Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Гигиеническая оценка комбинированного действия на организм неорганических соединений свинца и цинка

РГ6 ОА - 8 ОКТ 1996

На правах рукописи

ГЕРАСИМЕНКО Татьяна Ивановна

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА КОМБИНИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ НА ОРГАНИЗМ НЕОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ СВИНЦА И ЦИНКА

14.00.07- гигиена

Авторе ферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 1996

Работа выполнена, в Медицинском научном центре профилактики и охраны здоровья рабочих промышленных предприятий

Госкомсанэпиднадзора Российской Федерации

г. Екатеринбург

Научные руководители: член-корр.РАЕН, профессор С.ПДомнин

кандидат медицинских наук, с.н.с.

О.Ф.Рослый

Официальные оппоненты: доктор биологических наук НАПавловская доктор медицинских наук, профессор Н.И.Прохоров

Ведущая организация - Уральская Государственная медицинская • Академия

Защита состоится"_"_1996 г. в"_" часов на заседании

диссертационного Совета Д.084.05.01 при Московском НИИ гигиены им.Ф.Ф.Эрисмана (141000,Московская обл.,г. Мытищи, ул.Семашко,2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан "ЛЗ" 1996г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

КОМАРОВА А.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Вопросы комбинированного действия металлов в условиях современного производства чрезвычайно актуальны. Имеющиеся в настоящее время многочисленные материалы о характере действия отдельных металлов не позволяют в полной мере дать оценку опасности совместного присутствия их в организме, поскольку комбинированный эффект, хотя и может сохранять некоторые черты специфического действия составляющих компонентов, в принципе приобретает новую количественную и качественную окраску.

По мере накопления сведений о комбинированных биологических эффектах перед гигиенической наукой и, в частности, промышленной токсикологией, ставятся задачи по разработке новых методов ранней диагностики, терапии и профилактики профессиональных заболеваний. Наряду с этим, становится все более очевидной необходимость проводить гигиеническое нормирование неблагоприятных факторов производственной среды с обязательным учетом двух и более вредных компонентов и при этом предусматривать характер и особенности их комбинированного воздействия на организм работающих.

В этой связи наше внимание привлекла проблема комбинированного действия свинца и цинка, поскольку гигиеническими исследованиями, в том числе проведенными сотрудниками нашего Центра на ряде производств цветной металлургии, показано, что воздух рабочей зоны загрязняется аэрозолями этих металлов, причём их концентрации, как свидетельствуют данные О.Ф.Рослого (1990), колеблются в достаточно широком диапозоне.

Несомненно, что в большинстве производств комбинация свинца и цинка представляет лишь часть сложного комплекса неблагоприятных факторов, воздействующих на организм работающих, однако именно

свинец является ведущей вредностью и определяет клинические особенности профессиональных заболеваний. Ранее нами было установлено, что антагонизм является определяющим типом комбинированного действия для смесей, компоненты которых представлены медь- и свинецсодержащими веществами (В.И.Давыдова и соавт.,1988). Вопрос о том, как цинк может изменять проявления токсических свойств свинца освещен недостаточно. Имеющиеся в литературе сведения противоречивы. Одни авторы акцентируют внимание на признаках антагонизма, в то время как другие указывают на усиление действия свинца при его совместном введении с цинком (Г.Ф.Океанова,1974; Л.Ф.Гоова,1975; ТИау^еу е1 а1,1987 и др.).

Анализ публикаций показывает, что цинк воздействует на механизмы распределения свинца в организме и повышает его экскрецию с мочой. Полагают, что этот эффект цинка можно использовать для лечения больных со свинцовой интоксикацией (Возсо1о е1 а1, 1985). Наряду с этим в литературе имеются сведения о снижении выведения свинца при совместном его поступлении с цинком (К.Х.Лукиди,1969). Практически отсутствуют сведения о влиянии цинка на гонадотоксические и мутагенные эффекты свинца.

