Функционально-морфологический анализ экспериментальной модели амилоидоза почек у мышей. Влияние монотерапии милдронатом

Заалишвили, Тамаз Владиславович

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Функционально-морфологический анализ экспериментальной модели амилоидоза почек у мышей. Влияние монотерапии милдронатом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Функционально-морфологический анализ экспериментальной модели амилоидоза почек у мышей. Влияние монотерапии милдронатом - тема автореферата по медицине

Заалишвили, Тамаз Владиславович Владикавказ 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Функционально-морфологический анализ экспериментальной модели амилоидоза почек у мышей. Влияние монотерапии милдронатом

На правах рукописи

ЗААЛИШВИЛИ ТАМАЗ ВЛАДИСЛАВОВИЧ

ФУНКЦИОНАЛЬНО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛИ АМИЛОИДОЗА ПОЧЕК У МЫШЕЙ. ВЛИЯНИЕ МОНОТЕРАПИИ МИЛДРОНАТОМ

14.00.16- патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Владикавказ - 2005

Работа выполнена в Северо-Осетинской государственной медицинской академии

Научный руководитель:

Научный консультант:

заслуженный работник высшей школы РФ, заслуженный деятель науки РСО-Алания, доктор медицинских наук, профессор Брин Вадим Борисович доктор медицинских наук, профессор Козырев Константин Мурадиевич

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РСО-Алания, доктор медицинских наук, профессор Дзугкоева Фира Соломоновна заслуженный работник высшей школы РФ, доктор медицинских наук, профессор Овсянников Виктор Григорьевич

Ведущая организация - Кубанский государственный медицинский университет

Защита состоится « Л"» £)£ 2005 года в часов на заседании

диссертационного совета К 208 095 01 Северо-Осетинской государственной медицинской академии (362019, г Владикавказ, ул Пушкинская, 40)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке академии

Автореферат разослан » _

2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

И.Г. Джиоев

160 H

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Амилоидоз - разновидность стромально-сосуди-стого диспротеиноза, характеризующегося отложением в тканях и органах аномальных фибриллярных белков, предшественников амилоида - сложного, химически инертного и иммунологически толерантного гликопротеина, в котором фибриллярные и глобулярные белки находятся в тесной связи с гликозаминог-ликанами (В.В. Серов, И.А. Шамов, 1977; J1.B. Козловская, 1998; В.В. Серов, 1998; 1. Yamaguchi et al., 2001; D. Cui et al., 2002; M. Garcia-Garcia et al., 2002; C. Aprile, 2003). При этом, амилоид безудержно накапливается в органах и тканях (J.T. Guo et al., 2004), становясь морфологическим субстратом многих заболеваний человека и животных, что приводит к атрофии и склерозу органов и развитию их функциональной недостаточности (S. Kavukcu, et al., 1997; A. Icardi et al., 2003; A. Komatsuda et al., 2003). В этой связи, по причинам тяжести последствий, исключительное значение приобретает экспериментальный амилоидоз почек.

Существующие способы моделирования амилоидоза почек (А.Ю. Гриц-ман, 1974; B.C. Рукосуев, 1975; L.N. Kapinus, 1978; J.E. Сое et al., 1997; A.M. Schmidt et al., 2000; I. Yamaguchi et al., 2001) являются недостаточно эффективными, трудоемкими, экономически невыгодными, что и определило необходимость создания более совершенной и адекватной модели заболевания.

Амилоидоз - заболевание тяжелое, но все же далеко не фатальное и безнадежное. Положительные результаты клинико-экспериментальных исследований (Г.В. Лукина, Ю.В. Муравьев, Т.Б. Прокаева и соавт., 1996; H.J. Lofïler et al., 1983; Iu.V. Murav'ev, 1990) подтверждают возможность уменьшения скорости накопления амилоида в тканях и органах и даже его частичного рассасывания. Это позволяет ставить вопрос о возможности обратимости амилоидоза и поиске методов и средств, действующих относительно избирательно на определенные звенья его патогенеза (А.Ю. Николаев, Ю.С. Милованов, Е.И. Трофимова, 1998; P. Altieri, G. Sau, R. Cao et a!., 2002) и направленных на стимуляцию

амилоидоклазии.

Однако, известные медикаментозные и немедикаментозные методы лечения амилоидоза характеризуются малой или умеренной эффективностью, а в ряде случаев имеют тяжелые побочные эффекты с жизнеугрожающими осложнениями (R. Zenhausern et al., 2000; К. Fukuda et al., 2001; С. Fernandez et al., 2002; A J. Freemont 2002; F. Gejo, 2002; B. Canaud et al., 2003; F. Gejyo, 2003; A.P. Il'in et al., 2003).

Анализ механизмов действия 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата -милдроната (B.Z. Simkhovich et al., 1988; Zh V. Shutenko et al., 1989; S. Galland et al., 1998; B. Georges et al., 2000; M. Spaniol et al., 2001), позволяет выдвинуть рабочую гипотезу, согласно которой, препарат может способствовать в некоторой степени амилоидоклазии и торможению отдельных звеньев амилоидогене-за. Последнее должно вызывать существенное снижение плазматического пропитывания тканей, тем самым, ограничивая процесс дальнейшего накопления фибриллярных белков амилоида, а, следовательно, структурной и функциональной реабилитации пораженных органов, в данном случае - почек. Проверке этой гипотезы и посвящена настоящая работа.

Целью работы явилось изучение функции и структуры почек мышей при моделировании амилоидоза и его экспериментальной терапии милдронатом.

Для достижения указанной цели решались следующие конкретные задачи исследования:

1. Создать более совершенную модель экспериментального амилоидоза у белых мышей, отличающуюся от традиционных способов.

2. Исследовать функциональное состояние почек животных с экспериментальным амилоидозом.

3. Исследовать функциональное состояние почек амилоидных животных в условиях экспериментальной терапии милдронатом.

4. Изучить характер структурных изменений почек экспериментальных животных с установленным амилоидозом, подвергнутых монотерапии милдронатом.

Научная новизна. Впервые разработан метод моделирования амилоидоза путем длительного (30 дней) введения белым мышам нативного яичного альбумина в дозе 0,05 мл/г массы тела, при котором в 100% случаев развивается системный амилоидоз с преимущественным поражением печени, почек, селезенки.

Показаны особенности воздействия нативного яичного альбумина на мышей, характеризующиеся развитием амилоидоза почек, сопровождающегося снижением основных функциональных показателей почек.

В работе впервые установлено: 1) длительное введение мышам нативного яичного альбумина, вызывает появление в клетках мезенхимального генеза амилоидположительных структур, указывающих на возможность появления амилоидобластов; 2) введение старым мышам (>1,5 года) нативного яичного альбумина, вызывает раннее и более тяжелое развитие генерализованного амилоидоза; 3) выявлено положительное влияние лекарственного препарата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (милдроната) при экспериментальном амилоидозе на функцию почек, в условиях применения нативного яичного альбумина в качестве амилоидогена; 4) применение милдроната вызывает достоверное увеличение объема спонтанного диуреза у мышей за счет повышения клубочковой фильтрации и повышения канальцевой реабсорбции воды, сопровождающиеся также увеличением экскреции электролитов и уменьшением про-теинурии; 5) применение милдроната при экспериментальном амилоидозе почек снижает степень повреждающего действия амилоидогена на паренхиматозные и стромально-сосудистые структуры почек; 6) милдронат, через свои механизмы действия, способствует некоторому ограничению процесса безудержного накопления в тканях почек фибриллярных белков амилоида.

Научно-практическая значимость работы. Исследование носит экспериментальный характер и полученные результаты, демонстрирующие эффекты длительного введения белым мышам нативного яичного альбумина, сопровождающееся развитием амилоидоза почек и их структурно-функциональными нарушениями, относятся к области фундаментальных знаний, так как расширяют представления о действии использованного в работе амилоидогена на почки, вносят определенный вклад в теорию патогенеза амилоидоза. Выявленные эффекты применения лекарственного препарата милдроната демонстрируют возможность его лечебного и профилактического применения с целью нормализующего влияния на функцию почек, характеризующегося достоверным увеличением объема спонтанного диуреза у мышей с амилоидозом за счет повышения скорости клубочковой фильтрации и повышения канальцевой реабсорбции воды, сопровождающегося также увеличением экскреции электролитов.

Результаты исследования могут быть использованы при преподавании патофизиологических и гистоструктурных основ стромально-сосудистых диспро-теинозов, при разработке способов профилактики и лечения амилоидоза.

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс на кафедрах патологической физиологии, патологической анатомии, фармакологии СОГМА.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Длительное (30 дней) введение белым мышам нативного яичного альбумина в дозе 0,05 мл/г массы тела в 100% случаев приводит к развитию системного амилоидоза с преимущественным поражением печени, почек, селезенки.

2. Длительное введение мышам нативного яичного альбумина сопровождается снижением основных функциональных показателей почек: скорости клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции воды, объема спонтанного диуреза, экскреции натрия, калия, кальция.

3. Применение 3- (2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (милдроната) при экспериментальном амилоидозе способствует увеличению объема спонтанного диуреза у мышей, повышает скорость клубочковой фильтрации и ка-

нальцевой реабсорбции воды, сопровождается увеличением экскреции электролитов.

4. Лекарственный препарат 3- (2, 2, 2-триметилгидразиний) пропионат (милдронат) через свои механизмы действия способствует ограничению процесса безудержного накопления фибриллярных белков амилоида в сосудисто-стромальных структурах почек.

5. Экспериментальная терапия милдронатом восстанавливает функциональные показатели почек у мышей, частично снижая интенсивность накопления фибриллярных белков амилоида в стромально-сосудистых структурах почек за счет угнетения функциональной активности амилоидобластов и, возможно, повышения амилоидоклазии, что служит основанием для апробации включения указанного препарата в арсенал лекарственных средств, применяемых для лечения амилоидоза.

Апробация диссертационной работы. Материалы исследований доложены и обсуждались на конференции молодых ученых СОГМА (Владикавказ, 2004); конференции молодых ученых Юга России (Нальчик, 2004); заочной электронной конференции Российской Академии Естествознания «Доклиническая и клиническая апробация новых лекарственных средств» 20-25 октября 2004 г.; заочной электронной конференции Российской Академии Естествознания «Новые медицинские технологии» 20-25 декабря 2004 г.; обществе патологоанатомов и судебных медиков РСО-А (Владикавказ, 2005); на конференции молодых ученых СОГМА (Владикавказ, 2005).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 15 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, включая библиографию и приложения. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов исследования, их обсуждения, заключения, выводов, списка использованной литературы и приложения. Библиографический указатель включает 287 источников, из которых 72 отечественных и 215 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 52 рисунками и 18 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. Работа проведена на 132 белых мышах-самцах в возрасте 5-6 мес., средней массой 23,3 г. Мыши в течение эксперимента находились на стандартном рационе (хлеб, зерно, вода). Световой

режим - естественный. Содержание серий опытов отражено в табл 1.

Таблица 1

№ серии Содержание серии Кол-во мышей

___ 2 3 Исследования интактных животных 18

Исследования старых (-»1,5 юда) животных Исследования с целью инъекциошюю контроля после подкожного введения животным раствора натрия хлорида 0,9% - 0,2 мл ежедневно вводимого животным в течение последних 14 дней эксперимента. 14 20

4 Исследования с целью инъекционного контроля после подкожного введения животным раствора натрия хлорида 0,9% - 1 мл через день в течение 30 дней 20

5. Исследования после подкожного введения мышам 10% раствора милдроната в дозе 50 мг/кг в течение 14 дней. 20

6 Исследования после п/к введения мышам нативного яичного альбумина в дозе 0,05 мл/г массы тела через день в течение 30 дней и раствора нагрия хлорида 0,9% - 0,2 мл ежедневно в течение последних 14 дней эксперимента. 20

7 Исследования после подкожного введения мышам нативного яичного альбумина в дозе 0,05 мл/г массы тела через день в течение 30 дней и 10% раствора милдроната ежедневно в дозе 50 мг/к! в течение последних 14 дней эксперимента 20

Для изучения функции почек в условиях спонтанного диуреза по 10 животных (ввиду крайне низкого объема спонтанного диуреза) помещали в обменные клетки на б часов, в течение которых производился сбор мочи. Фиксировался объем полученной мочи и перерассчитывался на 10 г массы тела одного животного.

В моче исследовали содержание натрия, калия, кальция, креатинина, белка. По истечении времени эксперимента мыши забивались под наркозом для ис-

следования плазмы крови на эндогенный креатинин и тканей на предмет ами-лоидоза. Кровь забиралась из левого желудочка с использованием катетера.

