Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Генетическая предрасположенность к развитию пиококковой инфекции и результаты антибактериальной терапии атопического дерматита у детей
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.11
Оглавление диссертации Гинтовт, Елизавета Алексеевна :: 2005 :: Санкт-Петербург
ОГЛАВЛЕНИЕ.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Атопический дерматит.
1.2. Частота и распространенность.
1.3. Иммуногенетические факторы в патогенезе атопического дерматита.
1.4. Атопический дерматит у детей.
1.5. Принципы терапии атопического дерматита.
1.6. Осложнения атопического дерматита.
1.7. Антибактериальная терапия.
1.8. Макролиды.
1.9. Кларитромицин.
1.10. Азитромицин.
Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Гинтовт, Елизавета Алексеевна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
В последние годы отмечается повышение удельного веса аллергодерматозов среди детской дерматологической заболеваемости [Балаболкин И.И., 1999; Навашин С.М., 1997].
По данным кафедры и клиники дерматовенерологии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, до последнего времени наблюдается рост числа госпитализированных больных в клинику с данной патологией. Больные атопическим дерматитом, находящиеся на стационарном лечении, составляют не менее половины всех госпитализированных детей. Вопросы патогенеза и лечения аллергических дерматозов у детей были и остаются актуальной проблемой современной педиатрии и дерматологии [Фитцпатрик Д.Е., Элинг Д.Л., 1999; Taylor В. et al., 1984; Diepgen T.L., 2001].
Однако до сих пор не существует окончательно сложившихся оценок характера течения и патогенеза атопического дерматита, что затрудняет разработку мер профилактики и патогенетического лечения.
Признавая в патогенезе атопического дерматита одним из ведущих механизмов иммунологические нарушения и рассматривая их с клинико-иммунологических позиций, многие исследователи подтвердили значение клеточного и гуморального иммунитета в патогенезе этого дерматоза у детей [Горланов И.А. 1996; Назаров П.Г., Горланов И.А., Милявская И.Р., 1999; Балаболкин И.И., Ревякина, 2000; Leung DY., Soter N.A., 2001]. Между тем, до настоящего времени не решен вопрос о роли иммуногенетических механизмов в развитии вторичной пиококковой инфекции.
Изучение иммуногенетических механизмов контроля развития атопического дерматита необходимо для выработки новых методов лечения, т.к. данное заболевание часто осложняется присоединением вторичной гоюкокковой инфекции, что снижает качество жизни пациентов.
Таким образом, широкое распространение атопического дерматита, продолжающийся рост заболеваемости, недостаточная эффективность современных методов лечения обусловливают необходимость дальнейшего всестороннего изучения патогенетических механизмов, ответственных за развитие этого заболевания.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Установить в патогенезе атопического дерматита у детей взаимосвязи между иммуногенетическими маркерами и развитием вторичной пиококковой инфекции, предложить критерии для определения тяжести и прогноза заболевания. В соответствии с этим формировались иммуногенетические, иммунологические и бактериологические исследования.
Основные задачи исследований
1. У детей с атопическим дерматитом определить частоту носительства мутантных аллелей локусов основных генов, контролирующих иммунологическую реактивность - генов УМ7« (провоспалительного цитокина), МВЬ (манозосвязывающего белка, определяющего неспецифическую антибактериальную резистентность) и СТЬА-4 (рецептора кооперации иммунокомпетентных клеток).
2. Изучить у детей с атопическим дерматитом характер нарушения иммунологических показателей и показатели остроты воспаления в зависимости от аллельной структуры генов МВЬ, СТЬА-4 и ТЫПа.
3. Оценить связь между наличием мутантных аллелей генов и частотой осложений пиококковой инфекцией при атопическом дерматите у детей.
4. Определить эффективность антибиотиков кларитромицина и азитромицина в лечении вторичной пиококковой инфекции при атопическом дерматите у детей.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые в отечественной и зарубежной дерматологии и педиатрии проведено исследование носительства мутаций генов Т№а (провоспалительного цитокина), МВЬ (манозосвязывающего белка, определяющего неспецифическую антибактериальную резистентность) и СТЬА-4 (рецептора кооперации иммунокомпетентных клеток) и показана его роль в формировании осложений атопического дерматита у детей в виде вторичной пиококковой инфекции.
Впервые показано, что у детей с атопическим дерматитом, имеющих мутации в указанных генах, достоверно чаще наблюдается наслоение вторичной пиококковой инфекции и изменяется острота воспалительной реакции, что определяет тяжесть течения основного заболевания.
Впервые в педиатрической дерматологической практике для лечения вторичной пиококковой инфекции при атопическом дерматите у детей использованы макролидные антибиотики кларитромицин и азитромицин с хорошим терапевтическим эффектом, что позволяет рекомендовать их к клиническому применению наряду с другими антибиотиками.
Показано, что дифференциальное разделение больных атопическим дерматитом на основе носительства мутантных аллелей генов Т№а, МВЪ и СТЪА-4 позволяет выделить группы детей с высоким риском развития пиококковых заболеваний кожи.
ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА В ПОЛУЧЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Автором проведено комплексное обследование 114 детей, страдающих атопическим дерматитом, проведен анализ историй болезни пациентов клиники дерматовенерологии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (личное участие - 100%). Выполнен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме (доля участия - 100%); осуществлялся сбор, подготовка материала и участие в проведение иммуногенетических и иммунологических исследований; осуществлялся сбор материала (кровь, моча, гной) для микробиологических исследований и участие в них (80%); осуществлялось обобщение полученных данных, математико-статистический анализ результатов исследования с компьютерной обработкой данных, формулировка выводов и практических рекомендаций (доля участия - более 90%).
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Практическое значение проведенных исследований состоит в определении иммуногенетических маркеров у детей, страдающих атопическим дерматитом, позволяющих выявить группы больных с наиболее тяжелыми формами заболевания, требующими диспансерного наблюдения, профилактических мероприятий и санаторно-курортного лечения.
