективность БАВ митилан для активации фагоцитирующих клеток (его прямой стимулирующий и праймирующий эффект), что позволяет рекомендовать его клинические испытания при хронических уретритах хламидийной и хламидийно-уреаплазменной этиологии

Содержание, результаты и обсуждение работы Материалы и методы.

Для достижения поставленной цели использовано комплексное клиническое, биохимическое, серологическое, бактериологическое и иммунологическое исследование 126 пациентов, больных хроническим уретритом уреаплазменной, хламидийной или уреаплазменно-хламидийной этиологии в стадии обострения Обследование мужчин, лечение и контроль излеченности проводили на базе ГККВД и лечебно-диагностических центров «Мечников» и «Мед-Роса» г Владивостока Контрольную группу составили 50 здоровых мужчин студентов-добровольцев ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава»

Диагноз установлен на основании тщательной оценки анамнеза заболевания, полового анамнеза, общего осмотра, осмотра гениталий, инструментальных и лабораторных исследований Всем пациентам проводилось лабораторное обследование на наличие N. gonorrhoeae, С trahomatis, U urealyticum, М. hominis, микроорганизмов рода Mobilluncus, Leptotnx, дрожжеподобных грибов рода Candida, вирусных инфекций Диагностику гонореи, кандидоза и трихомониаза проводили микроскопическим и культурапьным методом, уреаплазмоза и микоплазмоза-культурапьным методом и методом ПЦР. хламидиоза - иммунофлюоресцентным, методами ИФА и ПЦР Постановка диагноза проводилась согласно международной классификации болезней 10-пересмотра (МКБ-10) Из обследованных 126 мужчин у 35 человек (27,78%) идентифицирована только U. urealyticum, сочетание U. urealyticum и С. trahomatis зарегистрировано у 46 человек (36,51%) и у 45 человек (35,71%) выявлены С trahomatis Обследованные пациенты были в возрасте от 18-50 лет, средний возраст составил 27,3±0,6 лет Возраст мужчин контрольной группы был 20,9±0,2 лет

Таблица 1

Направления, методы и объем исследования

№ п/п Направления исследования Методы исследования Объем работы

1 2 3 4

1 Клинико-лаборатор-ные исследования 1. Анкетирование пациентов 2. Комплексное клиническое обследование больных и лиц контрольной группы в динамике 176 чел 176 чел

2 Диагностика урогенитальной инфекции 1. Определение концентрации противо-хламидийных, противогерпетических, противоцитомегаловирусных антител классов lgM, IgG методом ИФА, 2 Бакпосев на специальные среды для диагностики уреаплазмоза; 3 Определение хламидийного антигена методом прямой иммунофлюоросценции (ПИФ); 4 ПЦР диагностика антигена U urealyticum и С trachomatis 176 чел/проб 176 чел/проб 176 чел/проб 126 чел/проб

3 Характеристика клеточного иммунитета 1. Оценка уровня B-лимфоцитов и предшественников плазматических клеток (СД22+, СД38+), 2 Определение Т-лимфоцитов (СДЗ+) и их субпопуляций (СД4+ и СД8+); 3. Исследование уровня NK-клеток (CD16+); 4 Определение маркеров активации Т- 176чел/604проб 176чел/906проб 176чел/352проб 176чел/906проб

лимфоцитов- СД25+, HLA-DR+, СД95+; проводилось методом непрямой иммуно флюоресценции по A.A. Тотоляну с соавт. (1999) 5. Оценка показателей фагоцитоза нейтрофилов (Фп, Фч) по А В. Караулову (1999); 6 Оценка кислородозависимых механизмов бактериицидности нейтрофилов и отделяемого из уретры в HCT - тесте спектрофометрическим методом по Я.А Юцковской с соавт (2003) 176 чел/проб 75чел/проб

4 Характеристика цитокинового статуса 1 Количественная оценка ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12(Р40,Р70), ФНОа, ИФНу в сыворотке крови; 2. Определение цитокинов ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12 (Р40, Р70), ФНОа и ИФНу в отделяемом из уретры; 3. Исследование спонтанной и индуцированной (ФГА, КонА, митилан) продукции ИЛ-8 клетками крови обследуемых, Цитокины определяли методом твердофазного ИФА с применением реактивов "R & D Diagnostics Inc " (USA), согласно прилагаемой инструкции 176чел/проб 156 чел/проб 62чел/проб

5 Характеристика гуморального звена иммунитета 1 Определение lg М, G, А методом радиальной иммунодиффузии по G Mancini с соавт. (1965) 2 Определение содержания циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови методом осаждения в полиэтиленгликоле 6000 по Ю А. Граневич, по А.Н Алферову (1981) 176 чел/ 906проб 176чел/604проб

б Характеристика показателей окислительного метаболизма 1. Определение стабильных метаболитов оксида азота в отделяемом из уретры и супернатанте клеточного теста по C.Gratzon с соавт. (1999). 100 чел/проб

7 Оценка лечебной тактики 1. Комплексная балльная оценка эффективности иммунокоррекции; 2 Определение собственного эффекта модуляторов по абсолютным значениям показателей по А М. Земскову (1995) 71 чел 40 чел

8 Статистическая обработка материала 1. Математическая обработка полученных данных проводилась методами описательной, вариационной статистики, с использованием критерия Стюдента, Манна-Уитни или Вилкоксона, корреляционного анализа на персональном компьютере с использованием программы «Statistica5», «Biostat» Все цифровые данные

Оценка основных популяций и субпопуляций лимфоцитов у мужчин с хроническим

уретритом.

Было исследовано количество основных иммунокомпетентных клеток (по удельному весу и абсолютному содержанию в единице объема крови) Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+), В-лимфоцитов (CD22+), и NK-клеток (CD 16+) В результате их оценки было выявлено, что у пациентов с идентифицированной U.urealyticum, регистрируются незначительные нарушения Т-клеточного иммунитета, характеризующиеся снижением относительного содержание Т-клеток, тогда как их абсолютное количество было в пределах нормальных величин (табл 2). Одновременно в этой группе было выявлено достоверное увеличение числа В-лимфоцитов (CD22+), NK-клеток (CD16+) в периферической крови, что, вероятно, носит компенсаторный характер. При уретритах, вызванных С trachomatis, изменения показателей Т-звена иммунограммы носили более выраженный характер и были расценены как иммунодефицитное состояние по клеточному типу. При ассоциации U urealyticum и С trachomatis, определено достоверное снижение как относительного, так и абсолютного содержания CD3+ лимфоцитов преимущественно за счет дефицита CD4+ клеток-хелперов, что определяло самый низкий уровень иммунорегуляторного индекса (табл. 2). Снижение коэффициента CD4+/CD8+ свидетельствует о более выраженном дисбалансе регуляторных механизмов клеточного иммунитета у больных с хламидийно-уреаплазменной инфекцией Уровень натуральных киллеров (CD16+) варьировал у мужчин с уреаплазменным уретритом их содержание было существенно повышенным, тогда как при микст-инфекции выявлен дефицит их количества.

Таблица 2

Содержание основных популяций и субпопуляций иммунокомпетентных клеток в _периферической крови у пациентов в разных группах_

№ Исследуемые параметры %,10'/л Функции и экспрессия на клетках Здоровые мужчины (М±ш) п=50 Показатели (М±т)

1 группа U urealyticum п=35 2 группа U urealyticum и С trachomatis п=46 3 группа С trachomatis п=45

1 CD3(%) СОЗ(Г/л) Сигнальный комплекс Т-лимфоцитов 64,2± 0,7 1,37± 0,16 52,15± 1,49*** pl-p2<0,001 1,40±0,10 pl-p2< 0,001 44,46± 2,14*** р2-рЗ>0,05 0,80± 0,02*** р2-рЗ<0,001 42,20+2,00*** pl-p3<0,01 0,71±0,01*** pl-p3<0,01

2 CD4(%) CD4(fAi) Корецептор Т-хелперов, лигацд МНС 2 кл, на 2/3-Th 38,5± 0,9 0,85± 0,09 Зб,46± 3,21 pl-p2< 0,05 0,80± 0,06 pl-p2<0,001 26,38±2,57*** р2-рЗ>0,05 0,37± 0,03*** р2-рЗ>0,05 28,12±1,80*** pl-p3>0,05 0,42±0,01** pl-p3<0,001

3 CD8(%) CD8(IYii) Корецептор цитотоксических лимфоцитов, лиганд 1 кл, на 1/3-ТЬ,ЫК 30,2± 0,6 0,65± 0,08 23,62± 0,46 *** pl-p2> 0,05 0,66± 0,09 pl-p2<0,01 23,38± 1,05*** р2-рЗ> 0,05 0,41±0,02* р2-рЗ>0,05 24,06±2,12*** pl-p3>0,05 0,38±0,02*** р!-рЗ<0,01

4 CD4/CD8 Иммунорегу- ляторный коэффициент 1,5±0,05 1,41 ±0,05 pl-p2< 0,05 1,10±0,10*** р2-рЗ> 0,05 1,17±0,10** pl-p3<0,05

5 CD22(%) С022(Г/л) Зрелые В-лимфоциты 13,4± 0,5 0,28± 0,05 21,07± 1,71** pl-p2> 0,05 0,52± 0,06* pl-p2< 0,05 22,07± 0,90*** р2-рЗ> 0,05 0,37± 0,02 р2-рЗ>0,05 24,72±0,5*** pl-p3<0,05 0,40±0,02 pl-p3<0,05

6 CD16(%) CD 16 (Т7 л) Основная часть Рс- рецепторов 150, опосредует АЗКЦ 14,0±0,4 0,3 ±0,03 21,92± 0,97*** pl-p2< 0,001 0,51 ±0,07* pl-p2< 0,001 14,53± 0,85 р2-рЗ>0,05 0,19± 0,02** р2-рЗ>0,05 15,12±0,6 pl-p3<0,001 0,25 ±0,01 pl-p3<0,01

Примечание: достоверность различий с контрольной группой. р<0,05-*, р<0,01- *; р<0,001-***, р1, р2, рЗ - сравниваемые группы. Маркеры ранней (С[325+) и поздней (НЬА-ОК+) активации клеток имеют широкое

практическое применение в иммунодиагностике. Были исследованы изменения в их экспрессии на поверхности лимфоцитов Определено усиление функциональной активности лимфоцитов, уровень CD25+ был повышен в 2 раза, в 1,5 раза увеличивалось содержание HLA-DR* на иммунокомпетентных клетках (табл. 3). CD 95+ (Fas/APOi) -показатель готовности к апоптозу был повышен при моно инфекции в среднем в 1,5 раза При хроническом уретрите, ассоциированном с микст C.trachomatis и Uurealyticum инфекцией, количество CD95+ позитивных клеток по удельному весу возросло более, чем в 2 раза

Таблица 3

Уровень лимфоцитов, экспрессирующих маркеры активации, в периферической крови у __пациентов в разных группах_

№ п/п Исследуемые параметры %; 109/л Здоровые мужчины (М± ш), п=50 Показатели (М± ш)

1 группа U.urealyticum (М± ш); п=35 2 группа U urealyticum С trachomatis (М ±ш), п=46 3 группа С trachomatis (М ±т), п=45

1 CD25(%) С025(Г/л) 9,0± 0,2 0,15± 0,09 23,23± 2,28*** pl-p2<0,001 0,49±0,06* pl-p2<0,01 12,00+1,49* р2-рЗ<0,05 0,24+0,01 р2-рЗ<0,001 28,15± 2,61*** pl-p3>0,05 0,45± 0,04* pl-p3>0,05

2 CD38(%) CD38(№) 24,1 ±0,8 0,86± 0,1 27,69± 0,91* pl-p2>0,05 0,70± 0,08 pl-p2<0,001 26,69 ±0,82 р2-рЗ>0,05 0,51± 0,05** р2-рЗ>0,05 29,16± 0,94** pl-p3>0,05 0,59± 0,03* pl-p3<0,01

3 HLA(%) НЬА(Г/л) 14,0± 0,5 0,34± 0,01 25,69± 1,58*** pl-p2>0,05 0,43± 0,06* pl-p2>0,05 24,46± 0,64*** р2-рЗ>0,05 0,48± 0,02** р2-рЗ<0,05 23,12+ 0,72*** pl-p3>0,05 0,37±0,04 pl-p3>0,05

4 CD95(%) 12,5± 1,0 20,15 ±2,28** 29,7 ±1,62*** 23,16+1,72***

pl-p2<0,01 р2-рЗ<0,05 pl-p3<0,01

СБ95(Г/л) 0,3± 0,02 0,44± 0,04** 0,53± 0,04*** 0,48+ 0,1

pl-p2>0,05 р2-рЗ>0,05 pl-p3>0,05

Примечание' достоверность различий с группой здоровых доноров р<0,05-*, р<0,01-**; р<0,001-***, р1, р2, рЗ - сравниваемые группы Нами не установлено существенных различий удельного веса С038+ лимфоцитов в

зависимости от этиологии хронического уретрита, но их абсолютное количество было максимальным при идентификации U.urealyticum и самым низким - при ее ассоциации с С trachomatis.

Важным фактором в поддержании нормальной иммунорезистентности и формировании измененной реактивности организма больного принадлежит гуморальному звену иммунитета. При уретрите, ассоциированном с U.urealyticum, обнаружен дефицит IgM и IgA, высокое содержание ЦИК. У лиц с хамидийным и микст формой уретрита регистрируется дефицит IgA и IgG на фоне нарастания ЦИК (табл 4)

Таблица 4

Показатели гуморального иммунитета у пациентов в разных группах

№ п/п Исследуемые параметры Здоровые мужчины (М±т), п=50 Показатели (М±ш)

1 группа U urealyticum п=35 2 группа U.urealyticum С trachomatis п=46 3 группа С trachomatis п=45

1 ' IgA, г/л 2,65± 0,15 1,98+0,16*** pl-p2>0,05 1,86±0,12*** р2-рЗ<0,05 1,60±0,12*** pl-p3<0,01

2 IgM, г/л 0,9± 0,06 0,54 ±0,04*** pl-p2<0,05 0,84± 0,12 р2-рЗ>0,05 0,92±0,10 pl-p3<0,01

3 IgG,г/л 9,82±0,22 9,2± 0,55 pl-p2<0,001 5,96 ±0,60** р2-рЗ>0,05 6,64+0,5 pl-p3<0,01

4 ЦИК, уел ед. 32,3±0,40 49,23 ±4,59 ** pl-p2>0,05 47,53± 3,20*** р2-рЗ>0,05 50,2± 1,40*** pl-p3>0,05

Примечание: достоверность различий с группой сравнения р<0,05-*; р<0,01-**, р<0,001-***; р1, р2, рЗ - сравниваемые группы

Цитокиновый профиль сыворотки крови при хроническом

уретрите у мужчин.

Цитокины являются участниками иммунных реакций, они вовлечены практически в каждое звено иммунитета и воспаления Нами проведено исследование основных цитокинов, способных влиять на процессы фагоцитоза (ИЛ-8, ФНОа, ИЛ-10) и девиацию иммунного ответа (ИФНу и ИЛ-10), а также содержание ИЛ-12 (субъединиц р70 и р40), отражающих состояние макрофагального звена и способного влиять на соотношение ТЬ 1 и ТЬ 2. При оценке цитокинового профиля крови нами использовано 2 статистических приема' через расчет средней арифметической и ее ошибки и, используя определение

медианы и нижнего (Н) и верхнего (В) квартиля Результаты исследований цитокинового профиля представлены в таблице 5.

Таблица 5

Сравнительная характеристика показателей цитокинового профиля сыворотки крови у

мужчин разных групп

Цитокины Показатели пг/нл Исследуемые группы

Здоровые мужчины п=50 Больные с уретритом

1 группа U urealyticum п=35 2 группа U urealyticum С trachomatis п=45 3 группа С trachomatis п=46

ФНОа М±т Ме Н и В квартиль 4,28+1,16 1,5 0,3,16,8 26,44±10,11** 14,8** 0,92,64,31 86,24±26,13*** 26,15*** 8,10,218,32 106,42±17,24*** 48,80*** 16,0,264,42

ИЛ-8 М±т Ме Н и В квартиль 15,20+1,47 12,3 2,80,26,60 118,6±30,4 * 40,3* 12,71,246,22 246,31±31,02*** 182,0*** 86,24,310,15 164,23±44,14*** 124,5*** 11,25,212,6*

ИФНу М±т Ме Н и В квартиль 12,76+1,52 9,0 6,34,34,86 8,40±3,20 4,0* 0,62,25,23 2,84±0,60*** 1 5*** 0^22,17,1 1,71±0,11*** 1,0*** 0,06,11,02

ИЛ-10 М+т Ме Н п В квартиль 14,14±1,23 10,5 7,80,24,46 0,12±0,01*** 0 5«** oil,1,5 29,66±5,83 20,4** 12,86,50,62 46,23±12,05* 36,5*** 10,15,94,26

ИЛ-12р70 М±т Ме Н н В квартиль 6,42±0,38 4,0 1,12,26.8 5,28±0,17 3,4 0,96,22,64 4,15±0,45* 3,0* 0,22,16,14 3,61±0,22** 2 о*** 0,17,12,01

ИЛ-12р40 М±т Ме Н и В квартиль 17,74+1,12 12,3 4,22,34,12 24,14±4,16 13,0 3,16,68,4 69,18+14,07*** 26,1** 12,6,117,82 56,24±9,66*** 38,5*** 20,82,132,12

Примечание статистическая достоверность различий с контрольной группой. р<0,005-*, р,0,01-**; р<0,001-*** Н и В квартиль нижний и верхний квартиль

Содержание ФНОа было повышением у больных уретритом мужчин, всех групп Наиболее высокие показатели зафиксированы при хламидийном уретрите (106,42±17,42 пг/мл), что более, чем в десять раз превышало показатели здоровых мужчин При этом, по нашему мнению, существенным является факт того, что у всех обследованных пациентов (те в 100% случаев) этой группы уровень ФНОа в сыворотке крови превышал контрольные значения Несколько ниже оказался уровень ФНОа в крови мужчин 2 группы (с микст хламидийно-уреаплазменным уретритом) Это может быть связано с разными причинами Наиболее вероятной из них можно считать образование комплекса ФНОа с растворимым рецептором к нему. С другой стороны, не исключена возможность того, что С trachomatis и U.urealyticum индуцируют различный каскад цитокинов, что отразилось на содержании конкретного протеина В группе мужчин с уретритом, ассоциированном только с U urealyticum, сывороточный уровень ФНОа был повышен у

66% обследованных и в среднем был выше в 5 раз, чем в контрольной группе Однако, его значения были существенно ниже, чем у мужчин с хламидийным и микст-уретритом ФНОа, наряду с бактериальными компонентами, служит индуктором синтеза ИЛ-8 Содержание ИЛ-8 оказалось значительно повышенным практически у всех пациентов (табл 5). Наиболее высокие показатели зафиксированы у больных с уретритом смешанной этиологии, значения ИЛ-8 у всех больных этой группы были в 8-30 раз выше, чем у практически здоровых мужчин Для характеристики состояния иммунитета больных важными являются исследования такого медиатора как ИФН-у, который регулирует интенсивность иммунного ответа, усиливая экспрессию антигенов 1и 2 класса главного комплекса гистосовместимости [Вазинанов АД и др , 2000] Кроме того, под влиянием ИФН-у повышается бактерицидность фагоцитирующих клеток (макрофагов, нейтрофилов) за счет активации кислородозависимых и кислородонезависимых механизмов