Все это свидетельствует о том, что в настоящее время еще многие аспекты проблемы комбинированного действия свинца и цинка остаются малоизученными.

Цель и задачи исследований. Целью настоящей работы явилось установление определяющего типа комбинированного действия свинца и цинка для научно-обоснованного подхода к решению вопросов их гигиенического нормирования в воздухе рабочей зоны производственных помещений в условиях совместного присутствия.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

- дать производственно-гигиеническую характеристику воздушной среды цехов, в которых работающие подвергаются воздействию свинца и цинка;

- выяснить возможное влияние комбинации свинца и цинка на функциональное состояние системы красной крови и порфириновый обмен у рабочих таких цехов;

определить направленность комбинированного эффекта растворимых соединений свинца и цинка в условиях острых опытов и в субхроническом эксперименте;

- оценить возможность проявления гонадотоксического и мутагенного эффектов, а также эмбриотоксического действия свинца и цинка при их изолированном и совместном воздействии;

- обосновать подходы к нормированию соединений свинца и цинка при их одновременном присутствии в воздухе рабочей зоны промышленных предприятий. '

Научная новизна. Впервые на основании комплексного подхода установлен определяющий тип комбинированного действия соединений свинца и цинка. Дан прогноз возможности развития отдаленных последствий при воздействии низких доз свинца и цинка изолированно и в составе смеси. Показана зависимость между уровнем воздействующих на организм аэрозолей свинца и цинка и изменением показателей красной крови и порфиринового обмена.

Практическая значимость работы. Материалы исследований использованы при разработке соответствующих разделов следующих нормативно-методических документов:

- б -

- Методические рекомендации "Оздоровление условий труда рабочих алюминиевых и бронзо-латунных плавильных цехов заводов по обработке цветных металлов" (утверждены МЗ РСФСР в 1985 г);

- Санитарнсз регламентирование свинца и цинка при их совместном присутствии в воздухе производственных помещений (материалы рассмотрены и одобрены на Секции промышленной токсикологии Проблемной комиссии "Научные основы гигиены труда и профпатологии", АМН СССР, 19-20 июля, 1991 г., г. Москва);

- Санитарные правила для производства и применения свинца (утверждены Минздравом РСФСР в 1993г.).

Апробация работы. Материалы работы доложены и обсуждены на Учредительной конференции Пермского областного общества токсикологов (Пермь, 1987); на заседании Секции промышленной токсикологии Минздрава СССР (Москва,1991); на научных конференциях Екатеринбургского Медицинского научного центра (1990г., 1992г., 1995г.). По материалам исследований опубликованы 4 статьи в научных сборниках институтов.

Обьём и структура диссертации. Диссертация изложена на 188 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 97 отечественных и 124 иностранных источников. Работа иллюстрирована 36 рисунками и 43 таблицами.

свйскювйьгеположения, выносимые на защиту:1' - . с -

-' зависимость Состояния порфиринового обмена- 7 'рабочих свинцового производства от содержания в воздушной среде свинца, его соединений и оксидов цинка;

- характер комбинированного действия свинца и цинка в зависимости от соотношения их доз: при остром отравлении на уровне летальных доз регистрируется эффект, близкий к аддитивному, а при подострой и субхронической интоксикациях имеет антагонистическую направленность;

- при гигиенической оценке воздуха производственных помещений, содержащего одновременно соединения свинца и цинка, ввиду установленного типа комбинированного действия их сочетания по типу "антагонизм", следует ориентироваться на изолированные ПДК названных веществ.

Объём и методы исследований. В соответствии с программой работы проведен комплекс экспериментальных и натурных исследований, включающих санитарно-химические, кпинико-лабораторные, биохимические, функциональные, токсикологические, латоморфологические и статистические методы исследования.

Гигиенические исследования проводили в основных цехах (свинцово-баббитовом и бронзо-латунном) Верх-Нейвинского завода "Вторцветмет". При изучении условий труда на различных рабочих местах отобрано и проанализировано 942 пробы, в том числе 63 пробы на свинец и 75 - на цинк. Среднесменные концентрации определяли при помощи индивидуальных пробоотборников типа ВБ-2-02 "Плющ" (80 проб).