Полученные данные могут служить основой для разработки новых схем диагностики и профилактики вторичной пиококковой инфекции у детей, страдающих атопическим дерматитом.
Показано, что использование макролидных антибиотиков кларитромицина и азитромицина эффективно при атопическом дерматите у детей, осложненном вторичной пиококковой инфекцией, что имеет высокую практическую ценность в связи со снижением эффективности традиционно применяемых антибиотиков.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА
ЗАЩИТУ
1. Высокая частота встречаемости мутантных аллелей генов ТЫБа, МВЬ и СТЬА-4 у больных, страдающих атопическим дерматитом, прямо коррелирует с тяжестью заболевания и наличием пиококковой инфекции.
2. Предрасположенность к тяжелому течению атопического дерматита и развитию рецидивов определяется носительством мутантных аллелей генов Т№а, МВЬ и СТЬА-4, что подтверждается анамнестическими данными.
3. В связи с увеличением резистентности к антибиотикам у больных, страдающих атопическим дерматитом, показано определение чувствительности микрофлоры к антибиотикам. Хорошие клинические результаты наблюдаются при использовании макролидных антибиотиков кларитромицина и азитромицина.
РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения и материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на конференциях «Окружающая среда и здоровье населения» (СПб., 2001), «Акушерство и гинекология. Достижения и пути развития в XXI веке» (СПб., 2002), «Современные проблемы детской дерматовенерологии и микологии» (М., 2002), «Экология человека — медико-социальная проблема» (СПб., 2003), «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики заболеваний», посвященных 200-летию Мариинской больницы (СПб., 2003), ХХХУШ научно-практической конференции дерматовенерологов и врачей смежных специальностей Санкт-Петербурга «Актуальные проблемы дерматовенерологии» (СПб., 2003), Первом российском конгрессе дерматовенерологов «Дерматология» (СПб., 2003), юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования кафедры инфекционных болезней ММА им. И.М. Сеченова «Инфекционные и паразитарные болезни в современном обществе. Клинико-лабораторное обеспечение инфектологии» (М., 2003), VI Российском съезде врачей-инфекционистов (СПб., 2003), Ш съезде иммунологов России (Екатеринбург, 2004), заседаниях кафедры дерматовенерологии СПбГПМА (2002, 2003) и детской секции научно-практического Санкт-Петербургского общества дерматовенерологов им. В.М. Тарновского (2002,2003).
Полученные результаты внедрены в практическую работу кожных отделений Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии и Ленинградского Областного КВД, использованы в учебной процессе на кафедре дерматовенерологии СПбГПМА.
Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедре дерматовенерологии СПбГПМА и Санкт-Петербургского института антибиотиков и ферментов медицинского назначения (2004).
По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, включая 2 статьи в журналах.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследуемых больных и методов исследований, характеристики собственных результатов исследований, представленных в двух главах, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Общее число страниц - 143. Указатель литературы состоит из 65 работ отечественных и 136 работ иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 4 рисунками и 52 таблицами.
Заключение диссертационного исследования на тему "Генетическая предрасположенность к развитию пиококковой инфекции и результаты антибактериальной терапии атопического дерматита у детей"
ВЫВОДЫ
1. У детей с атопическим дерматитом носительство мутантных аллелей локусов основных генов, контролирующих иммунологическую реактивность - генов TNFa, MBL и CTLA-4 - коррелирует с тяжестью течения заболевания и числом вторичных пиококковых осложнений.
2. Носительство мутантных аллелей генов TNFa, MBL и CTLA-4 у детей с атопическим дерматитом определяет повышенную частоту рецидивов вторичной пиококковой инфекции.
3. У детей с атопическим дерматитом носительство мутантных аллелей генов TNFa, MBL и CTLA-4 взаимосвязано с остротой воспалительного процесса.
4. В случае отсутствия эффекта от традиционно применяемых антибиотиков при лечении вторичной пиококковой инфекции у детей, больных атопическим дерматитом, может быть рекомендована терапия кларитромицином и азитромицином.
5. Носительство мутантных аллелей генов TNFa, MBL и CTLA-4 не влияет на динамику концентрации макролидного антибиотика (кларитромицина) в крови и скорость его выведения с мочой.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Частота носительства мутантных аллелей генов Т№а, МВЬ и СТЬА-4 у детей с атопическим дерматитом коррелирует с тяжестью основного заболевания и числом рецидивов вторичной пиококковой инфекции, что требует диспансеризации таких больных.
2. Для этих пациентов необходимо индивидуальное планирование мероприятий по профилактике обострений, предупреждению осложнений, проведению санаторно-курортного лечения и осуществлению щадящего режима плановых прививок.
3. Для оценки прогноза тяжести заболевания и числа вторичных пиококковых инфекций у детей с атопическим дерматитом необходимо учитывать наличие мутантных аллелей генов Т№а, МВЬ и СТЬА-4 и показатели остроты воспаления.
4. При отсутствии эффекта от традиционных антибиотиков при лечении пиококковых осложений атопического дерматита вариантом выбора рекомендуется считать назначение кларитромицина и азитромицина.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Гинтовт, Елизавета Алексеевна
1. Авдеенко Н.В. Экологические факторы и аллергия у детей: Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М., 1989. -21 с.
2. Адаскевич В.П. Неотложные состояния в дерматологии. СПб: Ольга, 2000. -142 с.
3. Александиев A.M. Распространенность и особенности течения аллергических болезней у детей в различных климатических зонах Дагестана: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1991.-23 с.
4. Алексеев М.Е. Лечение пиодермии. СПб: СПбМАПО, 2000. - С. 1318.
5. Антоньев A.A., Суворова К.Н. Атопический дерматит диффузный нейродермит (к вопросу о теминологии) // Вестн. дерматол. - 1988. - № З.-С. 21-25.