Мы подтвердили данные, полученные в Приморском регионе, в которых было установлен дефицит ИФН-у у больных урогенитальной уреаплазменной инфекцией [Юцковская Я А, 2003] Однако еще более глубоким дефицит ИФН-у выявлен нами при хламидийном уретрите (1,71±0,11пг/мл; р<0,05) Вероятно, это связано с тем, что урогенитальные штаммы С trachomatis, хотя и испытывают большую тропность к цилиндрическому эпителию урогенитального тракта, могут также поражать и другие клетки организма человека, где возможно энергетическое паразитированное моноциты, нейтрофилы, глиальные, мышечные, эндотелиальные, нервные клетки и многие другие [Лобзин Ю В , Лященко Ю И., 2003]

Известно, что основную регулирующую роль в индукции и секреции ИФН-у выполняет ИЛ-12. Этим эффектом обладает только ИЛ-12р70 (диаметр р35 субъединицы ИЛ-12) Образующиеся в естественных условиях гомодимеры ИЛ-12р40 связываются с рецепторами ИЛ-12, но не проявляют биологической активности [Фрейдлин И.С., 2000] Активированные под влиянием ИЛ-12 Th 1 начинают экспрессировать на мембране CD 30 и продуцировать ИФН-у Для индукции синтеза ИФН-у Т-хелперами необходимо сочетание двух сигналов: контакта с макрофагами через адгезионные молекулы и действия регуляторных цитокинов ИЛ-12, ФНО-а, ИФН-у. При исследовании уровня разных субъединиц (ИЛ-12 р40, ИЛ-12 р70) в сыворотке крови у мужчин с уретритом, ассоциированным с U urealyticum, установлено, что их уровень по сравнению со здоровыми людьми, изменялся мало. Можно лишь отметить тенденцию к снижению функционально-активной субъединицы (ИЛ-12р70) и, напротив, тенденцию к повышению субъединицы с супрессирующими функциями - (ИЛ-12 р40) (табл 5) Тогда как при

хламидийном уретрите и уретрите, ассоциированном с микст (U urealyticum и С trachomatis) инфекцией нами выявлено статистически достоверное снижения уровня ИЛ12р70 (3,61±0,22 пг/мл и 4,15±0,45 пг/мл против 6,42±0,38 пг/мл соответственно р<0,05) На этом фоне зарегистрировано значительное нарастание величины ИЛ-12р40 (табл 5)

Интересными оказались данные по детекции содержания ИЛ-10 у мужчин разных групп. Было установлено, что при уретрите, этиологическим фактором которого явилось С trachomatis или микст инфекция, уровень ИЛ-10 был повышен (46,23±12,05 пг/мл и 29,66±5,83 пг/мл против 14,14±1,23 пг/мл) тогда как при уретрите, ассоциированном только с U urealyticum, выявлен дефицит ИЛ-10 (0,12±0,01 пг/мл, р<0,001)

Учитывая колебания уровней цитокинов (как индивидуальных, так и групповых), а так же принимая во внимание, что соотношение оппозитных пулов цитокинов дает более полное представление о функционировании цитокиновой сети [Маркелова Е.В., 2005], нами был проведен анализ соотношения ФНОа/ИЛ-Ю, ИЛ-8/ИЛ-10, ИФНу/ИЛ-10 и ИЛ-12р70/ИЛ-12р40 в сыворотке крови мужчин разных групп (табл 6).

Таблица 6

Соотношение оппозитных пулов цитокинов в крови мужчин разных групп

Показатели Исследуемые группы (М±ш)

Здоровые мужчины п=50 Мужчины с уретритом

1 группа U urealyticum п=35 2 группа U urealyticum, С trachomatis п=45 3 группа С trachomatis п=46

1 2 3

ФНОа/ИЛ-Ю 0,30±0,04 100,48+14,01*** pl-p2<0,001 2,80±0,45*** р2-рЗ>0,05 2,30±0,31*** pl-p3<0,001

ИЛ-8/ИЛ-10 1,07 ±0,15 700,36±26,10*** pl-p2<0,001 8,22+1,17** р2-рЗ<0,01 3,56±0,68* pl-p3<0,001

ИФНу/ИЛ-10 0,90+0,13 50,00+10,12*** pl-p2<0,001 0,11+0,05*** р2-рЗ>0,05 0,05±0,02*** pl-p3<0,001

ИЛ 12р70/ИЛ 12р40 0,40±0,05 0,22±0,07** pl-p2<0,05 0,06±0,02*** р2-рЗ>0,05 0,06±0,01*** pl-p3<0,05

ИЛ12р70/ИЛ-10 0,45±0,08 40,16±3,04*** pl-p2<0,001 0,14±0,04*** р2-рЗ>0,05 0,08±0,03*** pl-p3<0,001

Примечание- достоверность различий с группой сравнения р<0,05-*, р<0,01-**; р<0,001-***; р1, р2, рЗ - сравниваемые группы.

Полученные результаты позволили выявить ряд закономерностей У мужчин с

уретритом, ассоциированным с моноуреаплазменной инфекцией, ведущим нарушением цитокинового профиля является дефицит ИЛ-10, на фоне которого происходит абсолютная и относительная гиперсекреция ИЛ-8, ФНОа и относительное увеличение секреции ИФНу. Нарушение соотношение субъединиц ИЛ-12 (наряду с дефицитом ИЛ-

10) позволяет предполагать, что основной иммунокомпетентной клеткой-мишенью и игеа1уПсит является моноцит/макрофаг В группах мужчин с хламидийным и микст уретритом изменения цитокинового профиля однотипны. Ведущим нарушением можно признать дефицит ИФНу, который обусловлен низкой продукцией ИЛ-12р70 и усиленным синтезом противовоспалительных цитокинов ИЛ-10 и ИЛ-12р40 Указанный дисбаланс лежит в основе депрессии клеток ТЬ 1 типа и развития нарушений клеточно-опосредованного иммунитета.

Оценка продукции ИЛ-8 клетками крови мужчин с хроническим уретритом.

Учитывая как защитную, так и патогенную роль нейтрофилов, а также существенное увеличение коэффициента ИЛ-8/ИЛ-10 у больных всех групп, мы оценили уровень продукции ИЛ-8 в супернатантах культуры клеток крови больных уретритом Проводя анализ продукции и секреции ИЛ-8 клетками крови мужчин в спонтанном и индуцированном (ФГА, КонА и митиланом) вариантах выявлено увеличение спонтанной продукции этого хемоатрактанта иммуноцитами больных людей При этом у них установлено относительное уменьшение его митоген-индуцированной (ФГА и Кон А) продукции Тогда, как реакция клеток их крови на митилан сохранялась на уровне здоровых мужчин, что свидетельствует о мембранотропном действии митилана и его прямом стимулирующем эффекте (табл 7)

Таблица 7

Коэффициенты активации продукции ИЛ-8 клетками крови здоровых и больных уретритом мужчин

Параметры Исследуемые группы

Здоровые мужчины п=15 Мужчины больные уретритом

Общая группа п=47 1 группа и игеа1у11Сиш п=17 2 группа и игеа1уИсиш С ИясЬотаИз п=16 3 группа С КасЬотаИв п=14

1 2 3 4

К ФГА/с 4,00±0,20 1,82+0,41*** р1-р2>0,05 2,00±0,52** р2-рЗ>0,05 1,49±0,47*** р1-рЗ>0,05 рЗ-р4>0,05 1,29±0,39*** р1-р4>0,05 р2-р4>0,05

К Кон А/с 3,80+0,15 1,63±0,22*** р1-р2>0,05 1,31+0,17*** р2-рЗ>0,05 2,08±0,38** р1-рЗ>0,05 рЗ-р4>0,05 2,35+0,10*** р1-р4<0,05 р2-р4<0,01

К мит/с 2,90±0,08 3,14±0,27 р1-р2>0,05 3,16±0,38 р2-рЗ>0,05 2,95±0,20 р1-рЗ>0,05 рЗ-р4>0,05 2,90±0,14 р 1 -р4>0,05 р2-р4>0,05

Примечание, достоверность различий с группой сравнения р<0,05-*, р<0,01-**, р<0,001-***, р1, р2, рЗ - сравниваемые группы

Дополнительные исследования, проведенные с воздействием на клетки крови больных

хроническим хламидийным уретритом ФГА (в дозе 10 мкг/ мл) после предварительной

обработки митиланом, показали, что это биологически активное вещество обладает и праймирующим эффектом, что может быть особенно важным в условиях активации репродукции хламидий (т е. в условиях дополнительной антигенной нагрузки) Оценка локального профиля цитокинов у мужчин с хроническим уретритом.

Исследованиям локального цитокинового профиля у мужчин с уретритом посвящены лишь единичные работы [Сингур O.A., 2003; Угай И.Ю., 2006] Оценка локального цитокинового профиля (с анализом комплекса оппозиционных цитокинов) при хламидийном и уреаплазменном уретрите в моно- и микст-вариантах у мужчин проведена нами впервые Нами установлено, что при уреаплазменном уретрите количество ФНОа, по сравнению со здоровыми людьми, увеличивалось в среднем от 2 до 7 раз, при хламидийном уретрите его содержание возрастало в 5-15 раз (200,0±10,56 пг/мл,р<0,001), а при микст-инфекции - в 10-25 раз (362,26+18,26 пг/мл, р<0,001). Содержание ИЛ-8 изменялось однонаправлено с уровнем ФНОа Максимальный уровень ИЛ-8 выявлен в группе мужчин с хламидийно-уреаплазменным уретритом (116,46+10,45 пг/мл против 48,84±4,32 пг/мл и 67,67±6,69 пг/мл, р<0,05 при микст- и моно-уреаплазменном и хламидийном уретрите соответственно). Установлена прямая корреляционная зависимость локального уровня ФНОа и ИЛ-8 при хламидийном и микст-формах уретрита (г= 0,64 и 0,78, р<0,05) (табл. 8)

Таблица 8

Содержание цитокинов в отделяемом из уретры у пациентов с хроническим уретритом

Исследуемые группы

Больные с уретритом Здоровые

№ п/п Цитокины (М+ш) пг/мл 1 группа U urealyticum п=20 2 группа U urealyticum C.trachomatis n=20 3 группа С trachomatis п=15 мужчины п=20

1 2 3 4

1 ФНО-а 64,36+7,64** pl-p2<0,001 362,26+18,26*** р2-рЗ<0,01 200,0±10,56*** pl-p3<0,001 12Д6±0,52

2 ИЛ-8 48,84±4,32** pl-p2<0,01 í 16,46+10,25*** р2-рЗ<0,05 67,73±6,69*** pl-p3<0,05 29,64±1,05

3 ИЛ-12р70 7,94±1,21 pl-p2<0,05 3,05±0,41*** р2-рЗ<0,01 6,11±0,14** pl-p3>0,05 11,32+1,31

4 ИЛ-12р40 106,42±10,64** pl-p2<0,001 274,37±20,16*** р2-рЗ>0,05 251,13+9,22*** pl-p3<0,001 38,64±4,72

5 ИЛ-10 27,17±0,88*** pl-p2<0,01 58,16±7,02*** р2-рЗ<0,05 39,02±4,12*** pl-p3<0,05 1,0±0,04

6 ИФН-у 2б,07±1,06** pl-p2<0,001 6,24±1,16*** р2-рЗ>0,05 8,48±0,63*** pl-p3<0,01 18,22+1,24

Примечание' достоверность различий с группой сравнения. р<0,05-*; р<0,01-**;

р<0,001-***; р1,р2,рЗ - сравниваемые группы.

Нами установлено снижение локального содержания ИЛ-12р70 у больных мужчин, но

если при уреаплазменном уретрите выявлена лишь тенденция к его снижению, то при хламидийном уретрите у всех мужчин зафиксирован статистически достоверный его низкий уровень, а при микст-форме уретрита - дефицит ИЛ-12р70 ИЛ-12р40 был, напротив, повышенным, при этом выявлено двукратное увеличение ИЛ-12р40 при хламидийном и микст уретрите по сравнению с уреаплазменным уретритом. При оценке коэффициента соотношения этих субтипов ИЛ-12 (ИЛ-12р40/ИЛ-12р70) зафиксировано максимальное превалирование ИЛ-12р40 при микст-уреаплазменно-хламидийном уретрите, несколько меньше - при хламидийном уретрите. При уреаплазменном уретрите соотношение ИЛ-12р40/ИЛ12-р70 составило (3.1) и было существенно выше, чем у здоровых мужчин (рис.1)

I здоровые мужчины

□ ИЛ 12р40 ВИЛ 12р70

II уреаплаэменный III микст-уретрит IV хламидийный уретрит уретрит

Рис. 1. Соотношение ИЛ-12р70/ ИЛ-12р40 в смывах из уретры у мужчин разных групп

Нами проведен корреляционный анализ локального содержания противо- и провоспалительных цитокинов. Выявлена обратная корреляционная зависимость ИЛ-12р40 и ИФНу при хламидийном и хламидийно-уреаплазменном уретрите (г=-0,7 и -0,74,р<0,05 соответственно), тогда как у больных с уреаплазменным уретритом такой связи выявлено не было Установлена, также обратная зависимость ИЛ-10 и ИЛ-12р70 во всех группах больных: -0,59,-0,68;-0,79 при р<0,05 при уреаплазменном, хламидийном и микст-уретритах соответственно Однако, нами не зафиксировано значимых корреляционных зависимостей ИЛ-10 с ИЛ-8 и ФНОа, напротив, складывается впечатление о взаимопотенцирующем влиянии этих медиаторов Для уточнения нашего предположения были рассчитаны коэффициенты ФНОа/ИЛ-10, ИЛ-8/ИЛ-10; ИФНу/ИЛ-10 Как оказалось, у здоровых мужчин при невысоких абсолютных значениях цитокинов превалируют медиаторы с провоспалительной функцией, активирующих клеточный

компонент резистентности. При хроническом уретрите соотношение оппозитных пулов цитокинов изменяется в пользу противоспалительного ИЛ-10 (табл 9)

Таблица 9

Показатели соотношения про- и противовоспалительных цитокинов в смывах из уретры у _больных разных групп_

Показатели Исследуемые группы

Здоровые мужчины п=20 Мужчины с уретритом

1 группа и.игеа1уйсит п=20 2 группа и.игеа1уисит С.Ц-асЬотайз п=20 3 группа СлгасЬотайв п=15

ФНОа/ИЛ-Ю 10,0+0,2 2,6±0,08*** р1-р2<0,001 7,1 ±0,34** р2-рЗ<0,05 5,4±0,2*** р1-рЗ<0,001

ИЛ-8/ИЛ-10 25,2+0,5 1,85+0,2*** р1-р2>0,05 2,0±0,09*** р2-рЗ<0,05 1,61±0,1*** р1-рЗ>0,05

ИФНу/ИЛ-10 15,5+0,1 0,9+0,05*** р1-р2<0,001 0,13+0,03*** р2-рЗ>0,05 0,21±0,05*** р1-рЗ<0,01

Примечание' достоверность различий с группой сравнения: р<0,05-*; р<0,01-**; р<0,001-***; р1, р2, рЗ - сравниваемые группы

Локальный уровень стабильных метаболитов оксида азота и показатели НСТ-теста

у мужчин с уретритом.

В результате проведенных исследований локального уровня стабильных метаболитов N0 в материале из уретры мужчин установлено, что при хламидийном уретрите локальный уровень N0 мало отличался от показателей контрольной группы, что говорит о слабом включении нитрооксидергических механизмов При уреаплазменном уретрите содержание метаболитов оксида азота было повышенным в среднем 2,5 раза по сравнению с контрольной группой, но у 5 человек значения оксида азота были в пределах нормы. При микст-инфекции зарегистрировано существенное повышение уровня стабильных метаболитов N0 у всех пациентов, что свидетельствует о взаимопотенцирующем действии возбудителей и о возможном патогенетическом действии оксида азота при микст-хламидийно-уреаплазменном уретрите.

НСТ-тест, позволяет дать интегральную оценку состояния кислородзависимой бактерицидной системы фагоцитов локальный уровень спонтанного НСТ-теста был повышенным у пациентов с уретритом во всех группах, но более высоким - у мужчин с уреаплазменным уретритом (табл 11) Показатели индуцированного НСТ-теста в группах с хламидийным и микст-уреаплазменным уретритом превышали показатели спонтанного НСТ-теста, тогда как мужчин с уреаплазменным уретритом показатели НСТ индуцированного были низкими. При расчете фагоцитарного резерва нами зафиксирован самый низкий его уровень у мужчин с уреаплазменным уретритом (0,95±0,05)

Таблица 11

Показатели НСТ-теста клеток, ассоциированных со слизистой оболочкой уретры, у __мужчин с хроническим уретритом_

№ Исследуемые группы

п/п Здоровые Больные с уретритом

Показатели мужчины и игеа1уИсит

п=20 и игеа!уПсит С ^асЬотайя С.йасЬотайз

. п=20 п=20 п=15

1 группа 2 группа 3 группа

1 НСТ спонт. 12,64±0,96 44,54±4,06*** 39,30±8,45* 40,86±2,64***

ОДхЮ"3 р1-р2>0,05 р2-рЗ>0,001 р1-рЗ>0,001

2 НСТакт. 30,06+2,15 41,77±3,88* 53,20+13,51*** 46,24±1,61**

ОДхЮ"3 р1-р2>0,05 р2-рЗ>0,05 р1-рЗ>0,05

3 Фагоцитар- 2,46±0,07 0,92±0,05*** 1,28±0,14** 1,15±0,05***

ный резерв р1-р2<0,05 р2-рЗ>0,05 р1-рЗ<0,01

Примечание, статистическая достоверность различий с контрольной группой - р<0,05 - *; р<0,01 - **, р<0,001 - ***.

Клинико-иммунологическая оценка разных схем антибиотикотерапии при хроническом уретрите у мужчин и клинико-экспериментальное обоснование иммунотропной терапии БАВ из морских гидробионтов.

Нами установлено, что при хроническом уретрите в стадию обострения регистрируется дисфункция общего и, особенно, местного иммунитета, это требует соответствующей коррекции.

В литературе представлены данные о неоднозначном влиянии антибиотикотерапии на клеточные и гуморальные факторы иммунной защиты [Абуев Н К, 2000, Цизерлинг А В , 2002; ТауЬг-ИоЬтвоп И « а1, 2004]. Подводя итог данным литературы по тактике ведения больных с хроническим негонорейным уретритом [Атюшев Г.П, 2003; Чеботарев В В., 2004, Кубанова А А., 2006], учитывая полученные Приморскими авторами [Юцковская Я А, 2003, Курлеева Т Ю., 2006] результаты чувствительности к антибактериальным препаратам и игеа1у11сиш, а также стандарты терапии больных с хламидийным и уреаплазменным уретритом, мы поставили перед собой задачу оценить клиническую, бактериологическую и иммунологическую эффективность терапии с применением наиболее признанных схем лечения Для решения поставленной задачи, больных распределили на сопоставимые группы (по 10-14 человек).

Критериями эффективности считали клинические данные, микробиологические (по идентификации и игеа1уЦсит) через 1 месяц и результаты ПИФ или ПЦР на наличие антигена хламидий (через 1 мес и 3 мес. после лечения), иммунологические данные (критериальные показатели иммунного статуса через 1 мес. после лечения) и данные катамнеза в течение 1 года после терапии.