Нами разработан способ моделирования экспериментального амилоидоза у животных, при котором нативный яичный альбумин вводили парентерально (инъекцией под кожу бедра мышей) в дозе 0,05 мл/г массы тела через день в течение 30 дней. Раствор милдроната (10%) вводили ежедневно в дозе 50 мг/кг в течение последних 14 дней эксперимента (с 16 по 30 день от начала инъекций).

Для исследования плазмы крови на эндогенный креатинин животные забивались под наркозом в сроки 30 - 40 дней. Морфологическому исследованию на предмет амилоидоза (окраска гематоксилин-эозином и конго-красным) кроме почек подвергнуты селезенка, печень, сердце, толстый кишечник, десна.

Содержание натрия и калия в моче определяли методом пламенной фотометрии с помощью автоматического пламенного фотометра ФПА-2. Концентрацию кальция в моче определяли на спектрофотометре СФ-26 с помощью набора «Кальций» ООО «Агат-Мед» (г. Москва, Россия). Содержание креатинина в моче и сыворотке определяли спектрофотометрически с помощью набора «Креатинин» ООО «Ольвекс Диагностикум» (г. Санкт-Петербург, Россия). Определяли клубочковую фильтрацию по клиренсу эндогенного креатинина и рассчитывали канальцевую реабсорбцию воды. Концентрацию белка в моче определяли с сульфосалициловой кислотой спектрофотометрически с помощью набора «Белок в моче» ООО «Агат-Мед» (г. Москва, Россия). Расчеты скорости клубочковой фильтрации, величины канальцевой реабсорбции воды, экскреции катионов производились по формулам Ю.В. Наточина (1974).

Для гистологических исследований образцы тканей (селезенка, печень, почка, сердце и др.) фиксировали в 10% нейтральном формалине, после чего подвергали заливке в парафин с последующим приготовлением срезов толщиной 5-6 микрон. Срезы окрашивались гематоксилином и эозином, а для идентификации амилоида - конго-красным. Изучение срезов проводилось в проходящем свете при помощи микроскопа МИКМЕД-1 под увеличением х 80, х 200, х 400, х 600, х 900 а также в поляризационном и люминесцентном микроскопах. Кроме этого, был применен количественный метод оценки амилоид-положительных структур Г.Г. Автандилова.

Результаты всех серий опытов математически обработаны методом вариационного анализа с применением критерия «t» Стьюдента. Обработка, расчеты и построение графиков велись на ЭВМ Pentium-4 с помощью компьютерных программ «Statistica 5.1» и «Microsoft Excel 2000».

Результаты исследования и их обсуждение.

При исследовании основных функциональных показателей почек (табл.2) у группы мышей экспериментальной модели амилоидоза снижение уровня спонтанного диуреза на 52% по сравнению с контролем связано со снижением скорости клубочковой фильтрации, которая снизилась на 87%. Снижение скорости клубочковой фильтрации обусловлено повреждением клубочков амилоидозом и нарушением микроциркуляции в почечной ткани.

Таблица 2

Влияние нативного яичного альбумина на основные функциональные показатели почек

Показатели Полученные данные, М ± ш

Гр. № 1 (контроль) Гр. № 2 (модель амилоидоза)

Спонтанный диурез, мл/час Юг массы тела 0,0205±0,0007 0,0099+0,0004

р но сравн с гр №1 0,000004

Изменение по сравн с гр №1 1 на 52%

Скорость клубочковой фильтрации, мл/час Юг м т 0,8366+0,0208 0,1123+0,0070

р по сравн с гр № 1 0,000000000002

Изменение по сравн с гр №1 * на 87%

Канальцевая реабсорбция воды, % 97,53±0,043 91,00+0,285

р по сравн с гр № 1 0,0000003

Изменение по сравн с гр №1 ^ на 6,7%

Экскреция с мочой ммоль/час 1 Ог м т 3,195+0,085 1,710+0,206

р по сравн с гр № 1 0,0003

Изменение по сравн с гр №1 4 на 46%

Экскреция с мочой К+, ммоль/час Юг м т 0,7733+0,0391 0,3678+0,0209

р по сравн с гр №1 0,0000007

Изменение по сравн с гр №1 * на 52%

Экскреция с мочой Са2+, ммоль/час 101 м I 0,0140+0,0006 0,0045+0,0003

р по сравн с гр №1 0,00000001

Изменение по сравн с гр №1 * на 68%

Протеинурия, мг/мл 0,0705±0,0040 1,092010,0567

р по сравн с гр №1 0,00005

Изменение по сравн с гр №1 ^а 1449% (в 15,5 раз)

Схема нарушения основных функций почек при экспериментальном неф-ропатическом амилоидозе, вызываемом подкожным введением нативного яичного альбумина представлена на рис.1.

Образование комплексов антиген-антитело

_I_

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ АМИЛОИДОЗ ПОЧЕК

ШПГ^ГГЫГИ 1111,^ -ШП • ^ - ......................................„„„„„« , п;УЩШ

11 1

Рис.1. Схема нарушения функционального состояния почек при эксперимен тальном нефропатическом амилоидозе.

Статистически достоверное уменьшение канальцевой реабсорбции воды (рис.2) на 6,7% по сравнению с контрольной группой объясняется поражением амилоидозом канальцев почек со снижением их функциональных возможностей.

Экскреция Na+ статистически достоверно снизилась на 46% по сравнению с контрольной группой мышей (рис.3). Экскреция К+ снизилась на 52% по сравнению с контрольной группой мышей Экскреция Са2+ снизилась на 68% по сравнению с контрольной группой мышей. Снижение экскреции с мочой электролитов свидетельствует о преимущественном нарушении процесса клубочко-вой ультрафильтрации.

Резкое увеличение уровня протеинурии (рис.4) более чем в 15 раз по сравнению с контролем связано с повреждением амилоидозом клубочков с последующей фильтрацией белков плазмы в первичную мочу, а также нарушением функции эпителия проксимальных канальцев, где структурные поражения обусловили угнетение реабсорбции белка.

Выявленное отсутствие статистически значимых отличий исследуемых показателей от интактной группы животных при контрольном исследовании функционально-морфологического состояния внутренних органов у интактных мышей у группы мышей, получавших милдронат, свидетельствует о нормализующем влиянии милдроната лишь в условиях патологии, что согласуется с результатами многих исследователей (M.S. Margulis, 1987; V.F. Pcheliakov, 1987; Ia.B. Blium, 1987; I.M. Logai, 1989; A.E. Lychkova, 2004).

При исследовании основных показателей функции почек у животных леченной милдронатом амилоидной группы мышей выявлены следующие статистически достоверные (р<0,01) изменения (табл. 3).

Статистически значимое снижение уровня диуреза на 25% по сравнению с контролем, а увеличение на 55% по сравнению с нелеченной (амилоидной) группой связано с нарушением клубочковой фильтрации, которая достоверно снизилась на 60% относительно контроля, а по сравнению с нелеченной (амилоидной) группой статистически достоверно увеличилась в 3 раза. Все это свидетельствует о поражении амилоидозом клубочков почек, по выраженности значительно меньшем относительно группы экспериментального амилоидоза, а также вследствие положительного влияния милдроната на микроциркуляцию

Логично предположить, что регенераторные свойства милдроната описанные в литературе (M.S. Margulis, lu.A. Sorokin и соавт., 1987; A.E Lychkova, V.I Savchuk, V.M. Smirnov, 2004) способствуют сохранению структуры клубочков, соответственно улучшению функционального состояния почек даже в условиях экспериментального амилоидоза, вызываемого подкожным введением нативного яичного альбумина.

Канальцевая реабсорбция воды (рис.2) достоверно уменьшилась на 2,3% относительно контроля, а по сравнению с нелеченной амилоидной группой достоверно увеличилась на 4,7%, что свидетельствует о структурно-функциональной компенсации канальцев почек под воздействием милдроната на фоне введения нативного яичного альбумина.

Экскреция с мочой снизилась на 14% по сравнению с контролем, а по сравнению с данными группы экспериментального амилоидоза увеличилась на 61% (рис.3).

Экскреция с мочой К+ снизилась на 16% по сравнению с контролем, а по сравнению с данными группы экспериментального амилоидоза увеличилась на 76%.

Таблица 3

* Влияние милдроната на основные функциональные показатели почек

при экспериментальном амилоидозе

Показатели Полученные данные, М ± т

Контроль (гр. № 1) Модель амилоидоза (гр. № 2) Модель амилоидозя+ милдронат (гр. № 3)

Спонтанный диурез, мл/час 1 Ог массы тела 0,0205+0,0007 0,0099±0,0004 0,015410,0005

р по сравн с гр №1 0 000004 0,0009

р по сравн с гр №2 - 0,00002

Скорость клу-бочковой фильтрации, мл/час 1 Ог м т 0,8366±0,0208 0,1123±0,0070 0,334810,0204

р по сравн с гр №1 0,000000000002 0,000000002

р но сравн с гр №2 - 0,0002

Канальцевая реабсорбция воды, % 97,53+0,043 91,00+0,285 95,3010,417

р по сравн с гр №1 0,0000003 0,00566

р по сравн с гр №2 - 0 00004

Экскреция ммоль/час 1 Ог м т 3,195+0,085 1,710+0,206 2,75810,180

р по сравн с гр №1 0,0004 0,0000002

р по сравн с гр №2 - 0,0040

Экскреция К+, ммоль/час 10| м г 0,773310,0391 0,3678+0,0209 0,646810,0222

р по сравн с гр №1 0 0000007 0,07 П

р по сравн с гр №2 - 0,00002

Экскреция Са++, ммоль/час 1 Ог м т 0,0140±0,0006 0,0045±0,0003 0,0037+0,0006

р по сравн с гр №1 0,00000001 0,0149

р по сравн с гр №2 - 0,3174

Протеинурия, мг/мл 0,0705±0,0040 1,0920+0,0567 0,735010,0661

р по сравн с гр №1 0,00005 0,0005

р по сравн с гр №2 - 0,0036

Экскреция с мочой Са2+ снизилась на 74% относительно контроля. Интерес представляет недостоверное (р = 0,317) отмеченное при этом снижение экскреции Са2+ на 17,3% по сравнению с группой экспериментального амилоидоза (рис), что можно объяснить отсутствием выраженного влияния милдроната на выделение Са2+ почками и с преимущественным воздействием милдроната на Ыа'-К+ АТФ-азу. При этом, возможная ретенция Са2+ в организме при почечной недостаточности является больше положительным моментом, чем отрицательным, так как, биологические эффекты ионов Са2+ являются антагонистическими в отношении опасной для жизни гиперкалиемии, наблюдаемой при тяжелых поражениях почек.

Увеличился уровень протеинурии (рис.4) более чем 10 раз относительно контроля, а по сравнению нелеченной группой животных достоверно уменьшился на 32,7%, что объясняется сравнительно меньшей степенью поражения ткани клубочков на фоне монотерапии милдронатом экспериментального амилоидоза, а также меньшими патологическими изменениями эпителия проксимальных отделов канальцев, ответственных за реабсорбцию белка.

На основании данных анализа функционального состояния почек при экспериментальной терапии нефропатического амилоидоза, можно сделать вывод о положительном влиянии применения милдроната при этом тяжелом заболевании, что представлено на рис.2 - 5.

Канальцевая реабсорбция воды, %

99 |-■-■---

Контроль

Терапия милдронатом Модель амилоидоза

1С ±Б1с1 Егг СШ Меап

Рис.2. Влияние милдроната на канальцевую реабсорбцию воды при экспериментальном амилоидозе.

Экскреция N8+, ммоль/час х 10 г массы тела

4 0-■-----

2 4

1,6

0,0

Контроль Терапия милдронатом

Модель амилоидоза

ГС ±51(3 Егг СШЗ Меап

Рис.3. Влияние милдроната на экскрецию с мочой № при экспериментальном амилоидозе.

Протеинурия, мг/мл

Контроль Терапия милдронатом

Модель амилоидоза

±Э1с1 Егт Меап

Рис.4. Влияние милдроната на протеинурию при экспериментальном амилоидозе.

При гистологическом исследовании органов мышей группы экспериментальной модели амилоидоза, конгофильные структуры в почках обнаруживались чаще всего в приносящих и выносящих артериолах, капиллярах клубочков, мембранных структурах клубочковой капсулы, проксимальных и дисталь-ных канальцев, что согласуется с данными литературных источников (А.Ю. Грицман, 1974; B.C. Рукосуев, 1975; L.N. Kapinus, 1978; J.E. Сое et al., 1997; A.M. Schmidt et al., 2000; I. Yamaguchi et al., 2001).