6. Балаболкин И.И. Современная концепция патогенеза и терапии атопического дерматита у детей // Современные проблемы аллергологии, клинической иммуноллогии и иммуно-дерматологии: Сб. трудов 2-го нац. конгресса РААКИ. М., 1998. - С. 113-119.
7. Балаболкин И.И., Боровик Т.Э., Воронцов И.М. и др. Лечение детей, страдающих атопическим дерматитом // Аллергология. 2000. - № 1, приложение. - С. 29-43.
8. Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н Атопический дерматит у детей. М.: Медицина, 1999.-238 с.
9. Балаболкин И.И., Ревякина В.А., Смирнова Г.И., Смолкин Ю.С., Чебуркин A.A. Атопический дерматит детей: диагностика, лечение и профилактика. Механизмы развития атопического дерматита // Аллергология. 2000. - № 1, приложение. - С. 24-28.
10. Белоусов Ю.Б. Смирнова Е.Ю. Проблемы диагностики и лечения инфекций, вызванных пенициллинрезистентными пневмококками // Клин. Фармакол. Терапия. 1996. - Т. 5, № 2. - С. 21-24.
11. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. М.: Универсум Паблишинг, 1996. — С. 5965.
12. Беренбейн Б.А. Зудящие дерматозы. М.: Медицина, 1971. - 165 с.
13. Вазир Шах Мухамед. Атопический дерматит у детей. Совершенствование патогенетического лечения на основании комплексного изучения показателей иммунитета: Автореф. дис. канд. мед. наук.-М., 1995.
14. Воронцов И.М., Маталыгина О.А. Болезни, связанные с пищевой сенсибилизацией у детей. Л.: Медицина, 1986. - 272 с.
15. Глухенысий Б.Т., Грандо С.А. Клинические формы атопического нейродермита // Вестн. дерматол. венерол. 1990. - N 4. - С. 37-42.
16. Горланов И.А. Иммуно-эндокринологическая характеристика детей, страдающих аллергодерматозами (экзема, нейродермит): Автореф. дис. докг. мед. наук. СПб, 1996. - 46 с.
17. Горланов И.А., Леина Л.М., Милявская И.Р. Ошибки в диагностике атопического дерматита у детей // Аллергология. 2004. - №4. - С. 5861.
18. Горланов И.А. Значение иммунологической реактивности в оценке клинического течения нейродермита у детей // Вопросы детской дерматологии. Л., 1985. - С.6-9.
19. Гребенюк В.Н., Казначеева Л.Ф., Коростовцев Д.С. и др. Рабочая классификация, клиника, диагностика. Дифференциальный диагноз // Аллергология. 2000. - К 1, приложение. - С. 14-23.
20. Животовский Л.А. Популяционная биометрия. М: Наука, 1991. - 269 с.
21. Зверькова Ф.А. Болезни кожи детей раннего возраста. СПб: Сотис, 1994.-232 с.
22. Казначеева Л.Ф. Современные технологии реабилитации детей с аллергодерматозами. Практическое рук-во для врачей. Новосибирск, 1999.-112 с.
23. Каламкарян A.A., Архангельская Е.И., Глухенький Б.Т. Гнойничковые заболевания кожи. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей под ред. Ю.К. Скрипкина. Москва: Медицина, 1995. - Т. 1. -С. 256-294.
24. Каламкарян A.A., Бухарович А.М. Хронические стафилококковые инфекции кожи. Киев: Здоровья. - 1990. - 131 с.
25. Калюжная Л.Д., Руденко A.B., Мурзина Э.А., Волощук Е.М. Аутофлора кожи у больных с атопическим дерматитом // Украинский мед. журнал 1999. - N 4 (12). - С. 13-19.
26. Королькова Т.Н., Губачев Ю.М. Дерматологические проблемы в практике семейного врача. СПб: Папирус, 2000. - 63 с.
27. Коростовцев Д.С., Короткий Н.Г. Введение. Определение атопического дерматита // Аллергология. 2000. - N 1. - приложение. - С. 3-6.
28. Короткий Н.Г. Современное состояние и перспективы развития, терапии атопического дерматита у детей // Мат. науч.-практ. конф. -М., 1996.-С. 98-100.
29. Короткий Н.Г., Тихомиров A.A. Новое в патогенезе и лечении атопического дерматита у детей // Дерма. 2001. - N 5. - С. 4-8.
30. Крюков А.И., Полякова Т.С., Огородников Д.С., Гайворонская Г.А. Использование ровамицина и амокс-клав у больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями JIOP-органов // Вестн. отоларингол. -1996.-№2.-С. 42-45.
31. Кузин В.Б., Монахов A.A., Канышкина Т.М. и др. Антибиотики: макролиды. Н.Новгород: Изд-во НГМА, 1997. - 148 с.
32. Кунгуров Н.В, Кохан М.М., Курилко О.Н., Кинексфест Ю.В. Первичные и вторичные пиодермии в дерматологической клинике: Тез. научн. работ, том 1, дерматология. СПб, 2003. - С. 60-61.
33. Кунгуров Н.В., Герасимова Н.М., Кохан М.М. Атопический дерматит. Типы течения, принципы терапии. Екатеринбург: Изд-во Уральского университета, 2000. - 266 с.
34. Лусс Л.В. Аллергодерматозы. Проблемы диагностики и терапии // Инф. сб.: Новости науки и техники, серия "Медицина»: Аллергия, астма и клиническая иммунология.- М., 1997. N. 4. - С. 24-29.
35. Майоров A.B. Клинико-иммунологические особенности и современные методы иммунокоррекции различных стадий тяжелого атопического синдрома: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1992. -20 с.
36. Маркова И.В., Неженцев М.В. Фармакология. СПб: Сотис, 1994. -451с.
