Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Функциональное состояние эндотелия и микроциркуляция у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии

На правахрукописи

Матвеев Дмитрий Валерьевич

Функциональное состояние эндотелия и микроциркуляция у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии

14.00.06- «Кардиология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Задионченко Владимир Семенович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Гуревич Михаил Александрович

доктор медицинских наук,

профессор Терещенко Сергей Николаевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет, Защита состоится "у /¿сХ' 2004 года уСС/часов

на заседании диссертационного совета Д 208. 041. 01 при ГОУ ВПО «Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет» МЗ и СР РФ {Москва, ул. Долгоруковская, д. 4.)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10 а).

Автореферат разослан

_2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

профессор Балуда М. В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Хроническая сердечная недостаточность, несмотря на очевидные достижения последних десятилетий в области изучения ее патогенеза и терапевтических методов коррекции, остается самым распространенным.и прогностически неблагоприятным осложнением всех заболеваний сердечнососудистой системы, и особенно ИБС При развитии симптомов ХСН резко ухудшается качество жизни и работоспособность больных [Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Даниелян М.О., 2004; Шевченко ЮЛ.2002].

Уже через год после развития ХСН в живых остается 50-70% больных, и лишь меньшая их часть переживает пятилетний период. По данным Фремингемского исследования, пятилетняя летальность среди мужчин после появления ХСН достигала 62%, среди женщин - 42%. В 40-50% случаев смерть наступает внезапно. С появлением ХСН резко ухудшается качество жизни и работоспособность больных. Ежегодно число вновь диагностируемых случаев ХСН среди лиц в возрасте 35-65 лет составляет 3 случая на 1000, а в группе 65 лет и старше - 10 на 1000. Количество больных с ХСН постоянно растет. Причины этого как в снижении сердечнососудистой смертности, так и в увеличении в обществе доли пожилых людей [Алмазов В.А., Шляхто ЕВ. 1995; Зиц СВ., 2000; Шевченко Ю.Л.2002].

Наличие системной дисфункции эндотелия у пациентов с ИБС, ее корреляция с длительностью и тяжестью поражения коронарного русла, а также нарушение вазорегулирующей функции эндотелия у больных с хронической сердечной недостаточностью, протекающей на фоне ИБС, в настоящие дни не вызывают сомнений [Ольбинская Л.И., Сизова Ж. М. 2001; Lekakis J.P., Papamichael CM 1998]. Однако, взаимосвязь функционального состояния эндотелия с периферической и центральной гемодинамикой, а также с состоянием тромбоцитарного гемостаза у больных с ХСН изучена недостаточно. Это и послужило поводом для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Определение функционального состояния эндотелия и микроциркуляции у больных с хронической сердечной недостаточностью, степени их изменений при прогрессировании' заболевания и динамика на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Задачи исследования.

1. Оценить степень дисфункции эндотелия и состояние микроциркуляции при прогрессировании хронической сердечной недостаточности на фоне ИБС.

2. Определить корреляционную зависимость между уровнем фактора Виллебранда, показателями микроциркуляции. центральной гемодинамики и тромбоцитарного гемостаза у больных с ХСН.

3. Изучить динамику фактора Виллебранда. показателей микроциркуляции на фоне терапии иАПФ, а также их взаимосвязь с качеством жизни пациентов.

4. Разработать дополнительные критерии оценки тяжести ХСН и контроля за эффективностью проводимой терапии ХСН.

Научная новизна

В" настоящей работе впервые была выявлена, степень влияния функционального состояния эндотелия сосудистой стенки на микроциркуляторное русло и тромбоцитарный гемостаз. Выявлены взаимосвязи степени нарушений в микроциркуляторном русле. уровня эндотелиальной дисфункции с функциональным классом хронической сердечной недостаточности. Оценена возможность коррекции выявленных нарушений иАПФ.

Практическая значимость результатов работы

Полученные данные позволяют оценить значимость изменения функционального состояния эндотелия. периферической гемодинамики при нарастании степени тяжести СН. расширяют возможности ранней диагностики изменений в системе микроциркуляции. состоянии эндотелия и появления первых признаков СН еще при отсутствии клинических

проявлений. Исследование динамики показателей микроциркуляции и функционального состояния эндотелия в ранние сроки от начала лечения позволяет подобрать адекватную терапию данному конкретному пациенту, а в дальнейшем контролировать эффективность проводимой терапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных с хронической сердечной' недостаточностью при нарастании функционального класса увеличивается степень дисфункции эндотелия, изменяется состояние тромбоцитарного гемостаза, прогрессируют нарушения в системе микроциркуляторного русла и центральной гемодинамики.

2. Функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки определяет качество микроциркуляции на всех этапах формирования хронической сердечной недостаточности.

3. Существует тесная корреляционная взаимосвязь между состоянием эндотелия, показателями микроциркуляции и состоянием тромбоцитарного гемостаза, центральной гемодинамики, качеством жизни больных на всех этапах формирования ХСН.

4. Терапия ингибиторами АПФ оказывает положительное влияние на функциональное состояние эндотелия, микроциркуляцию, тромбоцитарный гемостаз, показатели центральной гемодинамики и качество жизни у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в работу клинической больницы № 11, кафедры терапии и семейной медицины МГМСУ, используются в учебном процессе для студентов лечебного факультета МГМСУ.

Апробация работы

Апробация состоялась 9 июня 2004 года на совместном межучережденческом и межкафедральном заседании кафедры терапии и семейной медицины МГМСУ, кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета МГМСУ и отдела гранулематозных болезней легких Центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН.

Публикации и доклады

По материалам исследования опубликовано Сделано 3 доклада по теме диссертации.

