Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Функциональное состояние эндотелия у новорожденных в критическом состоянии с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы, их немедикаментозная коррекция
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Автореферат диссертации по медицине на тему Функциональное состояние эндотелия у новорожденных в критическом состоянии с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы, их немедикаментозная коррекция
На правах рукописи
ЗУЗЕНКОВА Людмила Владимировна
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ В КРИТИЧЕСКОМ СОСТОЯНИИ С ПОСТГИПОКСИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ, ИХ НЕМЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ
14.00.09 — педиатрия
Автореферат диссертации на'соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Иваново 2008
003451003
Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В. Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».
Научный руководитель —
заслуженный врач РФ,
доктор медицински* наук,
профессор Чаша Татьяна Валентиновна
Официальные оппоненты:
заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук,
профессор Чемоданов Вадим Владимирович
кандидат медицинских наук Москвина Любовь Петровна
Ведущая организация — Государственное учреждение «Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук».
Защита состоится «_»_ 2008 г. в_часов на
заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, 8.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Автореферат разослан «_»_2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,
профессор Жданова Л. А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность научного исследования
Постгипоксические нарушения сердечно-сосудистой системы занимают одно из ведущих мест в структуре неонатальной патологии, встречаясь у 40—70% детей, перенесших внутриутробную или перинатальную гипоксию. Последствия этих нарушений разнообразны, сохраняются длительно, регистрируясь в различные возрастные периоды и являясь истоком многих, нередко фатальных заболеваний детей и взрослых (Шабалов Н. П., 1990; Прахов А. В., 1996; Яцык Г. В., 1998; КотлуковаН. П., 2001).
Однако до настоящего времени механизмы формирования пост-гипоксических кардиальных нарушений являются малоизученными, а потому остаются актуальной проблемой кардиологии детского возраста (Котлукова Н. П., 2001; Кравцова JI. А., Школьникова М. А., 2002).
По современным представлениям, в основе развития сердечнососудистых заболеваний лежит дисфункция эндотелия (Окороков А. Н., 1997; Бувальцев В. И., 2001; Cai Н„ 2000; Behrendt D., 2002). Доказано, что эндотелий сосудов играет важную роль в регуляции ва-зодилатации и вазоконстрикции, синтеза и ингибирования факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов, клеточных ростовых факторов, выработки про- и противовоспалительных факторов. Эндотели-альные клетки сосудов выполняют функции транспортного барьера, участвуют в фагоцитозе, контролируют диффузию воды, ионов, продуктов метаболизма, обеспечивая тем самым гемоваскулярный гомео-стаз (Затейщикова А. А., 1998; Лупинская 3. А., 2003; Haller Н., 1997; Szmitko Р. Е., 2003). Под действием повреждающих факторов, в том числе гипоксии и инфекции, происходит нарушение функционирования эндотелия, сопровождающееся развитием патологии со стороны органов и систем, в том числе и сердечно-сосудистой (Можаев А. В., Шиляев P.P., 2007; Бурлев В.А., 2007; Ельчанинова С.А., 2007; Pearl J. М., 2002; Verma S., 2002; Liu H. L., 2003). Однако данные литературы, касающиеся роли эндотелия в развитии патологии неона-тального периода, немногочисленны. В связи с этим целесообразно оценить функциональное состояние эндотелия у доношенных новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы.
В лечении постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных за последние годы достигнуты определен-
ные успехи, однако до настоящего времени вопросы терапии до конца не разрешены, это диктует необходимость поиска новых эффективных методов лечения.
Цель научного исследования — установить клинико-функцио-нальные особенности нарушений сердечно-сосудистой системы и состояния эндотелия сосудов у новорожденных в критическом состоянии и обосновать немедикаментозный метод коррекции постгипокси-ческих кардиальных нарушений в неонатальном периоде.
Задачи научного исследования
1. Дать клинико-функциональную характеристику нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных в критическом состоянии.
2. Установить особенности состояния эндотелия у детей с постги-поксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы в неонатальном периоде.
3. Выявить взаимосвязь между клиническими проявлениями нарушений сердечно-сосудистой системы и показателями функции эндотелия у новорожденных, находящихся в критическом состоянии.
4. Определить связь эндотелиальной дисфункции с агрессивностью терапии новорожденных.
5. Обосновать использование метода мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости посредством лечебно-реабилитационной кровати «Сатурн-90» для коррекции пост-гипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных.
Научная новизна исследования
Выявлено, что у новорожденных в критическом состоянии пост-гипоксические нарушения сердечно-сосудистой системы представлены двумя типами сочетаний клинико-патогенетических вариантов: тип А — транзиторная дисфункция миокарда с неонатальной легочной гипертензией и открытыми фетальными коммуникациями; тип В — транзиторная дисфункция миокарда, неонатальная легочная гипертензия и открытые - фетальные коммуникации с нарушениями сердечного ритма и проводимости.
Установлены отклонения функции эндотелия сосудов у новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы, заключающиеся в повышении содержания нитритов, эндоте-
лина-1, снижении уровня сосудисто-эндотелиального фактора роста, изменении количества десквамированных эндотелиоцитов в крови.
Выявлена зависимость функционального состояния эндотелия от типа сочетаний клинико-патогенетических вариантов гипоксиче-ских нарушений сердечно-сосудистой системы и от агрессивности терапии в неонатальном периоде.
Показано, что применение метода мягкого вибромассажа с моделированием невесомости у новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы приводит к быстрому купированию клинических симптомов этих нарушений, улучшению и/или нормализации электрокардиографических и допплерэхокардио-графических показателей. Положительное влияние этого метода коррекции связано с улучшением функции эндотелия.
Практическая значимость исследования
Обосновано применение метода мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости с использованием лечебно-реабилитационной кровати «Сатурн-90» для коррекции нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных, перенесших критическое состояние.
Предложены объективные критерии оценки эффективности данного немедикаментозного метода коррекции нарушений сердечнососудистой системы у новорожденных, перенесших критическое состояние.
Положения, выносимые на защиту
У всех доношенных новорожденных, находящихся в критическом состоянии, постгипоксические нарушения сердечно-сосудистой системы проявлялись двумя типами сочетаний клинико-патогенетических вариантов: тип А характеризовался наличием тран-зиторной дисфункции миокарда, неонатальной легочной гипертензии и открытых фетальных коммуникаций; при типе В отмечались те же варианты в совокупности с нарушениями сердечного ритма и проводимости.
У новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы имеет место эндотелиальная дисфункция.
Включение в курс терапии новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы сеансов мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости с помощью лечебно-реабилитационной кровати «Сатурн-90» способствует купирова-
5
нию клинических симптомов этих нарушений, улучшению и/или нормализации электрокардиографических и допплерэхокардиографических показателей и уменьшению проявлений дисфункции эндотелия.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 75-летию со дня рождения основателя Ивановского НИИ материнства и детства, профессора В. Н. Городкова (Иваново, 2007), на IX Конгрессе общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии (Суздаль, 2008), на Всероссийском конгрессе «Детская кардиоло-гия-2008» (Москва, 2008).
Внедрение результатов исследования
Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации внедрены в практику работы врачей-неонатологов и педиатров перинатального центра и консультативно-диагностической поликлиники ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова Росмедтехнологий».
По материалам исследования опубликовано 7 печатных работ, из них 1 статья — в журнале, рекомендованном ВАК Министерства образования и науки РФ. По результатам работы подана заявка на изобретение «Способ лечения постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорождённых».
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на_ страницах машинописного
текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический список включает 109 отечественных и 129 иностранных источников. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 17 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Работа выполнена на базе ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова Росмедтехнологий».
В соответствии с целью и задачами исследования были обследованы 107 новорожденных детей. В зависимости от общего состояния и
6
состояния сердечно-сосудистой системы они были разделены на две группы: I (контрольную) группу составили 17 соматически здоровых новорожденных, во II (основную) группу вошли 90 новорожденных, находящихся в критическом состоянии, с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы. В зависимости типа сочетания клинико-патогенетических вариантов постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы II группа впоследствии была подразделена на две подгруппы: в подгруппу НА вошли 62 ребенка с транзиторной дисфункцией миокарда, неонатальной легочной гипер-тензией и открытыми фетальными коммуникациями, в подгруппу ПВ — 28 детей с этими же сердечно-сосудистыми изменениями, но в сочетании с нарушениями сердечного ритма и проводимости.
40 новорожденных из II группы (подгруппа ПА) были повторно обследованы для оценки эффективности немедикаментозного метода коррекции постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы в виде мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости с использованием кровати «Сатурн-90», добавленного к стандартной схеме лечения.
Клиническое обследование включало оценку факторов биологического (состояние здоровья матери, характеристика беременности и родов) и социального анамнезов. При наблюдении за детьми особое внимание уделялось оценке состояния и особенностям течения пост-натальной адаптации сердечно-сосудистой системы.
Во время пребывания новорожденных II группы в отделении реанимации и интенсивной терапии ежедневно оценивалась агрессивность проводимого им лечения по шкале N1185 (неонатальная шкала оценки агрессивности терапевтического вмешательства), которая представляет собой таблицу с перечнем терапевтических манипуляций и лекарственных препаратов, оценивающихся в баллах, впоследствии суммирующихся, что позволяет разделить больных на классы соответственно агрессивности терапии (от 1 до 4, чем выше класс, тем агрессивнее терапевтические вмешательства).
Катамнез обследованных новорожденных изучался по результатам наблюдения детей в консультативно-диагностической поликлинике ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова Росмедтехнологий» на протяжении первого года жизни.
Из функциональных методов обследования использовались электрокардиография и допплерэхокардиография.
Регистрацию ЭКГ проводили на компьютерном электрокардиографе с программным обеспечением «Полиспектр» фирмы «Нейро-
софт» (Иваново) в 3 стандартных, 3 усиленных однополюсных отведениях от конечностей и 6 грудных отведениях. Анализ полученных данных проводили по общепринятой схеме с учетом особенностей электрокардиограммы у новорожденного ребенка (Прахов А. В., 2002; Осколкова М. К., Куприянова О. О., 2004; Школьникова М. А., 2006).
Допплерэхокардиографическое исследование проводилось на ультразвуковом аппарате «Aloka SSD-2000», снабженном допплеров-ским блоком пульсирующей волны и функцией цветного допплеров-ского картирования, модель «IPC-1230V» (Япония), в режиме В- и М-сканирования кардиологическим датчиком с частотной характеристикой 5-7 МГц. Исследование выполнялось по общепринятой методике (Белозеров Ю. М., 1995; Дворяковский И. В., 2000).
Лабораторные исследования выполнялись в биохимической лаборатории ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова Росмедтехнологий». О концентрации оксида азота судили по уровню нитрит-ионов (конечному стабильному метаболиту оксида азота) в плазме крови, содержание которых исследовали методом Грисса (1989). Определение концентрации эндотелина-1 и сосу-дисто-эндотелиального фактора роста в плазме крови проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием наборов Biomedica (Австрия) и Biosource (Бельгия) соответственно. Количество десквамированных эндотелиоцитов в крови определялось по методу! Hladovec (1978).