37. Мокроносова Н. А., Максимова А.Е., Батуро А.П., Федоров С.М., Селисский Г.Д., Левин М.М. Значение колонизации кожи Staphylococcus aureus для дифференциальной диагностики атопического дерматита // Вестн. дерматол. венерол. 1997. - № 5. - С. 37-39.
38. Навашин С.М. Наука об антибиотиках: ретроспектива и взгляд в будущее // Антибиотики и химиотерапия. 1997. - Т. 42, № 5. - С. 3-9.
39. Назаров П.Г., Горланов И.А., Милявская И.Р. Атопический дерматит: аспекты иммунопатогенеза // Аллергология. 1999. - № 2. - С. 28-36.
40. Новиков А.И., Логинова Э.А. Болезни колеи инфекционного и паразитарного происхождения. Н. Новгород: Изд-во EDTMA, 2001. -С. 9-10.
41. Петров В.Г. Клинико-эпидемиологические особенности аллергических (атопиических) болезней у детей Чувашского региона: Автореф. дисс. Канд. мед. наук. М.: 1992. 18 с.
42. Поляк М.С. Противомикробные препараты в терапии стафилококковых заболеваний. СПб: Изд-во «Анатолия», 1998. - 19 с.
43. Попкова A.M., Верткин А.Л., Колобов C.B. (ред.). Макролиды. М.: Диалог-МГУ, 2000. - 108 с.
44. Потекаев Н.С., Иванов O.JL, Молочков В.А. и др. Кожные и венерические болезни: Справочник (под ред. O.JI. Иванова). М.: Медицина, 1997. - 352 с.
45. Потекаев Н.С., Севидова Л.Ю., Кочергин Н.Г. и др. Атопический дерматит, основные аспекты патогенеза, клиники и немедикаментозной терапии: Методические рекомендации. М., 1995. - 14 с.
46. Ревякина В.А. Атопический дерматит у детей // Дис. . д-ра мед. наук. -М., 1993.-263 с.
47. Ревякина В.А. Роль этиологически значимых аллергенов в развитии атопического дерматита у детей // Аллергология. 1998. - N 4. — С. 1314.
48. Сидоренко C.B., Яковлев C.B. Бета-лактамные антибиотики // Русс. Мед. журнал. 1997. - Т. 5, № 21. - С. 1367-1382.
49. Скрипкин Ю.К., Зверькова Ф.А., Шарапова Г.Я., Студницин A.A. Руководство по детской дерматовенерологии. Л.: Медицина, 1983. -346 с.
50. Скрипкин Ю.К., Машкиллейсон А.Л., Шарапова Г.Я. Кожные и венерические болезни. -М.: Медицина, 1997. 464 с.
51. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. М.: Боргес, 2002. - 436 с.
52. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Антибиотики: клиническая фармакология. Смоленск: Амипресс, 1994. - 48 с.
53. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998. - 304 с.
54. Студеникина М.Я., Ефимова A.A. Экология и здоровье детей. М.: Медицина, 1998-384 с.
55. Студницин A.A., Федоровская Р.Ф. Дифференциальная диагностика кожных болезней. Руководство для врачей под ред. Студницина A.A., БеренбейнаБА. -М.: Медицина, 1998. С. 271-296.
56. Суворова К.Н. Атопический дерматит иммунопатогенез и стратегия иммунотерапии // Русс. Мед. Журнал. 1998. - № 6. - С. 363-367.
57. Суворова К.Н., Антоньев А.А., Довжанский С.И., Писаренко М.Ф. Атопический дерматит. Изд-во Саратовского университета, 1989. -168 с.
58. Сэфорд Дж., Гилберт Д., Гербердинг Дж., Сэнде М. Антимикробная терапия. Карманный справочник. Пер. с англ. - Москва: Практика», 1996.-219 с.
59. Торопова Н.П., Синявская О.А. Экзема и нейродермит у детей (Современные представления о патогенезе, клинике, лечении и профилактике). Екатеринбург, 1993. -447 с.
60. Файзуллина Р.М. Аллергические заболевания у детей, проживающих в регионе с развитой химической и биотехнологической промышленностью: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1992. -22 с.
61. Федоровская Р.Ф. Гнойничковые заболевания кожи. М. : Знание, 1989. -С. 4-32.
62. Фитцпатрик Д.Е., Элинг Д.Л. Секреты дерматологии. Пер. с англ. -СПб: Невский диалект, 1999. - 511 с.
63. Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вульф К., Полано М., Сюрмонд Д. Дерматология. Атлас-справочник. Пер. с англ. - М.: Практика, 1999. -1044 с.
64. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 664 с.
65. Хоронжак Т., Расович В., Слепек С. Гнойничковые болезни кожи. -Пер. с польск. Варшава: Польское государственное медиздательство, 1970, 181 с.
66. Abeck D, Mempel M. Staphylococcus aureus colonization in atopic dermatitis and its therapeutic implications // Br. J. Dermatol. 1998. - Vol. 139. - Suppl. 53.-P. 13-16.
67. Abraham LJ, Kroeger K.M. Impact of the -308 TNF promoter polymorphism on the transcriptional regulation of the TNF gene: relevance to disease // J. Leukoc. Biol. 1999. - Vol. 66. - P. 562-566.
68. Adachi Y., Akamatsu H., Horio T. The effect of antibiotics on the production of superantigen from Staphylococcus aureus isolated from atopic dermatitis // J. Dermatol. Sci. (Ireland). 2002. - Vol. 28, N 1. - P. 76-83.
69. Akita H., Sato Y., Iwata S., Sunakawa K. Laboratory and clinical studies on clarithromycin in pediatrics // Jpn. J. Antibiot. 1989. - Vol. 42, N 2. - P. 264-279.
70. Aldons P.M. A comparison of claritromycin and ampicillin in the treatment of outpatient with acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis // J. Antimicrob. Chemother. 1991. - Vol. 27, suppl. A. - P. 101-108.