11 печатных работ.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственных результатов и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами и 20 рисунками. Библиография включает 165 источников, из них 92 на русском и 73 на иностранных языках.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 110 больных с диагнозом ИБС: 45 мужчин и 65 женщин в возрасте от 56 до 77 лет. Средний возраст больных составил 65,2 ± 0,57 лет. У 40 человек ишемическая болезнь сердца протекала без признаков ХСН. У 70 больных ИБС были клинические признаки ХСН I - III функционального класса по КУБЛ, причем у 28 % в анамнезе был ОИМ. Отсутствие в исследовании больных с IV ФК связано с техническими проблемами проведения ряда методик на контрольных визитах.

Пациенты находились на лечении в кардиологическом и терапевтических отделениях ГКБ № 11 в период с 2001 по 2003 год, а также были направлены на амбулаторное обследование из поликлиник г. Москвы.

Критериями для включения больных в исследование были:

1. Наличие у больных уровня АД не ниже 100/60 мм. рт. ст.

2. Отсутствие у больных сахарного диабета.

3. Отсутствие нарушений ритма сердца.

4. Контактность и адекватное состояние больного, позволяющее проводить длительное амбулаторное наблюдение.

Диагноз ИБС ставился на основании анамнестических. клинических и инструментальных данных. ФК ХСН определялся по классификации МУНА.

Сопутствующая артериальная гипертензия наблюдалась у 25% больных.

Длительность ИБС у 17 человек была до 5 лет. у 59 - от 5 до 10 лет. у 34 - больше 10 лет. Признаки ХСН наблюдались у больных с давностью течения ИБС больше 5 лет. Причем у значительной части пациентов симптомы ХСН появлялись через 6-8 лет от начала заболевания ИБС. Что касается тяжести течения ХСН. то у больных с длительностью течения ИБС больше 10 лет наблюдался более высокий ФК ХСН.

При поступлении в стационар всем больным проводилась ЭХО КГ. лазерная допплеровская флуометрия. оценивалась агрегационная активность тромбоцитов и уровень фактора Виллебранда. По Миннесотскому опроснику оценивалась динамика качества жизни.

До начала исследования больные были распределены на 2 группы: без признаков СН и с признаками ХСН. Вторая группа больных была разбита на подгруппы по ФК ХСН. Диагноз ХСН I ФК ставился на основании дополнительных методов обследования.

В дальнейшем группы больных перераспределились следующим образом: 40 из 70 больных с ХСН стали получать терапию ингибитором АПФ • лизиноприлом 30 из 70 больных с ХСН - терапию ингибитором АПФ каптоприлом. 40 больных ИБС без признаков СН составили группу контроля. Группы подбирались с учетом сравнимости по полу и возрасту.

В течение 6 месяцев больные первой группы получали ингибитор АПФ лизиноприл в суточной дозе 5 - 10 мг. Во второй группе терапия проводилась иАПФ каптоприлом в суточной дозе 50 - 75 мг. Для устранения • отечного синдрома в начале лечения применялся фуросемид в дозе 40 мг/ в сутки через день. затем больным назначался гипотиазид в дозе 25 - 12.5 мг/ в сутки ежедневно до полного исчезновения отеков. При необходимости больные принимали нитропрепараты.

Контроль за состоянием пациентов и результатами терапии осуществлялся через 1 и 6 месяцев после начала лечения.

Для определения состояния микроцнркуляторного русла применялся

лазерный анализатор капиллярного кровотока - ЛАКК-02 (НПП «Лазма»),

Изучались амплитуда низкочастотных колебаний кровотока (Аи) -активные механизмы микроциркуляции, высокочастотных колебаний кровотока (Ahf) И пульсовых колебаний кровотока (ACF) - пассивные механизмы микроциркуляции. Определялось внутрисосудистое сопротивление (A^/ПМ Х 100%), индекс, характеризующий эффективность микроциркуляции (ИЭМ) и резерв капиллярного кровотока (РКК).

Степень выраженности эвдотелиальной дисфункции определялась по уровню выработки эндотелиальными клетками фактора Виллебранда на агрегометре «BIOLA Ltd».

Агрегационную активность тромбоцитов изучали с помощью двухканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов «BIOLA Ltd». Анализировали спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Всем больным перед включением в исследование и на контрольных визитах проводилась эхокардиография. Исследование выполняли по общепринятой методике на аппарате SIGMA-44 (фирмы «Kontron»), в комплексном объеме из парастернального и апикального доступа.

Рассчитывались основные ЭХО КГ показатели левого желудочка: конечные систолический и диастолический размеры левого желудочка (КДР, КСР в см.), конечные систолический и диастолический объемы левого желудочка (КДО, КСО в мл), фракция выброса (ФВ, %), толщина задней стенки левого желудочка в систолу и в диастолу, среднее давление в легочной артерии.

Эффективность лечения оценивалась по клиническому состоянию больных, динамике ФВ, величине среднего давления в лёгочной артерии, уровню показателей микроциркуляции, динамике качества жизни.

Статистическая обработка проводилась с использованием пакета компьютерных программ Excel 2000, SPSS 11, предусматривающих

возможность параметрического и непараметрического анализа. Для оценки динамики показателей на фоне терапии использовался параметрический метод анализа. Различия считались достоверными при р<0,05. Корреляционный анализ выполнялся по методу Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализируя полученные данные, было отмечено, что уровень ФВб у больных ИБС без признаков СН находится в пределах физиологической нормы. По мере увеличения функционального класса ХСН отмечалось повышение уровня данного показателя. У больных I ФК наблюдалось повышение ФВб на 41,1 %, у больных II ФК на 70,7 % и у больных Ш ФК -на 100,6 % по сравнению с уровнем у больных без признаков СН.

При проведении лазерной допплеровской флуометрии у исследуемых пациентов были выявлены следующие гемодинамические типы микроциркуляции (табл. 1).

Таблица 1

Типы микроциркулвции ИБС без" СН ФК

I II III

Нормоцнркуляторный 76% - - -

Спастико-гиперемический 24% 82% 6% -

Спастико-стазический - 18% 94% 5%

Застойио-стазический - - - 75%

Застойный - - - 20%

Нормоциркуляторный тип микроциркуляции, который встречается у больных ИБС без признаков СН, полностью отсутствует у больных ХСН от начальных её проявлений до тяжелых стадий СН. Наличие у больных ИБС без признаков СН спастико-гиперемического типа, скорее всего, может быть расценено как начало формирования сердечной недостаточности, так как именно спастико-гиперемический тип преобладал у больных с I ФК ХСН. У больных II ФК в микроциркуляторном русле отмечено преобладание

спастико-стазических явлений. И обнаружение этого типа микроциркуляции у больных с I ФК свидетельствует о большой вероятности прогрессирования сердечной недостаточности. Нарастание частоты застойно-стазического и застойного типов микроциркуляции у больных Ш ФК свидетельствует о прогрессирующих нарушениях в системе периферической гемодинамики по мере утяжеления СН.

По мере прогрессирования сердечной недостаточности наблюдалось достоверное изменение показателей микроциркуляции (табл. 2).

Таблица 2

Изменение показателей микроциркуляции с нарастанием ФКХСН

Показатели ИБС без СН 1ФК II ФК ШФК

ИЭМ (ед.) 2,14 ±0,03 1^0 ± 0,01 1,62 ±0,03"* 1,39 ±0,02 ***

LF/Зст х 100 (%) 169,2 ±1,57 151,1 ±0,97 *** 136,6 ± 1,69 *** 108,3 ±2,56***

CF/Зст х 100 (%) 28,0 ±0,97 30,4 ±0,71 38,4 ± 1,66 *** 44,5 ±2,16 ***

HF/Зст х 100 (%) 41,4 ±1,05 49,1 ± 0,73 ♦♦♦ 61,4 ± 1,89 ♦♦♦ 68,9 ±1,96***

ПМ (пф. ед.) 4,71 ± 0,1 3,98 ± 0,07 *** 3,66 ±0,06*" 2,45 ± 0,05 ***

В/С (%) 6,01 ±0,11 7,02 ±0,12 *** 7,97 ±0,08«* 11,02 ±0,19 ***

РКК (%.) 235,3 ± 2,99 202,5 ± 3,08 *** 167,1 ±2,32 ♦** 132,6 ±2,13***

Kv (%) 14,0 ±0,18 11,9 ±0,28 *** 10,3 ± 0,15 *** 6,7 ± 0,21 ***

Примечание; *** р<0,001. Достоверность по сравнению с больными ИБС без признаков СИ

Таким образом, анализируя динамику показателей микроциркуляции, можно сделать вывод о том, что изменения в микроциркуляторном русле в виде незначительного снижения роли активных и увеличения роли пассивных механизмов регуляции микроциркуляции, снижения резерва капиллярного кровотока и уменьшения вазомоторной активности микрососудов отмечаются у больных ИБС еще до развития клинических проявлений СН. При нарастании тяжести заболевания и повышении ФК ХСН наблюдается дальнейшее снижение роли активных механизмов в регуляции микроциркуляции и уменьшение вазомоторной активности микрососудов.

Можно предположить, что повышение таких показателей, как СБ и НБ, носит компенсаторный характер и направлено на сохранение перфузии в органах и тканях. Однако, учащение дыхательных движений и повышение

частоты сердечных сокращений не способны поддерживать адекватный уровень микроциркуляции, о чем свидетельствует снижение ПМ и ИЭМ с нарастанием ФК СН.

При прогрессировании заболевания- отмечается повышение внутрисосудистого сопротивления и еще большее снижение резерва капиллярного кровотока. Все это приводит к снижению эффективности микроциркуляции.

При анализе полученных данных было отмечено, что у больных ИБС без признаков ХСН уровень показателей тромбоцитарного гемостаза находится в пределах физиологической нормы. -

У больных с клиническими проявлениями хронической сердечной недостаточности с нарастанием ФК отмечалось достоверное повышение степени спонтанной агрегации тромбоцитов по сравнению с больными без признаков СН. Так у больных с I ФК степень спонтанной агрегации тромбоцитов была выше на 39 %, у больных со П ФК - на 65 % и у больных с ШФК-на49%.

По сравнению с больными без признаков СН у больных с клиническими проявлениями хронической сердечной недостаточности отмечалось также достоверное повышение степени индуцированной-агрегации тромбоцитов на 18 % у больных с I ФК, на 40 % у больных со II ФК и на 36 % у больных с Ш ФК.

Следует отметить, что уровень показателей тромбоцитарного гемостаза у больных с III ФК оказался несколько ниже показателей у больных со П ФК ХСН. Скорее всего, такая особенность агрегационной активности тромбоцитов у больных III ФК связана с проявлениями полиорганной недостаточности, и, в первую очередь, с недостаточностью деятельности печени, где при выраженных застойных явлениях снижается выработка тромбопоэтина, что приводит к снижению количества тромбоцитов в крови. Поэтому, несмотря на сохраняющийся высокий уровень ФВб, наблюдаемая степень агрегации тромбоцитов у больных III ФК несколько ниже, чем у

больных II ФК. Полученные данные совпадают с данными других исследований [Задионченко B.C., Ибрагимова В.В., Тимофеева Н.Ю. 1995].

Так как агрегационная активность тромбоцитов в значительной степени зависит от уровня фактора Виллебранда, компонента свертывающей системы крови, то, скорее всего, именно нарушение функционального состояния эндотелия играет одну из ведущих ролей в повышении показателей тромбоцитарного гемостаза.

Анализируя результаты проведенного исследования можно сделать вывод о том, что у больных с ХСН повышается степень спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов. Причем, до наступления явлений полиорганной недостаточности, повышение показателей пропорционально динамике прогрессирования патологического процесса.

При- сравнении показателей ЦГД была выявлена достоверная отрицательная динамика по мере увеличения ФК хронической сердечной недостаточности (табл. 3).

Таблица 3

Изменение показателей ЦГД с нарастанием ФКХСН

Показатели ИБС без СН 1ФК II ФК III ФК

КДРЛЖ(см) 4,65 ±0,12 5,38 ±0,2 ** 5,98 ±0,13° *** 6,18 ±0,14 ***

КСР ЛЖ (см) 3,17 ±0,14 3,84 ±0,16 4,67 ±0,19 *** 5,23 ±0,22 ***

КДО ЛЖ (см J) 145,0 ±1,43 169,5 ± 2,90 Л** 183,7 ±1,28 *** 219,1 ±1,69 ***

КСО ЛЖ (см •*) 52,5 ± 1,28 65,5 ± 2,84 ■ 993 ±2,17 *** 139,8 ±3,09 ***

ФВ(%) 65,7 ± 0,51 64,2 ±1,55 52,8 ± 1,39 *** 48,2 ± 1,61 ***

ТЗСЛЖС (см) 1,32 ± 0,01 1,36 ±0,02 1,29 ± 0,01 *** 1,26 ± 0,01 ***

ТЗСЛЖД (см) 0,77 ±0,01 0,79 ±0,01 0,73 ±0,01 *** 0,69 ±0,01 ***

Ср.ДЛА(мм.ВД 17,7 ±0,47 21,1 ±0,68 *** 26,8 ± 0,56 *** 33,6 ±0,54 ***

Примечание: ** р<0,01; *** р<0,001. Достоверность по сравнению с больными ИБС без признаков СН

Таким образом, при анализе показателей центральной гемодинамики отмечалось отсутствие существенных изменений у больных без признаков СН. При увеличении ФК ХСН происходит повышение конечного

12

систолического и диастолического размеров, уменьшение толщины задней стенки левого желудочка, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение среднего давления в легочной артерии, а также увеличение конечного систолического и диастолического объемов левого желудочка.

Предположительно, процесс ремоделирования левого желудочка и изменение показателей ЦГД при нарастании явлений сердечной недостаточности связаны в том числе и с отрицательной динамикой функционального состояния эндотелия и развитием патологических процессов в системе микроциркуляции.

С увеличением ФК отмечено снижение качества жизни (увеличение количества набранных баллов по Миннесотскому опроснику) у больных ХСН. Миннесотский опросник составлен таким образом, что каждому баллу соответствует тот или иной симптом СН или отрицательные субъективные оценки состояния больного СН. Чем больше баллов, набранных в результате опроса, тем ниже качество жизни у пациента с ХСН.

У больных ИБС без признаков СН был отмечен достаточно высокий уровень качества жизни. По результатам опроса, отмечалось достоверное снижение качества жизни на 21 % у больных I ФК, на 91 % у больных П ФК и на 155 % у больных III ФК. Наши данные совпадают с исследованием качества жизни у больных ХСН [Либис Р. А., Агеев Ф. Т., Мареев В. Ю., 1999].

На фоне проводимой в течение 6 месяцев терапии лизиноприлом и каптоприлом наблюдалось улучшение состояния пациентов, проявляющееся в виде уменьшения клинической симптоматики сердечной недостаточности. Значительно уменьшилась одышка при физической нагрузке и отеки нижних конечностей у больных с II и Ш ФК ХСН. У всех больных повысилась толерантность к бытовым физическим нагрузкам, что отразилось в улучшении качества жизни пациентов. За весь период наблюдения не отмечалось побочного действия препаратов, повлекших за собой их отмену.

Анализируя изменение ФВб на фоне терапии, можно сделать вывод о том, что ингибиторы АПФ оказывают положительное влияние на состояние

эндотелия сосудистой стенки. И в группе лизиноприла, и в группе каптоприла на фоне проводимой терапии отмечалось достоверное снижение уровня фактора Виллебранда (табл. 4).

Таблица 4

Динамика уровня фактора Виллебранда (в %) на фоне терапии

ФК ХСН Лизиноприл Каптоприл

Этапы лечения Этапы лечения

исход 1 мес. 6 мес. исход 1 мес. 6 мес.

I ФК 108,8 ± 1,93 94,6 ±1,78 **• 79,7 ±1,90 *♦* 108,7 ± 1,69 96,4 ±1,59 ** 81,9 ±1,54 **»

II ФК 127,9 ± 1,82 123,6 ±1,64 113,1 ±1,45 127,9 ±1,39 125,9 ± 1,33 114,5 ±1,45

III ФК 150,4 ±1,15 146,4 ±1,66 134,1 ±1,61 *** 150,3 ± 1,78 149,011,63 136,8 ±1,73 »

Примечание: * р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001. Достоверность по сравнению с больными ИБС без признаков СН

Из полученных данных, можно сделать вывод о том, что терапия ингибиторами АПФ оказала положительное влияние на состояние микроциркуляторного русла, наблюдалось значительное уменьшение патологических типов микроциркуляции. У больных с I ФК отмечалось восстановление перфузии крови в сосудах микроциркуляции до нормоциркуляторного типа У пациентов с Ш ФК имело место исчезновение застойных и застойно-стазических явлений. Менее выраженная динамика при II ФК, вероятнее всего, была связана с неполным купированием иАПФ спастического компонента патологического процесса. Скорее всего, для достижения лучшего результата терапии у больных данного ФК ХСН необходимо подключение других групп препаратов.

