Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Гиполипидемическое, антиагрегационное и иммуномодулирующее действие алликора у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией с умеренными атерогенными дислипопротеидемиями

На правах рукописи

Середицкая Жанна Евгеньевна

ГЖЮЛИПИДЕМИЧЕСКОЕ, АНТИАГРЕГАЦИОННОЕ И ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ АЛЛИКОРА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С УМЕРЕННЫМИ АТЕРОГЕННЫМИ ДИСЛИПОПРОТЕИДЕМИЯМИ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск-2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Громнацкий Николай Ильич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Вишневский Валерий Иванович доктор медицинских" наук Мсльчинская Евгения Николаевна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им Н Н Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « » 2008 г в часов на

заседании диссертацйонного совета Д 208 0^9 02 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Государственном образовательной учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу. 305041, г. Курск, ул. К Маркса, д 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава

Автореферат разослан

2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Маль Г.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Профилактика обусловленных атеросклерозом сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) направлена на модифицируемые факторы риска (ФР) повышенное артериальное давление, курение сигарет, абдоминальное ожирение, низкую физическую активность, дислипопротеидемию (ДЛП), гипергликемию (ШаЛьнова С А, Оганов Р Г, 2004), спонтанную агрегацию тромбоцитов Доказано участие иммунной системы в формировании и про-грессированци атеросклеротического поражения сосудистой стенки (Нагор-нев В.А., 2000). Сочетание нескольких ФР повышает частоту развития сердечнососудистых осложнений (ССО) (Шальнова С А , Оганов Р Г , 2006) Вопрос о взаимном влиянии ФР исследован недостаточно, в связи с этим актуален поиск взаимосвязей между различными механизмами атерогенеза

Среди средств, применяемых для коррекции ФР атеросклероза, ведутся поиски эффективных, безопасных, обладающих плейотропным, многофакторным действием, уточняются показания к их применению При выраженной ги-перлипопротеидемии у пациентов высокого и очень высокого риска целесообразность проведения агрессивной липидснижающей терапии неоспорима, но при умеренной гиперлипопротеидемии применение современных мощных гиполи-пидемических агентов вызывает дискуссию, так как может оказаться клинически и экономически нерациональным До сих пор не установлен предел снижения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности, позволяющий безопасно достичь максимального профилактического эффекта Дискутабельной остается тактика гиполипидемической терапии у пациентов с умеренно выраженными нарушениями липидного обмена без клинических проявлений атеросклероза

В связи с этим представляется актуальным применение в клинике препаратов на основе чеснока, обладающих, по литературным данным, умеренным гиполипидемическим эффектом (Орехов А.Н, 1999), и выявление у них плейо-тропных «нелипидных» механизмов действия В свете современных представлений о мультифакториальности атеросклероза, целесообразно исследование влияния препаратов чеснока на агрегационно-дезагрегационную функцию тромбоцитов, иммунный статус, уровень липопротеида (а) (ЛП(а)) и процессы пере-

кисного окисления липидов крови (ПОЛ), особенно у пациентов, стратифицированных в разные группы риска по прогнозу возникновения ССО

Цель исследования: выяснить характер влияния алликора на липидный обмен, тромбоцитарный гемостаз и иммунный статус больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией с умеренными атерогенными дислипопро-теидемиями и разработать тактику его применения у данной категории пациентов. Задачи исследования:

1 Выяснить состояние липидтранспортной системы, ПОЛ крови, агрегаци-онной активности тромбоцитов с различными индукторами (серотонин, ристо-цетин, адреналин, АДФ) и иммунной системы у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и артериальной гипертонией (АГ) с атерогенными ДЛП с учетом наличия клинических проявлений атеросклероза.

2 Выявить у пациентов с атерогенными ДЛП взаимосвязи параметров тромбоцитарного звена гемостаза, иммунного статуса, липидного профиля и свободнорадикального окисления липидов крови

3 Оценить характер влияния алликора на липидтранспортпую, иммунную системы и агрегационную активность тромбоцитов у больных ИБС и АГ с атерогенными ДЛП

4 Разработать тактику применения алликора у пациентов с атерогенными ДЛП Научная новизна. Установлено, что умеренная гиперхолестеринемия и ги-

пертриглицеридемия вызывают модуляцию преимущественно Т-клеточного звена иммунитета (повышение относительного содержания Т-хелперов (Тх) и снижение Т-супрессоров (Тс)) и повышение активности фагоцитирующих клеток (увеличение их окислительного потенциала) Выявлено, что у пациентов с атерогенными ДЛП на функциональную активность тромбоцитов влияет состояние окислительного потенциала фагоцитирующих клеток, у пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза — также уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и ^О Доказана умеренная гиполипидемическая, дезагрегационная и имму-номодулирующая эффективность длительного (6 мес.) применения алликора у пациентов с атерогенными ДЛП. Выявлены особенности дезагрегационного и имму-номодулирующего действия алликора у больных с атерогенными ДЛП с учетом наличия клинических проявлений атеросклероза.

Практическая значимость работы. Разработана тактика применения ал-ликора при умеренных атерогенных ДЛП в зависимости от категории десятилетнего индивидуального абсолютного риска фатальных ССО (по шкале SCORE), у больных ИБС прием алликора в дозе 600 мг/сут и у пациентов без клинических проявлений атеросклероза - в дозе ЗОй мг/сут в течение 6 мес позволяет достичь целевых значений показателей липидного профиля и ПОЛ крови, снизить степень и скорость агрегации и повысить дезагрегационную способность тромбоцитов, уменьшить исходный дисбаланс иммунологических показателей и перевести больных ИБС из категории «очень высокий индивидуальный десятилетний риск фатальных ССО» в категорию «высокий риск», а пациентов без клинических проявлений атеросклероза - из категории «высокий риск» в категорию «умеренный риск» Доказана необходимость контроля липидного профиля крови во взаимосвязи с агрегационной функцией тромбоцитов (качественные и количественные характеристики агрегатограммы), а также иммунным статусом с определением показателей окислительного потенциала фагоцитирующих клеток, относительного содержания Тх и Тс, уровней IgG и ЦИК в исходном состоянии и на фоне проводимой терапии

