Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Функциональная оценка эффективности нейропротекторной терапии в комплексном лечении первичной открытоугольной глаукомы

' / .14

На правах рукописи

ч,

БУТИКОВА Ольга Владимировна

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕЙРОПРОТЕКТОРНОЙ ТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ

14.01.07 - глазные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 О СЕНад

Санкт-Петербург 2010

004609725

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Научный руководитель-доктор медицинских наук профессор Бойко Эрнес т Витальевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Алексеев Владимир Николаевич доктор медицинских наук профессор Сомов Евгений Евгеньевич

Ведущая организация - ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 11 октября 2010 года в 14.00 часов на заседании совета \по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.09 при ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библио,-теке ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академии имени С.М. Кирова» МО РФ.

Автореферат разослан « ^ » сентября 2010 года

Ученый секретарь совета доктор медицинских наук, профессор Черныш Александр Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

Акту альность проблемы

Среди причин утраты зрительных функций у населения развитых стран, в том числе и Российской Федерации, одно ил первых мест занимает глаукома. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, в настоящее время в мире насчитывается около 65 - 70 млн. больных глаукомой, из них слепых на оба глаза около 9,0 млн. За последние 5 лет роль глаукомы среди причин первичной инвалидности возросла с 20 до 28%, а распространенность заболевания - с 0,15 до 0,6 (на 10 000 взрослого населения). Причём распространенность увеличивается с возрастом. Так, в возрасте 40-45 лет ПОУГ страдает 11,5% населения, в 50-60 лет - 1,5-2% в 75 лет и старше - 10-14% (Романенко И. А., Романова Т.Е., 2007). В то же время есть основания считать, что лишь половина заболевших знают о своей болезни и только четверть из них получает адекватную терапию (Нестеров А.П., 1994; Курышева Н.И., Рябцева A.A., Страхов В.В., Чигованина Н.П., Ратманова Е.В., 2004; Либман Е.С., Шахова Е.В., 2006; Романенко И.А., Романова Т.Е., 2007).

Единого мнения о патогенезе глаукоматозной нейрооптикопатии не существует. Глаукоматозный процесс начинается тогда, когда в сдавленных аксонах ганглиозных клеток на уровне решётчатой мембраны диска зрительного нерва (ДЗН), деформированной вследствие превышения толерантного внутриглазного давления (ВГД), возникают'восходящие и нисходящие дистрофические процессы, распространяющиеся и на тела этих клеток (Волков В.В., 2008; Coloma F.M., Methee-trairut А., 1994; Johnson Е.С., Deppmier L.M., Wentzien S.K., 2000; Yan D.B. и др.).

Наряду с этим существует точка зрения, что важную роль в глауко-матозном процессе играют и нарушения кровоснабжения зрительного нерва и сетчатки, сопровождающиеся хронической ишемией и гипоксией тканей (Егоров В.В., Смолякова Г.П., Сорокин Е.Л, 2003; Нестеров А.П. , 2008; Grunwald J.E., Piltz J., Hariprasad S.M., 1998; Osborne N., Melena J., Chidlow G., 2001; Schmidt K.G., Pillunat L.E., Osborne N.N., 2004).

В условиях хронической ишемии и гипоксии активируется процесс перекисного окисления липндов, при котором в тканях зрительного нерва и сетчатки возникает своеобразный порочный круг: недостаток кислорода нарушает энергетический обмен и стимулирует свободно-радикальное окисление, а активация данных процессов, повреждая мембраны митохондрий и лизосом, усугубляет энергодефицит клеток, в итоге приводя к их гибели (Гусаревич A.A., 2002; Зиангирова Г.Г., Антонова О.В., 2003; Оковистый C.B., 2004; Kang J. H. Cook N.. Man-son J., 2003; Moreno M.C., Campanelli J., Sande P., 2004,2005).

Эти процессы отмечаются и на уровне всего организма. В ряде научно-исследовательских работ показано, что уже при начальной стадии открытоугольной глаукомы в организме повышается уровень маркеров стабильных продуктов усиленного перекисного окисления липидов, например, таких как малоновый да альдегид, и снижается содержание факторов естественной антиоксиданггной защиты (ретинола, токоферола, церулоплазмина и т.д.) (Корелина В.Е., 1999; Макашова Н.В., Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О., 1999; Гусаревич A.A., 2002; Курышева Н.И., 2006; Ferreira S.M., Lerner S.F., Brunzini R., 2004).

Также подробно изучена и описана глаукома при псевдонормальном давлении (Волков В.В., 2001), характеризующаяся хроническим медленно прогрессирующим течением. Ее распространенность достаточно велика. По данным Hollows F., Graham Т. (1973) глаукома псевдонормального давления обнаруживалась у 25-30 % больных глаукомой. По более современным данным, доля больных глаукомой при «нормальном» давлении достигает до 66% у тех, у кого установлена открытоугольная глаукома (Волков В.В., 2001, Klein В., 1992).

В настоящее время известно, что даже после казалось бы хорошо подобранного капельного гипотензивного режима или после успешно выполненной антиглаукомной операции нормализованное ВГД не гарантирует остановки дистрофического процесса, проявляющегося снижением зрительных функций. Достигнутая при этом стабилизация обычно носит временный характер. Также пациенты обязаны постоянно контролировать состояние зрительных функций. В случае нарушения стабилизации, возникающего у пациентов в разные сроки, прибегают к усилению медикаментозного режима или повторным хирургическим вмешательствам. Поэтому в последние годы все большее распространение получает терапия, направленная на поддержание трофических процессов (нейропротекция), чтобы продлить период стабилизации. Из этого следует, что когда фактор повышенного ВГД устранен, к терапии, направленной на стабилизацию глаукоматозного процесса, целесообразно добавить нейропротекторы (Корелина В.Е., 1999; Курышева Н.И., 2006; Kaushik S., Pandav S.S., Ram J., 2003).

Одним из направлений в таком подходе к лечению глаукомы актуальным является поиск фармаколощческих средств, способных тормозить вторичные негативные сдвига, включающие активацию перекисного окисления липидов в клеточных структурах зрительного нерва и сетчатки.

По данным литературы, из нейропротекторов в схемы консервативного лечения глаукомы наиболее часто включаются: мемантин, фенотропил, эмоксипин, глутйтион, цитофлавин, рексод, милдронат, токоферол, растительные проантоцианидины, цитомедины (ретинала-мин), комбинированные препараты антиоксидантного дейтсвия (фе-зам, инстенон), кортексин и множество других препаратов (Курышева Н.И., 2006; Астахов Ю.С., 2007; Басинский A.C., Басинский С.Н.,

2007; Kaushik S. Pandav S.S., Ram J., 2003). При этом поиск более эффективных препаратов этих фармакологических групп по-прежнему продолжается.

В качестве возможного перспективного прямого нейропротектора наше внимание привлёк лекарственный препарат из группы антиги-поксантов триметазидин («Предуктал MB», «Медарум 20», «Тримек-тал», «Веро-триметазидин», «Триметазид», «Триметазидин», «Триметазидин -ФПО», «Ангатал», «Метазид», «Депренорм» и т.д.) .

Тримегазидин обладает выраженным антианпшальным и антиише-мическим действием, основанным на блокировании ß-окисления жир-пых кислот за счет селективной иншбиции длинноцепочечной 3-кетоацил-КоА-тиолазы в митохондриях ишемизированных клеток (Оковистый C.B., 2004). В ходе проведённых международных мультицентро-вых рандомизированном исследований ТРИУМФ (Россия), TEMS (Trimetazidine European Multicenter Trial), TRIMPOL I, TRIMPOLII, и др. была доказана высокая эффективность данного препарата в лечении многих заболеваний в кардиологической практике, в частности, при ишемической болезни сердца (Сыркин A.JÏ., Добровольский A.B., 2002; Оковистый C.B., 2004). При клинической апробации в офтальмологии авторами выявлено положительное влияние данного препарата при диабетической ретинопатии (Оковистый C.B., 2004).

Необходимо учитывать, что большинство пациентов, страдающих глаукомой, - это лица пожилого возраста с разнообразной сопутствующей соматической патологией, нередко имеющие различные противопоказания к приёму системных препаратов. Триметазидин практически лишён побочных нежелательных эффектов. В случае использования данного препарата с нейропротекторной целью у пациентов с глаукомой можно рассчитывать на положительное влияние и на общесоматический статус.

Все это определяет целесообразность изучения препарата триметазидин как возможного эффективного нейропротектора при глаукоме.