Подкожное введение нативного яичного альбумина в дозе 0,05 мл/г массы тела вызвало прогрессирующее по срокам эксперимента нарастание накопления конгофильной субстанции в стромально-сосудистых гистоструктурах коркового и мозгового вещества почек. Этот эффект особенно отчетливо был выражен у старых мышей (более 1,5 года), у которых уже после 15 дней эксперимента получен генерализованный амилоидоз с преимущественным поражением селезенки, печени и почек, что свидетельствует о роли возрастного (брадитрофия тканей) фактора в развитии амилоидоза. В предыдущих наших публикациях (Т.В. Заалишвили, K.M. Козырев, 1998-2000), основанных на исследовании секционного материала лиц пожилого и старшего возраста была показана роль возрастного фактора в частоте встречаемости, особенностях развития и про-грессирования амилоидоза.

Более раннее отложение амилоида в селезенке, а позднее - в печени и почках отмеченное нами, возможно, объясняется степенью органоспецифической "насыщенности" указанных органов лимфоидной тканью, ответственной за иммунологический статус органа, клетки которой при определенных условиях могут выступать в роли амилоидобластов.

Это объясняет преимущественное отложение амилоидположительных структур в междольковых портальных трактах, строме центров долек печени, вокруг сосудов и синусоидах, представляющих, как известно, иммуннокомпе-тентную систему печени. Аналогичные стромально-сосудистые и клеточные иммунные реакции наблюдались в мягких тканях полости рта мышей и стенке толстого кишечника.

По причине органоспецифической скудности лимфоидной ткани в строме сердца, иммунологические реакции в нем были выражены слабо, хотя на фоне дистрофических изменений кардиомиоцитов и полнокровия, в стенках сосудов и парапластической субстанции все же выявлялись слабовыраженные конгофильные очажки при умеренной лимфо-гистиоцитарной реакции.

Результаты патоморфологического исследования показали, что длительное (30 дней) подкожное введение нативного яичного альбумина мышам вызывает у них развитие генерализованного амилоидоза и его' нефропатической формы с соответствующими функциональными нарушениями. Этот процесс особенно наглядно наблюдается в экспериментальной группе старых мышей, что имеет

большое значение для объяснения роли возрастного фактора в развитии ами-лоидоза.

Влияние милдроната на функциональное состояние почек при экспериментальном нефропатическом амилоидозе представлено на рис.5.

>1 С уШШШЩМШШШЩШШ^^ 11(141 К МИЛ ЦРОПАЮМ

НзС-^-ЫН-СНг-СНг-С^ -2 Н20 Н3С О"

Рис.5. Схема влияния милдроната на функциональное состояние почек при экспериментальном нефропатическом амилоидозе

В опытной группе амилоидных мышей, леченых милдронатом, гистологически установлено некоторое снижение конгофильности тканевых структур. При этом в почках признаки наличия амилоидположительных структур обна-

руживались только в стенках приносящих и выносящих артериол и капиллярных петлях отдельных клубочков. В капсулах большинства клубочков, в просвете проксимальных и дистальных канальцев количество белка существенно снизилось.

Влияние милдроната выражалось в некотором уменьшении накопления амилоида в стромально-сосудистой системе других исследованных органов: селезенки, печени, мягких тканей полости рта и толстой кишки.

Установленные положительные результаты структурных изменений, связанные с лечебными эффектами милдроната подтверждаются и данными патофизиологического исследования.

Таким образом, положительные результаты экспериментальной терапии милдронатом амилоидоза почек у мышей, позволяют рекомендовать данный препарат для клинических исследований с учетом отсутствия у него токсичных свойств и побочных эффектов.

ВЫВОДЫ

1. Длительное подкожное введение белым мышам нативного яичного альбумина в дозе 0,05 мл/г массы тела вызывает в 100% случаев развитие системного амилоидоза с преимущественным поражением селезенки, печени, почек.

2. В результате применения нативного яичного белка возникает более раннее генерализованное поражение амилоидозом органов и тканей старых (>1,5 года) мышей.

3. Длительное введение мышам нативного яичного альбумина, вызывает появление в цитоплазме эндотелиоцитов, макрофагов и фибробластов конгофиль-ных амилоидположительных структур, указывающих на возможность появления амилоидобластов под воздействием предложенного амилоидогена. При развитии экспериментального амилоидоза имеют место генерализованные сосудистые нарушения в почках, что сопровождается выраженной тучноклеточ-ной реакцией, являющейся компенсаторной реакцией на белковые и полисаха-ридные вещества, образующиеся при глубоких дистрофических и некробиоти-ческих изменениях, характерных для амилоидоза.

4 Длительное подкожное введение мышам нативного яичного альбумина, вызывает за счет развития амилоидоза статистически достоверное снижение показателей функции почек: уровня спонтанного диуреза, скорости клубочко-вой фильтрации, канальцевой реабсорбции воды, экскреции электролитов - натрия, калия, кальция, а также появление выраженной протеинурии.

5. Введение лекарственного препарата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропио-ната (милдроната) интактным мышам не вызывает изменений функционального состояния почек у мышей.

6. Милдронат при экспериментальном амилоидозе вызывает достоверное увеличение объема спонтанного диуреза у мышей за счет преимущественного повышения скорости клубочковой фильтрации при повышении канальцевой реабсорбции воды, а также увеличение экскреции электролитов, что является показателем улучшения структурно-функционального состояния почек вследствие ингибирования отдельных звеньев амилоидогенеза и проявления положительных свойств примененного препарата.

7. Применение милдроната способствует снижению интенсивности накопления фибриллярных белков амилоида в стромально-сосудистых структурах почек, и повышению процесса амилоидоклазии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Созданную экспериментальную модель амилоидоза возможно рекомендовать для исследования этиологии, патогенеза, морфо-функциональных проявлений и разработки способов лечения генерализованного амилоидоза и его неф-ропатической формы.

2. Результаты исследования позволяют рекомендовать милдронат для апробации включения указанного фармакологического препарата в перечень лекарственных средств, применяемых для лечения и профилактики генерализованного амилоидоза и его нефропатической формы.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дзокаева Ю.М., Заалишвили Т.В., Козырев K.M. Региональные особенности сенильного амилоидоза // Тез. докл. III междунар. конф. "Устойчивое развитие горных территорий", Владикавказ, 1998. - С. 500 - 502.

2 Заалишвили Т.В., Козырев K.M. Патоморфологические аспекты амилоидных висцеропатий в различных климатических районах Республики Северная Осетия-Алания //Тезисы докладов юбилейной научной конференции, посвященной 140-летию Военно-медицинской академии. - Санкт-Петербург, 1999. - С. 22-23.

3. Заалишвили Т.В., Дзокаева Ю.М., Загалова, Е.Ф , Сабеева З.С., Козырев K.M. Морфобиохимические аспекты сенильных висцеропатий, обусловленных ами-лоидозом и атеросклерозом // VI Международный конгресс «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация» International Journal on Immunorehabilitacion. - Эйлат, Израиль, 2000. - С. 119.

4. Козырев K.M., Тигиева М., Заалишвили Т.В. Применение триметилгидрази-ний пропионата для профилактики и лечения бета амилоидозов мозга // Материалы IV межд. конф «Устойчивое развитие горных территорий: проблемы ре-

гионального сотрудничества и региональной политики горных районов». - Владикавказ, 2001.- С. 521 - 523.

5. Заапишвили Т.В., Козырев K.M. Характеристика гистоструктурных изменений почек при монотерапии экспериментального амилоидоза 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионатом (милдронатом) // Объединенный медицинский журнал. - № 2 (5). М,- 2003. - С. 75 - 76.

6. Заалишвили Т.В. Современные принципы медикаментозной терапии амилоидоза почек // Материалы V Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке». - М., РУДЫ. - 2004. - С. 137.

7. Заалишвили Т.В. Лечебно-профилактическое влияние милдроната на основные морфофункциональные показатели почек при экспериментальном амилои-дозе у белых мышей при отсутствии существенного влияния на те же показатели здоровых мышей // V конференция молодых ученых (28-30 сентября 2004г.). Тезисы докладов. - Нальчик: Изд-во КБНЦ РАН, 2004. - С. 58 - 60.

8. Заалишвили Т.В., Кокаев Р.И. Гистоструктурные и функциональные изменения почек при монотерапии экспериментального амилоидоза милдронатом // «Молодые ученые - медицине». Тезисы докладов третьей научной конференции молодых ученых. - Владикавказ, СОГМА. - 2004. - С. 36 - 37.

9 Заалишвили Т В., Кокаев Р И Оценка гистоструктурных и функциональных изменений почек при монотерапии экспериментального амилоидоза милдронатом // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты. Материалы Всероссийской конференции. -Новосибирск, Сибвузиздат, 2004. - С. 220 - 221.

10. Заалишвили Т.В. Патофизиологическая и гистоструктурная оценка результатов коррекции экспериментального амилоидоза почек милдронатом // Материалы научно-практич. конф., поев. 100-летию со дня рождения проф. A.B. Ца-гарейшвили. - Владикавказ. - 2004. - С. 23 - 26.

11. Заалишвили Т.В., Козырев K.M. Эффективность препарата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (милдроната) при экспериментальном ами-лоидозе почек // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины. Материалы Всероссийской научно практической конференции, посвященной 50-летию образования Читинской государственной медицинской академии. - Чита. - 2003. - С. 282 - 283.

12. Заалишвили Т.В., Козырев K.M. К вопросу гистоструктурных изменений почек и оценка водно-солевого обмена при монотерапии амилоидоза 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионатом (милдронатом) в эксперименте // Успехи современного естествознания. Издательство Академии Естествознания, М. -2004. - № 1.-С. 91 -92.

13. Заалишвили Т.В., Козырев K.M. Фармакологические свойства 3-(2,2,2-три-метилгидразиний) пропионата (милдроната) и области его применения // Успехи современного естествознания. Издательство Академии Естествознания, М-2004.-№ 11.-С. 27.

14. Заалишвили Т.В., Козырев К.М Способы моделирования амилоидоза у экспериментальных животных // Успехи современного естествознания. Издательство Академии Естествознания, М. - 2005. - №. 2 . - С. 78 - 79.

15. Заалишвили Т.В., Брин В.Б., Логунова Л.В., Епхиев A.A. Применение милдроната в комплексном лечении экспериментального амилоидоза // Материалы научно-практич. конф., поев. 100-летию со дня рождения проф. Н.С. Гурциева. - Владикавказ. - 2005. - С. 68 - 69.

Информационно издательский отдел Северо-Осетинской государственной медицинской академии Подписано в печать 3 04 05г Тираж 100 экз Формат издания 60x84 уел печ л 1,0 Заказ № 46

Я!10': ?

РНБ Русский фонд

2006-4 7604

Оглавление диссертации Заалишвили, Тамаз Владиславович :: 2005 :: Владикавказ

Введение

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Амилоидоз, как фундаментальная проблема. История вопроса

1.2. Патоморфологическая и патофизиологическая характеристика амилоидоза почек.

1.3. Экспериментальный амилоидоз почек

1.4. Лечение нефропатического амилоидоза, основные принципы медикаментозной и немедикаментозной терапии.

1.5. Фармакологическая характеристика 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (милдроната).

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Методические приемы, варианты опытов, объем исследований

2.2. Метод моделирования амилоидоза

2.3. Общие методики исследования

2.4. Методики определения концентрации исследуемых веществ и функциональных показателей

2.5. Методики патогистологического исследования.

Глава 3. Функционально-морфологическая характеристика экспериментальной модели амилоидоза почек у мышей

3.1. Функциональная характеристика экспериментальной модели амилоидоза.

3.2. Морфологическая характеристика экспериментальной модели амилоидоза почек у мышей

Глава 4. Функционально-морфологическая характеристика экспериментальной терапии амилоидоза почек у мышей

4.1. Влияние милдроната на функционально-морфологическое состояние внутренних органов у интактных мышей

4.2. Данные патофизиологического исследования функционального состояния почек мышей, подвергнутых воздействию нативного яичного альбумина и милдроната

4.3. Результаты морфометрического и патоморфологического исследования органов мышей, подвергнутых воздействию нативного яичного альбумина с применением в качестве лечебного средства

3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (милдроната)

Глава 5. Обсуждение результатов исследования

5.1. Обсуждение результатов контрольного исследования влияния милдроната на функционально-морфологическое состояние внутренних органов у интактных мышей.