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей клинической, бактериологической и иммунологической эффективности азитромицина в лечении хронических уретритов При анализе динамики показателей иммунного статуса было зафиксировано, что у мужчин, леченных азитромицином, основные показатели клеточного иммунитета через 1 месяц после терапии существенно не изменились. Положительная динамика отмечена по соотношению функциональных субтипов ИЛ-12: р70 к р40 (табл 12). Этот коэффициент характеризовался увеличением, что отражает процесс усиления функциональной активности макрофагов. Это отразилось и на уровне циркулирующих иммунных комплексов, содержание которых достоверно снизилось (табл.12) Однако, достоверного нарастания коэффициента ИФНу/ИЛ-10 зарегистрировано не было, то есть, не выявлено переключение иммунного ответа на клеток ТЬ 1 типа.

Таблица 12

Оценка показателей иммунного статуса у мужчин с хроническим уретритом на фоне лечения азитромицином

Показатели Контроль Мужчины с хроническим уретритом (М±т)

и игеа1уисит П—11 и чгеа1у(1сит С МсЬотат п=10 С (гасЬотат п=10

1 2 1 2 1 2

С04+ Г/л 0,85±0,09 0,76±0,1 0,80±0,07 0,35±0,08 0,41 ±0,03 *** 0,40±0,05 ** 0,42+0,03 ***

CD8* Г/л 0,65±0,08 0,69±0,03 0,70±0,02 0,40±0,05 * 0,50±0,11 0,39±0,02 ** 0,44 ±0,04 *

CD22* Г/л 0,28±0,05 0,50±0,10 * 0,47±0,04 0,56±0,12 0,52±0,08 # 0,40±0,07 0,38±0,04

СШ6*Г/л 0,3±0,03 0,48±0,04 ** 0,51 ±0,07 * 0,19±0,03 * 0,24±0,03 0,27±0,03 0,26+0,01

CD95+ Г/л 0,3±0,02 0,4010,02 *** 0,35±0,02 * 0,58±0,04 0,50±0,02 *** 0,47±0,04 ** 0,42±0,02 ***

ЦИКуе 32,3±0,4 48,5±2,1 *** 40,0±2,2 * 52,4±2,7 16,0±1,02 *** 51,2±1,7 *** 44,4±0,90

ИЛ-12р70/ ИЛ-12р40 0,45±0,08 0,20±0,01 * 0,29±0,02 * 0,14±0,05 *** 0,22±0,03 *** 0,09+0,01 *** 0,18±0,04 *

ИФНу/ИЛ-10 0,9±0,08 50,0±4,8 *** 30,22±4,0 0,10±0,02 0,14±0,02 0,06±0,01 0,06±0,02

Примечание. 1- до лечения, 2 - через 1 месяц после лечения, статистическая достоверность различий с контрольной группой - р<0,05 - *; р<0,01 - **, р<0,001 - ***.

В группах мужчин получавших макролид - джозамицин по уровню субтипов ИЛ12

выявлены подобные закономерности , однако функция макрофагов активировалась только у мужчин с уреаплазменным уретритом. В этой группе пациентов статистически достоверно снизился уровень ЦИК (40,3±0,5 уел ед против 46,3±1,3 уел ед; р<0,01) и выявлена тенденция к увеличению индекса ИФНу/ИЛ-10 за счет снижения количества ИЛ-10. При оценке иммунного статуса больных установлено, что не происходит их нормализации, более того по ряду показателей выявлено отсутствие динамики или усугубление дисбаланса функциональной активности иммуноцитов. Эти данные позволяют, считать что джозамицин супрессирующе влияет на Т-клеточный иммунитет, вероятно, за счет активации их готовности к апоптозу

Наиболее существенные изменения иммунного статуса пациентов после антибактериального лечения хронического уретрита установлены при назначении комбинированной схемы (азитромицин+доксициклин) Нами выявлено усугубление нарушений как клеточных, так и гуморальных показателей иммунного статуса Зафиксировано снижение абсолютного содержания CD4+ лимфоцитов, нарастание CD95+ позитивных клеток, снижение иммуннорегуляторного индекса, нарастание дефицита ИЛ-12р70 и ИФНу Выявленные изменения, по нашему мнению, могут явиться причиной, как рецидива заболевания, так и развития осложнений и, безусловно, требует включения иммукоррегирующей терапии в комплекс лечения больных, особенно, с хламидийным и хламидийно-уреаплазменным хроническим уретритом.

Применение иммуномодуляторов с преимущественным воздействием на фагоцитарное звено (функцию нейтрофилов и макрофагов) считается оправданным при хронической хламидийной уреаплазменной и других инфекциях с преимущественно клеточным типом паразитирования [Караулов А.В , 1999, Хаитов P.M., 2001] Одним из таких средств является тинростим [Запорожец Т С с соавт, 2004, Беседнова Н Н. с соавт, 2005]

Анализ клинико-иммунологической эффективности терапии был проведен с использованием метода А.М Земскова (1995) с применением балльной оценки и расчета собственного эффекта иммуномодулятора. При оценке бактериологической эффективности иммунотропной терапии было, установлено, что удельный вес выявления и игеаК'Псит в диагностическом титре существенно уменьшился (он выявлен у 1-ого больного - 7,69%), тогда как частота выявления антигена хламидий при микст-инфекции не изменилась, а при моно-хламидийном уретрите стала реже (23,08%) Важным является уменьшение частоты рецидивов при хроническом уреаплазменном и хламидийном уретрите Расчет иммунологической эффективности терапии тинростимом представлен в таблице 13

Таблица 13

Сравнение иммунологической эффективности тинростима в баллах при лечении больных хроническим уретритом разной этиологии

Показатели Мужчины с хроническим уретритом

Уреаплазменный уретрит Хламидийный уретрит Микст-уретрит

азитромицин п=11 азитромицин + тинростим п=13 азитромицин п=10 азитромицин + тинростим п=13 азитромицин п=10 азитромицин + тинростим п=14

% балл % балл % балл % балл % балл % балл

Фагоцитоз 90,91 1,0 100 1,0 70 0,5 91,67 1 60,0 0 71,43 0,5

CD47 CD8* 72,72 0,5 84,62 1,0 40,0 0,5 69,23 0,5 40,0 0 57,14 0,5

ИФНу/ ИЛ-10 0,0 0 23,08 0 40,0 0,0 23,08 0 0 0 7,14 0

ИЛ-12р70/ ИЛр40 9,09 0 53,85 0,5 30,0 0 30,77 0 0 0 21,42 0

CD95* 70,0 0,5 76,92 1,0 60,0 0,5 69,23 0,5 40,0 0 57,14 0,5

ЦИК 81,81 1.0 92,31 1,0 70,0 0,5 76,92 1 60,0 0,5 70,0 0,5

Сумма баллов 3,0 4,5 2,0 3,0 0,5 2,0

Общая балльная оценка комплексной терапии с тинростимом была максимальной при лечении хронического уреаплазменного уретрита и составила 6,5 баллов против 5,0 баллов. При хроническом уретрите 4,5 балла против 3,0 баллов При микст-уретритах 3,5 балла против 2,0 баллов. Это позволяет рекомендовать тинростим в комплексные программы терапии больных с хроническими уретритами

Выводы:

1. Клинические проявления хронических негонорейных неосложненных уретритов у мужчин не имеют специфических проявлений Исследование локального уровня ИЛ-8, ИЛ-12 (р40,р70), ИЛ-10, ИФН-у может служить дополнительным диагностическим критерием к классическим методам диагностики.

2. Иммунный статус у мужчин с хроническим хламидийным уретритом характеризуется дефицитом СШ\ СВ4+ и С08+ лимфоцитов со снижением показателя соотношения иммунорегуляторных клеток, увеличением маркеров ранней позитивной (С025+) и негативной активации (С095+) при нормальном содержании натуральных киллеров, В-лимфоцитов, но снижении процессов превращения их в плазматические клетки, что приводит к дефициту А в сыворотке крови Низкие показатели фагоцитарной активности нейтрофилов коррелируют (г= - 0,68, р<0,05) с повышением уровня ЦИК.

3 При уреаплазменном уретрите выявлена реактивная активация Т- и В- клеточного иммунитета на фоне снижения фагоцитарной активности нейтрофилов, уровня ^М и 1«А 4. У мужчин с хроническим микст- хламидийно-уреаплазменным уретритом зарегистрировано иммунодефицитное состояние по комбинированному типу с усилением экспрессии на иммуноцитах СП95+ и НЬА антигенов.

5 В группах мужчин с хламидийным и микст уретритом изменения цитокинового профиля однотипны Ведущим нарушением является дефицит ИФНу, который обусловлен низкой продукцией ИЛ-12р70 и усиленным синтезом противовоспалительных цитокинов ИЛ-10 и ИЛ-12р40. Указанный дисбаланс лежит в основе депрессии клеток ТЬI типа и развития вторичного иммунодефицитного состояния

6 У мужчин с хроническим уретритом уреаплазменной этиологии ведущим нарушением цитокинового профиля является дефицит ИЛ-10, на фоне которого происходит абсолютная и относительная гиперсекреция ИЛ-8, ФНОа и относительное увеличение секреции ИФНу

7. Установлена локальная гиперпродукция ФНОа и противоспалительных ИЛ-10, ИЛ-12р40 с дефицитом ИЛ-12р70 и ИФНу при хламидийном и, особенно, при микст-уретрите При уреаплазменном уретрите в смывах из уретры мужчин зарегистрировано увеличение абсолютных значений ИЛ-10, ИФНу, ФНОа, ИЛ-8, ИЛ-12р40 с относительным превалированием противовоспалительных медиаторов (ИЛ-10 и ИЛ-12р40) 8 При оценке продукции и секреции ИЛ-8 клетками крови мужчин в спонтанном и индуцированном (ФГА, КонА и митиланом) вариантах выявлено увеличение спонтанной продукции этого хемоатрактанта и относительное снижение его митоген-индуцированной (ФГА и Кон А) продукции иммуноцитами больных людей Реакция клеток их крови на

митилан сохранялась на уровне здоровых мужчин, что свидетельствует о мембранотропном действии митилана и его прямом стимулирующем эффекте. Митилан обладает и праймирующим эффектом, что может быть особенно важным в условиях активации репродукции хламидий

9 Низкий локальный уровень метаболитов N0 у больных с хламидийным уретритом и выраженный индуцирующий и праймирующий эффект митилана на его продукцию - in vitro, а также восстановление под его воздействием индекса стимуляции ИЛ-8 до уровня контрольных значений, позволяет считать теоретически обоснованным использование этого углеводно-белкового комплекса для активации фагоцитарно-клеточной защиты у больных с хламидийной инфекцией

10. Общая балльная оценка комплексной терапии с тинростимом была максимальной при лечении хронического уреаплазменного уретрита и составила 6,5 баллов против 5,0 баллов, собственный эффект иммуномодулятора составил в среднем 43,2%. При хламидийном уретрите общая балльная оценка комплексной терапии достигла 4,5 баллов против 3,0 баллов при собственном эффекте тинростима - 26,4%. При микст-хламидийно-уреаплазменном уретрите включение тинростима в программу терапии больных позволило достигнуть 3,5 баллов эффективности, собственный эффект тинростима составил 22,4%.

Рекомендации для внедрения результатов исследования в медицинскую науку и практическое здравоохранение.

1 Обследование на уреаплазменную и хламидийную инфекцию рекомендуется производить у всех мужчин, обратившихся по поводу воспалительных заболеваний мочеполовых органов, а также у их половых партнеров. Мужчины, инфицированные С tr и U us , представляют группу повышенного риска по развитию у них осложнений в виде простатита, визикулита, бесплодия и др

2 При наличии клинических проявлений в уретре необходимо проведение бактериологического и иммуно-биохимических методов исследования Уровень стабильных метаболитов N0 менее ЗОпг/мл и увеличение локального уровня ФНОа > 150 пг/мл может служить дополнительным диагностическим признаком хламидийного уретрита При микст уреаплазменно-хламидийном уретрите регистрируется одновременное значительное повышение ИЛ-8, ФНОа, при дефиците ИЛ-12р70 и ИФНу. Уреаплазменный уретрит характеризуется истощением кислородзависимых механизмов бактерицидное™ фагоцитов при относительно низкой локальной продукцией ФНОа (коэффициент ФНОа/ИЛ-Ю <3,0)

7. Юцкивская. И.Л. К вопросу о механизмах недостаточности клеточн о-опосредован ного иммунитета при урсаплазменной ннфекиии / И.А Юцковская Н Избранные вопросы дерматовенерологии и медициной космегологии. - Владивосток, 2004. - №6. - С. 192195.

8. Местная продукция оксида азота и ИЛ-8, как показателей степени выраженности воспаления у мужчин с моноуреаплалменной инфекцией / Ю.В. Баскакова, T.IO. Гае и.чипа, Т. 10, Курлеева, И.Л. Юцковская П Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической н клинической медицины, - Тезисы V-й тихоокеанской научно» практической конференции. - Владивосток, 2004. -С, 28.

9. Механизмы регуляций фагоцитарной активности клеток урогеннтального тракта / Е.В. Марке:юм. С,И. Анцупов, Т.Ю. Курлеева, И.А. Юцковская // Успехи современного естествознания. - 2005. - íTs4. - С. 60-61.

10. Юцковская, И.Д. Локальная продукция нейтрофильного хемоаттракланта клетками мукспоае&щинров ан ной лнмфошшой ткани у мужчин с урогенитальной патологией / И.А. Юцковская, С.И. А пну поп // Современные наукоемкие технологии. - 2005. - №2. - С. 4911, Юцковская. И,А. Состояние функциональной а или внести фагоцитов у мужчин с урогенитальным уреаплазмозом / И.А Юцковская // Вятский медицинский вестник. -2005, - №1.-С. 55-56.

12. Ючковская, И.Л. Оценка регуляции фагоцитарной активности клеток урогенитального тракта / И.Л. Юцковская, С.Н. Анцупов, Т.Ю. Курлеева // Актуальные проблемы экспсрныситШыюп профилактики н к.шничсской медицины. - Тезисы VJ-ií тихоокеанской научно-практической конференции. - Владивосток, 2005. - С. 41-42.

13. Юцковская, И.А. Эпидемиологические аспекты урогеннтальных инфекций (на примере Приморского края) / И.А. Юцковская, Я.Л. Юцковская // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2005. - №5(25). - С. 86-89

14. Юцковская, И.Л. К вопросу об этионатогенече урогеннтальных инфекций у мужчин / И.Л. Юцковская // Академический ¡куриал Западной Сибири. - 2006. - №2. - С, 18-Í9.

15. Юцковская, И.А. Оптимизация иммунотерапии при урогенитальном хламид позе / И.А. Юцковская И Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика. - VI Научно-практическая конференция. - Сборник - М.. - 2006, -С. 29 \-292,

16. Юцковская И.А. Оценка влияния экзогенных и эндогенных факторов на структуру урогеннтальных инфекций у мужчин Н Актуальные проблемы экспериментальной и

клинической медицины. - Тезисы VU-й тихоокеанской научно-практической конференции. - 2005- - С. 149-152,

17. Юнко вс км. ИЛ. Иммунный статус мужчин, страдающих урогенитальными иифекциями I И.Д. 10 цк о некая II Проблемы дерматовенерологии и медицинской косметологии на современном этапе - Сйорник - Владивосток, 2006, - №8. - С.Й8-90,

18. Юнковская. Я.Л, Урогенитальная инфекция: этология, иммуно-патогенв^ клиника, лечение / Я.Л. ЮцкОвская, Т.К). Курлсева. И.А. ЮцковсКаЯ II Информационное письмо. -Владивосток, 2006. - (Sc.

19. Юцковская, И.А. Клиническое значение исследования локального иммунитета при хронических урогеншальных инфекциях у мужчин / И.А. Юцковская, O A. Сингур // Методические рекомендации. - Владивосток, 2006. - (8с

Список сокращений

БАД - биологически активная добавка БАВ - биологически активное вещество ИЛ - интерлейкин

И! 1ПП ■ инфекции передаваемые половым путей ИФ1 1 - интерферон

НСТ-тест - тест восстановления нигросинего тезразолня

П1 - метод полимеразкой ценной реакции

ОНО- фактор некроза опухолей

ФП - фагоцитарный показатель

ФЧ - фагоцитарное число

I (ИК - циркулирующий иммунный комплекс

CD4+ - Т-лимфоциты хелперы

CD8+ -1-лимфоциты ци готоксичсские

CDIfi4" - естественные киллеры

CD38* -- лимфоциты, предшественники плазматических клеток CDS5*РАЗаитиген, опосредующий апоптоз NK-клетки - натуральные киллеры NO - оксид азота

иммуноглобулин Till - Т-хелперы первого типа

Юцковская Ирина Александровна

Характеристика иммунного и цитокинового статуса мужчин с хроническим уретритом хламидийной и уреапладоенной этиологии

14.00.36 - Аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Зак. № 25. Формат 60x84 '/ie. Усл. п. л. 1,0. Тираж 100 экз. Подписано в печать 11.01.2007 г. Печать офсетная с оригинала заказчика.

Отпечатано в типографии ОАО "ДАЛЬПРИБОР" 690105, г. Владивосток, ул. Бородинская, 46/50, тел. 32-70-49

Актуальность проблемы* и последит годы сильно изменилась структура урогеннтальной инфекции [85, 103, 112]. В том числи значительно увеличила» 1аболешн?жкгп. урогеиктальмым ypeaiutaiMomi и хламндиоэоы, По мнению большинства авторов мнкоплазмснные инфекции, особенно их смешанные варианты, усиливают такие свойства уреаплазм, как способность влиять на кроветворение, вызывать лейкопению и аутоиммунные реакции орпыипмо [214, 15, 2J4], Аггуалыюсть домной проблемы объясняется широкой распространенностью ннфскиий, передаваемых половым путем среди иаеелеиня хемного шара, в том числе и Приморского креп [84|. Постоянное выявление новых возбудителей, особенно условно-патогенных, нарастающая регистрация количества смешанной инфекции, которая протекает гораздо длительнее, тяжелее, с поражением нескольких топографических областей, создает значительные сложности в диагностике и терапии утих заболеваний.

Схематический подкол к диагностике HI IIIII приводит к неверной тактике практического врача в проведении эффективной и дифференцированной терапии больных ИПГ1П. Именно такие случаи способствуют появлении латентных, длительно существующих очагов инфекции, яерою с развитием серьезных осложнений, рецидивов заболевания В этой связи очень важно проводить комплексное обследование бальных с учетом топической патологии, используя хякничеаок, инструментальные, лабораторные (микробиологические, иммунологические) методы исследования.