Цель исследования

Изучить влияние системной нейропротекторной терапии (на примере антиоксидантного препарата триметазидин) на функции органа зрения в процессе комплексного лечения первичной открытоугольной глаукомы.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние нейропротекторной терапии (в виде применения триметазидина) на динамику некоторых офтальмологических показателей у больных с неоперированной глаукомой,

2. Изучить влияние триметазидина на динамику офтальмологических показателей у больных с оперированной глаукомой,

3. Сравнить полученные результаты и выявить группы больных, у которых прием триметазидина оказывает наиболее значимое положительное влияние на зрительные функции,

4. Оценить длительность эффекта от приема триметазидина после его завершения, а также определить необходимость и сроки возможного повторного назначения препарата,

5. Изучить особенности влияния комплексного лечения с применением триметазидина у пациентов с глаукомой на антиоксидант-ную систему крови, её изменения и взаимосвязь с динамикой зрительных функций.

Положения, выносимые на защиту:

1. На основании полученных результатов офтальмологического исследования (периферического и центрального поля зрения, электрофизиологических показателей, характеризующих функциональную активность зрительного нерва и сетчатки) в комплексном лечении пациентов с первичной открытоугольной глаукомой выявлено нейро-протекторное действие антиоксидантного препарата (триметазидин).

2. Применение триметазидина в лечении пациентов с глаукомой положительно сказывается на антиоксидантной системе крови.

3. Использование курсов нейропрбтекцш, включающих триметазидин, способствует стабилизации глаукомного процесса.

Научная новизна

Впервые выявлено и изучено нейропротекторное действие на зрительный нерв и сетчатку известного в терапевтической практике ан-тиишемического антигипоксанта, антиоксиданта препарата триметазидин, примененного в качестве компонента комплексного лечения пациентов с первичной открытоугольной глаукомой. Дана сравнительная оценка функциональной эффективности препарата при лечении пациентов с ранее оперированной глаукомой, а также у тех, у кого стабилизация глаукомы была достигнута подобранной гипотензивной терапией. Впервые проанализировано влияние препарата триметазидин на антиоксидантную систему крови пациентов с глаукомой и выявлены особенности динамики зрительных функций с учетом такого рода биохимических изменений крови.

Практическая значимость

Представленные материалы позволяют дополнить препаратом триметазидин спектр терапевтических средств, применяемых в качестве нейропротекторов при глаукоме.

Апробация и реализация работы

Результата исследований и основные положения диссертации были представлены и обсуждены на научной конференции молодых ученых России (МНТК им. С.Н. Федорова, Москва, 2008, 2009), юбилейной научной конференции, посвященной 190-летнему юбилею основания кафедры офтальмологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, «Поражения органа зрения» (2008), общероссийской научно-практической конференции молодых ученых на английском языке "Advances in ophthalmology" (2009).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст диссертации изложен на 115 страницах, содержит 25 таблиц, 11 рисунков. Библиографический указатель включает 157 источников, из которых 71 работа отечественных и 86 зарубежных авторов.

. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Обследование пациентов ПОУГ проводили на базе клиники кафедры глазных болезней Военно-медицинской академии. В исследование были включены пациенты, наблюдаемые при кафедре, Центральной клинико-диагностической поликлинике Военно-медицинской академии, а также пациенты, получающие лечение на базе офтальмологического отделения 442 ОВГ. Биохимическое исследование антискси-дантной системы крови пациентов с ПОУГ проводилось на базе биохимической лаборатории ФГУ «Национальный медико-хирургический центр имени Н.И. Пирогова МЗ РФ», клиника № 1 имени А.Н. Никифорова ВЦЭРМ при МЧС России под руководством профессора д.б.н. Зыбиной ПЛ.

Под наблюдением находилось 57 пациентов (80 глаз). У всех пациентов имелась стабилизированная открытоугольная глаукома П-й или Ш-й стадии с нормальным уровнем внутриглазного давления.

Основные критерии подбора больных:

1. неоперированная первичная открытоугольная глаукома,

2. оперированная первичная открытоугольная глаукома,

3. II или III стадии заболевания,

4. длительность не менее 6 месяцев стабилизации глаукоматозного процесса (при нормальном уровне ВГД),

5. корригированная острота зрения от 0,05 и выше.

И или III стадии заболевания были выбраны для того, чтобы по результатам возможной динамики в состоянии полей зрения (в том числе и их периферических границ) оценить эффективность применения использованного в работе препарата.

Основными критериями отказа в отборе пациентов для данного исследования были:

1. I или IV стадии заболевания,

2. нестабилизированная глаукома (длительность доказанной стабилизации глаукоматозного процесса менее 6 месяцев),

3. отсутствие нормальных показателей внутриглазного давления,

4. выраженные помутнения хрусталика;

5. изменения на глазном дне, связанные с возрастной макулодист-рофией,

6. корригированная острота зрения ниже 0,05;

7. прием других антипипоксантов или антиоксидантов,

8. повышенная чувствительность к препарату (если были данные о ранее выявленных побочных реакциях при попытке приема исследуемого препарата или его аналогов),

9. патология почек, связанная с нарушением процессов адсорбции и экскреции (при почечной недостаточности с КК менее 15 мл/мин),

Все больные были разделены на две группы:

• группа «А» - 49 глаз (31 пациент), на которых стабилизация глаукоматозного процесса была достигнута консервативным путем и поддерживалась только местной гипотензивной терапией;

• группа «Б» - 31 глаз (26 пациентов), на которых стабилизация наступила после различных антиглаукоматозных вмешательств,

В каждой группе были выделены две подгруппы:

• подгруппа «II» - пациенты со II стадией глаукомы;

• подгруппа «III» - пациенты с III стадией глаукомы.

Распределение глаз пациентов соответственно возрасту

Таблица 1.

Группы больных Возрастные группы Всего

40-59 лет 60-79 лет

абс. % абс. % абс. %

группа «А» 10 41 51,25 49 61,25

группа «В» 2 2,5 29 36,25 31 38,75

Всего 10 12,5 70 87,5 80 100

Как видно из таблицы 1, преобладают пациенты возрастной группы 60-79 лет (87,5%) группы «А». Это свидетельствует об увеличении заболеваемости глаукомой с возрастом.

Таблица 2.

Распределение глаз пациентов соответственно полу

Группы больных мужчины женщины

абсолютное значение % абсолютное значение %

группа «А» 32 40 17 21,25

группа «Б» 25 31,25 6 7,5

Всего 57 71,25 23 28,75

Как следует из таблицы 2, преобладающее количество глаз с глаукомой отмечено у мужчин (71,25%).

Таблица 3.

Распределение глаз пациентов по основным группам и стадиям заболевания

Группа «А» Группа «Б» Всего

абсолютное число % (от числа глаз в группе) абсолютное число % (от числа глаз в группе) абсолютное число %

11 стадия 37 ' 75,5 15 48,4 52 65

III стадия 12 24,5 16 51,6 28 35

Всего 49 100 31 100 80 100

Как видно из таблицы 3, преобладает количество глаз пациентов с глаукомой II стадии как в группе с неоперированяой глаукомой (группа «А»), так и в общем количестве наблюдаемых пациентов. Соотношение глаз пациентов со II и III стадиями глаукомы в группе с оперированной глаукомой (группа «Б») практически одинаково (48,4% и 51,6% соответственно).

Методика проведения исследования:

1. Основные офтальмологические методы:

• Определение остроты зрения проводили с помощью таблиц С.С. Гловина - Д.А. Сивцева.

• Биомикроскопию проводили на щелевой лампе SL - 1600 (Япония) с целью оценки внешнего состояния глазного яблока и исключения другой патологии переднего отдела глаза.

• Для офтальмоскопии использовали налобный бинокулярный офтальмоскоп НБО - 2 (Россия), а для проведения биомикроофталь-москопии - асферическую линзу 60,ОД (Россия). Оценивали состояние ДЗН и размер экскавации.

• Традиционная кинетическая периметрия на шаровом периметре (Carl Zeiss, Германия). Результаты данного исследования были использованы для проведения дальнейшей квантитативной периметрии с определением суммарной границы поля зрения (СГП) в градусах по двенадцати меридианам.

• Статическая периметрия на приборе «Humphrey Field Analyser И» фирмы «Carl Zeiss - Humphrey» (Германия и США) по пороговой стратегии (Central 24-2 test). Для оценки полученных изменений ярко-стной чувствительности анализировался показатель MD, характеризующий среднее значение всех тотальных девиаций.

• Для контроля за эффективностью получаемой местной гипотензивной терапии на каждом осмотре проводилось измерение ВГД по методике аппланационной тонометрии с использованием набора грузиков Маклакова.

2. Дополнительные офтальмологические электрофизиологические методы:

• Максимальная ЭРГ, регистрируемаятся с помощью выпускаемого в нашей стране фирмой «MBN» специализированного диагностического комплекса «MBN-Электроретинограф» после предварительной темновой адаптации для оценки влияния препарата на функциональную активность клеток сетчатки.