Для изучения влияния производственных факторов на состояние здоровья рабочих было обследовано 65 человек двух основных профессий - плавильщики и крановщики, в сопоставлении с практически здоровыми рабочими в контроле. Количество эритроцитов в периферической крови изучалось фотокалориметрическим методом, концентрация гемоглобина - цианметгемоглобиновым методом, количество ретикулоцитов' определяли окрашиванием

бриллианткризилблау, эритроциты с базофильной зернистостью - с окраской метиленовой синью. Рассчитывали индексы эритроцитов.' Экскрецию дельта-аминолевулиновой кислоты исследовали по унифицированному методу, предложенному Л.С.Семеновой и соавт.(1980).

Токсикологические исследования выполнены на ■ 840 белых беспородных красах, самцах и самках. При постановке экспериментальных исследований мы руководствовались принципами, изложенными в методических рекомендациях "Постановка исследований по изучению характера комбинированного действия химических веществ с целью разработки профилактических мероприятий" (1985).

Параметры острой токсичности (ЛД50) рассчитывали методом.

рекомендованным Б.М.Штабским и соавт.(1980).

В острых опытах был использован план полного факторного эксперимента с матрицей З2, а также графический метод Леве.

В подострых экспериментах тип комбинированного действия анализировали, сопоставляя величины порогов острого действия (Limac) свинца при его изолированном поступлении с таковыми при введении совместно с цинком. Limac рассчитывали как вероятную величину по способу, описанному в вышеуказанных "Методических рекомендациях по изучению характера комбинированного действия химических веществ" (Приложение 4).

Характер токсического действия при повторных поступлениях в организм оценивали в субхроническом эксперименте при 30-кратном внутрибрюшинном введении ацетатов свинца и цинка раздельно и в составе смеси в дозе 0,05 ЛД50 каждого , . динения.

Состояние центральный нервной uk.ii:мы ^цилюали но винниме суммационно-порогового показателя (О.И.Елизарова и др.,1975),

"норковому" рефлексу и вертикально-двигательной активности в соответствии с 'Методическими рекомендациями по использованию поведенческих реакций животных в токсикологических исследованиях в целях гигиенического нормирования'(1980). Морфологический состав периферической крови и порфириновый обмен изучали, используя методики, указанные выше. Определяли содержание в сыворотке крови общего белка и белковых фракций, активность АлАТ и АсАТ (О.Г.Архипова и соавт.,1988). Суточный диурез, удельный вес мочи, содержание белка, хлоридов и мочевины исследовали в соответствии с "Методическими рекомендациями по применению унифицированных клинических методов исследования" (1973). Для изучения морфологических изменений в печени и печках, а также выявления токсического эффекта на клеточном и субклеточном уровнях, был применен метод электронно-микроскопического анализа (совместно с научн. сотр. лаб. электронной микроскопии С.И. Руколеевой)

Сравнительное изучение токсикокинетики металлов в организме животных проводилось при острой и субхронической затравке ацетатами свинца и цинка. После соответствующей затравки крыс помещали в обменные клетки, позволяющие собирать раздельно мочу и кал. В срок забоя животных определяли содержание свинца и цинка в пробах мочи, кала, печени, почках, селезенке, семенниках, бедренной кости и крови. Подготовку биоматериала на спектральный анализ осуществляли согласно "Методическим рекомендациям по спектральному определению тяжелых металлов в биологических материалах и объектах окружающей среды" (совместно с инж. Т.М. Пироговой).

Оценка специфического действия металлов на гонады проводилась в субхроническом эксперименте, когда в течение 52-х дней самцам перорально вводили ацетаты свинца и цинка в дозе 0,05 ЛД50. По

окончании затравки у животных регистрировали изменения массы тела, коэффициентов массы семенников, количество сперматозоидов, процент подвижных форм, кислотную и осмотическую резистентность. Применяли цитологические методы подсчета отдельных типов половых клеток на мазковых препаратах, приготовленных из клеточного гомогената семенников (Ю.В.Иванов,1989,1990).