Внедрение. Методы исследования агрегации тромбоцитов с разными индукторами и параметров иммунного статуса у пациентов с атерогенными ДЛП на фоне гиполипидемической терапии, а также способ многофакторной профилактики ССО у больных с умеренными атерогенными ДЛП с использованием алликора внедрены в практику терапевтических отделений МУЗ ГБ СМП г Курска и поликлиники № 4 МЛПУЗ ГБ им. С П. Боткина г Орла, отделения лабораторной диагностики поликлиники № 4 МЛПУЗ ГБ им СП Боткина г Орла

Основные положения, выносимые на защиту:

1 У пациентов с атерогенными ДЛП, страдающих ИБС, в сравнении с пациентами без клинических проявлений атеросклероза отмечается активация агрегационной способности тромбоцитов, индуцированной серотонином, ристоце-тином, адреналином и АДФ (повышение ее степени и скорости), снижение дезагрегационной активности, увеличение частоты встречаемости необратимой агрегации

2. При умеренной гиперхолестеринемии и Гипертриглицеридемии отмечается модуляция Т-клеточного звена иммунитета (повышение относительного содержания Тх и снижение Тс) и повышение активности фагоцитирующих клеток (увеличение их окислительного потенциала). Повышение окислительного потенциала фагоцитирующих клеток у пациентов с атерогенными ДЛП сопровождается активацией агрегационной способности тромбоцитов, у больных ИБС усилению функциональной активности тромбоцитов способствует также увеличение уровня ЦИК и

3 Применение алликора в сочетании с гиполипидемической диетой I ступени в течение 6 мес (на фоне базисной медикаментозной терапии) у больных с атерогенными ДЛП с ИБС в дозе 600 мг/сут и у пациентов без клинических проявлений атеросклероза в дозе 300 мг/сут. способствует достижению целевых значений показателей липидного спектра (согласно Рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), 2004) и ПОЛ крови, благоприятным изменениям тромбоцитарного гемостаза и иммунного статуса и снижению десятилетнего индивидуального риска фатальных ССО

Апробация диссертации состоялась 18 мая 2007 г йа совместной конференции кафедр терапевтического профиля Курского государственного медицинского университета. Результаты работы доложены на международной научно-практической конференции «Санкт-Петербургские научные чтения 2004» (г Санкт-Петербург, 4-7 февраля 2004 г.), 69-й, 70-й итоговых научных сессиях КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (г Курск, 2004-2005 гг), заседаниях научно-практического общества терапевтов и кардиологов Орловской области (2006-2007 гг ).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 210 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования, обсуждения, выводов, практически* рекомендаций, списка литературы и приложения на 2 страницах Представленный материал иллюстрирован 11 рисунками, 23 таблицами Библиографический указатель включает 298 источников, из них 177 отечественных и 121 зарубежный

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 15 научных работ, из них 8 - в центральной печати (в том числе 3-е международным участием и 1 - в рецензируемом научном издании, рекомендуемом ВАК Минобразования и науки РФ)

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены 112 пациентов в возрасте 40 - 60 лет (средний возраст - 51,79 ± 5,38 лет), 47 мужчин и 65 женщин (старше 55 лет или с ранней менопаузой), у которых после 8 недель гиполипидемической диеты I ступени на основании определения показателей липидного спектра крови диагностированы атеро-генные ДЛП На и IIb типов по D Fredrickson (ВОЗ, 1970). В исследование включались лица с умеренно выраженной гиперхолестеринемией (содержание общего холестерина (ОХС) = 5,0 (4,5) ммоль/л - 7,8 ммоль/л) и уровнем триглицеридов (ТГ), не превышающим 4,5 ммоль/л Для решения поставленных задач пациенты были подразделены на 2 группы в зависимости от категории индивидуального десятилетнего суммарного риска развития фатальных ССО (Рекомендации ВНОК, 2004) 1) группа 1 (очень высокого риска) лица с установленной ИБС, 2) группа 2 (высокого риска) пациенты без ИБС и ее клинических эквивалентов, но с наличием нескольких ФР ( >2), при оценке которых по таблице SCORE десятилетний риск фатальных исходов ССЗ >5% в настоящее время или при прогнозе для возраста 60 лег В группу 1 вошли 56 пациентов с установленной ИБС (стабильная стенокардия напряжения I-II функционального класса (ФК), постинфарктный кардиосклероз с давностью документированного инфаркта миокарда не менее 6 мес) на фоне АГ 1-Й степени (Рекомендации ВНОК II пересмотра, 2004). В группу 2 включены 56 человек с атерогенной ДЛП, страдающих АГ I—II степени с наличием >1 ФР, без клинических проявлений атеросклероза ИМТ по Кегле у всех больных не превышал 30 кг/м2 Критериями исключения являлись сопутствующие патологические состояния или прием лекарственных средств, которые способны повлиять на ли-пидный обмен, функциональную активность тромбоцитов и иммунный статус (ги-полипидемические, иммуномодулирующие препараты, антикоагулянты, неселективные /3-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов и др)

В качестве контрольной группы с целью получения нормативных показателей тромбоцитарного гемостаза и иммунного статуса обследованы 30 практически

здоровых добровольцев того же возраста (19 мужчин и 11 женщин, средний возраст = 50,63 ± 1,75 года) без ФР атеросклероза, АД и липидный профиль крови которых соответствовали норме, ИМТ = 24,31±0,71 кг/м2

Пациенты групп 1 и 2 с атерогенными ДЛП были рандомизированы на две подгруппы а) лица, получающие алликор (препарат пролонгированного действия на основе порошкообразного чеснока, фирма «ИНАТ-Фарма», Россия) в дозе 300 мг/сут в два приема наряду с соблюдением гиполипидемической диеты I ступени в прежнем режиме (п=28), б) группа пациентов, соблюдающих гиполипиде-мическую диету I ступени (в прежнем режиме) в качестве самостоятельного способа коррекции атерогенной ДЛП (п=28). Больные обеих подгрупп были сопоставимы по основным стратификационным признакам (пол, возраст, ФР, степень АГ и ФК стенокардии напряжения, длительность АГ и/или ИБС, частота и дозировка приема базисных лекарственных средств). Пациентам, включенным в исследование, после получения письменного информированного согласия в исходном состоянии и далее на всех этапах (через 1,3 и 6 мес.) в амбулаторных условиях проводили общеклиническое обследование, антропометрию, ЭКГ, исследование показателей липидного профиля и ПОЛ крови, определение агрегационной функции тромбоцитов и параметров иммунного статуса (в исходном состоянии и через 6 мес.), расчет индивидуального десятилетнего риска фатальных ССО (по SCORE)