Статистическая обработка материала проводилась на компьютере Intel Pentium-4 с использованием компьютерных программ MS Excel, Statistica 6.0. Из совокупности данных рассчитывались следующие показатели: средняя арифметическая вариационного ряда (М) и её ошибка (т), среднее квадратичное отклонение (о). Достоверность различий оценивали по коэффициенту Стьюдента (t). Определение корреляционных взаимосвязей проводилось с помощью параметрического метода корреляции.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ анамнестических данных показал, что у всех обследованных имелись факторы риска, связанные с отягощенным акушер-ско-гинекологическим анамнезом, экстрагенитальной патологией, патологическим течением беременности и родов у матерей, ведущие к развитию антенатальной гипоксии плода. Однако у матерей, родивших детей с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой
системы, достоверно чаще выявлялись инфекционно-воспалительные заболевания гениталий, хронические соматические воспалительные заболевания, беременность уже на ранних сроках протекала на фоне гестоза и с угрозой прерывания, что вело к более частому развитию хронической внутриутробной гипоксии плода. К тому же, преобладающая у женщин II группы патология родов в виде многоплодной беременности, патологического прелиминарного периода, аномалий прикрепления плаценты, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и кровотечений в родах вела к развитию острой интранатальной гипоксии, которая усугубляла внутриутробную гипоксию плода.
У всех новорожденных, вошедших во II группу, на основании данных клинического осмотра и обследования с использованием функциональных методов были диагностированы постгипоксические нарушения сердечно-сосудистой системы. Клиническая картина характеризовалась мраморностью и/или бледностью кожи, генерализованным и периоральным цианозами, акроцианозом, наличием отеков мягких тканей. При перкуссии у трети пациентов выявлялось расширение границ относительной сердечной тупости вправо. При аускуль-тации у всех детей отмечались приглушенность или глухость сердечных тонов, в половине случаев — систолический шум в различных точках аускультации и акцент II тона над легочной артерией, у части пациентов — лабильность сердечных тонов, аритмия, тахикардия, брадикардия.
Электрокардиографическое обследование новорожденных с пост-гипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы выявило следующие изменения: нарушение процесса реполяризации в виде изменения конечной части желудочкового комплекса БТ-Т (снижение амплитуды зубца Т, отрицательный зубец Т в грудных отведениях У5-У6, смещение сегмента ЙТ относительно изолинии на 1-1,5 мм в стандартных и на 1,5-2 мм в грудных отведениях) в 93,3% случаев; нарушения ритма сердца в виде номотопных дизритмий — синусовой тахикардии (3,3% случаев) и синусовой брадикардии (13,3% случаев); нарушения проводимости в виде замедления внутрижелудочковой (15,6% случаев) и атриовентрикулярной (4,4% случаев) проводимости, атриовентрикулярной блокады I ст. (3,3% случаев), неполной блокады правой ножки пучка Гиса (16,7% случаев); метаболические нарушения в миокарде (6,7% случаев); перегрузка различных отделов сердца (63,3% случаев); низкий вольтаж зубцов (61,1% случаев).
При допплерэхокардиографическом обследовании новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы было выявлено персистирование фетальных коммуникаций в 100% случаев, что свидетельствовало о затянувшейся перестройке гемодинамики с фетального типа на постнатальный уровень с превалированием левого желудочка. При этом открытое овальное окно с право-левым и переменным сбросом определялось у всех, а функционирующий артериальный проток — у половины детей. Средние величины конечно-диастолического и конечно-систолического диаметров левого желудочка у новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы были снижены в 32,2 и 18,9% случаев соответственно, что свидетельствовало о недостаточной систолической функции. У 29 (32,2%) детей отмечалась пониженная сократительная функция миокарда, у 24 (26,7%) — повышенная. Причем у 11 (12,2%) новорожденных на фоне нормальной сократительной функции миокарда выявлялось снижение ударного объема. Нарушения диастолической функции с преобладанием скорости кровотока в фазу предсердной систолы над фазой раннего наполнения желудочков отмечались у 53 (58,9%) детей.
При обследовании новорожденных, находящихся в критическом состоянии, не удалось выделить изолированных клинико-патогене-тических вариантов постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы, предусмотренных общепринятой классификацией, предложенной Н. П. Котлуковой (2001). Согласно нашим данным, сердечно-сосудистые нарушения были представлены двумя типами сочетаний клинико-патогенетических вариантов: тип А выявлялся в 68,9% случаев и характеризовался наличием транзиторной дисфункции миокарда с различной сократительной способностью последнего, неона-тальной легочной гипертензии, открытых овального окна и/или артериального протока; тип В определялся в 31,1% случаев, был представлен этими же вариантами в совокупности с нарушениями ритма и проводимости. В соответствии с типом сердечно-сосудистых нарушений новорожденные II группы были разделены на две подгруппы — IIA и ИВ.
По данным клинического обследования новорожденные подгрупп IIA и ИВ достоверно не различались.
При электрокардиографическом исследовании у детей подгруппы IIA чаще, чем в подгруппе IIB, регистрировались нарушения репо-ляризации (р <0,01), причем с преобладанием смещения сегмента ST, низкий вольтаж зубцов (р<0,05), перегрузка различных отделов
сердца. Метаболические изменения в миокарде отмечались только в подгруппе ILA (р<0,01), а нарушения автоматизма и проводимости (за исключением неполной блокады правой ножки пучка Гиса) — только в подгруппе IIB (р < 0,001).
По данным допплерэхокардиографии, у новорожденных подгруппы IIA по сравнению с подгруппой IIB реже выявлялась нормальная (р < 0,05) и чаще — повышенная (р < 0,02) сократимость миокарда. Нарушения систолической и диастолической (р < 0,05) функций преобладали по частоте и выраженности в подгруппе НА превышали таковые в подгруппе IIB.
Учитывая, что у детей подгруппы ИВ клинико-функциональные признаки транзиторной дисфункции миокарда менее выражены, а симптомы перинатального поражения ЦНС более выражены, чем в подгруппе IIA, мы можем предположить, что нарушения ритма у этих детей были преимущественно связаны с повреждением церебральных экстракардиальных механизмов сердечно-сосудистой регуляции, так называемым «цереброкардиальным синдромом» (Ажкамалов С. И., 1999; Бокерия Е. Л., 2001).
Динамическое наблюдение за детьми II группы в течение первого года жизни показало, что к году в 100% случаев у них нивелировались клинические симптомы постгипоксических нарушений сердечнососудистой системы, но сохранялись электрокардиографические (74,4% случаев) и допплерэхокардиографические (27,5% случаев) изменения.
К году у детей II группы постепенно происходило восстановление сердечного ритма и проводимости, процесса реполяризации, уменьшалась частота перегрузок различных отделов сердца. Причем в подгруппе IIB к 1 году нормализация электрокардиографических показателей отмечалась в 50,0% случаев, тогда как в подгруппе IIA — лишь в 17,2% случаев.
В 1 год средние размеры полостей, толщины стенок, объёмов сердца у детей II группы, по результатам допплерэхокардиографии, находились в пределах возрастной нормы. Нивелировались нарушения диастолической функции, закрылись фетальные коммуникации. Однако у 27,5% детей с постгипоксическими нарушениями сердечнососудистой системы (в подгруппах IIA и IIB — в 30,0 и 20,0% случаев, соответственно) сохранялись изменения сократительной функции.
Следовательно, проведенные клинические, электрокардиографические и допплерэхокардиографические обследования детей на первом году жизни позволяют констатировать, что постгипоксические
нарушения сердечно-сосудистой системы у детей, перенесших критическое состояние в неонатальном периоде, сохраняются длительно.
В последние годы появились работы, показывающие значение дисфункции эндотелия при заболеваниях сердечно-сосудистой системы у детей, в частности, артериальной и легочной гипертензии, сердечной недостаточности (Леонтьева И. В., 2004; Агапитов Л. И., 2007; Jancov R. Р., 2000; Engler М. М., 2003 и др.). Дисфункция эндотелия, наступающая при воздействии повреждающих агентов, в частности, гипоксии и инфекции, проявляется изменением его эндокринной активности, что может играть ключевую роль в патогенезе сердечнососудистых нарушений.
Для оценки функционального состояния эндотелия и выявления эндотелиальной дисфункции как одного из возможных патогенетических механизмов развития сердечно-сосудистых нарушений нами определялось содержание нитритов, эндотелина-1, сосудисто-эндотели-ального фактора роста, десквамированных эндотелиоцитов в крови у новорожденных.
Среди многочисленных факторов эндотелиального происхождения признанным маркером эндотелиальной дисфункции является оксид азота. Данные литературы указывают на важное участие этого фактора в регуляции сосудистого тонуса (Лупинская 3. И., 2003; Furchgott R. Е., 1998; Walsh-Sukys М. С., 2000).
Содержание нитритов (конечных стабильных метаболитов оксида азота) в плазме крови у детей с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы было в 2 раза выше, чем в I группе (рш < 0,001), что, видимо, связано с воздействием выраженной и длительной гипоксии и тяжелого инфекционного-воспалительного процесса (Бувальцев В. И., 2001; Grandel U., 2003; Lee K.-U., 2005). Известно, что избыточная продукция оксида азота приводит к образованию токсичных продуктов — пероксинитрита и гидроксирадикала, являющихся мощными инициаторами перекисного окисления липи-дов, что обуславливает падение клеточного энергетического потенциала, повреждение ДНК и гибель клеток (Окороков А. Н., 2004; Мартынов А. И., 2005). Уровень нитритов у детей в подгруппах IIA и IIB достоверно не различался, хотя и был выше, чем в контрольной группе.
Эндотелин-1 является мощным вазоконстрикторным пептидом, синтез которого в нормальных условиях практически не происходит, однако резко увеличивается при активации эндотелия под действием гипоксии (Сироткин С. А., 2007; Bacakoglu F., 2003).
У детей с сердечно-сосудистыми нарушениями уровень эндоте-лина-1 был в 1,8 раз выше, чем у новорожденных 1 группы (рш <0,01). Уровень эндотелина-1 в подгруппе IIA был достоверно выше (рил-ив < 0,02) по сравнению с таковым в подгруппе IIB.
Сосудисто-эндотелиальный фактор роста индуцирует ангиоге-нез и обеспечивает выживание незрелых кровеносных сосудов, препятствуя апоптозу эндотелиоцитов (Бурлев В. А., 2007; Davis G. Е., 2005; Becker Р. М., 2005).
Содержание сосудисто-эндотелиального фактора роста в плазме крови у детей с постгипоксическими нарушениями сердечнососудистой системы было в 1,7 раз ниже, чем у детей I группы (pi-ii< 0,001). Это свидетельствует о недостаточной интенсивности у них ангиогенеза и низком уровне защиты от апоптоза эндотелиоцитов незрелых сосудов. Уровень сосудисто-эндотелиального фактора роста в подгруппе IIA был ниже, чем в подгруппе IIB (рпд-н < 0,05). Выраженное подавление синтеза сосудисто-эндотелиального фактора роста в подгруппе НА связано с более тяжелой внутриутробной инфекцией на фоне более глубокой перинатальной гипоксии.
Согласно литературным данным, количество десквамированных эндотелиоцитов в крови отражает степень повреждения сосудов, что доказывается высоким значением этого показателя при заболеваниях с повреждением сосудистого русла (Петрищев H.H., 2001; Liu Н. L., 2003; Moronetti L. М., 2004).