71. Allen M.H., Wakelin S.H., Holloway D. et al. Association of TNFA gene polymorphism at position -308 with susceptibility to irritant contact dermatitis // Immunogenetics. 2000. - Vol. 51, N 3. - P. 201-205.
72. Amaya-Tapia G., Aguirre-Avalos G., Andrade-Villanueva J. et al. Once-daily azithromycin in the treatment of adult skin and skin-structure infections // J. Antimicrob. Chemother. 1993. - Vol. 31, suppl. E. - P. 129-135.
73. Barnes P.J., Karin M. Nuclear pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336. - P. 10661071.
74. Bauernfeind A. In vitro activity of dirithromycin in comparison with other new and established macrolides // J. Antimicrob. Chemother. 1993. - Vol. 31, suppl. C.-P. 39-49.
75. Bell D., Young J.W., Banchereau J. Dendritic cells // Adv. Immunol. 1999. -Vol. 72.-P. 255-324.
76. Bergogne-Berezin E. Continuous activity of significant antibiotics // Clin. Ther.- 1991. -Vol. 13, N1.-P. 181-188.
77. Bjorksten B., Dumitrascu D., Foucard T. et al. Prevalence of childhoodasthma, rhinitis and eczema in Scandinavia and Eastern Europe // Eur. Resp. J. 1998. -Vol. 12, N2. - P. 432-437.
78. Boguniewicz M. Atopic dermatitis // Immunology Allergy Clin. North America. -2002. Vol. 22, N1. - P. 110-120.
79. Boguniewicz M., Leung D.Y. Pathophysiologic mechanisms in atopic dermatitis // Semin. Cutan. Med. Surg. 2001. - Vol. 20, N 4. - P. 217-251.
80. Bowie A., Moynagh P.N., O'Neill L.A. Mechanism of NF kappa B activation by interleukin-1 and tumour necrosis factor in endothelial cells // Biochem. Soc. Trans. 1996. - Vol. 24, N 1. - P. 2-9.
81. Bowie A., O'Neill L.A. Studies into the mechanism of NF kappa B activation by IL1, TNF and H2O2 in primary and transformed endothelial cells // Biochem. Soc. Trans. 1997. - Vol. 25, N 1. - P. 125-129.
82. Brook I. Secondary bacterial infections complicating skin lesions // J. Med. Microbiol.-2002.-Vol. 51.-P. 808-812.
83. Butcher E.C., Picker L.J. Lymphocyte homing and homeostasis // Science. -1996.-Vol. 272.-P. 60-66.
84. Campbell J.J., Hedrick J., Zlotnik A. et al. Chemokines and the arrest of lymphocytes rolling under flow conditions // Science. 1998. - Vol. 279. -P. 381-384.
85. Campbell JJ, Haraldsen G, Pan J, et al. The chemokine receptor CCR4 in vascular recognition by cutaneous but not intestinal memory T cells. Nature 1999. Vol. 400. - P. 776-780.
86. CanV.N., Chu S.Y., Kusmiesz H.T. et al. Pharmacokinetics of a clarithromycin suspension in infants and children // Antimicrob. Agents Chemother. -1992. Vol. 36. - P. 2478-2480.
87. Carlos T.M., Harlan J.M. Leukocyte-endothelial adhesion molecules // Blood. 1994. - Vol. 84. - P. 2068-2101.
88. Castro J., Telleria J.J., Linares P., Blanco-Quiros A. Increased TNFA2, but not TNFB1, allele frequency in Spanish atopic patients // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2000. - Vol. 10, N 3. - P. 149-154.
89. Chambers C.A., Krummel M.F., Boitel B. et al. The role of CTLA-4 in the regulation and initiation of T-cell responses // Immunol. Rev. 1996. - Vol. 153.-P. 27-46.
90. Charles L., Segreti J. Choosing the right macrolide antibiotic: a guide to selection//Drugs. 1997. - Vol. 53. - P. 349-357.
91. Chu S.-Y., Deaton R., Cavanaugh J. Absolute bioavailability of clarithromycin after oral administration in humans // Antimicrob. Agents Chemother. -1992. Vol. 36. - P. 1147-1150.
92. Chu S.-Y., Wilson D.S., Deaton R.L. et al. Single- and multiple Dose pharmacokinetics of clarithromycin, a new macrolide antimicrobial // J. Clin. Pharmacol. 1993. - Vol. 33. - P. 719-726.
93. Clutterbuck E.J., Hirst E.M., Sanderson C.J. Human interleukin-5 (IL-5) regulates the production of eosinophils in human bone marrow cultures: comparison and interaction with IL-1, IL-3, IL-6, and GMCSF // Blood. -1989. Vol. 73. - P. 1504-1512.
94. Collins T., Read M.A., Neish A.S. et al. Transcriptional regulation of endothelial cell adhesion molecule NF-kappa B and cytokine-inducible enhancers // FASEB J. 1995. - Vol. 9, N 10. - P. 899-909.
95. Craft J.C., Siepman N. Overview of the safely profile of clarithromycin suspension in pediatric patients // Pediatr. Infect. Dis. J. 1993. - Vol. 12. -P. 142-147.
96. Cynamon M.H., Klemens S.P. Activity of azithromycin against Mycobacterium avium infection in beige mice // Antimicrob. Agents Chemother. 1992. - Vol. 36, N8.-P. 1611-1613.
97. Denburg J.A. Hemopoietic progenitors and cytokines in allergic inflammation. Allergy. - 1998. - Vol. 53, suppl. - P. 22-26.
98. Diepgen T.L. Atopic dermatitis: The role of environmental and social factors, the European experience // J. Am, Acad. Dermatol. 2001. - Vol. 45, N 1. - P. 44-47.
99. Donald Y.M., Leung M.D. The Immunology of staphylococcal toxins and their potential role in atopic dermatitis. In.: 6-th international symposium on atopic dermatitis and 7-th European immunodermatology society meeting, L 30.
100. Donner H., Rau H., Walfish P. G. et al. CTLA-4 alanine-17 confers genetic susceptibility to Graves5 disease and to type 1 diabetes mellitus // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 143-146.
101. Doule J.J., DouleJJL. Isolation of DNA from tissue // Focus. 1990. - Vol. 12. -P.13-15.
102. Dunn C.J., Barradell L.B. Azithromycin: a review of its pharmacological properties and use as 3-day therapy in respiratory tract infections // Drugs. -1996.-Vol. 51.-P. 483-505.
103. Ferrero J.P., Bopp B.A., Marsh K.C. et al. Metabolism and disposition of clarithromicyn in man // Drug Metabol. Disposit. 1990. - Vol. 18. - P. 441-446.
104. Foulds G., Shepard R.M., Johnson R.B. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues // J. Antimicrob. Chemother. -1990. Vol. 25, suppl. A. - P. 73-82.
105. Garred P., Madsen H.O., Hofmann B., Svejgaard A. Increased frequency of homozygosity of abnormal mannan binding protein alleles in patients with suspected immunodeficiency // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 941-943.
106. Gehring W., Spate W., Gehse M. et al. // Mycoses. 1990. - Vol. 33, N 3. -P. 140-145.
107. Grassi G.G., Grassi C. Clinical application of macrolides and azalides in Legionella, Mycoplasma, and Chlamydia respiratory infections. In: New
108. Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice. New York, etc., 1995.-P. 95-119.
109. Girard A.E., Cimochowski C.R., Faiella J.A. Correlation of increased azithromycin concentrations with phagocyte infiltration into sites of localized infection // J. Antimicrob. Chemother. 1996. - Vpl. 37, suppl. C. -P. 9-19.
110. Gloor M., Peters G., Stoika D. On the resident aerobic bacterial skin flora in unaffected skin of patients with atopic dermatitis and in healthy controls // Dermatológica. 1982. - Vol. 164. - P. 258 - 265.
111. Goldman R.C., Kadam S.K. // Antimicrob. Agents Chemother. 1989. -Vol. 33,N7.-P. 1058-1066.
112. Hanifin J.M. Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis // Acta Derm. Venerol. -1980. Vol. 92. - P. 44-47.
113. Hardy D.J., Hensey D.M., Beyer J.M. et al. Comparative in vitro activities of new 14-, 15-, and 16-membered macrolides // Antimicrob. Agents Chemother. 1988. - Vol. 32, N 11. - P. 1710-1719.
114. Hardy D.J., Hensey D.M., Beyer J.M. et al. Comparative in vitro activitieis of new 14-, 15-, and 16-membered macrolides. Antimicrob. Agents Chemother, 1988,32. -P. 1710-1719.
115. Hauser C, Wuetrich B, Matter L. et al. Staphylococcus aureus skin colonization in atopic dermatitis patients // Dermatológica. 1985. - Vol. 170, suppl.-P. 35-39.
116. Hof H. Macrolides, a group of antibiotics with a broad spectrum of activity I I Immun. Infekt. 1994. - Vol. 22, N 2. - P. 66-71.
117. Hoist E. Natamycin and nystatin for treatment of oral candidiasis during and after radiotherapy // J. Prosthet. Dent. 1984. - Vol. 51,N2. -P. 226-231.
118. Howard M., Raza A. Dermatitic Skin: Microbiology and treatment // Skin microbiology, relevance to clinical infection. 1981. Chapter 26. - P. 233243.
119. Kasttner U., Guggenbichler J.P. Fourth International Conference on the Macrolides, Azalides, Streptogramins, and Ketolides. - Barselona, 1998. -P. 299-300.
120. Khattri R., Auger J.A., Griffin M.D, Sharpe A.H., Bluestone J.A. Lymphoproliferative disorder in CTLA-4 knockout mice is characterized by CD28-regulated activation of Th2 responses // J. Immunol. 1999. - Vol. 162,N 10.-P. 5784-5791.
121. Kinet J.P. The high-affinity IgE receptor (Fc epsilon RI): from physiology to pathology // Annu. Rev. Immunol. 1999. - Vol. 17. - P. 931-972.
122. Klein J.O. History of macrolide use in pediatrics // Pediatr. Infect. Dis. J. -1997. Vol. 16, N4. - P. 427-431.
123. Kohno S., Koga H., Yamaguchi K. et al. A new macrolide, TE-031 (A-56268), in treatment of experimental Legionnairs' disease // J. Antimicrob. Chemother. 1989. - Vol. 24. - P. 397-405.
124. Kouki T., Yoshikuni S., Gardine C.A. et al. CTLA-4 gene polymorphism at position 49 in exon 1 reduces the inhibitory function of CTLA-4 and contributes to the pathogenesis of Graves' disease // J. Immunol. 2000. -Vol. 165.-P. 6606-6611.
125. Kroeger K.M., Carville K.S., Abraham L.J. The -308 tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphism effects transcription // Mol. Immunol. 1997. -Vol. 34.-P. 391-399.
126. Kupper T.S. Immune and inflammatory processes in cutaneous tissues: mechanisms and speculations // J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 86. - P. 17831789.
127. Lalak N.J., Morris D.L. Azithromycin // Clin. Pharmacokinet. 1993. - Vol. 25. -P.370-374.
128. Larsen B., Glover D.D. Serum erythromycin levels in pregnancy // Clin. Ther. 1998. - Vol. 20, N 5. - P. 971-977.
129. Leclerq R., Courvalin P. Resistance to macrolides, azalides, and streptogramins. In: New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical practice. New York, etc., 1995. - P. 31-40.
130. Lee R.T., Briggs W.H., Cheng G.C., Rossiter H.B., Libby P., Kupper T. Mechanical deformation promotes secretion of IL-1 alpha and IL-1 receptor antagonist // J. Immunol. 1997. - Vol. 159. - P.5084-5088.
131. Leung D.Y. Atopic dermatitis: new insights and opportunities for therapeutic intervention // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105. - P. 860-76.
132. Leung D.Y., Soter N.A. Cellular and immunologic mechanisms in atopic dermatitis // J. Am. Acad. Dermatol. 2001. - Vol. 44, suppl. 1. - S1-S12.
133. Leung D.Y.M. Immunopathogenesis of atopic dermatitis // Immunol. Allergy. Clin. North. Am. 2002. - Vol. 22. - P. 73-88.
134. Leyden J.E., Marples R.R., Kligmann A.M. Staphylococcus aureus in the lesions in atopic dermatitis // Br. J. Dermatol. 1974. - Suppl 90. - P. 525 -530.
135. Low D.E. Infections in Medicine, 1999. Suppl. 'Drug use and effect'. P. 18-23.
136. Low D.E., Nadler H.L. // J. Antimicrob. Chemother. 1997. - Suppl. A. - P. 53-58.
137. Madsen H.O., Garred P., Thiel S. et al. Interplay between promoter and structural gene variants control basal serum level of mannan-binding protein // J. Immunol. 1995. - Vol. 155. - P. 3013-3020.
138. Mandelbrot D.A., McAdam A.J., Sharpe A.H. B7-1 or B7-2 is required to produce the lymphoproliferative phenotype in mice lacking cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) // J. Exp. Med. 1999. - Vol. 189,N2.-P. 435-440.
139. Manders S.M. Toxin-mediated streptococcal and staphylococcal disease // J. Am. Acad. Dermatol. -1998. Suppl. 39. - P. 383- 398.
140. Matsushita M. The lectin pathway of the complement system // Microbiol. Immunol. -1996. Vol. 40. - P. 887-893.
141. Matsushita M., Ezekowitz R.A., Fujita T. The Gly-54~>Asp allelic form of human mannose-binding protein (MBP) fails to bind MBP-associated serine protease // Biochem. J. 1995. - Vol. 311. - P. 1021-1023.
142. Maurer M., Loserth S., Kolb-Maurer A. et al. A polymorphism in the human cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA4) gene (exon 1 +49) alters T-cell activation // Immunogenetics. 2002. - Vol. 54, N 1. - P. 1-8.
143. Mazzei T., Surrenti C., Novelli A. et al. Pharmacokinetics of azithromycin in patients with impaired hepatic function // J. Antimicrob. Chemother. 1993. - Vol. 31, suppl. C. - P. 57-63.
144. McCracken G.H. Microbiologic activity of the newer macrolide antibiotics // Pediatr. Infect. Dis. J. 1997. - Vol. 16, N 4. - P. 432-437.
145. Merkel M., Kretowicz J. In vitro evaluation of natamycin sensitivity of Candida and Torulopsis glabrata strains isolated from the genital tract // Pol. Tyg. Lek. 1985. - Vol. 40, N 9. - P. 257-258.
146. Mizushima Y., Hiratsuka H. // Chemother. 1988. - V. 36. - P. 452-499.
147. Monti G., Tonetto P., Mostert M., Oggero R. Staphylococcus aureus skin colonization in infantts with atopic dermatitis // Dermatology. 1996. - Vol. 193-P. 83-87.
148. Muller O. Comparison of azithromycin versus clarithromycin in the treatment of patients with upper respiratory tract infections // J.Antimicrob. Chemother. 1993. - Vol. 31, suppl. E. - P. 137-146.
149. Naik S., Ruck R. In vitro activities of several new macrolide antibiotics against Mycobacterium avium complex // Antimicrob. Agents Chemother. -1989.-Vol. 33.-P. 1614-1616.
150. Neish A.S., Read M.A., Thanos D. et al. Endothelial interferon regulatory factor 1 cooperates with NF-kappa B as a transcriptional activator of vascular cell adhesion molecule 1 // Mol. Cell. Biol. 1995. - Vol. 15, N 5. -P. 2558-2569.
151. Neth O., Jack D.L., Dodds A.W. et al. Mannose-binding lectin binds to a range of clinically relevant microorganisms and promotes complement deposition // Infec. Immunity. 2000. - Vol. 68, N 2. - P. 688-693.
152. Neuber K., Konig W., Ring I. Staphylococcus aureus und atopisches ekzem // Hautartzt. 1993. - Vol. 44. - P. 135-142.
153. Nickoloff B.J., Naidu Y. Perturbation of epidermal barrier function correlates with initiation of cytokine cascade in human skin // J. Am. Acad. Dermatol. 1994. - Vol. 30. - P. 535-46.
154. Noble W.C. Skin bacteriology and the role of Staphylococcus aureus infection // Br. J. Dermatol. -1998. Suppl. 139. -P. 9-12.
155. Nomura I., Goleva E., Howell M.D. et al. Cytokine milieu of atopic dermatitis, as compared to psoriasis, skin prevents induction of innate immune response genes // J. Immunol. 2003. - Vol. 171, N 6. - P. 32623269.
156. Parish L.C. Clarithromycin in the treatment of the skin and skin structure infections: two multicenter clinical studies. Clarithromycin Study Group // Int. J. Dermatol. 1993. - Vol. 32. - P. 528-532.
157. Periti P., Mazzei T., Mini E., Novelli A. Pharmacokinetic drug interactions of macrolides // Clin. Pharmacokinet. 1992. - Vol. 23, N 2. - P. 106-131.
158. Peters D.H., Clissold S.P. Clarithromycin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential // Drugs. -1992. Vol. 44, N. 1. -P. 117-164.
159. Peters D.H., Friedel H.A., McTavish P. Azithromycin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy // Drugs. 1992. - Vol. 44, N 5. - P. 750-799.
160. Pichotta P., Gupta S., Prokocimer P. et al. The overall safety of oral clarithromycin in comparative clinical studies. In: The 30th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. New Orleans, 1996.-P. 82.
161. Read M.A., Whitley M.Z., Williams A.J., Collins T. NF-kappa B and I kappa B alpha: an inducible regulatory system in endothelial activation // J. Exp. Med. 1994. Vol. 179, N 2. - P. 503-512.
162. Reich K., Westphal G., Konig I.R. et al. Cytokine gene polymorphisms in atopic dermatitis // Br. J. Dermatol. 2003. - Vol. 148, N 6. - P. 1237-1241.
163. Schaad U., Siepman N., Northcutt VJ. et al. Clarithromycin in pediatric patients. In. The 1st International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Santa Fe, 1992.
164. Schachner L. Eaglstein W., Kittles C., Mertz P. Topical erythromycin and zinc therapy for acne // J. Am. Acad. Dermatol. 1990. - Vol. 22, N2,Pt. 1. -P. 253-260.
165. Springer T.A. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm // Cell. 1994. - Vol. 76. - P. 301-314.
166. Steigdigel N.H. Macrolides and clindamycin. In. Princeples and Practice Infectious Diseases. 4th ed. Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R. (Eds.). -New York, etc., 1995. - P. 334-346. <
167. Stewart A., Asher I.N., Clayton T. et al. The effect of seasons-of-response to ISAAC questions about asthma, rhinitis and eczema in children // Int. J. Epidemiol. 1997. - Vol. 26, N 1. - P. 126-136.
168. Stingl G., Maurer D. IgE-mediated allergen presentation via FccRI on antigen-presenting cells // Int. Arch. Allergy Immunol. 1997. - Vol. 113. -P. 24-29.
169. Sumiya M., Levin M., Turner M.V. Association of mutations in mannose binding protein gene with childhood infection in consecutive hospital series //BMJ. 1997. - Vol. 314. - P. 1229-1232.
170. Sumiya M., Summerfield J.A. Mannose-binding protein, genetic variants and the risk of infection // Q. J. Med. 1996. - Vol. 89. - P. 723-726.
171. Sumiya M., Super M., Tabona T. et al. Molecular basis of opsonic defect in immunodeficient children // Lancet 1991. - Vol. 337. - P. 1569-1570.
172. Summerfield J.A., Ryder S., Sumiya M. et al. Mannose binding protein gene mutations associated with unusual and severe infections in adults // Lancet. -1995.-Vol. 345.-P. 886-889.
173. Suwa T.,. Yoshida H., Kohno Y. et al. Metabolic fate of TE-031 (A— 56268) IH:.absorbtion, distribution and excretion of 14C-TE-031 in rats, mice and dogs // Chemotheraiy. -1988. Vol. 36. - P. 213-226.
174. Taylor B., Wadsworth J., Wadsworth M., Peckham C. Changes in the reported prevalence of childhood eczema since the 1939-45 war // Lancet. -1984.-Vol. 2.-P. 1255-57.
175. Thiel S., Vorup-Jensen T., Stover C.M. et al. A second serine protease associated with mannan-binding lectin that activates complement // Nature. 1997. - Vol. 386. - P. 506-510.
176. Thompson C.B., Allison J.P. The emerging role of CTLA-4 as an immune attenuator//Immunity. 1997. - Vol. 7. - P. 445-450.
177. Tivol E.A., Borriello F., Schweitzer A.N. et al. Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4 // Immunity. 1995. -Vol. 3,N5. - P. 541-547.
178. Tivol E.A., Boyd S.D., McKeon S. et al. CTLA4Ig prevents lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction in CTLA-4-deficient mice // J. Immunol. 1997. - Vol. 158, N 11. - P. 5091-5094.
179. Treadway G., Pontani D. Paediatric safety of azithromycin: world-wide experience // J. Antimicrob. Chemother. 1996. - Vol. 37, suppl. C. - P. 143-149.
180. Wardlaw A.J., Moqbel R., Kay A.B. Eosinophils: biology and role in disease // Adv. Immunol. 1995. - Vol. 60. - P. 151-266.
181. Weippl G. Multicentre comparison of azithromycin versus clarithromycin in the treatment of paediatric pharyngitis or tonsillitis caused by group A streptococci // J. Antimicrob. Chemother. 1993. - Vol. 31, suppl. E. - P. 95-101.
182. Westphal G.A., Schnuch A., Moessner R. et al. Cytokine gene polymorphisms in allergic contact dermatitis // Contact Dermatitis. 2003. -Vol. 48, N2.-P. 93-98.
183. Wildfeuer A., Laufen H., Lietold M. et al. Comparison of pharmacokinetics of three-day and five-day regimens azithromycin in plasma and urine // J. Antimicrob. Chemother. 1993. - Vol. 31. - P. 51-56.
184. Williams J.D. Spectrum of activity of azithromycin // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1991. - Vol. 10, N 10. - P. 813-820.
185. Williams R.E.A., Mac Kie ELM The staphylococci: impotance of their controlling the management of skin disease // Dermatol. Clin. 1993. -Suppl 11. - P. 201-206.
186. Wilson A.G., de Vries N., Pociot F. et al. An allelic polymorphism within the human tumor necrosis factor alpha promoter region is strongly associated with HLA Al, B8, and DR3 alleles // J. Exp. Med. 1993. - Vol. 177.-P. 557-560.
187. Wilson A.G., di Giovine F.S., Blakemore A.I., Duff G.W. Single base polymorphism in the human tumour necrosis factor alpha (TNF alpha) gene detectable by Ncol restriction of PCR product // Hum. Mol. Genet. 1992. -Vol. l.P. 353.
188. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L., McDevitt H.O., Duff G.W. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -1997. Vol. 94. - P. 3195-3199.
189. Zinner S.H. Macrolides and streptogramins. In: Current Infectious Disease Drugs. Andriole V.T. (Ed.), 1st ed. Philadelphia, 1995. - P. 139-147.