Мутагенный эффект в половых клетках изучали методом учета доминантных летальных мутаций в соответствии с методическими рекомендациями "Определение мутагенных и бластомогенных свойств новых химических веществ" (1983).

О эмбриотоксическом эффекте судили по показателям доимплантационной, постимплантационной и общей эмбриональной смертности. Проводили анализ эмбрионального материала, учитывали внешние и внутренние аномалии развития по общепринятым показателям; определяли содержание металлов в плодах и плаценте.

Общее число экспериментальных исследований составило 4446; содержание металлов определено в 385 пробах. Число гигиенических исследований при изучении условий труда на производстве - 1022; выполнено 390 клинико-лабораторных анализов.

Результаты исследований обработаны статистически с использованием критериев { Стьюдента-Фишера и "Хи"- квадрат (П. Ф. Ракицкий, 1973)

Результаты исследований и их обсуждение. Производственная среда в свинцово-баббитовом и бронзо-латунном цехах характеризуется комплексом неблагоприятных профессиональных факторов, ведущими из которых являются аэрозоли сложного химического состава, содержащие свинец, окись цинка, медь и ряд примесей других

металлов. В отличие от свинцово-баббитового цеха, где работающие подвергаются преимущественно воздействию свинца и его соединений, в бронзо-латунном цехе, наряду с аэрозолями свинца обнаруживается ряд других токсических металлов, в том числе медь и оксид цинка.

Гигиенические исследования показали, что максимально разовые концентрации свинца на всех рабочих местах в свинцово-баббитовом цехе превышали допустимые и колебались от 0,04 (у разливочной машины) до 0,29 мг/м3 (при заливке металла в печь). В плавильном отделении бронзо-латунного цеха концентрации металлов составили: свинца - от 0,01 до 0,12 мг/м3; оксида цинка - от 0,04 до 0,98 мг/м3; меди - от 0,02 до 0,32 мг/м3.

Наряду с этим, среднесменные концентрации свинца в обоих цехах оказались вполне сопоставимыми и, например, на рабочих местах плавильщиков определялись от 0,007 до 0,016 мг/м3 (свинцово-баббитовый цех) и от 0,005 до 0,009 мг/м3 (бронзо-латунный цех). На рабочем месте крановщика свинцово-баббитового цеха среднесменные концентрации свинца колебались в пределах 0,004-0,005 мг/м3, а в бронзо-латунном цехе составили 0,008 мг/м3. Учитывая тот факт, что работающие в бронзо-латунном цехе наряду со свинцовой экспозицией подвергаются воздействию других металлов (преимущественно оксидов цинка), можно предположить, что именно эти качественные различия воздействующих на организм вредных факторов и будут определять особенности проявлений токсического действия свинца.

'• Полученные результаты" свидетельствуют о том, что интенсивность изменений показателей красной крови и порфиринового обмена более выражена у рабочих свинцово-баббитового цеха. Одновременное снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов в крови обнаруживается у плавильщиков, имеющих большой стаж работы в цехе (28,6% случаев). В бронзо-латунном цехе снижение уровня

гемоглобина до 127 г/л и эритроцитов до 4,3 млн. отмечено лишь в одном случае - у плавильщика со стажем работы в цехе 17 лет. Это составило 5,6% случаев.

О нарушении порфиринового обмена судили по экскреции АПК с мочой. Результаты исследований представлены на рис.1. Как видно из приведенных материалов, средний уровень АПК у рабочих каждой группы увеличился незначительно. Исключение составляют плавильщики свинцово-баббитового цеха, у которых наблюдается резкое повышение концентрации порфиринов в моче (7,6 + 1,75 мг/г креатинина в сутки против 1,9 + 0,28 мг/г креатинина в сутки в контроле). Внутри групп рабочих при анализе индивидуальных различий в содержании свинца в крови и экскреции АПК с мочой были найдены довольно значительные колебания, объяснить которые можно;по-видимому, как различиями в условиях труда, так и тем, что в каждом конкретном случае возможность развития отравления определяется не только количеством поступившего в организм свинца, но и возрастом, полом, чувствительностью, привыканием, т.е. факторами, влияющими на кинетику свинца в организме.