• Исследование электрической чувствительности (ЭЧ) по величине порога электрического фосфена и определение функциональной подвижности (лабильности) зрительной нервной системы по критической частоте исчезновения мелькающего фосфена (КЧИФ) для оценки функционального состояния зрительного нерва.

В течение 30 суток на фоне применяемой местной гипотензивной терапии все пациенты принимали препарат триметазидин в суточной дозе 70 мг внутрь (двукратный прием по 35 мг). По завершении приёма препарата, а также через 30 суток после его отмены обследование в указанном объеме повторяли.

3. Методы биохимического исследования антиоксидантной системы крови пациентов с первичной открытоугольной глаукомой.

У 15 пациентов (9 мужчин, 6 женщин, средний возраст составил -68,5 ± 5,3 лет) с первичной открытоугольной глаукомой обеих групп как со И-ой, так и с 111-ей стадиями заболевания было выполнено биохимическое исследование антиоксидантной системы крови пациентов с первичной открытоугольной глаукомой до и после начала комплексного лечения с триметазидином (в указанной дозе) и по окончанию тридцатидневного курса приема.

Анализ компонентов антиоксидантной системы крови проводили в день забора материала. В некоторых случаях биологический материал сохранялся при температуре жидкого азота.

Определение конечных продуктов перекисного окисления липи-дов(ТБК-АП) проводили по тесту с тиобарбитуровой кислотой (ТБК) и выражали в мкмоль/л (Gutteridge J.M. &С., Tickner Т.К., 1978; Гав-рилов В.Б. и соавт., 1987).

Определение окисленного и восстановленного глутатиона в эритроцитах (Lee Kum-Tatt, Tan It-K.oon, 1974) проводили по цветной реакции с хлорпромазином в присутствии ионов палладия.

Расчет производили с учетом разведения экстракта и показателя гематокрита. Результаты выражали мкмоль/мл эр.

Определение активности каталазы (Aebi Н., 1984) проводилось по количеству разложившейся перекиси водорода, выражая результаты в мкмоль разложившейся Hj02 в минуту на мг белка или г гемоглобина.

Активность супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы в эритроцитах определяли наборами фирмы «Randox» (Англия) на анализаторе «SYNCHRON СХ9 PRO» фирмы «Beckman Coulter» (США).

При определении активности супероксид дисмутазы применяли метод с использованием ксантина и ксантин оксидазы с генерированием кислородных радикалов, которые, вступая в реакцию с 2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenol)-5-phenyltetrazolium chloride, образуют окрашенное в красный цвет соединение формазан. Активность супероксид дисмутазы определяется как величина ингибирования этой реакции. В соответствии со стандарной кривой, используя процент ин-гибирования, получали числовые значения для.каждой пробы в единицах SOD ед/мл.

Определение активности глутатионпероксидазы проводили по методу, предложенному Paglia and Valentine, на основании катализации глутатион пероксидазой с помощью Cumene Hydroperoxidase окисления глутатиона. Затем в присутствии глутатионредуктазы и NADPH окисленный глутатион восстанавливается с соответствующим окислением NADPH в NADP1"' Результат выражали в моль/г НЬ/мин.

4. Статистический анализ полученных результатов.

■ определение числовых характеристик переменных;

" оценка соответствия эмпирического закона распределения количественных переменных теоретическому закону нормального распределения по критерию Шапиро-Уилка;

■ оценка значимости различий количественных показателей в связанных выборках по критерию Вилкоксона (Wilcoxon Matched Pairs Test);

■ парный двухвыборочный тест для средних.

При этом использовались стандартные методики, широко освещенные в литературе (Реброва О.Ю., 2003; Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2005).

Статистический анализ результатов исследования выполнялся с использованием IBM-совместимого компьютера класса Pentium 4D с объемом ОЗУ 1024 Мб и тактовой частотой 3000 МГц в стандартной конфигурации. В исследовании использовались пакеты прикладных программ: Statistica for Windows 8.0 - для статистического анализа,

MS Office 2007 - для организации и формирования матрицы данных, подготовки графиков и диаграмм.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Состояние остроты зрения и внутриглазного давления пациентов. В обеих группах статистически значимых изменений остроты зрения за время наблюдения выявлено не было.

Таблица 4.

Результаты исследования внутриглазного давления в группах

группа внутриглазное давление в мм рт. ст.

исходное по завершении 30 суток курса приёма через 30 суток после отмены приёма препарата

М ± а М± а М± о

А 20,31 ±2,01 20,05 ±1,56 20,13 ±1,36

Б 20,84 ±1,95 20,57 ±1,43 20,0 ±1,56

Из таблицы 4 видно, что результаты измерения ВГД в группах при И и III стадиях на протяжении всего исследования были стабильными (статистически значимых различий показателей не выявлено, р > 0,05). Значение ВГД в группах одинаковые.

Проверка эмпирического распределения таких переменных, как СГП, индекса MD, максимальной ЭРГ, ЭЧ, КЧИФ, на согласие с законом нормального распределения по критерию Шапиро-Уилка показала достоверное различие (р<0,01). Таким образом, для описания числовых характеристик указанных количественных признаков наиболее адекватно использование медианы и квартилей: Ме [СЫ%; Q?5%], здесь и далее средняя тенденция количественной случайной величины будет описываться медианой, а особенности закона распределения уточняться границами интерквартильного размаха.

2. Результаты квантитативной и статической периметрии.

Таблица 5.

Результаты показателей квантитативной периметрии у пациентов в группах _■_____________

| группа стадия глаукомы суммарные границы поля зрения в градусах по 12-ти меридианам

исходные по завершении 30 суток курса приёма через 30 суток после отмены приёма препарата

Me [Cb-/.; Q?5%]> ' Me [Q25%; Q?5%]í Ме [С>25%; 075%],

А II 485,0 [430,0; 500,0] 495,0 [460,0; 505,0] 495,0 [465,0; 505,0]

III 420,0 [390,0; 430,0] 442,0 [410,0; 470,0] 455,0 [415,0; 480,0]

Б II 442,5 [420,0; 460,0] 467,0 [450,0; 485,0] 462,5 [450,0; 490,0]

III 315,0 [250,0; 365,0] 355,0 [270,0; 440,0] 350,0 [285,0; 440,0]

По результатам квантитативной периметрии, представленным в таблице 5, видно, что на фоне приема триметазидина прослеживается положительная динамика во всех группах и стадиях глаукомы. 'Гак, в группе А в III стадии заболевания отмечено увеличение СГТ1 и по завершении через 30 суток после этого. В группе «А» при II стадии заболевания результат полученного расширения СГП к концу 30 суток приема препарата остался на таком же уровне. В группе «Б» при II и III стадиях результат СГТ1 к концу 30 суток после отмены препарата несколько снизился относительно полученного повышения к концу приема препарата, но остался на уровне превышающем исходные показатели.

Таблица 6.

Результаты показателей статической периметрии

[ группа стадия L глаукомы индекс MD в децибеллах (dB)

исходный по завершении 30 суток курса приёма через 30 суток после отмены приёма препарата

Me [Q25%; QW„], Ме [СЬ;%; (Ь-:%), Ме [СЬ5%; 075%],

А II 4,94 [3,87; 6,78] •4,34 [3,22; 5,78] ' 3,72 [2,78; 6,54]

Ш 21,52 fl5,85; 24,96] 18,68(15,16; 23,31) 18,52 [15,48; 22,64]

Б II 12,96 [4,98; 21,37] 12,48 [3,87; 15,03] 9,25 [4,75; 15,46]

III 25,94 [19,98; 28,14] 23,92 [19,25; 26,93] 24,32 [19,23; 26,18]

Как следует из таблицы 6, исходные показатели индекса МО при проведенной статической периметрии были лучше у пациентов группы «А» как при II, так и III стадиях заболевания. В ходе исследования во всех группах была отмечена положительная динамика анализируемого показателя на протяжении всего наблюдения - снижение индекса МО.

3. Результаты электрофизиологического исследования.

Таблица 7.