Положительным воздействием иАПФ на эндотелий сосудистой стенки и уменьшением проявлений эндотелиальной дисфункции вероятнее всего можно объяснить достоверную динамику практически всех показателей микроциркуляции: увеличение роли активных механизмов в регуляции перфузии крови в микроциркуляторном русле, снижение внутрисосудистого сопротивления, повышение резерва капиллярного кровотока, восстановление вазомоторной активности сосудов микроциркуляции.

На фоне терапии ингибиторами АПФ у больных наблюдалось достоверное уменьшение степени спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов.

Следует отметить, что характер снижения показателей агрегации тромбоцитов у пациентов с I и II ФК отличался от характера снижения этих же показателей у больных с III ФК ХСН. Если в первом и втором случае наблюдалось плавное, начиная с первого месяца, уменьшение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, то у больных с Ш ФК через месяц терапии происходило повышение уровня показателей, а к 6 месяцу терапии его некоторое снижение.

Вероятно, такая динамика у больных Ш ФК связана с проявлениями полиорганной недостаточности, и, в первую очередь, с недостаточностью деятельности печени. При выраженных застойных явлениях в этом органе снижается выработка тромбопоэтина, что приводит к снижению количества тромбоцитов в крови. Поэтому, несмотря на сохраняющийся высокий уровень ФВб, наблюдаемая исходная степень агрегации, тромбоцитов у больных III ФК несколько ниже, чем у больных II ФК. Скорее всего, в течение первого месяца терапии, когда снижаются застойные явления в печени и увеличивается выработка тромбопоэтина, количество тромбоцитов в крови повышается. При сохраняющейся дисфункции эндотелия и высоком уровне ФВб, выход в кровь вновь образовавшихся тромбоцитов приведет к их повышенной агрегации. Вероятно поэтому, через месяц терапии у больных III ФК наблюдается повышение степени спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов. Эту особенность (повышенную склонность к тромбообразованию после уменьшения выраженных застойных явлений) необходимо учитывать при подборе терапии пациентам с Ш ФК.

На фоне приема иАПФ происходит восстановление микроциркуляции в периферических сосудах, органах и тканях, что ведет к снижению постнагрузки. Ингибиторы АПФ также блокируют стимуляцию ангиотензином II пролиферативных процессов в кардиомиоцитах. Улучшение перфузии крови в коронарных артериях, восстановление

микроциркуляции, торможение пролиферативных процессов в . кардиомиоцитах, вероятнее всего, приводит к замедлению процессов ремоделирования камер сердца и частичному восстановлению толщины стенок ЛЖ. О чем свидетельствует снижение КДР, КСР и изменение ТЗСЛЖС, ТЗСЛЖД на фоне терапии.

Терапия ингибиторами АПФ оказывает положительное влияние и на другие показатели • центральной гемодинамики. Наблюдалось достоверное увеличение ФВ, снижение КСО и КДО, уменьшение среднего давления в легочной артерии.

Причем больший эффект терапии отмечался у больных II и III ФК. Скорее всего; это связано с влиянием иАПФ на процесс обратного ремоделирования ЛЖ за счет устранения стимулирования А-Н роста кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов (выраженная положительная динамика у больных П ФК). При III ФК положительный эффект лечения, скорее всего, наступает за счет уменьшения застойно-стазических явлений в микроциркуляторном русле на фоне восстановления нейроэндокринной функции эндотелия.

Терапия ингибиторами АПФ оказала положительное влияние и на качество жизни больных с ХСН. Уменьшение количества баллов, набранных пациентами по итогам Миннесотского опросника, свидетельствовало о снижении влияния заболевания на физическую активность и эмоциональную сферу пациентов.

Уже через 1 месяц лечения достоверное повышение качества жизни по сравнению с исходным уровнем наблюдалось у больных I ФК в группе лизиноприла (на 14,8 %), а также в обеих группах у больных II ФК: на 18,7 % в группе лизиноприла и на 12,9 % - в группе каптоприла. Достоверного повышения качества жизни у больных Ш ФК в обеих группах не отмечалось. Через шесть месяцев с высокой степенью достоверности повышение качества жизни отмечалось у пациентов и в группе лизиноприла, и в группе каптоприла. У больных I, II и III ФК качество жизни повысилось на 37 %,

44 % и 22 % (соответственно) в группе лизиноприла и на 25 %, 40 % и 21 % (соответственно) в группе каптоприла.

При сравнении двух иАПФ (лизиноприла и каптоприла), несмотря на незначительное отличие в динамике показателей, надо признать, что в группе лизиноприла она была несколько более выраженной. Можно предположить, что это, связано с тем, что лизиноприл в большей степени, чем каптоприл связывает тканевой АПФ, а также с некоторыми другими преимуществами фармакокинетики лизиноприла по сравнению с каптоприлом [Михайлов И. Б., 2001]. Полученные данные совпадают с результатами других исследователей [Беленков Ю.Н., В.Ю. Мареев, Агеев Ф.Т., 2002; Fabris В., ChenB.,PupieV., 1990].

Уровень фактора Виллебранда в крови отражает состояние эндотелия сосудистой стенки. Повышение данного показателя по мере прогрессирования явлений сердечной недостаточности свидетельствует об увеличении степени дисфункции эндотелия. Чем больше степень дисфункции эндотелия, тем в большей степени наблюдается снижение активных механизмов микроциркуляции (LF), вазомоторных колебаний (Ку), резерва капиллярного кровотока (РКК) и повышение внутрисосудистого сопротивления (В/С).

Вполне объяснима и высокая степень корреляции между ФВб и ИЭМ (г = - 0,73; р < 0,001), ФВб и ПМ (г = - 0,71; р < 0,001). Показатель микроциркуляции (ПМ) и индекс эффективности микроциркуляции (ЮМ) являются интегративными, то есть отражают микроциркуляцию в целом. Поэтому между ПМ, ИЭМ и ФВб существует тесная корреляционная взаимосвязь, так как имеется высокая степень корреляции между ФВб и другими показателями ЛДФ-граммы (табл. 5).

Таблица 5

Корреляционная взаимосвязь фактора Виллебранда с показателями• микроциркуляции_____

1ЛГ Кт В/С РКК ПМ ИЭМ

Г=-0,79 *** г=-0,76 *** г = + 0,74 *** г = -0,77 *** г--0,71 *** г=-0,73 ***

Прямую корреляционную взаимосвязь между повышением уровня ФВб и качеством жизни (увеличением количества баллов) (г = + 0,79; р < 0,01), скорее всего, можно объяснить зависимостью между степенью дисфункции эндотелия и выраженностью явлений сердечной недостаточности. А взаимосвязь интегративных показателей микроциркуляции с качеством жизни - влиянием

состояния микроциркуляторного русла на динамику клинических проявлений сердечной недостаточности.

После 6 месяцев терапии сохранилась тесная корреляционная взаимосвязь между некоторыми исследуемыми показателями.

Высокий коэффициент корреляции сохранился между ФВб и LF (г = - 0,72; р < 0,01), Ку (г = - 0,74; р < 0,01), В/с (г = + 0,71; р < 0,01), РКК (г = - 0,75; р < 0,01). Между ФВб и интегративными показателями микроциркуляции - ИЭМ (г = - 0,67; р < 0,01) и ПМ (г = - 0,69; р < 0,01).

Сохраняется также тесная корреляционная взаимосвязь качества жизни с ФВб (г = + 0,73; р < 0,01), ПМ (г = - 0,68; р < 0,01), ЮМ (г = - 0,71;

р<0,01).

Таким образом, можно сделать вывод о том, что функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки определяет качество микроциркуляции на всех этапах прогрессирования хронической сердечной недостаточности. На всех этапах формирования хронической сердечной недостаточности существует корреляционная взаимосвязь функционального состояния эндотелия и микроциркуляции с состоянием тромбоцитарного гемостаза, центральной гемодинамики и качеством жизни больных ХСН.

ВЫВОДЫ

1. При нарастании явлений СН отмечается достоверное увеличение степени эндотелиальной дисфункции, усиление патологических процессов в системе микроциркуляции и тромбоцитарного гемостаза. Дисфункция эндотелия, влекущая за собой изменения в микроциркуляторном русле и

тромбоцитарном гемостазе, является одним из ведущих механизмов в прогрессировании сердечной недостаточности и отражает её тяжесть.

2. При нарастании явлений СН в системе периферической гемодинамики происходит увеличение частоты спастико-стазического и застойно-стазического типов микроциркуляции.

3. На всех этапах формирования хронической сердечной недостаточности существует тесная корреляционная взаимосвязь функционального состояния эндотелия с состоянием микроциркуляции и показателями центральной гемодинамики.

4. Состояние эндотелия сосудистой стенки и микроциркуляции у пациентов с ХСН в значительной степени коррелируют с уровнем качества жизни и являются дополнительными критериями, отражающими тяжесть ХСН.

5. Терапия иАПФ положительно влияет на клиническое течение заболевания, показатели центральной гемодинамики, функционального состояния эндотелия и микроциркуляции у больных ХСН. Сохраняются корреляционные взаимосвязи функции эндотелия, микроциркуляции, тромбоцитарного гемостаза и качества жизни пациентов, что является дополнительными критериями оценки эффективности лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМ ЕНДАППИ

1. Учитывая, что показатели микроциркуляции достаточно полно отражают динамику происходящих в организме процессов при нарастании степени тяжести СН, а также динамику на фоне терапии, можно предложить их использование в повседневной практике в качестве дополнительных критериев для диагностики начальных и выраженных стадий СН, прогноза течения заболевания, и критериев эффективности проводимой терапии.

2. Изменения в системе микроциркуляторного русла наступают уже через месяц после начала лечения, поэтому с целью оценки эффективности подобранных препаратов рекомендовано проведение ЛДФ, начиная с первого месяца терапии.

3. С учетом того, что у больных II ФК в системе михроциркуляторного русла преобладают спастические явления, и они не в полной мере поддаются коррекции иАПФ, целесообразно подключение к терапии больным II ФК препаратов других групп, обладающих вазодилатирующим эффектом.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Задионченко B.C., Горбачева Е.В., Мареева А.П., Матвеев Д.В., Шехян Г. Г. Состояние микроциркуляции у больных острым коронарным синдромом на фоне терапии плавиксом. В кн. VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 2001г., с. 284.

2. Сандомирская А.П., Задионченко B.C., Адашева Т.В., Матвеев Д.В., Мареева А.П., Горбачева Е.В. Влияние диована на микроциркуляцию и агрегацию тромбоцитов у больных артериальной гипертонией. В кн. VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 2001г., с. 487.