Эффективность гиполипидемической терапии оценивали по динамике изменений параметров липидного профиля и с учетом достижения целевых уровней показателей липидного спектра крови (Рекомендации ВНОК, 2004, Европейские рекомендации III пересмотра, 2003). За период исследования больные получали медикаментозную терапию, которая была подобрана заранее и не изменялась в течение всего времени наблюдения: пациенты группы I принимали антиагреганты (ацетилсалициловая кислота в дозе 75-100 мг/сут), нитраты (в соответствии с ФК стенокардии напряжения), ßi -адренобло каторы и/или иАПФ в общепринятых средних терапевтических дозах; пациенты группы 2 принимали /Згадреноблокаторы и/или иАПФ в средних терапевтических дозах (бисопролол 5-7,5 мг/сут., эналаприл 10-20 мг/сут.). На фоне базисной медикаментозной терапии пациенты до включения в исследование имели стабильный уровень АД

(САД = 140-179 мм рт ст, ДАД = 90-109 мм рт.ст) и стабильные концентрации липидов в крови. Общий период наблюдения составил 6,5 - 8 мес. Из-под наблюдения выбыл 1 пациент по причинам, не связанным с проведением исследования

Кровь для исследования брали из локтевой вены утром, натощак, после 12-144 голодания и воздержания от курения, до приема лекарственных средств За 8-10 суток до очередного контрольного обследования отменяли прием антиагрегантов и рекомендовали изменить режим приема нитратов (только сублингвальные короткодействующие - по требованию). Содержание ОХС, ТГ и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) в сыворотке крови определяли энзиматическим колориметрическим методом на спектрофотометре «Specol» (Германия) с использованием наборов «Vital Diagnostics» (г. Санкт-Петербург). Вычисляли концентрацию холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП) (Friedwald W, 1972), рассчитывали коэффициент атерогенности (КА) (Климов А Н., 1977). Определяли содержание ТБК-активных вторичных продуктов ПОЛ (малонового диальдегида (МДА)) в сыворотке крови (Uchiyama М et al, 1978) с использованием наборов «Агат-Мед» (г. Москва). Концентрацию диеновых конъюгагов (ДК) исследовали спектрофотометрическим методом (Гаврилов В.Б., 1983, Коспок В.А, 1984). У 32 пациентов (16 - из группы 1, 16 - из группы 2, в обеих группах по 8 мужчин и женщин) в исходном состоянии и через 6 мес. наблюдения определяли уровень ЛП(а) в плазме крови количественным методом «ракетного» иммуноэлектрофореза по С. Laurell (1972) с применением антител к апо(а) и контрольно-калибровочного материала «Pocard, LTD». Исследования ЛП(а) проведены в лаборатории дислипопротеи-демий ФГУ «ГНИЦ ПМ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Москва) Нормальным содержанием ЛП(а) считали < 25 мг/дл.

Агрегационную функцию тромбоцитов исследовали фотометрическим методом по G.V. Born (1962) в модификации Е.А. Захария (1989) на спектрофотометре «Specol» (Германия). В качестве индукторов агрегации использовали адреналин в концентрации 0,1 ммоль/мл, АДФ - 0,01 ммоль/мл и ристоцетин -0,75 мг/мл (НПО «Ренам», Россия), серотонин - ОД ммоль/мл (НПО «Фармза-щита», Россия). Оптическую плотность обогащенной тромбоцитами плазмы при исследовании агрегации измеряли каждые 30 сек. в течение 30 мин Вычисляли следующие показатели: суммирующий индекс агрегации тромбоцитов (СИАТ, %)

по формуле М Howard et al (1973), скорость агрегации (СА, ед опт пл /мин), индекс дезагрегации тромбоцитов (ИДТ, %)

Индикацию Т- и В-розеткообразующих клеток в периферической крови проводили с культурой лимфоцитов, выделенных путем центрифугирования ге-паринизированной крови в градиенте плотности фиколл-верографина. Т-лимфо-циты идентифицировали в реакции спонтанного Е-розеткообразования с эритроцитами барана (Jondal М et al., 1972). Субпопуляции теофиллцнчувствитель-ных (Тс) и теофиллинрезистентных (Тх) Е-РОК исследовали методом A Shore et al Определяли число В-лимфоцитов (Gupta S и Grjeco М Н) Устанавливали содержание сывороточных иммуноглобулинов классов G, А и М (Mancini G., 1965) и уровень ЦИК в плазме крови (Осипов С.Г, 1983) Оценивали фагоцитарную активность лейкоцитов венозной крови с расчетом фагоцитарного показателя, фагоцитарного числа (Шилов Ю И, 1998). Оценку окислительного потенциала фагоцитирующих клеток проводили в тесте с нитросиним тетразолием (Виксман М Е., 1979) с определением базального (НСТ6) и стимулированного показателей (НСТСТ)

Статистическая обработка результатов проведена с помощью пакетов прикладных программ BIOSTAT для Windows и Microsoft Excel - 2005. Для анализа данных применяли параметрические и непараметрические методы проверки гипотез (Гланц С, 1999, Гублер, Е.В , 1973) Различия признавались статистически значимыми при значении р<0,05 Непрерывные величины представлены в виде X±s, где

X - выборочное среднее, s - выборочное стандартное отклонение.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ У больных с клиническими проявлениями атеросклероза в исходном состоянии выявлена более выраженная атерогенная направленность изменений липидного профиля крови (увеличение содержания ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, уровня КА и снижение концентрации ХС ЛПВГТ в сыворотке крови) и интенсификация ПОЛ (увеличение содержания ДК и МДА в крови) в сравнении с пациентами без ИБС (с ФР) (табл 1). В группе 1 в сравнении с пациентами группы 2 установлена более высокая частота встречаемости высокоатерогенного lib типа ДЛП (р<0,05) и гиперлипопротеидемии(а) (р<0,05). Среди мужчин группы 1 содержание ЛП(а) >25 мг/дл отмечалось чаще, чем среди женщин (р<0,05) Полученные данные подтверждают высокую значимость нарушений

липидного обмена и активации ПОЛ в формировании и прогрессировании ате-росклеротического процесса.