5.2. Обсуждение результатов функционального исследования экспериментальной модели амилоидоза

5.3. Обсуждение результатов патоморфологического исследования органов мышей, получавших нативный яичный альбумин

5.4. Обсуждение результатов исследования функционального состояния почек мышей, подвергнутых воздействию нативного яичного альбумина и милдроната

5.5. Обсуждение результатов патоморфологического и морфометрического исследования органов мышей, получавших яичный альбумин и 3-(2,2,2- триметилгидразиний) пропионат (милдронат) в качестве лечебного средства

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Заалишвили, Тамаз Владиславович, автореферат

Актуальность проблемы. Вторая половина XX столетия характеризуется бурным развитием медико-биологических наук, ознаменовавшимся выдающимися научными достижениями в области нормальной и патологической физиологии, генетики, морфологии, биохимии и многих других отраслей теоретической и практической медицины. Наступивший XXI век потребует существенного изменения методологической базы всех наук, в том числе медицинских, которое связано с качественным использованием возможностей многопрофильных подходов к решению многих научных и практических задач.

Накопившиеся знания способствовали созданию основы для возникновения новой научной дисциплины - молекулярной патологии, с позиции которой были изучены многие фундаментальные вопросы этиологии, патогенеза и материальной сущности важнейших заболеваний на экспериментальных моделях.

Не осталась без внимания и проблема амилоидоза (В.В. Серов, И.А. Ша-мов, 1977; В.В. Серов, 1994; JLB. Козловская, 1998; I. Yamaguchi, К. Hasegawa, Н. Naiki, Т. Mitsu, Y. Matuo, F. Gejyo, 2001; D. Cui, H. Kawano, M. Takahashi et al., 2002; M. Garcia-Garcia et al., 2002; C. Aprile, 2003) — разновидности стро-мально-сосудистого диспротеиноза, характеризующегося отложением в тканях и органах аномальных фибриллярных белков, предшественников амилоида -сложного, химически инертного и иммунологически толерантного гликопро-теина, в котором фибриллярные и глобулярные белки находятся в тесной связи с гликозаминогликанами.

Обладая химической инертностью и иммунологической толерантностью, амилоид безудержно накапливается в органах и тканях (J.T. Guo, R. Wetzel, Y. Xu, 2004), становясь морфологическим субстратом многих заболеваний человека и животных (В.Я. Карамышева, Т.С. Гулевская, В.В. Погодина и соавт., 2003), что приводит к атрофии и склерозу органов и развитию их функциональной недостаточности. В этой связи, по причинам малой изученности и тяжести последствий, исключительное значение приобретает экспериментальный амилоидоз почек.

Отдавая должное достигнутым успехам в изучении амилоидоза от первых казуистических находок до систематических исследований (B.C. Рукосуев, 1975; И.А. Шамов, В.В. Серов, 1977; А.И. Ойфа, 1987; О.М. Виноградова, Л.Н. Кочубей, В.В. Серов и др., 1988; В.В. Серов, 1989 - 1994; К.М. Козырев, 1999; К.М. Козырев, С.П. Сяткин, Т.Т. Березов, 2002; R. Virchow, 1859; Loeschke, 1927; Letterer, 1934; V. Cagli, 1961; Teilum, 1968; S. Nakagawa, 1980; A.M. Schmidt, S.D. Yan, S.F. Yan, D.M. Stern, 2000), тем не менее, следует отметить, что многие вопросы, касающиеся патофизиологических и морфологических аспектов амилоидоза, остаются недостаточно изученными.

Согласно современным представлениям, амилоидоз, как тяжелый патологический процесс, развивается в результате мутационных изменений генетического аппарата клеток, синтезирующих фибриллярные белки амилоида. По этой теории соматическая мутация вызывает «ошибки» в генетическом аппарате, приводящие к синтезу белков с измененными антигенными свойствами и становящимися «чужими» для иммунной системы организма. Возникающее при этом снижение иммунного контроля за генетически детерминированным бел-ково-клеточным гомеостазом в свою очередь может приводить к мутагенному диспротеинозу.

Тяжелое поражение и инвалидизация, отсутствие эффективных мер профилактики и лечения, многообразие висцеральных проявлений и далеко еще не решенные вопросы этиологии и патогенеза, обусловливают актуальность изучения амилоидоза в целом и его нефропатического варианта в частности, принимающих в последние десятилетия угрожающие масштабы.

Амилоид состоит из фибриллярного белка (F-компонент), ассоциированного с плазменными гликопротеидами - Р-компонентом (L.A. Omtvedt, T.N. Wien, Т. Myran et al., 2004). Фибриллярные белки амилоида синтезируются амилоидобластами (В.В. Серов, 1974 - 1994; S. Kawabe, Т. Abe, Н. Kawamura, F. Gejyo et al., 2004), функцию которых выполняют различные клетки гематогенного и гистиогенного происхождения: миеломные клетки (Teilum, 1964), макрофаги и фибробласты (Shibolet et al., 1967), эндотелиоциты (Iwata, 1972), ретикулярные клетки (Cathcart et al., 1972). При локальных формах, в роли амилои-добластов могут выступать кардиомиоциты (амилоидоз сердца), гладкомышеч-ные клетки (амилоидоз аорты), кератиноциты (амилоидоз кожи), р-клетки островков поджелудочной железы (инсулярный амилоидоз), С- клетки щитовидной железы и другие эпителиальные клетки APUD-системы. Выделено несколько видов специфичного фибриллярного белка амилоида: АА, AL, ASCI, FAP и др., на чем и основана классификация амилоидоза. Одной из основных форм амилоидоза является системный (J.N. Buxbaum, 2004) АА-амилоидоз, при котором поражаются почки, печень, кишечник, надпочечники, мелкие сосуды.

Механизм развития амилоидоза почек подчинен закономерностям развития АА-амилоидоза, при котором фибриллы амилоида образуются из поступающего в макрофаг - амилоидобласт плазменного предшественника фибриллярного белка амилоида - белка SAA, который усиленно синтезируется в печени под влиянием макрофагального медиатора интерлейкина-1, что приводит к резкому увеличению содержания SAA в крови (А.И. Струков, В.В. Серов, 1995).

Экспериментальное моделирование остается одним из основных методов изучения патогенеза амилоидоза. Существует достаточно большое количество способов его воспроизведения, большинство из которых основывается на введении животным биологических или химических агентов раздельно (I. Yamaguchi, К. Hasegawa, Н. Naiki et al., 2001) и в различных их сочетаниях (D. Cui, Н. Kawano, М. Takahashi et al., 2002) с целью запуска иммуно-патобиохимичеких механизмов образования амилоидных фибрилл (М. Garcia-Garcia, G. Mourad, M. Durfort et al., 2003). Комбинированные методы моделирования амилоидоза чаще применяются при работе с трансгенными мышами (A. Solomon, D.T. Weiss, М. Schell et al., 1999). Подчеркивается возможность развития системного амилоидоза при заражении животных различными возбудителями хронических инфекций (E.G. Barbosa-Santos, S.C. da Costa, A. Alencar,

1984; J.E. Сое, W. Cieplak, W.J. Hadlow et al., 1997) и при введении лабораторным животным бактериальных вакцин (A.M. Schmidt, S.D. Yan, S.F. Yan et al., 2000).

Наиболее часто применяются биологические способы получения экспериментального амилоидоза путем введение казеината натрия животным подкожно (L.N. Kapinus, 1978). Однако в процессе приготовления раствора казеината натрия, казеин приходится растворять в горячем растворе гидроокиси натрия, что приводит к избыточному содержанию в готовом растворе натрия, который приобретает нежелательную щелочную реакцию. Все это затрудняет применения казеинового амилоидоза для исследования функционального состояния почек, системы кровообращения, минерального обмена и других показателей, связанных с влиянием натрия, щелочей и их определением.

Однако, существующие способы моделирования амилоидоза почек являются недостаточно эффективными, трудоемки, экономически невыгодными, что и определило необходимость создания более совершенной и адекватной модели заболевания.

Хотя амилоидоз - заболевание тяжелое, но все же далеко не фатальное и безнадежное. Положительные результаты клинико-экспериментальных исследований подтверждают возможность приостановки дальнейшего накопления амилоида в тканях и органах и даже его частичного рассасывания. Это позволяет ставить вопрос о возможности обратимости амилоидоза и поиске методов и средств, действующих относительно избирательно на определенные звенья его патогенеза и направленных на стимуляцию амилоидоклазии (В.В. Серов, 1977; А.И. Ойфа, 1987).

Анализ известных механизмов действия 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (милдроната), позволяет выдвинуть рабочую гипотезу, согласно которой, препарат может способствовать в некоторой степени амилоидоклазии и торможению отдельных звеньев амилоидогенеза. Последнее должно вызывать существенное снижение плазматического пропитывания стенок сосудов и деполимеризации гликозаминогликанов (составляющих компонентов амилоида), тем самым, ограничивая процесс дальнейшего накопления фибриллярных белков амилоида (S. Yamamoto, I. Yamaguchi, К. Hasegawa et al., 2004), а, следовательно, структурной и функциональной реабилитации пораженных органов, в данном случае - почек. Проверке этой гипотезы и посвящена настоящая работа.

Цель работы - изучение функции и структуры почек мышей при моделировании амилоидоза и его экспериментальной терапии милдронатом.

Задачи исследования. В соответствии с целью в работе были поставлены следующие конкретные задачи:

2. Исследовать функциональное состояние почек животных с экспериментальным амилоидозом.

Научная новизна. Впервые разработан метод моделирования амилоидоза путем длительного (30 дней) подкожного введения белым мышам нативного яичного альбумина в дозе 0,05 мл/г массы тела, при котором в 100% случаев развивается системный амилоидоз с преимущественным поражением печени, почек, селезенки.

По теме диссертационной работы, на основании результатов исследования поданы две заявки на изобретение в Федеральный институт промышленной собственности, на которые получены приоритеты от 17 сентября 2004 г, под № 2004127648 (029959) и 2004127649 (029960). На первую из них уже пришло уведомление о проведенном информационном поиске и не было обнаружено решений с аналогичными существенными признаками.

Результаты исследования могут быть использованы при преподавании патофизиологических и гистоструктурных основ стромально-сосудистых дис-протеинозов, при разработке способов профилактики и лечения амилоидоза.

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс на кафедрах патологической физиологии, патологической анатомии, фармакологии.

Основные положения, выносимые на защиту:

3. Применение 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (милдроната) при экспериментальном амилоидозе способствует увеличению объема спонтанного диуреза у мышей, повышает скорость клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции воды, сопровождается увеличением экскреции электролитов.

4. Лекарственный препарат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат (милдронат) через свои механизмы действия способствует ограничению процесса безудержного накопления фибриллярных белков амилоида в сосудисто-стромальных структурах почек.

Апробация диссертационной работы. Материалы исследований доложены и обсуждались на конференции молодых ученых СОГМА (Владикавказ, 2004); конференции молодых ученых Юга России (Нальчик, 2004); заочной электронной конференции Российской Академии Естествознания «Доклиническая и клиническая апробация новых лекарственных средств» 20-25 октября 2004 г.; заочной электронной конференции Российской Академии Естествознания «Новые медицинские технологии» 20-25 декабря 2004 г.; обществе патологоанатомов и судебных медиков РСО-А (Владикавказ, 2005), совместном заседании кафедр нормальной, патологической физиологии, патологической анатомии и биохимии (06.05.2005); конференции молодых ученых СОГМА (Владикавказ, 2005); научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора Н.С. Гурциева (СОГМА, Владикавказ, 2005).

Публикации: по теме диссертации опубликовано - 15 работ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Функционально-морфологический анализ экспериментальной модели амилоидоза почек у мышей. Влияние монотерапии милдронатом"

Практические рекомендации.

1. Созданную экспериментальную модель амилоидоза целесообразно рекомендовать для исследования этиологии, патогенеза, морфо-функциональных проявлений и разработки способов лечения генерализованного амилоидоза-и его нефропатической формы.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Заалишвили, Тамаз Владиславович

1. Абрикосов А.И. О рассасывании амилоида при помощи гигантских клеток у человека // Сборник, посвященный 25-летию научной деятельности Н.Н. Аничкова, т. 1, М. Л., 1935, С. 14-17.

2. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. М.: Медицина, 1980. - 216 с.

3. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии. М.: Медицина, 2002. - 240 с.

4. Автандилов Г.Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспектах морфометрии. М.: Медицина, 1984.

5. Баранов В.Н. Тонкая структура амилоида // Бюл. экспер. биол., 1973, № 9, С. 119-121.