Результаты исследования амплитуды волны «Ь» максимальной электроретинограммы в группах___________

амплитуда волны «Ь» в мкВ

м п Е: w 5 3 Э 2 исходная no завершении 30 суток курса приёма через 30 суток после отмены приёма препарата

<J ¡4 Me [Qii%; Q?s%], Ме [0,5«/„ Q?s%], Ме [0:5%; 0?5%],

А II 295,0 [247,0; 358,0] 340,0 [288,0; 390,0] 338,5 [275,0; 378,0]

HI 275,0 [248,0; 311,0] 282,0 [248,0; 340,0] 296,0 [278,0; 354,0]

Б II 256,0 [224,0; 270,0] 310,0 [265,0; 369,0] 301,0(256,0; 380,0]

III 281,0 [256,0; 336,0] 297,0 [285,0; 328,0] 299,0 [274,0; 357,0]

Из таблицы 7 видно, что показатели волны «Ь» максимальной электроретинограммы были наиболее высокими преимущественно у пациентов группы «А» - с неоперированной глаукомой II стадии. Значительно выраженная положительная динамика в виде повышения ам-

гтлитуды волны «Ь» наблюдается у пациентов обеих групп со II стадией заболевания к концу курса приема препарата, а также отмечается незначительное снижение данного показателя затем к концу 30 суток без препарата, но не ниже уровня исходных значений волны «Ь», У пациентов обеих групп с глаукомой III стадией прослеживается более плавная положительная динамика в виде повышения волны «Ь», продолжающегося и после отмены препарата.

Таблица 8.

Результаты исследования показателей электрической чувствительности

л « 3 электрическая чувствительность в мА

в О. U и s Э ° Б £ сз к исходная по завершении 30 суток курса приёма через 30 суток после отмены приёма препарата

Ме [С>25%; 075%], Ме [Q25%; С>75'/.], Ме [Q2S%; Q? >•/,],

А II 86,0 [71,0; 111,0] 71,0 [61,0; 101,0] 71,0 [61,0; 101,0]

III 171,0 [71,0; 201,0] 151,0 [101,0; 161,0] 111,0 [81,0; 131,0]

Б II 161,0 [101,0; 341,0] 151,0 [91,0; 301,0] 121,0 [81,0; 201,0]

III 141,0 [91,0; 301,0] 141,0 [81,0; 231,0] 101,0 [71,0; 271,0]

В таблице 8 приведены результаты, показывающие, что исходные показатели электрической чувствительности более снижены у пациентов группы «Б», т. е. в тех случаях, когда ранее выполнялось анти-глаукоматозное оперативное вмешательство, а также у пациентов с III стадией глаукомы, находящихся на капельном шпотензивном лечении. На фоне приема триметазидина у пациентов группы «А» отмечается улучшение показателя к концу курса приема и сохранение показателя на достигнутом уровне через 30 суток после отмены препарата. У пациентов группы «А» III стадии и группы «Б» II стадии выявлена более плавная положительная динамика с повышением результата и к концу 30 суток после отмены препарата. У пациентов группы «Б» III стадии к концу приема препарата изменения показателя электрической чувствительности выявлено не было, но к 30 суткам после отмены триметазидина электрическая чувствительность возросла.

Таблица 9.

Результаты исследования критической частоты исчезновения фос-фена__

л к с S U. 1 стадия 1 глаукомы | критическая частота исчезновения фосфена в Гц

исходная по завершении 30 суток курса приёма через 30 суток после отмены приёма препарата

Ме [Q25%; Qw„], Ме [Q25%; Q?;%], Ме [025%; 075%],

А II 35,0 [33,0; 37,0] 37,0 [35,0; 39,0] 37,0 [35,0; 39,0]

111 31,0 [25,0; 35,0] 31,0 [27,0; 35,0] 31,0 [26,0; 37,0]

Б И 35,0 [31,0; 37,0] 37,0 [35,0, 39,0] 39,0 [35,0; 39,0]

Ш 30,0 [21,0; 35,0] 35,0 [33,0; 38,0] 37,0 [35,0; 39,0]

По результатам, приведенным в таблице 9, видно, что у пациентов группы «А» II стадии отмечается улучшение показателя к концу курса

приема и сохранение показателя на достигнутом уровне через 30 суток после отмены препарата. В группе А у пациентов с III стадией глаукомы на фоне приема препарата триметазидин динамики исследуемого показателя выявлено не было. У пациентов группы «Б» обеих стадий отмечена постепенная положительная динамика с улучшением показателя КЧИФ и к концу 30 суток после отмены триметазидина.

4. Результаты статистического анализа оценки значимости различий полученных результатов в динамике с помощью определения непараметрического критерия Вилкоксона.

Таблица 10.

Оценка значимости различий показателей (СГП, индекса МБ, максимальной ЭРГ, ЭЧ, КЧИФ) у пациентов группы «А» по стадиям

показатель стадия сравниваемые сроки наблюдений

Исходно/30 супси приёма Исходно/30 сутки после отмены приёма 30 сугки приёма/30 сутки после отмены приёма

СГП (градусы) 11 Различия значимы При р = 0,00004 Различия значимы . При р = 0,00007 Различия незначимы При р = 0,67

III Различия значимы При р = 0,007 Различия значимы При р = 0,007 Различия незнпчимы При р = 0,23

индекс MD (dB) И Различия значимы При р = 0,00008 Различия значимы При р = 0,000002 Различия значимы При р = 0,02

III Различия значимы При р = 0,009 Различия значимы При р = 0,007 Различия незначимы При р •» 0,85

макс ЭРГ (мкВ) II Различия значимы При р = 0,00005 Различия значимы При р = 0,0007 Различия незначимы При р = 0,88

III Различия незначимы При р = 0,37 Различия значимы При р = 0,009 Различия значимы При р = 0,04

ЭЧ (мА) 11 Различия значимы При р = 0,01 Различия значимы При р = 0,0003 Различия незначимы При р = 0,54

III Различия незначимы При р = 0,25 Различия незначимы При р - 0,08 Различия незначимы При р = 0,05

КЧИФ (Гц) II Различия значимы При р = 0,02 Различия значимы При р = 0,0003 Различия незначимы При р = 0,67

Ш Различия незначимы При р = 0,83 Различия яезначимы При р = 0,89 Различия незначимы При р = 0,67

При сравнении показателей, полученных в определенные сроки проведенных исследований, указанных в таблице 10, видно, что у пациентов группы «А» обеих стадий глаукомы выявлено статистически достоверное улучшение показателей квантитативной и статической периметрии в виде расширение суммарной границы поля зрения и улучшение показателя индекса МО при сравнении исходных данных с результатами, полученными к концу приема препарата, а также исходных и тех, что были зафиксированы через 30 суток после отмены препарата.

На протяжении срока наблюдений «окончание приема препарата/через 30 суток после отмены препарата» статистически значимых различий показателей во всех группах использованных методик периметрии не выявлено.При статистическом анализе значимых различий показателей функциональной активности сетчатки и зрительного нерва с помощью электрофизиологических методов было выявлено, что у пациентов данной группы с глаукомой II стадии достоверно различаются амплитуда волны «Ь» максимальной электроретинограммы , электрическая чувствительность и критическая .частота исчезновения фосфена при сравнении их исходных показателей и полученных по окончанию курса приема триметазидина.

Различий показателей амплитуды волны «Ь» максимальной ЭРГ, ЭЧ, КЧИФ, полученных к концу комплексного лечения с применением триметазидина и через 30 суток после его отмены, получено не было.У пациентов данной группы с III стадией глаукомы при сравнении показателей амплитуды волны «Ь», исходных и полученных по завершению 30 суток приема препарата, значимых различий выявлено не было. Однако, дальнейшее повышение амплитуды волны «Ь» и после отмены препарата привело к тому, что достоверные различия были найдены при сравнении показателей исходных и зафиксированных через 30 суток после отмены препарата, а также значимо различались данные исследований «конец приема препарата/ 30 суток после отмены».

При сравнении показателей электрической активности третьего нейрона (ЭЧ и КЧИФ) у пациентов данной группы с III стадией глаукомы достоверно значимых различий выявлено не было.

Таблица 11.

Оценка значимости различий показателей (СГГ1, индекса МО, максимальной ЭРГ, ЭЧ, КЧИФ) у пациентов группы «Б» по стадиям за-

болевания

! показатель 1 1 | стадия сравниваемые сроки наблюдений

Исходно/30 сутки приема Исходно/30 сутки после отмены приёма 30 сутки прийма/30 сутки после отмены приёма

сгп (градусы) II Различия значимы При р = 0,002 Различия значимы При р = 0,002 Различия кезначимы При р = 0,86

III Различия значимы При р = 0,0006 Различия значимы При р = 0,0006 Разлитая незначимы При р = 0,14

индекс МБ (с!В) II Различия значимы При р = 0,007 Различия значимы При р = 0,006 Различия незначимы При р = 0,17

III Различия незначимы При р = 0,09 Различия значимы При р - 0,003 . Различия незначимы При р = 0,27

макс ЭРГ (мкВ) II Различия значимы При р = 0,002 Различия значимы При р = 0,002 Различия незначимы При р = 0,92

III Различия значимы При р = 0,03 Различия значимы При р = 0,04 Различия незначимы При р = 0,25

ЭЧ (мА) II Различия незначимы При р = 0,69 Различия значимы При р = 0,001 Различия значимы При р = 0,003

III Различия незначимы При р = 0,25 Различия значимы При р ■= 0,002 Различия незначимы При р = 0,17

КЧИФ (Гц) II Различия незначимы При р = 0,13 Различия значимы При р = 0,003 Различия значимы При р = 0,02

Ш Различия незначимы При р ■= 0,41 Различия значимы При р = 0,009 Различия значимы При р - 0,02.