3. Сандомирская A.IL, Горбачева Е.В., Матвеев Д.В., Мареева A.IL Особенности периферической гемодинамики и агрегации тромбоцитов на фоне терапии диованом больных с артериальной гипертонией. В кн. «Новые технологии в медицине», в рамках XXIII Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, 2001г., с.26.

4. Задионченко B.C., Сандомирская А.П., Адашева Т.В., Горбачева Е.В., Мареева А.П., Матвеев Д.В. Влияние небиволола на микроциркуляцию у больных артериальной гипертонией. Кардиология 2002, № 5. -С 74 - 76.

5. Сандомирская А.П., Мареева А.П., Матвеев Д.В., Адашева Т.В., Задионченко B.C. Влияние небилета на микроциркуляцию и агрегацию тромбоцитов у больных артериальной гипертонией. В кн. Материалы 4-го Российского научного форума «Традиции Российской кардиологии и новые технологии в кардиологии XXI века». М., «Авиаиздат», 2002, с. 208.

6. Сандомирская А.П., Задионченко B.C., Адашева Т.В., Матвеев Д.В. Состояние микроциркуляции на фоне терапии небилетом больных эссенциальной артериальной гипертонией. В кн. IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 2002г. с. 395.

7. Сандомирская АЛ., Задионченко B.C., Адашева Т.В., Матвеев Д.В. Бувальцев В.И. Особенности периферической гемодинамики на фоне терапии небилетом больных эссенциальной артериальной гипертонией. В кн. «Применение лазерной, допплеровской флоуметрии> в медицинской, практике», М., 2002, с. 17-18

8. Шилова Е.В., Адашева Т.В., Свиридов А.А., Задионченко В.С, Матвеев Д.В. Влияние Аккупро на микроциркуляцию у больных артериальной гипертонией и хроническими обструктивными болезнями легких. В кн.. «Применение лазерной доплеровской флоуметрии в медицинской практике», М., 2002, с.23-25.

9. Матвеев Д.В. Задионченко В. С. Тимофеева Н. Ю.' Функциональное состояние эндотелия и микроциркуляция у больных с хронической сердечной • недостаточностью на фоне лечения лизиноприлом (диротон). В- кн. Материалы всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности». М., 2003, с. 126.

10. Матвеев Д.В. Тимофеева Н. Ю. Функциональное состояние эндотелия и микроциркуляция у больных с. хронической сердечной недостаточностью на фоне лечения лизиноприлом. В'сборнике статей* посвященных 35 летаю лечебного факультета МГМСУ. М., 2004. с. 124.

11. Киселева. Ю. В. Матвеев Д. В. Петрунек Э. А. Состояние микроциркуляции у больных с хронической сердечной недостаточностью различных функциональных классов. - Материалы LII итоговой научной конференции СНО МГМСУ, посвященной 35-летию лечебного факультета МГМСУ. М., 2004, с. 38.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АН - ангиотензин П

В/С - внутрисосудистое сопротивление

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЭМ - индекс эффективности микроциркуляции

кдо - конечный диастолический объем

КДР - конечный диастолический размер

ксо - конечный систолический объем

КСР - конечный систолический размер

ЛДФ-грамма - лазерная допплеровская флуограмма

ЛЖ - левый желудочек

ПМ - показатель микроциркуляции

РАС - ренин-ангиотензиновая система

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РКК - резерв капиллярного кровотока

САС - симпатико-адреналовая система.

СН - сердечная недостаточность

Ср.ДЛА - среднее давление в легочной артерии

тзслжс - толщина задней стенки левого желудочка в систолу

тзслжд - толщина задней стенки левого желудочка в диастолу

ФВ - фракция выброса

ФВб - фактор Виллебранда

ФК - функциональный класс

хсн - хроническая сердечная недостаточность

ЦГД - центральная гемодинамика

CF - пульсовые колебания спектра ЛДФ, пассивный механизм

микроциркуляции ОТ - высокочастотные колебания спектра ЛДФ, пассивный

механизм микроциркуляции LF - низкочастотные колебания спектра ЛДФ, активный

механизм микроциркуляции & - коэффициент вариации (вазомоторная активность

сосудистой стенки) -р<0,05 -р<0,01

-р<0,001

Заказ №508. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

»1 3 452

Хроническая сердечная недостаточность, несмотря на очевидные достижения последних десятилетий в области изучения ее патогенеза и терапевтических методов коррекции, остается самым распространенным и прогностически неблагоприятным осложнением всех заболеваний сердечнососудистой системы, и особенно ИБС. При развитии симптомов ХСН резко ухудшается качество жизни и работоспособность больных [2, 7, 9, 89].

Уже через год после развития ХСН в живых остается 50-70% больных, и лишь меньшая их часть переживает пятилетний период. По данным Фремингемского исследования, пятилетняя летальность среди мужчин после появления ХСН достигала 62 %, среди женщин - 42%. Количество больных с ХСН постоянно растет. Причины этого как в снижении сердечно-сосудистой смертности, так и в увеличении в обществе доли пожилых людей [3, 32, 61, 89, 121].

Наличие системной дисфункции эндотелия у пациентов с ИБС, ее корреляция с длительностью и тяжестью поражения коронарного русла, а также нарушение вазорегулирующей функции эндотелия у больных с хронической сердечной недостаточностью, протекающей на фоне ИБС, в настоящие дни не вызывают сомнений. Однако, взаимосвязь функционального состояния эндотелия с периферической и центральной гемодинамикой, а также с состоянием тромбоцитарного гемостаза у больных с ХСН изучена недостаточно. Это и послужило поводом для проведения настоящего исследования [59, 60, 137, 148, 152].