Таблица I

Показатели липидного обмена и ПОЛ крови пациентов

с атерогенными ДЛП на фоне лечения алликором (Х±8)

5 Пациенты с атерогенными ДЛП

£ Я Группа 1, п=56 Группа 2,11=56 а*

Я ж о В Исходно (п=28) 3 мес. (п=28) 6 мес. (п=27-А) (п=28-Д) Исходно (п=28) 3 мес. (п=28) 6 мес. (п=28) »

охс А 6,41*0,72 (#)(») 5,73*0,61 4,52*0,47 6,04*0,51 (#)(*) 5,23*0,45 # * Ч- 43840,42 »0 3,58*0,57

д 6,42*0,66 (#)(*) 6,04*0,51 # 5,91*0,47 # 5,98*0,55 то 5,56*0,47 # 5,43*0,43 #

£ А 2,44*0,96 то 1,94*0,58 # 1,68*0,47 «ФО 1,97*0,83 то 1,61*0,31 #о 1,32*0,26 «ФО 1,45*0,16

д 2,30*0,69 (#)С) 2,14*0,48 # 2,09*0,47 # 2,04*0,59 то 1,87*0,41 # 1,78*0,42 #

У т А 1,22±0,18 то 1,42*0,15 #90 1,4640,14 1,40*0,17 то 1,54*0,14 1,75*0,08 1,58*0,09

* ч д 1,27*0,18 то 1,34*0,16 О 13540,17 #*о 1,42*0,21 то 1,49*0,13 #о 1,52*0,16 #•0

о § А 4,08±0,87 то 3,43*0,61 # * 2,29*0,51 #ФО 3,75*0,55 то 2,96*0,50 2,03*0,45 ЙФО 1,34*0,57

* ч д 4,11 ±0,57 то 3,73*0,47 # 3,61*0,41 # 3,62*0,57 (#)(*) 3,21*0,50 # 3,10*0,49 #

и X А 1,11*0,44 то 0,88*0,26 # 0,77*0,21 О 0,90*0,38 то 0,73*0,14 #о 0,60*0,12 0,66*0,07

* о ч д 1,05±0,32 то 0,97*0,22 # 0,95*0,21 # 0,93*0,27 то 0,85*0,19 # 0,81*0,19 #

с А 4,27±1,12 то 3,0!ШШ 0ФО 2,13*0,58 3,41*0,80 то 2,44*0,50 ЙФО 1,5140,31 1,26*0,47

■х д 4,07*0,83 то 3,51*0,63 # 3,46*0,74 Й»О 3,35*1,13 то 2,74*0,46 #0 2,6240,44 #*о

£ А 2,54±0,44 то 2,04*0,38 1,82*0,40 #¥0 2,19*0,56 то 1,62*0,37 1,51*0,39 0ФО 1,60*0,22

д 2,54*0,42 то 2,49*0,42 2,44*0,39 2,20*0,57 то 2,15*0,64 2,07*0,63 #

< А 6,82±1,60 то 4,71*1,29 3,5Ш,38 5,49*1,26 то 3,43*0,97 «♦ФО 2,68*0,97 3,35*0,61

* д 6,83*1,40 то 6,62*1,49 * 6,49*1,45 * 5,46*1,18 то 5,34*1,11 * 5,01*1,20 # »

Примечание. # - различия по отношению к исходному состоянию достоверны (р<0,05), * - различия между группами 1 и 2 по динамике изменений (Л) достоверны (р<0,05), Ф - различия между подгруппами «диета» (Д) и «алликор» (А) достоверны (р<0,05), О - достижение оптимальных (целевых) значений, (#) - различия по отношению к контролю достоверны (р<0,05), (*) - различия между группами 1 и 2 в исходном состоянии достоверны (р<0,05).

У пациентов с атерогенными ДЛП в исходном состоянии было выявлено повышение агрегационной активности кровяных пластинок (СИАТ, СА) и снижение их способности к дезагрегации (ИДТ) со всеми индукторами по сравнению с контрольной группой (р<0,05) (рис. 1). В группе больных ИБС указанные изменения были выражены в большей степени в сравнении с пациентами с ФР. В группе 1 более выраженные (достигающие уровня статистической значимости при сравнении с другими индукторами по значению СА) нарушения отмечены при АДФ- и адреналин-индуцированной агрегации, в группе 2 - при использовании адреналина в качестве агониста, что должно учитываться при проведении исследований функциональной активности тромбоцитов.

СИАТс

НСТст

ИДТ с

Тх

■ ИБС -ФР ""—Контроль

НСТб

486,6*#

ИДТр

ИБС -ФР ""—-"--Контроль

Рис. 1. Показатели тромбоцитарно- Рис. 2. Показатели иммунной систе-го гемостаза у пациентов с атеро- мы у пациентов с атерогенными генными ДЛП. ДЛП.

Примечание. * - различия с контролем достоверны (р<0,05), # - различия между группами 1 и 2 достоверны (р<0,05).

При анализе количественных показателей агрегации тромбоцитов в группе

больных ИБС выявлена неоднородность по уровню СИАТ: у 8,93% пациентов СИАТ не отличался от соответствующего показателя лиц контрольной группы, у 5,36%- был ниже, чем у здоровых, у 85,71% пациентов значения СИАТ превышали уровень контрольной группы. В группе пациентов с ФР подобного явления не было отмечено. По-видимому, феномен неоднородности по степени агрегации обусловлен изменением чувствительности тромбоцитов к агонистам, присутствующим в кровотоке пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза.

При анализе качественных характеристик агрегатограмм у пациентов контрольной группы отмечена глубокая, обратимая, одноволновая агрегация. Среди

больных группы 1 чаще встречались прогностически более неблагоприятные типы кривых агрегации (двухволновая необратимая и одноволновая необратимая) в сравнении с пациентами группы 2 (р<0,001).

Выявленные корреляционные связи между параметрами тромбоцитарного гемостаза, липидного спектра и ПОЛ крови у пациентов с атерогенными ДЛП свидетельствуют о патогенетическом единстве процессов атерогенеза и тромбо-образования (табл 2, табл 3).

Таблица 2

Корреляционные связи показателей липидного обмена, ПОЛ, тромбоцитарного гемостаза и иммунного статуса у пациентов группы 1

Параметры СИАТ CA идт НСТб НСТст IßG ЦИК Тх Тс

ОХС НД нд нд нд нд нд НД +0,32* нд

ХСЛВП -0,31* -0,44* +0,35* -0,59* -0,62* нд нд нд +0,32*

ХСЛНП нд нд нд нд нд нд +0,41* +0,38* нд

КА нд +0,35* нд +0,56* нд нд нд +0,32* -0,29*

ЛП(а) +0,37* нд нд нд нд нд нд +0,28* нд

дк +0,48* +0,52* -0,48* +0,63* +0,71* нд нд нд нд

МДА +0,83* +0,49* -0,54* +0,56* +0,60* нд нд нд нд

СИАТ - - - +0,43* +0,40* +0,46* +0,41* +0,34* нд

CA - - ^ - нд +0,32* нд нд нд нд

идт - - - -0,34* -0,35* нд -0,33* нд нд

САД +0,59* нд нд нд нд нд нд нд нд

ДАД +0,47* нд нд нд нд нд нд нд нд

Примечание * - р<0,05, нд - р>0,05

Таблица 3

Корреляционные связи показателей липидного обмена, ПОЛ,

Параметры СИАТ CA ИДТ НСТб НСТст IßG ЦИК Тх Тс

ОХС +0,36* +0,36* нд нд нд нд нд нд нд

ТГ +0,29* +0,28* нд нд нд нд нд нд НД

ХСЛВП -0,55* -0,55* +0,55* нд нд нд нд нд НД

ХСЛНП +0,36* +0,36* -0,29* нд нд нд нд +0,46* нд

КА +0,54* +0,54* -0,51* нд нд нд нд НД нд

ДК +0,70* +0,69* -0,67* +0,65* нд нд нд НД нд

МДА +0,62* +0,62* -0,56* нд нд нд нд НД нд

СИАТ - - - +0,53* +0,34* нд нд нд НД

CA - - - +0,52* нд нд нд нд НД

ИДТ - - - -0,58* нд нд нд нд нд

САД +0,51* нд нд НД нд нд нд нд нд

ДАД +0,43* нд нд нд нд нд нд нд нд

Примечание * - р<0,05, нд - р>0,05

У пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза обнаружена

прямая слабая корреляционная связь (табл 2) между уровнем ЛП(а) в сыворотке

крови и СИАТ Можно предположить, что роль ЛП(а) в атеротромбогенезе обу-

словлена не только участием в процессе фибринолиза (Ежов М В., 2001), но и повышением функциональной активности тромбоцитов (в частности, степени агрегации)

Иммунный статус больных ИБС характеризовался (рис 2) 1) повышением окислительного потенциала фагоцитирующих клеток (НСТ6 и НСТСТ) в сравнении с контрольной группой (р<0,05); 2) увеличением относительного содержания Тх, снижением относительного содержания Тс, увеличением соотношения Тх/Тс в сравнении с контрольной группой (р<0,05), 3) повышением содержания и уровня ЦИК в сравнении с контрольной группой (р<0,05) Эти изменения были выражены в большей степени в сравнении с пациентами группы 2 (рис. 2)

В исследовании выявлено, что умеренная гиперхолестеринемия и гипер-триглицеридемия вызывают модуляцию преимущественно Т-клеточного звена иммунитета (повышение относительного содержания Тх и снижение - Тс) и повышение активности фагоцитирующих клеток (в виде увеличения их окислительного потенциала), что подтверждено корреляционными связями между показателями липидного обмена, ПОЛ и иммунного статуса Установлена прямая корреляционная связь слабой интенсивности между Тх и ЛП(а) (р<0,05) у больных с клиническими проявлениями атеросклероза (табл. 2)

Выявленные взаимозависимости между параметрами тромбоцитарного гемостаза и иммунного статуса (табл 2, табл 3) у пациентов с атерогенными ДЛП могут быть обусловлены общими механизмами активации тромбоцитов и иммунокомпетентных клеток

При корреляционном анализе были установлены взаимосвязи. 1) между ИМТ и ДК в группе 1 (г =+0,32, р<0,05) и в группе 2 (г =+0,40, р<0,01), следовательно, при повышении ИМТ отмечается активация ПОЛ; 2) между уровнями САД и ДАД и параметрами тромбоцитарного гемостаза (табл 2, табл 3), что подтверждает положение о влиянии повышенного АД на степень агрегации тромбоцитов

Результаты лечения На фоне терапии алликором лнпидкорригирующие эффекты у пациентов с атерогенными ДЛП отмечены уже через 1 мес. К 3 мес благоприятные сдвиги усилились, выявлено снижение атерогенных показателей липидного профиля крови, ДК и МДА, повышение ХС ЛПВП у больных обеих групп (табл 1) В связи с тем,

что динамика изменений атерогенных и антиатерогенных фракций липидов крови у больных ИБС к 3 мес приема препарата была ниже в сравнении с группой пациентов без клинических проявлений атеросклероза, проведено увеличение суточной дозы алликора у пациентов группы 1 до 600 мг/сут, при этом в группе 2 доза осталась прежней (300 мг/сут ) Через 6 мес. терапии алликором у пациентов группы 1 отмечено снижение содержания ОХС на 29,48±3,8% по сравнению с исходным уровнем, ТГ - на 31 Д5±3,5%, ХС ЛПНП - на 43,87+4,4%, КА - на 50,12±6,5%, ДК -на 28,46±4,1% и МДА - на 47,52±5,1%, уровень ХС ЛПВП увеличился на 19,70±2,3% (р<0,05) В группе пациентов с ФР к 6 мес терапии алликором сохранялась положительная динамика сдвигов снижение содержания ОХС в сравнении с исходным состоянием на 27,53±3,5%, ТГ - на 32,99±3,8%, ХС ЛПНП - на 45,92±4,7%, уровня КА - на 55,68±7,4%, концентрации ДК - на 31,10±4,5% и МДА - на 51,20±5,7% и повышение содержания ХС ЛПВП на 25,30±3,1% (р<0,05) У больных обеих групп через 6 мес приема алликора отмечено достижение целевых уровней липидов крови, нормализовалось содержание первичных и вторичных продуктов ПОЛ в отличие от пациентов, находившихся на изолированной диетотерапии (табл 1) Темпы положительных изменений липидного профиля крови через 6 мес приема алликора в группе больных ИБС «отставали» лишь по ХС ЛПВП, что, вероятно, связано с увеличением суточной дозы препарата у пациентов группы 1 (с 300 до 600 мг/сут.) На фоне приема препарата в течение 6 мес у больных обеих групп не было выявлено снижения уровня ЛП(а) (р>0,05)

Под влиянием алликора отмечена положительная динамика изменений агрегационной функции кровяных пластинок у пациентов с атерогенными ДЛП уменьшение исходно повышенной агрегационной активности тромбоцитов и усиление их дезагрегационной способности Благоприятные изменения тромбоцитарного гемостаза на фоне приема препарата были более выражены в сравнении с изолированной гиполипидемической диетотерапией.

Снижение СИАТ у пациентов группы 1 стало достоверным к 3 мес приема алликора (при индукции агрегации адреналином и АДФ), к 6 мес - со всеми индукторами, с достижением значений контрольной группы с адреналином и АДФ (ДСИАТ= -17,0±1,6% и - 17,1±1,5% соответственно, р<0,05) В группе пациентов с ФР снижение СИАТ выявлено через 1 мес лечения при агрегации с адреналином, к 3 мес терапии — со всеми индукторами, с достижением контрольных значений к

3 мес при адреиалин-индуцированной агрегации, к 6 мес. терапии - при агрегации со всеми индукторами (ДСИАТ с серотонином = -13,4±1,2%, с ристоцетином -13,0±1,0%, с адреналином -16,8±1,2%, с АДФ -16,6±1,2%, р<0,05). Темпы снижения СИАТ в группе пациентов с ФР «опережали» таковые в группе больных с клиническими проявлениями атеросклероза. К 6 мес терапии ашшкором различия в динамике снижения СИАТ наблюдались лишь при индукции агрегации серотонином и ристоцетином (вероятно, за счет увеличения суточной дозы препарата с 300 мг до 600 мг в группе 1). Через 6 мес терапии алпикором в группе пациентов с ИБС не наблюдалось неоднородности по уровню СИАТ, что свидетельствует о благоприятных изменениях функциональной активности тромбоцитов. Замедление агрегации тромбоцитов (СА) под влиянием алликора в группе 1 отмечено через 1 мес. при индукции АДФ, через 3 мес. - со всеми индукторами, более выраженное к 6 мес. терапии, но не достигшее значений контрольной группы (АСА с серотонином = -25,0±2,1%, с ристоцетином -25,0±2,2%, с адреналином -32,3±2,9%, с АДФ -33,0±2,9%, р<0,05). В группе 2 на фоне приема препарата снижение СА произошло через 1 мес. терапии со всеми индукторами, достигло контрольных значений к 3 мес и сохранялось до 6 мес. приема алликора (ДСА с серотонином = -29,б±2,8%, с ристоцетином -31,4±3,0%, с адреналином -41,3±3,9%, с АДФ ~34,8±3,5%, р<0,05). Повышение ИДТ под влиянием алликора в группе пациентов с ИБС наблюдалось к 3 мес терапии (при АДФ-агрегации), через 6 мес. - со всеми агони-стами (ДИДТ с серотонином = +103±9,8%, с ристоцетином +119±11,0%, с адреналином +148±13,8%, с АДФ +151±14,3%, р<0,05), в группе пациентов с ФР - начиная с 1 мес приема препарата (при адренапин-индуцированной агрегации), усиливающееся к 3 мес. со всеми агонистами и достигшее значений контрольной группы к 6 мес терапии (с адреналином в качестве индуктора): ДИДТ с серотонином = +111,8±11,6%, с ристоцетином +121,6±12,0%, с адреналином +153,8±14,9%, с АДФ +135,8±13,1%, р<0,05. Динамика положительных изменений ИДТ на фоне приема алликора была более выражена в группе 2. К 6 мес. терапии алликором у всех пациентов групп 1 и 2 агрегация тромбоцитов была обратимой, отмечено достоверное снижение частоты выявления второй волны агрегации в обеих группах больных В подгруппах диетотерапии изменения качественных характеристик кривых агрегации были незначительными

Дезагрегационный эффект алликора был выражен со всеми индукторами, но у пациентов с ИБС - преимущественно с АДФ и адреналином, а у пациентов с ФР -с адреналином. Это явление можно объяснить «универсальным» механизмом действия алликора: вероятно, эффект препарата не обусловлен влиянием на какие-либо определенные структуры тромбоцитов, а связан с уменьшением в кровотоке субстратов для стимуляции рецепторов, а также со стабилизацией клеточных мембран на фоне снижения соотношения ХС/фосфолипиды.

Через 6 мес. наблюдения отмечено иммуномодулирующее действие алликора у пациентов с атерогенными ДЛП (рис. 3): у пациентов с ФР исходные изменения иммунного статуса были выражены в меньшей степени, чем у больных группы 1, и на фоне длительного (6 мес.) приема препарата произошла коррекция исходно повышенных показателей окислительного потенциала фагоцитирующих клеток (НСТб и НСТСТ) при одновременном незначительном влиянии на клеточное и гуморальное звенья иммунитета. У пациентов с ИБС, с более выраженными изменениями иммунного статуса в исходном состоянии, через 6 мес. терапии отмечены благоприятные сдвиги нескольких показателей: снижение НСТ6 и НСТСТ, нормализация отношения Тх/Тс, уменьшение содержания IgG. В подгруппах диетотерапии у пациентов с ИБС и с ФР через 6 мес. наблюдения выявлено достоверное снижение НСТ6 и НСТСТ, менее выраженное в сравнении с подгруппой больных, принимавших алликор (рис. 3).

Рис. 3. Изменения параметров иммун- Рис. 4. Динамика модифицируемых ной системы у пациентов с атерогенны- ФР у пациентов с атерогенными ДЛП ми ДЛП на фоне гиполипидемической на фоне гиполипидемической тера-терапии. пии.

Примечание. * - различия по отношению к исходному состоянию достоверны (р<0,05).

Не исключено, что иммуномодулирующие эффекты алликора обусловлены несколькими механизмами 1) стабилизация цитоплазматических мембран иммуно-компетентных клеток за счет снижения содержания атерогенных фракхщй ЛП и продуктов ПОЛ в циркуляции, нормализация мембранного соотношения ХС/фосфолипвды ведет к уменьшению гиперреактивности клеток к различным стимулам и к подавлению выброса медиаторов воспаления, цитокинов, 2) снижение субстратов для рецепгорной активации иммунокомпетентных клеток, 3) уменьшение содержания 1§0 у пациентов с ИБС можно рассматривать как косвенный показатель снижения функциональной активности В л/ф на фоне стабилизации мембран и снижения реактивности В л/ф (при неизменном их количестве).

Динамика модифицируемых ФР атеросклероза (ИМТ, степень абдоминального ожирения (ОТ), уровень АД) у пациентов с атерогенными ДЛП на фоне 6 мес лечения алликором и гиполипидемической диетотерапии представлена на рис 4

Выявлено негативное воздействие курения на ряд функциональных и биохимических процессов в организме у курильщиков обеих групп отмечены более выраженные атерогенные сдвиги липидного профиля и ПОЛ крови, активация тром-боцитарного гемостаза (повышение СИАТ, СА, снижение ИДТ со всеми индукторами), напряжение окислительного потенциала фагоцитирующих клеток (НСТ6, НСТст) и увеличение уровня десятилетнего фатального риска ССО в исходном состоянии в сравнении с некурящими, а также рефрактерность этих сдвигов к лечению (агашкор и/или гиполипвдемическая диета).

При повторной оценке уровня десятилетнего риска фатальных ССО выявлено благоприятное воздействие алликора на динамику риска: 1) на фоне 6 мес. терапии алликором (3 мес. в дозе 300 мг/сут, следующие 3 мес - 600 мг/сут.) удалось добиться перевода больных ИБС из категории «очень высокий риск» в «высокий риск», 2) стало возможным перевести пациентов с ФР на фоне 6 мес терапии алликором (в дозе 300 мг/сут) из категории «высокий риск» в «умеренный риск» В подгруппах пациентов, соблюдавших гиполипидемическую диету I ступени, уровни фатального риска остались в исходных категориях «очень высокий риск» - для больных группы 1 и «высокий риск» - для пациентов группы 2

На протяжении всего исследования не было зарегистрировано побочных явлений, требовавших отмены алликора

На основании результатов исследования предложена схема многофакторного действия алликора у пациентов с умеренными атерогенными ДЛП (рис 5)

длп

Примечание ЛО - липидный обмен, ПОЛ - перекисное окисление липидов, ИКК -иммунокомпетентные клетки, Т - тромбоциты, К - рецепторы, ГП - глутатионпероксидаза, ФЛ - фосфолипиды, ХЭ - холестеринэсгераза, АХАТ - ацил-КоА-холестерин-ацилтрансфераза

Таким образом, установлено положительное многофакторное, безопасное воздействие длительного (6 мес) приема алликора в сочетании с гиполипиде-мической диетой I ступени (на фоне базисной медикаментозной терапии) на основные модифицируемые ФР ССЗ, позволяющее снизить десятилетний риск фатальных ССО у больных ИБС (в дозе 600 мг/сут) и у пациентов без клинических проявлений атеросклероза, но с высоким индивидуальным риском развития фатальных ССО (в дозе 300 мг/сут)

ВЫВОДЫ

1 У больных ИБС с атерогенными ДЛП (п=56) установлена высокая частота встречаемости необратимой агрегации тромбоцитов (66,1%) с серотонином, рис-тоцетином, адреналином, АДФ, выявлена неоднородность по уровню суммирующего индекса агрегации тромбоцитов: у 8,9% пациентов этот показатель не отличался от уровня здоровых лиц, у 5,4% - был ниже, чем у здоровых, у 85,7% - превышал значения здоровых, что свидетельствует об активации агрегационной способности кровяных пластинок

2. Установлено увеличение окислительного потенциала фагоцитирующих клеток и выявлена модуляция Т-клеточного звена иммунитета (повышение относительного содержания Т-хелперов и снижение Т-супрессоров) у больных ИБС с

умеренными гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией, выраженные в большей степени в сравнении с пациентами без клинических проявлений атеросклероза

3. Повышение окислительного потенциала фагоцитирующих клеток у пациентов с атерогенными ДЛП сопровождается активацией агрегационной способности тромбоцитов, у больных с клиническими проявлениями атеросклероза повышению функциональной активности тромбоцитов способствует также увеличение уровня ЦИКи^в

4 Применение алликора в дозе 600 мг/сут. в сочетании с гиполипидемической диетой I ступени в течение 6 месяцев у пациентов с атерогенными ДЛП и клиническими проявлениями атеросклероза позволяет достичь целевых значений показателей липидного профиля крови, нормализовать содержание продуктов ПОЛ крови, снизить степень и скорость агрегации, повысить дезагрегационную способность тромбоцитов, уменьшить исходный дисбаланс иммунологических показателей (снизить окислительный потенциал фагоцитирующих клеток и уровень нормализовать соотношение Т-хелперы / Т-супрессоры) и перевести пациентов из категории «очень высокий десятилетний фатальный риск сердечно-сосудистых осложнений» в категорию «высокий риск»

5 Применение алликора в дозе 300 мг/сут. в сочетании с гиполипидемической диетой I ступени в течение 6 месяцев у пациентов с атерогенными ДЛП без клинических проявлений атеросклероза позволяет достичь целевых значений показателей липидного профиля крови, нормализовать содержание продуктов ПОЛ крови, повысить дезагрегационную способность и нормализовать степень и скорость агрегации тромбоцитов, снизить исходно повышенный окислительный потенциал фагоцитирующих клеток и перевести пациентов из категории «высокий десятилетний фатальный риск сердечно-сосудистых осложнений» в категорию «умеренный риск»

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для многофакторной профилактики сердечно-сосудистых осложнений целесообразно включать в состав комплексной терапии длительный (не менее 6 месяцев) прием алликора (в сочетании с гиполипидемической диетой I ступени) в дозе 600 мг/сут у пациентов с атерогенными ДЛП (с умеренно выраженными гиперхолестеринемией и гипергриглицеридемией) с ИБС и в дозе 300 мг/сут. у пациентов без клинических проявлений атеросклероза, что позволяет достичь целевых значений показателей липидного профиля и ПОЛ крови, повысить дезагрегационную

способность тромбоцитов, снизить степень и скорость агрегации со всеми исследуемыми индукторами у больных ИБС к 6 месяцу, у пациентов без клинических проявлений атеросклероза - к 3 месяцу, уменьшить исходный дисбаланс иммунологических показателей у всех пациентов с агерогенными ДЛП к 6 месяцу терапии

2, У пациентов с агерогенными ДЛП на фоне приема алликора рекомендовано исследование агрегации тромбоцитов с применением в качестве индукторов серото-нина - 0,1 ммоль/мл, ристоцетина - 0,75 мг/мл, адреналина - 0,1 ммоль/мл, АДФ -0,01 ммоль/мл, что позволяет оценить динамику количественных и качественных характеристик агрегатограмм у больных ИБС через 3 месяца терапии, у пациентов без клинических проявлений атеросклероза - через 1 месяц Целесообразно проведение исследования агрегационной функции тромбоцитов у больных с атерогенными ДЛП и клиническими проявлениями атеросклероза с использованием в качестве индукторов адреналина и АДФ (в приведенных выше концентрациях), у пациентов без клинических проявлений атеросклероза - с применением адреналина в качестве агони-ста, с обязательным определением скорости агрегации Для комплексной оценки и мониторинга эффективности гиполишщемической терапии апликором у пациентов с атерогенными ДЛП рекомендовано исследование иммунного статуса (с определением показателей окислительного потенциала фагоцитирующих клеток, относительного содержания Т-хелперов и Т-супрессоров, соотношения Т-хеяперы / Т-супрессоры, уровней и ЦИК) в исходном состоянии и через 6 месяцев наблюдения

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Середицкая, ЖЕ Перспективы применения алликора при атерогенных дислипопротеидемиях / ЖЕ Середицкая // Сб тез междунар науч-практ. конф. «Санкт-Петербургские научные чтения 2004» (4-7 февр 2004 г., г Санкт-Петербург). - СПб, 2004 - С. 55-56

2 Середицкая, Ж Е Роль препаратов чеснока в коррекции атерогенных дис-липопротеидемий / ЖЕ. Середицкая, Н И Громнацкий // Фундаментальные исследования. - 2004 -№4 -С.85.

3. Середицкая, Ж Е Возможности коррекции дислипопротеидемий диетотерапией и фитопрепаратами /ЖЕ Середицкая, Н И Громнацкий // Материалы IV междунар конф «Клинические исследования лекарственных средств» (20-22 окт 2004 г, г. Москва) - М, 2004. - С. 227-228

4 Особенности иммунного статуса пациентов с атерогенными дислипо-протеидемиями / ЖЕ. Середицкая, Н И Громнацкий, Е Н Алферова и др // Сб. науч тр. регион конф., посвящ 100-летию со дня рождения засл. деятеля науки

РСФСР, член-корр АМН СССР, проф Г Е Островерхова «Современные вопросы медицинской науки и практики» - Курск, 2004 - С 268-269

5 Середицкая, ЖЕ. Состояние тромбоцитарного гемостаза у пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями // Ж,Е Середицкая, Н В Лазарева, Н И Громнацкий // Сб тр юбил науч. конф КГМУ и сессии Центр -Чернозем науч центра РАМН, посвящ 70-летию КГМУ «Университетская наука, взгляд в будущее» -Курск,2005 -Т II - С 82-83

6. Агрегационная функция тромбоцитов у лиц с атерогенными дислипопротеидемиями /ЖЕ Середицкая, Н В Лазарева, Д А Васильева, А В Шумакова // Материалы юбил межвуз науч. конф , посвящ 70-летию КГМУ «Молодежная наука и современность» — Курск, 2005.-Ч I - С 220-221

7 Возможности применения алликора при атерогенных дислипопротеид-емиях / Ж Е Середицкая, Н И Громнацкий, Н.В Лазарева и др // Тез. докл XII Рос нац конгр «Человек и лекарство» - М, 2005 - С 544-545

8. Эффективность алликора у пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями /НИ Громнацкий, Ж Е Середицкая, Н В. Лазарева, Г В Анненкова // Материалы Рос нац конгр кардиологов «Перспективы российской кардиологии» - М , 2005 - С 93

9 Липидкорригирующая активность алликора у пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями / НИ Громнацкий, ЖЕ Середицкая, НВ Лазарева, Г В Анненкова // Материалы Рос нац конгр кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» - М, 2006 - С 108

10 Состояние перекисного окисления липидов у пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями на фоне лечения алликором / ЖЕ Середицкая, Н В Лазарева, А В Середицкий, Г В Анненкова // Материалы науч конф. «Молодежная наука и современность» - Курск, 2006 - Ч I - С 239-240

11 Громнацкий, Н И Липидкорригирующая и дезагрегационная активность алликора у пациентов с умеренной гиперхолестерйнемией / НИ Громнацкий, Ж Е Середицкая, Н В. Лазарева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2007 - № 5 - С 57-63

12 Иммуномодулирующая активность алликора у пациентов с атерогенными дислипопротеидемиями / НИ Громнацкий, ЖЕ Середицкая, НВ. Лазарева, Г В Анненкова // Материалы Рос нац конгр кардиологов «Кардиология без границ» - М, 2007 - С 75.

Лицензия ЛР № 020862 от 30 04.99 г. Сдано в набор 14 12.2007 г Подписано в печать 17 12 2007 г Формат 30х42*/8 Бумага офсетная Гарнитура Times New Rom Печать офсетная. Уел печ л 1,0. Тираж 100 экз Заказ № 27А Лздательство Курского государственного медицинского университета 305041, г Курск, ул К Маркса, 3