На фоне роста заболеваемости хламндийипй и уреаняалмеииой инфек-ни ям it увеличивается количество больных, имеющих стертое, бессимптомное течение, большое количесню бессимптомных форм урогенитальных инфекций способствует их распространению и росту неблагоприятных исходов. БеССЮЛТТОШНМ псрсиспгровлннс блктсрггГг, а частиости Chlamydia frorfxrma-tis, может приводил, к «запуску» иммунного ответа организма с реакцией замедленной пшерчуветвнтельыости, что является одним из ведущих факторен и генек мужского бесплодия. Однако, механизмы mtx нарушений до конца не Изучены (36, 176). При смешанные инфекциях происходит качественное изменение течения яяфащмнюго процесса, «к как возбудители, взаимодействуя друг с другом, могут существенно менять свои патогенные свойства, вследствие чего клиническая картина при микст-ннфекциах приобретает определенные особенности it еущвсикню меняется от таковой, присущей отдельным моноиифекщгям [277]- Заболевания, обусловленные смешанной инфекцией, клинически протекают тяжелее. длительнее, на нх фоне чаще возникают различные осложнения. В то же время многие инфекции, вданикаюацне на фоне неизмененной иммунологической реактивности, приводят в ра1й»ггик> иммунедофкципшк состояний, что способствует прогрес-сированню тяжести и хронизацнн заболевания [ 3 35.2391

Учитывал биологические особенноспг урелплазм, хламиднй, и их ассоциаций, наиболее интересным н важным представляется изучение показателей местного иммунитета. Исследование местной и снеге мной продукции оппозиционных щгтопию» и юучмме индуцированный ими -ититно-прмспосйбительны* и повреждающих процессов позволит глубже понять механизмы взаимоотношения возбудителей и организма больного, особенности днскоердниацни местного иммунитета и с<о коррекции

Важно отмстить, что общепринятые схемы лечения уропекиппыгоИ инфекции не всегда обеспечивают достижение желаемого результата. Нередко, у больных урсаплазменноП и/или хламидийной инфекцией развиваются осложнения в виде цистита, простатита, нарушения репродуктивной функции, Эти вопросы неоднозначно трактуются специалистами и требуют дальнейшего специального изучения [ 130, 175.246].

Учитывая, что ведущим этиологическим фактором, запускающим инфекционный процесс при урешдазменноД И хламиднйннй инфекциях являются бактерии, важнейшим злементом лечения является ттиотропноя терапия, С учетом особенностей современного течения смешанных инфекций лечение датою быть научно обоаюванным и базироваться ие только на тпю-тропиой терапии, но и па коррекции измененной реактивности организма больного, Поэтому в настоящее врем и большое количество исследований свидетельствует о необходимости комплексного подхода к лечению с одновременным использованием нммуиомолуляторов н этнотрогшых препаратов (41,214,245].

Цель исследования. щучить особенности местного и системною иммунитета у мужчнн с хроническим уретритом хлдмидийной н урелплаггменноЛ этнологии и обосновать подходы в комплексном лечении. Задачи исследования:

1. Жучнть клинические особенности иеосложнениых хронических уретр кто» хламиднйной. уреаплатменной и микст- (Chlamydia trachomatis, Uresplasma urealyticum) этиологии у мужчин.

2. Опсц1п> покаателн иммунного статусе у больных неелелусмых групп

3. Изучить шггокниовый профиль сыворотки кропи (ИЛ-8, ФНОи, ИЛ-[О, ИЛ 12/р70.р40, ИФНу) у мужчин с хроническим уретритом.

Определить локальный уровень исследуемых цнтокино» в смывах из уретры у мужчин с хроническим уретритом.

5. Исследовать спонтанную и индуцированную (ФГА, КонА, митилаи) продукцию ИЛ-8 и уровень метаболитов оксида аюта (NO) клетками крови мужчин исследуемых ipyiifl

6. Определить уровень NO. реактивных метаболитов кислорода в смывах ич уретры у мужчин с хромнчсским уретритом,

7. Оценить эффективность разных схем антнбиотикотсрапни хронического уретрита в исследуемых группах.

8. Изучить иммунологическую >ффективМоеть применения тииростнма л

9 Обосновать применение мнтнлан? в коррекции нарушений фагоцитоза у мужчин с хроническим уретритом Научная новизна:

Впервые щучены нммуиобнохимичсскме механизмы нарушений местного иммунитета у мужчин больных моно- н ассоциированными формами

ШНШДИйпоЯ н уревплазыеипоИ инфекции. что позволило уточнить некоторые механизмы их кммужкштогеаем и оптимизировать комплексное лечение твких пациенток с применением яппромицина и тннроешма.

Впервые изучена сопряженность комплекса биохимических маркеров воспален»» и изменения цнтокинового н иммунного статуса, что позволило разработать дополнительные критерии дифференциальной днапюстикя иронических уретритов, прогноза течения заболевания и эффективности его лечении

Впервые показана иммунологическая эффектияпость применения тивро-стмма в коррекции фагоцитарно-икточных лисфункцкй при хроническом урсап.зазмен ком уретрите.

Впервые экспериментально (in vivo) обосновано применение биолотнче-ски активного вещества мктнлая с целью восстановления фагоцитарной активности иейтрофнлов и моноцитов у мужчин с хроническим уретритом хдамидийной и хламиднйно-уреаялазмеиной этнологии. Практическая значимость: расширены представления о патогенетической роли нарушений местного и общего шшукятетя в развитии моио- и ассоциированных форм хронической урогеннталыюй хламидпйной и урсаплазменной инфекции у мужчин Определены наиболее информативные иммунологические маркеры воспаления, которые позволяют мотгториромть течение хронического уретрн-та.

Показаиа высокая клинико-этнологнческая эффективноси., хорошая переносимость п низкий процент побочных реакций моно-терппин лзнтроми-цином хроническою уретрита хяамндийной к урсаплазмснной этнологии у мужчин

Подгасржаено, что те pan и* апттромнщшом усиливает активность фагоцитирующий клеток н не оказывает негативного влияния на иммунный статус папиеитов, с сохранением локальной иммунной дисфункдаи.

Доказана эффективность применении БЛД танроетнм в комплексной терапии обострений хронического уретрита.

Теоретически расширены возможности нммунотронной терапии tipji хронических уретритах с применением БАВ шпнлвн.

Основные положений, выносимые на taut игу

1. У мужчин с хроническим уретритом выпилены нарушения локального и общего иммунитета, степень выраженности которых зависит от этнологии уретрита. Функциональная активность клеток ТЫ типа н фагоцитов, а та «же локальиыЛ уровень оксида а-юта мснут быть нспольшины а качестве дополнительных дифференниально-лиагиостнчсских критериев.

2. Эпителий уретры, являясь основной клеткой - мишенью для U.ureaJyiicuin и С.trachomatis, вовлечен в развитие клеточных и гуморальных дисфункций мукозовсоипигроланной лимфоидиой ткани ypctpbt с развитием анергии клеток Thl типа при хламид ийном и хламнднйно-урсяпл&зменном процессе.

3. Лнтибиотикотеряиня препаратами группы *юлид<№ окачымет модулирующий эффект на продукцию субтипов HJ1-12 р70 н р40. что улучшает функциональную активность фагоцитов и приводит к снижению содержания циркулирующих иммунных комплексов.

4 Применение тннростима а комплексной терапии хронических уретритов улучшает клинико-этиологическую эффективность При урсаплазменноч уретрите на 30%. но его применение является недостаточным при хломн-дийном И хпамилнЙ11сьуреапла»чс«сном уретрите, за счет недостаточной активации выработки ИЛ-12р70 и р(ШШ» нитрооксидергичесинх механизмов.

5 Экспериментально обоснована иммунологнческш эффективность Е>АВ inmultK для активации фагоцитирующих клеток (его прямой стиыули-руюшнй и праймнруюший эффект), что позволяет рекомендовать его клинические испытания при хронических уретритах хдамндийиой и хлачи-дийно-урсаштаэмеиной этиологии.

Г.ЧЫ i- Роль кччушюй системы И МТвГИГМ УРСЭПЛВЭМСШГПЙ и хлпми-днйной инфекции ио^пимомготрит у мужчин (обзор литературы},

I I ЭТНОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ УРЕТРИТОВ. АССОЦИИРОВАННЫХ С С TRACHOMATIS и U. UREALYT1CUM У МУЖЧИН

Наиболее драматично развивающейся областью медицины а настоящее время стали сексуально трансмиссивные заболевания, Особую тревогу в обществе вызывает не только активный рост числа венерических заболеваний (сифилис, гонореи), ко и других инфекций, преимущественно перслаюищеся половым путем (ИППП}. среди возбудителей которых - бактерии, вирусы, грибы, простейшие н даже членистоногие паразиты. По данным ВОЗ, в мире регистрируется более 300 млн. больных ИППП [S5]- Заболеваемости ИППП в Российской Федерации в 2001 г. составила около 0,8 %, а уровень заболеваемости отдельных из них подтвержден вариации Так, уровень заболеваемости хламидмотом урогеннтальныы увеличился кл 40%. количество больных трихомониаэом увеличилось в 5 раз, уреаплазмоэом н миконлазмозом в 3.5 раза [125|, В тгой связи венерология, переживающая значительную эмшо-цию, требует более результативных мер в организации стабильного контроля ИППП. «двигает ряд новых положений я этиде мно аогцм. диагностике. лечении, социальных и медицинских аспектах болезней, а также разработке боле* совершенных н цивилизованных подходов к ИППП [9, 37, S5, 254, 255]. Вот почему круг специалистов, прежде всего медицинского профиля, все больше расширяется, вовлекая иммунологов, инфекционистов, невропатологов, микробиологов, мидемнологов н др. объединенных одной целью - стабилизации уровня ИППП и активный контроль за ними, Тем более, что эпидемиологический аспект урогенитальной инфекции у мужчин на протяжении последних десятилетий постоянно менялся 164.255.245].

К настоящему времени насчитывается более 20 инфекций — агентов пе-редалаемых полоним путем, что нашло свое отражение в перечне возбудителей ИППП, определенных институтом А. Фурнье (Фронта) в 1997 г. 171]. В то же время, в соответствии с Международной статистической кзасеификаиней болезней и проблем, связанных со здоровьем. десятого пересмотра (МКБ 10), введенной в России с 1997 г., к числу ИППП отнесено лишь 9 заболеваний: 5-венерических, урогенитальиые - хлаындноз, тряхомоннвз, и мюгеимппъныс - герпетические и остроконечные коидияамы [129J. Следует подчеркнуть, что перечисленные инфекции подлежат обяз&телыюЙ era гнети -ческой регистрации, что предусматривает проведение санитарно-эпндеынодогичесжих меропрнятн!) для прерывания их распространения.

Не вызывает сомнения, что традиционными побудителями >ретритон у мужчин исследователи считают Ntisstria gonorrhoeae и Ch irncHamalis (176]. Хламиднйиля инфекция и последнее время привлекает особое внимание ученых и врачей, это связано с тем. что ежегодно о мире регистрируется около 90 миллионов новых случаев миИфЮК [Я, 92, 131]. В последние десятилетня наблюдается рост инфиинрованностн человека хлвмнляямн (1.37]. Хламиднйная ннфекння, поданным ВОЗ, выявляется у 10-2014 молодых женщин, посещающих центры здоров,* да* молодежи, 5-20% женщин, имеющих беременность; 2-(8%, делающих аборт; 3-12%, наблюдаемых в клиниках планирования семьи; 4-33%- проституток [9, 129]. Наиболее высокие показатели таболевасмости ИППП эарегнетриромми в возрасте 20 - 29 дет вне зависимости от пола в Западно-Сибирском регионе России и Приморском крас (84,176,247]. К числу наиболее распространенных ИППП, имеющих не только медицинское, но и важное социальное значение в Приморском крае, согласно исследованиям, проявленным ми кафедре дерматовенерологии ВШУ, относятся; сифилис, гонорея, трихомониаз. хлвмидмот (143, 195]. В Иркутской области один из самых высоких показателей регистрации урогс-Himutbiioro хламндиоза |199] Обращает ни себя внимание, что регистрируемая заболеваемость хдамидноюм в общей популяции мирового населения (1,5-2,0%), тначителыга выше заболеваемости гонореей и сифилисом на настоящее время - в 1,7 н 7,4 раза соответственно [ 178,231]. С 1995 по 2000 гг. заболеваемость уротеннтлдьиого хламиднозв (УХ) увеличились на 40 % н составила в 2000 г. 126,2 случая на 100 тыс. населения ($2)

Изучение распространенности УХ среди населения Западной Сибири показало, -по распространенность С. trachomatis л неорганизованной популяции составляет 8% (176]. Недвваю проведенные исследования неорганкю-ванного населения г. Новосибирска посредством определения иммунологических маркеров (IgM u JgG) выявили более высокий уровень (18,6%) серо-ишитнюгости. что, по-видимому, свидетельствует о хроническом носитель-стае С. trachomatis [177]. Считается, что заболевания, вызванные хдвыидий-ной урогеянтальной инфекцией, диагностируются значительно реже по сравнению с их истинной распространенностью [47, 161]. Исследования, проведенные в различных соматических стационарах, обнаружили наличие хлямн-лий в 15,4% случаев у терапевтических больных, в 15.8% - у глазных, в 12,8% ■ у гинекологических, в 4.9% - у хирургических, а также у 6% детей и у 15,8 % пациентов, обратившихся в консультативную поликлинику [188], Важным обстоятельством является также то, что С. trachomatis играет ведущую роль в гснск хронического простатита [43], являющегося одним из наиболее часто встречаемых заболеваний у мужчин {57. 101]. Установлено, 'тто урогешггальные ннфсншИ (УГИ), и в частности урогенитадъный трихо-moiuuq и УХ, повышают риск передачи ВИЧ за счет повышения инфекцнон-иости вируса и восприимчивости к нему микроорганизма вследствие индуцированной УТИ иммуносупрессни (>63. 261].

К иммуносупрссснн также приводит частое и бесконтрольное употребление антимикробных и гормонатышх средств, ухудшение экологической обстановки, увеличение стрессовых ситуаций, ведущих к ослаблению одного из важнейших механизмов ЭМШгы слизистых оболочек - колонизационной резистентности 132J. В настоящее время морфологическая структура и свойства возбудителей УТ и УХ достаточно хорошо изучены, что нашло отражение во многих научных работах [3,95.141].

Согласно новой таксономии хламндиЯныч микроорганизмом (2002) опасные для человека хламндии относятся к порядку Clamydiales, семейству Chlamydiaceae. которое включает два рола: Chlamydia н Chlamydophila. патогенными для человека являются 3 вида хламнднй: С. trachomatis. С. pneumonia, С. psiuaet [129].

Уникальный двухфазный цикл развития хламндий включает чередование двух отличающихся по морфологическим и биологическим свойствам форм: элементарных телец (ЭТ) и ретикулярных телец (РТ). ЭТ представляют собой мелкие, внеклеточные микроорганизмы, почти не чувствительные к антибиотикам и метаболически мплоактиииые. С функциональной точки зрения ЭТ напоминают бактериальные эндоспоры, предназначенные для внедрения в новые клетки-мишени, и поэтому являются инфекционной формой хламиднй- РТ представляют собой йолсе крупные, метаболически активные внутриклеточные образования, чувствительные к внтнбнотюсам, интерферону и являющиеся репродуктивной формой хламнднй. Нормальный жизненный никл хламнднй составляет 48-72 часа. Несмотря на то. что уротеннталь-ные впмни С- trachoruaiis испытывают большую тропность к цилиндрическому знителию урогеннталыюго тракта, они также могут поражать и другие клетки организма человека, где возможно энергетическое паразитирование: моноциты, нейтрофилы. глиальиме. Кишечные, эндотелиаяьиие, нервные клетки и многие другие [92] Представляет интерес остановиться на дагпЕых Л1ГГ ера туры, опубликованных в последние голы, касающихся изменений свойств возбудителей УТИ под влиянием некоторых лекарственных препаратов, веду щих к развитию резистентных к терапии, лерсистирунмцих форм та-болсваний» а также на особенностях возбудителей, выявляемых у больных смешанными УГИ. Хломидни не способны производить собственную АТФ и зависят от энергии клетки-хозяина, которая переключается на синтез хдамн-днйной ДНК и протеина [16]. С учетом того, что УТХ часто протекает без симптоматики, даст массу осложнений и отдаленных последствий (в том числе мужское бесплодие), не вызывает сомнения очевидность его огромной медико-социальной значимости |J6, 178]- Между тем медицинский аспект данной проблемы заключается также в трудности лабораторной диагностики, бессимптомном течении, частой хроннзашш инфекции, устойчивости сс к традиционной лнтнбнотикотерапии [I]. Не отрицая достигнутые успехи п изучении патогене» воспалительных заболеваний органов мочеполовой сферы. вызванных хламидийиой инфекцией, следует констатирован,, что многие се аспекты еще остаются невыясненными. Особенности жизненного цикла и низкая иммуногенноеть C-tntthonutts, сложные ассоциации микроорганизмов и. прежде всего с U, ureatyticum, Mycomlasma getutaltcum, наблюдаемые у большинства больных, часто затрудняет интерпретацию полученных результатов |72» 73,245}. Имеется мнение. что на фоне УГХ как в виде моноинфекции. так и в ассоциации с другими возбудителями ИППЛ, у пациентов развивается вторичный иммунодефицит 150, 96, 103] Нарушение со стороны иммунной системы организма многие авторы расценивают как одну из ведущих причин, которая приводит к хроническому процессу и к неэффективности антибактериальной терапии (1,32.178.266],

Рать возбудителя в возникновении инфекционного процесса являете* бесспорной. Однако из курса патологической физиологии известно, что этнология ■ это учение не только о причине, по и условиях, определяющих возникновение и разните иболенання. Понятно, что условие может быть как предрасполагающим, та* и препятствующим. С этнх позиций реактишюсть организма может выступать в этом дуалистическом качестве, то есть являться фактором или способсгвуюишм. или препятствующим реализации действия ни oprnHirjM патогенного эффекта, ибо реакти вность - это выработанная в процессе эволюции способность организма, как единого целого, отвечать изменением своей жизнедеятельности па воздействия факторов среды. В настоящее время не вызывает сомнений то. что хронический иифекиионно-воспад игольный процесс является следствием какой-то поломки в одном или нескольких компонентах иммунной системы, осуществляющих защиту организма от инфекции [1721.