В целом полученные данные свидетельствуют о том, что связь обнаруженных изменений красной крови и порфиринового обмена с профессиональными вредностями, ведущими из которых являются аэрозоли свинца и его соединений, не подлежит сомнению.

По-видимому, нельзя отрицать и роль цинка в возникновении этих изменений, однако для прогнозирования типа комбинированного действия, а также с целью выявления патогенетических механизмов нарушений, возникающих при воздействии свинца и цинка, мы сочли необходимым проведение экспериментальных исследований.

В опытах, проведенных на уровне среднесмертельных доз, комбинированный эффект смеси "свинец-цинк" оценен, как действие

АЛК, мг/г креат.

Рис. 1 А - уровень й - АЛ К в моче плавильщиков свинцово-баббитового цеха (1) и бронзо-латунного цеха (2); Б - уровень д - АЛК в моче крановщиков свинцово-баббитового цеха (1) и бронзо-латунного цеха (2).

■'//// - контроль с доверительными границами

менее чем аддитивное, поскольку пои одновременном внутрибрюшинном введении белым крысам ацетатов свинца и цинка в определенном соотношении доз, показатель летальности не превысил ожидаемый 100%-й эффект. О взаимном ослаблении токсических свойств металлов свидетельствуют и данные эксперимента, проведенного методом активного планирования с использованием матрицы З2. Мы приводим уравнение регрессии типа полинома, которое отвечает требованиям статистической адекватности комбинированного действия свинца и цинка на смертельном уровне доз (средняя ошибка опыта составила 8,6%). 2 2

у = 22,2 + 21,6Х1+30Х2 +11.7Х! +16,7Хг -2,5X1 Х2

Интерпретация данного уравнения свидетельствует, что действие является взаимосвязанным (В12 = 0). однако взаимодействие выражено

сравнительно слабо. Процент летальных исходов при среднем значении обоих факторов составляет 22,2%, что значительно меньше суммы линейных коэффициентов, составляющей 51,6% и отражающей гибель животных при изолированном введении металлов в дозе 0,5 ЛД50 .

Исходя из этих данных, можно заключить, что эффект комбинированного действия металлов на среднем уровне доз ослаблен в 2,3 раза по сравнению с однофакторным воздействием. При увеличении дозы Рв от 1/2 ПД50 до ПД50 гибель животных увеличивается на 33,3% (21,6+11,7), - на 46,7% (30+16,7), что в сумме составляет 80%, тогда как при совместном поступлении мет^лдв''-увеИйчениё 'сдЬз на'интервал' варьирозаШя''-г^йвйййт' К усилению эффекта на 77,5%,'т!е.''на верхйем' уровне'воздействия наблюдается эффект,' близкий к аддитивному. Исходя из полученных данных, можно предположить, что антагонистическая направленность совместного действия свинца и цинка при острых воздействиях находится в зависимости от соотношения доз компонентов смеси -

эффект усиливается на верхнем уровне воздействия по сравнению с таковым при среднем уровне факторов. В пользу такого суждения следует отнести и знак"-" при коэффмцменте В , подтверждающий то, что комбинационный эффект меньше суммы эффектов компонентов смеси, т.е. имеет место действие менее аддитивного.

О соответствующем типе комбинированного действия при остром несмертельном отравлении судили по статистически значимым отличиям величины порога острого дейтствия ( Limac) свинца.