Среднее содержание десквамированных эндотелиоцитов в крови у детей с сердечно-сосудистыми нарушениями гипоксического генеза достоверно не отличалось от показателя в I группе. Но при анализе индивидуальных показателей уровня десквамированных эндотелиоцитов оказалось, что у новорожденных I группы преобладали значения от 8,7 до 14,3-104/л (рИ1 < 0,01). Тогда как у детей с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы чаще отмечались уровни десквамированных эндотелиоцитов менее 8,7-104/л (рщ <0,05) или более 14,3-104/л (рш<0,01). На наш взгляд, низкое содержание десквамированных эндотелиоцитов в крови свидетельствует о плохой регенерации эндотелия (учитывая низкий уровень сосудисто-эндотелиального фактора роста), а высокие значения показателя указывают на повышенную его деструкцию. Анализируя среднее содержание десквамированных эндотелиоцитов в подгруппах IIA и IIB, видим, что уровень десквамированных эндотелиоцитов был выше в подгруппе IIA (pha-iib < 0,05), что свидетельствует о более выраженном повреждении эндотелия у этих детей.
Из вышеизложенного следует, что у новорожденных в критическом состоянии с постгипоксическими нарушениями сердечнососудистой системы имеет место эндотелиальная дисфункция, которая проявляется повышением концентрации нитритов и эндотелина-1, снижением уровня сосудисто-эндотелиального фактора роста, уменьшением или увеличением количества десквамированных эндотелио-цитов в крови. Это связано с перенесенной внутриутробной, интрана-тальной и/или неонатальной гипоксией, а также с врожденной инфек-ционно-воспалительной патологией. По-видимому, вышеперечисленные изменения со стороны эндотелиальных факторов у новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы приводят к вазоконстрикции, нарушению сосудистой проницаемости и ангиогенеза с ослаблением защиты эндотелия незрелых сосудов от апоптоза на фоне нарастающего окислительного стресса.
Эндотелиальная дисфункция может возникать при воздействии механических повреждающих факторов на сосудистую стенку (Окороков А. Н., 2004; Мартынов А. И., 2005; Сироткин С. А., 2007), поэтому мы рассмотрели вышеперечисленные показатели функции эндотелия в зависимости от количества инвазивных терапевтических вмешательств, агрессивность которых характеризует шкала NTISS (неонатальная шкала оценки агрессивности терапевтического вмешательства). По этой шкале у 67,8% детей II группы агрессивность терапии соответствовала IV классу, а у 32,2% новорожденных II группы —
III классу.
Содержание нитритов у детей с IV классом агрессивности терапии по шкале NTISS было выше, чем у новорожденных, относящихся ко III классу.
Содержание эндотелина-1 достоверно не различалось у новорожденных, относящихся к III и IV классам по шкале NTISS. Это свидетельствует о том, что выраженность гипоксических изменений у всех детей с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы была практически одинакова.
Содержание сосудисто-эндотелиального фактора роста у детей с
IV классом по шкале NTISS было ниже, чем при III классе агрессивности терапии (р < 0,02). Видимо, агрессивность терапии влияет и на состояние ангиогенеза, не только снижая его интенсивность, но и оставляя незрелые сосуды новорожденного незащищенными от воздействия других повреждающих факторов.
Содержание десквамированных эндотелиоцитов у детей с IV классом по шкале NTISS было выше, чем у новорожденных, имеющих III класс агрессивности терапии (р < 0,05).
Зависимость нарушений функции эндотелия, проявляющихся повышением в крови уровня нитритов и десквамированного эндотелия и снижением содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста, от агрессивности терапии была подтверждена данными корреляционного анализа.
Полученные результаты являются основанием для определения и анализа рассмотренных выше показателей эндотелиальной функции у детей с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы.
Как показали наши исследования, при использовании традиционного медикаментозного лечения постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у половины новорожденных длительно сохраняются признаки данной патологии, поэтому для повышения эффективности терапии нами был предложен немедикаментозный не-ивазивный способ. Он заключается в проведении новорожденным, начиная с 15-17-го дня жизни, на фоне общепринятой медикаментозной терапии сеансов мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости с использованием лечебно-реабилитационной кровати «Сатурн-90». Основанием для применения этого метода явились следующие оказываемые им положительные эффекты, установленные ранее: стимуляция сосудодвигательного центра посредством сильной афферентной импульсации, улучшение гуморальной регуляции сосудистого тонуса, реологических свойств крови и микроциркуляции, повышение кислородной емкости крови, усиление капил-ляризации тканей, увеличение минутного объема крови, снижение периферического сопротивления сосудов (Дубровский В. И., 1997; ЯцыкГ.В., 1998).
Для оценки эффективности предложенного нами немедикаментозного метода лечения новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы были рандомизированно сформированы две группы по 20 детей в каждой: 20 новорожденных получали традиционную медикаментозную терапию (стандартная терапия), 20 новорожденных на фоне стандартного лечения проходили курс мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости (комплексная терапия). До начала лечения дети достоверно не различались по анамнестическим, клиническим, электрокардиографическим и допплерэхокардиографическим данным.
На фоне применения метода мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости быстрее нивелировались клинические симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы. К окончанию курса лечения симптомов постгипоксических нарушений сердечнососудистой системы не отмечалось у 40,0% детей, пролеченных по стандартной схеме, и у 85% детей, получавших комплексную терапию (р < 0,01). У новорожденных, прошедших курс комплексной терапии, по сравнению с детьми со стандартной терапией достоверно чаще наблюдалось улучшение электрокардиографических показателей (90,0 и 40,0% случаев соответственно), в том числе их нормализация (35,0 и 10,0% случаев соответственно). Положительная динамика, по данным допплерэхокардиографии, отмечалась у 30% детей, находившихся на стандартном лечении, и у всех детей, прошедших курс немедикаментозной терапии (р < 0,001), нормализация допплерэхокардиографиче-ских показателей наблюдалась только у новорожденных, получивших комплексную терапию (55,0% случаев, р < 0,001).
Мы оценили влияние предложенного метода на функцию эндотелия. У всех новорожденных показатели эндотелиальной функции до начала лечения достоверно не различались. По окончании курса стандартной терапии у детей в плазме крови наблюдался рост уровня эн-дотелина-1, чего не было у новорожденных, получивших немедикаментозное лечение (р < 0,02). В то же время у детей после сеансов мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости отмечалось снижение содержания нитритов в плазме крови (р < 0,001). Причем после лечения у новорожденных, получивших курс немедикаментозной терапии, уровни нитритов (р < 0,01) и эндо-телина-1 (р <0,05) были ниже, чем у детей, находившимися на стандартном лечении. По-видимому, данный немедикаментозный метод коррекции способствует снятию вазоспазма, улучшая функциональное состояние эндотелия. Указанные лабораторные тесты на определение уровня нитритов и эндотелина-1 могут быть использованы в качестве критериев эффективности немедикаментозной терапии.
Таким образом, включение в курс терапии постгипоксических сердечно-сосудистых нарушений у новорожденных, перенесших критическое состояние, сеансов мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости способствует быстрому купированию клинической симптоматики, улучшению и/или нормализации электрокардиографических и допплерэхокардиографических показателей.
выводы
1. У всех новорожденных, находящихся в критическом состоянии, имеются постгипоксические нарушения сердечно-сосудистой системы в виде следующих типов сочетаний клинико-патогенети-ческих вариантов: тип А — транзиторная дисфункция миокарда, неонатальная легочная гипертензия и открытые фетальные коммуникации; тип В — транзиторная дисфункция миокарда, неонатальная легочная гипертензия и открытые фетальные коммуникации с нарушениями сердечного ритма и проводимости.
2. Выделенные у новорожденных в критическом состоянии типы постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы имеют следующие особенности: при типе А более выражены признаки транзиторной дисфункции миокарда в виде нарушений ре-поляризации и метаболических процессов, его систолической и диастолической функций, для типа В характерны расстройства автоматизма и проводимости.
3. У новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечнососудистой системы имеет место эндотелиальная дисфункция, которая проявляется повышением в крови содержания нитритов, эн-дотелина-1, снижением уровня сосудисто-эндотелиального фактора роста, изменением количества десквамированных эндотелиоци-тов. Дисфункция эндотелия значительнее выражена у детей с А-типом постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы, на что у них указывают более высокие значения эндотелина-1 и десквамированных эндотелиоцитов и более низкий уровень сосудисто-эндотелиального фактора роста.
4. Выраженность эндотелиальной дисфункции зависит от степени агрессивности терапии ребенка в неонатальном периоде: чем агрессивнее терапевтические вмешательства, тем выше содержание нитритов и десквамированных эндотелиоцитов и ниже уровень сосудисто-эндотелиального фактора роста в крови.
5. Включение в курс терапии новорожденных, перенесших критическое состояние, метода мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости с использованием лечебно-реабилитационной кровати «Сатурн-90» способствует купированию клинических симптомов поражения сердечно-сосудистой системы, улучшению и/или нормализации электрокардиографических и допплерэхокардиографических показателей и положительно влияет на функциональное состояние эндотелия, препятствуя нарастанию вазоконстрикции.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Все дети, перенесшие критическое состояние в неонатальном периоде, должны находиться под диспансерным наблюдением детского кардиолога не менее года. В комплекс их обследования должны входить функциональные методы исследования сердечнососудистой системы: электрокардиография и допплерэхокардио-графия.
2. С целью коррекции постгипоксических нарушений сердечнососудистой системы у новорожденных после перенесенного критического состояния в комплекс стандартной терапии рекомендуется включать курс мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости с использованием лечебно-реабилитационной кровати «Сатурн-90». Длительность сеансов начинать с 10 минут с ежедневным 10-минутным увеличением времени процедуры, максимум — до 50 минут. Лечение проводится 9-10 дней.
3. Для оценки эффективности использования мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости у новорожденных, целесообразно исследование уровней нитритов и эндотелина-1 в крови ребенка в динамике лечения.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Клиническая характеристика новорожденных с постгипоксиче-скими нарушениями сердечно-сосудистой системы, находящихся в критическом состоянии / Л. В. Зузенкова // Актуальные проблемы акушерства, гинекологии и перинатологии: сборник научных работ и материалов научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 75-летию со дня рождения основателя института, профессора, заслуженного деятеля науки РФ, заслуженного врача РФ В. Н. Городкова. — Иваново, 2007. — С. 132—133.
2. Нарушения сердечно-сосудистой системы у новорожденных, находящихся в критическом состоянии / Л. В. Зузенкова, Т. В. Чаша, Н. В. Харламова // Актуальные проблемы профилактики социального сиротства: сборник научных работ и материалов научно-практической конференции. — Иваново, 2008. — С. 102—104.
3. Динамика ЭКГ у детей, получивших лечение в отделении реанимации новорожденных / Л. В. Зузенкова, Т. В. Чаша, Н. В. Харламова, Т. 3. Горожанина, О. И. Климова // Функциональная диагностика. — 2008. — № 2. — С. 64—65.