В литературе есть много обобщающих материалов, вариаций особенностей течения, подходов к диагностике различных инфекций, вызывающих заболевания урогеинталмюго тракта и связанных непосредственно с пазовым 14 путем irx передачи (2, 7, 74, 85, 195, 272)- Важно отмепгть, что, к примеру, М genital ium существует в высшей степени независимо от С.trachomatis и. по-видимому, встречаете* с такой же частотой, как и хдвммщйнвя инфекция 1277]. Возможно. это сМчио с различными механизмами передачи инфекции, возникающей вследствие конкурентной борьбы между этими патогенными микроорганизмами за один и тс же клещи - мишени, питательные вещества и другие кофакторы, необходимые для полноценного существования н жизнедеятельности. М genual ium и С. trachomatis Начиная с 60-* годов прошлого столетня, заболевания, вызванные хлачиднйиой, микоплазменной или уреаплоэменмой инфекцией относились к группе негонококковых уретритов - ЛГУ [Зб|. На современном этапе [242]. в связи с важной ролью хла-мидийной инфекции » урогеннтальноА патологии, хламиднйный уретрит ре-комендоиаио иылелять из группы негонококковых уретритов в отдельную группу, а другие уретриты именовать как нехлачиднйные и иегонококковые уретриты (НХНГУ). Вопрос об участии ыикоппазм. гарднерелд. вирусов и бактерий и структуре инфекций, вызывающих НХНГУ. по-прежнему актуален и нуждается в дальнейшем изучении [80). Многие исследователи даисн-Tiipytor внимание на том неоспоримом факте, что отдельные возбудители Литпшмп инфекций, имея цгнрокое распространение в дерматовенерологической практике, нередко выявляются и у практически зяорови* лиц Это затрудняет решение вопроса о роли этих михрооргягппмов в этиологии в патогенезе заболеваний урогсиитальното тракта 122.96,175,257,267,277]. И наиболее, а этом отношении, иллюстративным является урогеннталмсый уреаплашоз (микоштазмоз). Отдельные исследователи считают, что на современном этапе при не- н поеттонорейных уретритах U urcalytieum обнаруживаются чаше всего (94, 221]. Высказано мнение, что исход* даже из предположения оценки U.ureatytkum к» комменсала, его активность может меняться в зависимости от состояния иммунной системы (146, 19] J. Вспои с чем обоснованный mrrepec вшивает поправление исследований, в результате которых можно оценить состояние напряженности естественного дожальнога иммунитета н> взаимосвязи с индивидуальными особенностями организма при инфицировании U-urwIytteum. Особую важность такой группе ИППП. придает тот ущерб, который она наносит репродуктивному и сексуальному здоровью населения, будущим поколениям, а значит, и нации и целом [36, 37], Вместе с тем вопрос о значении выше указанных микроорганизмов а развитии ооспадитсльнш заболеваний органов малого таи ив сегодняшний День окончательно не решен [257]. М hotrrmii и (J.urealyticum относят к группе резидентов (иными словами постоянно присутст&уюшях в уро-генитольном тракте человека), ассоциированных с ИППП, Точных доказательств и* этнологической роли при'миогих, предположительно связанных с ними заболеваний, тоже нет {276. 277]. Отдельными авторами рассматривается участие C.trachomatis и U urealyikum как этнологических агигтов во мнопех случаях возникновения хронического бактериального простатита [239]. Вместе с тем вопрос значения М genital icum и Uurealyticura как моно-возбудитслей патологического процесса дискутируется. В то же время при моионнфекции М genitalirnn клинических проявлений у мужчин ite было выявлено [246]. Проблематичным остается вопрос об участии М hominis в гене-эе уретритов у мужчин |49J, тогда как есть исследования, подтверждающие этнологическую роль М genitaJmnn при остром iи:гонорейном уретрите и, особенно, при перснстируюикм уретрите [275]. Идентификация U urcalyticum в виде единственного возбудителя заболевания было выявлено у жителей Приморья а 23,97% случаев (84], Продолжается дискуссия о роли бновароя U,urcalyticum в развитии различных воспалительных процессов в мочеполовых органах. Мы разделяем мнение ученых [346, 2571, считающих, что наличие моионнфекции при том или ином поражении мочеполовой системы можно расценивать как доказательство ответственности во]будителя за патологический процесс. А установленное отсутствие циркуляции U.urealyticum в замкнутой популяции малых народностей северных районов Приморья может свидетельствовать о преимущественно, половом пути передачи U.urealyticum (191,193,194].

При изучений негонохокковой природы HILILLI. вызванных хламндиямн, микоплазмоми, уреаллвтмами и их сочетания были выявлены однонаправленные. различной степям выраженности сдвиги в клеточном и гуморальном звеньях иммунной системы: происходит увеличение Т-клеток супрсссо-ров. [g М, О, снижение количества Т-хслпсров и соотношения хелие-ры/супрессоры, уменьшение числа В-клеток, фагоцитарной активности н уровни ЛГООЩШЯ [6, 143]. Более выраженные изменения показателей иммунной системы наблюдались при осложнениях (бесплодие, дизурия, эрмггнль-ная дисфункция) [22,51]

По-прежнему, одним из важных вопросов проблемы УГХ является от-сутствнс четкого представления о состоянии иммунной системы у больных с хронический формой этого заболевания. По мнению некоторых авторов, естественный, генетически обусловленный иммунитет при хламидайиой инфекции человека отсутствует [199, 200), Очевидно так же, что псренесениос заболевание не создает стойкого иммунитета, даже несмотря на существующее мнение, что при строго локализованным формах урогеннтилыюй инфекции с ограниченным распространением воспалительного процесса вряд ли возможна интенсивная антигенная стимуляция хдамиднями иммунной системы, так как они обладают слабой иммуногеиной активностью. В ответ на инфицирование хшшнднямн мочеполовой системы, по мнению многих авторов, макрооргвннзм включает ряд механизмов клеточного и гуморального иммунитета и факторов неенсцифичёской защиты [I, 24, 32, 45, 272]. Среди факторов неепецнфичсской антимикробной зашиты организма, фагоцитоз и система комплемента являются основными. В то же время исследования многих авторов свидетельствуют о том, что фагоцитарная система у больных хламиднозом функционирует неэффективно |5l, 59, 143, 190]. По данным Г.К Слкпчук (2003) количество неШрофилов крови и процент мейтрофидов, вступивших в фагоцитоз, имела тенденцию к снижению у больных хлами-диоми, однако ней трофнлы сохраняли способность поглошать чужеродные ■ещеетм [143], Уменьшение мцясн бактерицидное™ у больных указывает на сниженную способность нейтрофнлов к завершенному фагоцитозу |32, 39]. На недостаточность фагоцитарной к бактс-рицндиой функции гранулоии-тов ymuntl снижение общей окнслительно-лосетаноиктельной активности нейтрофклов, которая отражает энергетические процессы, обеспечивающие наработку бноокиелнтелей с бактерицидным действием [39]. Вместе С тем, описанные в литературе изменения со стороны фагощтчиюй системы при УГХ не позволяют в полной мере' оценить многие параметры состояния функциональной активности участвующих в тгом процессе клеток. Имеются данные о снижении активности фагоцитов при инфицировании людей хлв-ыилиями н уремиипмами {59]. Обращает на себя мшит внимание тот факт, что при остром течении инфекции изменение показателей фагоцитарной активности, состояния стабильности днзосомных мембран фагоцитирующих клеток и уровня антител белее значимы у мужчин при уретритах, чем при простатитах (59]. Организм людей при инфицировании хлаыиднйной инфекцией может реащровагь протсктнвным иммунитетом, что, по мнению авторов, предохранял его от неблагоприятных последствий в виде бесплодия [32]. Однако нередко развиваются осложнения. У мужчин, прежде всего тго хронический простатит, бесплодие, реже синдром Рейтера. В России хроническим простатитом страдает до 35% мужчин трудоспособного возраста, у 7-3(5% бальных он осложняется везикулитом. эпиднднмитом, расстройством мочеиспускания, репродуктивной и половой функций [2.17.29,73]. По nitre-ратуриыч данным частым осложнением уретритов, вызванных И!IIИТ, является воспалительное поражение придатка янчкв (зпнлидимнт) [9, 59]. Значение перенесенного :»пидндимнта, как возможного причинного фактора бесплодия, подтверждено рядом нсслеДЬваннЙ И не вызывает сомнения [64, 99, 190]. В этой связи многие ученые мдчеркимнт актуальность разработки методов оценки характера течения, активности воспалительного процесса, эффективности лечения, повышения информативности исследований в, на ко ней. прогнозирование возможных осложнений при урогенитадьных инфекциях [6,9, 39, 45. 17В]. Перспективными направлениями исследователи ечнют комплексную идентификацию имыунохимическнчн методами некоторых протеинов н плпапвМЮ статуса а качестве маркеров регуляции иммунного и яоепмктеяьиых процессов у больных уретритами и хроническим простатитом (239J.

Известно о необходимости учета активности лнзоцима и системы комплемента для полноценной оценки характеристики неспецифической защиты оргатпмв У больных хламиднозом отмечено резкое снижение общей комплементарной активности [99). Аналогичным образом снижалась активность лнзоцима на 41-42%, в сравнении со здоровыми, причем после проведенного этиологического лечения снижение лнзоцима продолжалось |99]-Миграция полнморфноядериих нейтрофнлов а очаг хламиднйиой инфекции связана со способностью элементарных телец стимулировать их хемотаксис за счет активизации каскада комплемента И «емерации мощного фактора хемотаксиса - С 5а-фрагмс?па [121]. В то же время противоположного мнения придерживаются другие исследователи, указывающие на угнетение активности комплемента и снижение таких важных фрагментов, как СЗа и С5а (что приводит к снижению высвобождения медиаторов тучных клеток, слабому хсмотакснсу ПМЯЛ в очагах хлнмндийного воспаления), объясняя этим отсутствие четко выраженной картины острой местной воспалительной реакции [39. 160] Между тем, среди факторов антимикробной защиты организма на местном уровне, кроме системы фагоцитоза и комплемента [39], основными составляющими естественной резистентности слизистых оболочек являются секреторный lg A (slg А) и другие бактерицидные гуморальные факторы, которые еще недоепиочио изучены rip« урогеиигаяьной нифекини {%, 136], Большая часть осложнений хлвмидиГиюй инфекции сочетается с нарушением функционального состояния иммунной системы больного [143, 190, 267J. Ключеяую роль Т-лимфощггов в иммунных реакциях против C-tradioniBlis, как н роль макрофагов в качестве зффекториых клеток убедительно доказывают экспериментальные данные |51 J. ME. Ward (1995) в эксперименте на мышах была доказана ключевая роль Т-лимфощгтов п нммунпых реакциях против С- trachomatis, а также рать макрофагов как эффектор-ных клеток [284],

Согласно литературным данным у больных с УГХ имеют место различные отклонения в показатели, характеризующих Т - н В-клсточныс звенья иммунной системы [136]. В показателях, характеризующих Т клеточное звено. выявили значительную влриябнл ьиость, что проявилось нарушениями со-отношення ичмуиорегуляториыя субпопуляций Г-лимфоцитов (ПМ'Ш*) почти у 50% больных; у трети больных это было связано со снижен нем веди-чены отношения Т-хелпероа'нндукторон (CD4*) [200]. Также выявлено статистически достоверное повышение относительных величин общих Т-лимфоиитов (CD3'}. выраженное снижение относительного и абсолютного количества В-клсток (CD724 н СШГ), естестиеиныч киллере» (CD16*) (!90), На снижении содержания и крови больных хламнлиозом Т- лимфоцитов как за счет Т- хслперов, так и за счет Т- "супрсссоров, указывает н ряд других авторов [41, 42. 160]. В своей диссертации И.А.Дьяков (2000) доказал, что иммунный сппус больных хмыщроаом отличается умеренной или низкой лейкоцитарной реакцией, особенно при микст - формах и отсутствием его угнетения - при моно- хлам идиоте [50]. Для них характерен небольшой Дефицит Т-лимфоцитов при микст-формах и повышение уровня Т-клеток при моноформе. Нюкое или в пределах нормы содержание В-лимфоиитов, тогда как соотношение ТгВ также в пределах нормы или несколько выше нее. Проведенные исследования К.А Бакшесва (2000) тюказали в различной степени выраженности однонаправленные изменения изученных клеточных показателей нммушюй системы пациентов, инфицированных ИППП [22]. Эти изменения заключались в увеличении Т- лимфоцитов за счст популяции Т-супрсссоров и уменьшении Т-хелнсров, соотношения хелпсров/супрссеоров, В-пимфоцтои, Ш сто данным, у мужчин. страдающих уретритом, имеют место достоверное увеличение относительного содержания Т- клеток и абсолютного числа сунрессоров. снижение процента келнера* и В-клеток [22]-При смешанной форме заболевания достоверно изменены все показатели клеточного потенциала ME. Ward (1995} выявил повышенное содержание Ти В- лимфоцитов и их субпопулянмй у больных УГХ [284]. Состояние Н-клеточного звена иммунной системы УГХ бмшшпми авторов характеризовалось достоверным повышением абсолютных значений В-лимфоцит об [22. 35. 41. 284). Гуморальное звено иммунитета больных хламидгюзом характеризуете* достоверным повышением Ig М (35, 160].

Фундаментальные исс ледовании в области экологической иммунологии среди здоровых днц показали, <по йотикновение бактериальных инфекций чаще всею ■ результат дефекта и гуморальном звене иммунитет [I70J, При этом наибольшую значимость имеют отклонения » количественном содержании иммуноглобулинов класса G и его субклассов, особенно Ig Gt и Ig G2. Содержание общего пуда Ig G «мнется одним из ведущих показателей неспецифической иммунной зашиты. Его высокие показатели при кажущемся здоровье могут свидетельствовать о скрытом "антигеном напряжении.» нм-мунокомпстеитиых клеток* обусловленных наличием скрытых очи гол латентной инфекции, низкие - о невозможности организма ответить полноценный иммунной реакций на инфицирование Основными реактаитамн на формирование антиген против бактерий являются tgCl н Ig02 [151}, При бактериальных поражениях слизистых оболочек, секреция антител может быть снижена или даже полностью блокирована [169] Имеются данные, что иммуноглобулины участвуют в иигнбицни взаимодействии микроорганизмов с клетками урогеннталыюго тракта (stgA), нейтрализации бактериальных, вирусных и других токсинов и антигенов (IgG), опсоннзацин микроорганизмов (IgG в меньшей степени slgA), лизисе микроорганизмов, преимущественно (рамотрицательных, под влиянием совместного действия комплемента и антитела [118]- У больных хроническим УГХ выкалено нарушение локальной иммунологической реактивности, проявляющееся снижением содержания slg А (на 41.7%). IgG (на 25%); IgGl (на 26,9%) н lgG3 (на 44.4%) и секрете предстательной железы [199], Особый интерес представляют исследования показавшие, что у больных УГХ, проживающих н экологически 1гсблпгоприятных Промышленных регионах. ПНШЮШ более значительные нарушения клеточного иммунитет [б], Что, по "мнению автороа, может быть причиной как бссснмптомностн, хронизацин воспалительного процесса, так и развития различных осложнений у больных УГХ. которые прожигают в экологически неблагоприятных регионах- Более того, у больных, проживающих в таких регионах выявлены ниши показатели средне-геоыетрйческнх пггров антнхла-мидийных антител до н после лечения, а сравнении с липами, проживающими в благоприятных регионах- Выявленный факт свидетельствует о негативном влиянии факторов окружающей среды на состояние |уморалыюго иммунитета больных У1*Х [1431*

1ри хлпмилнйной инфехпии . не осложненный и осложненный воспалительный процесс в мочеполовой сфере может характеризоваться, по мнению исследователей, разными типами иммунного ответа [66). В свете современных представлений о протсктнвном иммунитете при внутриклеточных инфекциях, ведущая роль принадлежит реакциям Т-клеточного иммунитета и шгтокннаы. определяющим Th I таги иммунного ответа. Вместе с тем, ныяв* ленные ключевые факторы, которые, определяют тип иммунитета, установлены в серии шеиернмопальиых данных [69, 271). Можно согласиться с мнением авторов, которые сомневаются, в какой степени -экспериментальные результаты могут отражать механизмы защиты от хдамилнй1юй инфекции, реализуемые в организме человека [225]. Противоречивые данные получены относительно уровня цитокинов Th I и Th 2 типов (HJ1-I0 и ИФН») у иифер-тнпьных больных с хлвыилнйиой инфекцией, что связывают с ролью СИ» рбО [76, 219], Имеются сведения, что корогкодистянтный характер взаимодействия цитокинов не всегда позволяет определит* их в циркулирующей кропи, что объясняет целесообразность изучения цитокинов в очаге поражения [225). При анализе изменений местной иммунологической реактивности ВА Молочкокым (2003) было выявлено, что содержаш1е ИФНу в секрете пред-статсяыюЛ железы у больных хроническим УГХ было снижено на 26.8% по сравнению с контрольной грутюй [103]. У больных УГХ происходит блокирента интерфероипродуцируюшей активности лейкоцитов, что является одним из факторов, обуславливающих хронизацию инфекционного процесса, приводя к развитию осложнений [118].

Подавление активности ИФНу. в сочетании с повышением активности локального си1ггеза противоспалительного цнтокина HJT-4 могут предшествовать преимущественной реализации локального иммунного ответа по Th 2 типу ори восходящей хлвмвднйноЛ инфекции [219].

В настоящее время в работах ОР Баева. АЛ. Стрмжакова (1997), О.Р.Знганшнна, И И. Долгушина (2001, 2003, 2005) и других убедтгелъио Показана важная роль факторов локальной защиты уротени тал мюго тракта у мужчин в возникновении и течении УГН. Между тем такая важная экологическая ниша, как урогенитвльный тракт музкчни, изучен явно недостаточно, а имеющиеся в литературе данные носят разноречивый характер [260]. В мо-чс1»лояук> систему уелгавно-ибтогенрые бактерии могут попалить гематогенным или уретропенным путем, а также при травмах. Основной путь инфицирования мо'кполоною тракта является восходящий - через уретру. За годы социально-экономических преобразований, проводимых в России, произошло ослабление моральных устоев (распространение наркомании н проституции), отмечено увеличение группы ляя. часто меняющих полови* партнеров (58, 132]. Между тем у лиц, часто меняющих патовых партнеров, происходит обмен полимнкробиыми ассоциациями, включающими помимо сапрофитной, также н условно-патогенную микрофлору, что приводит в целом к повышению ее агрессивности

Нами уже было отмечено, что в ряду причин, приводящих к хроническому процессу и неэффективности антибактериальной терапии, исследователи ведущее место отводят нарушениям со стороны иммунной системы организма [ 1.32. 178,266]. При недостаточности протективного иммунитета на развитие бесплодии и нарушение развитие плода при беременности указывают исследования многих авторов (29. 62]. Крайне низкое прогекпгшюе действие протнвохламндийных антител, неэффективный ответ клеточного имыуиитета расценивается ими Как особенности иммунного ответа при УГХ. В то же время было показано, что хроническая хлпмндийная инфекция сопровождается воспалительными процессами, протекающим», как правило, в виде реакции гнперчувствительиостн «медленного ТИП», а в ряде случаев и аутоиммунной реакции |39, ] 30). Ключевую роль в механкшах прагивовохла-мкдийвой заппгты отволхт динамике наработки и соотношения шггокинов. Прежде всего, интерферонов. ИЛ ■ 1,2,6 и фактора некроза опухоли альфа (ФНОс) |204] Было показано, что содержание медиаторов воспаления цн-токи1ЮВ ИЛ-4. ИЛ-6 в сыворотке крови, определяется в концентрациях, превышающих в 4 раза их нормальный сывороточный уровень (32,160. 267]- По мнению И С Фрейдокц (1999), очевидна ключевая роль фагошгтврдага эвена в формировании цнтокннового ответа [I65J. По данным отдельных авторов высокие концентрации про воспалительных цитокннов регистрируются в очаге поражения при воспалительных заболеваниях органов мочеполовой сферы, ассоциированных с ИППП [32,66].

Таким образом, способность организма элиминировать хлам иди к. в первую очередь, зависит от активности клеточвого звена иммунитета, при этом большое значение имеют не только количественные показатели, но и функциональная активность Т - хелпериы.х клеток ( I29]. Изменение а концентрации цитокииов, продуцируемых Т-хелиерамн при УГХ является основонода-гвюшнм фактором имму иопатогеиеза и может вести гак к выздоровлению, так и к псрснстенцин хламидий, что служит причиной рецидива болезни и повторных атак, приводящих к длительной нетрудоспособное™, а иногда и к ннвалнднзашш [129], Развитие воспалительных заболеваний мочеполовой системы во многом определяется состоянием реактивности организма и, в том числе, эффективностью локальной антимикробной защиты урогеннталь-пого тракта, Мочеполовой тракт мужчин в процессе филогенеза приобрел хорошо выраженные защитные функции. Для большинства бактерий неповрежденные слизистые оболочки урогеннштьного тракта служат надежным барьером, который препятствует проникновению их внутрь организма. Моча it секрет уретральных желез не только способствуют удалению микроорганизмов с поверхности слизистых оболочек, но и оказывают бактерицидное действие, обусловленное содержащимися в них ферментами и иммуноглобулинами, Нарушение пассажа биологических жидкостей (мочи, секреты простаты) предрасполагает к микробной колонизации слизистых, способствует возникновению воспалительных процессов урогенитадчюта тракта. Причем покатаю, что -истой секретя простаты приводит к снижению его бактерицидных свойств аплоть до полного их исчезновения | L 54], При хронических воспалительных процессах урогенитального тракта у мужчин фертншного возраста в смывах из уретры при воспаленИН наше встречаются тарлнереллы (17,74). хламидвн (13 уреаплазмы (8,7%) [80].