Как следует из приведённой таблицы 11, при сравнении анализируемых показателей у пациентов группы «Б» обеих стадий глаукомы выявлено статистически достоверное улучшение показателей квантитативной и статической периметрии в виде расширение суммарной границы поля зрения и улучшение показателя индекса МБ, а также повышение амплитуды волны «Ь» максимальной электроретшгограм-мы при сравнении исходных данных с результатами, полученными к концу приема препарата, а также исходных и тех, что были зафиксированы через 30 суток после отмены препарата. Исключением являет-

ся сравнение показателей статической пороговой периметрии у пациентов с III стадией глаукомы, у которых достоверность различий индекса МО была выявлено при сравнении исходных значений и полученных через 30 суток после отмены препарата после проведенного курса комплексного лечения. •

Достоверно значимых различий между показателями СГП, индекса МО, амплитуды волны «Ь», полученными на 30 сутки приёма и на 30 сутки после отмены препарата, выявлено не было.

При оценке электрической чувствительности и критической частоты исчезновения фосфена достоверных различий между их исходными данными и полученными по окончанию курса приема не выявлено как при II, так и при III стадии глаукомы. Но при сравнении показателей исходны* и зафиксированных через 30 суток после отмены препарата, а также при сравнении данных по окончанию приема и через 30 суток после отмены препарата получена достоверная значимая разница, отражающая продолжение значимого повышения указанных показателей.

Таблица 12.

Оценка отдаленных результатов применения комплексного лечения пациентов с глаукомой через б месяцев от начала исследования_

га С! !3 показатель

й ? СГП (граду- индекс Ж) макс ЭРГ ЭЧ(мА) КЧИФ

Е- сы) (ав> (мкВ) (Гц)

А II 485,0 4,12 316,5 81,0 35,0

[435,0;495,0] [2,58; 6,35] [265,0;358,0] [71,0;111,0] [31,0;39,0]

III 435,0 19,34 288,0 131,0 31,0

[415,0;460ДУ| [16,31;23,36] [275,0;3 54,0] [81,0;141,0] [26,0;37,0]

Б II 445,5 10,76 287,0 121,0 37,0

[410,0;475,0] [5,75; 15,98] [251,0;345,0] [81,0;201,0] [35,0;39,0]

III 350,0 25,78 279,0 111,0 37,0

[265,0;420,0] [19,78;27,25] [265,0;367,0] [81,0;281,0] [35,0;39,0]

Показатели зрительных функций 41 глаза обследованных пациентов (51,25%) оставались на том же повышенном (относительно исходного) уровне, достигнутом в ходе приёма триметазидина. У остальных 39 глаз (48,75%) исследуемые показатели вернулись к исходным значениям. Но не было зафиксировано ни одного случая ухудшения зрительных функций и снижения'результатов электрофизиологических исследований.

5. Оценка состояния перекисного окисления липидов до и после комплексного лечения пациентов с глаукомой с применением триме-тазидина.

У 8 пациентов (53%) с глаукомой, обследованных по поводу возможных изменений антиоксидантной системы крови, исходно были выявлены повышенные показатели перекисного окисления липидов

(спонтанного), которые по окончанию курса приема триметазидина были нормализованы. Эти результаты приведены в таблице 13.

Таблица 13.

Результаты исследования перекисного окисления липидов на фоне комплексного лечения с применением триметазидина пациентов с глаукомой (при исходно повышенных значениях перекисного окисле-

значения нормы ПОЛ (в мкмоль/л) ПОЛ спонтанное (в мкмоль/л) ПОЛ стимулйроваиное (в мкмоль/л)

спонтанное стимулированное исходное на 30 сутки приема препарата исходное на 30 сутки приема препарата

2,62-3,58 0;58 - 2,4 4,22 ± 0,29 3,69± 0,68 1,0±0,44 1,13±0,48

различия значимы при р = 0,01

Данным, приведенным в таблице 13, соответствовали исходные нормальные показатели окислительного стресса - супероксидцисму-тазы, каталазы, глутатионлероксидазы, восстановленного и окисленного глутатиона. Часть го этих показателей имела свои изменения в ходе курса комплексного лечения.

Таблица 14.

Изменения показателей супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы при исходных повышенных показателях перекисного окисления липидов у пациентов с глаукомой на фоне комплексного лечения с при-

значения нормы СОД (a SOD ед./мл) супероксиддисмугаза (в SOD едУмл) значения нормы каталазы (в моль мин/мг белка) каталаза (в моль шшУмг белка)

исходная на 30 сутки приема препарата исходная на 30 сутки приема препарата

160 - 240 180,77±32,0б 209 ±41,62 5,2-10,5 6,74 ± 0,94 5,49 ± 0,93

различия значимы при р = 0,03

По результатам, приведенным в таблице 14, по мере улучшения показателей перекисного окисления липидов наблюдалось повышение супероксиддисмутазы к концу 30 суток комплексного лечения с использованием триметазидина и незначительное снижение каталазы.

Таблица 15.

Изменения показателей глутатионлероксидазы при исходных повышенных показателях перекисного окисления липидов у пациентов с глаукомой на фоне комплексного лечения с применением триметазидина

значения нормы " глутатионпероксидазы (в ммоль/г НЬ/мнн.) глутатионпероксидаза (в ммоль/'r НЬ/мия.)

исходная яа 30 сутки приема препарата

4171 - 10881 7382,5 ± 1913,39 6100,67 ± 923,72

разлитая незначимы при р " 0,07

Из таблицы 15 видно, что на фоне комплексного лечения пациентов с глаукомой с применением триметазидина глутатионпероксидаза снижается (при исходных повышенных значениях перекисного окисления липидов).

Таблица 16.

Изменения показателей восстановленного и окисленного глутатио-на при исходных повышенных показателях перекисного окисления липидов у пациентов с глаукомой на фоне комплексного лечения с

значения нормы глутатиона (в мкмоль/л эр.) глутатион восстановленный (в мкмоль/л эр.) глутатион окисленный (в мкмоль/л эр.)

восстановленный окислен-НЙЙ исходный на 30 сутки приема препарата исходный на 30 сутки приема препарата

2,1-3,3 0,2 - 0,5 2,56± 0,43 2,48 ±0,41 0,25± 0,12 0,27 ± 0,22

различия незначимы при р = 0,4 различия незначимы при р = 0,56

В таблице 16 указаны результаты изменения глутатиона, которые на фоне комплексного лечения пациентов с глаукомой с применением триметазидина при исходных повышенных показателях перекисного окисления липидов не изменяются.

У остальных 7 пациентов с глаукомой (47%), у которых была исследована антиоксидантная система крови до начала и на 30 сутки комплексного лечения с применением триметазидина, исходно были выявлены нормальные показатели перекисного окисления липидов, как спонтанного, так и стимулированного. Этим данным также соответствовали исходные нормальные показатели активности окислительного стресса - супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионперок-сидазы, восстановленного и окисленного глутатиона.

Таблица 17.

Изменения показателей перекисного окисления липидов у пациентов с глаукомой на фоне комплексного лечения с применением триметазидина при исходно нормальных показателях перекисного окисления липидов

значения нормы ПОЛ (в мкмоль/л) ПОЛ спонтанное (в мкмоль/л) ПОЛ стимулированное (в мкмоль/л)

спонтанное стимулированное исходное на 30 сутки приема препарата исходное на 30 сутки приема препарата

2,62-3,58 0,58 - 2,4 3,01± 0,27 4,15± 1,27 1,68±0,48 2,29 ± 0,74

различия значимы при р = 0,007 различия значимы при р = 0,03

Как видно из таблицы 17, к концу 30 суток лечения с применением триметазидина отмечается некоторое повышение изначально нормальных показателей спонтанного и стимулированного перекисного окисления липидов.

Таблица 18.

Изменения показателей супероксвдписмутазы и каталазы при исходно нормальных показателях перекисного окисления липидов у пациентов с глаукомой на фоне комплексного лечения с применением триметазидина

значения нормы СОД (в 500 ед./мл) супероксиддисмутаза (в БОБ ед./мл) значения нормы каталазы (в моль мин./мг белка) каталаза (в моль мин./мг белка)

исходная на 30 сутки приема препарата исходная на 30 сутки приема препарата

160 - 240 169,59 ± 23,93 167,17±31,62 5,2 -10,5 6,41 ± 0,95 5,62 ¿1,37

Как следует из таблицы 18, изменений показателя супероксиддис-мутазы не было выявлено, каталаза незначительно снизилась.