6. Баранов В.Н. Ультраструктура селезенки мыши в норме и при экспериментальном амилоидозе // Дис. канд. мед. наук. -М, 1973.

7. Белицкий Г.А., Кальвинып И.Я., Анисимов В.Н. и др. Отсутствие мутагенных и канцерогенных свойств у милдроната // Вопросы онкологии. -1999. Вып.45(3). - С. 279-282.

8. Бут-Корнеева Т.С., Бут П.Г. Амилоидоз и преждевременное старение. Роль свободных радикалов в их генезе // Тер. арх., 1975, т. XLVII, № 4, С. 138-147.

9. Вермель А.Е. Амилоидоз: классификация, клиническая характеристика. Диагностика и лечение // Клин. Мед. № 7. - 1997. - С. 12-17.

10. Виноградова О.М. Периодическая болезнь. М.: Медицина, 1973.

11. Виноградова О.М., Борисов И.А. Семейный амилоидоз // Клин, мед., 1975, № 1, С. 31-35.

12. Виноградова О.М., Серов В.В. Первичный системный амилоидоз // Сов. мед., 1976, №7. -С. 3-10.

13. Глузман Е.Б., Щерис Б.М. Лечение пожилых больных с сенестоипохонд-рическими состояниями унитиолом. В кн.: Пробл. гериатр, в клин, нервн. и психич. заболев. Киев, 1965, С. 197.

14. Грицман А.Ю. Некоторые вопросы экспериментальной терапии амилоидоза и резорбции амилоида // Автореф. диссс. канд. мед. наук. М., 1974.

15. Заалишвили Т.В. Современные принципы медикаментозной терапии амилоидоза почек // Материалы V Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке». М., РУДН. - 2004. -С.137.

16. Заалишвили Т.В., Брин В.Б., Логунова Л.В., Епхиев А.А. Применение милдроната в комплексном лечении экспериментального амилоидоза // Материалы научно-практич. конф., поев. 100-летию со дня рождения проф. Н.С. Гурциева. Владикавказ. - 2005. - С. 68-69.

17. Заалишвили Т.В., Козырев К.М. Способы моделирования амилоидоза у экспериментальных животных // Успехи современного естествознания. -2005. №. 2 .- Издательство Академии Естествознания, М. - С. 78-79.

18. Заалишвили Т.В., Козырев К.М. Фармакологические свойства 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (милдроната) и области его применения //Успехи современного естествознания. 2004- № 11. - Издательство Академии Естествознания, М. - С. 27.

19. Заалишвили Т.В., Козырев К.М., Ёпхиев А.А., Дзадзиева Н.Г. К вопросу оценки морфологических изменений в почках при экспериментальном амилоидозе // Актуальные проблемы дерматовенерологии и клинической медицины. Владикавказ. - 2003. - С. 38.

20. Капинус JI.H. Иммуноморфологическое изучение ранних стадий амилои-догенеза // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1978. - Т. 85, №2. - С. 232-234.

21. Капинус JI.H. Экспериментальной изучение амилоидогенеза //Автореф. диссс. канд. биол. наук. М., 1978. - С. 1-22.

22. Козелло Н.А., Нестеров Е.Н. Развитие амилоидоза и его обратимость в эксперименте // Пробл. туб. 1966, № 8, С. 79-84.

23. Козловская JI.B. Амилоидоз // Тер. арх. 1998. - № 6. - С. 62-70.

24. Козырев К.М., Сяткин С.П., Березов Т.Т // Вестн. РАМН. 2002. - № 7. -С. 3-9.

25. Корнеева Т.С. О химической природе и ультраструктуре амилоида // Арх. пат., 1970, №6, С. 3-8.

26. Кузнецов В.Н. О лечебном применении цистеина при психозах в старческом возрасте. В кн.: Юбил. конф. молодых уч. КИУВ. Киев, 1967, С. 4042.

27. Логунова Л.В., Сутулов Ю.Л., Епхиев A.A., Батагова Ф.Э. Мембрано-стабилизирующее действие милдроната при стрессорных и токсических воздействиях // XVII Всероссийский съезд физиологов: Тез. докл. Ростов -на-Дону, 1998.-С. 331.

28. Лукина Г.В., Муравьев Ю.В., Прокаева Т.Б., Алекберова B.C. Лечение вторичного амилоидоза при ревматоидном артрите // Тер. Арх. 1996. -№5.-С. 19-21.

29. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2-х томах. Т. 2. Харьков «Торсинг». - 1998. - 463 с.

30. Муравьев Ю.В. Эффективность диметилсульфоксида при вторичном амилоидозе у больных ревматическими заболеваниями. Ревматология, М. 1990 Янв.-Март; (1). С. 4-8.

31. Мухин Н.А.//Клин, мед.- 1983.-№ 10.-С. 12-17.

32. Недошивин А.О., Петрова Н.Н., Кутузова А.Е. и др. Влияние милдроната на качество жизни пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Тер. Арх. 1999. -№71(8). - С. 10-12.

33. Николаев А.Ю., Милованов Ю.С., Трофимова Е.И. Трудноконтроли-руемая артериальная гипертония у больного амилоидозом почек при периодической болезни // Тер. Арх. 1998. - № 6. - С. 61-62.

34. Орлов В.А., Соколова В.И., Замотаев И.П. и др. Клиноко-иммунологические аспекты использования милдроната у больных с брон-холегочными заболеваниями // Антибиот. химиотер. 1990. — Июль. — №35(7). - С. 47-50.

35. Рамеев В.В., Чегаева Т. В., Проскурнева Е. П. Успешное многолетнее применение колхицина при вторичном АА-амилоидозе // Терапевт, арх, 1999, N 1. С. 54-57.

36. Рукосуев B.C. К патогенезу амилоидоза (экспериментальное исследование) // Автореф. дис. д-ра мед. наук. М, 1975.

37. Рукосуев B.C. Неспецифический фактор, стимулирующий амилоидогенез у мышей // Арх. пат. 1970, вып. 10, С. 42-25.

38. Рукосуев B.C. Об участии гамма-глобулина и специфических антител в формировании амилоида // Арх. пат. 1973, т. 35, № 11, С. 33-37.

39. Рукосуев B.C. Перенос фактора, стимулирующего амилоидогенез от людей к мышам // Бюл. экспер. биол. 1971, № 2, С. 27-29.

40. Серов В.В. Амилоидоз: новые факты, спорные и нерешенные вопросы // Арх. пат., 1989, т. 51, вып. 10, С. 3-10.

41. Серов В.В. Локальные формы амилоидоза как проявление возрастной патологии: новый взгляд на проблему // Арх. пат., 1994, вып. 5, С. 39-43.

42. Серов В.В. Некоторые спорные вопросы классификации амилоидоза // Арх. пат., 1970, вып. 6, С. 8-16.

43. Серов В.В., Грицман А.Ю. Амилоидоз: тканевый диспротеиноз или опухоль? // Сов. мед., 1975, № 7, С. 13-17.

44. Серов B.B., Зыкова Л.Д. Старческий амилоидоз // Тер. арх., 1987, №8, С. 14-20.

45. Серов В.В., Шамов А.И. Амилоидоз. М.: Медицина, 1977. - 291 с.

46. Струков А. И., Серов В. В. Патологическая анатомия. Учебник. Изд. 4-ое -М.: Медицина, 1995.

47. Тареев Е.М., Виноградова О.М., Кочубей Л.Н. и др. // Урол. и нефрол. 1983. - № 6. - С. 56-62.

48. Тихонова Г.Н., Чебышев А.П. Электронно-микроскопическая характеристика резорбции амилоида // Бюл. экспер. биол., 1975, №11, С. 108-110.

49. Шамов И.А. Амилоидоз. Махачкала, 1970.

50. Шамов И.А. Биопсия слизистой оболочки толстого кишечника в диагностике амилоидоза. В кн.: Материалы I Всосоюз. съезда нефрологов. -Минск.- 1974.-С. 215.

51. Шамов И.А. Диагностика амилоидоза // Терапевт, арх. 1970, вып. 9, С. 2124.

52. Шамов И.А. Обратимость экспериментального амилоидоза // Пробл. туберкулеза, 1971, № 7, С. 86-87.

53. Шахламов В.А., Баранов В.Н., Рукосуев B.C., Капинус Л.Н. Роль повышенной сосудистой проницаемости в образовании диморфного амилоида в миокарде мыши // Арх. пат., 1977, № 2, С. 58-64.

54. Шехонин Б.В. Экспериментальный амилоидоз. Иммуноморфологическое исследование // Арх. пат. 1966. - № 9. - С. 47-51.

55. Шутенко Ж.В., Мейрена Д.В., Кальвиньш И.Я., Лукевич Е.Я. Усиление антикетогенного эффекта экзогенной глюкозы с помошью нового ингибитора бета-окисления милдронатом // Вопр. мед. хим. - 1991. - мартапрель. №37(2). - С. 59-60.

56. Шутенко Ж.В., Симхович Б.З., Мейрена Д.В. и др. Регуляция карнитин-зависимого метаболизма жирных кислот миокарде у крыс при использовании 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата // Вопр. мед. хим. 1989. -Март-апрель. - №35(2). - С. 59-64.

57. Akamatsu Y., Ikegami R. Induction of hepatoma and systemic amyloidosis in mice by 4-(dimethylamino) azobenzene feeding // Gann. -1968. Vol. 59, N 3. -P. 201-206.

58. Akamatsu Y., Ikegami R., Watanabe K., Kikui M. Induction of leukemia and amyloidosis in senile C57BL mice by oral feeding of 3-methylcholanthrene in olive oil solution // Gann. -1968. Vol.'59, N 6. - P. 489-496.

59. Akiyama Y., Fujimaki Т., Sakurai Y. Pharmacokinetics of salazosulfapyridine in a hemodialysis patient // Ryumachi. 2003 Jun; 43(3). P. 569-576.

60. Akpolat Т., Akkoyunlu M., Akpolat I., Dilek M., Odabas A.R., Ozen S. Renal Behcet's disease: a cumulative analysis // Semin Arthritis Rheum. 2002 Apr; 31(5).-P. 317-337

61. Akpolat Т., Diri В., Oguz Y., Yilmaz E., Yavuz M., Dilek M. Behcet's disease and renal failure //Nephrol. Dial. Transplant. 2003 May; 18(5) . P. 888-891.

62. Aldea A., Campistol J.M., Arostegui J.I., Rius J., Maso M., Vives J., Yague

63. J. A severe autosomal-dominant periodic inflammatory disorder with renal AA amyloidosis and colchicine resistance associated to the MEFV H478Y variant in a Spanish kindred: an unusual familial Mediterranean fever phenotype or another

64. MEFV-associated periodic inflammatory disorder? Am. J. Med. Genet. -2004. - Jan. - 1; 124A(1). - P. 67-73.

65. Altieri P., Sau G., Cao R., Barracca A., Menneas A., Micchittu В., Cabiddu G., Esposito P., Pani A. Immunosuppressive treatment in dialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. 2002; 17 Suppl. 8. P. 2-9.

66. Altmeyer P., Kachel H.G., Runne U. Microangiopathy, connective tissue changes and amyloid deposits in chronic renal failure // Hautarzt. 1983 Jun; 34(6).-P. 277-285.

67. Ameer G.A., Grovender E.A., Ploegh H., Ting D., Owen W.F., Rupnick M., Langer R. A novel immunoadsorption device for removing beta2-microglobulin from whole blood // Kidney Int. 2001 Apr; 59(4). P. 1544-1550.

68. Amoroso E., Vitale C., Silvestro A. Spinal-cord compression due to extradural amyloidosis of the cervico-occipital hinge, in a hemodialysed patient. A case report//J. Neurosurg Sci. 2001 Jun; 45(2). P. 120-124.

69. Aoike I., Gejyo F., Arakawa M. Learning from the Japanese Registry: how will we prevent long-term complications? Niigata Research Programme for beta 2-M Removal Membrane //Nephrol. Dial. Transplant. 1995; 10 Suppl. 7. P. 7-15.

70. Aoyagi R., Miura Y., Ishiyama Т., Maruyama Y., Hasegawa H. Influence of dialysis membranes on the development of dialysis associated osteoarthropathy //Kidney Int. Suppl. 1993 Jun; 41. S. 111-115.

71. Arab A. Nosological unity of senile dementia and Altzheimer's disease according to a statistical and anatomo-clinical study // Sist. nerv., 1960, N 12, P. 189201.