18
4. Нарушения сердечно-сосудистой системы у новорожденных в критическом состоянии / Л. В. Зузенкова // Материалы научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки-2008». — Иваново, 2008. — С. 143.
5. Необходимость ЭКГ-обследования новорожденным детям с использованием компьютерных технологий / Л. В. Зузенкова, Т. В. Чаша, Н. В. Харламова, Т. 3. Горожанина // Функциональная диагностика. — 2008. — № 2. — С. 65.
6. Особенности функционального состояния эндотелия сосудов у новорожденных детей с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы, находящихся в критическом состоянии / Л. В. Зузенкова, Т. В. Чаша, Н. В. Харламова, И. Г. Попова // Материалы V Всероссийского конгресса «Детская кардиология-2008». — М„ 2008. — С. 357—359.
7. Состояние сердечно-сосудистой системы у новорожденных, находящихся в критическом состоянии или с риском его развития/ Л. В. Зузенкова, Т. В. Чаша, Н. В. Харламова // Вестн. новых медицинских технологий. — 2008. — № 3. — С. 171—172.
ЗУЗЕНКОВА Людмила Владимировна
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ В КРИТИЧЕСКОМ СОСТОЯНИИ С ПОСТГИПОКСИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ, ИХ НЕМЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Подписано в печать 10.10.2008. Формат 60х84'/16. Печ. л. 1,25. Усл. печ. л. 1,2. Тираж 75 экз.
ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава. 153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, 8.
Оглавление диссертации Зузенкова, Людмила Владимировна :: 2008 :: Иваново
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПОСТГИПОКСИЧЕ-СКИХ НАРУШЕНИЯХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У НОВОРОЖДЕННЫХ (обзор литературы).
1.1. Анатомо-физиологические особенности сердечно-сосудистой системы плода и новорожденного.
1.2. Постгипоксические нарушения сердечно-сосудистой системы у новорожденных - понятие и актуальность данной патологии.
1.3. Этиологические, патогенетические и морфологические аспекты гипокси-ческих кардиоваскулярных нарушений у новорожденных детей.
1.4. Клиническая характеристика, методы диагностики и принципы лечения постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы в неонаталь-ном периоде.
1.5. Роль эндотелиальной дисфункции в формировании сердечно-сосудистой патологии.
ГЛАВА II. МЕТОДЫ И ОБЪЁМ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ДАННЫЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ В НЕОНАТАЛЬ-НОМ ПЕРИОДЕ И НА ПЕРВОМ ГОДУ ЖИЗНИ.
3.1. Характеристика анамнеза, физического развития, сопутствующей и фоновой патологии обследованных детей.
3.2. Клинические проявления постгипоксических нарушений сердечнососудистой системы у наблюдаемых детей.
3.3. Анализ данных электрокардиографического и допплер-эхокардиографического обследований наблюдаемых детей.
ГЛАВА IV. ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ В КРИТИЧЕСКОМ СОСТОЯНИИ С ПОСТГИПОКСИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ.
ГЛАВА V. ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕЧЕБНО-РЕАБИЛИТАЦИОННОЙ КРОВАТИ «САТУРН-90» ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ С ПОСТГИПОКСИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Зузенкова, Людмила Владимировна, автореферат
Актуальность научного исследования
Гипоксические поражения сердечно-сосудистой системы занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваемости новорожденных, встречаясь у 40-70% детей, перенесших внутриутробную или перинатальную гипоксию [16, 26, 43, 44, 45', 46, 48, 53, 58, 63, 77, 78, 87, 90, 91, 101, 103], и являются истоком многих, нередко фатальных заболеваний детей и взрослых [7, 47, 92, 93]. В структуре неонатальной кардиальной патологии у постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы второе место после врожденных пороков сердца [71].
Однако до настоящего времени механизмы формирования постгипоксических кардиальных нарушений являются малоизученной, а потому актуальной проблемой кардиологии детского возраста [22, 23, 44, 87].
Дисфункция эндотелия, по современным представлениям, лежит в основе развития сердечно-сосудистых заболеваний [1, 17, 33, 55, 60, 79].
В настоящее время доказано, что эндотелий сосудов играет важную роль в регуляции вазодилатации и вазоконстрикции, адгезии тромбоцитов, росте гладкомышечных клеток сосудов. Эндотелиальная функция - это баланс противоположно действующих начал - релаксирующих и констриктор-ных, антикоагулянтных и прокоагулянтных факторов, факторов роста и их ингибиторов [17, 36, 59, 60, 61, 66, 88]. Под действием гипоксии, инфекции и прочих повреждающих факторов происходит нарушение функционирования эндотелия, сопровождающееся развитием патологии со стороны органов и систем, в том числе и сердечно-сосудистой системы [17, 18, 33, 39, 55, 59, 60, 61, 62, 66, 68, 83, 112, 145, 148, 170, 178, 179, 197, 230, 231]. Однако, данные литературы, касающиеся роли эндотелия в развитии патологии неонатально-го периода, немногочисленны. В связи с этим целесообразно оценить функциональное состояние эндотелия у доношенных новорожденных с постги-поксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы.
В лечении постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных за последние годы достигнуты определенные успехи, однако, до настоящего времени вопросы терапии до конца не разрешены, это диктует необходимость поиска новых эффективных методов лечения [44, 47]. Цель научного исследования . Установить клинико-функциональные особенности нарушений сердечно-сосудистой системы и состояния эндотелия сосудов у новорожденных в критическом состоянии и обосновать немедикаментозный метод коррекции постгипоксических кардиальных нарушений в неонатальном периоде. Задачи научного исследования
1. Дать клинико-функциональную характеристику нарушений сердечнососудистой системы у новорожденных в критическом состоянии.
2. Установить особенности состояния эндотелия у детей с постгипоксиче-скими нарушениями сердечно-сосудистой системы в неонатальном периоде.
3. Выявить взаимосвязь между клиническими проявлениями нарушений сердечно-сосудистой системы и показателями функции эндотелия у новорожденных, находящихся в критическом состоянии.
4. Определить связь эндотелиальной дисфункции с агрессивностью терапии новорожденных.
5. Обосновать использование метода мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости посредством лечебно-реабилитационной кровати «Сатурн-90» для коррекции постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных.
Научная новизна исследования
Выявлено, что у новорожденных в критическом состоянии постгипок-сические нарушения сердечно-сосудистой системы представлены двумя типами сочетаний клинико-патогенетических вариантов: тип А - транзиторная дисфункция миокарда с неонатальной легочной гипертензией и открытыми фетальными коммуникациями; тип В - транзиторная дисфункция миокарда, неопатальная легочная гипертензия и открытые фетальные коммуникации с нарушениями сердечного ритма и проводимости.
Установлены нарушения функции эндотелия сосудов у новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы, заключающиеся в повышении содержания нитритов, эндотелина-1, снижении уровня сосудисто-эндотелиального фактора роста, изменении количества де-сквамированных эндотелиоцитов в крови.
Выявлена зависимость функционального состояния эндотелия от типа сочетаний клинико-патогенетических вариантов гипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы и от агрессивности терапии в неонатальном периоде.
Показано, что применение метода мягкого вибромассажа с моделированием невесомости у новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы приводит к быстрому купированию клинических симптомов этих нарушений, улучшению и/или нормализации электрокардиографических и допплерэхокардиографических показателей. Положительное влияние этого метода коррекции связано с улучшением функции эндотелия.
Практическая значимость исследования
Обосновано применение метода мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости с использованием лечебно-реабилитационной кровати «Сатурн-90» для коррекции нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных, перенесших критическое состояние.
Предложены объективные критерии оценки эффективности данного немедикаментозного метода коррекции нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных, перенесших критическое состояние.
Положения, выносимые на защиту
У всех доношенных новорожденных, находящихся в критическом состоянии, постгипоксические нарушения сердечно-сосудистой системы проявляются двумя типами сочетаний клинико-патогенетических вариантов: тип А характеризуется наличием транзиторной дисфункции миокарда, неона-тальной легочной гипертензии и открытых фетальных коммуникаций; при типе В отмечаются те же варианты в совокупности с нарушениями сердечного ритма и проводимости.
У новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечнососудистой системы имеет место эндотелиальная дисфункция.
Включение в курс терапии новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы сеансов мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости с помощью лечебно-реабилитационной кровати «Сатурн-90» способствует купированию клинических симптомов этих нарушений, улучшению и/или нормализации электрокардиографических и допплерэхокардиографических показателей и уменьшению проявлений дисфункции эндотелия.
Внедрение результатов в практику
По результатам работы подана заявка на изобретение: «Способ лечения постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорождённых», приоритетная справка № 2008124238 от 16.06.2008. Результаты исследований и вытекающие из них практические рекомендации внедрены в работу врачей - неонатологов и педиатров перинатального центра и консультативно-диагностической поликлиники ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова Росмедтехнологий».
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 75-летию со дня рождения основателя Ив. НИИ материнства и детства, профессора В.Н. Го-родкова (Иваново, 2007), на 9 конгрессе общества холтеровского монитори-рования и неинвазивной электрофизиологии (Суздаль, 2008), на Всероссийском Конгрессе «Детская кардиология 2008» (Москва, 2008).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, 3 глав результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический список использованной литературы включает 109 работ отечественных авторов и 129 - иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 17 рисунками и 40 таблицами.
Заключение диссертационного исследования на тему "Функциональное состояние эндотелия у новорожденных в критическом состоянии с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы, их немедикаментозная коррекция"
ВЫВОДЫ
1. У всех новорожденных, находящихся в критическом состоянии, имеются постгипоксические нарушения сердечно-сосудистой системы, в виде следующих типов сочетаний клинико-патогенетических вариантов: тип А - транзиторная дисфункция миокарда, неонатальная легочная гипертензия и открытые фетальные коммуникации; тип В - транзиторная дисфункция миокарда, неонатальная легочная гипертензия и открытые фетальные коммуникации с нарушениями сердечного ритма и проводимости.
2. Выделенные у новорожденных в критическом состоянии типы постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы имеют елег дующие особенности: при типе А более выражены признаки транзи-торной дисфункции миокарда в виде нарушений реполяризации и метаболических процессов, его систолической и диастолической функций, для типа В характерны расстройства автоматизма и проводимости.
3. У новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечнососудистой системы имеет место эндотелиальная дисфункция, которая проявляется повышением в крови содержания нитритов, эндотелина-1, снижением уровня сосудисто-эндотелиального фактора роста, изменением количества десквамированных эндотелиоцитов. Дисфункция эндотелия значительнее выражена у детей с А-типом постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы, на что у них указывают более высокие значения эндотелина-1 и десквамированных эндотелиоцитов и более низкий уровень сосудисто-эндотелиального фактора роста.
4. Выраженность эндотелиальной дисфункции зависит от степени агрессивности терапии ребенка в неонатальном периоде: чем агрессивнее терапевтические вмешательства, тем выше содержание нитритов и десквамированных эндотелиоцитов и ниже уровень сосудисто-эндотелиального фактора роста в крови.