Таблица 19.

Изменения показателей глутатионпероксидазынри исходно нормаль-• ных показателях перекисного окисления липидов у пациентов с глауко-

мой на фоне комплексного лечения с применением триметазидина

значения нормы глутатионпероксидазы (в ммоль/г НЬ/мин.) глутатаонпероксидаза (в ммоль/г НЬ/мин.)

исходная на 30 сутки приема препарата.

4171 - 10881 6169 ±2763,61 7158 ±2326,26

различия значимы при р = 0,03

Из указанной таблицы 19 следует, что у обследованных пациентов с глаукомой при исходных показателях перекисного окисления липидов в пределах нормы уровень глутатионпероксидазы к концу 30 суток комплексного лечения с применением триметазидина повысился.

Таблица 20.

Изменения показателей восстановленного и окисленного глутатио-на при исходно нормальных показателях перекисного окисления липидов у пациентов с глаукомой на фоне комплексного лечения с применением триметазидина_

значения нормы

глутатиона (в мкмоль/л эр.)

глугатион восстановленный (в мкмоль/л эр.)

глугатион окисленный (в мкмоль/л эр.)

восстановленный

окисленный

исходами

на 30 суген приема пре-дарата__

исходны»

на 30 сутки приема препарата

2,1-3,3

0,2 - 0,5

1,94± 0,43

2,41+0,46

0,43 ± 0,23

0,36 ±0,15

различия значимы различия незначимы при р^ 0,01 __при р = 0,16

По результатам, приведенным в таблице 20, видно, что на фоне комплексного лечения с применением триметазидина при нормальных исходных показателях перекисного окисления липидов отмечается повышение восстановленной формы глутатиона.

Таким образом, в ходе биохимического исследования антиокси-дантной системы крови пациентов с глаукомой, получивших комплексное лечение с применением триметазидина, было выявлено, что при исходных повышенных цифрах перекисного окисления липидов на фоне указанного лечения происходит нормализация этого показателя, также наблюдается статистически достоверно значимое повышение содержания фактора антиоксидантной защиты - супероксид-дисмутазы.

При приеме препарата пациентами с глаукомой, у которых исходный уровень перекисного окисления липидов был в пределах нормы, наблюдалось некоторое его повышение, однако это сопровождалось статистически достоверно значимым повышением уровня глутатион-пероксидазы и восстановленной формы глутатиона, также являющихся компонентами антиоксидантной защиты организма.

Изменениям описанных выше биохимических показателей антиоксидантной системы крови соответствовали динамические изменения оцениваемых офтальмологических показателей.

Таблица 21.

Изменения показателей квантитативной и статической периметрии на фоне применения комплексного лечения с использованием триметазидина

Показатель ПОЛ СГП (в г] радусах) Индекс МО (в <Ш)

исходные на 30 сутки приема препарата исходный на 30 сутки приема препарата

Исходно выше нормы 420 ±118,27 436,25*101,54 12,71 ± 10,85 10,15±10,03

Исходно в норме 438,18 ±70,08 452,27 ±67,73 13,4 ± 10,02 11,7 ±9,18

Из таблицы 21 следует, что у обследованных пациентов с глаукомой при повышенных показателях перекисного окисления липидов до начала комплексного лечения с триметазидином наблюдалось более выраженное сужение суммарной границы поля зрения.

Суммарные границы поля зрения увеличились на 3,87% у пациентов с глаукомой с исходным высоким уровнем ПОЛ. У пациентов с исходными нормальными показателями ПОЛ суммарные границы поля зрения увеличились на 3,21%.

Из этого следует, что эффект применения триметазидина в виде расширения границ поля зрения пациентов с глаукомой одинаков при разном исходном уровне перекисного окисления липидов.

В таблице 21 приведены изменения индекс МО статической периметрии у пациентов с глаукомой с разным исходным уровнем пере-кисного окисления липидов. На фоне приема препарата триметазиди-на индекс МО улучшился на 20,14% у тех пациентов, у которых произошло снижение повышенного уровня ПОЛ. У пациентов с исходным нормальным уровнем ПОЛ результат статической периметрии (индекс МО) улучшился в меньшей степени - на 12,7%.

Таким образом, при снижении повышенного уровня перекисного окисления липидов можно наблюдать более выраженное улучшение яркостной чувствительности центрального поля зрения.

Изменения электрофизиологических показателей с учетом исходного уровня перекисного окисления липидов.

Таблица 22.

Изменения показателей электрофизиологического исследования (амплитуды волны «Ь» максимальной электроретинографии, электрической чувствительности, критической частоты исчезновения фосфе-на) на фоне применения комплексного лечения с использованием триметазидина в зависимости от исходных значений перекисного окисления липидов

показатель ПОЛ амплитуда волны «Ь» максимальной ЭРГ (в мВ) ЭЧ (в мкА) КЧИФ (в Гц)

исходная на 30 сутки приема препарата исходная на 30 сутки приема препарата исходная на 30 сутки приема препарата

исходно выше нормы 342,42 ± 50,53 365,33 ±35,6 различия значимы при р= 0,02 141,83± 107,74 129,33 ± 84,08 35,5 ± 5,2 3 <ч 2 о Я X' з- о М |] « О К Я ¡е к я о. 36,33 ± 6,73 31 Г 7,69

исходно в норме 312,91 ± 67,9 320,73 ± 50,48 141 ± 50,4 129,18 ± 46,22 28,64 ±7,79

Как указано в таблице 22, у пациентов с глаукомой при исходных повышенных значениях перекисного окисления липидов амплитуда волны «Ь» была выше до начала лечения. В ходе курса с применением триметазидина (при выявленном снижении перекисного окисления липидов у этой группы пациентов) данный показатель возрос на 6,73%, что было более значительно выражено, чем увеличение волны «Ь» у пациентов с исходным нормальным уровнем перекисного окисления липидов (повышение волны «Ь» на 2,56% на 30 сутки приема препарата). Была отмечена достигнутая статистически значимая разница анализируемого электрофизиологического показателя к концу курса приема триметазидина у пациентов с разным исходным уров-

нем перекисного окисления липндов (р = 0,02) за счет описанного выше более выраженного положительного эффекта в виде повышения амплитуды волны «Ь» у пациентов с нормализованным уровнем ПОЛ.

У пациентов, участвующих в данном исследовании, был выявлен практически одинаковый уровень электрической чувствительности, а также степень изменения значений в ходе комплексного лечения (увеличение электрической чувствительности на 8,8% и 8,38% соответственно группам пациентов с учетом исходного уровня ПОЛ).

Электрофизиолошческий показатель - критическая частота исчезновения фосфена имела статистически значимые различия у пациентов с разным исходным уровнем перекисного окисления липидов (выше при исходном высоком уровне ПОЛ при р = 0,02). На 10,93% КЧИФ увеличилась к концу лечения триметазидином у тех пациентов с глаукомой, у которых ПОЛ было изначально в пределах нормы. У остальной части пациентов - КЧИФ возросла на 2,33%. Можно предположить, что такой эффект в виде повышения КЧИФ у пациентов с глаукомой, у которых наблюдался нормальный исходный уровень ПОЛ, связан с выявленным повышением содержания факторов антиоксидантной защиты - глутатион-пероксидазы и восстановленного глутатиона.

Таким образом, исследовав антиоксидантную систему у данной группы пациентов с глаукомой на фоне комплексного лечения, можно судить о том, что при исходно высоком уровне перекисного окисления липидов прием триметазидина приводит к его нормализации. Это сопровождается повышением функциональной активности клеток сетчатки в виде повышения амплитуды волны «Ь», улучшения ярко-стной чувствительности центрального поля зрения по результатам изменения индекса МО статической периметрии, в меньшей степени -расширения границ поля зрения и повышения электрической чувствительности. Возможно, эти процессы связаны с выявленным повышением фактора антиоксидантной защиты - супероксиддисмутазы.

В том случае, когда исходный уровень перекисного окисления липидов находится в пределах нормы, дополнительное применение в комплексном лечении глаукомы триметазидина приводит к повышению функциональной активности третьего нейрона - аксиального пучка, что, возможно, обусловлено повышением у данной группы пациентов уровня глутатионпероксидазы и восстановленного глутатиона, являющихся также компонентами антиоксидантной защиты организма.