На основании данных доказательной медицины ингибиторы АПФ рассматриваются, как одна из наиболее перспективных групп лекарственных препаратов для лечения больных с сердечной недостаточностью, благодаря их способности вмешиваться в различные звенья патофизиологического процесса. Основными точками приложения иАПФ являются эндотелий сосудов и микроциркуляторное русло. Они обладают "мягким" вазодилататорным эффектом с равномерным действием на артериальное и венозное звенья сосудистого русла, улучшают оксигенацию периферических тканей и оказывают антиагрегантный эффект. Поэтому не оставалось сомнений при выборе группы препаратов для проведения лечения с целью оценки возможности восстановления функционального состояния эндотелия и микроциркуляции на фоне терапии [7, 33, 80].

Цель исследования Определение функционального состояния эндотелия и микроциркуляции у больных с хронической сердечной недостаточностью, степени их изменений при прогрессировании заболевания и динамика на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращаюгцего фермента.

Задачи исследования

1. Оценить степень дисфункции эндотелия и состояние микроциркуляции при прогрессировании хронической сердечной недостаточности на фоне ИБС.

2. Определить корреляционную зависимость между уровнем фактора Виллебранда, показателями микроциркуляции, центральной гемодинамики и тромбоцитарного гемостаза у больных с ХСН.

3. Изучить динамику фактора Виллебранда изменения показателей микроциркуляции на фоне терапии иАПФ, а так же их взаимосвязь с качеством жизни пациентов.

4. Разработать дополнительные критерии оценки тяжести ХСН и контроля за эффективностью проводимой терапии ХСН.

Научная новизна исследования

В настоящей работе впервые была выявлена степень влияния функционального состояния эндотелия сосудистой стенки на микроциркуляторное русло и тромбоцитарный гемостаз. Выявлены взаимосвязи степени нарушений в микроциркуляторном русле, уровня эндотелиальной дисфункции с функциональным классом хронической сердечной недостаточности. Оценена возможность коррекции выявленных нарушений иАПФ.

Практическая значимость результатов работы Полученные данные позволяют оценить значимость изменения функционального состояния эндотелия, периферической гемодинамики при нарастании степени тяжести СН, расширяют возможности ранней диагностики изменений в системе микроциркуляции, состоянии эндотелия и появления первых признаков СН еще при отсутствии клинических проявлений. Исследование динамики показателей микроциркуляции и функционального состояния эндотелия в ранние сроки от начала лечения позволяет подобрать адекватную терапию данному конкретному пациенту, а в дальнейшем контролировать эффективность проводимой терапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных с хронической сердечной недостаточностью при нарастании функционального класса увеличивается степень дисфункции эндотелия, изменяется состояние тромбоцитарного гемостаза, прогрессируют нарушения в системе микроциркуляторного русла и центральной гемодинамики.

2. Функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки определяет качество микроциркуляции на всех этапах формирования хронической сердечной недостаточности.

3. Существует тесная корреляционная взаимосвязь между состоянием эндотелия, показателями микроциркуляции и состоянием тромбоцитарного гемостаза, центральной гемодинамики, качеством жизни больных на всех этапах формирования ХСН.

4. Терапия ингибиторами АПФ оказывает положительное влияние на функциональное состояние эндотелия, микроциркуляцию, тромбоцитарный гемостаз, показатели центральной гемодинамики и качество жизни у больных с хронической сердечной недостаточностью.

выводы

1. При нарастании явлений СН отмечается достоверное увеличение степени эндотелиальной дисфункции, усиление патологических процессов в системе микроциркуляции и тромбоцитарного гемостаза. Дисфункция эндотелия, влекущая за собой изменения в микроциркуляторном русле и тромбоцитарном гемостазе, является одним из ведущих механизмов в прогрессировании сердечной недостаточности и отражает её тяжесть.

2. При нарастании явлений СН в системе периферической гемодинамики происходит увеличение частоты спастико-стазического и застойно-стазического типов микроциркуляции.

3. На всех этапах формирования хронической сердечной недостаточности существует тесная корреляционная взаимосвязь функционального состояния эндотелия с состоянием микроциркуляции и показателями центральной гемодинамики.

4. Состояние эндотелия сосудистой стенки и микроциркуляции у пациентов с ХСН в значительной степени коррелируют с уровнем качества жизни и являются дополнительными критериями, отражающими тяжесть ХСН.

5. Терапия иАПФ положительно влияет на клиническое течение заболевания, показатели центральной гемодинамики, функционального состояния эндотелия и микроциркуляции у больных ХСН. Сохраняются корреляционные взаимосвязи функции эндотелия, микроциркуляции, тромбоцитарного гемостаза и качества жизни пациентов, что является дополнительными критериями оценки эффективности лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая, что показатели микроциркуляции достаточно полно отражают динамику происходящих в организме процессов при нарастании степени тяжести СН, а также динамику на фоне терапии, можно предложить их использование в повседневной практике в качестве дополнительных критериев для диагностики начальных и выраженных стадий СН, прогноза течения заболевания, и критериев эффективности проводимой терапии.

2. Изменения в системе микроциркуляторного русла наступают уже через месяц после начала лечения, поэтому с целью оценки эффективности подобранных препаратов рекомендовано проведение ЛДФ, начиная с первого месяца терапии.

3. С учетом того, что у больных II ФК в системе микроциркуляторного русла преобладают спастические явления, и они не в полной мере поддаются коррекции иАПФ, целесообразно подключение к терапии больным II ФК препаратов других групп, обладающих вазодилатирующим эффектом.