5. Включение в курс терапии новорожденных, перенесших критическое состояние, метода мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости с использованием лечебно-реабилитационной кровати «Сатурн-90» способствует купированию клинических симптомов поражения сердечно-сосудистой системы, улучшению и/или нормализации электрокардиографических и допплерэхокардиографических показателей и положительно влияет на функциональное состояние эндотелия, препятствуя нарастанию вазоконстрикции.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Все дети, перенесшие критическое состояние в неонатальном периоде, должны находиться под диспансерным наблюдением детского кардиолога не менее года. В комплекс их обследования должны входить функциональные методы исследования сердечно-сосудистой системы: электрокардиография и допплерэхокардиография.
2. С целью коррекции постгипоксических нарушений сердечнососудистой системы у новорожденных после перенесенного критического состояния в комплекс стандартной терапии рекомендуется включать курс мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости с использованием лечебно-реабилитационной кровати «Сатурн-90». Длительность сеансов начинать с 10 минут с ежедневным 10-минутным увеличением времени процедуры, максимум до 50 минут. Лечение проводится 9-10 дней.
3. Для оценки эффективности использования мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости у новорожденных, целесообразно исследование уровней нитритов и эндотелина-1 в крови ребенка в динамике лечения.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Зузенкова, Людмила Владимировна
1. Агапитов, Л.И. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе легочной гипертензии у детей Текст. / Л.И. Агапитов, Ю.М. Белозе-ров, Ю.Л. Мизерницкий, Е.К. Иванина, В.И. Конно // Росс. вест, пери-нат. и педиатр. 2007. - Т. 52, № 5. - С.37-42.
2. Ажкамалов, С.И. Цереброкардиальный синдром у новорожденных и детей первых месяцев жизни Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. Астрахань, 1999. 22 с.
3. Ажкамалов, С.И. Цереброкардиальный синдром у детей раннего возраста (дифференциальная диагностика) Текст. / С.И. Ажкамалов,
4. B.В. Белопасов // Росс. вест, перинат. и педиатр. 1998. - Т. 43, № 5.1. C. 26-28.
5. Айламазян, Э.К. Акушерство Текст. / Э.К. Айламазян, Л.П. Павлова, Г.К. Палинка, И.Т. Рябцева, М.А. Тарасова // Санкт-Петербург: СпецЛит, 2000. 496 с.
6. Андреева, А.А. Продукция окиси азота и состояние центральной гемодинамики у новорожденных, здоровых и перенесших гипоксию Текст. / А.А. Андреева, И.И. Евсюкова, Т.И. Опарина, А.В. Арутюнян // Педиатрия. 2004. - № 1. - С. 18-22.
7. Антонов, А.Г. Пути снижения неонатальных потерь Текст. / А.Г. Антонов, Г.В. Яцык // Материалы VI конгресса педиатров России. Неотложные состояния у детей. М., 2000. - С. 1-3.
8. Аритмии у детей. Атлас электрокардиограмм Текст. / Под ред. М.А. Школьниковой. М.: Медпрактика, 2006. - 148 с.
9. Баранов, А.А. Здоровье детей России Текст. / А.А. Баранов,
10. И.С. Цыбульская, В.Ю. Аггьбицкий // М.: Информатик, 1999. 273 с.
11. Басаргина, Е.Н. Патогенетические основы лечения сердечной недостаточности у детей Текст. / Е.Н. Басаргина // Росс. вест, перинат. и педиатр. 2003. - № 1. - С.38-43.
12. Белозеров, Ю.М. Недостаточность карнитина у детей Текст. / Ю.М. Белозеров // Росс. вест, перинат. и педиатр. 1996. - Т. 41, № 4. -С. 42-47.
13. Белозеров, Ю.М. Ультразвуковая семиотика и диагностика в кардиологии детского возраста Текст. / Ю.М. Белозеров, Т.Н. Потыли-ко, В.В. Болбиков, С.Ф. Гнусаев // М., 1995.
14. Белозеров, Ю.М. Клинические симптомы и синдромы в кардиологии детского возраста Текст. / Ю.М. Белозеров, Е.В. Мурашко, В.А. Гапоненко // Казань, 1994.
15. Белоконь, Н.А. Болезни сердца и сосудов у детей Текст. / Н.А. Белоконь, М.Б. Кубергер // Руководство для врачей. М.: Медицина, 1987. - 918 с.
16. Бокерия, E.JI. Нарушения ритма сердца у новорожденных детей при гипоксически-ишемической энцефалопатии Текст. / E.JI. Бокерия // Росс. вест, перинат. и педиатр. 2001. - № 1. - С. 19-21.
17. Болезни новорожденных детей Текст. / Под ред. В.В. Чемодано-ва, М.С. Философовой. Иваново, 2003. - 352 с.
18. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний Текст. / В.И. Бувальцев // Международный Медицинский Журнал. 2001. - № 3. -С. 51-59.
19. Васенина, А.Д. Систолическая и диастолическая функция сердца новорожденных детей Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. -Свердловск, 1990.
20. Виноградова, Е.Е. Диагностика сердечно-сосудистых нарушений и их коррекция у детей раннего возраста с перинатальными поражениями нервной системы Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. -Иваново, 1998.
21. Гнусаев, С.Ф. Сердечно-сосудистые нарушения у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию Текст. / С.Ф.Гнусаев, А.Н. Шибаев, О.Б. Федяркина // Педиатрия. 2006. - № 1. - С. 9-14.
22. Голикова, Т.М. Кардиопатии в периоде новорожденности Текст. / Т.М. Голикова, К.А. Сотникова, З.А. Таточенко, Н.И. Обреимова и др. // Педиатрия. 1983. - № 1. - С. 6-11.
23. Голозубова, М.А. Ранняя диагностика и терапия постгипоксиче-ской кардиопатии у детей первого года жизни из группы перинатального риска Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1999.
24. Горожанина, Т.З. Показатели центральной гемодинамики доношенных и недоношенных новорожденных в зависимости от их зрелости Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. Иваново, 1999. - 20 с.
25. Гридасов, Е.В. Судебно-медицинские аспекты патологии миокарда и скелетной мускулатуры при смерти новорожденных в перинатальном периоде Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1998.
26. Дворяковский, И.В. Ультразвуковая диагностика в неонатологии и педиатрии Текст. / И.В. Дворяковский. М.: Аир-арт, 2000.
27. Дубровский, В.И. Всё о массаже Текст. / В.И. Дубровский. М.: Физкультура и спорт, 1993.
28. Евстифеева, Г.Ю. Факторы риска кардиопатий новорожденных Текст. / Г.Ю. Евстифеева, С.Е. Лебедькова // Вестник аритмологии. -2000. -№ 18. С. 181.
29. Евсюкова, И.И. Особенности кардиоинтервалограммы и состояние центральной гемодинамики у новорожденных детей, перенесших острую гипоксию Текст. / И.И. Евсюкова, М.В. Федорова // Журнал акушерства и женских болезней. 2004. - № 4. - С. 44-48.
30. Енгибарян, К.Ж. Клинико-биохимические особенности состояния миокарда у новорожденных и детей первых месяцев жизни, рожденных путем кесарева сечения Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. Астрахань, 1999. - 25 с.
31. Жданова, Л.И. Роль внутриутробных вирусных инфекций в патологии сердечно-сосудистой системы у новорожденных и детей раннего возраста Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1997.
32. Затейщикова, А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение Текст. / А.А. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. 1998. - № 20. - С. 426-432.
33. Иванов, А.П. Состояние сердечно-сосудистой системы у недоношенных детей Текст. / А.П. Иванов, О.А. Сударова, Ю.С. Акоев // Материалы II съезда РАСПМ. Москва, 1997. - С.68.
34. Иммуноферментный анализ. Наборы и оборудование Текст. / Группа компаний «БиоХимМак». М., 2004.
35. Кароли, Н.А., Ребров А.П. Роль эндотелия в развитии легочной гипертензии у больных с хроническими обструктивными болезнями легких Текст. / Н.А. Кароли, А.П. Ребров // Клин, медицина. 2004. -Т.82, № 8. - С. 8-14.
36. Катонина, С.П. Клинико-биохимическая характеристика гипоксии у новорожденных Текст.: автореф. дис. . дою. мед. наук. Киев, 1987. - 38 с.
37. Кельмансон, И.А. Низковесный новорождённый и отсроченный риск кардиореспираторной патологии Текст. / И.А. Кельмансон. -СПб: СпецЛит, 1999.
38. Короид, О.А. Динамика показателей сердечно-сосудистой системы и вегетативного статуса в раннем постнатальном онтогенезе у детей, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. Смоленск, 1999.
39. Котлукова, Н.П. Кардиоваскулярная патология у новорожденных и детей раннего возраста Текст.: автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 2001. - 57 с.
40. Кравцова, Jl.А. Антигипоксанты в практике детского кардиолога-аритмолога Текст. / Л.А. Кравцова, М.А. Школьникова, JI.A. Калинин //М., 2008. -24 с.
41. Куманькова, И.Н. Функциональное состояние сердечнососудистой и вегетативной нервной системы в различные возрастные периоды у детей, перенесших перинатальную энцефалопатию Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. Смоленск, 1998.
42. Лабораторные исследования в ветеринарии: химико-токсикологические методы Текст. / Под ред. Б.И. Антонова. М.: Аг-ропромиздат, 1989. - 320 с.
43. Лебедева, О.В. Клинико-биохимические особенности состояния миокарда при гнойно-септических заболеваниях у новорожденных и детей раннего возраста Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. Астрахань, 2001. - 22 с.
44. Лейтан, Е.П. Патоморфология и ультраструктура миокарда плодов и новорожденных при асфиксии Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 1981.
45. Лекции по педиатрии. Кардиология Текст. / Под ред. В.Ф. Дёмина, С.О. Ключникова, Н.П. Котлуковой, М.Ю. Щербаковой. М., 2004.-Т. 4.-С. 7-87.
46. Леонтьева, И.В. Современные представления о лечении сердечной недостаточности у детей Текст. / И.В. Леонтьева // Лечащий врач. -2004. -№6. -С. 45-48.
47. Лозовская, Е.В. Клинико-биохимические особенности поражения миокарда при врожденных пороках сердца и гипоксическиишемических кардиопатиях у новорожденных Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. Астрахань, 1998. - 21 с.
48. Ломако, JI.T. Коррекция сердечно-сосудистых нарушений у новорожденных, перенесших гипоксию Текст. / JI.T. Ломако // 30 Бело-руси. 1992. -№ 1. - с. 66-69.
49. Ломако, Л.Т. Особенности центральной, легочной и периферической гемодинамики у новорожденных, перенесших внутриутробную гипоксию Текст. / Л.Т. Ломако // Акушерство и гинекология. 1986. -№3.-С. 41-43.
50. Лупинская, З.А. Эндотелий сосудов основной регулятор местного кровотока Текст. / З.А. Лупинская // Вестник КРСУ. - 2003. - № 7. -С. 32-43.
51. Мартынов, А.И. Эндотелиальная дисфункция и методы её определения Текст. / А.И. Мартынов, Н.Г. Аветяк, Е.В. Акатова, Г.Н. Гороховская, Г.А. Романовская // Росс. кард, журнал. 2005. - № 4. - С. 94-97.
52. Иаговицина, Е.Б. Внутриутробные вирусные инфекции как фактор развития гипоксических кардиопатий у новорожденных детей Текст. / Е.Б. Иаговицина, Е.П. Когут // Вестник СГМУ. 2001 - С. 100102.
