Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Гепатобилиарные поражения у больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона

_ о с

КУЛАЖЕНКОВА Ирина Сергеевна

ГЕПАТОБИЛИАРНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ У БОЛЬНЫХ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМ ЯЗВЕННЫМ КОЛИТОМ И БОЛЕЗНЬЮ КРОНА.

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва. 1996

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова.

Научный руководитель: доктор медицинских наук Г.А.Григорьева

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Е.Л.Насонов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор, чл,-

корр РАМН НАМухин доктор медицинских наук, профессор М.А.Виноградова

Ведущее учреждение: Российский Государственный

медицинский университет

Защита состоится.....................................199*г.

в...../^..часов на заседании диссертационного совета Д 074.05.01

при Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (Москва, 119881, Б.Пироговская ул., Д.2/6).

Автореферат разослан " ^ ' МС^Я/^_1995 г.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (Зубовская пл., д.1).

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Подзолклв В.И.

1.0БЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Проблема неспецифического язвенного колита (НЯК) и болезни Крона (БК) - хронических воспалительных заболеваний кишечника неясной этиологии -весьма актуальна и постоянно привлекает к себе внимание исследователей. Интерес к ней возрос в последние три десятилетия в связи с ростом заболеваемости НЯК и, особенно, БК. Так, по данным Dawson A.M., частота БК возросла в 5 раз [87]. Причем тенденция к росту прослеживается во всех возрастных группах, в том числе у детей и подростков. В 3 раза возросло число-случаев НЯК и, согласно данным клиники Мэйо, составляет 15 на 100000 населения, а распространенность к моменту окончания эпидемиологического исследования (1987 г.) достигла 225,5 на 100000 [68]. При этом следует заметить, что наибольшее число случаев НЯК и БК приходится на возраст от 20 до 23 лет [47,68].

Увеличение заболеваемости, преимущественное поражение лиц молодого трудоспособного возраста, серьезные осложнения, приводящие к ранней инвалидизации, делают эту проблему не только медицинской, но и социальной.

Анализ источников научной медицинской литературы и патентной документации показывает, что накопилось достаточно фактов, подтверждающих развитие поражения печени при хронических воспалительных заболеваниях кишечника (ХВЗК). Однако частота этих поражений до настоящего времени не определена и колеблется от 2 до 95%, что, по-видимому, связано с использованием авторами различных методов исследования и различным подбором больных. Известно также, что некоторые из заболеваний печени, возникающие при НЯК и БК, выходят на первый план в клинической картине этих сочетанных - поражений и определяют их дальнейший неблагоприятный прогноз.

В работах, посвященных вопросу гепатобилиарной патологии при ХВЗК, не существует единого мнения на механизм возникновения

поражения печени у данного контингента больных, четко не определены их нозологические формы: в одних работах указывается на частое развитие у больных НЯК и БК жировой дистрофии печени, в других - неспецифического реактивного гепатита, в третьих -первичного склерозирующего холангита. При этом авторы используют какой-либо один метод исследования (либо морфологический, либо биохимический, либо иммунологический), которые трудно сопоставить. В то же время в последние годы в клиническую практику введены новые методы исследования, позволяющие расширить возможности диагностики. Так. например, эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография дает возможность окончательной диагностики первичного склерозирующего холангита -наиболее грозной фатальной патологии, сопровождающей НЯК и БК. С помощью данного метода исследования появилась возможность более ранней диагностики этого заболевания и его лечения.

Таким образом, актуальность темы диссертации определена увеличением заболеваемости НЯК и БК, неизученностью механизма развития гспатсбилиарных поражений, осложняющих эти заболевания и влияющих на их прогноз, отсутствием комплексного подхода к диагностике и лечению осложненных форм этих тяжелых хронических воспалительных заболеваний кишечника.

Цель исследования. Изучить спектр гепатобилиарной патологии, осложняющей клиническое течение НЯК и БК, и выяснение некоторых механизмов ее развития.

Задачи исследования.

1. Определить нозологические формы гепатобилиарных заболеваний, наиболее часто сочетающихся с НЯК и БК, и выяснить некоторые механизмы их развития.

2. Изучить варианты клинического течения гепатобилиарной патологии при НЯК и БК в процессе динамического наблюдения за больными.

3. Исследовать иммунологические нарушения при НЯК, БК и их

осложненных формах с помощью определения аутоантител к компонентам различных органов.

4. Изучить распространенность и определить клиническое значение антинейтрофильных цитоплазматических антител у больных ХВЗК, осложненными и неосложненными ПСХ.

5. Провести анализ результатов комплексного обследования гепатобилиарной системы у больных НЯК и БК с использованием эндоскопических, морфологическихх, биохимических и иммунологических методов диагностики.

6. Оценить возможности использования каждого из современных методов исследования (эндоскопический, морфологический, биохимический и иммунологический) для ранней диагностики гепатобилиарных поражений в данной группе больных.

7. Разработать оптимальные варианты комплексной терапии НЯК и БК, сочетающихся с гепатобилиарной патологией.

Научная новизна.

- определен широкий спектр гепатобилиарных поражений (9 нозологических форм), осложняющих течение НЯК и БК;

- изучены механизмы иммунологических изменений при НЯК, БК и ПСХ. Показано, что иммунологические сдвиги более выражены при тяжелом воспалительном процессе в кишечнике, сочетающемся с ПСХ;

- при ПСХ наблюдается В-клеточная активация, проявляющаяся в гиперпродукции широкого спектра аутоантител к компонентам различных органов;

- определение антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) у большинства больных ПСХ (70%) и у части больных ХВЗК, не сочетающимися с ПСХ (30%), позволило высказать мнение об общности патофизиологического механизма развития этих заболеваний и рассматривать повышенный уровень АНЦА у больных НЯК и БК как прогностический показатель возможности развития ПСХ;

- показано, что ПСХ не является редкой патологией в группе больных ХВЗК, как это предполагалось ранее. Он наблюдается у 14.6% больных ХВЗК и составляет почти 50% (47.5) всей выявленной гепатобилиарнсй патологии.