Анали з литературных данных свидетельствует о том, что изменения иммунологической реактивности у больных ИППП могут быть сведены к трем основным вариа1ттам иммунодефицита, При хроническом УГХ, по-видимому, преобладает дисбаланс клеточного и гуморального звеньев иммунитета при относительно нормальном уровне регулярных лимфоцитов [103]. Большинство исследователей указывают, что выявленные у больных УГХ иммунологические нарушения требуют индивидуальной иммуиокор-рекции соответствующими группами фармакологических препаратов [23, 85]

В 1999 году диагноз «уреаплвшю» был исключение из числа заболеваний. подлежали* обюателыМЯ регистрации, так как в соответствии с Международной статистическоЛ классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10 пересмотра, данное заболевание не относится к числу инфекций. передаваемых половым путем U.urcalytiemti. но мнению многих авторов, является классическим представителем условнолатогсиной флоры нижних отделов половых путей [7L, 216]. Многие исследователи отмечают возможность бессимптомного ноентельетва урсатшпм среди клинически здоровых лнн [39, 130, 278]. Михоцлазмы часто (60-80%) входят в состав смешанной инфекции При различных острых и хронических воспалительных заболеваниях органов малого таза у больных пиелонефритом, циститом и глоыер у ло н ефрнтом [137. 273» 278]. Учитывая эти данные, можно было бы преднедожить, что уреапяазмы явджкпея комменсалами уротснитапьного тракта человека, а степень ннфицированности зависит либо от гормонального фона» либо от условий среды обитания уреаплазм, что связано с физиологическими процессами и организме человека, в частности иммунным статусом

Г]рн идентификации U.urcnlyticum в пиле мононнфекцни зарегистрировано минимальное нарушен]» клеточного иммунитета. У пациентов этой группы было зафиксировано снижение относительного содержания CD3" лимфоцитов и дефицит количественных показателей фагоцитоза [192]. При этом определялись н признаки реактивной активации иммунной системы, проявляющиеся увеличением содержания В-лимфоинтов (С022*) и CD16\ CDJ6' - клеток киллеров. Однако на'этом уровне было определено снижение соотношени* HLA -DR* / CD95", что. по мнению авторов, свидетельствует о превалировании процессов аяолтоза над процессами клеточной пролиферации и лнфферяшнровкн [ 192], Вероятно поэтому, несмотря на увеличение у Них числа В- лимфоцитов н предшественников плазматических клеток (CDJtf"), была выяааеиа функциональная недостаточность В-еистемы иммунитета с дефицитом IgAJftM. Как известно, именно эти иммуноглобулины, проходя через клетки желез слизистых оболочек, в том числе урогенитадьно-го тракта, приобретают секреторный компонент (j[gA и slgM), становятся более устойчивыми к агрессивным условиям среды на поверхности эпителиального пласта и в. слизи ilgM обладает нейтрализующей активностью, мощно активирует каскад комплемента, ио не влияет на фагоцитоз. slgA в составе секретов выступает прежде всего как нейтрализующие антитела, им-ГМбнрует способность бактерий к адгезии на поверхности эпителиального пласта и способен усиливать фагоцитоз патогенов. Учитывая, что уровень секреторных иммуноглобулинов коррелирует с количеством иммуноглобулинов в сыворотке крови ]192]. недостаточность IgA и JgM у больных, нифнцированных Иurealyticum. можно рассматривать, как фактор, способствующий адгезии возбудителя и развитию воспалительного процесса Из исследований Я А. ЮккокюП (2003) мы учли факты того, что маркерами уреацл «змеиной инфекции следует считать местный уровень Ш1-10 >583 пг/мл и дисбаланс соотношения местного уровня ИФНу и ИЛ-10 [192]. Автором также было установлено, что сочетание U.urealyticmn н С? trachomatis приводит к резкому повышению уровня ФНОа и смывах урогсннталыюго тракта и ИЛ- 1а в сыворотке крови, но при ассоциации U,urealyticum и С.albicans зафиксировано превалирование Th2 - ответа (на фоне нормального сывороточного уровня ИЛ-1а зафиксировано максимальное содержание ИЛ-10 и снижение уровня ИФНу)

Изак. н структуре общей заболеваемости ИПИП занимают особое место Их значимость в большей степени обусловлена тем, что эти болезни затрагивают органы н ткаин, относящиеся к репродуктивной системе Наблюдаемый рост ИПГТП в странах, как с высоким уровнем экономического развтня, так и рашишо шился. связан, прежде «сего, с изменением образа жизни людей, it как следствием этого, изменением сексуального поведении, ранним началом половой жизни, частой сменой половых партеров. Немаловажную роль играет и распространение таких вредных приоычек как курение, токсикомания, наркомания, алкоголизм. Н если определенные успехи достигнуты в выявлении этиологических агентов, передающихся поповым путем, то их роль в разв»гтии воспалительных процессов, взаимосвязи с иммунными механизмами (местными н системными) еще требуют разноплановых исследований. И это, прежде всего, касается мнкоплаэм, ассоциированных с урогеинталыюй патологией - M gentlalnim к UureaJyticum. В современном представлении принято обозначать обширную группу разнообразных по этиологии и патогенезу воспалит ел ьных процессов а области уретры, кроме тех, которые вызваны гонококком и ХЛЯМКЩКЙ термином НГНХУ- Потому вопрос об участии, прежде всего U urealyticum в НГНХУ - актуален и нуждается п дальнейшем изучении. Важно отметить, что НГНХУ клинически чаще всего имеют хроническое рецидивирующее течение, обусловленное перс и стирающей инфекцией, что создаст определенные трудности в диагностике таких состояний, особенно у мужчин. В той свази актуальным представляется исследование, направленное на выяснение взаимосвязи их способности проявлять свою патогенность в условиях подавления защитно-барьерных механизмов урогеннтаиыюю тракта с оказанием повреждающего действия на зпите-лкоииты н зффекториые клетки местной (локальной) защиты, Что. несомненно, послужит научным И практическим вкладом в уточнение патогенеза НГНХУ н соответственно, будет способствовать определению методов коррекции и оптимизации их как обшей, тих и местной терапии, 1.2. Рациональная гераиня при УГИ.

1.2.1 СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ЭТИОТРОПНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ УРЕТРИТОВ

В литературе уже достаточно давно стали появятся данные о фактах отсутствия положительного эффекта при адекватной антибиогикотерапнн (30, 100. 18!].В го же время, как справедливо отмечено в литературе, данные о структуре аитнбиотикорезистентности различаются в зависимости от географического района выделения штаммов возбудителей и меняются с течением времени [182]- Поэтому в настоящее время для проведения рациональной питибиотикотерапнн инфекционных заболеваний необходимо учитывать уровень антибнотикорсзнсте1ггностн патогенов в данном регионе.

Вопросы терапии больных с УГИ является весьма актуальной проблемой- Урогенитальлыс инфекции относятся к так называемым сондопитиям, то есть заболеваниям, имеющим не только медицинское, но и социальное значение, поэтому, требования к шгтибактернальиым препаратам, применяемым для их лечения, достаточно высоки. В этой связи при недостаточно квалифицированном лечении изменяется течение цатогюгичсскога процесса и клиническая картина, возникают трудности проводимой терапии, что в конечном итоге приводит к снижению работоспособности. Анализ литературы, посещенной лечению соответствующей патологии, показал несколько нага правлений и разработке и оценке эффективности НСКОЛЬзусмЫХ методой |33, J 02). При этом следует отмстить, что сведения об эффективиостн применения зтиотропиой терапии, хотя и велики, на весьма противоречию.) (161, 174].

Все противомикробные npenapoju по «теоеш их проникновения в клетку' можно условно разделить на три группы: с низкой степенью (пеннцилли-ны. цефалоспоринм. иитронмндаэо.ты), средней степенью (тетрациклины, вминогликозиды, рифампицнны, фторхннолоиы) н весьма высокой степенью проникновения в клетку - это макродиды. которые легко пеиетрируют через клеточную мембрану it накапливаются в полиморфно-ядерных лейкоцитах н макрофагах человека |61]. В литературе имеется большое количество работ, снилетел ьсиующих об успешном применении макролидных антнбиотиков-ровамнпинл [8]. джозамипниа [124, 142, 198]. клацнда (кларнтромииина) [162], Для лечения больных с рецидивами УХ предложен метол комбинированной тгиотропной терапии, включающий дна витибнотика-еннергнета иг групп тетрациклииов и макродилов J174], Для повышения эффективзюстн лечения хронических форм УХ предложены методики использования антибиотиков виде пульс-терапии |61].

Такие авторитетные пиления, как «Руководство по лечению заболеваний урогеннгальиого хламидиоэа» 1)35], «Клинические рекомендации дермато-венеродогии 2006-2007г.гj> (S3] изданных ЦКИКВИ, рекомендации ВОЗ, укюываизт на то, что основным препаратом для лечения различных форм урогемгтвльной хлзмнлнйнон. уреаплвзменной инфекции является аэитро-мицин. Аштромшнн был синтезирован в 1983 году. Новый препарат создали На основе эритромицина, но полученные в результат* этого вещества с уникальной химической структурой и исключительными фврыакокииегнческимн свойствами превзошло, все показатели своего предшественника н стало первым представителем новой группы антибиотиков - азалндов В литературе показано, что максимальная концентрация азитроминина в крови - 0,99 ыкг/ыл достигалась через 3 часа после приема 500 мг препарата, татем концентрами плавно снижались к 24 часа, а последующие сроки препарат а крови пе определялся Накопление препарата и микрофагах и полнморфноя-дериых лейкоцитах и транспортировка сто к месту воспаления дополняют нацеленное действие азитромицнна в очис инфекции. Концентрация лрена< рата в месте воспаления в значительной степени превышает его концентрацию в здоровой ткани 1244]. Способность азитромннннп к проникновению внутрь клеток обеспечивает активное воздействие на внутриклеточное микроорганизмы, к которым относится С trachomatis, U.urealyikum. К дополнительным важным свойствам взитром ицина. способствующим быстрой реализации терапевтического эффекта, лаже при коротких схемах применения, относится концентрация антибиотика в фибробластах, превращающихся в своеобразный резервуар, in которого препарат высвобождается в cure ип-фекшен 1147].

Перечисленные свойства препаратов этого класса во многом связаны с модулирующим влиянием ИНфШНЯМ на фаготгтоз, хемотаксис, кидлннг, апоптоэ нейтрофилов ]224,286] Накапливаясь в взурофильных гранулах ней-трофилов пзитромицин, в ответ на стимуляцию рецятториого аппарата клетки, выделяется посредством секреторной дегрануляции вместе с основным компонентом этих гранул-миелопероксидазой Под влиянием мак-ролидов происходит подавление так называемого окислительного «взрывав, в результате чего уменьшается образование высокоактивных соединений кислорода, в первую очередь N0, которые способны повреждать клетки ткани {77, 224, 248. 274|. Кроме того, воздействуя на клеточное звено иммунной системы, макролйды иигибируют как синтез, так и секрецию ^воспалительных щгтокинов интерлейкнмов ИЛ-1, ИЛ-б, ИЛ-8, ФНОа, а также усиливают секрецию ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 1274, 28б|. Азитромицик, в отличие от некоторых других ыакродидоя. например клоритромицина, уже на раннем этапе способен полайлять продукцию ИЛ-8. зрмкэццотвли&лшую миграцию нейтрофилов и моноцитов (229}- Кроме того, необходимо отметить дополнительное опосредованное действие азитромицнна, проявляющееся в замедпенин миграции лейкоцитов 14 счет подавления «гениальной кншоы, осуществляющей днапедез [209], Азитромншш имеет наибольшую степень проникновения я нояиморфиоядерные лейкоциты и значительно дольше задерживается в них. что в большей степени повышает способность к фагоцитозу и ои-тнинфекчионной зашите.

Раэработэга алгоритмов лечения урогенитаяьНЫя заболеваний основана на использовании (и адаптации) международных рекомендаций [230] и результатах клинических исследований, выполненных на основе принципов доказательной медицины Существуют 3 группы препаратов, обладающих активностью в отношении С. trachomatis, IJ.urealyttcum. тстрацнклины. фтор-хинолы и макролиды [183], Тстрацнклины являются одним из ранних классов антибактериальных препаратов. Они обладают баЕтериоетатистическим эффектом, который связан с нарушением синтеза белка в микробной клетке, и имеют антимикробную активность широкого спектра, однако недостатки ограничивают их широкое применение В процессе многолетнего использования тетрациклина» многие микроорганизмы приобрели резистентность к ним {[3]. По данным Я А. Юцуовекой (2003) и Т Ю Курлеевой (2006) зарегистрирована низкая чувствительность U wreaiyueyni к препаратам труним тетрациклинов [87, 192]. Между тем, отсутствуют убедительные данные о развитии резистентности С.trachomatis к действию современных зтиотрол-ных препаратов. Появление на рынке препарата внльпрофен (джозамицни), который ранее успешно применялся ча рубежом, дает определенную уверенность в возможности более эффективного лечения хламндийной и урсаллаэ-менноД инфекций [ 124].

При лечении дояснииклтнм может возникнуть рецедиаирующий уретрит, вызванный тетрациклин устойчивым штаммом возбудителя U.urcalyiicum [152J,

Препараты группы фторхинолов рассматриваются как самостоятельная группа антимикробных препарате» В составе класса хинолов - ингибиторов ДНК-шразы с высокой клинической-эффективностью, в том числе при пероралъном использовании. и широкими показаниями к «римененюо J119]. К недостаткам фтсртмноЛ01 можно отнести недопустимость их применения до достижения пациентом возраста окончательного формирования хрящевой ткани {15'IS лет) [119]. Еще одна группа препаратов, широко использую-owxe* для лечения уректпшмшк инфекций - мякролмм, Они применяются в терапии урогеннтальных инфекций в силу высокой антибактериальной эффективность н способности к нямуиоыолулируюшеыу действию на макро-оргаюпм.

Впервые л России мнтромншш был зарегистрирован под торговой маркой «СумамедК» (Плниа, Хорватия). Основными формами выпуска являются таблетки и порошок да приготовлении суспензии для внутривенного введения [183] В лом препарате можно зафиксировать уникальные фармакокнне-тнческие характеристики: продолжительный период полувыведення, высокий уровень всасывания н устойчивость в кислой среде, способность транспортироваться лейкоцитами к месту воспаления, высокая кмгцентраиия в ткаиж, а также возможность проникновения внутрь клетки. Высокая терапевтическая концентрация азитромицина в тканях достигается после однократного приема стандартной дозы антибиотика н сохраняется в местах воспаления ж менее 5 суток ]223]- Eitie в 1993 году HJ. I.istcr показал, что одио-кратный прием \fi г азитромндина не уступает по эффективности 7~ дневному курсу доксициклниа, а гакже возможность его применения у подростков н беременных женщин [147].

При хроническом хлвмилиозе продолжительность инфекции превышает 2 месяца. В связи с чем, рекомендовано лечение «Сумшкдам» по. так называемой, «шаговой схеме» 1,7, 14 день по 1,0 г внутрь или непрерывная терапия - 1день 1,0 г, а татем но 0,5 г» течение 10 - 14 дней, что предопределяет необходимость коитроин излечимости (зраднкацкв хявнилки) не ранее, чем через 2 месяца [233]. Такова же схема лечения и при урогенитальиом уреа-плашетюм урегрите [233]. Назначение атнтромицина а дозе I.Or одиокряпю сопровождалось 96%-<1 клинической эффективностью, в сравнении с 98%-Й эффективностью 7-дневного курса доксицикдина по 1(Ю ut 2 раза н сутки [203]. После приема 500 иг азнтромииина показатель плотили по фврмоко» кинетической кривой (ПФК о-n) состаадяет 4,3 (1,2) мг*ч/л, максимальная концентрация в сыворотке (С „) равна 0,5 (0,2) ккт/мл, время достижения максимальной сывороточной концентрации Т п, составляет 2,2 £0,9) часов

249]

Попытки назначения комбинаций различных антибиотиков длительными курсами имеет существенные недостатки, поскольку неблагоприятно воздействует на работу всех систем организма', чаще всего желудочно-кишечного тракта, нервной, мочевыделительной и иммунной системы [234]. Характер иммунных нарушений при перснстирующсй инфекции мало изучен. но он может иметь решающее значение при выборе тактики лечения в период, когда только ОДга шгтнбиотикстсряпия не может дать положительного эффекта Среди причин, приводящих К керснстенннн. называют алняинс регуляторных факторов иммунной системы и антибиотиков {205]. 1.3, Возможности и перспективы нмчунотропиой терапии,

На сегодняшний день не вызывает сомнения, что важным фактором, способным оказать влияние на развитие инфекционного ибслеваюи, в частности инфекций, передаваемых половим путем (ИППП), является состояние иммунной системы конкретного человека. Особенно это касается условнопа-тагеиних микроорганизмов н их ассоциации, так как их ютотешгость реализуется, кок правило, в различных стрессовых ситуациях, связанны* как с неблагоприятными воздействиями внешней среды, так и с нарушениями гомео-стаза. Совершенствование алгоритмов клнннко-лаборзторной оценки выраженности иммунных дисфункций важно для решения проблем практической медицины- Необходимо введение в клиническую практику безопасных н эффективных средств нммуниокорегирующей терапии Препараты рекомби-иаитных цитокинов позволят приблизиться к решению проблем лечения многих заболеваний,.Перснстенш1Я возбудителей УГИ в организме человека и формирование вторичного иммунодефицита делают целесообразным включением в комплекс лечения таких больных, препаратов с иммуномоду-лнрующими свойствами. в частности, повышающих резистентность иммунной системы, а также стандартных антибактериальных средств, направленных на траднгацию возбудителя с одновременной стимуляцией факторов неспецифической зашиты организма,

Известно, что лечению подлежат больные с манифестным и субманифестным течением УГИ [186,241]. Клиническая картина является главным критерием для назначения ичмуномадуляторов, что делает целесообразным их использование у больных [169], в главной целью се применения должна быть нормализация измененной реактивности организма больного. При применении иммуномодуллторов с преимущественным действием на Т-систему иммунитета происходит активация иммушгых механизмов в направлении обратном движению ахтивакионного сигнала, то есть наблюдается центробежная активация, в результате которой приходит в движение не* иммунная система, следствием чего является повышение атнинфекционной защиты организма [169]. Особенностью функционирования иммунной системы является то, что при приведении в движение какого-либо звена этой системы, приводятся в движение все се звенья ] 113], Поэтому целесообразно предположит», что при индивидуальном назначении нммунокоррнгнрующего препарата с учетом информации об изменении функций тех иди иных популяций клеток и наличием препаратов, способных относительно селективно нормализовать измененные функции, врач вправе ожидать развитие клинического эффекта параллельно улучшению иммунологических показателей (1В6]. В ряде случаев представляется целесообразным проводить подбор иммувджорсктара № vino [191].