воздействующего в комбинации с цинком, от соответствующего параметра, определенного по тому же самому функциональному показателю при изолированном действии (табл.1). Острое отравление свинцом характеризовалось снижением уровня гемоглобина и количества эритроцитов в крови, протеинурией, повышением выведения АПК с мочой, увеличением активности ферментов и относительной массы печени и селезенки. Наиболее чувствительным параметром, как и следовало ожидать при свинцовой интоксикации, оказалось содержание АПК в моче. Исходя из изменения этого показателя был принят Umac свинца при его изолированном введении, равный 0,005 + 0,001 ЛД50. При введении свинца совместнос цинком, развивались аналогичные изменения, но менее выраженные. Пороги острого действия свинца (ведущего компонента смеси), рассчитанные на основании полученных экспериментальных данных, в комбинации с цинком существенно выше, что указывает на ослабление цинком сублетального острого токсического действия свинца, т.е. антагонизм.

Субхроническая интоксикация свинцом при изолированном поступлении в организм животных и при введении совместно с цинком сопровождалась однотипными изменениями, главным образом, со стороны системы периферической крови и порфиринового обмена. Как видно из таблицы 2, в обеих группах имело место достоверное

таблица 1

Величины порогов острого действия свинца и его комбинации с цинком при однократном внутрибрюшинном введении белым крысам

Воздействую ыне факторы Доза свинца, мг/кг, вызывающая статистичекси значимые спвиги слепунщих показателем:

эритроциты гемоглобин уровеньАЛ> в ноче белок в ноче относительная насса

печени селезенки

Свинец Свинец * цинк 17.4-3.67 53.5*8.73 19.8-1.06 <17.5 1.1 -0,03 12.1 -2.42 14.5-2.27 38,3 *9.60 14,3-2.57 48.6 -5.13 2.73-3.67 53,0 -8.73

Таблица 2.

Некоторые показатели функционального состояния организма белых крыс после 30-кратного введения ацетатов свинца и цинка порознь и в комбинации (X ±

Показатели Воздействие

свинец свинец+цинк цинк контроль

Прирост массы -10,4 -7,0 38,0 53,3

тела.г

Эритроциты, 7,27*0,20х 7.23+0,20* 8,66+0.17 8 .85+0.17

х10 /л

Гемоглобин, г/л 95.8+4,92* 94.4+3.62* 134,4+2.63 137,2+4.22

Гематокрит,% 35,0+1,58х 37,4+1.16* 41.8+0.87 42,3+0,80

Средняя концен-

трация гемогло- 27,3+0,39х 25,3+0,83* 32,3+0,76 32,4+0,59

бина в эр-те,%

Активность,

млмоль/час/л:

-АлАТ 2,11+0,02" 1,88+0,18 1,85+0,09* 1,61+0,13

-АсАТ 2,93+0,15х 2,89±0,32 2,88+0,24* 2,11+0,21

Л-АЛ К в моче. 132,5+11,7х 77,9+7,26*° 2,93+0,23 3,08+0,29

мг/г креатинина

Хлориды, 36,2+4,90х 40,8+3,26* 55,7+4,10 53,9+4,5

мг/экв С1Г/л

Мочевина, 199,9+32,0 224.4+33,8 359,2+56,3 307+65,7

ммоль/л

Белок в моче. 172,3±33,3Х 93,3+28.7 107,8+14,5 61,3+14,2

мг/л

Примечание:

значком х) отмечены показатели, статистически значимо отличающиеся от контроля (Р 40,05);

значком о) отмечены показатели "комбинированной" группы, статистически значимо отличающиеся от группы "свинец" (Р^ 0,05).

снижение количества эритроцитов, концентрации гемоглобина и гематокритной величины. Рассчитанные индексы эритроцитов указывают на гипохромию в равной степени выраженную в обеих группах. Значительно увеличилась экскреция АПК с мочой. Однако следует отметить, что этот показатель в "комбинированной" группе значимо ниже по сравнению с таковым в "свинцовой", что указывает на ослабление токсического эффекта свинца. Увеличение активности щелочной фосфатазы и аминотрансфераз свидетельствует о поражении функции печени. При этом активность АлАТ значимо выше только у крыс, подвергавшихся изолированному воздействию свинца. Наряду с этим наблюдали уменьшение массы тела, увеличение относительной массы печени, почек, селезенки и мозга, снижение выведения хлоридов с мочой. Все эти сдвиги были примерно в равной степени выражены при действии свинца и свинца в комбинации с цинком.