Практическая значимость работы. Изучен широкий спектр гепатобилиарной патологии при НЯК и БК и некоторые механизмы их возникновения. Это будет способствовать улучшению диагностики заболеваний печени в данной группе больных и проведению своевременной патогенетической комплексной терапии.

Определение АНЦА в -комплексе иммунологических исследований у больных НЯК и БК позволит выделить среди этого контингента больных группу риска развития ПСХ.

Внедрение результатов исследования. В настоящее время результаты исследования внедрены в практику клиники пропедевтики внутренних болезней и других клиник ММА им.И.М.Сеченова. Разработана методика наблюдения за больными с осложненными формами НЯК и БК и внедрена в практику клиник ММА, поликлиники МЗ РФ №2, а также при чтении лекций студентам, клиническим ординаторам, слушателям факультета повышения квалификации и проведении практических занятий по пропедевтике внутренних болезней.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 работ.

Апробация работы. Материалы исследований доложены на конференции кафедры и клиники пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ММЛ им.И.М.Сеченова (июнь 1995г.). По результатам работы сделано 16 докладов. Материалы диссертации доложены на гастроэнтерологических симпозиумах и съездах в Москве, Ленинграде, Риге, Кишиневе, Смоленске, Лондоне, Нидерландах, Португалии, Италии.

Объем и структкра диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, собственные наблюдения, обсуждение собственных

результатов), заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 248 источников, из них 48 отечественных и 200 иностранных авторов. Диссертация изложена на 103 страницах, иллюстрирована 23 таблицами и 24 рисунками, в том числе микрофотографиями.

I!. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

За период времени с 1978 по 1995 год обследовано 3219 больных с различной патологией кишечника. У 261 из них выявлены хронические воспалительные заболевания кишечника (НЯК-164, БК-

97)-

Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице 1.

Диагноз НЯК и БК устанавливался на основании данных клинического, рентгенологического, эндоскопического и морфологического методов исследования.

У больных НЯК в 70 случаях имелось тотальное поражение толстой кишки, в 41 - левостороннее, в 53 - дистальное.

Легкая форма заболевания была отмечена у 51 (31,1%) больного и характеризовалась незначительной выраженностью диареи и выделением кровянистой слизи при дефекации, а также периодическими схваткообразными болями в животе. При средне-тяжелой форме НЯК - 69 пациентов (42,1%) - клиническая симптоматика первых атак была ярко выражена и проявлялась тремя ведущими симптомами: диареей, кровоточением и болью в животе.

Тяжелая форма НЯК имела место в 44 случаях (26,8%). При этой форме заболевания частота стула превышала 10 раз в сутки, кровь выделялась не только при дефекации, но и при тенезмах, боли в животе носили постоянный характер, отмечалось значительное уменьшение массы тела, у 40 больных периодически отмечались подъемы температуры от субфебрильных до высоких цифр.

Таблица 1

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПО ДИАГНОЗУ, ПОЛУ И ВОЗРАСТУ.

Диагноз Всего больных Возраст, пол

ооэраст 11-20 лет 21-30 лет 3! -40 лет 41-5 Олег 51-60 лет 6) -70 лет

пол м ж к ж м ж м ж м ж м ж

Н9специфимаский язвенный колит 164 12 12 21 26 19 18 14 19 7 12 4 0 "0

Болезнь Крона 97 24 а 15 14 10 8 4 7 3 » 3

Контрольная группа 94 2 2 6 2 17- 7 30 3 23 0 3 2

Остров течение заболевания имело место у 3-х больных (1,8%) и все они были оперированы в период первых тяжелых атак. Остальным проводилось консервативное лечение. На протяжении периода наблюдения у 40 больных (24,4%) клиническое течение НЯК определялось как хроническое непрерывное и у 121 больного (73,8%)

- как хроническое рецидивирующее.

Группа больных БК, наблюдавшихся нами в течение 17 лет, составила 97 человек (мужчин - 39, женцин - 38).

Из общего числа больных у 48 (49,5%) процесс локализовался в тонкой кишке, у 31 (32,0%) - в тонкой и толстой кишке, у 13 (13,4%)

- только в толстой кишке, у 5 (5,2%) выявлено поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Из общего числа обследованных больных НЯК и БК у 80 были выявлены поражения гепатобилиарной системы: жировой гепатоз (10), неспецифический реактивный гепатит (17), хронический персистирующий герпатит вирусной этиологии (4), хронический активный аутоиммунный гепатит (1), лекарственный гепатит (1), цирроз печени вирусной этиологии (3), первичный склерозирующий холангит (38), из них у 2-х больных развилась холангиокарцинома, желчно-каменная болезнь (6).

Эта группа была отобрана для углубленного обследования с целью выявления особенностей клинического течения гепатобилиарных поражений, сочетанных с НЯК и БК, формирования отдаленного прогноза заболеваний гепато-билиарной системы, разработки методов рациональной терапии и метода контроля за больными.

Контрольная группа состояла из 94 больных, страдающих язвенной болезнью двойной локализации (желудок и луковица 12-персгной кишки). Данная группа больных также наблюдалась в клинике в течение длительного времени.

Для решения поставленных в работе задач всем больным, входящим в изучаемую группу, проведено полное клиническое

обследование.

Колоноскопические исследования с осмотром толстой кишки и терминального отдела подвздошной проводились всем больным, составившим исследуемые и контрольную группы, а также по показаниям в процессе динамического наблюдения за больными.

Гастродуоденоскопия выполнялась с целью исключения поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта и выявления сопутствующих заболеваний у больных НЯК и БК, а также при обследовании лиц, составивших затем контрольную группу.

При колоноскопии и гастродуоденоскопии проводилась прицельная биопсия макроскопически измененных и неизмененных участков слизистой оболочки с последующим гистологическим изучением биопгатов.

Для изучения иммунологических нарушений при НЯК, БК и их осложненных формах иммуноферментным методом определялись аутоантитела к компонентам различных органов. С целью изучения распространенности и выяснения клинического значения антмнейгрофильных цитоплазматических антител у больных хроническими воспалительными заболеваниями толстой кишки, осложненных и неосложненных первичным склерозирующим холангитом, производилось определение АНЦА иммуноферментным методом с использованием иммобилизированного на твердой фазе нейтрофильного цитоплазматического экстракта.

Рентгенологические методы исследования включали исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта, пассаж бария по тонкой кишке,-ирригоскопию.

При лабораторном исследовании определялись функциональные пробы печени, характеризующие уровень билирубина и его фракций, холестерина, общего белка и белковых фракций, активность щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы, аминотрансфераз.

Особое внимание уделялось 4 показателям: активности АсАТ,

АпАТ, ЩФ, гамма-ГТ.

При наличии у больных клинических и биохимических данных, указывающих на патологию печени, проводилась пункционная биопсия печени, лапароскопия. Проводились морфологические и электронномикроскопические исследования ткани печени.

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) выполнялась больным НЯК и БК при подозрении на первичный склерозирующий холангит.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости проводилось всем больным.

Результаты исследования подвергали статистической обработке. Вычислялись средние арифметические, ошибки средних арифметических и соответствующие корреляционные отношения на основе линейного корреляционного анализа. Достоверность различия для части результатов проверялась в основном с помощью критерия

х2.

Для сбора начальной информации и первичного анализа нами была использована специальная карта, которая впоследствие подвергалась компьютерной обработке.

III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

В III главе представлены результаты собственного клинического наблюдения по определению состояния гепатобилиарной системы у больных НЯК и БК.

В главе дан подробный анализ вариантов клинического течения заболеваний гепатобилиарной системы у больных хроническими воспалительными заболеваниями кишечника. Материал иллюстрирован клиническими примерами (10).

IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Обсуждению собственных результатов посвящена IV глава.

Гепатобилиарная патология выявлена у 80 больных (30,65%), что значительно превысило число больных с гепатобилиарной патологией в контрольной группе, где она была выявлена у 12 пациентов (12,8%).

Спектр гепатобилиарной патологии б изучаемой группе больных был широким и включал в себя первичный склерозирующий холангит, неспецифический реактивный гепатит, жировой гепатоз, хронический персистирующий гепатит вирусной этиологии, хронический активный (аутоиммунный) гепатит, лекарственный гепатит, цирроз печени, желчно-каменную болезнь, холангискарциному - всего девять нозологических форм (рис.24).

Гепатобилиарная патология в контрольной группе включала в себя желчно-каменную болезнь (5), жировой гепатоз (3), неспецифический реактивный гепатит (2), хронический персистирующий гепатит (2), т.е. всего четыре нозологические формы. Обращало на себя внимание то, что в контрольной группе не' наблюдались такие заболевания как ПСХ, ХК, ЦП, ЛГ, ХАГ.

В результате проведенного анализа определена неоднозначность механизма развития гепатобилиарных заболеваний при НЯК и БК. Статистически достоверной оказалась связь ХВЗК с ПСХ и НРГ.

Несмотря на то, что до настоящего времени ПСХ относится к разряду редких заболеваний, в серии наших наблюдений он обнаружен у 38 пациентов и на его долю пришлось 47,5% всей выявленной гепатобилиарной патологии. Учитывая фатальный характер данного заболевания, в процессе исследования выяснению механизма развитя ПСХ при НЯК и БК уделялось особое внимание.

Согласно нашим результатам, ПСХ в основном сочетался с тотальными формами НЯКитсико-толстокишечнойитолстокишечной формой 5К. При зтом течение НЯК было либо тяжелым либо средне-

тяжелым и определялось как хроническое непрерывное в 64% случаев и хроническое рецидивирующее - в 36% случаев. У всех пациентов с ПСХ имелась постоянно активная форма БК. Из 38 больных у 14 (36,8%) ПСХ был диагностирован одновременно или в течение первого года после выявления процесса в кишечнике. У остальных больных (63,2%) симптомы ПСХ развились в сроки от 2 до 19 лет после начала ХВЗК, т.е. НЯК и БК в серии наших наблюдений предшествовали развитию ПСХ.

Таким образом, четко прослеживалась связь ПСХ с характером клинического течения воспалительного процесса в кишечнике, его тяжестью и распространенностью.

При анализе жалоб отмечалось, что у больных данной группы преобладали жалобы, связанные с хроническим воспалительным процессом в кишечнике, и лишь у части больных отмечались зуд кожи (42%), боли в правом подреберье (36%), желтуха (18%).

Из объективных признаков обращали на себя внимание гепатомегалия (63%), истеричность склер (40%), спленомегапия (24%), мелтуха (36%).

Для диагностики ПСХ были использованы все современные методы исследования (эндоскопический, морфологический, биохимический). Анализ полученных в результате использования вышеуказанных методов данных позволил определить значение каждого из них в диагностике ПСХ.

Основанием для углубленного изучения гепатобилиарной системы у больных НЯК и БК являлись биохимические признаки холестаза (повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и билирубина).

. ЭРХПГ рассматривается как основной метод, позволяющий подтвердить или отвергнуть диагноз ПСХ у больных, имеющих признаки холестаза. Данный метод использовался нами в 28 случаях, что дало возможность в 27 из них подтвердить диагноз ПСХ. ЭРХПГ позволила оценить степень поражения внутри- и внепеченочных

желчных протоков. В серии наших наблюдений чаще всего (71,4%) встречалось счетанное поражение внутри- и внепеченочных желчных протоков, реже (17,9%) - изолированное поражение внутрипеченочных желчных протоков (таблица 2). При этом холэнгиографическая картина была разнообразной. Среди выявленных изменении, свидетельствующих в пользу ПСХ, были диффузные и сегментарные сужения желчных протоков, придающие им "четкообразный" вид, обеднение рисунка билиарного дерева (картина, напоминающая "мертвое дерево") (таблица 3), т.е. можно говорить о высокой информативности ЭРХПГ в диагностике ПСХ.

В отличие от ЭРХПГ лапароскопическое исследование не выявляет специфических для этого заболевания изменений. Оно использовалось нами в диагностике трудных случаев (7) с целью уточнения диагноза и выявило картину ЦП с признаками портальной гипертензии различной степени выраженности в терминальной стадии ПСХ.

УЗИ брюшной полости проводилось неоднократно в ходе обследования больных. Результаты его применения свидетельствуют, что оно не может быть использовано з качестве основного диагностического метода для ПСХ, но может оказаться полезным для динамического наблюдения за течением процесса в печени.

Что касается гистологического исследования ткани печени, то в серии наших наблюдений картина соответствовала ПСХ в 25,8% случаев. Это совпадает с сообщаемыми в литеретуре результатами (30%-50%, Fleming К.А., 1992).

Таким образом, оценивая значение кажого из приведенных выше диагностических методов, можно сделать следующие выводы.

Начальные признаки холестаза выявляются но биохимическим показателям, к которым следует отнести повышение уровня ЩФ, гамма-ГТ и билирубина.

Учитывая частое сочетание Г.СХ с НЯК и БК, эти показатели должны определяться у всех пациентов с ХВЗК.

ЛОКАЛИЗАЦИЯ ПРОЦЕССА ПРИ ПСХ У БОЛЬНЫХ НЯК И ПК ПО ДАННЫМ РХПГ

Локализация процесса Число больных %

Изолированное поражение внугрипеченочных желчных протоков 5 17.9

Изолированное поражение внепеченочнмх желчных протоков - -

Сочетакное поражение снутрн - и внепеченочных желчных протоков 20 71.4

Нормальная картина билнаркого дерева 1 3.6

Контрастирование не удалось 2 7.1

Итого 28 100

ХОЛАНГИОГРАФИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ, ВЫЯВЛЕННЫЕ У 28 БОЛЬНЫХ НЯК И БК ПРИ ЭНДОСКОПИЧЕСКОЙ РЕТРОГРАДНОЙ

ПАНКРЕАТОХОЛАНГИОГРАФИИ т ñ2, з

Измеаения Число больных %

Бнутрипеченочные желчные протоки

Сегментарные сужения И 39.3

Диффузное сужение 11 39.3

"Обедненне" рисунка желчных протоков И 50.0

"Короткие" желчные протоки 14 50.0

"Четкообразные" расширения 7 25.0

Внепечьночные желчные протоки

Сегментарные сужения 14 50.0

Диффузное сужение 4 14.9

Неровность контуров 5 17.8

Расширение 6 21.4

"Четкообразный" вид 2 7.1

Главный панкреатический проток

Сегментарное сужение 1 2 I 7,1 _

Желчный пузырь

Холелитиаз 1 3.6

Холестероз 2 7.1

ЭРХПГ следует проводить всем больным, имеющим изменения биохимических показателей, свидетельствующих о холестазе.

Лапароскопию к биопсию печени целесообразно использовать в диагностически трудных случаях у больных с гепатобмлиарчыми поражениями с целью их дифференциации.

Накопленный нами опыт УЗИ при ПСХ позволяет расценивать его как метод контроля за динамикой процесса в печени.

На основании анализа вариантов клинического течения ПСХ при НЯК и БК были выделены две группы больных.

1 - асимлтомная группа (10 случаев). У больных этой группы при выявлении ПСX не было хпрактерных для ПСХ жаиоб и клинических признаков, свойственных этому заболеванию. А диагноз ПСХ был установлен на основании биохимических данных м ЭРХПГ.

2 группа - симптомных больных. Ее составило 28 пациентов, имевших наряду с биохимическими показателями холестаза выраженную клиническую картину ПСХ, хараггерныг изменения при ЭРХПГ.

Сравнительный анализ клинического течения ПСХ показал следующее:

1) стабильное тачание ПСХ чаще наблюдалось в группе, взятой под наблюдение а асимпуомной стадии (60%), и реже в оимптомной (20,6%);

2) характерные для ПСХ осложнения (стойкие билиарные стиктуры, атаки гнойного холагнига, холе- и холедохолитмаз) развивались только з группе симптомных больных;

3) хслангкогарцинома осложнила ПСХ в 2 случаях, при этом один из них Наблюдался з асимптсмной группе, второй - в симптомной;

4) летальность была высокой в обеих группах и составила 20% в асимптомной и 25% в симп томной группах. Причинами летального исхода были печеночная недостаточность и холанмокэрцгснома.

Таким образом, несмотря на чо, что современные методы

диагностики и прежде всего ЭРХПГ, дали возможность чаце выявлять ПСХ, относившийся до недавнего времени к редким заболеваниям, он все еще распознается поздно. Выявление заболевания на асимптомной стадии, не всегда может быть отнесено к случаям ранней диагностики, поскольку у части больных этой группы к моменту установления диагноза уже бывает повреждено значительное количество желчных протоков.

Учитывая, что развитие ПСХ ассоциируется с разнообразными нарушениями гуморального и клеточного иммунитета, было проведено определение аутоантигел к печени, кишечнику и другим органам. При обследовании 20 больных и 20 доноров крови аутоантитела обнаружены в основной группе в 95% случаев, в контрольной - в 10% случаев. Из 19 больных ХВЗК у 10 - обнаружены аутоантитела к ткани печени, при этом все эти 10 пациентов имели также аутоантитела к остальным определяемым органам. Течение воспалительного процесса в кишечнике у всех этих больных было тяжелым, а в 7 случаях ХВЗК сочетались с прогрессирующим ПСХ. Полученные результаты дали основание сделать следующие выводы:

1) НЯК и БК развиваются на изменном иммунологическом фоне;

2) иммунологические сдвиги более выражены при тяжелом вспалительном процессе в кишечнике, сочетающимся с ПСХ;

3) при ПСХ наблюдается поликлональная В-клеточная активация, проявляющаяся в гиперпродукции широкого спектра ауюантитеп к компонентам различных органов.

Новое направление в изучении иммунопатологии ПСХ и ХВЗК связано с обнаружением в крови больных антинуклеарных цитоплазматических антител. АНЦА рассматриваются как гетерогенная группаорганослецифическихаутоанштел, реагирующих с различными компонентами цитоплазмы нейтрофилов. При этом АНЦА при ХВЗК и ПСХ не реагируют с протеиназой-3 и миелопироксидазой. Их эпитопная специфичность отличается от той,

которая наблюдается при системных некротизирующих васкулитах, и в настоящее время предлагается их классифицировать как атипичные или х-АНЦА.

С целью выяснения распространенности АНЦА и их участия в патогенезе ПСХ и ХВЗК было проведено определение АНЦА в группе больных, состоящей из 30 человек.

В результате проведенного исследования АНЦА были обнаружены у 70% больных с сечетанкым поражением кишечника и ПСХ и у 30% больных ХВЗК без ПСХ (рис.1).

• Получанные результаты оказались сопоставимыми с клиническими данными, указывающими на наличие ПСХ у 70% больных НЯК и БК и наличии ХВЗК у 5-14% больных ПСХ.

Эти данные послужили основанием для вывода о том, что АНЦА могут оказаться прогностическим показателем развития ПСХ при НЯК и БК.

Если последующей накопление клинических и лабораторных исследований окончательно подтвердит полученный нами вывод, то можно будет говорить о возможности ранней серологической диагностики ПСХ.

Из применяемых нами в настоящее время методов лечения ПСХ (медикаментозное, эндоскопическое, хирургическое) в процессе выполнение рзбогы использовались два: медикаментозное и хирургическое.

Для консервативной терапии применялись такие препараты, как кортикостероиды. холестирамин, урсофальк. Лечение .гнойного холангита, осложнившего течение ПСХ, проводилось антибиотиками широкго спектра действия (ампициллин, ампиокс, оксациллин, гентамицин, кефзол, цефамизин).

Следует сказать, чтс эффект, полученный при использовании кортикостероидов и колестирамина, оказался незначительным и непродолжительным. Что касается Урсофалька, то в отличие от вышеупомянутых препаратов, эффект при его применении был более

УРОВЕНЬ АНЦА, ПО ДАННЫМ ИФМ, У БОЛЬНЫХ ХВЗК С/БЕЗ ПСХ

450 400 350 300 250 200 150 •100

1 » \ 1 1

1 1 1

\ 1 1 1 I

1 • 1 1 1 1

1 I I 1 I

| ¡----------- 1 ■ 1_________1__________ * 1

| \ • 1 I 1 1

в -ХВЗК + ПСХ

- ХВЗК - ПСХ

Рис- 1.

Наличие АНЦА у больных ХВЗК с/без ПСХ

Заболевание АНЦА + АНЦА - Общее число больных

ХВЗК +ПСХ 7 (70 %) 3 (30 %) 10

ХВЗК - ПСХ 6 (30 %) 14(70 %) 20

13 17 30

!

\

стойким.

Урсофальк в дозе 10 мг/кг веса получали 10 больных з возрасте от 21 до 60 лет Из эгого числа 7 страдали НЯК и 3 - БК. Терапия урсофальком проводилась на фоне лечения ХВЗК.

У всех больных отмечалось значительное повышение уровня билирубина, АЛТ, ACT, гамма-ГГ, ЩФ в крови.

В исследовании выявлялись 3 этапа:

1 - (3 мес.) - до назначения урсофалька. В этот период проводилось лечение другими препататами. Контролировался уровень биохимических показателей.

2 - (3 мес.) - лечение урсофальком в дозе 10 мг/кг

3 - (3 мес.) - после окончания курса лечения. Контроль за биохимическими показателями.

4 - (4 мес.) - возобновление лечения.

Выводы:

1. Первый опыт лечения препаратом урсофальк свидетельствует об эффективности его применения. Результаты оценены как хсрошие у 7 пациентов, удовлетворительные у 1, неудовлетворительные у 2.

2. Значительное клиническое улучшение (исчезновение желтухи, зуда, повышение трудоспособности) и снижение признаков холестаза отмечено на втором этапе лечения. Однако после окончания курса лечения у 4 больных наблюдались рецидивы, что заставило провести повторный курс лечения, продолжающийся до настоящего времени, но в меньшей дозировке препарата. Доза устанавливалась индивидуально, учитвая воспалительный процесс в кишечнике.

3. Лечение урсофальком оказалось неэффективным в 2 случаях, что, по-видимому, связано с назначением препарата в поздних стадиях ПСХ (оба пациента имели цирротическую стадию заболевания).

4. Полученные результаты являются предварительными, но уже

они дают основание для вывода о необходимости длительных контролируемых исследований с морфологической оценкой состояния печени, билиарного дерева и биохимических показателей.

Хирургическое лечение (иссечение стриктуры общего желчного протока (2), трансплантация печени (2)) произведено 4 пациентам данной группы. При этом следует отметить, что в тех 2-х случаях, где проводилось иссечение стриктуры холедоха, поизведенная операция принесла временное облегчение (уменьшение желтухи, снижение показателей холестаза), однако не оказала влияния на прогрессирование ПСХ и развитие вторичного билиарного цирроза печени, т.е. позволила лишь отсрочить проведение ТП.

Трансплантация печени произведена 2 больным с цирротической стадией ПСХ. В одном случае результат расценивается как хороший: операция произведена в марте 1991 года, в настоящее время пациент трудоспособен. Второй -закончился летальным исходом.

Учитывая современные представления о том, что трансплантация печени является самым радикальным методом лечения ПСХ, 4 наших больных с цирротической стадией ПСХ в нстоя'щее время включены в лист ожидания трансплантации печени.

Из всего вышесказанного следуют выводы:

1) в поздних стадиях ПСХ единственным радикальным методом является трансплантация печени;

2) из всех имеющихся медикаментозных средств, предназначенных для лечения больных в ранних стадиях ПСХ, внимание заслуживает урсофальк, поскольку он дает наиболее выраженный и длительный положительный эффект, о чем свидетельствует наш первый опыт его применения.

Продолжается поиск новых путей лечения. В поздних стадиях ПСХ, когда уже разрушено большое количество желчных протоков, маловероятно, что какая-либо терапия может оказать влияние на течение ПСХ. Очевидно, что единственным методом лечения для

этой группы больных является трансплантация печени.

Второе по частоте место среди гепатобилиарных заболевний в фуппе больных НЯК и БК занял НРГ. Он был выявлен у 17 больных из 261, что составило 6,5%. В контрольной группе частота НРГ составила 2,1%.

НРГ развился у больных тяжелой и средне-тяжелой формой НЯК, в основном при тотальном поражении толстой кишки и при постоянно активных формах БК с тонко-толстокишечной и тонкокишечной локализацией процесса. Длительность ХВЗК до выявления у больных НРГ составила 9,3±1,8 года.

Развитие НРГ у больных ХВЗК, вероятнее всего, связано как с тяжестью первых атак, так и с длительным хроническим течением воспалительного процесса в кишечнике.

Анализ результатов исследования, проведенного в этой группе больных, позволил сделать следующие выводы:

1) НРГ развивается на фоне тяжелого воспалительного процесса в кишечнике и встречазтся с одинаковой частотой как при НЯК, так и при БК;

2) из-за тяжести воспалительного процесса в кишечкике первые клинические признаки НРГ могли длительное время оставаться нераспознанными и прикрываться картиной НЯК и БК;

3) изменения в печени носили обратимый характер. Своевременное и эффективное лечение основного заболевания способствовало улучшению клинических и биохимических показателей состояния печени. При длительной ремиссии НЯК и БК клинические, лабораторные и ультразвуковые показатели сстояния печени нормализовывались.

Все сказанное выше позволило нам рассматривать НРГ не как самостоятельное заболевание, а как вторичное поражение печени, свидетельствующее о реакции печеночной ткани на хроническое воспалительное заболевание кишечника.

Жировой гелзтоз в серии наших наблюдений занял третье

место среди выявленной гепатобилиарной патологии и был диагностирован у 10 больных (3,8%). В контрольной группе частота его составила 3,2%. Так же как НРГ жировой гепатоз развивался на фоне тяжелого течения воспалительного процесса в кишечнике.

На фоне комплексной терапии, включающей в себя кортикостероиды, препататы 5-аминосалициловой кислоты, курсы эссенциале и легалона, курсы ГБО, к моменту окончания исследования удалось добиться ремиссии НЯК и БК у всех больных данной группы. При этом состояние печени оставалось стабильным. Полученные нами результаты свидетельствуют, что ЖГ также следует рассматривать как вторичное поражение печени вследствие нарушения обменных процессов при тяжелых воспалительных заболеваниях кишечника и его возникновение, также как и НРГ, можно прогнозировать у больных с длительным распространенным течением воспалительного процесса в кишечнике.

В исследуемой группе больных НЯК и БК желчно-каменная болезнь выявлена у 6 пациентов (2,3%), при этом у больных НЯК частота ЖКБ составила 1,6%, у больных БК - 3,1%. Следует отметить, что 2 из них (1 - НЯК, 1 - БК) страдали ПСХ.

Число случаев ЖКБ было невелико, сделать какие-либо выводы о взаимосвязи ЖКБ с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника, а тем более с их формами, осложненными ПСХ, не представляется возможным.

При сопоставлении полученных данных в основной и в контрольной группах число случаев ЖКБ составило 2,3% в основной группе и 5,3% в контрольной.

Небольшое число случаев ЖКБ в исследуемой группе больных не позволяет провести также сравнительный анализ частоты данной патологии при НЯК и при БК, а также отметить какие-либо особенности клинического течения ЖКБ у больных ХВЗК.

Из общего числа больных (261) 23 пациента (8,8%) имели в анамнзе острый вирусный гепатит. При этом 20 из них перенесли

указанное заболевание задолго до установления диагноза НЯК и БК. И лишь в 3 случаях ОВГ развилсй в процессе лечения ХВЗК. Впоследствие у 7 пациентов развились хронические заболевания печени с исходом либо в хронический (епатит (4), либо в цирроз печени (3).

Накопленный нами опыт и тщательный анализ наблюдений дают основание говорить о том, что ОВГ может:

1) не иметь никакого отношения к воспалительному процессу в кишечнике (случайное совпадение заболеваний);

2) развиться в процессе лечения тяжелых форм НЯК и БК или сопутствующей им патологии в результате гемотрансфузий (ятрогенное заболевание).

Однако изменения в печейи в результате перенесенного ОВГ являются благоприятным фоном для развития НРГ и ЖГ у больных НЯК и БК.

Низкая частота вирусных гепатитов, связанных с лечением тяжелых форм ХВЗК, в нашем исследовании, по сравнению с данными литературы, может быть объяснена широким применением в последнее время одноразовых шприцев, а также более строгими показниями к гемотрансфузиям и отбору доноров крови.

Цирроз печени к окончанию исследования развился у 21 пациента, что составило 8,0% из 261 и явился результатом перенесенной вирусной инфекции у 3 больных и в 18 случаях исходом ПСХ.

Клиническое течение цирроза печени и его осложнений у больных ХВЗК не отличалось от течения цирроза печени у пациентов, не страдающих НЯК и БК. Лечение цирроза печени в наблюдаемой группе также не отличалось от общих принципов лечения ЦП и его осложнений

В серии наших наблюдений имели место 2 случая (0,8%) холангиокарциномы, развившейся на фоне ПСХ, осложнившего БК. Считается, что ХК является чаще всего осложнением ПСХ при НЯК.

В наших наблюдениях ХК осложнила ПСХ на фоне БК. Возраст больных к моменту развития у них ХК был 29 и 32 года, что подтверждает данные о том, что ХК у больных НЯК и БК развивается приблизительно на 10 лет раньше, чем в общей попуяции. В обоих случаях процесс в кишечнике был обширный и длительный. Механизм развития ХК у больных ХВЗК, осложнившийся ПСХ, неясен. Однко в последние годы появились высказывания о том, что хронический воспалительный процесс при ПСХ предрасполагет эпителий желчных протоков к злокачественной трнсформации.

Согласно данным литературы ХК осложняет ПСХ в 10-15% случаев [105,195]. В группе наблюдавшихя нами больных он развилась у 2 из 38 больных ПСХ, т.е. в 5,8%спучаев.

Повышенный риск развитя ХК у больных ПСХ диктует необходимость проведения трансплантации печени у пациентов с ПСХ в более ранние сроки. К тому же накопленный к настоящему времени опыт (Chapman R.W.,1994) дает основание считать ХК абсолютным противопоказанием для трансплантации печени в связи с высокй вероятностью рецидива опухоли в пересаженной печени.

Кроме рассмотренных выше заболеваний печени, обнаруженных при обследовании у больных НЯК и БК, нам представляется необходимым остановиться еще на двух: лекарственный гепатит и хронический активный аутоиммунный гепатит.

Мы располагаем всего одним случаем хронического активного аутоиммунного гепатита и, безусловно, не можем говорить о взаимосвязи этого заболевания с ХВЗК. Однако упоминаем о нем в связи с тем, что располагаем рядом сообщений о возможности сочетания ХАГ и ХВЗК.

. Острый лекарственный гепатит наблюдался нами также в одном случае и был вызван приемом сульфасалазина.

Несмотря на то, что в процессе наблюдения за больными у части пациентов возникала непереносимость сульфасалазина (что сваязано сприсутствием в препататесульфаниламидного компонента

- сульфапиридина) ЛГ развился лишь в 1 случае.

Разработка и внедрение в клиническую практику препаратов 5-

аминосалициловой кислоты (салофальк, мезакол, пентаза) не

содержащих сульфаниламидного компонента, позволили решить

проблему непереносимости больными сульфасалазина.

ВЫВОДЫ

1. Гепатобилиарная патология у больных НЯК и БК наблюдается почти у одной трети больных (30.6%) и имеет различные механизмы развития. 47.5% всей выявленной при НЯК и БК гепатобилиарной патологии составляет первичный склерозирующий холангит - хроническое холестатическое заболевание печени с медленно прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом.

2. Выявление ПСХ в асимптомной стадии не может быть отнесено к ранней диагностике этого заболевания, так как результаты ЭРХПГ, произведенной вэтот период, обнаруживают поражение значительного числа желчных протоков.

3. Развитие патологического процесса при НЯК, БК и ПСХ ассоциируется с синтезом атипичных антинейтрофильных цитоплазматических антител (х-АНЦА), что указывает на общность патофизиологического механизма развития этих заболеваний.

4. Повышенный уровень АНЦА у больных ХВЗК следует рассматривать как прогностический показатель возможности развития у них ПСХ.

5. На ранней стадии ПСХ целесообразно проводить лечение препаратами УДК. Основным методом лечения больных на цирротической стадии ПСХ остается трансплантация печени.

6. НРГ (6.5%) и ЖГ (3.8%) являются вторичными поражениями печени вследствие нарушения обменных процессов при НЯК и БК. Их возникновение можно прогнозировать у больных с

длительным тяжелым распространенным воспалительным процессом в кишечнике.

7. Хронические заболевания печени вирусной этиологии в группе больных НЯК и БК могут быть результатом перенесенной вирусной инфекции, не связанной с основным заболеванием, или явится результатом гемотрансфузий при лечении тяжелых форм ХВЗК.

8. Цирроз печени в группе больных НЯК и БК чаще развеивается как исход ПСХ (85.7%), реже является следствием вирусной инфекции (14.3%).

Полученные в результате исследования данные вызвали необходимость расширения методики обследования больных НЯК и БК и позволили дать следующие практические рекомендации:

1. Учитывая высокую частоту гепатобилиарной патологии, при обследовании больных с ХВЗК необходимо тщательно оценивать у них функциональное состояние печени.

2. Повышенный уровень показателей холестаза (ЩФ, у-ГТ) является основанием для проведения ЭРХПГ с целью исключения первичного склерозирующего холангита.

3. Иммунологические исследования в группе больных НЯ К и БК должны включать определение АНЦА, что будет способствовать ранней серологической диагностике ПСХ.

4. На ранней стадии ПСХ целесообразно проводить лечение препаратами УДК.

У больных с цирротической стадией ПСХ радикальным методом лечения является трансплантация печени.

Больные с цирротической стадией ПСХ должны обследоваться гастроэнтерологом совместно с хирургами для решения вопроса о трансплантации печени.

5. Неспецифический реактивный гепатит, развивающийся как реакция печени на тяжелый распространенный длительный процесс

в кишечнике, не требует специальной терапии, а требует интенсивного комплексного лечения основного заболевания.

6. При развитии у больных НЯК и БК жирового гепатоза в комплексе лечебных мероприятий должна быть предусмотрена диета, соответствующая этому заболеванию.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности изменений печени при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, (соавт. Л.П.Мягкова, С.П.Лебедев, Т.Л.Лапина, М.Г.Левадная, Г.А.Григорьева).// IV Всесоюзный съезд гастроэнтерологов. Материалы съезда. М.Л.,1990г.-С.189-90.

2. Ретроградная панкреатохолангиография в диагностике первичного склерозирующего холангита. (соавт. Г.А.Григорьева,

B.Я .Заводное).// Труды съезда хирургов Молдовы.-Кишинев. 1991г.-

C.242-243.

3. О комплексном современном подходе к лечению неспецифического язвенного колита и болезни Крона, (соавт. Г.А.Григорьева, А.Л.Гребенев).// Материалы научно-практической конференции.-Донецк.1992г.-С.43.

4. Состояние гепатобилиарной системы при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, (соавт. Г.А.Григорьева, С.Г.Бурков).// Материалы конференции, посвященной памяти

B.Х.Василенко.-Москва.1992г.-С.39-40.

5. Салофальк в лечении больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона, (соавт. Г.А.Григорьева, А.Л.Гребенев).// "Клинические аспекты фармакотерапии и презентация нового в гастроэнтерологии'.Труды конференции.-Смоленск.1992г.-С 156-158.

6. Препараты 5-аминосапициловой кислоты в комплексном лечении неспецифического язвенного колита и болезни Крона, (соавт. Г.А.Григорьева, А.Л.Гребенев, С.Сзмеунович).// Сборник "Актуальные вопросы внутренней патологии" .-Ростов-на-Дону.1993г.-

C.42-43.

7. Современные подходы к лечению заболеваний кишечника в свете идей и взглядов В.Х.Василенко, (соавт. Г.А.Григорьева,

A.Л.Гребенев, С.Г.Бурков, Е.В.Хаммад).// "Развитие идей академика

B.Х.Василенко в современной гастроэнтерологии".Материалы конф,-Москва. 1993г.-С. 107-108.

8. Холангиогенный рак печени, осложнивший болезнь Крона, (соавт. Г.А.Григорьева).// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии.1993г.-№2.-С. 57-59.

9. О проблеме гепатобиллиарных поражений при НЯК и БК. (соавт. Г.А.Григорьева, А.Л.Гребенев, С.Г.Бурков).// "Спорные, противоречивые и нерешенные вопросы в гастроэнтерологииМруды конф.-Смоленск. 1993Г.-С.81 -84.

10. Об эффективности лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника и их осложненных форм, (соавт. Г.А.Григорьева, А.Л.Гребенев).//"Современные достижения в лечении больных терапевтического профиля'.Материалы симпозиума по применению препаратов фирмы "Здравле".-Ростов-на-Дону. 1994г.-

C.49-52.

11. Первичный скллерозирующий холангит при-неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, (соавт. Г.А.Григорьева, В.К.Кан, Д.А.Руденко).//"Перспективные проблемы в гастроэнтерологии".Материалы конф.-Москва. 1994г.-С. 128-130.

12. Особенности течения первичного скллерозирующего холангита при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, (соавт. Г.А.Григорьева, А.Л.Гребенев).// "Холестатические заболевания печени: новая стратегия для предупреждения и лечения холестатических заболеваний печени'.Материалы симпозиума фирмы Фальк № 75.-Маастрихт.Нидерланды. 1994г.-С.55.

13. Об отдаленных результатах лечения осложненных форм неспецифического язвенного колита и болезни Крона, (соавт. Г.А.Григорьева, А.Л.Гребенев, Д.А.Руденко, А.К.Григорьев).// "Актуальные вопросы гастроэнтерологии".Материалы конф,-

Томск. 1994Г.-С.42-43.

14. Значение комбинированной терапии салофальком и гипербарической оксигенацией в достижении ремиссии при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, (соавт. Г.А.Григорьева, АЛ.Гребенев).// "Воспалительные заболевания толстой кишки".Материалы симпозиума фирмы Фальк №76,-Португалия.1994г.-С.23.

15. Гепатобилиарные поражения при хронических воспалительных заболеваниях толстой кишки, (соавт. ГАГригорьева, АЛ.Гребенев, ДАРуденко).// "Достижения в лечении заболеваний печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы'.Материалы симпозиума фирмы Фзльк №83.-Бользано,Италия.1995г.-С.6.

16. Последние достижения в лечении неспецифического язвенного колита и болезни Крона, (соавт. ГА.Григорьева, АЛ.Гребенев).// Российский журнал гастроэнтерологии и гепатологии.1995г.т 5,№1, приложение.-С,20.

17. Трудности диагностики и лечения первичного склерозирующего холангита. (соавт. ГАГригорьева, С.Г.Бурков, ДАРуденко).// "Горячие точки" в гастроэнтерологии\Материалы конф .-Смол енск-Москва. 1995Г.-С .63-68.

18. О гепатобилиарных поражениях, осложняющих течениенеспецифического язвенного колита и болезни Крона, (соавт. Г.А.Григорьева, Д.А.Руденко).// "Новое в гастроэнтерологии".Материалы конференции.-Москеа. 19Э5г.~С. 133134.