53. Нароган, М.В. Постгипоксическая дисфункция сердечнососудистой системы у новорожденных детей Текст. / М.В. Нароган, Л.К. Баженова, Е.И. Капранова, Е.В. Мельникова, Н.А. Белоусова // Вопр. совр. педиатрии. 2007. - Т. 6. - № 3. - С. 42-46.
54. Неонатальная кардиология Текст. / Под ред. Ю.М. Белозерова, Л.И. Лукиной, Н.П. Котлуковой. М., 1997. - 110 с.
55. Окороков, А.Н. Диагностика болезней внутренних органов Текст. / А.Н. Окороков // М.: Медиц. литература, 2004. Т. 8. - С. 94116.
56. Осколкова, М.К. Электрокардиография у детей Текст. / М.К. Ос-колкова, О.О. Куприянова // М.: МЕДпресс-информ, 2004. 352 с.
57. Пасенок, Т.А. Особенности нарушений сердечного ритма при перинатальной энцефалопатии у новорожденных Текст. / Т.А. Пасенок, Н.А. Волошановская // Вестник аритмологии. 2000. - № 18. - С. 114.
58. Патарая, С.А. Биохимия и физиология семейства эндотелинов Текст. / С.А. Патарая, Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000. - № 6. - С. 78-85.
59. Писарева, А.А. Становление центральной гемодинамики в раннем неонатальном периоде у детей из группы перинатального риска Текст. / А.А. Писарева, С.Б. Бережанская // Детские болезни сердца и сосудов. 2007. - № 4. С.56-59.
60. Практические рекомендации по энерготропной терапии для врачей-педиатров Текст. /М.:МЕДПРАКТИКА, 2007. 40 с.
61. Прахов, А.В. Ишемия и инфаркты миокарда у новорожденных детей Текст. / А.В. Прахов // Нижний Новгород: НГМА, 2002. 156 с.
62. Прахов, А.В. Особенности электрокардиографии у новорожденных детей Текст. / А.В. Прахов // Нижний Новгород: НГМА, 2002. -157 с.
63. Прахов, А.В. Транзиторная ишемия миокарда новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию Текст. /А.В. Прахов // Педиатрия. 1996. - № 1. С. 97-100.
64. Прахов, А.В. Клинико-эхокардиографические особенности тран-зиторной ишемии миокарда у новорождённых, перенёсших гипоксию Текст. / А.В. Прахов, Е.В. Мурашко // Педиатрия. 1996. -№ 1. -С.38-41.
65. Руженцова, У.Ю. Взаимосвязь между симпатической нервной системой и эндотелином-1 в капиллярном кровотоке у больных ише-мической болезнью сердца значение GNB3 С825Т полиморфизма Текст. / У.Ю. Руженцова // Лечащий врач. - 2008. - № 1. - С. 87-92.
66. Руководство по неонатологии Текст. / Под ред. Г.В. Яцык. М.: МИА, 1998.-400 с.
67. Русова, Т.В. Диспансеризация детского населения Текст. / Т.В. Русова, Л.А. Жданова, Н.Б. Фокина, Е.В. Селезнева // Информационное письмо для интернов и врачей-педиатров. Иваново, 2004. - 132 с.
68. Рыбкин, А.И. Состояние микрогемоциркуляции при бронхиальной астме у детей Текст. / А.И. Рыбкин, Е.Н. Андрианова, Н.С. Побе-динская, Т.Г. Решетова, М.В. Пашин, Т.Г. Глазова, И.В. Тентелова // Педиатрия. 2005. - № 6. - С. 7-12.
69. Самсыгина, Г.А. Гипоксическое поражение центральной нервной системы у новорожденных детей: клиника, диагностика и лечение / Г.А. Самсыгина // Педиатрия. 1996. - № 5. - С. 74-76.
70. Сивакова, Л.В. Связь кардиомиопатий у детей с вирусной инфекцией Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1994. 23 с.
71. Сидоров, А.Г. Морфологические основы электрической нестабильности миокарда у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию Текст. / А.Г. Сидоров // Вестник аритмологии. 2000. - № 18.-С. 57-60.
72. Симонова, Л.В. Синдром дизадаптации сердечно-сосудистой системы у новорожденных, перенесших гипоксию Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1999.
73. Сироткин, С.А. Эндотелиальная дисфункция и эндотелии в патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности различной этиологии при циррозе печени и хронической обструктивной болезни легких Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. Воронеж, 2007.
74. Смирнов, B.C. Гипоксен Текст. / B.C. Смирнов, М.К. Кузьмич // СПб-М., 2001. 193 с.
75. Соколова, С.В. Становление функций сердечно-сосудистой системы, диагностика и профилактика нарушений у детей раннего возраста, перенесших перинатальную гипоксию Текст.: автореф. дис. . канд. мед. паук. Иваново, 1999.
76. Фальковский, Г.Э. Экскурс в проблему легочной гипертензии Текст./ Г.Э. Фальковский // Детские болезни сердца и сосудов. 2008. -№ 1. - С. 17-25.
77. Фельде, О.Н. Состояние здоровья детей грудного возраста, перенесших перинатальную гипоксию Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2005.
78. Физиология и патология сердечно-сосудистой системы у детей первого года жизни Текст. / Под ред. М.А. Школьниковой, Л.А. Кравцовой. М.: Медпрактика-М, 2002. - 160 с.
79. Физиология и патофизиология сердца Текст. / Под ред. Н. Спе-релакиса. М.: Медицина, 1990. - Т. 2. - С. 204-242.
80. Физиология человека Текст. / Под ред. Шмидта Р. и Тевса Г. -М.: Мир, 1996. Т.1. - С. 26-40.
81. Харенко, И.В. Оценка диастолической функции миокарда у новорожденных с перинатальной патологией Текст. / И.В. Харенко, Д.К. Волосников // Педиатрия. 2006. - № 1. - С. 14-17.
82. Харламова, Н.В. Состояние сердечно-сосудистой системы у новорожденных с перинатальной гипоксической энцефалопатией Текст. / Н.В. Харламова, Т.В. Чаша, Т.З. Горожанина // Вестник аритмологии. -2000. -№ 18. С. 127.
83. Цывьян, П.Б. Современные аспекты патофизиологии развивающегося сердца Текст. / П.Б. Цывьян // Материалы республиканской научно-практич. конференции с международным участием «Перинатальная кардиология». Екатеринбург, 1998. - С. 7-14.
84. Черкасов, Н.С. Клинико-иммунологические и биохимические проявления поражений миокарда при заболеваниях сердца у детей раннего возраста Текст.: автореф. дис. . докт. мед. наук. Астрахань, 1993.
85. Черкасов, Н.С. Поражения миокарда у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию Текст. / Н.С. Черкасов, Л.А. Бахму-това, К.Ж. Енгибарян, С.И. Ажкамалов // Росс. вест, перинат. и педиатр. 2003.-№ 2. - С. 50-51.
86. Шабалов, Н.П. Неонатология Текст. / Н.П. Шабалов // М.: МЕДпресс-информ, 2004. Т. 2. - С. 237-270.
87. Шабалов, Н.П. Асфиксии новорождённого Текст. / Н.П. Шабалов, В.К. Ярославский, Д.А. Ходов, В.А. Любименко // Л., 1990. -С.35-37.
88. Шарыкин, А.С. Перинатальная кардиология. Руководство для педиатров, акушеров, неонатологов Текст. / А.С. Шарыкин //М.: Волшебный фонарь, 2007. 260 с.
89. Шиляев, P.P. Характеристика реологических свойств эритроцитов у детей в асфиксии Текст. / P.P. Шиляев // Педиатрия. 1986. - № 8. - С. 11-13.
90. Шниткова, Е.В. Формирование здоровья, прогнозирование, диагностика и профилактика его нарушений в онтогенезе у детей и подростков, перенесших перинатальную гипоксию Текст.: автореф. дис. . докт. мед. наук. Иваново, 1999. - 59 с.
91. Эйгенсои, О.Б. Гипоксия миокарда у новорожденных детей Текст. / О.Б. Эйгенсон // Педиатрия. 1990. - № 8. - С. 96-99.
92. Яцык, Г.В. Мембранные механизмы клеточной адаптации при гипоксии у новорожденных Текст. / Г.В. Яцык // Материнство и детство. 1992.-№6,7.-С. 12-14.
93. Armulik, A. Endothelial/Pericyte Interactions / A. Armulik, А. Abramsson, С. Betsholtz // Circ. Res. 2005. - № 97. - P. 512-523.
94. Assmus, B. HMG-CoA reductase inhibitors reduce senescence and increase proliferation of endothelial progenitor cells via regulation of cell cycle regulatory genes / B. Assmus, C. Urbich, A. Aisher et al. // Circ Res. -2003. -№92. P. 1049-1055.
95. Bacakoglu, F. Plasma and Bronchoalveolar Lavage Fluid Levels of Endothelin-1 in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Pulmonary Hypertention / F. Bacakoglu, A. Atasever, M. Ozhan et al. // Respiration. 2003. - № 70. - P. 594-599.
96. Barker, D.J.P. Fetal nutrition and cardiovascular disease in adult life / D.J.P. Barker, P.D. Gluckman et al. // Lancet. 1999. - Vol. 341. - P. 938941.
97. Bay, M. NT-proBNP: a new diagnostic screening tool to differentiate between patients with normal and reduced left ventricular systolic function /М. Bay, V. Kirk, J. Parner et al. // Heart. 2003. - № 89. - P. 150-154.
98. Becker, P.M. Neuropilin-1 regulates vascular endothelial growth factor endothelial permeability / P.M. Becker, J. Waltenberger, R. Yachechko, C.G. Lee et al. // Circ. Res. - 2005. - № 96. - P. 1257-1265.
99. Behrendt, D. Endothelial function: from vascular biology to clinical applications / D. Behrendt, P. Ganz // Am J Cardiol. 2002. - № 90. - P. 4048.
100. Bonnet, D. Explorations metaboligues et genetigues des cardiomyopathies de 1 enfant / D. Bonnet, P. Rustin, A. Rotig, P. de Lonlay, G. Viot, A. Munnich, D. Sidi // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1999 Nov. - Vol. 92. - № 11. - P. 1509-1514.
101. Bozkurt, B. Use of biomarkers in the management of heart failure / B. Bozkurt, D. Mann // Circulation. 2003. - № Ю7. - P. 1231-1233.
102. Budd, R.C. Death receptors couple to both cell proliferation and apop-tosis / R.C. Budd // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109. - № 4. - P. 437-442.
103. Cai, H. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress / H. Cai, D.G. Harrison // Circ. Res. 2000. - № 87. - P. 840844.
104. Cannon, R.O. Does coronary endothelial dysfunction cause myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary artery disease? / R.O. Cannon // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 3251-3254.
105. Саггаго, U. Apoptosis of skeletal and cardiac muscles and physical exercise / U. Carraro, C. Franceschi // Aping-Milano. 1997. - Feb-Apr. - № 9(1-2). - P. 19-24.
106. Celermajer, D.S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults as risk of atherosclerosis / D.S. Celermajer, K.E. Soren-sen, V.M. Goochet al.//Lanset. 1992. - № 340. - P. 1111-1115.