72. Araki H., Muramoto H., Oda K., Koni I., Mabuchi H., Mizukami Y., Nonomura A. Severe gastrointestinal complications of dialysis-related amyloidosis in two patients on long-term hemodialysis // Am. J. Nephrol. 1996; 16(2). -P. 149-153.

73. Argiles A., Derancourt J., Jauregui-Adell J., Mion C., Demaille J.G. Biochemical characterization of serum and urinary beta 2 microglobulin in end-stage renal disease patients // Nephrol. Dial. Transplant. 1992; 7(11). P. 11061110.

74. Argiles A., Kerr P.G., Mourad G., Mion C.M., Atkins R.C. Serum alpha 2-macroglobulin in haemodialysis patients: baseline and kinetic studies // Nephrol. Dial. Transplant. 1993; 8(10).-P. 1118-1123.

75. Argiles A., Mourad G., Axelrud-Cavadore C., Cavadore J.C., Mion C.

76. Amyloid deposits in hemodialysis patients: immunochemical analysis // Nephrologie. 1987; 8(2). P. 51-54.

77. Argiles A., Mourad G., Axelrud-Cavadore C., Derancourt J., Adell J.J., Mion C., Cavadore J.C. Haemodialysis-associated amyloidosis: beta 2-microglobulin alone or associated with globin chains?// Clin. Sci (Lond). 1987 Nov; 73(5).-P. 515-518.

78. Argiles A., Mourad G., Axelrud-Cavadore C., Watrin A., Mion C., Cavadore J.C. High-molecular-mass proteins in haemodialysis-associated amyloidosis // Clin. Sci (Lond). 1989 May; 76(5). P. 547-552.

79. Argiles A., Mourad G., Kerr P.G., Garcia M., Collins В., Demaille J.G. Cells surrounding haemodialysis-associated amyloid deposits are mainly macrophages // Nephrol. Dial. Transplant. 1994; 9(6). P. 662-667.

80. Argiles I. Ciscart A., Mourad G. Pathogenesis of amyloidosis: a role for anti-proteases?//Nephrologie. 1991; 12(2).-P. 51-54.

81. Ari J.B., Zlotnik M., Oren A., Berlyne G.M. Dialysis in renal failure casued by amyloidosis of familial Mediterranean fever. A report of ten cases // Arch Intern Med. 1976 Apr; 136(4).-P. 449-451.

82. Aruga E., Ozasa H., Teraoka S., Ota K. Macromolecules that are colocalized with deposits of beta 2-microglobulin in hemodialysis-associated amyloidosis // Lab. Invest. 1993 Aug; 69(2). P. 223-230.

83. Atmaca H., Sayarlioglu H., Kulah E., Demircan N., Akpolat T. Rhabdo-myolysis associated with gemfibrozil-colchicine therapy. Ann. Pharmacother. 2002. - Nov. - Vol. 36, N 11. — P. 1719-1721.

84. Aubia J., Mir M., Llorach I., Guzman-F A., Ballesteros J.J., Munne A., Lloveras J. Bladder involvement in systemic amyloidosis causing massive hemorrhage in hemodialysis//Ren Fail. 1992; 14(2).-P. 197-199.

85. Ausserwinkler M., Karlo O., Ebner F., Schmidt P. Craniocervical amyloid tumor with destructive spondyloarthropathy and myelocompression as a rare complication "of long-term dialysis // Wien Klin. Wochenschr. 1990 Mar 2; 102(5).-P. 152-155.

86. Balakrishnan C., Sule A., Mittal G., Gaitonde S., Pathan E., Rajadhyaksha S., Deshpande R.B., Gurmeet M., Samant R., Joshi V.R. Treatment of AA amyloidosis in rheumatoid arthritis // J. Assoc Physicians India. 2002 Jul; 50. -P. 907-909.

87. Baldrati L., Balbi В., Rocchi A., Bonsanto R., Docci D., Capponcini C., Fe-Ietti C., Mughetti M. Diagnostic imaging for the study of popliteal masses in dialyzed patients // Radiol Med. (Torino). 1991 Mar; 81(3). P. 234-237.

88. BaIdrati L., Baldrati L., Delvecchio C., Capponcini C., Docci D., Turci F., Feletti C. Significance of serum levels of beta-2-microglobulin in dialysis patients // Recenti Prog Med. 1990 Sep; 81(9). P. 561-563.

89. Baldrati L., Rocchi A., Balbi В., Bonsanto R., Mughetti M., Pasini A., Feletti C., Capponcini C., Docci D. Radiologic and clinical aspects of osteoarticu-lar amyloidosis caused by dialysis // Radiol Med. (Torino). 1991 Jun; 81(6). -P.818-821.

90. Bandini S., Bergesio F., Conti P., Mancini G., Cerretini C., Cirami C., Rosati A., Caselli G.M., Arbustini E., Merlini G., Ficarra G., Salvadori M.

91. Nodular macroglossia with combined light chain and beta-2 microglobulin deposition in a long-term dialysis patient // J. Nephrol. 2001 Mar-Apr; 14(2). -P.128-131.

92. Bardin Т., Fritz P. Rheumatological complications of dialysis // Ann. Radiol (Paris). 1993; 36(1). P. 74-80.

93. Bardin Т., Lebail-Darne J.L., Zingraff J., Laredo J.D., Voisin M.C., Kreis H., Kuntz D. Dialysis arthropathy: outcome after renal transplantation // Am. J. Med. 1995 Sep; 99(3). P. 243-248.

94. Barsoum R.S. End-stage renal disease in North Africa // Kidney Int. Suppl. 2003 Feb; (83).-S. 111-114.

95. Barsoum R.S. Schistosomiasis and the kidney // Semin Nephrol. 2003 Jan; 23(1).-P. 34-41.

96. Bartova V., Zima T. Diagnosis and treatment of carpal tunnel syndrome // Ren Fail. 1993; 15(4).-P. 533-537.

97. Bedani P.L., Orzincolo C., Storari A,, Perini L., Soffritti S., Gilli P. Clinical and radiological features of bone disease in long-term (15 or more years) hemodialysis patients // Int. J. Artif Organs. 1993 Oct; 16(10). P. 704-710.

98. Bellotti V., Gallieni M., Giorgetti S., Brancaccio D. Dynamic of beta(2)-microglobulin fibril formation and reabsorption: the role of proteolysis // Semin Dial. 2001 Mar-Apr; 14(2).-P. 117-122.

99. Birk H.W., Kistner A., Wizemann V., Schutterle G. Protein adsorption by artificial membrane materials under filtration conditions // Artif Organs. 1995 May; 19(5).-P. 411-415.

100. Bladen H., Nylen M., Glenner G. The ultrastructure of human amyloid as revealed by the negative staining technique // J. Ultrastr. Res. 1966. - Vol. 14. -P. 449-459.

101. Boccalatte M., Pratesi G., Calabrese G., Bignazzi A., Gonella M. Amyloid bone disease and highly permeable synthetic membranes // Int. J. Artif Organs. 1994 Apr; 17(4). P. 203-208.

102. Borczuk A., Mannion C., Dickson D., Alt E. Intestinal pseudo-obstruction and ischemia secondary to both beta 2-microglobulin and serum A amyloid deposition // Mod Pathol. 1995 Jun; 8(5). P. 577-582.

103. Brancaccio D., Cozzolino M., Gallieni M. Dialysis amyloidosis: clinical aspects and therapeutic approach // Nephrol. Dial. Transplant. 1996; 11 Suppl. 3. -P. 102-105.

104. Brancaccio D., Gallieni M., Niwa Т., Braidotti P., Coggi G. Ultrastructural localization of advanced glycation end products and beta2-microglobulin in dialysis amyloidosis // J. Nephrol. 2000 Mar =Apr; 13(2). P. 129-136.

105. Breathnach S.M. Amyloid and amyloidosis. J. Am. Acad. Dermatol. 1988. — Jan.-Vol. 18(1 Pt 1).-P. 1-16.

106. Buchholz N.P., Moch H., Gasser T.C., Linke R.P., Thiel G.T., Mihatsch

107. M.J. Ureteral amyloid deposits of beta 2-microglobulin origin in both kidney recipients of 1 donor // J. Urol. 1995 Feb; 153(2). P. 399-401.

108. Cagli V. La amiloidosi. Policlinico // Sez. prat. 1961. - Vol. 68. - N 49. -P.1801-1814.

109. Cala S. Are convective methods superior to diffusive dialytic methods?// Acta Med. Croatica. 2000; 54(1). P. 21-25.

110. Cameron E.W., Resnik C.S., Light P.D., Sun C.C. Hemodialysis-related amyloidosis of the sternoclavicular joint // Skeletal Radiol. 1997 Jul; 26(7). P. 42830.

111. Campistol J.M, Argiles A. Dialysis-related amyloidosis: visceral involvement and protein constituents // Nephrol. Dial. Transplant. 1996; 11 Suppl. 3. P. 142145.

112. Campistol J.M. Dialysis-related amyloidosis after renal transplantation // Semin Dial. 2001 Mar-Apr; 14(2). P. 99-102.

113. Canaud В., Senecal L., Leray-Moragues H., Picard-Gontiers A., Terrier N., Morena M., Cristol J.P. Vascular access, an underestimated source of inflammation in dialysis patients // Nephrologie. 2003; 24(7). P. 353-358.

114. Caraco Y., Putterman C., Rahamimov R., Ben-Chetrit E. Acute colchicine intoxication possible role of erythromycin administration. - J. Rheumatol. 1992. - Mar. - Vol. 19, N 3. - P. 494-496.

115. Castro R., Morgado T. Beta(2)-microglobulin clearance decreases with Renalin reuse // Nephron. 2002 Mar; 90(3). P. 347-348.

116. Catizone L., Viglietta G., Cocchi R., Dadone C., De Vecchi A., Giangrande A., Lindner G., Manili L., Querques M., Ramello A., et al. Dialysis-related amyloidosis in a large CAPD population // Adv Perit Dial. 1995; 11. — P. 213217.

117. Cetinkaya R., Odabas A.R., Selcuk Y., Erman Z., Kaya H. Bone marrow amyloidosis with erythropoietin-resistant anemia in a patient undergoing chronic hemodialysis treatment // South Med. J. 2003 May; 96(5). P. 491-493.

118. Cetinkaya R., Odabas A.R., Unlu Y., Selcuk Y., Ates A., Ceviz M. Using cuffed and tunnelled central venous catheters as permanent vascular access for hemodialysis: a prospective study. Ren Fail. 2003 May; 25(3). P. 431-438.

119. Chanard J. Membrane biocompatibility in dialysis: the role of absorption // Nephrologie. 2003; 24(7). P. 359-365.

120. Chertow G.M., Trimbur Т., Karlson E.W., Lazarus J.M., Kay J. Performance characteristics of a dialysis-related amyloidosis questionnaire // J. Am. Soc. Nephrol. 1996 Aug; 7(8).-P. 1235-1240.

121. Cheung A.K., Leypoldt J.K. The hemodialysis membranes: a historical perspective, current state and future prospect // Semin Nephrol. 1997 May; 17(3). -P. 196-213.

122. Christoph Rocken and Ann Shakespeare. Pathology, diagnosis and pathogenesis of AA amyloidosis. Virchows. Arch. V. 440. - P. 111-122 (2002).

123. Clanet M., Mansat M., Durroux R., Testut M.F., Guiraud В., Rascol A., Conte J. Carpal tunnel syndrome, amyloid tenosynovitis and periodic hemodialysis//Rev Neurol (Paris). 1981; 137(10).-P. 613-624.

124. Сое J.E., Ross M.J. Amyloidosis and female protein in the Syrian hamster. Concurrent regulation by sex hormones // J. Exp. Med. -1990.- Apr. 1. Vol. 171, N 4. — P. 1257-1267.

125. Cohen A. S. et al. Studies in experimental amyloidosis // Arch. Intern. Med. -1962.-Vol. 110.-P. 569-573.

126. Coles G.A., Williams J.D. What is the place of peritoneal dialysis in the integrated treatment of renal failure?// Kidney Int. 1998 Dec; 54(6). P. 2234-2240.

127. Copley J.B., Lindberg J.S. Nontransplant therapy for dialysis-related amyloidosis. Semin Dial. 2001 Mar-Apr; 14(2). P. 94-98.

128. Cornwell G.G., Westermark P., Murdoch W., Pithanen P. // Amer. J. Path., 1982, vol. 108.-P. 135-139.

129. Dammacco F. Amyloidosis: clinical picture, immunological and biomolecular features, treatment prospects. Ann. Ital. Med. Int. 1991. - Jan-Mar. - Vol. 6(1 Pt 2). - P. 107-116.