При гистоморфологическом исследовании у животных "свинцовой" и "комбинированной" групп выявлены идентичные изменения в печени, выражающиеся в сосудистых расстройствах, дистрофии и некробиозе. При свинцовой интоксикации в почках наблюдали резкое расширение и дистрофию извитых канальцев, 1 а также атрофию клубочков, в семенниках - признаки нарушения гемодинамики с неравномерным кровенаполнением сосудов. Увеличено количество измененных семенных канальцев. В отдельных случаях отмечали их запустевание или, наоборот, заполнение клеточным детритом из погибших сперматозоидов.

Одним из механизмов антагонистических отношений, складывающихся между свинцом и цинком в процессе их совместного поступления в организм животных, можно, по-видимому, считать изменение кинетических параметров металлов. Важно отметить, что

общие закономерности распределения свинца и цинка, наблюдающиеся как при остром, так и хроническом отравлении при их изолированном введении, сохраняются, однако в случае совместного поступления происходит усиление депонирования свинца в скелете и значимое снижение содержания металла в печени. При этом цинк способствует усилению экскреции свинца через почки и желудочно-кишечный тракт и при остром, и при хроническом комбинированном воздействии.

В эмбриотоксическом эксперименте показано, что свинец способен проникать через плацентарный барьер и накапливаться в плодах, что, вероятно, способствует увеличению эмбриональной смертности и нарушению внутриутробного развития. Кроме того, среди потомства этой группы самок -114 плодов, обнаружен уродливый плод с отсутствием костей черепа и позвоночника, что следует рассматривать как наличие тератогенной опасности свинца, тем более, что этому сопутствовали и другие нарушения эмбрионального развития.

Комбинированный эффект на разных стадиях беременности проявлялся неоднозначно: с одной стороны четко прослеживалось суммирование токсического действия металлов на оплодотворенную яйцеклетку, что проявлялось в высокой смертности зигот (доимплантационная смертность), тогда как после имплантации эмбриотропный эффект смеси был явно ослаблен.

Поскольку гонадотоксичность свинца описана многими исследователями, перед нами возник вопрос о том, имеются ли количественные различия по этому специфическому эффекту между ) изолированным воздействием свинца и поступлением его в организм животных в составе свинец-цинковой смеси. В связи с этим проведен субхронический эксперимент с пероральным введением в те'!п;;::з 52-х дней ацетатов свинца и .цинка изолированно и в составе смеси. Обнаружены однотипные морфологические изменения в гонадах, что

привело к увеличению в семенниках количества измененных семенных канальцев. В равной степени угнеталась функция семяродного эпителия, о чем свидетельствовало уменьшение количества сперматогоний, сперматид и сперматозоидов. Цитологическое исследование мазковых препаратов семенников крыс, затравленных свинцом, а также комбинацией металлов, выявило увеличение патологических одноядерных и многоядерных форм половых клеток. Дегенеративные изменения клеток Сертоли и Лейдига были характерны для животных обеих групп, но особенно - в группе "комбинация".На фоне вышеописанных изменений, свидетельствующих о нарушении сперматогенеза, выявлено улучшение функциональных показателей сперматозоидов при введении свинца совместно с цинком. Однако мы полагаем, что полученные результаты не дают основания в полной мере говорить о способности цинка ослаблять гонадотоксичность свинца, а позволяют лишь принять допущение, что это связано со вторичным проявлением эффекта, реализующегося через другие механизмы. В данном случае наблюдаемая гиперплазия клеток Лейдига и увеличение крупных активно функционирующих их форм могут свидетельствовать об усилении секреции андрогенов, что, в свою очередь, увеличивает функциональную активность сперматозоидов. В настоящей работе обсуждение механизмов подобного действия не представляется возможным, поскольку для этого требуются более углубленные исследования.