ВЫВОДЫ

1. Нейропротекторная терапия с применением антиоксидант-ных средств (в виде применения препарата триметазидин) в процессе комплексного лечения пациентов с глаукомой приводит к расширению границ поля зрения и повышению яркостной чувствительности центрального поля зрения у пациентов как со II, так я с III стадией отг

крыгоугольной глаукомы, стабилизированной капельным режимом или хирургически, что свидетельствует о нейропротекторных свойствах использованного препарата.

2. Применение триметазидина способствует улучшению функционального состояния наружных слоев клеток сетчатки в виде повышения амплитуды волны «Ь» максимальной электроретинографии, а также положительно влияет на работу третьего нейрона - повышение электрической чувствительности и критической частоты исчезновения фосфена у пациентов как со 11-ой, так и с Ш-ей стадиями глаукомы, что, возможно, также свидетельствует в пользу нейропротекторных свойств препарата.

3. При исходно высоком уровне перекисного окисления липи-дов прием триметазидина приводит к его нормализации. Данный процесс сопровождается повышением у обследованных пациентов важного фактора антиоксидантной защиты - супероксид дисмутазы. При этом выявлены улучшение функциональной активности клеток сетчатки в виде повышения амплитуды волны «Ь», улучшения яркостной чувствительности центрального поля зрения, в меньшей степени -расширения границ поля зрения и повышения электрической чувствительности.

4. Сохранение положительного результата у 51,25% глаз через 6 месяцев от начала исследования на достигнутом повышенном уровне и отсутствие отрицательной динамики изучаемых показателей у остальной части глаз позволяют, судить о том, что препарат обладает пролонгированным действием и способствует лучшей стабилизации глаукомного процесса, что дает основания для возможного проведения курса комплексного лечении с ррименением триметазидина 2 раза в год у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение препарата триметазидин в комплексном медикаментозном лечении больных с первичной открытоугольной глаукомой показано для лучшей стабилизации.

2. Предложенный тридцатидневный курс комплексного медикаментозного лечения с применением триметазидина необходимо проводить с кратностью не менее двух раз в год. Новых противопоказаний к применению данного препарата, кроме тех, что указаны в аннотации к препарату, у пациентов с открытоугольной глаукомой не выявлено.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Бойко, Э. В. Нсйропротекторные свойства препарата триметазидин в комплексном лечении глаукомы / Э. В. Бойко, О. В.

Бутикова, С. В. Сосновский, Е. Ю. Бузина // Глаукома. - 2009. -№ 4. - С. 24-28.

2. Бутикова, О. В. Возможности нейропротекции в комплексном лечении глаукомы / О. В. Бутикова, Е. Ю. Бузина // Материалы IX съезда офтальмологов России. - М., 2010. - С. 139.

3. Бутикова, О. В. Динамика изменений полей зрения на фоне приема препарата триметазидин ("Предуктал MB" в комплексном лечении глаукомы / О. В. Бутикова, Э. В. Бойко // Актуальные проблемы офтальмологии: материалы III Всероссийской научной конференции молодых ученых. - М., 2008. - С. 95-98.

4. Бутикова, О. В. Оценка биоэлектрической активности сетчатки и зрительного нерва при приеме препарата триметазидин («Предуктал MB»)1/ О. В. Бутикова, Е. Ю. Бузина, С. В. Сосновский // Поражения органа зрения: материалы юбилейной научной конференции, посвященной 190-летнему юбилею основания кафедры офтальмологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова / под ред. проф. Бойко Э.В. - СПб.: ВмедА, 2008. - С. 40-41.

5. Бутикова, О. В. Оценка биоэлектрической активности сетчатки и зрительного нерва при приеме препарата триметазидин («Предуктал MB») в комплексном лечении глаукомы / О. В. Бутикова, Е. 10. Бузина, Э. В. Бойко, С. В. Сосновский // Актуальные проблемы офтальмологии: материалы III Всероссийской научной конференции молодых ученых. - М., 2008. - С. 98-100.

6. Бутикова, О. В. Результаты применения препарата триметазидин («Предуктал MB») в комплексном лечении глаукомы / О. В. Бутикова, Е. ГО. Бузина, Э. В. Бойко, С. В. Сосновский // Актуальные проблемы офтальмологии: материалы IV Всероссийской научной конференции молодых ученых. - М„ 2009. - С. 84-87.

7. Butïkova, О. V. Effectivness of trimetazidine («Preductal MB» in complex treatment of glaucoma / О. V. Butikova, S. V. Sosnovsky, E. U. В usina // Advances in ophthalmology: материалы общероссийской научно-практической конференции молодых ученых на английском языке. - М., 2009. - С. 10-11.

Подписано в печать 07.09.10 Формат 60x84/16

Обьем' 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 680

Типография ВМА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.

Актуальность проблемы.

Среди причин утраты зрительных функций у населения развитых стран, в том числе и Российской Федерации, одно из первых мест занимает глаукома. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, в настоящее время в мире насчитывается около 65 - 70 млн. больных глаукомой, из них слепых на оба глаза около 9,0 млн. За последние 5 лет роль глаукомы среди причин первичной инвалидности возросла с 20 до 28%, а распространенность заболевания - с 0,15 до 0,6 (на 10 000 взрослого населения). Причём распространенность увеличивается с возрастом. Так, в возрасте 40-45 лет первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) страдает .1—1,5% населения, в 50-60 лет — 1,5—2%, в 75 лет и старше - 10—14% (Романенко И.А., Романова Т.Б., 2007). В то же время есть основания считать, что лишь половина заболевших знают о своей болезни, и только четверть из них получает адекватную терапию (Нестеров А.П., 1994; Курышева Н.И., Рябцева А.А'., Страхов В.В., Чигованина Н.П., Ратманова Е.В. , 2004; Либман Е.С., Шахова Е.В., 2006; Романенко И.А., Романова Т.Б., 2007).

Единого мнения о патогенезе глаукоматозной нейрооптикопатии не существует. Глаукоматозный процесс начинается тогда, когда в аксонах ганглиозных клеток на уровне решётчатой мембраны диска зрительного нерва (ДЗН), деформированной вследствие превышения толерантного внутриглазного давления (ВГД), возникают восходящие и нисходящие дистрофические процессы, распространяющиеся и на тела этих клеток (Волков В.В., 2008; Yan D.B., Coloma F.M., Metheetrairut А., 1994; Johnson Е.С., Deppmier L.M., Wentzien S.K., 2000 и др.).

Наряду с этим существует точка зрения, что важную роль в глаукоматозном процессе играют также нарушения кровоснабжения зрительного нерва и сетчатки, сопровождающиеся хронической ишемией и гипоксией тканей (Егоров В.В., Смолякова Г.П., Сорокин E.JI, 2003; Нестеров А.П. , 2008; Grunwald J.E., Piltz J., Hariprasad S.M., 1998; Gross R., Hensley S.,

Gao F., 1999; Osborne N., Melena J., Chidlow G., 2001; Schmidt K.G., Pillunat L.E., Osborne N.N., 2004).

В условиях хронической ишемии и гипоксии активируется процесс перекисного окисления липидов, при котором в тканях зрительного нерва и сетчатки возникает своеобразный порочный круг: недостаток кислорода нарушает энергетический обмен и стимулирует свободнорадикальное окисление, а активация данных процессов, повреждая мембраны митохондрий и лизосом, усугубляет энергодефицит клеток, в итоге приводя к их гибели . (Гусаревич А.А., 2002; Зиангирова Г.Г., Антонова О.В., 2003; Оковистый С.В., 2004; Kang J. Н. Cook N., Manson J., 2003; Moreno M.C., Campanelli J., Sande P., -2004, 2005).

Эти процессы отмечаются и на уровне всего организма. В ряде научно-исследовательских работ показано, что уже при начальной стадии открытоугольной глаукомы в организме повышается уровень маркеров стабильных продуктов усиленного перекисного окисления липидов, например, таких как малоновый диальдегид, и снижается содержание факторов естественной антиоксидантной защиты (ретинола, токоферола, церулоплазмина и т.д.) (Корелина В.Е., 1999; Макашова Н.В., Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О., 1999; Гусаревич А.А., 2002; Курышева Н.И., 2006; Ferreira S.M., Lerner S.F., Brunzini R., 2004).

Также подробно изучена и описана глаукома при псевдонормальном давлении (Волков В.В., 2001), характеризующаяся хроническим медленно прогрессирующим течением. Ее распространенность достаточно велика. По данным Hollows F., Graham Т. (1973) глаукома псевдонормального давления обнаруживалась у 25-30 % больных глаукомой. По более современным данным, доля больных глаукомой при «нормальном» давлении достигает до 66% у тех, у кого установлена открытоугольная глаукома (Волков В.В., 2001, Drance S.M., Sweeney W.P., Morgan R.W., 1973; Klein В., 1992). В настоящее время известно, что даже после казалось бы хорошо подобранного капельного гипотензивного режима или после успешно выполненной антиглаукомной операции нормализованное ВГД не гарантирует остановки дистрофического процесса, проявляющегося снижением зрительных функций. Достигнутая при этом стабилизация обычно носит временный характер. Также пациенты обязаны постоянно контролировать состояние зрительных функций. В случае нарушения стабилизации, возникающего у пациентов в разные сроки, прибегают к усилению медикаментозного режима или повторным хирургическим вмешательствам. Поэтому в последние годы все большее распространение получает терапия, направленная на поддержание трофических процессов (нейропротекция), чтобы продлить период стабилизации. Из этого следует, что когда фактор повышенного ВГД устранен, к терапии, направленной на стабилизацию глаукоматозного процесса, целесообразно добавить нейропротекторы (Корелина В.Е., 1999; Курышева Н.И., 2006; Kaushik S., Pandav S.S., Ram J., 2003).

Одним из направлений в таком подходе к лечению глаукомы актуальным является поиск фармакологических средств, способных тормозить вторичные негативные сдвиги, включающие активацию перекисного окисления липидов в клеточных структурах зрительного нерва и сетчатки.

По данным литературы, из нейропротекторов в схемы консервативного лечения глаукомы наиболее часто включаются: мемантин, фенотропил, эмоксипин, глутатион, цитофлавин, рексод, милдронат, токоферол, растительные проантоцианидины, цитомедины (ретиналамин), комбинированные препараты антиоксидантного дейтсвия (фезам, инстенон), кортексин и множество других препаратов (Курышева Н.И., 2006; Астахов Ю.С., 2007; Басинский А.С., Басинский С.Н., 2007; Kaushik S. Pandav S.S., Ram J., 2003). При этом поиск более эффективных препаратов этих фармакологических групп по-прежнему продолжается.

В качестве возможного перспективного прямого нейропротектора наше внимание привлёк лекарственный препарат из группы антигипоксантов триметазидин («Предуктал МВ», «Медарум 20», «Тримектал», «Веротриметазидин», «Триметазид», «Триметазидин», «Триметазидин -ФПО», «Ангитал», «Метазид», «Депренорм» и т.д.)

Триметазидин обладает выраженным антиангинальным и антиишемическим действием, основанным на блокировании В-окисления жирных кислот за счет селективной ингибиции длинноцепочечной 3-кетоацил-КоА-тиолазы в митохондриях ишемизированных клеток (Оковистый С.В., 2004). В ходе проведённых международных мультицентровых рандомизированных исследований ТРИУМФ (Россия), TEMS (Trimetazidine European Multicenter Trial), TRIMPOL I, TRIMPOL II, и др. была доказана высокая эффективность данного препарата в лечении многих заболеваний в кардиологической практике,-в частности, при ишемической болезни. сердца (Оковистый С.В., 2004; Сыркин А.Л., Добровольский А.В., 2002). При клинической апробации в офтальмологии авторами выявлено положительное влияние данного препарата при диабетической ретинопатии (Оковистый С.В., 2004).

Необходимо учитывать, что большинство пациентов, страдающих глаукомой, - это лица пожилого возраста с разнообразной сопутствующей соматической патологией, в связи с чем имеющие различные противопоказания к приёму системных препаратов. Триметазидин практически лишён побочных нежелательных эффектов. В случае использования данного препарата с нейропротекторной целью у пациентов с глаукомой можно рассчитывать на положительное влияние и на общесоматический статус.

Все это определяет целесообразность изучения препарата триметазидин как возможного эффективного нейропротектора при глаукоме.

Цель исследования. Изучить влияние системной нейропротекторной терапии (на примере антиоксидантного препарата триметазидин) на функции органа зрения в процессе комплексного лечения первичной открытоугольной глаукомы.

Основные задачи исследования:

1. Изучить влияние нейропротекторной терапии (в виде применения триметазидина) на динамику некоторых офтальмологических показателей у больных с неоперированной глаукомой,

2. Изучить влияние триметазидина на динамику офтальмологических показателей у больных с оперированной глаукомой,

3. Сравнить полученные результаты и выявить группы больных, у которых прием триметазидина оказывает наиболее значимое положительное влияние на зрительные функции,

4. Оценить длительность эффекта от приема триметазидина после его завершения, а также определить необходимость и сроки возможного повторного назначения препарата,

5. Изучить особенности влияния комплексного лечения с применением триметазидина у пациентов с глаукомой на антиоксидантную систему крови, её изменения и взаимосвязь с динамикой зрительных функций.

Научная новизна работы. Впервые выявлено и изучено нейропротекторное действие на зрительный нерв и сетчатку известного в терапевтической практике антиишемического антигипоксанта, антиоксиданта препарата триметазидин, примененного в качестве компонента комплексного лечения пациентов с первичной открытоугольной глаукомой. Дана сравнительная оценка функциональной эффективности препарата при лечении пациентов с ранее оперированной глаукомой, а также у тех, у кого стабилизация глаукомы была достигнута подобранной гипотензивной терапией. Впервые проанализировано влияние препарата триметазидин на антиоксидантную систему крови пациентов с глаукомой и выявлены особенности динамики зрительных функций с учетом такого рода биохимических изменений крови.

Научно-практическая значимость. Представленные материалы позволяют дополнить препаратом триметазидин спектр терапевтических средств, применяемых в качестве нейропротекторов при глаукоме.

Реализация работы.

Основные положения и выводы опубликованы в 7 печатных работах, одна из которых в центральной печати.

Апробация материалов исследований. <

Результаты исследований и основные положения диссертации были представлены и обсуждены на научной конференции молодых ученых России (МНТК им. С.Н. Федорова, Москва, 2008, 2009), юбилейной научной конференции, посвященной 190-летнему • юбилею основания кафедры офтальмологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, «Поражения органа зрения» (2008), общероссийской научно-практической конференции молодых ученых на английском языке "Advances in ophthalmology" (2009).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. На основании полученных результатов офтальмологического исследования (периферического и центрального поля зрения, электрофизиологических показателей, характеризующих функциональную активность зрительного нерва и сетчатки) в комплексном лечении пациентов с первичной открытоугольной глаукомой выявлено нейропротекторное действие антиоксидантного препарата (триметазидин).

2. Применение триметазидина в лечении пациентов с глаукомой положительно сказывается на антиоксидантной системе крови.

3. Использование курсов нейропротекции, включающих триметазидин, способствует стабилизации глаукомного процесса.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст диссертации изложен на 115 страницах, содержит 25 таблиц, 11 рисунков. Библиографический указатель включает 157 источников, из которых 71 работа отечественных и 86 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Нейропротекторная терапия с применением антиоксидантных средств (в виде применения препарата триметазидин) в процессе комплексного лечения пациентов с глаукомой приводит к расширению границ поля зрения и повышению яркостной чувствительности центрального поля зрения у пациентов как со II, так и с III стадией открытоугольной глаукомы, стабилизированной капельным режимом или хирургически, что свидетельствует о нейропротекторных свойствах использованного препарата. ' ?

2.' Применение триметазидина способствует улучшению функционального состояния наружных слоев клеток сетчатки в виде повышения амплитуды волны «Ь» максимальной электроретинографии, а также положительно влияет на работу третьего нейрона - повышение электрической чувствительности и критической частоты исчезновения фосфена у пациентов как со И-ой, так и с Ш-ей стадиями глаукомы, что, возможно, также свидетельствует в пользу нейропротекторных свойств препарата.

3. При исходно высоком уровне перекисного окисления липидов прием триметазидина приводит к его нормализации. Данный процесс сопровождается повышением у обследованных пациентов важного фактора антиоксидантной защиты - супероксид дисмутазы. При этом выявлены улучшение функциональной активности клеток сетчатки в виде повышения амплитуды волны «Ь», улучшения яркостной чувствительности центрального поля зрения, в меньшей степени — расширения границ поля зрения и повышения электрической чувствительности.

4. Сохранение положительного результата у 51,25% глаз через 6 месяцев от начала исследования на достигнутом повышенном уровне и отсутствие отрицательной динамики изучаемых показателей у остальной части глаз позволяют судить о том, что препарат обладает пролонгированным действием и способствует лучшей стабилизации глаукомного процесса, что дает основания для возможного проведения курса комплексного лечении с применением триметазидина 2 раза в год у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение препарата триметазидин в комплексном медикаментозном лечении больных с первичной открытоугольной глаукомой показано для лучшей стабилизации.

2. Предложенный тридцатидневный курс комплексного медикаментозного лечения с применением триметазидина необходимо проводить с кратностью не менее двух раз в год. Новых противопоказаний к применению данного препарата, кроме тех, что указаны в аннотации к препарату, у пациентов с открытоугольной глаукомой не выявлено.