130. Danesh F., Ho L.T. Dialysis-related amyloidosis: history and clinical manifestations // Semin Dial. 2001 Mar-Apr; 14(2). P. 80-85.

131. Danesh F.R., Klinkmann J., Yokoo H., Ivanovich P. Fatal cervical spondyloarthropathy in a hemodialysis patient with systemic deposition of beta2-microglobulin amyloid // Am. J. Kidney Dis. 1999 Mar; 33(3). P. 563-566.

132. Davison A.M. Amyloidosis in patients with end-stage renal failure: uraemia associated or dialysis related?// Contrib Nephrol. 1995; 113. P. 92-100.

133. Delia Sala S.W., Centonze M., Ghobert A.D., Andreotti C., Bianchini G., Dalla Palma F. Role of magnetic resonance in hemodialysis patients with amyloid shoulder arthropathy // Radiol Med. (Torino). 1998 Oct; 96(4). P. 300309.

134. Diaz Candamio M.J., Pombo F., Yebra M.T. Amyloidosis presenting as a perforated giant colonic diverticulum // Eur Radiol. 1999; 9(4). P. 715-718.

135. Dixit M.P., Cabansag M.R., Piscitelli J., Greifer I., Silverstein D.M. Serum beta2-microglobulin and immunoglobulin levels in young hemodialysis patients //Pediatr. Nephrol. 1999 Feb; 13(2).-P. 139-142.

136. Drueke Т., Touam M., Zingraff J. Dialysis-associated amyloidosis // Adv Ren Replace Ther. 1995 Jan; 2(1). P. 24-39.

137. Drueke T.B. Beta2-microglobulin and amyloidosis // Nephrol. Dial. Transplant. 2000; 15 Suppl. l.-P. 17-24.

138. Drueke T.B. Extraskeletal problems and amyloid // Kidney Int. Suppl. 1999 Dec; 73. S.89-93.

139. Dzido G., Sprague S.M. Dialysis-related amyloidosis // Minerva Urol Nefrol. 2003 Jun; 55(2).-P. 121-129.

140. Ehlerding G., Schaeffer J., Drommer W., Miyata Т., Koch K.M., Floege J.

141. Alterations of synovial tissue and their potential role in the deposition of beta2-microglobulin-associated amyloid//Nephrol. Dial. Transplant. 1998 Jun; 13(6). -P. 1465-1475.

142. Eikelenboom P., Stam F.C. // Virchows Arch. Abt. A., Path. Anat., 1984, Bd. 47, S. 17-25.

143. Escobedo E.M., Hunter J.C., Zink-Brody G.C., Andress D.L. Magnetic resonance imaging of dialysis-related amyloidosis of the shoulder and hip // Skeletal Radiol. 1996 Jan; 25(1). P. 41-48.

144. Fadia A., Casserly L.F., Sanchorawala V., Seldin D.C., Wright D.G., Skinner M., Dember L.M. Incidence and outcome of acute renal failure complicating autologous stem cell transplantation for AL amyloidosis // Kidney Int. 2003 May; 63(5).-P. 1868-1873.

145. Farrell J, Bastani B. Beta 2-microglobulin amyloidosis in chronic dialysis patients: a case report and review of the literature // J. Am. Soc. Nephrol. 1997 Mar; 8(3).-P. 509-514.

146. Flipo R.M., Deveaux M., Duneton O., Foissac-Gegoux P., Dumont A., Du-quesnoy В., Marchandise X. Scintigraphy of iodine 123 labelled serum amyloid P component in beta 2-microglobulin amyloidosis of hemodialysis // Nephrologie. 1995; 16(6).-P. 419-425.

147. Floege J., Ehlerding G. Beta-2-microglobulin-associated amyloidosis // Nephron. 1996; 72(1). P. 9-26.

148. Floege J., Ketteler M. beta2-microglobulin-derived amyloidosis: an update // Kidney Int. Suppl. 2001 Feb; 78. S. 164-171.

149. Floege J., Schaffer J., Koch K.M. Scintigraphic methods to detect beta2-microglobulin associated amyloidosis (Abeta2-microglobulin amyloidosis) // Nephrol. Dial. Transplant. 2001; 16 Suppl. 4. P. 12-16.

150. Freemont A.J. The pathology of dialysis // Semin Dial. 2002 Jul-Aug; 15(4). -P. 227-231.

151. Fukuda K., Yamamoto H. Dialysis-related amyloidosis // Semin Musculoslcelet Radiol. 2001 Jun; 5(2). P. 113-119.

152. Gagnon R.F., Thirlweil M., Arzoumanian A., Mehio A. Systemic amyloidosis involving the diaphragm and acute massive hydrothorax during peritoneal dialysis // Clin. Nephrol. 2002 Jun; 57(6). P. 474-479.

153. Garbar C., Jadoul M., Noel H., van Ypersele de Strihou C. Histological characteristics of sternoclavicular beta 2-microglobulin amyloidosis and clues for its histogenesis // Kidney Int. 1999 May; 55(5). P. 1983-1990.

154. Garcia-Garcia M., Argiles., Gouin-Charnet A., Durfort M., Garcia-Valero J., Mourad G. Impaired lysosomal processing of beta2-microglobulin by infiltrating macrophages in dialysis amyloidosis // Kidney Int. 1999 Mar; 55(3). -P. 899-906.

155. Garcia-Garcia M., Mourad G., Durfort M., Garcia-Valero J., Argiles A.

156. Vascular involvement and cell damage in experimental AA and clinical beta(2)-microglobulin amyloidosis // Nephrol. Dial. Transplant. 2002 Aug; 17(8). -P. 1450-1456.

157. Gejo F. Complications in hemodialysis // Nippon Naika Gakkai Zasshi. 2002 Mar 20; 91 Suppl.-P. 122-126.loidosis in patients undergoing hemodialysis // Nippon Naika Gakkai Zasshi. 2002 May 10; 91(5).-P. 1434-1436.

158. Gejyo F. Beta 2-microglobulin and dialysis-related Amyloidosis // Rinsho By-ori. 2001 Mar; 49(3). P. 244-248.

159. Gejyo F. Clinical and pathogenic factors in dialysis-related amyloidosis: current research findings // Osteoporos Int. 1997; 7 Suppl. 3. S. 197-201.

160. Gejyo F., Homma N., Arakawa M. Long-term complications of dialysis: pathogenic factors with special reference to amyloidosis // Kidney Int. Suppl. 1993 Jun; 41.-S. 78-82.

161. Gejyo F., Kazama J.J., Hasegawa S., Nishi S., Arakawa M., Odano I. 1311-beta 2-microglobulin scintigraphy in patients with dialysis amyloidosis // Clin. Nephrol. 1995 Nov; 44 Suppl. 1. S. 14-18.

162. Gejyo F., Kimura H., Suzuki S., Miyazaki R., Naiki H., Nakakuki K. Apoli-poprotein E and alpha 1-antichymotrypsin in dialysis-related amyloidosis // Kidney Int. Suppl. 1997 Nov; 62. S. 75-78.

163. Gejyo F., Maruyama H., Arakawa M. Amyloidosis associated with long-term dialysis // Nippon Jinzo Gakkai Shi. 1995 Jan; 37(1). P. 1-6.

164. Gejyo F., Narita I. Current clinical and pathogenetic understanding of beta2-m amyloidosis in long-term haemodialysis patients // Nephrology. (Carlton). 2003 Oct; 8 Suppl. 2. S. 45-49.

165. Gejyo F., Suzuki S., Arakawa M. Dialysis-related amyloidosis and clinical significance of extracorporeal removal of beta2-microglobulin // Ther Apher. 1997 May; 1(2).-P. 126-128.

166. Glenner G.G. Congophilic microangiopathy in the pathogenesis of Alzheimer's syndrome (presenile dementia) // Med. Hypotheses. 1979, vol. 5, N 11, P. 12311236.

167. Goldsmith D.J., Roberts I.S., Short C.D., Mallick N.P. Complete clinical remission and subsequent relapse of bronchiectasis-related (AA) amyloid induced nephrotic syndrome // Nephron. 1996; 74(3). P. 572-576.

168. Gonsorcik J., Palko S., Mydlik M. Cardiologic management in patients on a long-term dialysis program // Bratisl Lek Listy. 1995 Jan; 96(1). P. 47-50.

169. Gouin-Charnet A., Mourad G., Argiles A. Alpha 2-macroglobulin protects some of the protein constituents of dialysis-associated amyloidosis from protease degradation // Biochem Biophys Res. Commun. 1997 Feb 3; 231(1). P. 48-51.

170. Grennan D.M., Manolios N. Renal disease and rheumatic manifestations // Curr Opin Rheumatol. 1994 Jan; 6(1). P. 82-84.

171. Guz G., Ozdemir B.H., Sezer S., Yakupoglu U., Demirhan В., Ozdemir F.N., Haberal M. High frequency of amyloid lymphadenopathy in uremic patients // Ren Fail. 2000; 22(5).-P. 613-621.

172. Hardy P., Benoit J., Donneaud В., Jehanno P., Lortat-Jacob A. Pathological fractures of the femoral neck in hemodialyzed patients. Apropos of 26 cases // Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot. 1994; 80(8). P. 702-710.

173. Harel L., Mukamel M., Amir J., Straussberg R., Cohen A.H., Varsano I.

174. Colchicine-induced myoneuropathy in childhood Eur. J. Pediatr. 1998. - Oct. - Vol.157, N 10.-P.853-855.

175. Haufe C.C., Eismann U., Deppisch R.M., Stein G. Expression of beta2-microglobulin and c-fos mRNA: is there an influence of high- or low-flux dia-lyzer membranes?// Kidney Int. Suppl. 2001 Feb; 78. S. 177-181.

176. Hay N.M., Mahony J.F. Pathological hip fracture due to amyloidosis occurring after successful renal transplantation. A case report // Int. J. Artif. Organs. 1994 Feb; 17(2).-P. 74-75.

177. Heering P., Hetzel R., Grabensee В., Opelz G. Renal transplantation in secondary systemic amyloidosis // Clin. Transplant. 1998 Jun; 12(3). P. 159-164.

178. Hezemans R.L., Krediet R.T., Arisz L. Dialysis treatment in patients with rheumatoid arthritis // Neth J. Med. 1995 Jul; 47(1). P. 6-11.

179. Himmelmann F., Schroder J.M. Colchicine myopathy in a case of familial Mediterranean fever: immunohistochemical and ultrastructural study of accumulated tubulin-immunoreactive material. Acta Neuropathol. (Berl). 1992. - Vol. 83.-N4.-P. 440-444.

180. Hirshberg A., Kaplan I., Gorsky M. Beta-2-microglobulin-associated nodular amyloidosis of the tongue // Int. J. Oral Maxillofac Surg. 1998 Jun; 27(3). -P. 226-228.

181. Ho F.C., Fu K.H. A new model of AA-amyloidosis induced by oral pristane in BALB/c mice // Br. J. Exp. Pathol. -1987. Jun. - Vol. 68, N 3. - P. 413-420.

182. Hou F.F., Chertow G.M., Kay J., Boyce J., Lazarus J.M., Braatz J.A., Owen

183. W.F. Jr. Interaction between beta 2-microglobulin and advanced glycation end products in the development of dialysis related-amyloidosis // Kidney Int. 1997 May; 51(5).-P. 1514-1519.

184. Hrvacevic R., Veljancic Lj., Vujanic S., Radojevic M., Aleksic S., Marie M.

185. Serum levels of beta 2-microglobulin in various types of hemodialysis // Vojno-sanit Pregl. 1999 Nov-Dec; 56(6). P. 619-624.

186. Hsu C.W., Wu M.S., Leu M.L. Dialysis-related cervical amyloidoma presenting with quadriplegia // Ren Fail. 2001 Jan; 23(1). P. 135-138.219.1cardi A., Araghi P., Ciabattoni M., Romano U., Lazzarini P., Bianchi G.

187. Ikegaya N., Hishida A., Sawada K., Furuhashi M., Maruyama Y., Kumagai H., Kobayashi S., Yamamoto Т., Yamazaki K. Ultrasonographic evaluation of the carpal tunnel syndrome in hemodialysis patients // Clin. Nephrol. 1995 Oct; 44(4).-P. 231-237.

188. Ikegaya N., Kobayashi S., Hishida A., Kaneko E., Furuhashi M., Maruyama

189. Inoue S., Kuroiwa M., Ohashi К., Нага M., Kisilevsky R. Ultrastructural organization of hemodialysis-associated beta 2-microglobulin amyloid fibrils // Kidney Int. 1997 Dec; 52(6). P. 1543-1549.