107. Cerimele, F. Infectious angiogenesis: Bartonella bacilliformis results in endotelia. Production of angiopoetin-2 and epidermal production of VEGF / F. Cerimele, L. Brown, F. Bravo // Am JPath. 2003. - Vol. 163. -№4. - P. 1321-1327.
108. Chambers, J.C. Physiological increments in plasma homocysteine induce vascular endothelial dysfunction in normal human subjects / J.C. Chambers, O.A. Obeid, J.S. Kooner // Arteriosclerosis. 1999. - № 19. - P. 2922-2927.
109. Cirby, M.J. Cardiovascular development. Neural crest and new perspectives / M.J. Cirby, T.L. Creazzo // Cardiol. Rev. 1995. - № 3. - P. 226235.
110. Cohen, R.A. The role of nitric oxide and other endothelium-derived vasoactive substances in vascular diseases / R.A. Cohen // Progr. Cardio-vasc. Dis. 1995. - Vol. 38. - P. 105-128.
111. Creager, M.A. Impaired vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolemic humans / M.A. Creager, J.P. Cooke, M.E. Mendelsohn et al // J. Clin. Invest. 1990. - № 86. - P. 228-234.
112. Davis, G.E. Endothelial extracellular matrix: biosynthesis, remodeling, and functions during vascular morphogenesis and neovessel stabilization / G.E. Davis, D.R. Senger // Circ. Res. 2005. - № 97. - P. 1093-1107.
113. De Bold, A.J. Mechanical and neuroendocrine regulation of the endocrine heart / F.J. De Bold, B.G. Bruneau, M. Kuroski de Bold // Cardiovasc. Res. 1996. - Vol. 31. - P. 7-18.
114. Dommerques, M. Fetal enteroviral infection with cerebral ventriculo-megaly and cardiomyopathy / M. Dommerques, J. Petitjean, M.C. Aubry et al. // Fetal. Diagn. Ther. 1994. - № 92. - P. 77-78.
115. Drinkwater, D.C.J. Modified Norwood Operation for hypoplastic left heart syndrome / D.C.J. Drinkwater, A.S. Aharon, S.V. Quisling et al. // Ann Thorac Surg. 2001, Dec. - Vol.72. - № 6. - P. 2081-2086.
116. Drovak, H.F. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumour angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy / H.F. Drovak // J. Clin. Oncol. 2002. - № 20. - P. 4368-4380.
117. Dyke, C.K. Role of nitric oxide in exercise hyperaemia during prolonged rhythmic handgripping in humans / C.K. Dyke, D.N. Proctor, N.M. Dietz, M.J. Joyner // J. Physiol. Lond. 1995. - Vol. 488, pt. 1. - P. 259-265.
118. Dzau, V.J. Tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease / V.J. Dzau // Hypertension. 2001. - № 37. - p. 1047.
119. Engler, M.M. Antioxidant Vitamins С and E Improve Endothelial Function in Children With Hyperlipidemia / M.M. Engler, M.B. Engler, M.J. Malloy, E.I. Chiu et al. // Circulation. 2003. - № 108. - P. 1059.
120. Falter, D.V. Endothelial cell responses to hypoxic stress / D.V. Falter // Clin. Exp. Pharmac. Physiol. 1999. - Vol. 26. - № 1. - P. 74-84.
121. Ferrara, N. Vascular endothelial growth factor and the regulation of angiogenesis / N. Ferrara // Recent Prog Horm Res. 2000. - № 55. - P. 1535.
122. Fifer, W.P. Cardiorespiratory responses to bidirectional tilts in infants / W.P. Fifer, M. Green, A. Hyrtado, M.M. Myers // Early. Hum. Dev. 1999 Jul. - Vol. 55. - № 3. - P. 265-279.
123. Flamme, I. Molecular mechanism of vasculogenesis and embryonic angiogenesis /1. Flamme, T. Frolich, W. Risau // Cell Physiol. 1997. - Vol. 173. - №2. - P. 206-210.
124. Fujii, T. Plasma endothelin-1 level in chronic obstructive pulmonary disease: Relationship with natriuretic peptide / T. Fujii, T. Otsuka, S. Tanaka et al. // Respiration. 1999. - № 66. - P. 212-219.
125. Furchgott, R.E. Nitric oxide as a signaling molecule in the cardiovascular system / R.E. Furchgott, L.S. Ignore, F. Murad // Press Releause: The 1998 Nobel Prize in Physiology of Medicine. Webmaster.
126. Furchgott, R.F. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchgott, J.V. Za-vadski //Nature. 1980. - № 288. - P. 373-376.
127. Giaid, A. Nitric oxide and endothelin-1 in pulmonary hypertension / A. Giaid // Chest. 1998. - № 114. - P. 208-212.
128. Gill, А.В. / A.B. Gill, A.M. Weindling // Arch. Dis. Child. 1993. -Vol.68. -№ 1. - P. 17-21.
129. Grandel, U. Endothelial responses to bacterial toxins in sepsis / U. Grandel // Crit. Rev. Immunol. 2003. - Vol. 23. - № 4. - P. 267-299.
130. Gray, J.E. Neonatal Therapeutic Intervention Scoring System: A Therapy-based Severity-of-illnex index / J.E. Gray, K. Douglas, M.C. Richardson//Pediatrics. 1992. - № 90. - P. 561-567.
131. Guidelines for the interpretation of the neonatal electrocardiogram. A Task force of the European Society of Cardiology / European Heart J. -2002. -№23. -P. 1329-1344.
132. Flaller, H. Endothelial function. General conciderations / H. Huller // Drugs. 1997. - Vol. 53. - № 1. - P. 1-10.
133. Herdy, G. Perinatal asphyxia and heart problems / G. Herdy, V. Lopes, M.L. Aragao, C.A. Pinto // Arg. Bras. Cardiol. 1998. - Vol. 71. - № 2. - P. 121-126.
134. Herzum, M. Coxsakie Virus B3 infection leads to cell death of cardiac myocites / M. Herzum, V. Ruppert, B. Kuytz et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. -1994. Vol. 26. - № 7. - P. 907-913.
135. Hill, J.M. Circulation endothelial progenitor cells, vascular function and cardiovascular risk / J.M. Hill, G. Zalos, J.P.S. Halcox et al. // N Engl J Med. 2003. - № 348. - P. 593-600.
136. Hoffmann, J. Aging enhances the sensitivity of endothelial cells toward apoptotic stimuli: important role of nitric oxide / J. Hoffmann, J. Haendeler, A. Aicher, L. Rossig et al. // Circ. Res. 2001. - № 89. - P. 709715.
137. Hunter, A. Serum levels of vascular endothelial grown factor in pree-clampic and normotensive pregnancy / A. Hunter, M. Aitlcenhead, C. Caldwell // Hypertension. 2000. - № 36. - P. 965-969.
138. Ichihashi, K. Change in cardiac diastolic function in neonates / K. Ichihashi, P. Ewert, G. Welmitz, P.E. Lange // Heart Vessels. 1997. - Vol. 12. -№ 5. - P. 216-220.
139. Irani, K. Oxidant signaling in vascular cell growth, death, and survival: a review of the roles of reactive oxygen species in smooth muscle and endothelial cell mitogenic and apoptotic signaling / K. Irani // Circ. Res. -2000. -№87. P. 179-183.
140. Iwaguro, H. Endothelial progenitor cell vascular endothelial growth factor gene transfer for vascular regeneration / H. Iwaguro, J. Yamaguchi, C. Kalka et al. // Circulation. 2002. - № 105. - P. 732-738.
141. Jancov, R.P. Endothelin-1 and 02 mediated pulmonary hypertension in neonatal rats: A role for products of lipid peroxidation / R.P. Jancov, X.P. Luo, J. Cabacungan et al. // Pediat Res. 2000. - № 48. - P. 289-298.
142. Jho, D. Angiopoetin-1 opposes VEGF-induced increase in endothelialУpermeability by inhibiting TRPC1-dependent Ca influx / D. Jho, D. Mehta, G. Ahmmed, X-P. Gao, C. Tiruppathi, M. Broman, A.B. Malik // Circ. Res. -2005. -№96. P. 1282-1290.
143. Jurko, A.J. Dynamics of hemodynamic parameters in early neonatal period / A.J. Jurko, A. Jurko, E. Hlaucova, M. Zibolen, A. Sparcova // Bra-lisl. Lek. Listy. 1995 Jun. - Vol. 96. - № 6. - P. 326-330.
144. Kalka, C. Vascular endothelial growth factor^ gene transfer augments circulating endothelial progenitor cells in human subjects / C. Kalka, LI. Masuda, T. Takahashi, R. Gordon, О. Tepper, E. Gravereaux et al. // Circ. Res.- 2000. -№86.-P. 1198-1202.
145. Kaplan, S. Biochemical markers of myocardial injury in children / S. Kaplan // Circulation. 1997. - № 96. - P. 2241-2248.
146. Kim, H.D. Expression of intermediate filament desmin and vimentin in the human fetal heart / H.D. Kim // Anat. Rec. 1996 Oct. - Vol. 246. -№2. - P. 271-278.
147. Kinlay, S. Role of Endothelin-1 in the Active Constriction of Human Atherosclerotic Coronary Arteries / S. Kinlay, D. Behrendt, M. Wainstein et al. // Circulation. 2001. - № 104. - P. 1114.
148. Kishlcurno, S. Postnatal changes in left ventricular volume and contractility in healthy term infants / S. Kishkurno, Y. Takahashi, K. Harada, A. Ishida, M. Tamura, G. Takada // Pediatr. Cardiol. 1997 Mar. - Vol. 18. - № 2. - P. 91-95.
149. Lee, K-U. Effects of recombinant adenovirus-mediated uncoupling protein 2 overexpression on endothelial function and apoptosis / K-U. Lee, I.K. Lee, J. Han, D-K. Song, Y.M. Kim et al. // Circ. Res. 2005. - № 96. -P. 1200-1207.
150. Liebman, J. Some issues related to non-arrhythmia electrocardiography in pediatrics / J. Liebman 11 International J. of bioelectromagnetism. -2003. Vol. 5. - № 1. - p. 355-359.
151. Lind, L. Endothelium dependent vasodilation in hypertension / L. Lind, S. Grantsam, J. Millgard // Blood Pressure. - 2000. - № 9. - P. 4-15.
152. Lindinger, A. Permanent functional re-entery tachycardia. A multicen-ter long-term flow-up study in infants, children and young adults / A. Lindinger, A. Hcisel, G. von Bernuth et al. // Europ. Heart J. 1998. - № 19. - P. 936-942.
153. Lisowski, L.A. Atrial flutter in the perinatal age group: diagnosis, management and outcome / L.A. Lisowski, P.M. Verheijen, A.A. Benatar et al // JASS. 2000. - Vol. 35. - № 3. - P. 771-777.
154. Liu, H.L. Study on the changes in circulating endothelial cells and hemorheology of lung in rats with acute lung injury by chemicals / H.L. Liu // Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2003. - Vol. 21. -№ 1. - P. 37-40.
155. Lopes, A. Endothelial Cell Dysfunction Correlates Differentially With Survival in Primary and Secondary Pulmonary Hypertention / A. Lopes, N. Maeda, R. Goncalves, S. Bydlowski // Am Heart J. 2000. - Vol. 139. - № 4. - P. 618-623.
156. Lusher, T.F. Biology of the endothelium / T.F. Lusher, M. Barton // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 10. - № 11. - P. 3-10.
157. Marler, J.J. Increased expression of urinary matrix metalloproteinases parallels the extent and activity of vascular anomalies / J.J. Marler, S.J. Fishman, S.M. Kilroy, J. Fang, J. Upton et al. // Pediatrics. 2005. - № 116. -P. 38-45.
158. Mathew, P. Is there a potential role of serum cardiac troponin I as a marker for myocardial dysfunction in pediatric patients / P. Mathew, W. Suarez, K. Kip et al. // Cancer Investigation. 2001. - № 19. - P. 352-360.
159. Matsushita, H. eNOS Activity Is Reduced in Senescent Human Endothelial Cells: Preservation by hTERT Immortalization / H. Matsushita, E. Chang, A.J. Glassford, J.P. Cooke, C-P. Chiu, P.S. Tsao // Circ. Res. 2001. - № 89. - P. 793-798.
160. McDonagh, T. Biochemical detection of left ventricular systolic dysfunction / T. McDonagh, S. Robb, D. Murdoch et al. // Lancet. 1998. - № 351.-P. 9-13.
161. Mietus, J.E. The pNNx files: re-examining a widely used heart rate variability measure / J.E. Mietus, C-K. Peng, I. Henry, R.L. Goldsmith, A.L. Goldberger // Heart. 2002. - № 88. - P. 378-380.
162. Miyauchi, T. Pathophysiology of endothelin in the cardiovascular sys' tem / T. Miyauchi, T. Masaki // Annu Rev. Physiol. 1999. - № 61. - P. 391415.
163. Morawietz, H. Induction of the oxLDL receptor LOX-1 by endothelin-1 in human endothelial cells / H. Morawietz, N. Duerrschmidt, B. Niemann et al. // Biochem Biophys Res Commun. 2001. - № 284. - P. 961965.
164. Moronetti, L.M. Circulating endothelial cells as a marker of ongoing vascular disease in systemic sclerosis / L.M. Moronetti // Arthritis Rheum. -2004. Vol. 50. - № 4. - P. 1296-1304.
165. Mueller, C.F.H. The role of the multidrug resistance protein-1 in modulation of endothelial cell oxidative stress / C.F.N. Mueller, J.D. Widder, J.S. McNally et al. // Circ. Res. 2005. - № 97. - P. 637-644.
166. Nohl, H. A novel superoxide radical generator in heart mitochondria / IT. Nohl //FEBS Letteu. 1993. - № 214. - P. 268-273.
167. Noseda, M. Notch activation results in phenotypic and functional changes consistent with endothelial-to-mesenchymal transformation / M. Noseda, G. Mclean, K. Niessen, L. Chang, I. Pollet et al // Circ. Res. 2004. -№94. - P. 910-917.
168. Oettgen, P. Transcriptional regulation of vascular development / P. Oettgen // Circ. Res. 2001. - № 89. - P. 380-388.
169. Pearl, J.M. Inhaled nitric oxide increases endothelin-1 levels: a potential cause of rebound pulmonary hypertension / J.M. Pearl, D.P. Nelson, J.L. Raake // Crit. Care Med. 2002. - Vol. 30. - № 1. - P. 89-93.
170. Perloff, J.K. Neurologikal disorders and heart disease / J.K. Perloff // Heart Disease. A fextbook of Cardiovascular Medicine. Philadelphia, 1984. - P. 1704-1712.
171. Pierpont, M.E. Familial carnitine transporter defect: a treatable cause of cardiomyopathy in children / M.E. Pierpont, G.N. Breningstall, C.A. Stanley, A. Singh // Am. Heart J. 2000 Feb. - Vol. 139. - № 2-3. - P. 896910.
172. Priori, S.G. Genetic and molecular basis of cardiac arrhythmias: impact on clinical management. Part I-III / S.G. Priori, J. Barhanin, R.N.W. Hauer, W. Haverkamp, H.J. Jongsma et al. // Circulation. 1999. - № 99. -P. 518-528.
173. Rijnbeek, P.R. Minimum Band-width Requirements for Recording of Pediatric Electrocardiograms / P.R. Rijnbeek, J.A. Kors, M. Witsenburg // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 3087-3092.
174. Rijnbeek, P.R. New normal limits for the pediatric electrocardiogram / P.R. Rijnbeek, M. Wisenburg, E. Scharama et al. // Eur. Heart J. 2001. -Vol. 22. - P. 702-711.
175. Rikitake, Y. Rlio GTPases, statins, and nitric oxide / Y. Rikitake, J.K. Liao // Circ. Res. 2005. - № 97. - P. 1232-1235.
176. Robin, J. Protease-activated receptor 2-mediated vasodilation in humans in vivo: role of nitric oxide and prostanoids / J. Robin, R. Kharbanda, P. Mclean et al. // Circulation. 2003. - № 107. - P. 612-617.
177. Rubaniy, G.M. Endothelins: molecular biology, biochemistry, pharmacology, physiology, and Pathophysiology / G.M. Rubaniy, M.A. Polokoff // Pharmacol rew. 1994. - № 46. - P. 325-415.
178. Ruuge, E.K. Free radical metabolites in myocardium during ischemia and reperfusion / E.K. Ruuge, A.N. Ledenev, V.L. Lakomkin, A.A. Kon-stantinov et al. // Am J of Physiology. 1991. - № 261. - P. 81-86.
179. Saura, M. Nitric oxide regulates transforming growth factor signaling in endothelial cells / M. Saura, C. Zaragoza, B. Herranz, M. Griera et al. // Circ. Res. 2005. - № 97. - P. 1115-1123.
180. Schwartz, P.J. Guidelines for the interpretation of the neonatal electrocardiogram. A Task Force of the European Society of Cardiology / P.J. Schwartz, A.J. Garson, T. Paul et al. // Eur. Heart J. 2002. - Vol. 17. - P. 1329-1344.
181. Seetharam, D. High-density lipoprotein promotes endothelial cell migration and reendothelialization via scavenger receptor-B type I / D.
182. Seetharam, С. Mineo, A.K. Gormley, L.L. Gibson, W. Vongpatanasin et al. // Circ. Res. 2005. - № 97. - P. 1161-1170.
183. Sochorova, R. Increased endothelemia as an indirect marker of changes in blood vessel endothelium in psoriasis / R. Sochorova et al. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2004. - Vol. 18. - № 5. - P. 556-559.
184. Su, B.H. Persistent pulmonary hypertension of the newborn: echocar-diographic assessment / B.N. Su, C.T. Peng, C.H. Tsai // Acta Paediatr Taiwan. 2001 Jul-Aug. - Vol. 42. - № 4. - P. 218-223.
185. Szmitko, P.E. New markers of inflammation and endothelial cell activation / P.E. Szmitko, C-H. Wang, R.D. Weisel et al. // Circulation. 2003. -№ 108. - P. 1917-1923.
186. Szmitko, P.E. Endothelial progenitor cells: new hope for a broken heart / P.E. Szmitko, P.W.M. Fedak, R.D. Weisel et al. // Circulation. -2003. № 107. - P. 3093-3100.
187. Thatayatikom, A. Vascular endothelial growth factor (VEGF) induces remodeling and enhances Th2-mediated sensitization and inflammation in the lung / A. Thatayatikom, A.H. Liu // Pediatrics. 2005. - № 116. - P. 556557.
188. Tipple, M. Interpretation of electrocardiograms in infants and children / M. Tipple // Images Paedialr. Cardiol. 1999. - Vol. 1. - P. 3-13.
189. Towbin, J.A. Human Genetics-99: the cardiovascular system. The molecular basis of vascular disorders / J.A. Towbin, B. Casey, J. Belmont // Am. J. Hum. Genet. 1999. - № 64. - P. 678-684.
190. Towbin, J.A. Genetics of neonatal cardiomyopathy / J.A. Towbin, S.E. Lipshultz // Curr. Opin. Cardiol. 1999 May. - Vol. 14. - № 3. - P. 250262.
191. Towbin, J.A. Pediatric myocardial disease / J.A. Towbin // Ped. Cardiol. 1999 Apr. - Vol. 46. - № 2. - P. 289-912.
192. Tsao, P-N. Excess soluble fms-lilce tyrosine kinase 1 and low platelet counts in premature neonates of preeclamptic mothers / P-N. Tsao, S-C. Wei, Y-N. Su, H-C. Chou et al. // Pediatrics. 2005. - № 116. - P. 468-472.
193. Tsyvian, P.V., Vasenina A.D. Left ventricular systolic and diastolic function in term neonates after mild perinatal asphyxia / P.V. Tsyvian, A.D. Vasenina//Eur. J. Obstetr. Reprod. Biol. 1991. - № 40. - P. 105-110.
194. Vaillant, M.C. Transient hypertrophic cardiomyopathy in neonates after acute fetal distress / M.C. Vaillant, A. Chantepie, C. Chamboux, A.L. Sue, G.F. Laugier et al. // Pediatr. Cardiol. 1997. - № 18. - P. 52-56.
195. Van der Velde, W.J. Copius Peeheboom-Stegeman J.H.J / W.J. Van der Velde//Placenta.-1983. Vol.4. -№3. - P. 231-240.
196. Vasa, M. Number and migratory activity of circulation endothelial progenitor cells inversely correlate with risk factors for coronary artery disease / M. Vasa, S. Fichtlscherer, A. Aicher et al. // Circ Res. 2001. - № 89. - P. 1-7.
197. Verma, S. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist / S. Verma, T.J. Anderson // Circulation. 2002. - № 105. - P. 546549.
198. Walter, F.J. Cardiac output in newborn infants with transient myocardial dysfunction / F.J. Walter, B. Siassi, N.A. Ramadan // J. Pediatr. -1985. Vol. 107. - № 5. - P. 781-785.
199. Wautier, J-L. Protein glication: a firm link to endothelial cell dysfunction / J-L. Wautier, A.M. Schmidt // Circ. Res. 2004. - № 95. - P. 233-238.
200. Werner, N. Intravenous transfusion of endothelial progenitor cells reduces neointima formation after vascular injury / N. Werner, S. Junk, U. Laufs, A. Link, K. Walenta, M. Bohm, G. Nickenig // Circ. Res. 2003. - № 93. - P. 17-24.
201. Wheeler, T. Relationship between maternal serum vascular endothelial growth factor concentration in early pregnancy and fetal and placental growth / T. Wheeler, P.W. Evans, F.W. Anthony // Hum Reprod. 1999. -Vol. 14. -№6.-P. 1619-1623.
202. Yamakawa, M. Hypoxia-inducible factor-1 mediates activation of cultured vascular endothelial cells by inducing multiple angiogenic factors / M. Yamakawa, L.X. Liu, T. Date, A.J. Belanger et al. // Circ. Res. 2003. - № 93. - P. 664-673.
203. Yu, J. Modulation of endothelial cell growth arrest and apoptosis by vascular endothelial growth inhibitor / J. Yu, S. Tian, L-J. Chew, A.J. Hayes et al. // Circ. Res. 2001. - № 89. - P. 1161-1167.