Было высказано ряд противоречивых предложений по лечению псрсн-стеитных состояний при УГИ, саязаиных с кякнеткы иммунного ответа. Предлагалось модулировать иммунный ответ таким образом, чтобы формировалась толерантность к собственным антигенам (с сохранением иммунного ответа иа бактериальные антигены) или достигать н'ои^кнмя самого нммунiioto ответа с uniuiid) продукцией ИЛ4, ИЛ-10 [211 J. Высказано предположение, что отсутствие полноценных иммунных реакций по вторичному niriy Hit зволюционио долгожнвущнс популяции инфекционных агентов» передаваемы* ПОЛО0ЫМ путем может быть следствием наличия спешюльны* зво-люиионио закрепившихся защитных механизмов, блокирующих мошныс иммунные реакции в местах проникновения возбудителей ИПГЩ, инициирующие повреждение и гибель клеток «яройыОИШХ линий» [187]. Тем самым обеспечивается защита вертикальной передачи генетической информации.

Согласно другому подходу, персистеншм связана с неадекватным иммунным отпетом,, что приводит к сохранению инфекции, несмотря на проводимое лечение. В этом случае лечение должно быть направлено на стимуляцию иммунного отпета, что должно сопровождаться повышением уровней ИФН-v и ФНО-н, ках наиболее эффективных цитокинов и отношении внутриклеточных патогенов (111],

Г1рн лечении перснетсиции У ГЦ, кок прапило, рекомендуют комбинацию антибактериальной терапии с' нммуннокорректорамИ (Т-вктиаипом, лейктшфероном, неовиром, ронколейкииом и др.) [78]. Нало отмстил.» что вопросы иммунокоррекцин давно являются предметом внимания и изучения специалистов 186, 197), Имеются сообщения об успешном применении у больных УГИ препаратов, облалвюших положительным влиянием на измененную иммунологическую реактивность организма, таких как нсовир (По-тскаев И С„ Потскаев Н.Ц., 1997), рокколейхнн (Знганшин О.Р., 1999), вифе-рои (Молочков В Л., 2003), лейкинферон (Юцковскнй АД, Юцковская Я.А.» 2005) Учитывая роль у- шперферонов в патогенезе хламиднйных инфекций, В.И, Кузнецов с соавт. (3999) разработали, а В В. ДубеиекиЙ с совет (1«9) применили в сочетании с антибнотикотсрапней нммуномодулятор - лейкнн-ферон, который оказывает иммуиомодулирующий эффект на клеточное звено иммунитета, активирует фагоцитарную защиту и различные эффекторные системы, оказывает противовоспалительный эффект (49, 86} В работе Я А

Юцковской (2003) было установлено. что при невозможности индивидуального полбора нмму1ил£орригнр>1вшего препарата в качестве препаратов выбора МОЖНО рекомендовать лейкинферон н рид остин [192]. В настоящее время продолжают активно разрабатываться схемы иммунотерапии при УГИ- С цепью изучения сравнительной эффективности различных схем иммунотерапии больных с УГИ. применяли лейкинферон, бестам, бегалсйкй»г it ронко-лейкни [151]. Оказалось, что при применении Бссгнма выявлено более быстрое исчезновение днзурических расстройств и отека губок уретры, * также се гиперемии [551], Тогда как при использовании ронколейхнна более быстро, чем при применении других иммунных препаратов, наступало нечемюве-ние болевого синдрома, рассасывались инфильтраты в предстательной желе» w и нормализовалась температура тела [151). При комплексном лечении ИППП. которые вызываются хламндиями, уреаплазмой, микоплазмой и другой условно патогенной флорой, роиколейкни применяют одновременно с тгиотропной терапией. Препарат используют, системно (подкожно) иди место (инсталляции) в дозах 0,125-0.25 кг сжедогевно в течение 2-3 недель [151].

В современном представлении немаловажным является фармакоиут-рнцнологня, развитие которой привело к созданию пришщпиально нового класса соединений - биологически активных добавок (БАД). БАДы удучим-ют структуру питания, повышают регенераторный потенциал и рсэсрвнме возможности, устойчивости организма [20, 185). Они являются ценным компонентом комплексной терапии, оказывают противовоспалительный, антиок-енлантный. мембраностабилширующий и коррсгирующий метаболические нарушения эффекты [38]. ТзАДы очень разнообразны В их группу относятся вдлптогены н иммункомолуляторы различной природы, витаминные к микроэлементные комплексы, биостимуляторы, антимикробные кщесто типа фитонцидов и много других. Весьма полезны БЛДы н в системе лечения УГИ Их применение мелесообрамю в виде состаадюй часта любой комплехсной терапии, Однако вопрос об нк включении в нее н выбор БДД должен решаться индивидуально f t 58].

Главной мишенью биологически активных веществ {БАВ) из морских гадроб1Ю1гтов в организме являются фагошгтарузощне клетки, в большей степени - клетки моноцнтарно-макрофагал иного рядп [25]- В сравнительных экспериментальных исследованиях сотрудниками НИИ ЭМ СО РАМН показано, что воздействие всех исследованных биополимеров на макрофаги влечет за собой появление стереотипных признаки активации: изменение активности лнзосомальных и мембранных ферментов, усиление энергетического н окислительного метаболизме, синтетических и секреторных процессов, способности к хемотаксису, поглощению и щгтотоксичностн, изменение адгезивных свойств и ремепториой функции плазматической мембраны J179], Квк показали эксперименты, инкубирование макрофагов с биополимерами из морских гндробиошов обеспечивало усиление способности этих клеток к спо»гтянной продукции свободных радикалов. Интенсивность выработки активных форм кислорода завысила от использованного препарате, наибольшей активностью в этом случае обладали фукоидаи и эостерин Высокий уровень значимости различий был выявлен при инкубировании макрофагов с мити-ланом н тннростимом [25. 26]. КАК гидробиоитов усиливают фагоцитарную активность и увеличивают число участвующих; в фагоцитозе полнморфнеядерных лейкошпов по отношению как к громположитсльным. так и к гра-мотрнцатсльным микроорганизмам В условиях экспериментального имму-нодефииитного состояния полинукдеаров исследуемые биополимеры проявляли преимущественно нмчунокорригнрующне свойства, нмеюшие характер «модуляции с элементами стимуляции», восстанавливая нарушенные функции клеток [149, 179]. В результате проведения цикла работ было показано, что БАВ морских пмробиоитоа оказывают сходное действие на выработку цнтокииов стимулированными и иесгимулированными мононуклеарами крови здорового человека |26], В их действии преобладает регудяторный эффект исходно низкая продукция цнтохииов усиливается, исходно высокая снижаете*, то есть они модулируют продукцию провоспалителышх цитоки-iton [123. 179]. Адгезия патогенных микроорганизмов являете* начальным этапом развития инфекционного процесса. Известно, что моно-, олкго-, и полисахариды препятствуют адгезии микроорганизмов на эпителиальных клетках

По воздействию на фагоцитарную систему, се направленности и степени выраженности представляют интерес такие БАДы - тннростнм к БАВ мнти-я&и.

Тинростим - комплекс пептидов, полученных из оптических ганглиев кальмара - Bemtiuihi.i maj-iater (per удост. Госсанэпиднадзора РФ № 77-99 20.928,С,000280,03-04 от 39-08,2003). Пептидные компоненты комплекса представлены несколькими пептидными фракциями, состоящими из 17 аминокислот с преобладанием испарагиновой и глутамнновой кислот. Метод выделения тннростима основан на жеграхцнй водорастворимых пептидов и слабокислых растворах с последующим извлечением их с использованием ступенчатой ультрафидьтрации, позволяющей разделять и конниприровать пептидные компоненты в зависимости от их молекулярной массы. В серии экспериментальных и практических работ показана его способность модулировать функциональную активность фагоцитирующих клеток и продукцию цнтокшюв [26, Ы91- В том числе показана его высокая эффективность при местной терапии хронического гонорейного уретрита [139]. Однако не изучено его влияние на фагоцитарный процесс, продукцию активных форм кислорода и азота, а также шгтокинов при хламндийиом и уреаплвзмишом хронических уретрвгтах.

Митилан представляет собой углеводно-белковый комплекс, получаемый из отходов при переработке промысловой мадии СгевотуйЪ» дауюиз. Молекулярная касса - ЗООО кДа. Угясводная часть митнлана составляет 9095% и являете* гликогяюподобным а- 1,4:1,6-1>глюкаиом, отличающимся высокой степенью развегидеиносга углеводной пени и наличием небольшого числа 1,2- Н 1,3- связанных остатков D-гдюкозы п точках разветвления. Бедковая часть составляет 5-10% и являете я гиликтоэоспенифнчным дентином. Митнлан не токсичен, не оказывает раздражающего и аллергического действия. обладает выраженным 1тротнвовосналительиым н противоискротиче-екнм действием н способностью усиливать зшщгтиые иммунные реакции организма против бактериальных н вирусных инфекций [56]. Одним И1 преимуществ препарата является его эффективность при введении чрезмерно малых доз [56]- Способ получения мнтилана защищен авторским свидетельством [19].

Однако все исследования проведены в эксперименте на животных или на клетках крови практически здоровых (доноров) людей, в то же время реактивность больных людей отличается от здоровых. Это требует проведения серии экспериментов по оценке влияния мнтилана на ключевые показатели реакции фагоцитирующих клеток больных УГИ.

Прн использовании иммуноактнвнмх препаратов необходимо строго придерживаться показаний к их применению, основываясь на показателях иммунного статуса больною 115]. Необоснованное назначение больным ци-томелинов или лтюполнсахаридов может привести к избыточной активации Т- и В- лимфоцитов, способствуя повышенной продукции иммуноглобулинов. при этом вькокне концентрации иммунных комплексов, блокируя м&-нонуклеарную фвлоцитирмую систему, затрудняют их элиминацию, ведедст-IHK чего могут развиться различные иммунопатологические состояния, приводящие к снижению эффектнвнлости терапии [266]. Таким обраюм. выявление большого количества случаев УГИ, устойчивых к традиционной терапии. приводит к тому, что предпринимаются усиленные попытки диагностики и лечения нммунодефнцнтов Поэтому в настоящее время большое количество исследований свидетельствует о необходимости комплексного подхода к лечению УГИ с одновременным использованием нммуномодуляторов и этаотропных препаратов [61. 198, 280] При одновременном применении антибактериальных и/нян противоцистоидных препаратов и нммуномодуляторов достигается больший терапевтический эффект, чем при их раздельном использовании Этзютропный препарат убивает млн подавляет фуннповмь-ную активность возбудителя, а нммуломодулятор прямо или отгосреловаино повышает функциональную активность различных звеньев иммунитета. По возбудителю заболевания наносится двойной удар, за счет чего и достигается большая эффективность комплексного лечения (169]- Имыуаотропные препараты заместительного действия должны назначаться строго индивидуально н обоснованно. Перспективным является применение средств с нммунотроп-ной активностью морского происхождения, исследование которых раскроет перспективы кх широкою не полью или и я в практической медицине,

Выводы:

1. Клинические проявления хронических негонорейных исосложненных уретритов у мужчин не имеют специфических проявлении. Исследование локального уровня ИЛ-£< НЛ-12 (р40. р70), ИЛ-10. ИФНу может служить дополнительным диагностическим критерием к классическим методам диагностики,

2. Иммунный статус у мужчин с хроническим кламндийным уретритом характеризуется дефицитом CD3\ СЕМ" и CDS' лимфоцитов со снижением показателя соотношения иммунорегуляторных клеток. увеличение маркеров ранней позитивной (CD25'} н негативной активации (CD95*) прн нормаль-и ом содержании натуральных киллеров, В-лнмфоцнтов, но снижении процессов превращения их в плазматические клетки, что приводит к дефициту lg А В сыворотке крови, Низкие показатели фагоцитарной акгтншгостн нейтро-филов коррелируют {г - 0.68, р<0.05) с повышением уровнем ЦИК.

3. Прн уреапяазменном уретрите выявлена реактивная агшвация Т- н В- клеточного иммунитета на фиге снижения фагоцитарной активности нейтрофи-лов. уровня IgM и [gM

У мужчин с хронической микст- хдамидийно-уреаплазмеиной инфекцией •^регистрировано нммуподсфицнтнос состояние по комбинированному типу с усилением экспрессии на иммуноинтах CD95' н HLA антигенов, У В группах мужчин с хламнднйным н микст- уретритом изменения интокн-нового профиля однотипны, Ведущим нарушением является дефицит ИФНу. который (обусловлен низкой продукцией НЛ-12р70 и усиленным сшгтеюм протнвовос палится ьн ых цнтокинов ИЛ-j 0 и ИЛ-]2р40, Указанный дисбаланс лежит в основе депрессии Th I типа и развития вторичного иммунодефицит-ною состояния.

6. V муж-чин с хроническим уретритом уреаилаэменной этиологии ведущим нарушением цнтокидоаого профиля являете* дефицит ИЛ-10, на фойе которого происходит абсолютная и относительная гииерсекрецня ИЛ-8, ФНОа н относительное увеличение секреции НФНу.

7. УвШЗШШ ясидльйя» гиперпродумшя ФНОа и противоспадитеяьных ИЛ-10. 11П-12р40 с дефицитом ИЛ-12р70 и НФНу при хдпмидийном и, особенно, при микст-уретрите. При уреаплазменном уретрите в смывах иг уретры мужчин зарегистрировано увеличение абсолютных тачеинй ИЛ-10, ИФНу. ФНОо, ИЛ-8. НЛ-12р40 с относительным превалированием противо-воепаднтепьных медиаторов (ИЛ-10 и ИЛ-12р40).

8. При оценке Продукция и секреции ИЛ-8 клетками крови мужчин а спонтанном и инлуцирошнпюм <ФГЛ, КонЛ н митнпаном) вариантах выявлено увеличение спонтанной продукции этого хемоптрактаита и относительное снижение его митеити-иидунированпой (ФГЛ и Кои А> продукции иммуно-цнтами больных людей. Реакция клеток их крови на мипшан сохранялась на уровне здоровых мужчин, что свидетельствует о мембранотрошюм действии мнтилаив и его прямом стимулирующем эффекте. Митият обладает и премирующим эффектом, что может бить особенно важным в условиях активации репродукции хламидий,

9. Низкий локальный уровень метаболитов NQ у больных с хвамнднйным уретритом и выраженный индуцирующий и премирующий эффект митила-на на его продукцию - in vitro, а также восстановление под его воздействием индекса стимуляции ИЛ-8 до уровня контрольных значений, позволяет считать теоретически обосновшшым использование этого углеводно-белкового комплекса для активации фагоцитарно-клеточной зашиты у больных с хда-■миднйиой инфекцией

10. Общая баллыгая оценка комплексной терапии с тннростимом была максимальной при лечении хронического уреацдазмеиного уретрита и составила

6.5 баллон против 5,0 баллов, собственный эффект иммуиомодулятора составил в среднем 43,2%. При хламиднйиом уретрите общи балльная оценка комплексной терапии достигла 4,5 баллов против 3,0 баллов прн собственном эффекте тянросткыа - 26.4%. При микст- хламидийно-урсаплазмениом уретрите включение тинростима а программу терапии больных позволило достигнуть У,5 баллов эффективности, собственный эффект тинростима был 22,4%

- Обследование на урсапдазменную инфекцию производится у всех мужнин обратившихся по поводу воспалительных заболеваний мочеполовых органов, а также у всех половых партнеров. Мужчины, инфицированные С. trachomatis к U. urtalyiieum, представляют группу повышенного риска по развитию у них осложнений в виде просташтд, псякулт, бесплодия и др. При ШЛКв Клинических проявлений в уретре необходимо проведение бактериологэгческого. иммуно-биохимнческих методов исследования, Уровень стабильных метаболитов N0 менее 3Опт/мл к увеличение локального уровня ФНОо > 150 пг/мл может служить дополнительным диагностическим nptrtiiBKOM хламидийного уретрита. При микст уреаилазиенно-хлаыиднйном уретрите регистрируется одновременное значительное повышение ИЛ-8, ФНОо, при дефиците ИЛ-12р70 н ИФНу Урсвллаэменный уретрит характеризуется истощением кнсдородзависимых механизмов бактерицидноегн фагоцитов прн опюснтельно низкой продукшга ФНОо (коэффициент фнос/шыо <з,0).

- Принципы jTHTponnoB терапии являются осионопологаюсцимн. На современном этапе препараты группы •ШИЛОВ - азитромишиг (в дозе 4 г в течение 7 дней) является препаратом первого порядка для лечения хламиднйиой н уреанлазченной инфекции

• Недостаточность фагоцитоза, обусловлен.)«я гнперсекрсцней провоспалн-тельцы* цитокииов, к&пяется ведущим нарушением прн уреаплазменном уретрите- Лечение «ягтромишиюм И гинроешмом позволяет добиться высокий клнническо-иммунологической эффективности, собственный эффект иммуиомодулятора составам - 43,2%.

- Экспериментально обосновано возможность применения БД 0 читилан для коррекаий нарушений фагоцитоза

Заключен не

В настоящее время одной из драматично развивающихся областей медицина н дерматовенерологии п частности става инфекция, преимущественно передающаяся половим путем {ИППП). Среди многообразия этиологических факторов тгнх инфекций {бактерии, грибы к т.д,) особое место занимают возбудители, обладающие выраженным тропизмом к эпителию уретры, цер-аккапыиго канала, эндометрия, маточных труб н обуславливающих воспаление урогемнталыиио тракта: ХММНДКН, микоплазмы, трнхомотиды, гонококки. Наиболее распространенной №ШП на настоящее время в индустриальных странах являются инфекции Clracl»mati5, U urealyticum, M.genilalicum. К примеру, и США ежегодно встречается около 4 млн случае* урогеииталь-ного хламидноза, что значительно превышает частоту гонореи в этой стране (257]. В странах Лэиатско-Тнхоохеаиского региона зарегистрировано более 40 млн, случаев инфицирования С trnchomaiij (37, 84, 176, 242]. В Скандинавских странах хламнднйиая мнфеяцнм встречается примерно в 5-6 раз чаше, чем гонорея. В Англии - по крайней мерс, в 2 раза [277]. К сожалению, к связи с малой доступностью большинству населенна этиологической диагностики хламндиоза, уреаплазмоза в России только в последние годы появились достоверные статистические данные по разным регионам [85,86),

Естественно, что увеличение количества ежегодно выпиленных случили урогеинтального хламндиоза связано не только с увеличением общего числа больных и бессимптомных носителей, но и с совершенствованием методов диагностики По данным исследователей до 60% негонококковых уретритов вызвано хламидийной инфекцией (ИЗ, 181]. C.trachomajij обнаруживается в мочеполовых путях цочти у половины пациентов с синдромом Рейтера. В 4080% случаев уретрит при спорадической форме болезни Рейтера обусловлен хлвмидийной инфекцией. Более того, имеются данные о существовании «бессимптомного» хламидиозиого уретрита (до 7%), выявляемого по наличию хламиднй в уретре у мужчин, не проявляющих жалоб [ 181]. Лабораторная диагностика позволяет выявить хламнднйиую инфекцию у 40% больных с различными гинекологическими заболеваниями, н примерно у 40-70% женщин, половые партнеры которых имеют иегонококковый уретрит [3, 18.

81.191J.

Таким образом, в настоящее время заболеваемость урогеннтальной хла-миднйной ннфекиией остается высокой и не имеет тенденции к снижению. Особо следует обратить вннмашиг. что хламнднйная инфекция отличается отсутствием специфических клинических проявлений, тортшдностью течения. склонностью к развитию серьезных осложнений, приводящих к нарушению репродуктивной функции, резистентностью к течению, частым рецидивам Все это обуславливает актуальность данной проблемы. Удельный вес се возрастает и еще в той связи, что по данным многих исследователей [39. 200. 226| особенностью современною течения уретритов у мужчин, связанных с ИГЛ Et I. является высокая частота регистрации нескольких возбудителей, в числе микробов - ассоциаитов in числа условно-патогенной флоры Микроорганизмы, заселяющие уретру обладают адгезивными, кнвазнвиыми к вирулентными свойствами, что обуславливает их участке в воспалительном процессе Кроме того, ввиду особенностей местного иммунитета, нерациональной антибнотнкотерални и других факторов, возбудители ИППП приобретают перенстируюшие и антнбнотикоусгойчнаые формы, а также могут ускользать от Иммунного ответа и воздействия злютронных препаратов, находясь в биопленхах слизистой оболочки уретры. Естественно, что эти факторы затрудняют эффективность внгибнотикотероиин уретритов к обуславливает необходимость поиска дополнительных воздействий на микроорганизм, в том числе местного лечения с целью коррекции микробноцсиоза и устранения воспалительных явлений в пораженных мочеполовых органах Особо следует подчеркнуть, что в составе микст-ннфскиин изменяются клинические проявления, характерные для отдельных инфекций, что приводит к мадосимптомности н торпидностн их течения, затрудняет диагностику. Смешанные инфекции значнтелыю труднее подаются терапии, чаще, приводят к возникновению осложнений, имеют тенденцию к решиивирующему теченню. В связи с вцшснзложепIuiu, наше внимание привлекла инфекции, обу-СЛООЛС1ВМ U.uxealyttcum. По штатному строению н генотипу этот вид гс-ииталмгых миколлазч разделен на несколько Серова ров и бноваров. Урса-плазмы признают возбудителями уретрита у мужчин (1WJ. Роль U urealyticum при этом заболевании считается доказанной, поскольку воспроизведено заболевание у добровольцев с возникновением воспалительного процесса в уретре и появлением М-антзггел к LVurcalylicum у подопытных лиц [80,Признается возможной роль уреапдазм в снижении фертильно-стн у мужчин, поскольку в присутствии уреаплпзм изменяется морфология сперматозоидов и теряется подвижность у значительной их части [276].

Таким обрезом, можно констатировать факт того, что уреаплазмениую инфекцию исследователи оценивают неоднозначно, По-видимому, большой интерес, она может вызывать в качестве участия в ассоциации с хламиднйиой инфекцией.

Вместе с тем, если в отношении опенки этиологических факторов, обуславливающих уретриты, имеется достаточно много информации, то об определяющем значении иммунных реакций в формировании поражений мочеполовой системы, осложнений и исходе инфекционного процесса при уретритах, обусловленных хламндиямн, уреонлазмвми или их ассоциацией, публикаций явно недостаточно, а имеющиеся данные, как правило, носят ограниченный н неод нозначный характер. Отсутствие в литературе единою мнения о том. какие иммунологические показатели целесообразно использовать для наблюдения за течением заболевания и ходом лечебного процесса при урогеншальном хламидиозе, урсаплазмозе и их ассоциации по нашему мне-нню, значительно снижает возможность клинического использования иммунологических показателей. Хотя в зтом отношении есть положительные примеры. Так, зарегистрировано два патента РФ Ж134881 «Способ прогнозирования эффективности терапии у больных урогеинтальньш хламидиозом» и №213001 ««Способ иммунодиагностики хламиднйиой инфекции человека», которые были положены а разработку методических рекомендации Уральского НИИ ДБ к НП «Иммунологический мониторинг доя прогнозирован и* течения патологического процесса, обусловленного хламндийной инфекцией)* [63], Вместе с тем, обращает на себя внимание, что перечень информативных показателей, рекомендуемых для иммунологического мониторинга касается только урогеннтадьиой хпншнйтй инфекции Н достаточно офа-ИИЧен для пациенток мужского пола [ИЗ, 221].

В проведенных ранее исследованиях Приморских ученых (Бакшеев К.А. 2000, Дьяков И.А- 2ООО, Аткмпев ГЛ. 2003, Юцковская Я-А. 2003, Курлеева НО. 2006). изучавших разные аспекты проблемы чдкмиднйипА н уреаплиз-менной урогеншдлиной ннфекини, не было сделано акцепт на состояния локального иммунитета и практически не щучено состояние системы цитокинов. Потому есть необходимость, с учетом современных иммунологических методов провести исследования локального и системною иммунитета для уточнения иммунопатогенеза хламиднйного и уреаплазменного уретрита в ipe моио- и микст- вариантах. Мы уже упоминали о мнении исследователей о необходимости проведения поиска дополнительных воздействий на макроор-гаинзм, включая местное лечение с целью коррекции микробиоцеиоза. устранения воспалительных явлений в пораженных мочеполовых органах, координации факторов местного иммунитета. Вместе с тем не вызывает сомнения, что основным в лечении урогапггольной инфекции является непосредственное воздействие иа этиологический фактор. Следует подчеркнуть, что тактика лечения больных урогенитальным хламндиозом. уреаплазмозом н их ассоциацией определяется несколькими параметрами [30. 181). Во-первых, клинической формой заболевши*, которая может быть острой и хронической. а также возникающими прн этом осложнениями. Во-вторых, применявшимися ранее лечением антибиотиками на фоне предполагавшейся инфекции. В-третьих, наличием или отсутствием до начала лечения не репетирую щей инфекции (кллмндийной). В четвертых, характером имыумопогкче • С*нх изменений при хроническом хламиднозе, уреалдазмоэс или их ассоциации. Особо следует подчеркнуть, что лечение острого уретрита, как правило. iK вызывает затруднений при профессиональном подходе врача. Тягам уверенность появилась после внедрения в практику терапии препаратов группы махролидов (способных проникать внутрь клетки), содержащих в молекуле «акре циклическое лакгаиовое кольцо, которое связано с одним или несколькими углеродными остатками. По многочисленным данным зарубежных и отечественных исследователей, принятый однократно 1.0 г атнтромицина или Т-яиевный курс доксиниклииа излечивает острую хламиднйиую и^или урсаплаэменную инфекцию у большинства больных [135, 250]. В руководствах по лечению ИППП (зарубежных и отечественных) рекомендуются стандартные схемы лечения острых и хронических негонококкояых уретритов азнтромнцнном или докенцнхлнном. в качестве альтернативных - эритромицин, офлохсацнн 183,152].

Между тем особую сложность и достижении эффективной зерапнн уретритов испытывают врачи при наличии хронических или персистирукицнх форм, Так, способность хламцдий изменять свою морфологическую и метаболическую форму существования, делает недостаточной иммунную защиту и препятствует воздействию антибиотиков. При хронической инфекции постоянно образуются антигены, которые стимулируют иммунную систему и поддерживают хроннзашло воспалительных процессов.

В выборе антибиотика дни лечения наблюдавшихся больных при проведении наших исследований у нас iK было сомнений в отношении рекомендуемого. так называемый «полотой стандарт», мвхролнда - азитромншша, обеспечивающего высокую эффективность терапии и комплексного лечения им 158, 135, ISt]. В то же время следует иметь в виду, что, несмотря на характер лечения, антибактериальная терапия может приводить не к ликвидации инфекционных агентов. а лишь к стиханию клинических проявлений, к переводу мамнфестпого воспалительного процесса в малсвимптомный, суб-клннкческнй ilth латентный процесс (асимптоматнчсское носительелю хла-мидий, урсаплазм) Такие лило, не считая себя больными н не возобновляя лечение, служат резервуаром инфекции среди населения. Кроме того, возростап угром. что у злее бол mux возбудители могут приобретать резистентность к тетрациклином и другим препаратам. В связи с этим, исхода из особенностей биологии возбудителей при хронической инфекции рекомендуют использовать курсовой метод лечения [63. 137]. Причем, исследователи ечн-тпют, '(то лечение короткими курсами с перерывами более физиологично, чей длительный непрерывный прием антибиотиков, заметно угнетающий иммунную реактивность организма, способствующий развитию дисбиоза, кяндидоза и других осложнений, Особенно важно подчеркнуть, что до настоящего времени не решен вопрос об адекватной тактике прн наличии псрепетирую щей инфекции при хламндийном уретрите. Предиояогаетея, что обнаруженные у таких больных изменения В-кдеточного звена иммунной системы (снижение абсолютного и относительного количества В-клеток - CD72' н CD2T) требуют препаратов, стимулнруннцнк В-клеточное звено При их использовании, оргяитгзм больного способен сам оправляться с инфекцией без использования антибиотиков [I, 5,91) Естественно прн наличии у больных смешанной инфекции требуется значительная корректировка и лечении, что также не имеет достаточного оекщення в литературе.

На настоящее время по нашему мнению наблюдается переход от первоначального универсализма в применении макролидоа к их дифференцированному назначению исходя из микробиологических н фармакокннетических данных, подтвержденных контролируемыми Клиническими исследованиями Хотя азитромицин несомненно имеет достоинство в плане безопасности и эффективности [230, '274]

Обзор обследуемой нами проблемы дает основание считать, что, учитывая возможность полиэтиологнчссхого инфицирования больных уретритами и многогранность проявления инфекционно - воспалительных процессов, следует использовать новую методологию в выборе методов диагностики и препаратов лечения урогеиитштьной инфекции, обусловленной шпИДШноИ, уреанлазмсной инфекцией или их ассоциацией

Обобщал имеющиеся данные различных исследователей по обсуждаемой нами проблемы считаем, что только индивидуальное назначение пагсм-с-испчческой. этиотропной обшей и местной терапии позволит улучшить качество лечения больных, страдающих урогниталышмн заболеваниями и п частности. обусловленными хламндиПиой, уреапдятменной мимо- или мнкст-инфекнией,

Дм достижения поставленной цеди, нами было проведено комплексное обследование у 176 больных обратившихся, в шшш, Наблюдение пациентов проводили на базе кабинета по лечению инфекций, преимущественно передаваемых половым путем, медицинскими пе1гтрамн "Мед-Foca" (директор - Мнловидова Е.0.), "Мечников* (директор - к.ы.н. доцент Багряииео В.Н), ГККВД (главный врач - Извеков А.А), г Владивостока.

В результате проведенного исследования были полутени следующие результаты: зарегистрировано дифференцированное увелшгение ФНОа в смывах in уретры, в зависимости от возбудителя. Так. при уреаплазменом уретрите коли'кеяю ФНОа. а сравнении с контрольной группой, увеличим-лось от 2 до 7 раа, при хламиднйном уретрите в 5-15 раз, а при микст- инфекции а 10-25 раз. Одноиаиравлсио с уровнем ФНОа зарегистрировано изменения содержания Ш1-8,

Снижение локального содсржання ИЛ-12р70 также было не одиознач-ным и зависело от этиологическою фактора Так, если при уреаплазмешюм уретрите выявлена только тенденция к снижению, то при хламндийном уретрите уже установлен статистически достоверны!! низкий уровень ИЛ-]2р70, Тогда как его количество в уретральном смыве у Л1Ш с микст-формой урст-ритв было минимальным и расценено нами как его дефицит Установлен также существенный рост содержания в смывах из уретры у всех обследованных ИЛ-12р40. Между тем зарегистрированный факт двукратного увеличения ИЛ-12р40 у мужчин с хлаииднйиим н хяачиднйно-урсаплл ценным уретритом представляется как очень важный, в cpaajtcHHn с уреаплазменным Можно предположзтть, что антигены хламнднн и продукт се жизнедсятельностн являются мощными индукторами синтеза ИЛ-12р40. Оказалось, что вы* явленные различия количества субзлднннц ИЛ-12 отразились также на уровне их соотношения, что свидетельствует о существенном увеличении локальной продукции ИЛ-12р40, особенно прн чикст-инфекинн Это можно обыкнитъ как последствие сннергическото эффекта этих микроорганизмов в отношении индукции данного питокнна.

При оценке локального уровня ИФНу, выявлены разноплановые показатели содержания этого питокнна: с урсаплазменным уретритом - повышение, в хдамилийном уретрите и ассоциации с U.ufealyiicum наоборот, дефицит Это свидетельствует о депрессии ТЫ типа и нарушении функции макрофагов при моио - и микст-хдамидийиыч уретритп*.

Анализнруя показатели, мы обратили внимание на достоверное «говыше-ннс содержания противовоспалительного медиатора ИЛ-10 у всех обследованных больных, в сравнении с контролем. При этом максимальный его уровень зарегистрирован у лиц с микст-инфекцией И отличие от уреанлаэмен-иой инфекции вьа&псиа обратная коррслщмоинм ■мянсимоетъ ИЛ-12р40 и ИФНу при хломидийном и хламцдийно-уреаплазменном урсатрите (г = -0,7 н 0,74; р<0,05 соответственно) Вместе с тем обратная зависимость ИЛ-10 и ИЛ12р70 была отмечена во всех группах обследованных Нами не зафиксировано -итачимых корреляционных зависимостей ШЫО, ИЛ-в. ФНОа. По нашему мнению, это свидетельство изоимечютенцируюшего влияния лих медиаторов. Для уточнении его, нами рассчитаны коэффициенты про- и противовоспалительных i штоки воя. Оказалось, что при уреаплаэмециом уретрите регистрируется увеличение абсолютных значений ИЛ-10, ИФНу, ФНОа, ИЛ-8, ИЛ-12р40 в смывах из уретры с относительным превалированием про-тнвовоспалителммх медиаторов ИЛ-10; ИЛ-12р40 Тогда как при хламилий-Иом и микст-уретрите зарегистрирована локальная гиперпродукция провос-палнтедьных ИЛ-10. ИЛ-12р4б, с дефицитом ИЛ-12р70 и ИФНу

Содержание оксида азота в группах обследованных варьировали Отсутствие достоверного отличия показателя локального уровня NO прн уретрите хлвмиднйной этнологии от контроля. по-видим ому, свидетельствует о слабом включении митрооксидерпзчееких механизмов при зтом уретрите. Вместе с тем установлена обратная корреляционная зависимость уровня стабильных метаболитов NO и ИЛ-10 при хламиднЯнем уретрите (г = -0,76; р<0,05) Исходя в данных о выраженной чувствительности C.trachomnlis к КО - зависимым процессам мы смогли предположить, что гл п ер продукция ИЛ-10 и недоствточипя активация продукции оксид азота являются важными механизмами неэффективности локальной защиты при хламидийном уретрите, Следует подчеркнуть. 'сто при уреаилазмениом уретрите и микст-форме содержание метаболитов оксида азота было достоверно повышенным, что можно расценивать как следствие взаимопотенцнрующего действия этих возбудителей и возможном патогенетическом действии N0 при хламидлйно-урсаплазменном уретрите.

Анализ показателей НСТ-теста, свидетельствуют о том, что уровень спонтанного НСТ-теста был повышен во всех группах обследованных, в сравнении с контролем (р<0,05). Обращает на себя внимание, что в группах мужчин с хламндийиым и михст-уреаилазмениым уретритом показатели индуцированного НСТ-теста превышали значение сшнпМПМго, в отличие от уреаплазменного (зафиксирован низкий показатель). Полученный результат иллюстрирует стимуляшпо стандартным индуктором (продигнозан) Кисло-родзависимых процессов в фагоцитах, эмигрирующих на поверхность слизистых оболочек уретры мужчин с хламндийиым и микст-уретритом. Между тем у мужчин с уреаплазменным уретрютм, по-видимому, продигнозан оказал супрессивный эффект на процесс образования реактивных кислородных радикалов а фагоцитах мукозоаесоцнированной лнмфондной ткани уретры. О снижении способности фагоцит он урогеиитзльного тракза * завершенности фагоцитарной реакции, опосредованных кислородозавнснмыми механизмами бактгрииидности у обследованных свидетельствуют » показатели низкого уровня фагоцитарного резерва Оценивая клинико-диагностические аспекты локального иммунитета при урогеинтадьных инфекциях у мужчин наШ мн выявлены имму<ц?логическне показатели, свидетельствующие об особенностях ДНСКООРЯПШНИ фагоцитарных реакций, системы irpo- и противовес -МШСПШХ югтокниои в зависимости от -ггнолопгческого фактора. У больных хроническим уретритом, обусловленным хламндийной и уреаплазмеи-ной инфекцией установлено резкое снижение фагоцитарной акштюстн. нарушение фагошггврного резерва жйтрофилов н истощение кнелородозавн-снмых механизмов бактерицидное™, что ведет к нарушению процесса кил-лннга микроорганизмов и завершен ноет фагоцитоза У больных уретритами. обусловленными ассоциацией хламнднй и уреаплазмы установлено достоверное увеличение,локальной продукции ИЛ-12р40, не исключено, что это следствие сннсргического эффекта этих возбудителей в отношении индукции данного цнтокина. Дальнейшее исследование в этом направлении могут подтвердить двопюстнческое значение данного показателя в диагностике ыикст-инфекцнн (C.Hachomatis и Uutealyticum). Разноплановые уровни ИФНу при уреаплазмеиной и хламндийной инфекцией показали депрессию Thl типа и нарушение функции макрофагов прн моно- и микст формах хламндиоза, что укатывает на (кобходимоегь использовании методов терапевтической коррекции локального иммунитета

Снижение концентрации оксида азота во многом объясняет нарушение ыикробицндной функции макрофагов, снижение активности фагоцитоза, и его незавершенности, что клинически проявляется хроническим течением инфекционного процесса и обуславливает низкую эффективность тгаотрои-ной терапии- Выявленная дисфункция системы цитокинов предопределяет неполноценность фагоцитарной зашиты, проявляющуюся снижением фагоцитарной активности в комплексе с низкой поглотительной способностью, нарушением киелородтааиенмой микробицндиой активности и. как следствие, угнетением местного ктеточно-сшосреаованпото иммунитета.

Анализируя показатели иммунного статуса у наблюдаемых больных до и после терапии антзтбактериальным препаратом - юитромицином, нами выявлено, что до лечения, существенных различий от применяемой схемы терапни не зарегистрировало, Между тем после нчеши установлено усугубление нарушений как меточного, то* и гуморального показателей иммунного статуса.

Полученные результаты свидетельствую г о стабилизации ряда показателей иммузпгтеи в процессе проводимой терапии. Вместе с тем угнетение клеточно-опосредованиого н/нли гуморального иммунитета, требует коррекции. что побудило нас вести поиски новых биологически активных иммуно-тропных веществ. Учитывая исследования учеших ТИБОХ ДВО РАН 123) и НИИЭМ СО РАМН [25.26J, мы остановили выбор на двух, препаратах с нммунотропной активностью из гидробнонтов: один из ннх - РАД - тииро-стим - пептид in оптических ганглиев кальмара, БАВ второй полученный in мидии - митиланв- Оценка комплексной терапии с тннростимом была максимальной при лечении хронического урсапдаз-менното уретрита и составила 6,5 баллов против 5,01 баллов. При хроническом уретрите 4.5 балда против 3.0 баллов. При микст-уретритах 3.5 балла против 2.0 баллон. Это позволяет рекомендовать тинростнм п комплексные программы терапии больных с хроническими уретритами.

Нами проведена оценка (in vitro) действия мктилаиа на фагойитируювие н нммунокомпетситкые клетки больных уретритом мужчин. Выявлено, что митнлаи оказывает праймирукиций эффект на выработку ИЛ-8 клетками крови больных уретритом, усиливает локальную продукцию ОкСШ азота у больных хламндийным уретритом н модулирует его выработку прн уреа-плазменном н микст-формах уретрит, что лежит в основе восстановления активности фагоцитов и следовательно, состояния местного иммунитет Полученные данные могут служить зкеперименгал ытым обоснованием для клинических исследований БАВ митилан у больных с хроническим уретритом