Показано, что цинк в значительной мере ослабляет '"'мутагенный эффект свинца. Поскольку известна незаменимая роль цинка в обмене нуклеиновых кислот и стабилизации структуры макромолекул путем связывания с фосфатными группами нитей ДНК, можно сделать предположение, что именно эти свойства цинка оказывают влияние на проявление мутагенной активности свинца, подтверждением чего

служит значительное ослабление мутагенеза в половых клетках самцов, выявленное нами в тесте доминантных летальных мутаций.

Резюмируя экспериментальные данные, можно заключить, что хотя на большинство интегральных показателей при субхронической интоксикации свинцом одновременное воздействие цинка не оказывает заметного влияния, однако такие специфические для свинцовой интоксикации сдвиги, как нарушение порфиринового обмена и сперматогенеза, а также мутагенное действие свинца, судя по тесту ДЛМ, цинком явно ослабляются.

ВЫВОДЫ

1. При получении вторичных медных и свинцовых сплавов в воздух рабочей зоны выделяются аэрозоли сложного химического состава с преимущественным содержанием свинца в свинцово-баббитовом цехе, свинца и цинка - в бронзо-латунном. Повышенное содержание порфиринов в моче, а также сдвиги гематологических показателей обнаруживаются у большинства лиц, работающих в условиях воздействия свинца, однако наиболее выражены у рабочих свинцово-баббитового цеха.

2. Изучение комбинированного действия смесей свинца и цинка свидетельствует о том, что тип этого действия может зависеть от соотношения уровней воздействующих токсических факторов: эффект,близкий к аддитивному, регистрируется в условиях острых опытов на уровне летальных доз, тогда как действие менее аддитивного проявляется при подостром и субхроническом отравлениях.

3. Характер, интенсивность обменных и функционально-морфологических сдвигов при субхроническом комбинированном воздействии свинца и цинка обусловлены их антагонизмом, на что

указывают сдвиги показателей периферической красной крови и порфиринового обмена.

4. Свинец обладает выраженным токсическим действием на половые клетки, что обусловливает высокую эмбриональную смертность, нарушение гаметообразования и мутагенез. При комбинированном воздействии наряду с аддитивностью токсического действия свинца и цинка на оплодотворенную яйцеклетку наблюдается значимое улучшение функциональных показателей сперматозоидов и выраженное ослабление мутагенеза.

5. Одним из возможных механизмов антагонизма между свинцом и цинком является изменение кинетических параметров металлов: выведение свинца с экскрементами значительно интенсивнее при комбинированном отравлении, чем при отравлении каждым из ядов раздельно.

6. Экспериментальные данные, свидетельствующие об антагонизме свинца и цинка, согласуются с материалами клинико-гигиенических исследований и дают основание рекомендовать на производствах, где в воздухе рабочей зоны содержатся соединения свинца и цинка, руководствоваться такими же предельно допустимыми концентрациями металлов, как при их изолированном воздействии.

Работы, опубликованные по теме диссертации

1. Экспериментальная оценка комбинированного действия соединений свинца и меди/В.И. Давыдова, О.Ф. Рослый, Т.М. Пирогова // Гигиена и санитария.-1988, № 4.-С.78-79.

2. Оценка комбинированных эффектов при воздействии свинца и цинка/В.И. Давыдова // Вопросы гигиены и профессиональной патологии в металлургии-М.,1989.-0.121-126.

3. Токсикологическая оценка комбинированного действия свинца и цинка/В.И. Давыдова, Т.М. Пирогова // Актуальные вопросы гигиены труда, токсикологии и профессиональной патологии в цветной металлургии.-М., Алма-Ата, 1989.-С.45-47.

4. К вопросу о комбинированном действии свинца и цинка // Профессиональные болезни пылевой этиологии.-М.,1992.-С.32-38.