190. Ito M., Abumi K., Takeda N., Satoh S., Hasegawa K., Kaneda K. Pathologic features of spinal disorders in patients treated with long-term hemodialysis // Spine. 1998 Oct 1; 23(19). P. 2127-2133.

191. Iwata Т., Kamei Т., Uchino F. et al. // Acta Path. Jap., 1978, Vol. 28. P. 193203.

192. Jadoul M. Dialysis-related amyloidosis: importance of biocompatibility and age //Nephrol. Dial. Transplant. 1998; 13 Suppl. 7. P. 61-64.

193. Jadoul M., Garbar C., van Ypersele de Strihou C. Pathological aspects of beta(2)-microglobulin amyloidosis // Semin Dial. 2001 Mar-Apr; 14(2). P. 8689.

194. Jaradat M.I., Мое S.M. Effect of hemodialysis membranes on beta 2-microglobulin amyloidosis // Semin Dial. 2001 Mar-Apr; 14(2). P. 107-112.

195. Jaradat M.I., Schnizlein-Bick C.T., Singh G.K., Мое S.M. beta(2)-Microglobulin increases the expression of vascular cell adhesion molecule on human synovial fibroblasts // Kidney Int. 2001 May; 59(5). P. 1951-1959.

196. Jiang A., Qi W., Zhang F. Dynamic change of beta 2-microglobulin in hemodialysis // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 1996 Jun; 35(6). P. 397-399.

197. Jimenez R.E., Price D.A., Pinkus G.S., Owen W.F. Jr., Lazarus J.M., Kay J., Turner J.R. Development of gastrointestinal beta2-microglobulin amyloidosis correlates with time on dialysis // Am. J. Surg Pathol. 1998 Jun; 22(6). P. 729-735.

198. Joko Т., Tanaka H., Hirakata H., Henzan H., Hizawa К., Hirakata E., Hi-gashi H., Yonemasu H., Fujishima M. Phlegmonous gastritis in a haemodialy-sis patient with secondary amyloidosis // Nephrol. Dial. Transplant. 1999 Jan; 14(1).-P. 196-198.

199. Jones N., Kjellstrand C.M. Spontaneous tendon ruptures in patients on chronic dialysis // Am. J. Kidney Dis. 1996 Dec; 28(6). P. 861-866.

200. Kad N.M., Thomson N.H., Smith D.P., Smith D.A., Radford S.E. Beta(2)-microglobulin and its deamidated variant, N17D form amyloid fibrils with a range of morphologies in vitro //J. Mol Biol. 2001 Oct 26; 313(3). P. 559-571.

201. Kaipiainen-Seppanen O., Myllykangas-Luosujarvi R., Lampainen E., Ika-heimo R. Intensive treatment of rheumatoid arthritis reduces need for dialysis due to secondary amyloidosis // Scand J. Rheumatol. 2000; 29(4). P. 232-235.

202. Kavukcu S., Turkmen M., Eroglu Y., Canda Т., Yorukoglu K., Igci E., Bu-yukgebiz A. Renal, gastric and thyroidal amyloidosis due to familial Mediterranean fever // Pediatr. Nephrol. 1997 Apr; 11(2). P. 210-212.

203. Kawano M, Muramoto H, Yamada M, Minamoto M, Araki H, Koni I, Ma-buchi H, Nonomura A. Fatal cardiac beta2-microglobulin amyloidosis in patients on long-term hemodialysis // Am. J. Kidney Dis. 1998 Mar; 31(3):E4.

204. Kay J., Bardin T. Osteoarticular disorders of renal origin: disease-related and iatrogenic // Baillieres. Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2000 Jun; 14(2). P. 285-305.

205. Kazama J.J., Arakawa M., Gejyo F. Synovial inflammatory cells captured 1311-beta 2-microglobulin in patients with dialysis related amyloidosis // Amyloid. 1998 Mar; 5(1). P. 24-29.

206. Kazama J.J., Maruyama H., Gejyo F. Osteoclastogenesis and osteoclast activation in dialysis-related amyloid osteopathy // Am. J. Kidney Dis. 2001 Oct; 38(4 Suppl. 1).-S. 156-160.

207. Kazama J.J., Maruyama H., Gejyo F. Reduction of circulating beta2-microglobulin level for the treatment of dialysis-related amyloidosis //

208. Nephrol. Dial. Transplant. 2001; 16 Suppl. 4. P. 31-35.

209. Kennedy J.S., Anderson J.D. The effect of treatment of the associated disease on the development of amyloidosis in the experimental animal // J. Pathol. -1983.-Vol. 141,N 1.-P. 11-15.

210. Kes P., Zubcic A., Ratkovic-Gusic I., Prsa M. Beta-2-microglobulin kinetics during paired filtration dialysis // Acta Med. Croatica. 1998; 52(2). P. 99-102.

211. Kes P., Zubcic A., Ratkovic-Gusic I., Prsa M., Sefer S. The effect of hollow-fiber dialyzer Plivadial Altra-Flux 140 on beta-2-microglobulin removal // Acta Med. Croatica. 1997; 51(2).-P. 105-109.

212. Ketteler M., Koch K.M., Floege J. Imaging techniques in the diagnosis of dialysis-related amyloidosis // Semin Dial. 2001 Mar-Apr; 14(2). P. 90-93.

213. Khan G.A., Lewis F.I., Dasgupta M. Beta 2-microglobulin amyloidosis presenting as esophageal perforation in a hemodialysis patient // Am. J. Nephrol. 1997; 17(6).-P. 524-527.

214. Kimura К., Koizumi F., Kihara I., Kitamura S. Fibrous long spacing type collagen fibrils in the glomeruli of experimental amyloidosis in rabbit // Lab. Invest. -1975. Vol. 32, N 3. - P. 279-285.

215. Koda Y., Suzuki M., Hirasawa Y. Efficacy of choice of dialysis membrane // Nephrol. Dial. Transplant. 2001; 16 Suppl. 4. P. 23-26.

216. Komatsuzaki Y., Tanaka M., Sakuma Т., Kiyokawa M., Takebayashi H.

217. Retinal vessel changes in a patient with primary systemic nonfamilial amyloidosis // Ophthalmic Surg Lasers Imaging. 2003 Jul-Aug; 34(4). P: 321-323.

218. Kopec J. Carbonyl stress significance in the pathogenesis of dialysis-related Amyloidosis // Przegl Lek. 2003; 60(6). P. 435-437.

219. Kovacevic Z., Skataric V., Jovanovic D., Djuran P., Romanovic R., Veljan-cic D., Bogdanovic Z. Amyloid tumor in a patient on a regular hemodialysis program // Vojnosanit Pregl. 1999 Mar-Apr; 56(2). P. 213-216.

220. Kovacsovics-Bankowski M., Zufferey P., So A.K., Gerster J.C. Secondary amyloidosis: a severe complication of ankylosing spondylitis. Two case-reports // Joint Bone Spine. 2000; 67(2). P. 129-133.

221. Kuchle C., Fricke H., Held E., Schiffl H. High-flux hemodialysis postpones clinical manifestation of dialysis-related amyloidosis // Am. J. Nephrol. 1996; 16(6).-P. 484-488.

222. Lagrue G., Koeger A.C., Benaym J.C., Sobel A. Colchicine treatment of renal amylosis in familial paroxysmal polyserositis. Ann. Med. Interne (Paris). 1981; 132(7). -P.496-500.

223. Lanteri M., Ptasznik R., Constable L., Dawborn J.K. Ultrasound changes in the wrist and hand in hemodialysis patients // Clin. Nephrol. 1997 Dec; 48(6). -P. 375-380.

224. Lazarus J.M., Owen W.F. Role of bioincompatibility in dialysis morbidity and mortality // Am. J. Kidney Dis. 1994 Dec; 24(6). P. 1019-1032.

225. Letterer E. Zur Atiologie und formalen Pathogenese der Amyloidose // Nova Acta Leopoldina., 1966, Bd. 31, S. 11-22.

226. Limaye V., Frankham A., Disney A., Pile K. Evaluation of hand function in patients undergoing long term haemodialysis // Ann. Rheum. Dis. 2001 Mar; 60(3).-P. 278-280.

227. Linke R.P. Immunochemische Klassifizierung generalisierter Amyloidosen // Verh. Dtsch. Ges. Pathol., 1979, Bd. 63, S. 658.

228. Loffler H.J., Brass H., Thoenes W., Linke R.P. Familial Mediterranean fever with amyloidosis. Recent pathogenetic and therapeutic aspects. Dtsch Med. Wochenschr. 1983 Feb 11; 108(6). -P.210-215.

229. Mery J.P. The curative effect of colchicine in renal amyloidosis cannot currently be held to have been proven // Presse Med. 1984 Nov 3; 13(39). P.2393.

230. Murav'ev Iu.V. The efficacy of dimethyl sulfoxide in secondary amyloidosis in patients with rheumatic diseases // Revmatologia (Mosk). 1990 Jan-Mar; (1). -P.4-8.

231. Nakagawa S. Pathogenesis of amyloidosos. Ultrastructural aspects of cell mem-rane in amyloidogenesis and amyloid fibril desrtuction // Amyloid a. Amyloidosis. Amsterdam. 1980. - P. 436-447.

232. Nakamura H. Pathological study on amyloidosis-localised deposition of amyloid; dystrophic or age-dependent amyloid // Bull. Gamaguchi Med. Sci., 1981. -Vol. 28.-N 1-2.-P. 1-9.

233. Ohtsubo K., Ryu J.C., Nakamura K. et al. Chronic toxicity of nivalenol in female mice: a 2-year feeding study with Fusarium nivale Fn 2B-moulded rice // Food. Chem. Toxicol. -1989. Sep; 27(9). -P.591-598.

234. Ohtsubo K., Ryu J.C., Nakamura K. et al. Chronic toxicity of nivalenol in female mice: a 2-year feeding study with Fusarium nivale Fn 2B-moulded rice // Food. Chem. Toxicol. -1989. Sep;27(9). -P.591-598.

235. Osserman E. F. et al. Tuther studies of therapy of Amyloidosis with Dimethyl-sulfofoxide (DMSO). Amsterdam. - 1980. - P. 563-569.

236. Peracoli M.T., Mota N.G., Montenegro M.R. Experimental paracoccidioidomycosis in the Syrian hamster. Morphology and correlation of lesions with humoral and cell-mediated immunity // Mycopathologia. -1982. Jul. 23; 79(1). -P. 7-17.

237. Pour P.M., Birt D.F. Effect of dietary protein on N-nitrosobis(2-oxopropyl)amine-induced carcinogenesis and on spontaneous diseases in Syrian golden hamsters // J. Natl. Cancer Inst. -1986. Jan; 76(1). - P.67-72.

238. Reece J.M., Reynolds T.B. Amyloidosis complicating rheumatoid arthritis // Am. J. med. Sci., 1954, V. 228, P. 554-559.

239. Schechter D., Fields M., Laufer A. The effect of beta aminoproprionitrile (BAPN) on experimental amyloidosis // Br J. Exp Pathol. 1975. - Vol. 56, N 5. -P. 466-470.

240. Stefanidis I., Bohm R., Hagel J., Maurin N. Toxic myopathy with kidney failure as a colchicine side effect ifn familial Mediterranean fever. Dtsch Med. Wochenschr. 1992 Aug 14; 117(33).-P.1237-1240.

241. Tinaztepe К. Renal amyloidosis in childhood. An overview of the topic with 25 years experience. Turk J. Pediatr. 1995 Oct-Dec; 37(4). - P.357-373.

242. Trasoff A. et al. Recovery from multiple rheumatoid arhritis complicated by amyloidosis in a child // Arch, intern. Med., 1944, v. 74, P. 4-10.

243. Tuglular S., Yalcinkaya F., Paydas S., et al. A retrospective analysis for aetiology and clinical findings of 287 secondary amyloidosis cases in Turkey. -Nephrol. Dial. Transplant. 2002 Nov; 17(11). P.2003-2005.

244. Virchow R. // Virchow's Arch. Abt. A. Path. Anat., 1857, Bd. II, S. 188.

245. Westermark P., Wilander E. // Diabetologia. 1978. - Vol. 15. - P. 417-421.

246. Zemer D., Pras M., Sohar E., et al. Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J. Med. 1986 Apr 17; 314(16).-P.1001-1005.

Оглавление диссертации Заалишвили, Тамаз Владиславович :: 2005 :: Владикавказ

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Заалишвили, Тамаз Владиславович, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Заалишвили, Тамаз Владиславович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций