Оглавление диссертации Фролков, Валерий Константинович :: 1983 :: Пятигорск
ВВЕДШИЕ.
АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР
Глава I. ФИЗИОЛОГИЯ ГАСТРОЭНТЕРОПАНКРЕАТИЧЕСКОЙ
ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ.
Глава П. СЕКРЕЦИЯ ГАСТРИНА, ГЛККАГОНА И ИНСУЛИНА
ПРИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ.
Глава Ш. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ
Глава 1У.ВЛИЯНИЕ ПИТЬЕВЫХ МИНЕРАЛЬНЫХ ВОД НА ИНДУКЦИЮ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ И ПАНКРЕАТИЧЕСКИХ ГОШОНОВ.
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава У. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.
Глава У1. ПАТ (МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИШЕНЕНИЯ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ЯЗВЕ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ
Глава УП.ИЗМЕНЕНИЕ СОСТОЯНИЯ ГОШОНАЛЬНЫХ МЕХАНИЗМОВ У КРЫС В ДИНАМИКЕ РАЗВИТИЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ЯЗВЫ.
1. Секреция инсулина и регулирование алиментарной гипергликемии у крыс с экспериментальной язвой
2. Базальная секреция гастрина, глюкагона, инсулина и кортизола у крыс с экспериментальной язвой.
3. Взаимосвязь между гормональными показателями и размерами язвенного дефекта у крыс с экспериментальной язвой.
Глава УШ. ВЛИЯНИЕ ЛЕЧЕБНЫХ МИНЕРАЛЬНЫХ ВОД НА ИНДУКЦИЮ
ГОШОНОВ И СОСТОЯНИЕ ЯЗВЕННОГО ДЕФЕКТА У КРЫС
1. Секреция инсулина и регулирование алиментарной гипергликемии у крыс с экспериментальной язвой
2. Базальная секреция гастрина, глюкагона, инсудина и кортизола в условиях курсового приема минеральных вод.
3. Взаимосвязь между гормональными показателями и размерами язвенного дефекта у крыс с экспериментальной язвой.
Глава IX. ВЛИЯНИЕ ЛЕЧЕБНЫХ МИНЕРАЛЬНЫХ ВОД НА ЭНТЕРО-ИНСУЛЯРНУЮ ОСЬ И РЕГУЛИРОВАНИЕ ГЛИКЕМИИ У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. вывода.И
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Фролков, Валерий Константинович, автореферат
Актуальность работы. К числу наиболее распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта относится язвенная болезнь, которая поражает преимущественно людей трудоспособного возраста, имеет длительное рецидивирующее течение и нередко приводит к инвалидизации больных в связи с осложнениями и недостаточной эффективностью существующих методов лечения. Прогресс в этом направлении в настоящее время связывают во многом с углублением знаний о роли гормональных механизмов в регуляции деятельности органов пищеварения.
В последние годы разработано фундаментальное представление о гастроэнтеропанкреатической эндокринной системе, в рамках которой осуществляется координация трофической функции от начала поступления пищи в желудок до депонирования и утилизации нутриентов периферическими тканями (T.Fujita, 1974; A.M. Уголев, 1978). Интестинальные и панкреатические гормоны регу-гируют собственно пищеварительную деятельность (П.К.Климов, 1976), трофику гастродуоденальной СЛИЗИСТОЙ (J.A.Barгowman, 1975), метаболизм нутриентов (j.Dupre, 1980). Некоторые из них (гастрин, бомбезин, панкреатический полипептид) стимулируют активность кислотно-пептического фактора, другие (секретин, гастроингибируоций полипептид, глюкагон) - тормозят ее. Эти факты стали основой для все возрастающего числа исследований, посвященных эндокринологии язвенной болезни.
В большинстве случаев у больных язвенной болезнью отмечается гиперпродукция гастрина (E.Arnold et al., 1978; Я.М.Вах-рушев, 1982), глюкагона (В.И.Мосин, Б.Е.Гросман, 1978), инсулина (S.Cataland et al., 1978; В.Я.Шварц с соавт., 1981) И других пищеварительных гормонов (w.Creutzfeldt,Е.Arnold, 1979), однако патогенетическое значение этих изменений оценивается по-разному. Одни исследователи анализируют повышение секреции гастрина с позиции его мощного стимулирующего влияния на активность кислотно-пептического фактора ( G.J.Dockray et al., 1975; J.N.Erimrose et al., 1980), а инсулину отводят пермис-сивную роль в отношении действия других ульцерогенных факторов, в частности, глюкокортикоидов (С.М.Липовский, 1969; В.И.Мосин, 1980). Другие - акцентируют внимание на трофических эффектах гормонов и полагают, что активация гастроэнтеропанкреатичес-кой эндокринной системы при язвенной болезни носит саногенети-ческий характер (w.Cieutzfeldt,R.Arnold, 1979).
Решающих доказательств этих положений до настоящего времени еще не получено. Сложность проблемы 'заключается и в том, что основные факты, свидетельствущие об участии гастроэнте-ропанкреатической эндокринной системы в регуляции желудочной секреции и трофических процессов, получены либо при введении экзогенных гормонов в фармакологических дозах, либо у больных с гормонпродуцирукщей опухолью. Однако и в том, и в другом случае концентрация гормонов в крови многократно (в десятки и сотни раз) превышает нормальный физиологический уровень, тогда как при язвенной болезни - лишь в 1,5-2 раза. Это свидетельствует об актуальности изучения роли эндогенных гормонов в пато- и саногенезе язвенной болезни.
Значительный вклад в решение этой проблемы могут внести экспериментальные исследования, поскольку у больных достаточно сложно проследить этапы развития язвы от ее зарождения до исхода, не прибегая к терапевтичксим вмешательствам. Однако исследования в этом направлении до недавнего времени сдерживались отсутствием адекватной модели экспериментальной язвы для изучения состояния эндокринных механизмов. Ранее разработанные модели не подходили либо по причине кратковременности существования язвенного дефекта (язвы по shay, стресс-язвы), либо потому, что для воспроизведения хронической патологии требовалось длительное введение фармакологических веществ, которые сами могли вызвать изменение эндокринного профиля (атофан-карбохолиновые и гистаминовые язвы). В семидесятых годах была разработана и успешно апробирована в экспериментальной гастроэнтерологии модель язвы по Окабе (s.Okabe, c.N. Pfaiffer, 1971), которая характеризуется 100$ воспроизводимостью, длительным существоанием язвенного дефекта и по морфологическим показателям имеет много общего с язвой человека (Л.И.Аруин с соавт., 1976; В.В.Кожарский, 1983). Разработка этой модели совпала по времени с широким внедрением радиоим-иунных методов определения гормонов, отличающихся высокой точностью и специфичностью, и это создало условия для проведения экспериментальных исследований роли эндокринных механизмов в пато- и саногенезе язвенной болезни.
Значительный интерес представляет также изучение состояния язвенного дефекта в условиях направленной коррекции гормональной секреции. Применение факторов, облацамцих стимулирующим влиянием на секрецию интестинальных и панкреатических гормонов, позволило бы получить дополнительные данные об участии гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы в патогенезе язвенной болезни. Среди таких факторов предпочтение можно отдать минеральным водам, которые при внутреннем приеме стимулируют секрецию гастрина (О.В.Пономарева, 1979), глюкагона (Б.Г.Кузнецов, В.К.Фролков, 1979) и инсулина (Б.Г.Кузнецов, 1978). Проведение этих исследований представляет интерес и в практическом плане, поскольку роль эндокринных механизмов в опосредовании лечебного действия минеральных вод при язвенной болезни еще не изучена.
Целью настоящего исследования явилось комплексное изуче-нре секреции гормонов гастроэнтеропанкреатической системы во взаимосвязи с состоянием язвенного дефекта и нарушением гоме-остаза у крыс в динамике развития экспериментальной язвы и при применении питьевых минеральных вод.
В связи с этим мы ставили перед собой следуицие задачи:
- исследовать концентрацию в крови гормонов - гастрина, глю-кагона, инсулина и кортизола, в различные сроки после нанесения язвогенной травмы;
- исследовать состояние гликогомеостаза при экспериментальной язве гастродуоденальной области;
- изучить корреляционные взаимосвязи глежду гормональными показателями, уровнем внутрижелудочного рН, степенью нарушения гомеостаза гликемии и размерами язвенного дефекта;
- выявить роль изменения функционального состояния гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы под влиянием минеральных вод в опосредовании их лечебного эффекта.
Основные результаты и их новизна. В настоящей работе впервые проведено комплексное изучение динамики гормонального профиля, уровня внутрижелудочного рН и состояния гликогомеостаза у крыс с экспериментальной язвой гастродуоденальной области. Установлено, что модель язвы по Окабе воспроизводит некоторые патогенетические реакции язвенной болезни человека. Выявлена неизвестная до настоящего времени последовательность включения в реакцию на ульцерогенное воздействие различных элементов гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы, при которой сначала активируются гормоны, обладающие мощным трофическим влиянием на гастродуоденальную слизистую (гаст-рин и глюкагон), а затем - оптимизирующие гомеостаз (инсулин). Впервые показано, что повышение содержании в крови эндогенного гастрина и глюкагона коррелирует с уменьшением размеров экспериментальной язвы, а снижение уровня рН в желудке связано с гиперпродукцией кортизола. Установлено, что нарушение глюкоз-ной толератности при пероральных нагрузках вызвано снижением ранней фазы секреции инсулина.
Лечебвые минеральные воды активируют секрецию гастроэн-теропанкреатических гормонов, трофическое действие которых способствует уменьшению размеров язвенного дефекта. Под влиянием минеральных вод возрастает ранняя фаза секреции инсулина при пероральных нагрузках, что способствует нормализации гли-когомеостаза.
Теоретическое значение работы состоит в том, что она способствует более углубленному пониманию роли гастроэнтеро-панкреатической эндокринной системы в пато- и саногенезе язвенной болезни. В частности, установлено, что активация ее деятельности носит компенсаторный характер и способствует усилению трофических реакций в гастродуоденальной слизистой, торможению желудочного кислотообразованря и оптимизации гоме-остаза. Показано, что факторы, стимулирующие секрецию интести-нальных и панкреатических гормонов (например, минеральные воды) могут способствовать ускорению процессов репарации.
Практическое значение работы. Настоящая работа выполнена в рамках теоретического фрагмента Республиканской (РСФСР) Целевой Программы "Совершенствование тактики лечения хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта" (научный руководитель программы - проф. А.Р.Златкина). Полученные данные будут служить основой для разработки в клинических условиях эффективных способов применения минеральных вод для лечения язвенной болезни. Разработаны тесты изучения влияния минеральных вод на гормональные механизмы желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, которые внедрены в клинические исследования. Разработан микрометод определения инсулина в крови, позволяющий в клинических условиях не проводить катетеризацию пациента, а в экспериментальных исследованиях - использовать мелких лабораторных животных. Материалы исследований использованы при подготовке аналитического обзора "Функциональные взаимосвязи в гастроэнтеральной и панкреатической эндокринной системе" (гос. per. № 78065309).
Апробация работы. Материалы, вошедшие в диссертацию, были доложены и обсуждены на конференции молодых ученых Пятигорского НИИ курортологии и физиотерапии (1980), на ХШ Всесоюзной конференции "Фундаментальные проблемы гастроэнтерологии" (Киев, 1981), на УШ Всесоюзном съезде физиотерапевтов и курортологов (Сочи, 1983).
Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, четырех глав аналитического обзора, методической главы, четырех глав, включающих собственные исследования, обсуждения результатов, выводов и указателя литературы. Материал изложен на 141 страницах, включая 15 таблиц и 28рисунков (из них - 18 микрофотографий). В работе использовано 191 источник литературы, из них - 97 отечественных и 94 зарубежных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Гормональные механизмы действия питьевых минеральных вод при экспериментательной язве гаструдуоденальной области"
ВЫВОДЫ
1. У крыс с экспериментальной язвой гастродуоденальной области, вызываемой по методу Окабе, воспроизводится ряд патогенетических реакций язвенной болезни человека: стабильно падает уровень рН в желудке, увеличивается секреция интестинальных и панкреатических гормонов, кор-тизола, ухудшается регулирование гликемии при перораль-ных нагрузках, тормозятся процессы всасывания в кишечнике. Эта модель характеризуется 100$ воспроизводимостью, длительным существованием язвенного дефекта и может быть использована для изучения действия различных противоязвенных препаратов.
2. В динамике развития экспериментальной язвы состояние эндокринных кюханизмов претерпевает фазовые изменения. Максимальный подъем секреции гастрина отмечается к 7-9 дню, глюкагона и кортизола - к 15-18 дню, индуцированной глюкозой секреции инсулина - к 45-50 дню после нанесения язвогенной травмы.
3. Повышение гастринемии коррелирует с уменьшением размеров экспериментальной язвы в желудке, а глюкагонемии -с уменьшением размеров язвы в двенадцатиперстной кишке, что свидетельствует об участии этих гормонов в регуляции трофических реакций. Снижение уровня внутрижелудоч-ного рН взаимосвязано с гиперпродукцией кортизола. Нарушение гликогомеостаза обусловлено снижением равней фазы секреции инсулина при пероральных нагрузках.
4. Курсовой прием минеральных вод "Славяновская", "Ессентуки № 4" и "Ессентуки № 17" стимулирует секрецию гаст-рина, глюкагона и инсулина, а также способствует снижению уровня кортизола в крови и нормализации кислотопро-дуцирупцей функции желудка. Повышение активности гастро-энтеропанкреатической системы коррелирует с уменьшением размеров экспериментальных язв в желудке и двенадцатив перстной кишке и с увеличением уровня рН в желудке.
5. Минеральные воды оказывают выраженное стимулирующее влияние на секрецию инсулина в динамике орального глюкозото-лерантного теста как при однократном, так и курсовом приеме. Повышение инсулинемии коррелирует со снижением алиментарной гипергликемии. Максимальным инсулинстимули-руицим эффектом обладают минеральные воды ессентукского типа.
6. В клинических условиях у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки подтверждены основные закономерности влияния минеральных вод на инсулиновую регуляцию гомеостаза гликемии. Воды "Славяновская" и "Ессентуки 17" стимулирует преимущественно раннюю фазу секреции инсулина при пероральных нагрузках, что приводит к существенному снижению алиментарной гипергликемии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 1983 года, Фролков, Валерий Константинович
1. Амиров Н.Ш. Желудочная секреция. Ферменты желудка и их ингибиторы. -В кн.: Физиология человека и животных. Т. 13. Пищеварение. М., 1974, с. 67-118.
2. Амиров Н.Ш., Трубицина И.Е., Антонов Л,В. Экспериментальное язвообразование в желудке крыс и протеолитические ферменты. -Пат. физиол., 1978, №3, с. 31-33.
3. Амиров Н.Ш. Трубицина И.Е. Кислая фосфатаза слизистой желудка при экспериментальном язво образовании. -В кн.: Фундаментальные проблемы гастроэнтерологии, Киев, 1981, с.13.
4. Аруин Л.И., Чикунова Б.З., Трубицина И.Е. Патоморфологияи некоторые вопросы морфогенеза экспериментальных хронических язв желудка. -В кн.: Актуальные вопросы гастроэнтерологии. М., Медицина, 1976, № 9, т. 2, с. 97-109.
5. Бакурадзе А.Н. Дальнейшее изучение механизма действия пер-орального приема минеральных вод на работу органов пищеварения. -В кн.: Материалы 2-й межинститутской конф. по вопр. внутреннего применения мин.вод. Пятигорск, 1965, с. 9-15.
6. Баранов В.Г., Степанова H.A., Тихонова Н.Е. Динамика секреции инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой и ее диагностическое значение. -Пробл. эндокринологии, 1980, № I, с. 3-8.
7. Бассалык Л.С., Постолов П.М. Влияние инсулиновой и гиста-миновой стимуляции секреторной функции желудка на концентрацию гастрина в крови больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. -Тер. архив, 1975, №2, с. 33-35.
8. Бурчинский Г.И., Кушнир В.Е., Коршак JI.A. и др. Инсулино-терапия язвенной болезни на фоне медикаментозной ваготомии. -В кн.: Актуальные вопрося гастроэнтерологии. М., 1976,9, т. 2, с. 149-154.
9. Быков K.M., Курцин И.Т. Кортико-висцеральная теория патогенеза язвенной болезни. М., изд-во АМН СССР, 1952.
10. Вахрушев Я.М. К характеристике нарушений секреции соляной кислоты у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. -Тер. архив, 1982, № 2, с. 26-28.
11. Выгоднер Е.Б. Современное состояние вопроса о действии питьевых минеральных вод и перспективы его дальнейшего изучения. -Вопр. курортол., 1979, №-6, с. 34-40.
12. Галкин В.А., Гитель Е.П., Меньшиков В.В., Радбиль О.С. Гастроинтестинальные гормоны (научный обзор).-М., ВНШМИ, 1978, № 2, 124 с.
13. Германюк Я.Л. Роль инсулина в биосинтезе нуклеотидов, нуклеиновых кислот и белков. -Киев, Здоров'я, 1973, 200 с.
14. Гросман Б.Е. Содержание гастрина в крови при язвенной болезни. -В кн.: Эндокринные железы и болезни органов пищеварения. Ставрополь, 1980, с. 78-^87.
15. Гуминская Т.П. Взаимоотношение между гастрином, инсулином и глюкагоном крови у больных с резецированным желудком.- В кн.: Эндокринные железы и болезни органов пищеварения. Ставрополь, 1980, с. I2I-I28.
16. Двинянинов Л.И. Роль блуждаюцего нерва в развитии экспериментальной язвы желудка у собак. -В кн.: Труды научнойконференции по проблемам физиологии и патологии пищеварения, посвященной памяти акад. К.М.Быкова. Иваново, i960, с. 220-224.
17. Дерябина В.М. Механизмы физиологического и лечебного действия минеральных вод. -В кн.: Лечебные минеральные воды. Пятигорск, 1971, с. 69-98.
18. Дерябина В.М., Саакян А.Г., Кузнецов Б.Г. и др. Влияние питья минеральной воды Ессентуки № 17 на содержание гаст-рина в крови больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. -Вопр. курортол., 1979, 6, с. 40-43.
19. Дионесов С.М. Роль гормонов в реакции желудка на болевое раздражение. М., Медицина, 1948.
20. Дионесов С.М. Боль. Влияние болевых раздражений на жизнедеятельность организма. -Благовещенск, 1958.
21. Ефимов A.C., Германюк Я.Л., Генес Т.Г. Сахарный диабет. -Киев, Здоров'я, 1983, 224 с.
22. Келтвай В.В. Влияние гидрокарбонатно-хлоридно-натриевой минеральной воды Драговская на индуцированный биосинтез некоторых гормонов пищеварительной системы. -В кн.: Питьевые минеральные воды. Пятигорск, Х969, с. 24-26.
23. Заводская И.С. Рефлекторные экспериментальные язвы желудка у животных при травме пилородуоденальной области. -Бюлл. экспер. биол. и мед., 1954, № I, с. 26-29.
24. Запорожченко И.Г. Ферментативная адаптация желудочно-кишечного тракта при экспериментальной язве и в условиях применения питьевых минеральных вод. -В кн.: Курортное лечение язвенной болезни. Пятигорск, 1983, с. 23-30.
25. Златкина А.Р., Камынина Т.С. Инсулин и желудок. Современное состояние вопроса. МРЖ, разд. ХУЛ, 1977, № I, с. 2-8.
26. Златкина А.Р., Камынина Т.С., Дроздова Г.А. и др. Изменение углеводного обмена у больных язвенной болезнью. -В кн. Современные вопросы диагностики и лечения заболеваний желудка. Перьм, 1978, с. 21-25.
27. Иванов В.В., Невраев Г.А. Классификация подземных минеральных вод. -М., Недра, 1964, 168 с.
28. Ивашкин В.Т., Дорофеев Г.И. Нарушение резистентности ели*зистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при хроническом гастрите и язвенной болезни. -Сов.мед., 1983, J6 2, с. 10-15.
29. Картазаева В.А. Влияние минеральной воды Машук № 19 на содержание иммунореактивного инсулина в крови и некоторые показатели гликогомеостаза. -В кн.: Иммунологические аспекты курортологии. Пятигорск, 1981, с. 74-78.
30. Кветной И.И. APUB -система (вопросы структурно-функциональной организации, гистогенеза, патологии). Обзор литературы. -Архив патологии, 1981, № I, с. 81-87.
31. Климов П.К. Функциональные взаимосвязи в пищеварительной системе. -Д., Наука, 1976, 271 с.
32. Климов П.К. Желудочно-кишечные гормоны. -В кн.: Физиология эндокринной системы. I., Наука, 1979, с. 414-448.
33. Климов П.К. Поджелудочная железа в системе органов пищеварения. -Клин.мед., 1980, № 2, с. II-I8.
34. Кожарский В.В. К вопросу о регенерации стенки желудка белых крыс при экспериментальной патологии желудочно-кишечного тракта. -Тез. докл. У Всесоюзн. конф."Физиология и патология соединительной ткани". Новосибирск, 1980, с.96-97.
35. Кожарский В.В., Тропынина Л.Д. Одиночные и двойные язвы гастродуоденальной области и влияние минеральных вод на процессы их заживления. -В кн.: Механизмы действия питьевых минеральных вод. Пятигорск, 1982, с. 19-34.
36. Кожарский В.В. Репаративные процессы в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки при экспериментальной язве в условиях внутреннего применения минеральных вод. -В кн.: Курортное лечение язвенной болезни. Пятигорск, 1983,с. 14-23.
37. Корнеев Г.Я. Кора надпочечников. -В кн.: Физиология эндокринной системы. Л., Наука, 1979, с. 285-324.
38. Кочина E.H., Цветкова Л.И., Гребнев А.Л. Гастрин сыворотки у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и желудка. -Клин, мед., 1979, № 2, с. 49-53.
39. Кривобоков Н.Г., Кузнецов Б.Г., Альперович С.Л., Хлив-ный Н.Г. Новые теоретические ковценцин в курортологии (системный подход). -М., ВНЙИМИ, 1981, № 5, с. 24-68.
40. Кузнецов А.П., Кожевников В.И., Кривоногов А.Я. Эндокринная регуляция пищеварительных желез у спортсменов в покоеи при мышечной деятельности. -В кн.: Фундаментальные проблемы гастроэнтерологии. Киев, 1981, с. I40-I4I.
41. Кузнецов Б.Г. К вопросу о физиологической адаптации в условиях внутреннего применения минеральных вод. -В кн.: Вопросы курортологии и физиотерапии, Пятигорск, 1973,с. 79-81.
42. Кузнецов Б.Г. Влияние внутреннего применения минеральной воды Ессентуки №. 17 на функциональное состояние инсулярно-го аппарата поджелудочной железы у крыс. -В кн.: Питьевыеминеральные воды. Пятигорск, 1976, с. 7-10.
43. Кузнецов Б.Г., Иванова М.С. Влияние внутреннего применения минеральной воды Ессентуки № 17 на содержание глюкаго-на в поджелудочной железе крыс. -В кн.? Питьевые минеральные воды. Пятигорск, 1976, с. Ю-П.
44. Кузнецов Б.Г. Энтеро-инсулярная ось и регулирование гликемии и инсулинемии после пероральной нагрузки глюкозой. -Физиол. ж. СССР, 1978, № II, с. 1626-1631.
45. Кузнецов Б.Г., Иванова М.С. Влияние внутреннего применения минеральной воды Ессентуки № 17 на регулирование гликемии и инсулинемии у крыс с аллоксановым диабетом. -М., 1978, (депонировано во ВНИИМИ № 1967-78).
46. Кузнецов Б.Г., Фролков В.К., Картазаева В.А., Пономарева О.В. Влияние радоновой и минеральных вод на раннюю фазу инсулиновой секреции у крыс. -В кн.: Новые методы ра-донотералии. Пятигорск, 1979, с. 14-17.
47. Кузнецов Б.Г. Адаптационные реакции островкового аппарата поджелудочной железы при внутреннем применении минеральных вод. -В кн.: Адаптационные и компенсаторные процессы при воздействии физических факторов. Пятигорск, 1980, с. 38-49.
48. Кузнецов Б.Г. Гастроэнтеропанкреатическая эндокринная система и ее роль в механизме действия питьевых минеральных вод (обзор литературы). -Вопр.курортол., 1981, № 3, с. 62-66.
49. Кузнецов Б.Г., Красюк А.Н., Нестеров В.И., Фролков В.К. Функциональное состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы в условиях гор. -ДАН УССР, серия Б, 1983, № 3, с. 76-78.
50. Кузнецов Б.Г., Фролков В.К. Коррекция гормональных механизмов гастроэнтеропанкреатической системы питьевыми минеральными водами. -В кн.: Курортное лечение язвенной болезни. Пятигорск, 1983, с. 30-42.
51. Лебедев H.H. Нервно-гуморальные взаимоотношения в регуляции пищеварительных функций. -В кн.: Физиология человека и животных, т. 13. Пищеварение. М., 1974, с. 5-66.
52. Лендьел Н.П. Некоторые стороны механизма действия Драговской минеральной воды при заболеваних желудка. -В кн.: Питьевые минеральные воды. Пятигорск, 1969, с. 27-29.
53. Лейбеон Л.Г. Сахар крови. -М.-Л., Наука, 1962, 400 с.
54. Лейбсон Л.Г. Л.А.Орбели и пути его научного творчества. -Вестн. знания, 1936, № 3, с. 179.
55. Липовский С.М. К вопросу о воспроизведении язвы желудка в эксперименте (патофизиологическая оценка и некоторые модификации). -В кн.: Труды ЛСГМИ, 1964, т. 79, с. II6-I26.
56. Липовский С.М. Эндокринные железы и желудок. -Л.,Наука,1969, 350 с.
57. Лопухин Ю.М. Экспериментальная хирургия. -М., Медицина, 1971, 344 с.
58. Ляшенко Н.П. Влияние минеральной воды Драговская на индукцию пищеварительных гормонов гастрина и энтерогастрина. -В кн.: Питьевые минеральные воды. Пятигорск, 1969, с. 2123.i
59. Масевич Ц.Г., Карандашова Г.Ф., Синдаловская И.О. Защитный барьер слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных язвенной болезнью. -Клин. мед. 1980, $ II, с. 25-28.
60. Молчанов С.Ы., Акопян И.В. Сравнительное действие Нагут-ской (бутылочной) воды и минеральной воды Ессентуки № 17 на уровень сахара в крови при внутреннем их применении. -В кн.: Сахарный диабет и его курортное лечение. Ставрополь, 1955, с. 13-28.
61. Мосин В.И. Желудок и гормоны. -Ставрополь, 1974, 225 с.
62. Мосин В.И., Саланда Б.С. Особенности нарушений секреции инсулина при язвенной болезни. -Клин, мед., 1978, 16 7, с. 47-53.
63. Мосин В.И., Гросман Б.Е. Содержание глюкагона в кровипри язвенной болезни. -Тер.архив, 1979, № 3, с. 21-23.»
64. Мосин В.И. Язвенная болезнь. -Ставрополь, 1981, 179 с.
65. Мосин В.И., Гросман Б.Е., Ягода А.В. Содержание в крови панкреатических гормонов, гастрина и циклического адено-зинмонофосфата у больных язвенной болезнью. -Клин, мед., 1981, № 5, с. 25-30.
66. Орбели Л.А. Об эффектах ноцицептивных раздражений. -Физиол. ж. СССР, 1933, J6 6, с. 721.
67. Орбели Л.А. Лекции по физиологии нервной системы. М.,1938.
68. Осипов Ю.С., Кузнецов Б.Г., Фролков В.К., Пономарева О.В. Влияние курортного лечения на концентрацию гастрина, инсулина и глюкагона в крови больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. -Вопр. курорт о л., 1981, № 3, с. 18-20.
69. Плохинский H.A. Биометрия. -М., Наука, 1370.
70. Пономарева О.В. К вопросу о механизмах адаптации к курсовому применению щелочных нагрузок. -В кн.: Адаптационные и компенсаторные процессы при воздействии физических факторов. Пятигорск, 1980, с. 50-53.^ -» ' I
71. Радбиль О.С., Вайнштейн С.Г. Кора надпочечников и язвенная болезнь.-Казань, 1967.
72. Радбиль О.С., Вайнштейн С.Г. Эндокринная система и желудок. -Казань, 1973, 328 с.> * '
73. Рысс С.М., Рысс Е.С. Язвенная болезнь.-Л., Медицина, 1968, 296 с.
74. Саланда Б.С. Инкреторная функция поджелудочной железы у больных язвенной болезнью. -В кн.: Эндокринные железы и болезни органов пищеварения. Ставрополь, 1980, с. 54-77.
75. Саланда Б.С. Изменение инсулиновой секреции в ранние сроки после резекции желудка. -В кн.: Эндокринные железы иболезни органов пищеврения. Ставрополь, I960, с. III-I20.
76. Смагин В.Г., Исаченков В.А., Булгаков С.А. и др. Гормоны и дуоденальная язва. -В кн.: Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины. М., 1978, с. 168-173.
77. Смагин В.Г., Виноградов В.А., Полонский В.Н. Защитное действие эндорфинов на дуоденальную слизистую оболочку. -В кн.У Фундаментальные проблемы гастроэнтерологии. Киев,1981, с.'232-233.
78. Смагин В.Г., Иванников И.О., Виноградов В.А., Никифоров П. Секреция некоторых пептидных гормонов при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. -В кн.: Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (патогенез, диагностика, лечение). М., 1981, с. II -17.
79. Уголев A.M. Энтериновая (кишечная гормональная) система. -Л., Наука, 1978, 315 с.
80. Успенский В.М. Защитные механизмы слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при повышенной кислотообразующей функции желудка. -Врач. дело. 1972, № 8, с. 72-75.
81. Успенксий В.М. Предъязвенное состояние. -Л., Медицина,1982, 144 с.
82. Фролков В.К., Полушина Н.'Д. Изменение желудочной секреции у крыс под влиянием минеральных вод. -В кн.: Механизмы действия питьевых минеральных вод. Пятигорск, 1982,с. 56-60.
83. Цодиков Г.В., Клименко В.В. Морфогенез эрозий и острых язв желудка, вызванных ацетилсалициловой кислотой (экспериментальное исследование). -В кн.: Актуальные вопросы гастроэнтерологии. М., 1975, т. 8, с. 180-186.
84. Цибулевский А.Ю., Эттингер А.П. Влияние поддиафрагмальной ваготомии на профиль пристеночного рН пищеварительного канала крыо с хронической экспериментальной язвой двенадцатиперстной кишки. -Пат.физиол., 1982, й I, с. 30-33.
85. Цибулевский А.Ю., Зиматкин СЛ. Развитие хронической экспериментальной язвы двенадцатиперстной кишки у крыс после ваготомии. -Архив патологии, 1982, № 8, с. 38-43.
86. Чорбинская O.A., Полонский В.М. Изучение концентрации гаст-рина в сыворотке крови в процессе заживления дуоденальной язвы. -В кн.: Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (патогенез, диагностика, лечение). M., 1981, с. 71-73.
87. Чхетия Р.И. К вопросу о механизме возбуждающего действия боржомской минеральной воды источника № 41 на секреторную деятельность желудка. -В кн.: Труды НИИ курортологии и физиотерапии МЗ Груз. ССР. Тбилиси, 1957, т. 23, о. 88-92.
88. Шварц В.Я., Фролков В.К., Саакян А.Г., Кузнецов Б.Г. Функциональное состояние энтеро-инсулярной оси у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. -Тер. архив. 1981, ^ 10, с. 61-66.
89. Шварц В.Я. Роль нервных элементов желудка в механизме действия питьевых минеральных вод. -В кн.: Курортное лечение язвенной болезни. Пятигорск, 1983, с. 53-71.
90. Alland A., Vague Ph. A propos du mode diction des eaux bicarbonatées sodiques sur la tolerance glueidique. -Diabete (Le Raincy). 19v. 21, H 3» P» 171-175.
91. Arnold R., Creutzfeldt W., Ebert R., et al. Serum gastric inhibitory polypeptide (GIP) in duodenal ulcer Deseases relationship to glucose tolerance, insulin and gastrin release. -Scand. J. Gastroenterology, 1978, v. 13, IT 1, p. 41-48.
92. De Balanzo J., Kadio-immunoensayo de gastrina. -Kev. Esp. Enfem. Apar. Dig., 1974, v. 44, N 5, p. 451.
93. Baron J.H. Inhibition of gastric secretion by intestinal hormones. -Scand. J. Gastroenterology, 1978, v. 11, suppl. 42, p. 17-24.
94. Barrington E.J.W., Dockray G.J. Gastro-intestinal hormones. -G.Endocrinology, 1976, v. 69, N 2, p. 299-325.10J. Barrowman J.A. Thr trofic action of gastrointestinal hormones. -Digestion, 1975, v. 12, N 2, p. 92-104.
95. Bennet L.L., Curry D.L., Grodsky G.M. Calcium-magnesium antagonism in insulin secretion by perfused rat pancreas. -Endocrinology, 1969, v. 85, N 3, p. 594-596.
96. Bloom S.E., Daniel P.M., Johnston D.I. et el. Release of glucagon induced by stress. -Q.J.Exp.Physiol., 1973, v. 58» N 1, p. 99-108.
97. Brandsborg 0., Christiansen M.J., Lovgreen N.A., et al. Increased sensitivity to gastrin release to adrenaline in duodenal ulcer. -Gut, 1978, v. 19, N 3, p. 202-206.
98. Buchanan K.D., Mc.Kiddie M.T., Manderson W.S. Carbohydrate metabolism in duodenal ulcer patients. -Gut, 1967, v. 8, N 4, p. 325-331.
99. Buchanan K.D. Studies of pancreatic-enteric hormones. -Phyladelphia, Thesis, Belfast: Queen's University, 1973, p. 88-123.
100. Buchanan K.D. Gastrointestinal hormones: general concepts. -In: Clin. Endocrinol. Metab., 1979, v. 8, N 2, p. 249-264.
101. Cannon W.B., Mc Ivera M., Bliss S.W. Studies on the conditions of activity in endocrine gland. XIII. A sympathetic and adrenal mechanism for mobilizing sugar in hypoglucemia. -Am. J'. Physiol., 1924, v. 64, N 1, p. 46.
102. Castro J., Maranon A., Duran S., Romero E. Comportamento glicoinsulinico end ulcus duodenal y su correlation la secretion gastrica. -Rev. Esp. Enferm. Apar. Dig., 1973, v. 41, IT 5, p. 583-590.
103. Cataland S., 0*Dorisio T.M., Brooks R., Mekhjian H.S. Stimulation of gastric inhybitory polypeptide in normal and duodenal ulcer patients. -Gastroenterology, 1977, v. 73» N 1, p.19-22.
104. Cataland S., O'Dorisio T.M., Crockett S.E., Mekhjian H.S.
105. Gastric inhybitory polypeptide (GIP) and insulin release induodenal ulcer patients. -J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1978, v. 47, H 3» P. 615-619.
106. Chisholm D,, Young J.D., Lazarus L. The gastrointestinal stimulus to insulin release. I.Secretin. -J. Clin. Invest. 1969» v. 48, IT 7, p. 1453-1460.
107. Christiansen J., Jejunal inhibitory mechanisms of gastric acid secretion in normal subjects and duodenal ulcer patients. -Scand. J. Gastroenterology, 1977» v. 16, p. 16.
108. Christophides N.D., Sarson D.S., Albuquerque R.H., et al. Release of gastrointestinal hormones following on oral water load. -Experientia, 1979» v. 35, IT 11, p. 1521-1523.
109. Creutzfeldt W. Insulin releasing factors of the gastrointestinal mucosa (incretin). -Gastroenterology, 1974, v. 67, IT 4, p. 748-750.
110. Creutzfeldt W., Ebert R., Arnold R., et al. Serum gastric inhibitory polypeptide (GIP) response in patients with duodenal ulcer (DCT} dependence on glucose toleranse. -Gastroenterology, 1977» v. 72, N 3» p. 814.
111. Creutzfeldt W., The incretin concept to day. -Diabeto-logy, 1979, v. 16, N 1, p. 75-85.
112. Creutzfeldt W., Arnold E. Endocrinology of duodenal ulcer. -World J.Surg., 1979, H 3, p. 603-613.
113. Creutzfeldt W. Insulinotropic factors of the gut the broadening incretin concept. -Gastroenterology, 1980, v. 78, N 6, p.1631-1632.
114. Dalton M.D., Eisenstein A.M., Walsh J.H., Fordtran J.S. Effect of secretin on gastric function in normal subjects and patients with duodenal ulcer. -Gastroenterology, 1976, v. 71, N 1, p. 24-29.
115. Dockray G.J., Walsh J.H., Passaro E. Relative abudance of big and little gastrins in tumours and blood of patients with the Zollinger-Ellison syndrome. -Gut, 1975, v. 16, N 5, p. 353-358.
116. Dyck W.P., Eudic T., Hoexter B., Yanowitz H.D. Influence of glucagon on pancreatic exocrine secretion. --Gastroenterology, 1969, v. 56, N 2, p. 531-537.
117. Dupre J. The entero-insular axis and metabolic effectsof gastrointestinal polypeptides. -Clin. Gastroenterology, 1980, v. 9, N 3, p. 711-732.
118. Dupre J., Caussignac Y., Champion M., et al. Gastrointestinal hormones: the entero-insular axis and the secretion of glucagon, -In: Entero-insular axis. Front. Hormone Ees., Karger, Basel, 1980, v. 7, p. 92-106.
119. The entero-insular axis. Ed. by W.Creutzfeldt. Front. Hormone Ees., Karger, Basel, 1980, 310 p.
120. Feldman M., Dickerman E.M., Mc Clealland E.N., et al. Effect of selective proximal vagotomy on food-stimulated gastric acid secretion and gastrin release in patients with duodenal ulcer. -Gastroenterology, 1979» v. 76, N4, p. 926.
121. Foa P.P. Glucagon. -Ergebn. Physiol. Biol. Chem. Exp. Pharmacol., 1968, v. 60, p. 141-219.
122. Foa P.P. The secretion of glucagon. -In: Handbook of Physiology. Sect. 7« Endocrinology. Baltimore, 1972, v. 1, p. 261-277.133« Fujita T. Gastro-entero-pancreatic endocrine system. A cell-biological approach. -Tokyo, 1974, 195 p.
123. Fujita T., Vatanabe Y. The effect of islets hormones upon the exocrine pancreas. -In: Gastro-entero-pancreatic endocrine system. A cell-biological approach. Tokyo, 1974, p.163-174.
124. Gedde-Dahl D# Serum gastrin response to food stimulation and gastric acid secretion in male patients with duodenal ulcer. -Scand. J. Gastroenterology, 1975» v. 10, N 2,p. 187-192.
125. Goldberg H.J., Wingert T.D., Levin S.E., Adachi E.I. Augmentation of insulin secretion by a non-nutrient drink. -Gastroenterology, 1980, v. 78, N 6, p.1458-1462.
126. Goodwin G.F. Method of simultaneoys direct estimation ofglucose and xylose in serum. -Clin. Chem., 1970, v. 16, N 1, p. 85-91.
127. Mc Guigan J.E., Trudeau W.L. Différents in rates of gastrin release in normal persons and patients with duodenal ulcer disease. -N. Engl. J. Med., 1973, v. 288, N 1,p. 64-66.
128. Hansky Y., Soveny C., Korman N.J. Role of the vagus in insulin-mediated gastrin release. -Gastroenterology, 1972, v. 63, N 3, P.387-393.
129. Horni J., Vodza J. Vliv mineralni vody na secreci ihzuli-nu akutnim pokusu. -Fysiatr. vestn., 1976, v. 54, N 5,p. 236-242.
130. Himal H.S., Moqtaderi F., Dreilling D.A., et al. Gluoagon stimulates Brunner's gland secretion. -Nature, 1970,v. 228, N 5273. P. 767-768.
131. Humphrey C.S., Ityckes P.S.W., Johnston D. Glucose tolerance and insulin secretion in patients with chronic duodenal ulcer. -Brit. Med. J., 1972, N 4, p. 393-396.
132. Mc Intyre N., Holdsworth C.D., Turner D.S. New interpretation of oral glucose tolerance. -Lancet, 1964, v. 2, p. 20.
133. Johnson L.R., Aures D., Hakanson R. Effect of gastrin on14the in vivo incorporation of / C/ leucine in to protein of the digestive tract. -Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1969» v. 132, p. 996-998.
134. Johnson L.R. The trophic action of gastrointestinal hormones. -Gastroenterology, 1976, v. 70, N 2, p. 278-288.
135. Johnson L.R. new aspects of the trophic action of gastrointestinal hormones. -Gastroenterology, 1977, v. 72, N 3, p. 788-792.
136. Jorgensen S.P., Henriksen F.W. Inhibition of gastric secretion by exogenous secretin and cholecystokinin in normal and duodenal ulcer patients. -Scand. J. Gastroenterology,1976, v. 11, suppl. 37, P. 39-42.
137. Kanno T., Ueda N., Salto A. Insulo-acinar axis: a possible role of insulin potentation the effect of pancreozymin In pancreatic acinar cell. -In: Endocrine gut and pancreas. Amsterdam, 1976, p. 335-345»
138. Kaneto A. , Kaneko T., Kaoimoto H., Kosaka K. Effect of vasoactive intestinal polypeptide infused intrapancreati-cally on glucagon and insulin secretion. -Metabolism,1977, v. 26, N 6, p.781-786.
139. Kisfalvi J. Inhibitory effect of glucagon, secretin and coerulein on gastric acid secretion stimulated by penta-gastrin In patients with duodenal ulcer. -Acta hepato-gastroenterol., 1978, v. 25, N 4, p. 487-491.
140. Konturek S.J., Kwiecin N., Obtulowicz W., et al. Intestinal phase of gastric secretion in patients with duodenal ulcer. -Gut, 1978, v. 19, N 4, p. 321-326.
141. Kramer M.E., Tan H.T. The peri-insular acini of the pancreas of the rat. -Z.Zellforsch., 1968, v. 86, p. 163-170.
142. Lager I., Lundquist G., Dotevall G. Glucose tolerance and secretion of insulin and glucagon in patients with duodenal ulceration. -Scand. J. Gastroenterology, 1976, v.11, suppl. 38, p. 81.
143. Lauritsen K.B., Moody A.J. The response of gastric inhibitory polypeptide (GIP) and insulin to glucose in duodenal ulcer patients. -Diabetologia, 1978, v. 14, H 3,p. 149-153.
144. Lichtenberger L.M., Szabo S., Trier J.S. Stimulation of serum gastrin levels and gastric acid secretion in the rat by duodenal ulcerogenic agents. -Fed. Proc., 1976, v. 35, p. 1072-1076.
145. Lond F.B., Froberg D., Eeihchardt J., et al., Inhibition of meal-stimulated gastric acid secretion in man by exogenous and endogenous pancreatic glucagon. -Scand. J. Gastroenterology, 1978, v. 13, N 7, p. 795-798.
146. Lorenzo M.J.W., Martinez Y.M., Luque M.t. Luzuan M.C. Valores basales de gastrina en la ulcera gastrointestinal. -Eev. Esp. Enform. Apar. Dig., 1976, v. 4, p. 443.
147. Louis-Sylvestre J. Preabsorptive insulin release and hypoglycemia in rats. -Am. J. Physiol., 1976, v. 230, if 1,p. 56-60.
148. Marco J., Faloona G.E., Unger E.H. The effect of endogenous intestinal glucagon-like immunoreactivity (GLI^ on insulin secretion and glucose concentration in dogs. -J.Clin.Endocrinol., 1971, v. 33, K 3, p.145-149.
149. Milner P.D.G., Hales C.N. Ionic mechanisms in the regulation of insulin secretion. -Ins The structure and metabolism of the pancreatic islets. Oxford, 1970, p. 489-493.
150. Motzner J.P. et al. Eole of pepsin in experimental production of gastric ulcer in rat. -Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1936, v. 34, p. 243-246.
151. Van Noorden S., Falkmer S. Gut Islets endocrinology. Some evolutionary aspects. -Invest. Cell Path., 1980, N 3,p. 21-36.
152. Pearse A.G»E. The endocrine cell of the GI tract: origins, morphology and functional regulationship in health and disease. -Clin. Gastroenterology, 1974, v. 3» N 3» p. 481-5Ю.
153. Pederson B.A.', Brown J.C. The insulinotropic action of gastric inhibitory polypeptide in the perfused isolated rat pancreas. -Endocrinology, 1976, v. 99» N 3, p. 780786.
154. Рек S., Tai T.Y., Crowther В., et al. Glucagon release precedes insulin release to common secretogogues. -Diabetes, 1976, v. 25, N 7, p.764-770.
155. Rehfeld J.P., Hoist J.J., Kuhl C. The effect of gastrin on basal and amino-acid stimulated insulin and glucagon secretion in man. -Europ.J.Clih.Invest., 1976, N8, p.5-9.
156. Shay Н. et al. Simple method for uniform production of gastric ulceration in rat. -Gastroenterology, 1945, N 5, p. 43-61.1b0. Simpson E.G., Benedett A., Grodsky G.M. et al. Early phase of insulin release. -Diabetes, 1968, v.17, N7, p.684-692.
157. Singleton J.W.« Humoral effects of the pancreas upon the gastrointestinal tract. -Gastroenterology, 1969, v. 56, N 2, p. 342.
158. Sokal J.E. Glucagon an essential hormone. -Am. J. Med., 1966, v. 41, N 3, p. 331-341.
159. Soling H.D., Unger K.O. The role of insulin in the regulation of the -amylase synthesis in the rat pancreas. -Europ.J.Clin.Invest., 1972, v. 2, N 4, p. 199-212.
160. Stadil E., Rehfeld J.E., Christiansen D.M., et al. Patterns of gastrin components in serum during feedingin normal and duodenal ulcer patients. -Scand. J. Gastroenterology, 1975» v. 10, IT 9, p. 863.
161. Strubbe J.H., Steffens A.B. Rapid insulin release after ingestion of meal in the unanesthetized rat. -Am. J. Physiol. , 1976, v. 229, N 4, p. 1019-1022.
162. Szabo S. Animal model: cysteamine-induced acute and chronic duodenal ulcer in the rat. -Am. J. Pathol., 1978,v." 93» N 2, p. 273-276.
163. Takeuchi K., Johnson L.R. Pentagastrin protects againist stress ulceration in rats. -Gastroenterology, 1979»v. 76, N 2, p. 327-334.
164. Taylor I.L., Dockray G.J. Little gastrin response toa meal: comparison between patients with duodenal ulceration and normal subjects. -Gut, 1976, v.17, N 4, p.393«
165. Teraki Y., Miasaka M. , Muraki T., et al. A morphologic study of the behavior of biogenic amines in experimental acetic acid gastric ulcer. -Gadtroenterology jap., 1982, v. 17, N 6, p. 530-537.
166. Unger R.H., Eisentraut A.M. Entero-insular axis. -Arch. Intern. Med., 1969» v. 123» N 3, p. 261-266.
167. Unger R.H. Circulating pancreatic glucagon and extrapan-creatic glucagon-like materials. -In: Handbook of Physiology. Sect. 7. Endocrinology. Baltimore, 1972, v. 1,p. 529-544.